ES2262891T3 - Aminopirimidinas sustituidas con tiazolilo como agentes de proteccion de plantas. - Google Patents

Abstract

Una N-[2-amino-tiazol-5-il-pirimidin-il]-N-fenil-amina de fórmula I (Ver fórmula) en la que R1 es hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquilo C C1-C4, alquil-C1-C4 cicloalquil-C3-C7-alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi-C1-C4-alquilo C1-C6, aminoalquilo C1-C6, alquil-C1-C4-aminoalquilo C1-C6, di-(alquil-C1-C4)-aminoalquilo C1-C6, aril-alquilo C1-C4, heteroaril-alquilo C1-C4, o un grupo -CO-R9, -CO-OR10, -CO-NR10R11, o -NR10R11; R2 es hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi-C1-C4-alquilo C C1-C6, aminoalquilo C1-C6, alquil-C1-C4-aminoalquilo C1-C6, o un grupo -CO-R9; o R1 y R2 considerados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un sistema de anillo de N saturado o insaturado unido a N, opcionalmente sustituido, que puede contener oxígeno o azufre como miembros del anillo, o forman un grupo -N=CR9-NR10R11; R3 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C4; R4 es hidrógeno, alquilo C1-C6,haloalquilo C1-C6, cianoalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, alquenilo C2-C6, haloalquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, amino, alquilamino C1-C6, di-(alquil-C1-C4)-amino, halógeno, hidroxi, mercapto, ciano, alcoxi C1-C6, alquenoxi C2-C6, alquiniloxi C2-C6, haloalcoxi C1-C6, alcanoiloxi-C1-C835 alquilo C1-C6, alquiltio C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi-C1-C4-alquilo C1-C6, aminoalquilo C1-C6-, alquil-C1-C4-aminoalquilo C1-C6, di-(alquil-C1-C4)-aminoalquilo C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C8, alcanoil-C1-C8-aminoalquilo C1-C6, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o un grupo -CO-R9, -O-CO-R9, -NH-CO-R9, -(alquilen-C1-C6)-CO-R9, -C(-Oalquilen-C1-C6-O-)-R9, -C(=NOR8)-R9 o -CO-NR10R11; R5 es hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalquilo C1-C6; R6 es hidrógeno, alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6; R7 es tienilo, piridinilo o arilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4 y haloalcoxi C1-C4; R8 es hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi-C1-C4-alquilo C1-C6, o un grupo -CO-R9 o -CO-OR10; R9 es hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquilo C1-C4, arilo, alquil-C1-C4-cicloalquil-C3-C7-alquilo C1-C4, aril-alquilo C1-C4, heteroarilo o heteroaril-alquilo C1-C4; R10 es alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquil-C3-C7-alquilo C1-C4 o alcoxi-C1-C4-alquilo C1-C6; R11 es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquilo C1-C4, alcoxi-C1-C4-alquilo C1-C6, arilo o heteroarilo; o una sal suya.

Description

Aminopirimidinas sustituidas con tiazolilo como agentes de protección de plantas.

La presente invención se refiere a nuevos derivados de N-[4-(2-amino-tiazol-5-il)-pirimidin-2-il]-N-fenil-amina; a un método para proteger plantas frente al ataque o la infección originada por organismos fitopatógenos, tales como nematodos o insectos o especialmente microorganismos, preferiblemente hongos, bacterias y virus, o combinaciones de dos o más de estos organismos, mediante la aplicación de un derivado de N-[4-(2-amino-tiazol-5-il)-pirimidin-2-il]-N-fenil-amina como el especificado en la presente memoria a una parte de la planta y/o a la zona de la planta; al uso de dicho derivado en la protección de plantas frente a dichos organismos; y a composiciones que comprenden dicho derivado como componente activo. La invención se refiere adicionalmente a la preparación de estos nuevos derivados de N-[4-(2-amino-tiazol-5-il)-pirimidin-2-il]-N-fenil-amina.

En la técnica se han descrito determinados derivados de N-fenil-N-(4-tiazolil-pirimidin-2-il)-amina, por ejemplo, en las solicitudes de patente PCT WO 97/19065, WO 01/29009 y WO 01/3078, son presentados como poseedores de propiedades farmacológicas, principalmente como sustancias anticancerígenas que inhiben tumores. El documento DE-A-19854982 describe uracilos de tiazolilo y su empleo como agentes protectores de plantas, especialmente como herbicidas e insecticidas.

Sorprendentemente, ahora se ha descubierto que los nuevos derivados de N-[4-(2-amino-tiazol-5-il)-pirimidin-2-il]-N-fenil-amina de acuerdo con la presente invención son eficaces en la protección de plantas, mostrando propiedades ventajosas para el tratamiento de enfermedades de plantas provocadas por microorganismos fitopatógenos. Además, la actividad fungicida permite emplear los compuestos de acuerdo con la presente invención en el control de hongos en áreas relacionadas, por ejemplo, en la protección de materiales técnicos, que incluyen la madera y los productos técnicos relacionados con la madera, en el almacenamiento de alimentos, en el tratamiento de la higiene, etc.

Los nuevos derivados de N-[4-(2-amino-tiazol-5-il)-pirimidin-2-il]-N-fenil-amina de acuerdo con la invención son aquellos que presentan la fórmula I:

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1

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en la que

R_{1} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{4}, alquil-C_{1}-C_{4}-cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C6, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo C_{1}-C_{6}, aminoalquilo C_{1}-C_{6}, alquil-C_{1}-C_{4}-aminoalquilo C_{1}-C_{6}, di-(alquil-C_{1}-C_{4})-aminoalquilo C_{1}-C_{6}, aril-alquilo C_{1}-C_{4}, heteroaril-alquilo C_{1}-C_{4}, o un grupo -CO-R_{9}, -CO-OR_{10}, -CO-NR_{10}R_{11}, o -NR_{10}R_{11};

R_{2} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo C_{1}-C_{6}, aminoalquilo C_{1}-C_{6}, alquil-C_{1}-C_{4}-aminoalquilo C_{1}-C_{6}, o un grupo -CO-R_{9};

R_{1} y R_{2} considerados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un sistema de anillo de N saturado o insaturado unido a N opcionalmente sustituido que puede contener oxígeno o azufre como miembros del anillo, o forman un grupo -N=CR_{9}-NR_{10}R_{11};

R_{3} es hidrógeno, halógeno o alquilo C_{1}-C_{4};

R_{4} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, cianoalquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, alquenilo C_{2}-C_{6}, haloalquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, haloalquinilo C_{2}-C_{6}, amino, alquilamino C_{1}-C_{6}, di-(alquil-C_{1}-C_{4})-amino, halógeno, hidroxi, mercapto, ciano, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquenoxi C_{2}-C_{6}, alquiniloxi C_{2}-C_{6}, haloalcoxi C_{1}-C_{6}, alcanoiloxi-C_{1}-C_{8}-alquilo C_{1}-C_{6}, alquiltio C_{1}-C_{6}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{6}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo C_{1}-C_{6}, aminoalquilo C_{1}-C_{6}-, alquil-C_{1}-C_{4}-aminoalquilo C_{1}-C_{6}, di-(alquil-C_{1}-C_{4})-aminoalquilo C_{1}-C_{6}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{8}, alcanoil-C_{1}-C_{8}-aminoalquilo C_{1}-C_{6}, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o un grupo -CO-R_{9}, -O-CO-R_{9}, -NH-CO-R_{9}, -(alquilen-C_{1}-C_{6})-CO-R_{9}, -C(-O-alquilen-C_{1}-C_{6}-O-)-R_{9}, -C(=NOR_{8})-R_{9} o -CO-NR_{10}R_{11};

R_{5} es hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} o haloalquilo C_{1}-C_{6};

R_{6} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o haloalquilo C_{1}-C_{6};

R_{7} es tienilo, piridinilo o arilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4} y haloalcoxi C_{1}-C_{4};

R_{8} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo C_{1}-C_{6}, o un grupo -CO-R_{9} o -CO-OR_{10};

R_{9} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{4}, arilo, alquil-C_{1}-C_{4}-cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{4}, aril-alquilo C_{1}-C_{4}, heteroarilo o heteroaril-alquilo C_{1}-C_{4};

R_{10} es alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{4} o alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo C_{1}-C_{6};

R_{11} es alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo C_{1}-C_{6}, arilo o heteroarilo; o una sal suya.

Los símbolos y las expresiones genéricas usadas anteriormente son definidos como se indica a continuación. Cuando los radicales están combinados con otros sub-radicales, la definición del nuevo radical resultante procede asimismo de la combinación de las definiciones de dichos sub-radicales.

En este documento "halógeno" o el prefijo "halo" incluirán flúor, cloro, bromo y yodo. Preferiblemente, esta definición designa la sustitución con flúor o con cloro.

Alquilo (como un grupo per se y como un elemento estructural en hidroxialquilo, aminoalquilo, dialquilamino, cicloalquilalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquenilo, alquinilo, alquenililoxi, alquiniloxi, alquileno, alcanoilo, alcanoiloxi, alcanoilamino, arilalquilo, heteroarilalquilo, haloalquilo o haloalcoxi) preferiblemente es un alquilo C_{1}-C_{6} y más preferiblemente un alquilo C_{1}-C_{4}. Los radicales alquilo, alquenilo y alquinilo pueden ser lineales o ramificados. Esto se aplica también a las partes alquilo, alquenilo o alquinilo de otros grupos que contengan alquilo, alquenilo o alquinilo. Dependiendo del número de átomos de carbono mencionados, debe entenderse que alquilo por sí mismo o como parte de otro sustituyente es, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo y sus isómeros, por ejemplo, isopropilo, isobutilo, terc-butilo o sec-butilo, isopentilo o terc-pentilo. En muchos casos se prefieren los grupos alquilo de cadena corta, metilo o etilo.

Alcoxi incluye metoxi, etoxi, propiloxi, isopropiloxi, butoxi, isobutiloxi, sec-butiloxi, terc-butiloxi y los diferentes pentiloxi y hexiloxi.

Dependiendo del número de átomos de carbono mencionados, debe entenderse que alquenilo, como un grupo o como un elemento estructural de otros grupos, es, por ejemplo, etenilo, alilo, 1-propen-1-ilo, 2-propen-1-ilo, 1-propen-3-ilo, 1-buten-2-ilo, 1-buten-3-ilo, 1-penten-1-ilo, 2-penten-1-ilo, 1-penten-3-ilo, hexen-1-ilo, 4-metil-3-pentenilo o 4-metil-3-hexenilo. Los grupos alquenilo opcionalmente sustituidos portan de uno a cuatro, preferiblemente no más de dos, sustituyentes adicionales seleccionados del grupo: halógeno, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, fenilo, halofenilo, alquil-C_{1}-C_{4}-fenilo, bencilo, halobencilo y alquil-C_{1}-C_{4}-bencilo. Los ejemplos son estirilo, cloroalilo, dicloroalilo, triclorovinilo, 4,4,4-trifluoro-2-butenilo.

Alquinilo, como un grupo o como elemento estructural de otros grupos, es por ejemplo etinilo, propin-1-ilo, propin-2-ilo, butin-1-ilo, butin-2-ilo, 1-metil-2-butinilo, hexin-1-ilo, 1-etil-2-butinilo u octin-1-ilo. Los grupos alquinilo opcionalmente sustituidos portan de uno a cuatro, preferiblemente no más de dos, sustituyentes adicionales seleccionados del grupo: halógeno, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, fenilo, halofenilo, alquil-C_{1}-C_{4}-fenilo, amino, alquil-C_{1}-C_{4}-amino, di-(alquil-C_{1}-C_{4})-amino, bencilo, halobencilo y alquil-C_{1}-C_{4}-bencilo. Los ejemplos son feniletinilo, fenilpropargilo, cloropropargilo o 5,5,5-trifluoro-2-pentenilo.

Alqueniloxi y alquiniloxi presentan designaciones análogas, empleando los radicales alquenilo y alquinilo mostrados como a modo de ejemplo.

Alquileno designa un miembro puente bivalente, que está unido a ambos extremos de la cadena hidrocarbonada, que puede ser lineal o ramificada. Los ejemplos típicos son el metileno, el 1,2-etileno, el 1-metil-1,2-etileno, el 1,2-dimetil-1,2-etileno, el 1,1-dimetil-1,2-etileno, el 1-etil-1,2-etileno, el 1-propil-1,2-etileno, el 1-butil-1,2-etileno, el 1,3-propileno, etc. Si el alquileno está unido a dos átomos de oxígeno por ambos extremos, y ambos átomos de oxígeno están unidos a su vez al mismo átomo de carbono tal como en la definición de R_{4}, entonces el grupo funcional es el correspondiente a un cetal.

Cicloalquilo es, dependiendo del número de átomos de carbono mencionados, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, biciclopentilo, biciclohexilo o cicloheptilo. Asimismo, cicloalquil-alquilo o alquil-cicloalquil-alquilo abarcan ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, ciclopentiletilo, ciclohexiletilo, metil-ciclopropilmetilo, metil-ciclopropiletilo, dimetil-ciclopropilmetilo, dimetil-ciclopropiletilo, metil-ciclopentilmetilo, metil-ciclohexilmetilo, metil-ciclopentiletilo, metil-ciclohexiletilo, etil-ciclopentilmetilo, etil-ciclohexilmetilo, etil-ciclopentiletilo, etil-ciclohexiletilo, dimetil-ciclopentilmetilo, dimetil-ciclohexilmetilo, dimetil-ciclopentiletilo o dimetil-ciclohexiletilo, etc.

Hidroxialquilo abarca preferiblemente hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 1-hidroxipropilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 2-hidroxi-2-metil-etilo, 3-hidroxipropilo y diversos radicales de hidroxibutilo.

Alcoxialquilo pretende incluir, aunque sin limitar su definición: metoximetilo, etoximetilo, propiloximetilo, isopropiloximetilo, butiloximetilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, 2-propiloxietilo, 2-isopropiloxietilo, 2-butiloxietilo, 1-metoxietilo, 1-etoxietilo, 1-propiloxietilo, 1-isopropiloxietilo, 1-butiloxietilo, 1-metoxipropilo, 1-etoxipropilo, 1-propiloxipropilo, 1-isopropiloxipropilo, 1-butiloxipropilo, 2-metoxipropilo, 2-etoxipropilo, 2-propiloxipropilo, 2-isopropiloxipropilo, 2-butiloxipropilo, 3-metoxipropilo, 3-etoxipropilo, 3-propiloxipropilo, 3-isopropiloxipropilo, 3-butiloxipropilo, metoxibutilo, etoxibutilo, propiloxibutilo y butiloxibutilo.

Por ejemplo, alcoxicarbonilo es: metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propiloxicarbonilo, isopropiloxicarbonilo, butiloxicarbonilo, sec-butiloxicarbonilo o terc-butoxicarbonilo.

En el presente documento, alcanoilo incluye los radicales acilo alifáticos, por ejemplo, formilo, acetilo, propionilo, isopropionilo, butirilo, isobutirilo, sec-butirilo, terc-butirilo, valerilo, isovalerilo, sec-valerilo y pivaloilo. Estos radicales se emplean frecuentemente en los grupos alcanoiloxialquilo y alcanoilaminoalquilo tal como se definen en esta invención.

Aminoalquilo incluye aminometilo, aminoetilo, aminopropilo, aminobutilo y sus formas isoméricas. Asimismo, alquilaminoalquilo y dialquilaminoalquilo incluyen, por ejemplo, metilaminometilo, etilaminometilo, propilaminometilo, metilaminoetilo, etilaminoetilo, propilaminoetilo, metilaminopropilo, etilaminopropilo, dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo, dimetilaminopropilo, etil-metilaminometilo, etil-metilaminoetilo, etil-metilaminometilo, etil-metilaminopropilo, etc.

Haloalquilo incluye alquilo halogenado, preferiblemente basado en haloalquilo C_{1}-C_{6}, más preferiblemente en alquilo C_{1}-C_{4}, que es lineal o ramificado, y que está mono- o poli-sustituido, por ejemplo, en el caso de la sustitución con átomos de halógeno, todos los hidrógenos de la estructura hidrocarbonada básica pueden ser sustituidos con átomos de halógenos, siendo éstos idénticos o diferentes. Los ejemplos típicos son CHCl_{2}, CH_{2}F, CCl_{3}, CH_{2}Cl, CHF_{2}, CF_{3}, CH_{2}CH_{2}Br, C_{2}Cl_{5}, CH_{2}Br, CHClBr, CF_{3}CH_{2}, C_{2}F_{5}, C_{3}F_{7}, C_{4}F_{9}, C_{5}F_{11}, CH_{2}CH_{2}Cl, CH(CH_{3})-CH_{2}-CH_{2}Cl, CH_{2}CH_{2}F, CH(CH_{3})-CH_{2}-CH_{2}-F, C(CH_{3})_{2}-CH_{2}-Cl, C(CH_{3})_{2}-CH_{2}-CF_{3}, C(CH_{3})-CH_{2}-CH_{2}-CF_{3}, etc.

Haloalcoxi incluye alcoxi halogenado preferiblemente basado en alcoxi C_{1}-C_{6}, más preferiblemente en alcoxi C_{1}-C_{4}, que es lineal o ramificado, y que está mono- o poli-sustituido, por ejemplo, en el caso del halo-etilo con hasta cinco átomos de halógeno. En los grupos alcoxi el sustituyente halogenado especialmente preferido es el flúor, incluyendo el trifluorometoxi y el 1,1,2,2-tetrafluoroetoxi como miembros destacados.

Cianoalquilo incluye, sin limitar su definición: cianometilo, 1-cianoetilo, 2-cianoetilo, 1-cianopropilo, 2-cianopropilo, 3-cianopropilo, 1-cianoisopropilo, 2-cianoisopropilo, el cianobutilo, cianopentilo y cianohexilo isomérico. Los preferidos son el cianometilo y el cianoetilo.

Normalmente arilo incluye los anillos de hidrocarburos aromáticos tales como fenilo, naftilo, antracenilo, fenantrenilo y bifenilo, por ejemplo, 1,3-bifenilo y 1,4-bifenilo, siendo el fenilo el preferido. La misma definición es aplicable si el arilo es parte de un arilalquilo.

Los ejemplos más destacados de arilalquilos son el bencilo y el fenetilo.

Heteroarilo incluye sistemas de anillo aromático que comprenden sistemas mono-, bi- o tricíclicos en los que al menos uno de los miembros del anillo es un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre. La misma definición es aplicable si el heteroarilo es parte de un heteroarilalquilo. Los ejemplos de anillos de heteroarilo son furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo, triacinilo, tetracinilo, indolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, bencimidazolilo, indazolilo, benzotriazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquiniolinilo, ftalacinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo y naftiridinilo.

El grupo heteroarilo puede estar unido a una estructura molecular básica de fórmula I a través de un átomo de carbono o de nitrógeno.

Heterociclilo designa un sistema de anillo de heteroarilo, como el presentado anteriormente, total o parcialmente hidrogenado. Los ejemplos típicos incluyen 2-tetrahidrofuranilo, 3-tetrahidrofuranilo, 5-hidroxi-tetrahidrofuran-2-ilo, 2-isoxazolinilo, 3-isoxazolinilo, 4-isoxazolinilo, 5-isoxazolinilo, pirrolidin-2-on-5-ilo, N-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 2-pirrolin-5-ilo, etc.

En el caso en que los anteriores grupos arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos, esto significa que pueden presentar uno o más sustituyentes idénticos o diferentes. Normalmente no hay más de tres sustituyentes al mismo tiempo. Los ejemplos de sustituyentes de los grupos arilo y heteroarilo son: amino, alquil-C_{1}-C_{4}-amino, di-alquil-C_{1}-C_{4}-amino, halógeno, hidroxi, mercapto, ciano, alquilo C_{1-}C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquiltio C_{1}-C_{6}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{6}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{6}, alqueniloxi C_{2}-C_{6} y alquiniloxi C_{2}-C_{6}.

Los ejemplos típicos de arilo sustituido incluyen 4-clorofenilo, 4-bromofenilo, 3,4-diclorofenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 4-metilfenilo, 4-etilfenilo, 4-propargiloxifenilo, 4-aliloxifenilo, 3,4-dioxometilenil-fenilo, 3,4-dioxoetilenil-fenilo, 3-metilfenilo, 4-fluorofenilo, 4-etenilfenilo, 4-etilnilfenilo, 4-propilfenilo, 4-isopropilfenilo, 4-terc-butilfenilo, 4-etoxifenilo, 4-etiniloxifenilo, 4-metilmercaptofenilo, 4-metilsulfonilfenilo, 4-cianofenilo, 4-metoxicarbonil-fenilo, 3-bromofenilo, 3-clorofenilo, 2-clorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 3,4,5-triclorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,4-dibromofenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 3,4-dimetilfenilo, 3-cloro-4-cianofenilo, 4-cloro-3-cianofenilo, 3-bromo-4-metilfenilo, 4-metoxi-3-metilfenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 4-cloro-3-metilfenilo, 4-cloro-3-trifluorometil-fenilo, 4-bromo-3-clorofenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 4-metoxifenilo, etc. Los ejemplos típicos de heteroarilo sustituido incluyen 5-metil-2-tienilo, 5-cloro-2-tienilo, 3-cloro-2-tienilo, 5-metil-2-furilo, 4-metil-oxazol-5-ilo, 5-hidroxi-pirazol-1-ilo, 5-hidroxi-3-metil-pirazol-1-ilo, 5-amino-3-metil-pirazol-1-ilo, 5-amino-pirazol-1-ilo, 5-metil-[1,3,4]-oxadiazolil-2-ilo, 5-etil-[1,3,4]-oxadiazol-2-ilo, 2-amino-tiazol-4-ilo, 2-metil-tiazol-4-ilo, 6-cloro-piridin-2-ilo, 6-amino-piridin-2-ilo, etc.

El sistema de anillo con N, definido para la combinación de R_{1} y R_{2}, incluye principalmente aminas secundarias cíclicas simples tales como pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y los derivados sustituidos con alquilo, por ejemplo metil-morfolinilo y dimetil-morfolinilo.

El grupo -N=CR_{9}-NR_{10}R_{11} incluye las diversas combinaciones de sustituyentes correspondientes a R_{9}, R_{10} y R_{11}, incluyendo estructuras simples tales como -N=CH-N(CH_{3})_{2}, -N=C(CH_{3})-N-(CH_{3})_{2} y -N=C(C_{2}H_{5})-N-(CH_{3})_{2}.

El grupo -CO-R_{9} representa un radical acilo que incluye una variación muy amplia del ácido básico. Los ejemplos típicos además de los radicales alcanoilos son benzoilo, fenilacetilo, fenilpropionilo, \alpha-metil-fenilacetilo, nicotinilo, isonicotinilo, clorobenzoilo, trifluoroacetilo, pentafluoropropionilo, heptafluorobutirilo, cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, \alpha,\alpha-dimetil-\beta-cloropropionilo, ciclopropilcarbonilo, etc. Las mismas definiciones se aplican cuando -CO-R_{9} es parte de -O-CO-R_{9} ó -NH-CO-R_{9}.

El grupo -CO-O-R_{10} representa, por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, etc. El grupo -CO-NR_{10}R_{11} representa, por ejemplo, metilaminocarbonilo, etil-aminocarbonilo, propilaminocarbonilo, dimetil-aminocarbonilo, etil-metilaminocarbonilo, dietilaminocarbonilo, etc.

La presencia de al menos un átomo de carbono asimétrico en los compuestos de fórmula I significa que los compuestos pueden presentarse en formas óptimamente isoméricas y enantioméricas. Como resultado de la presencia de un posible doble enlace C=C alifático, también se puede producir isomerismo geométrico. La fórmula I pretende incluir todas las posibles formas isoméricas y sus mezclas.

Determinados compuestos de fórmula I son capaces de formar sales de adición ácidas, por ejemplo con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico, o con ácidos orgánicos carboxílicos o sulfónicos adecuados, por ejemplo con ácidos alifáticos mono- o di-carboxílicos, tales como ácido trifluoroacético, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido hidroximaleico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido oxálico o aminoácidos, tales como la argentina o la lisina, ácidos carboxílicos aromáticos, tales como ácido benzoico, ácido 2-fenoxi-benzoico, ácido 2-acetoxi-benzoico, ácido salicílico, ácido 4-aminosalicílico, ácidos carboxílicos alifáticos-aromáticos, tales como ácido mandélico o ácido cinámico, ácidos carboxílicos heteroaromáticos, tales como ácido nicotínico o ácido isonicotínico, ácidos sulfónicos alifáticos, tales como ácido metil-, etil- o 2-hidroxi-etil-sulfónico, o ácidos sulfónicos aromáticos, por ejemplo bencen-, p-toluen- o naftalen-2-sulfónico.

La Fórmula I de acuerdo con la invención incluirá todas las formas isoméricas posibles, así como las mezclas, por ejemplo las mezclas racémicas, y cualquier mezcla de rotámeros.

En vista de la estrecha relación entre los compuestos de fórmula I en forma libre y en forma de sales, incluyendo también las sales que pueden ser usadas como intermedios, por ejemplo para la purificación de los compuestos de fórmula I o con el fin de identificar dichos compuestos, hasta aquí y de aquí en adelante se entiende que cualquier referencia a los compuestos (libres) incluye también las correspondientes sales, cuando sea apropiado y oportuno.

Entre los compuestos de fórmula I de acuerdo con la presente invención, los preferidos son los siguientes grupos de compuestos. Dichos grupos son aquellos en los que:

R_{1} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o es un grupo -CO-R_{9}; o

R_{1} es hidrógeno, metilo, trifluoroacetilo, pentafluoropropionilo o heptafluorobutirilo; o

R_{1} es hidrógeno o metilo; o

R_{1} es hidrógeno o metilo; o

R_{1} es hidrógeno; o

R_{2} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}; o

R_{2} es hidrógeno o metilo; o

R_{1} y R_{2} son ambos hidrógeno; o

R_{1} y R_{2} forman en conjunto el grupo -N=CR_{9}-NR_{10}R_{11}; o

R_{1} y R_{2} forman en conjunto los grupos -N=CH-N(CH_{3})_{2}, -N=C(CH_{3})-N(CH_{3})_{2} o -N=C(C_{2}H_{5})-N(CH_{3})_{2}; o

R_{1} y R_{2} forman en conjunto los grupos -N=CH-N(CH_{3})_{2} o -N=C(CH_{3})-N(CH_{3})_{2}; o R_{3} es hidrógeno; o

R_{4} es hidrógeno, hidroxi, amino, alquilo C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, cianoalquilo C_{1}-C_{4}, alquilamino C_{1}-C_{6}, di(alquil-C_{1}-C_{4})-amino, aminoalquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, mercapto, ciano, alcoxi C_{1}-C_{6}, alqueniloxi C_{2}-C_{6}, alquiniloxi C_{2}-C_{6}, alquiltio C_{1}-C_{6}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{6}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo C_{1}-C_{6}, alquil-C_{1}-C_{4}-aminoalquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-carbonilo, di(alquil-C_{1}-C_{4})-aminoalquilo C_{1}-C_{6}, -CO-R_{9}, o -NH-CO-R_{9}; o

R_{4} es hidrógeno, hidroxi, ciano, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalcoxi C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, cianoalquilo C_{1}-C_{4}, alcanoiloxi C_{1}-C_{4}, hidroxialquilo C_{1}-C_{4}, haloalcanoiloxi C_{1}-C_{4}, alcanoil-C_{1}-C_{4}-aminoalquilo C_{1}-C_{6}, alcanoiloxi-C_{1}-C_{4}-alquilo C_{1}-C_{4}, alcanoilo C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4} o alcoxi-C_{1}-C_{4}-carbonilo; o

R_{4} es hidrógeno, hidroxi, ciano, flúor, cloro, bromo, metilo, terc-butilo, metilito, trifluorometilo, cianometilo, 2-cianoetilo, hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxiisopropilo, acetilo, 2-hidroximino-etilo, 2-metoximino-etilo, acetoximetilo, metoxicarbonilo, metoxi, etoxi o trifluorometoxi; o

R_{5} es hidrógeno, hidroxi, metoxi o metilito; o

R_{5} es hidrógeno o hidroxi; o

R_{5} es hidrógeno; o

R_{6} es hidrógeno, o metoxi; o

R_{6} es hidrógeno; o

R_{7} es 4-piridilo o un arilo opcionalmente sustituido que porta de uno a tres sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que comprende halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4} y haloalcoxi C_{1}-C_{4}; o

R_{7} es fenilo o halofenilo; o

R_{7} es fenilo, 4-fluorofenilo o 4-clorofenilo; o

R_{8} es hidrógeno, alcanoilo C_{1}-C_{4}, haloalcanoilo C_{1}-C_{4} o alquilo C_{1}-C_{4}; o

R_{8} es hidrógeno o fluoroalcanoilo C_{1}-C_{4}; o

R_{8} es hidrógeno.

Los subgrupos de la fórmula I aún más preferidos son aquellos compuestos en los que:

a)

R_{3}, R_{6} y R_{8} son todos hidrógeno, o

b)

R_{1} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, o es un grupo -CO-R_{9}; y R_{2} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}; o R_{1} y R_{2} juntos forma el grupo -N=CR_{9}-NR_{10}R_{11}; R_{3} es hidrógeno o metilo; y R_{4} es hidrógeno, hidroxi, amino, alquilo C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, cianoalquilo C_{1}-C_{4}, alquil-C_{1}-C_{6}-amino, di(alquil-C_{1}-C_{4})-amino, aminoalquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, mercapto, ciano, alcoxi C_{1}-C_{6}, alqueniloxi C_{2}-C_{6}, alquiniloxi C_{2}-C_{6}, alquiltio C_{1}-C_{6}, alquil-C_{1}-C_{6}-sulfinilo, alquil-C_{1}-C_{6}-sulfonilo, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo C_{1}-C_{6}, alquil-C_{1}-C_{4}-aminoalquilo C_{1}-C_{6}, di(alquil-C_{1}-C_{4})-aminoalquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-carbonilo; -CO-R_{9}, o -NH-CO-R_{9}; y R_{5} es hidrógeno, hidroxi, metoxi o metilito; y R_{6} es hidrógeno o metoxi; y R_{7} es 4-piridilo o arilo opcionalmente sustituido que porta de uno a tres sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que comprende halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4} y haloalcoxi C_{1}-C_{4}; y R_{8} es hidrógeno, alcanoilo C_{1}-C_{4}, haloalcanoilo C_{1}-C_{4} o alquilo C_{1}-C_{4}; o

\newpage

c)

R_{1} es hidrógeno, metilo, trifluoroacetilo, pentafluoropropionilo o heptafluorobutirilo; y R_{2} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}; o R_{1} y R_{2} son ambos hidrógeno, o R_{1} y R_{2} juntos forman los grupos -N=CH-N(CH_{3})_{2} o -N=C(CH_{3})-N(CH_{3})_{2}; y R_{3} es hidrógeno o metilo; y R_{4} es hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalcoxi C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, cianoalquilo C_{1}-C_{6}, alcanoiloxi C_{1}-C_{4}, hidroxialquilo C_{1}-C_{4}, haloalcanoiloxi C_{1}-C_{4}, alcanoil-C_{1}-C_{4}-aminoalquilo C_{1}-C_{6}, alcanoiloxi-C_{1}-C_{4}-alquilo C_{1}-C_{4}, alcanoilo C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4} o alcoxi-C_{1}-C_{4}-carbonilo; y R_{5} es hidrógeno o hidroxi; y R_{6} es hidrógeno; y R_{7} es fenilo o halofenilo; y R_{8} es hidrógeno o fluoroalcanoilo C_{1}-C_{4}; o

d)

R_{1} es acetilo; y R_{2} es hidrógeno o metilo; o R_{1} y R_{2} juntos forman los grupos -N=CH-N(CH_{3})_{2} o -N=C(CH_{3})-N(CH_{3})_{2}; y R_{3} es hidrógeno; y R_{4} es hidrógeno, hidroxi, ciano, flúor, cloro, bromo, metilo, terc-butilo, metilito, trifluorometilo, hidroximetilo, cianometilo, 2-cianoetilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxiisopropilo, acetilo, 2-hidroxiimino-etilo, 2-metoximino-etilo, acetoximetilo, metoxicarbonilo, metoxi, etoxi o trifluorometoxi; y R_{5} y R_{6} son hidrógeno; y R_{7} es fenilo, 4-fluorofenilo o 4-clorofenilo; y R_{8} es hidrógeno o fluoroalcanoilo C_{1}-C_{4}; o

e)

R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{5}, R_{6} y R_{8} son todos hidrógeno, y R_{4} es hidrógeno, hidroxi, ciano, flúor, cloro, bromo, metilo, terc-butilo, metilito, trifluorometilo, cianometilo, 2-cianoetilo, hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxiisopropilo, acetilo, 2-hidroxiimino-etilo, 2-metoxiimino-etilo, acetoximetilo, y R_{7} es fenilo, 4-fluorofenilo o 4-clorofenilo.

Otros subgrupos preferidos se caracterizan por la subfórmula IA

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2

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en la que R_{1} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, o es un grupo -CO-R_{9} o -CO-OR_{10}; y R_{2} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}; o R_{1} y R_{2} juntos forman el grupo -N=CR_{9}-NR_{10}R_{11}; y R_{4} es hidrógeno, ciano, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, aminoalquilo C_{1}-C_{6}, alcanoiloxi-C_{1}-C_{8}-alquilo C_{1}-C_{4}, alcanoil-C_{1}-C_{8}-amino-alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo C_{1}-C_{6} o cianoalquilo C_{1}-C_{4}, y R_{9} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{4}, alquil-C_{1}-C_{4}-cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{4}, arilo, aril-alquilo C_{1}-C_{4}, heteroarilo o heteroaril-alquilo C_{1}-C_{4}; R_{10} es alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{4} o alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo C_{1}-C_{6}; y R_{12} es halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4} y haloalcoxi C_{1}-C_{4}, y R_{13} es alquilo C_{1}-C_{4}; o por la subfórmula IB

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3

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en la que R_{4} es hidrógeno, hidroxi, ciano, alcoxi C_{1}-C_{4}, aminoalquilo C_{1}-C_{6}, alcanoiloxi-C_{1}-C_{8}-alquilo C_{1}-C_{4}, alcanoil-C_{1}-C_{8}-amino-alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo C_{1}-C_{6} o cianoalquilo C_{1}-C_{4}, y R_{12} es halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4} y haloalcoxi C_{1}-C_{4}.

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Los compuestos individuales preferidos de la fórmula I

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4

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N-[4-(2-amino-4-fenil-tiazol-5-il)-pirimidin-2-il]-N-fenil-amina;

N-{4-[2-amino-4-(4-fluoro-fenil)-tiazol-5-il]-pirimidin-2-il}-N-fenil-amina;

N-[4-(2-amino-4-fenil-tiazol-5-il)-pirimidin-2-il]-N-[3-(1-hidroxietil)-fenil]-amina;

N-{4-[2-amino-4-(4-fluoro-fenil)-tiazol-5-il]-pirimidin-2-il}-N-[3-(1-hidroxietil)-fenil]-amina;

N-[4-(2-amino-4-fenil-tiazol-5-il)-pirimidin-2-il]-N-[3-(1-hidroxi-1-metiletil)-fenil]-amina;

N-{4-[2-amino-4-(4-fluoro-fenil)-tiazol-5-il]-pirimidin-2-il}-N-[3-(1-hidroxi-1-metiletil)-fenil]-amina;

N-[4-(2-amino-4-fenil-tiazol-5-il)-pirimidin-2-il]-N-(3-acetil-fenil)-amina;

N-{4-[2-amino-4-(4-fluoro-fenil)-tiazol-5-il]-pirimidin-2-il}-N-(3-acetil-fenil)-amina;

N-[4-(2-amino-4-tiazol-5-il)-pirimidin-2-il]-N-(3-ciano-fenil)-amina;

N-{4-[2-amino-4-(4-fluoro-fenil)-tiazol-5-il]-pirimidin-2-il}-(3-ciano-fenil)-amina;

{4-[2-acetilamino-4-(4-fluoro-fenil)-tiazol-5-il]-pirimidin-2-il}-N-(3-acetoximetil-fenil)-amina;

N-[4-(2-amino-4-fenil-tiazol-5-il)-pirimidin-2-il]-N-(3-metoxi-fenil)-amina;

N-{4-[2-amino-4-(4-fluoro-fenil)-tiazol-5-il]-pirimidin-2-il}-N-(3-metoxi-fenil)-amina;

N-[4-(2-amino-4-fenil-tiazol-5-il)-pirimidin-2-il]-N-(3-ciano-fenil)-amina;

N-[4-(2-amino-4-fenil-tiazol-5-il)-pirimidin-2-il]-N-(4-fluoro-fenil)-amina;

N-{4-[2-amino-4-(4-fluoro-fenil)-tiazol-5-il]-pirimidin-2-il}-N-(3-ciano-fenil)-amina;

N-[4-(2-amino-4-fenil-tiazol-5-il)-pirimidin-2-il]-N-(3-cianometil-fenil)-amina; y

N-{4-[2-amino-4-(4-fluoro-fenil)-tiazol-5-il]-pirimidin-2-il}-N-(3-cianometil-fenil)-amina;

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Los compuestos de acuerdo con la invención pueden ser preparados según métodos conocidos per se en la técnica (esto significa que, a pesar de emplear etapas de reacciones orgánicas normalmente conocidas, cuando se producen compuestos novedosos, el respectivo proceso de fabricación y la secuencia de etapas son novedosos ya que todavía no se han descrito aplicados a los nuevos compuestos). Los procedimientos de preparación de los compuestos de fórmula I pueden describirse de la siguiente manera:

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Esquema 1

Empleando la síntesis de Hantzsch para formar el anillo tiazol

5

Tal como se muestra en el Esquema 1, los compuestos de fórmula I pueden obtenerse mediante la reacción de compuestos de fórmula II en los que R_{1} y R_{2} son tal como se ha definido para la fórmula I, Y representa un grupo saliente tal como halógeno, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo y Z es un grupo saliente tal como halógeno, alquiltio C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4} o alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, con una anilina de la fórmula mostrada en la que R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{8} son tal como se ha definido para la fórmula I. En esta reacción, el grupo saliente Y es sustituido con la anilina de la fórmula mostrada.

Las anilinas con sustituyentes R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{8} se encuentran de forma mayoritaria disponibles comercialmente, o bien pueden ser obtenidas fácilmente a partir de productos comerciales mediante procesos conocidos per se. Las pirimidinas de tiazolilo de fórmula II han sido desarrolladas especialmente para la síntesis de los compuestos de fórmula I y, por tanto, comprenden otra característica de la presente invención.

La sustitución nucleófila de un grupo Y se lleva a cabo normalmente en presencia de un ácido de Lewis usando un exceso de anilina. Y representa un grupo saliente, tal como halógeno, alquiltio, alquilsulfinilo o alquilsulfonilo. La reacción puede ser llevada a cabo en un disolvente inerte, tal como en éteres como el tetrahidrofurano, el dioxano, la diglima y otros similares. Las condiciones de reacción adecuadas son descritas para reacciones análogas en el documento US PS 5.670.527 o en el 5.658.903.

Los ácidos de Lewis habituales incluyen el trifluoruro de boro, los halogenuros de cinc y ácidos sulfónicos como los ácidos bencensulfónico, toluensulfónico, metilsulfónico y etilsulfónico. La temperatura de reacción puede variar dentro de un amplio intervalo, por ejemplo entre +20ºC y +220ºC, aunque mayoritariamente se lleva a cabo a la temperatura de ebullición de la mezcla de reacción.

Los grupos salientes son los estándares usados habitualmente en síntesis orgánica. La reactividad relativa del grupo saliente X puede ser modulada, por ejemplo, mediante la oxidación del grupo alquiltio al correspondiente sulfóxido o sulfona, más reactivos, usando condiciones estándar.

Los compuestos de fórmula II son novedosos y pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de fórmula III con una tiourea IV. Esta reacción se denomina en la bibliografía síntesis de tiazol de Hantzsch y puede ser llevada a cabo en las condiciones de reacción descritas en la bibliografía para este tipo de formación de anillos. Las tioureas de fórmula IV son productos comerciales, o pueden ser sintetizadas de acuerdo con procesos conocidos.

Los derivados de \alpha-halógeno-\beta-pirimidinilacetilo de fórmula III son asimismo novedosos y han sido desarrollados para la síntesis de los ingredientes activos finales de esta invención. Los intermedios de fórmula III pueden ser preparados haciendo reaccionar un derivado de \beta-pirimidinilacetilo análogo de fórmula V con un agente halogenante. R7 es tal como se ha definido para la fórmula I y Hal representa un átomo de halógeno, preferiblemente bromo o cloro. Los agentes halogenantes típicos incluyen el bromo y el cloro, y sus compuestos de adición con aminas, así como bromuro de cobre y otros similares. La reacción se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente orgánico, tal como ácido acético, alcoholes o hidrocarburos halogenados, tal como cloroformo o cloruro de metileno. La temperatura de reacción puede variar entre -20ºC y la temperatura de ebullición de la mezcla de reacción, dependiendo de la reactividad del compuesto halogenado de fórmula V. Normalmente está próxima a la temperatura ambiente.

Los compuestos de fórmula general V en los que R_{7} es tal como se ha definido para la fórmula I pueden ser preparados haciendo reaccionar una metilpirimidina de fórmula VI con un derivado de ácido carbónico de fórmula VII. El radical X de la fórmula VII representa un grupo saliente tal como alcóxido, dialquilamina, dialquil-hidroxilamina, halógeno y aciloxi. Se conocen muchos derivados de \alpha-pirimidinilacetilo de fórmula V, y los que aún son novedosos pueden ser obtenidos de acuerdo a métodos conocidos. Los materiales de partida VI y VII son compuestos conocidos.

La primera etapa de reacción del Esquema I es una condensación de éster de tipo Claisen. La condensación se logra en presencia de bases fuertes, que incluyen a los alcóxidos, tales como t-butóxido potásico o t-butóxido sódico, litioamidas, tales como LDA o LiHMDS, e hidruros metálicos, tales como hidruro potásico o sódico, y se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente inerte. Los disolventes habituales son éteres, tales como el dietiléter, la glima y el THF. En determinados casos se prefiere el uso de disolventes más polares, tales como el DMF, el DMSO y el HMPT. Normalmente, la reacción se lleva a cabo a temperaturas que oscilan entre -78ºC y el punto de ebullición del disolvente.

Por razones de comodidad en el laboratorio y de racionalización del trabajo, una estrategia razonable es comenzar la síntesis de los compuestos de fórmula I con tiourea (intermedio IV en el que R_{1} y R_{2} son hidrógeno) y modificar el grupo amino NR_{1}R_{2} en la etapa de intermedio de fórmula II mediante una reacción de sustitución de Sandmeyer de acuerdo con el Subesquema 1a, seguida del desplazamiento del halógeno por una amina HNR_{1}R_{2}.

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Subesquema 1a

Modificación de la función amino en el intermedio de fórmula II

6

En el Subesquema 1a los radicales son tal como se ha definido en el Esquema 1.

De forma alternativa, los compuestos de fórmula I pueden ser obtenidos de acuerdo con los Esquemas 2 y 3.

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Esquema 2

Ruta a través de un acetiltiazol

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7

De acuerdo con el Esquema 2, los compuestos de fórmula I pueden ser obtenidos mediante la reacción de compuestos de fórmula VIII en los que R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8} son como se ha definido para la fórmula I, y Z es un grupo saliente tal como halógeno, alquiltio C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4} o alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, con una amina HNR_{1}R_{2}. Los intermedios de fórmula VIII representan otra característica de la presente invención.

Esta reacción de afinación con una amina secundaria HNR_{1}R_{2} es una reacción típica de sustitución nucleófila y puede llevarse a cabo en las condiciones habituales para dichas reacciones. La reacción puede ser llevada a cabo en un disolvente inerte, tal como en éteres, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, alcoholes, acetonitrilo, y otros similares.

En el caso de que se usen aminas nucleófilas, esta reacción se producirá sin la presencia de base adicional alguna; sin embargo, cuando se emplean aminas más ácidas puede ser necesaria una base. Las bases típicas incluyen carbonatos alcalinos, tales como carbonato potásico y carbonato sódico, o alcoholatos metálicos, tales como terc-butóxido potásico. La temperatura de reacción puede variar dentro de un amplio intervalo, por ejemplo entre temperatura ambiente y +150ºC. En el caso de que Z sea alquiltio la reactividad del material de partida del intermedio VIII puede potenciarse oxidando el grupo saliente W al correspondiente sulfóxido o sulfona usando las condiciones estándar correspondientes a dichas transformaciones.

Los intermedios de fórmula VIII pueden ser obtenidos a su vez haciendo reaccionar un compuesto de fórmula IX en el que R_{7} se define como en la fórmula I, W representa un grupo amino secundario, en el que los dos radicales son ambos alquilo C_{1}-C_{4} o juntos forman una cadena de alquileno, siendo el dimetilamino la realización preferida, y Z es como se ha definido para la fórmula VIII, y con una guanidina de fórmula X en la que los sustituyentes R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{8} son como se ha definido en la fórmula I.

Las guanidinas de fórmula X son conocidas en la técnica, e incluso se encuentran disponibles comercialmente. Por el contrario, los intermedios de fórmula IX son novedosos y todavía representan otra característica de la presente invención, así como el intermedio precedente de fórmula XI que ha de ser creado especialmente con el fin de permitir el mecanismo de síntesis de los ingredientes activos de fórmula I.

La etapa de reacción de ciclación (IX + X = VIII) puede ser llevada a cabo en presencia o en ausencia de disolvente. Se prefiere la presencia de disolvente a escala de laboratorio, mientras que a escala técnica de producción se prefieren las variantes que no usan disolventes. Los disolventes habituales para esta etapa incluirían alcoholes, tales como etanol, isopropanol, isobutanol y otros similares, dimetilformamida, éteres, tales como dioxano, e hidrocarburos, tales como tolueno. En el caso de que se use guanidina VIII en la forma de una sal de adición que no sea hidrogenocarbonato, se requiere la adición de una base adicional como co-reactivo. La temperatura de reacción puede variar en intervalos estrechos, pero principalmente se define como la temperatura de ebullición de la mezcla de reacción. Normalmente dichas temperaturas se encuentran entre +80ºC y +150ºC.

Los compuestos de la fórmula general IX tal como se ha definido anteriormente pueden ser obtenidos haciendo reaccionar un compuesto de acetiltiazol de fórmula XI con un acetal de dialquil-formamida, tal como el dimetilacetal de dimetilformamida o como el acetal de dimetilacetamida. Alquilo en el Esquema 2 representa un alquilo C_{1}-C_{4}, por ejemplo metilo, mientras que alquileno es un puente hidrocarbonado C_{1}-C_{5} lineal o ramificado tal como metileno, etileno, metiletileno, etiletileno o dimetiletileno. Si se desea se puede emplear un disolvente. Los disolventes habituales incluyen dimetilformamida y dioxano. La temperatura de reacción normalmente se encuentra entre +80ºC y +120ºC.

Los compuestos de la fórmula general XI pueden obtenerse por metalización de un tiazol de fórmula XII con un agente metalizante tal como alquillitio y haciéndolo reaccionar con un agente acilante AcT, en el que T es un grupo saliente que normalmente es el radical N,O-dimetilhidroxilamino (amida de Weinrebs), o preferiblemente N,N-dimetilamino. La metalización se lleva a cabo en un disolvente inerte, tal como éteres como el dietil éter, el tetrahidrofurano, o alcanos y mezclas de ellos. El agente metalizante normalmente es el butillitio. La temperatura de reacción se encuentra en el intervalo de -78ºC a 0ºC. La transformación del intermedio transicional metalizado formado a partir del tiazol se detiene en esta reacción con un equivalente de acilo AcT. Los compuestos tiazol de fórmula XII están descritos en bibliografía.

De forma alternativa, los compuestos de fórmula XI, en los que Z representa un alquiltio C_{1}-C_{4} o un amino opcionalmente sustituido, pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XIV con acetona halogenada, por ejemplo con bromoacetona. Los compuestos de fórmula XIV son conocidos en la técnica.

Esquema 3

Ruta empleando una reacción de acoplamiento tipo Negishi

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La reacción de acoplamiento tipo Negishi permite construir la estructura básica de los ingredientes activos de fórmula I de una forma diferente. Esto puede presentar ventajas para determinados modelos específicos de sustitución de la fórmula I.

En el Esquema 3 los radicales son como se ha definido anteriormente. En general, las condiciones de reacción pueden corresponder a las siguientes:

La desprotección de los compuestos de fórmula general VIII para formar compuestos de fórmula I puede ser llevada a cabo mediante el tratamiento de un compuesto de fórmula general VIII con un ácido usando condiciones estándar.

Los compuestos de fórmula general VIII pueden ser obtenidos de acuerdo con el Esquema 1 mediante la sustitución del yodo por una anilina en las condiciones de reacción ya descritas anteriormente.

Los compuestos de la fórmula general XVI pueden ser obtenidos haciendo reaccionar un aminotiazol XV de acuerdo con el método de Negishi. De este modo, se deja reaccionar un compuesto de fórmula XV con un agente metalizante, tal como el n-hexillitio o el n-butillitio, en un disolvente inerte, tal como éteres como el tetrahidrofurano, la glima, el dietil éter y otros similares, para proporcionar un intermedio sin litio. La temperatura de reacción puede variar dentro de intervalos. Normalmente se encuentra entre -78ºC y 0ºC. Las especies litiadas son transmetalizadas in-situ usando cantidades que son al menos estequiométricas de una sal de cinc, tal como cloruro de cinc o bromuro de cinc. El compuesto de cinc obtenido de este modo puede a continuación hacerse reaccionar con 2,4-diyodopirimidina en presencia de un catalizador de paladio. Los catalizadores de paladio típicos incluyen Pd(PPh_{3})_{4} o Pd_{2}dba_{3}. La temperatura de reacción del acoplamiento se encuentra en el intervalo de 0ºC al punto de ebullición de la mezcla de reacción.

Por diversas razonas, también puede ser deseable transformar un derivado de fórmula I en otro que también tenga la definición general de la fórmula I.

De este modo, por ejemplo es posible acilar compuestos de la subfórmula 1a, en los que R_{1} es hidrógeno usando agentes acilantes.

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Los agentes de acilación típicos para este propósito incluyen los cloruros de ácido carboxílico, los anhídridos de ácido carboxílico, los formiatos de cloroalquilo, los cloruros de carbamoilo y otros similares. La acilación puede llevarse a cabo en presencia o en ausencia de una base. La temperatura de reacción se encontrará de forma adecuada en el intervalo entre 0ºC y el punto de ebullición de la mezcla de reacción. Si se desea o si está indicado por la naturaleza de los reactivos, se pueden usar disolventes inertes. Los ejemplos de bases adecuadas incluyen carbonatos o bicarbonatos de metales alcalinos, tales como carbonato potásico o hidrogenocarbonato sódico (referido a las condiciones de Schotten-Baumann) o aminas terciarias, tales como la trietilamina o la diisopropiletilamina. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen hidrocarburos aromáticos tales como tolueno; éteres tales como dietil éter, tetrahidrofurano y glima, o mezclas con agua.

Si en el compuesto de fórmula Ia R_{2} es hidrógeno, y dependiendo de la nucleofilia del agente acilante y de las condiciones de reacción, se puede obtener no solo los productos mono-acilados sino también los di-acilados. R_{1} y R_{2} independientemente el uno del otro representan restos -CO-R_{9} idénticos o diferentes. Cuando el producto diacilado aparece como sub-producto del compuesto monoacilado de fórmula Ia, las mezclas de productos pueden ser separadas mediante cristalización o cromatografía.

Derivados de la subfórmula Ib

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Pueden ser modificados si se desea

a)

haciéndolos reaccionar con un acetal de amida.

Los acetales de amida típicos incluyen el acetal de dimetilformamida y el acetal de dimetilacetamida. Normalmente, la reacción se lleva a cabo con los reactivos puros, es decir, en ausencia de disolvente. Cuando se desee, también se pueden usar disolventes inertes tales como dimetilformamida o éteres, tales como tetrahidrofurano, glima o dioxano, o ésteres. La temperatura de reacción se encuentra en el intervalo entre aproximadamente +50ºC y el punto de ebullición de la mezcla, o

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b)

alquilándolos en una reacción en la que el compuesto de fórmula Ib es tratado con un aldehído en presencia de un agente reductor (denominada en la bibliografía alquilación reductiva). Esta reacción se lleva a cabo de forma ventajosa en un disolvente. Los disolventes habituales incluyen éteres, tales como tetrahidrofurano, glima, ácido acético o alcoholes. Los agentes reductores incluyen borohidruros, tales como borohidruro sódico y cianoborohidruro sódico. La temperatura de reacción está en el intervalo entre 0ºC y el punto de ebullición del disolvente.

Se pueden obtener fácilmente otros derivados de fórmula I haciendo reaccionar los compuestos de la subfórmula Ic

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a través del grupo carbonílico funcional de R_{4}, por ejemplo con reactivos de Grignard y con otros radicales metalizados, para dar lugar a los correspondientes alcoholes terciarios. La reacción de este tipo se lleva a cabo de forma rutinaria en disolventes inertes y usando un exceso de agente metalizado. Los disolventes típicos son éteres tales como dietil éter, tetrahidrofurano, glima y otros similares. La temperatura de reacción está en el intervalo de 0ºC al punto de ebullición del disolvente, pero normalmente se mantiene bajo un estricto control enfriando y añadiendo lentamente el reactivo de fórmula Ic. Los procedimientos de procesado estándar permiten aislar los compuestos de fórmula I, en los que R_{4} es hidroxialquilo, con elevados rendimientos y en forma de compuestos puros.

Cuando se emplea el intermedio funcional de fórmula Id

12

otras reacciones catalizadas por metales de transición, tales como los acoplamientos de Sonogashira, de Stille y de Suzuki, así como las afinaciones de Hartwig-Buchwald, ofrecen oportunidades adicionales para la derivatización de compuestos de fórmula I ya preparados. Los métodos indicados son conocidos en la técnica y pueden ser adaptados adecuadamente a los requerimientos de la derivatización considerada.

Además de los nuevos compuestos activos fungicidas, la presente invención también se refiere a nuevos materiales de partida y/o a intermedios y a procesos para su preparación. Los materiales de partida usados y las condiciones de reacción elegidas son preferiblemente aquellos con los que se obtienen los compuestos que en esta memoria se muestran como especialmente preferidos o que son usados preferiblemente. Especialmente preferidas entre las condiciones de proceso son aquellas descritas en los ejemplos mostrados más adelante, o en procedimientos análogos.

La invención también se refiere a composiciones que comprenden los compuestos de la fórmula I, o una sal suya, como componente activo, en particular composiciones protectoras de plantas, y también a su uso en el sector agrícola o en áreas relacionadas.

Los compuestos activos de la fórmula I son usados habitualmente en la forma de composiciones y pueden ser añadidos, simultánea o sucesivamente, a la superficie o planta que va a ser tratada junto con otros compuestos activos. Estos compuestos activos adicionales pueden ser fertilizantes, agentes suministradores de elementos traza u otras preparaciones que influyen en el crecimiento de la planta. También es posible, en este contexto, usar herbicidas selectivos, tales como insecticidas, fungicidas, bactericidas, nematicidas o moluscicidas, o mezclas de varias de estas preparaciones, adicionalmente, cuando sea apropiado, junto con excipientes, tensioactivos u otros aditivos para favorecer la administración que sean habituales en la tecnología de formulación (designados de forma colectiva en la presente memoria como materiales vehículo).

Los excipientes y aditivos adecuados pueden ser sólidos o líquidos y son aquellas sustancias que son apropiadas en la tecnología de formulación, por ejemplo minerales naturales o regenerados, disolventes, dispersantes, agentes humectantes, adhesivos, agentes espesantes, agentes de unión o fertilizantes.

Un método preferido para aplicar un compuesto de fórmula I, o una composición agroquímica que comprenda al menos uno de estos compuestos, es la administración a las hojas (aplicación foliar). La frecuencia y la tasa de administración dependen del riesgo de infección por el correspondiente patógeno. Sin embargo, los compuestos de fórmula I también pueden penetrar en la planta a través de las raíces vía suelo (acción sistémica). Si el locus de la planta es impregnado con una formulación líquida o si las sustancias son introducidas en forma sólida en el suelo, por ejemplo en forma de gránulos (aplicación al suelo). En cultivos de arroz paddy, dichos gránulos pueden ser aplicados en cantidades medidas a los campos de arroz anegados. Con el fin de tratar las semillas, los compuestos de fórmula I pueden, sin embargo, ser aplicados también a las semillas (recubrimiento), bien impregnando los granos o tubérculos con una formulación líquida del ingrediente activo, o bien recubriéndolos con una formulación sólida.

Las tasas de aplicación ventajosas normalmente son de 5 g a 2 Kg de ingrediente activo (i.a.) por hectárea (ha), preferiblemente de 10 g a 1 Kg de i.a./ha, especialmente de 20 g a 600 g i.a./ha. Cuando los compuestos son usados como recubrimiento de semillas, de forma ventajosa se emplean dosis de 10 mg a 1 g de ingrediente activo por Kg de semillas. Las composiciones agroquímicas generalmente comprenden de 0,1 a 99% en peso, preferiblemente de 0,1 a 95% en peso, de un compuesto de fórmula I, de 99,9 a 1% en peso, preferiblemente de 99,8 a 5% en peso, de un adyuvante sólido o líquido, y de 0 a 25% en peso, preferiblemente de 0,1 a 25% en peso, de un tensioactivo. Mientras que los productos comerciales preferiblemente estarán formulados como concentrados, el usuario final empleará normalmente formulaciones diluidas.

Las composiciones también pueden comprender otros elementos auxiliares, tales como fertilizantes y otros ingredientes activos, para obtener efectos biológicos deseables especiales.

Los compuestos de fórmula I pueden ser usados de forma preventiva y/o curativa en el sector agrónomo y áreas técnicas relacionadas como ingredientes activos para controlar las plagas en plantas. Los ingredientes activos de fórmula I de acuerdo con la invención son notables en cuanto a su buena actividad incluso en bajas concentraciones, en cuanto a la buena tolerancia en las plantas y en cuanto a su naturaleza beneficiosa para el medio ambiente. Presentan propiedades muy ventajosas, especialmente sistémicas, y pueden ser usados para proteger una pluralidad de plantas cultivadas. Usando los ingredientes activos de fórmula I sobre plantas o sobre partes de plantas (frutos, flores, hojas, tallos, tubérculos, raíces) de diversos cultivos, las plagas que surgen pueden ser controladas o destruidas, quedando también protegidas las partes de planta que crezcan después, por ejemplo frente a microorganismos fitopatógenos.

Los compuestos I pueden ser usados adicionalmente como recubrimiento para tratar semillas (frutos, tubérculos, bulbos) y cortes de planta para proteger frente a infecciones fúngicas y frente a hongos fitopatógenos del suelo.

Los compuestos I son eficaces por ejemplo frente a las siguientes clases de hongos fitopatógenos relacionados: Fungi imperfecti (por ejemplo, Botrytis, Pyricularia, Helminthosporium, Fusarium, Septoria, Cercospora y Alternaria); Basidiomycetes (por ejemplo, Rhizoctonia, Hemileia, Puccinia); Ascomycetes (por ejemplo, Venturia y Erysiphe, Podosphaera, Monilinia, Uncinula) y Oomycetes (por ejemplo, Phytophthora, Pythium, Plasmopara).

Los cultivos objetivo de la protección para plantas en términos de la invención son, por ejemplo, los siguientes cultivos vegetales: cereales (trigo, cebada, centeno, avena, arroz, maíz, sorgo y especies relacionadas); remolacha (remolacha de azúcar y remolacha de forraje); frutos de pomo, hueso y baya (manzanas, peras, ciruelas, melocotones, almendras, bayas, fresas, frambuesas y moras); legumbres (judías, lentejas, guisantes, soja); cultivos de aceite (colza, mostaza, amapola, aceitunas, girasoles, coco, aceite de ricino, cacao, cacahuete); plantas de pepino (calabazas, pepino, melones); frutos cítricos (naranjas, limones, uvas, mandarinas); verduras (espinacas, lechuga, espárragos, variedades de col, zanahorias, cebollas, tomates, patatas, páprika); laureles (aguacate, canela, cánfor) y plantas tales como tabaco, frutos secos, café, berenjenas, caña de azúcar, té, pimienta, vides, lúpulo, plátanos y plantas de caucho natural, así como plantas ornamentales.

Otras áreas de aplicación de los ingredientes activos de acuerdo con la invención son la protección de almacenes y de material, en los que la materia almacenada es protegida frente a la putrescencia y el moho.

Los compuestos I son usados de forma inalterada o preferiblemente junto con excipientes habituales en las técnicas de formulación. Con este fin, son procesados convenientemente de un modo conocido, por ejemplo en concentrados de emulsión, en pastas recubribles, en disoluciones diluibles o directamente pulverizables, en emulsiones diluidas, en polvos humedecibles, en polvos solubles, en polvos o gránulos, por ejemplo mediante la encapsulación en por ejemplo materiales poliméricos. Así como el tipo de medio, el proceso de aplicación, tal como pulverización, atomización, pulverización, dispersión, recubrimiento o vertido, son seleccionados de forma similar de acuerdo con los objetivos deseados y las condiciones prevalecientes.

Los sustratos y aditivos adecuados pueden ser sólidos o líquidos y son sustancias útiles en las técnicas de formulación, por ejemplo sustancias minerales naturales o regeneradas, los aditivos de disolución, los dispersantes, los agentes humectantes, los espesantes o los aglomerantes.

Los compuestos de fórmula I pueden mezclarse con ingredientes activos adicionales, por ejemplo con fertilizantes, con ingredientes que proporcionan elementos traza u otros ingredientes activos usados en la ciencia de la protección de plantas, especialmente fungicidas adicionales. Al hacer esto, en determinados casos, se puede producir un potenciamiento sinérgico de los efectos biológicos.

Los ingredientes activos preferidos ventajosos como aditivos de las composiciones que comprenden el ingrediente activo de fórmula I son:

Azoles, tales como azaconazol, BAY 14120, bitertanol, bromuconazol, ciproconazol, difenoconazol, diniconazol, epoxiconazol, fenbuconazol, fluquinconazol, flusilazol, flutriazol, hexaconazol, imazalil, imibenconazol, ipconazol, metconazol, miclobutanilo, pefurazoato, penconazol, pirifenox, procloraz, propiconazol, simeconazol, tecuconazol, tetraconazol, triadimefon, triadimenol, trifluomizol, triticonazol; carbinoles de pirimidinilo, tales como ancimidol, fenarimol, nuarimol; 2-amino-pirimidinas, tales como bupirimato, dimetirimol, etirimol; morfolinas, tales como dodemorfo, fenpropidina, fenpropimorfo, espiroxamina, tridemorfo; anilinopirimidinas, tales como ciprodinilo, mepanipirim, pirimetanilo; pirroles, tales como fenpiclonilo, fludioxonilo; fenilamidas, tales como benalaxilo, furalaxilo, metalaxilo, R-metalaxilo, ofurace, oxadixilo; bencimidazoles, tales como benomilo, carbendazim, debacarb, fuberidazol, tiabendazol; dicarboximidas, tales como clozolinato, diclozolina, iprodiona, miclozolina, procimidona, vinclozolina; carboxamidas, tales como carboxina, fenfuram, flutolanilo, mepronilo, oxicarboxina, tifluzamida; guanidinas, tales como guazatina, domina, iminoctadina; estrobilurinas, tales como azoxistrobina, kresoxim-metilo, metominostrobina, SSF-129, trifloxistrobina, picoxistrobina, BAS 500F (nombre propuesto: piraclostrobina), BAS 520; ditiocarbamatos, tales como ferbam, mancozeb, maneb, metiram, propineb, tiram, zineb, ziram; N-halometiltiotetrahidroftalimidas, tales como captafol, captano, diclofluanid, fluoroamidas, folpet, tolifluanid; compuestos de Cu, tales como la mezcla Bordeaux, hidróxido de cobre, oxicloruro de cobre, sulfato de cobre, óxido cuproso, mancobre, oxina-cobre; derivados de nitrofenol, tales como dinocap, nitrotal-isopropilo; derivados organo-p, tales como edifenfos, iprobenfos, isoprotiolano, fosdifeno, pirazofos, tolclofos-metilo; otros varios, tales como acibenzolar-S-metilo, anilacina, bentiavalicarb, blasticidina-S, quinometionato, cloroneb, clorotalonilo, ciflufenamid, cimoxanilo, diclona, diclomecina, dicloran, dietofencarb, dimetomorf, SYP-LI90 (nombre propuesto: flumorf), ditianona, etaboxam, etridiazol, famoxadona, fenamidona, fenoxanilo, sentina, ferimzona, fluacinam, flusulfamida, fenhexamida, fosetilo-aluminio, himexazol, iprovalicarb, IKF-916 (ciazofamid), kasugamicina, metasulfocarb, metrafenona, nicobifenona, pencicurona, ftalide, polioxinas, probenazol, propamocarb, piroquilona, quinoxifeno, quintoceno, azufre, triazóxido, triciclazol, triforina, validamicina, zoxamida (RH7281).

Un método preferido para la aplicación de un ingrediente activo de fórmula I o de una composición agroquímica que contiene al menos uno de estos ingredientes activos es la aplicación foliar. La frecuencia y la cantidad de aplicación dependen de la gravedad del ataque del patógeno en cuestión. Sin embargo, los ingredientes activos I también pueden llegar a las plantas a través del sistema de raíces vía suelo (acción sistémica), mediante el riego de la localización de la planta con una preparación líquida o mediante la incorporación de sustancias al suelo en forma sólida, por ejemplo en forma de gránulos (aplicación al suelo). En los cultivos de arroz, estos gránulos pueden ser dispensados sobre el campo de paddy inundado. Sin embargo, los compuestos I también pueden ser aplicados al grano de semiente para tratar material de semilla (recubrimiento), donde los granos o los tubérculos son sumergidos en una preparación líquida del ingrediente activo o son recubiertos con una preparación sólida.

Las composiciones se producen de un modo conocido, por ejemplo, mezclando íntimamente y/o moliendo el ingrediente activo con extensores tales como disolventes, vehículos sólidos y, opcionalmente, tensioactivos.

Las tasas de aplicación favorables son en general de 1 g a 2 Kg de sustancia activa (SA) por hectárea (ha), preferiblemente de 10 g a 1 Kg SA/ha, especialmente de 20 g a 600 g SA/ha. Para su uso como recubrimiento de semillas, es ventajoso emplear dosis de 10 mg a 1 g de sustancia activa por Kg de grano de semilla.

Aunque las composiciones concentradas son preferidas para el uso comercial, el usuario final normalmente usa composiciones diluidas.

Las formulaciones pueden ser preparadas de forma análoga a las descritas, por ejemplo, en el documento WO 97/33890.

Ejemplos

Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar la invención, aunque sin limitar su alcance.

Ejemplo de Síntesis 1

N-{4-[2-(1-Dimetilamino-etilimino)-4-fenil-tiazol-5-il]-pirimidin-2-il}-N-fenil-amina

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a) 2-(2-Metiltio-pirimidin-4-il)-1-fenil-etanona

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Se añade una mezcla de 4-metil-2-metiltio-pirimidina (30 g, 0,21 mol) y de benzoato de metilo (30 g, 0,21 mol) a una disolución de terc-butóxido de potasio (54 g, 0,48 mol) en tetrahidrofurano (350 mL) con enfriamiento de tal modo que la temperatura de reacción no supera los +20ºC. Después de agitar la mezcla durante otros 20 minutos la disolución es vertida en hielo picado. La disolución resultante es acidificada con ácido clorhídrico concentrado y es extraída con acetato de etilo. El secado de la fase orgánica, el filtrado y la evaporación del disolvente a presión reducida dan lugar a la 2-(2-metiltio-pirimidin-4-il)-1-fenil-etanona en forma de una mezcla de tautómeros.

b) 2-Bromo-2-(2-metiltio-pirimidin-4-il)-1-fenil-etanona

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Se añade bromo (24,1 g, 0,15 mol) con agitación a la 2-(2-metiltio-pirimidin-4-il)-1-fenil-etanona (36,8 g, 0,15 mol) en ácido acético (300 mL) de tal modo que la temperatura de reacción no exceda de los +25ºC y el color del bromo es descargado inmediatamente. Después de la adición de la disolución de bromo el disolvente es retirado por evaporación a vacío. El pH del aceite resultante es ajustado a 8 usando una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico, y el producto es extraído varias veces con dietiléter. El secado de los extractos combinados con sulfato de magnesio, el filtrado y la evaporación del disolvente dieron lugar a 2-bromo-2-(2-metiltio-pirimidin-4-il)-1-fenil-etanona cruda en forma de un aceite de pureza suficiente para la siguiente etapa.

c) 4-(2-Amino-4-fenil-tiazol-5-il)-2-metiltio-pirimidina

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Una disolución de 2-bromo-2-(2-metiltio-pirimidin-4-il)-1-fenil-etanona (45 g, 0,14 mol) y de tiourea (21,2 g, 0,28 mol) en etanol (300 mL) es calentada a reflujo durante 4 horas. Durante el enfriamiento, el producto comienza a cristalizar en forma de sal. Es filtrado con succión y lavado con éter. La amina libre se obtiene particionando el producto entre una disolución acuosa de bicarbonato sódico y una mezcla 1:1 de acetato de etilo y tetrahidrofurano, seguido del secado de la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, del filtrado y de la evaporación de los disolventes. La 4-(2-amino-4-fenil-tiazol-5-il)-2-metiltio-pirimidina se obtiene en forma cristalina, p.f. 208-209ºC.

d) 4-(2-Amino-4-fenil-tiazol-5-il)-2-metilsulfinil-pirimidina

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Una suspensión de 4-(2-amino-4-fenil-tiazol-5-il)-2-metiltio-pirimidina (16,5 g, 0,055 mol) en cloruro de metileno (350 mL) es enfriada hasta 0ºC. Tras la adición de ácido m-cloroperbenzoico (14,9 g, contenido de perecido del 70%, 0,06 mol) en 5 porciones la disolución resultante es agitada durante otra hora más. La mezcla de reacción es neutralizada mediante la adición de una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico que da lugar a una suspensión cristalina del producto. Después de la adición de hexano, la 4-(2-amino-4-fenil-tiazol-5-il)-2-metilsulfinil-pirimidina precipitada es filtrada mediante succión, lavada con agua y dietil éter y, finalmente, secada a +50ºC en condiciones de alto vacío.

e) N-[4-(2-Amino-4-fenil-tiazol-5-il)-pirimidin-2-il]-N-fenil-amina

18

Una mezcla de 4-(2-amino-4-fenil-tiazol-5-il)-2-metilsulfinil-pirimidina (0,5 g, 1,58 mmol) y de anilina (1,5 g, 15,8 mmol) es calentada a +100ºC. Después de la adición de eterato de dietilo de trifluoruro de boro (3 gotas), la disolución es calentada a +150ºC durante media hora. Al enfriar el producto comienza a cristalizar. Los cristales son filtrados y lavados concienzudamente con dietil éter para proporcionar la N-[4-(2-amino-4-fenil-tiazol-5-il)-pirimidin-2-il]-N-fenil-amina en forma pura, que presenta un p.f. de 244-245ºC.

f) Una suspensión de [4-(2-amino-4-fenil-tiazol-5-il)-pirimidin-2-il]-fenil-amina (0,28 g, 0,81 mmol) en dimetilacetal de dimetilacetamida (0,22 g, 1,62 mmol) y dimetilformamida (10 mL) es calentada a 140ºC durante 4 horas. Después de eliminar todos los compuestos volátiles por destilación, el residuo es purificado mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano) y se obtiene en forma de polvo amarillo, p.f. 196-197ºC.

Ejemplo de Síntesis 2

N-[4-(2-Acetilamino-4-fenil-tiazol-5-il)-pirimidin-2-il]-N-fenil-amina

19

Una suspensión de N-[4-(2-amino-4-fenil-tiazol-5-il)-pirimidin-2-il]-N-fenil-amina (0,25 g, 0,7 mmol), anhídrido de ácido acético (0,11 mg, 1,1 mmol), trietilamina (0,11 mg, 1,1 mmol) y una cantidad catalítica de N,N-dimetilaminopiridina es calentada a reflujo durante 18 horas. Los volátiles son evaporados a presión reducida y el producto es cristalizado mediante la adición de dietil éter. El filtrado y el secado dan lugar a N-[4-(2-acetilamino-4-fenil-tiazol-5-il)-pirimidin-2-il]-N-fenil-amina, p.f. > 260ºC.

Ejemplo de Síntesis 3

N-{4-[2-(3-Metilbutil-amino)-4-fenil-tiazol-5-il]-pirimidin-2-il}-N-fenil-amina

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Se añade cianoborohidruro sódico (92 mg, 1,3 mmol) a temperatura ambiente a una suspensión de N-[4-(2-amino-4-fenil-tiazol-5-il)-pirimidin-2-il]-N-fenil-amina (150 mg, 0,4 mmol) e isovalerianadehído (113 mg, 1,3 mmol) en una mezcla de metanol (13 mL), ácido acético (0,3 mL) y agua (0,05 mL). La mezcla de reacción es agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. El particionamiento de la mezcla entre agua y acetato de etilo, el secado sobre sulfato de magnesio, el filtrado y la evaporación de los disolventes a presión reducida dieron lugar al producto crudo. Después de cristalizar en una mezcla de dietil éter y hexano la N-{4-[2-(3-metilbutil-amino)-4-fenil-tiazol-5-il]-pirimidin-2-il}-N-fenil-amina presentó un p.f. de 170-172ºC.

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Ejemplo de Síntesis 4

N-[4-(2-Amino-4-fenil-tiazol-5-il)-pirimidin-2-il]-N-[3-(3-hidroxi-3-metil-1-butinil)-fenil]-amina

21

a) N-[4-(2-Amino-4-fenil-tiazol-5-il)-pirimidin-2-il]-N-(3-yodo-fenil)-amina

22

Una mezcla de 5-(2-metilsulfinil-pirimidin-4-il)-4-fenil-2-amino-tiazol (2,0 g, 6,3 mmol) y de m-yodoanilina (7,0 g, 31,6 mmol) es calentada a +100ºC. Después de la adición de eterato de dietilo de trifluoruro de boro (3 gotas), la disolución es calentada hasta +150ºC durante media hora. Durante el enfriamiento el producto comienza a cristalizar. La N-[4-(2-amino-4-fenil-tiazol-5-il)-pirimidin-2-il]-N-(3-yodo-fenil)-amina tras cromatografía (eluyente: mezcla 2:1 de acetato de etilo/hexano) presenta un p.f. de 243-244ºC.

b) Una suspensión de N-[4-(2-amino-4-fenil-tiazol-5-il)-pirimidin-2-il]-N-(3-yodo-fenil)-amina (300 mg, 0,64 mmol) y de 2-metil-3-butin-2-ol (110 mg, 1,3 mmol) en dimetilformamida (20 mL) y diisopropilamina (5 mL) es agitada en presencia de dicloruro de paladio de bis-trifenilfosfina (20 mg), de trifenilfosfina (20 mg) y de yoduro de cobre en atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. Después de un procesado con agua, el residuo es purificado mediante cromatografía (eluyente: mezcla 1:2 de acetato de etilo/hexano) para dar lugar a la N-[4-(2-amino-4-fenil-tiazol-5-il)-pirimidin-2-il]-N-[3-(3-hidroxi-3-metil-1-butinil)-fenil]-amina, p.f. 262-263ºC.

Ejemplo de Síntesis 5

N-[4-(2-Amino-4-fenil-tiazol-5-il)-pirimidin-2-il]-N-(3',4'-dimetoxi-bifenil-3-il)-amina

23

Una disolución de N-[4-(2-amino-4-fenil-tiazol-5-il)-pirimidin-2-il]-N-(3-yodo-fenil)-amina (300 mg, 0,64 mmol) y de ácido 3,4-dimetoxifenilborónico (122 mg, 0,66 mmol) en dimetoxietano (8 mL) y carbonato potásico acuoso (13 mL) es agitada en presencia de tetrakis trifenilfosfina paladio (15 mg) en atmósfera de nitrógeno a reflujo durante 1 hora. Después de un procesado con agua, el residuo es purificado mediante cromatografía (eluyente: mezcla 2:1 de acetato de etilo/hexano) para proporcionar la N-[4-(2-amino-4-fenil-tiazol-5-il)-pirimidin-2-il]-N-(3',4'-dimetoxi-bifenil-3-il)-amina, p.f. 236-237ºC.

Ejemplo de Síntesis 6

N-[4-(2-Amino-4-fenil-tiazol-5-il)-pirimidin-2-il]-N-[3-(2-hidroxi-2-metil-etil)-fenil]-amina

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a) N-[4-(2-Amino-4-fenil-tiazol-5-il)-pirimidin-2-il]-N-(3-metoxicarbonil-fenil)-amina

Una mezcla de 2-amino-4-fenil-5-(2-metilsulfinil-pirimidin-4-il)-tiazol (2,0 g, 6,3 mmol) y de éster de metilo de ácido m-amino-benzoico (13,0 g, 90 mmol) es calentada a +100ºC. Después de la adición de eterato de dietilo de trifluoruro de boro (3 gotas), la disolución es calentada a +150ºC durante media hora. Tras ser sometida a cromatografía (eluyente: acetato de etilo/hexano) la N-[4-(2-amino-4-fenil-tiazol-5-il)-pirimidin-2-il]-N-(3-metoxicarbonil-fenil)-amina presenta un p.f. de 223-225ºC.

b) A una suspensión de N-[4-(2-amino-4-fenil-tiazol-5-il)-pirimidin-2-il]-N-(3-metoxicarbonil-fenil)-amina (800 mg, 2,0 mmol) en tetrahidrofurano (30 mL) se le añade una disolución de cloruro magnésico de metilo (6 mL de una disolución al 20% en THF) sin enfriar. La temperatura de la mezcla de reacción aumenta hasta aproximadamente +45ºC y el material de partida se disuelve inmediatamente dando lugar a una disolución clara de color amarillo. Después de otra hora la disolución es vertida en hielo picado y cloruro de amonio. El precipitado incoloro es filtrado y lavado con acetato de etilo y tetrahidrofurano. Las fases orgánicas son agrupadas, secadas y concentradas a presión reducida. La cromatografía del sólido resultante da lugar a la N-[4-(2-amino-4-fenil-tiazol-5-il)-pirimidin-2-il]-N-[3-(2-hidroxi-2-metil-etil)-fenil]-amina, p.f. 219-220ºC.

Ejemplo de Síntesis 7

N-[4-(2-Amino-4-fenil-tiazol-5-il)-pirimidin-2-il]-N-(3-hidroximetil-fenil)-amina

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25

A una suspensión de N-[4-(2-amino-4-fenil-tiazol-5-il)-pirimidin-2-il]-N-(3-metoxicarbonil-fenil)-amina (800 mg, 2,0 mmol) en tetrahidrofurano (25 mL) se le añade una disolución de dihidro-bi(2-metoxietoxi)aluminato sódico en tolueno (3 mL de una disolución 3,5 M) sin enfriar. La temperatura de la mezcla de reacción aumenta hasta aproximadamente +40ºC y el material de partida se disuelve inmediatamente dando lugar a una disolución clara de color amarillo. Después de otra hora la disolución es vertida en hielo picado y cloruro de amonio. El precipitado incoloro es filtrado y lavado con acetato de etilo y tetrahidrofurano. Se juntan las fases orgánicas, se secan y se concentran a presión reducida.

La cromatografía del sólido resultante dio lugar a la N-[4-(2-amino-4-fenil-tiazol-5-il)-pirimidin-2-il]-N-(3-hidroximetil-fenil)-amina, p.f. 214-215ºC.

Ejemplo de Síntesis 8

N-[4-(2-Amino-4-fenil-tiazol-5-il)-pirimidin-2-il]-N-fenil-amina

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26

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a) 2-[N,N-bis(2,2-Dimetiletoxicarbonil)]-amino]-4-fenil-tiazol

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27

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Se disuelve 2-amino-4-fenil-tiazol (5,0 g, 28,4 mmol) em 200 mL de THF seco y se añade lentamente (gota a gota) una disolución de pirocarbonato de di-terc-butilo (13,6 g, 62,5 mmol) em THF. Se añade una cantidad catalítica de DMAP a la mezcla de reacción antes de calentarla a reflujo durante 12 horas. Procesado: después de enfriar a +25ºC la disolución de reacción es vertida sobre hielo, acidificada con HCl 2 N y extraída con dietiléter. La fase orgánica es separada, secada sobre Na_{2}SO_{4}, filtrada y el disolvente es evaporado. El residuo es purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: PE / EE = 20:1). El 2-[N,N-bis(2,2-dimetiletoxicarbonil)-amino]-4-fenil-tiazol se obtiene en forma de un aceite altamente viscoso.

RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 1,48 (s, 18H, CH_{3}), 7,18 (s, 1H, H-5), 7,22-7,35 (m, 3H, 3',4'), 7,79 (d, 2H, H-2').

b) 2-(2,2-Dimetiletoxicarbonil-amino)-4-fenil-tiazol

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28

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El 2-[N,N-bis(2,2-dimetiletoxicarbonil)-amino]-4-fenil-tiazol (10,7 g, 28,4 mmol) es suspendido en 100 mL de CH_{2}Cl_{2} seco y se añaden 5 equivalentes de ácido trifluoroacético. La mezcla es agitada a +25ºC a la vez que se extraen muestras de evaluación que se analizan mediante CCF (cromatografía de capa fina) hasta que no queda nada del material de partida.

Procesado: la mezcla de reacción es vertida en agua, basificada con una disolución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3} y extraída con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas son combinadas, lavadas con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} y con salmuera saturada, y secadas sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente es evaporado y el residuo es secado en condiciones de alto vacío. Este intermedio crudo obtenido, 2-[N,N-bis(2,2-dimetiletoxicarbonil)-amino-4-feniltiazol, es usado directamente en la siguiente etapa de reacción.

Resultado: residuo amarillo altamente viscoso que constituye una espuma y que se solidifica cuando se eliminan las últimas trazas de disolvente, presentando un p.f. de 65-70ºC.

RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 1,20 (s, 9H, C(CH_{3})_{3}), 7,04 (s, 1H, H-5), 7,20-7,38 (m, 3H, 3',4'), 7,70-7,80 (d, 2H, H-2', J_{2'3'} = 20 Hz).

c) 4-[2-(2,2-Dimetiletoxicarbonil-amino)-4-fenil-tiazol-5-il]-2-yodo-pirimidina

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29

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El 2-[N,N-bis(2,2-dimetiletoxicarbonil)-amino-4-fenil-tiazol (0,50 g, 1,89 mmol) se disuelve en atmósfera de nitrógeno en 35 mL de THF seco. La disolución es enfriada hasta -78ºC y se añade una disolución de n-BuLi en hexano (4,16 mmol). Se deja que la mezcla se caliente hasta -20ºC y es agitada durante 1,5 horas a esta temperatura. A continuación la mezcla se vuelve a enfriar hasta -78ºC y se añade gota a gota ZnCl_{2} (0,28 g, 2,08 mmol) en un volumen pequeño de THF a un ritmo que permita mantener la temperatura de la mezcla por debajo de -60ºC. Durante las siguientes 1,5 horas la mezcla es calentada hasta +25ºC, se añaden Pd(PPh_{3})_{4} (0,011 g) y 2,4-diyodopirimidina (0,63 g, 1,89 mmol). La mezcla se calienta a reflujo durante 3 horas.

Procesado: la mezcla de reacción es vertida sobre una disolución acuosa de EDTA, basificada con una disolución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3} y extraída con dietil éter. La 4-[2-(2,2-dimetiletoxicarbonil-amino)-4-fenil-tiazol-5-il]-2-yodo-pirimidina cruda es purificada mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: PE / EE = 4:1).

Resultado: cristales de color marrón; p.f.: 135-138ºC.

RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 1,49 (s, 9H, CH_{3}), 6,98 (d, 1H, H-5'', J_{5''6''} = 5 Hz), 7,35-7,57 (m, 5H, fenilo), 8,03 (d, 1H, H-6''), 9,00 (bs, 1H, NH).

d) N-{4-[2-(2,2-Dimetiletoxicarbonil-amino)-4-fenil-tiazol-5-il]-pirimidin-2-il}-N-fenil-amina

30

La 4-[2-(2,2-dimetiletoxicarbonil-amino)-4-fenil-tiazol-5-il]-2-yodo-pirimidina (0,082 g, 0,17 mmol) es calentada a reflujo con anilina (0,032 g, 0,34 mmol) y ácido p-toluensulfónico seco (0,026 g, 0,136 mmol) en dioxano seco durante cinco horas.

Procesado: después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla es concentrada hasta que prácticamente no queda disolvente, es vertida en agua, basificada con una disolución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3} y extraída con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados son lavados con salmuera, secados y el disolvente es evaporado. La N-{4-[2-(2,2-dimetiletoxicarbonil-amino)-4-fenil-tiazol-5-il]-pirimidin-2-il}-N-fenil-amina es purificada mediante cromatografía (gel de sílice, PE / EE 4:1), dando lugar al producto puro en forma de cristales marrones que presentan un p.f. de 290-292ºC.

RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 1,55 (s, 9H, CH_{3}), 6,42 (d, 1H, H-5'', J_{5''6''} = 5Hz), 6,90 (t, 1H, H-4a, J_{4a3a} = 10 Hz), 7,28 (t, 2H, H-3a, J_{2a3a} = 10 Hz), 7,40-7,60 (m, 5H, fenilo), 7,73 (d, 2H, H-2a), 8,20 (d, 1H, H-6''), 9,60 (s, 1H, NH), 11,79 (s, 1H, NHCO).

RMN de ^{13}C (DMSO-d_{6}): 27,8 (q, CH_{3}), 81,7 (s, C(CH_{3})_{3}), 107,8 (d), 118,8 (d), 121,4 (d), 124,9 (s), 128,4 (d, 2C), 128,6 (d, 2C), 128,9 (d), 129,0 (d, 2C), 135,2 (s), 140,3 (s), 150,6 (s), 152,8 (s), 157,8 (d), 158,6 (s), 159,6 (s),
160,6 (s).

e) La N-{4-[2-(2,2-dimetiletoxicarbonil-amino)-4-fenil-tiazol-5-il]-pirimidin-2-il}-N-fenil-amina (0,12 g, 0,27
mmol) es suspendida en 5 mL de CH_{2}Cl_{2} seco y tratada con 5 equivalentes de ácido trifluoroacético. La mezcla de reacción es agitada durante 12 horas a +25ºC, a continuación es vertida en agua, basificada con una disolución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3} y extraída con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados son concentrados hasta sequedad y las últimas trazas de disolvente son evaporadas en condiciones de alto vacío.

Resultado: N-[4-(2-amino-4-fenil-tiazol-5-il)-pirimidin-2-il]-N-fenil-amina pura en forma de cristales amarillos de baja solubilidad que presentan un p.f. de 247-250ºC.

RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 6,25 (d, 1H, H-5'', J_{5''6''} = 5Hz), 6,92 (t, 1H, H-4a, J_{4a5a} = 7 Hz), 7,25 (t, 2H, H-3a, J_{2a3a} = 8 Hz), 7,40-7,53 (m, 5H, fenilo), 7,60 (s, 2H, NH_{2}), 7,73 (d, 2H, H-2a), 8,06 (d, 1H, H-6''), 9,45 (s, 1H, NH).

RMN de ^{13}C (DMSO-d_{6}): 106,8 (d), 118,7 (d, 2C), 119,4 (s), 121,2 (d), 128,3 (d, 2C), 128,5 (d), 128,7 (d, 2C), 128,9 (d, 2C), 135,9 (s), 140,5 (s), 153,3 (s), 157,0 (d), 158,7 (s), 159,5 (s), 169,1 (s).

Ejemplo de Síntesis 9

N-[4-(2-Amino-4-fenil-tiazol-5-il)-pirimidin-2-il]-N-(3-cloro-fenil)-amina

31

a) N-{4-[2-(2,2-Dimetiletoxicarbonil-amino)-4-(3-cloro-fenil)-tiazol-5-il]-pirimidin-2-il}-N-fenil-amina

32

Se calienta 4-[2-(2,2-dimetiletoxicarbonil-amino)-4-fenil-tiazol-5-il]-2-yodo-pirimidina (0,20 g, 0,416 mmol) a reflujo con 3-cloro-anilina (0,106 g, 0,833 mmol) y con ácido p-toluensulfónico seco (0,064 g, 0,33 mmol) en dioxano seco durante cinco horas.

Procesado: después de enfriar hasta temperatura ambiente la mezcla es concentrada hasta que prácticamente no queda disolvente, es vertida en agua, basificada con una disolución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3} y extraída con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados son lavados con salmuera, secados y el disolvente es evaporado. La N-{4-[2-(2,2-dimetiletoxicarbonil-amino)-4-(3-cloro-fenil)-tiazol-5-il)]-pirimidin-2-il}-N-fenil-amina cruda es purificada mediante cromatografía (gel de sílice, PE / EE = 2:1), y da lugar al producto puro en forma de cristales amarillos, que presentan un p.f. de 295-298ºC.

RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 1,52 (s, 9H, CH_{3}), 6,46 (d, 1H, H-5'', J_{5''6''} = 5Hz), 6,97 (d, 1H, H-4a, J_{4a5a} = 10 Hz), 7,29 (t, 1H, H-5a, J_{5a6a} = 10 Hz), 7,40-7,60 (m, 5H, fenilo), 7,63 (d, 1H, H-6a), 8,05 (s, 1H, H-2a), 8,23 (d, 1H, H-6''), 9,85 (s, 1H, NH), 11,80 (s, 1H, NHCO).

RMN de ^{13}C (DMSO-d_{6}): 27,8 (q, CH_{3}), 81,7 (s, C(CH_{3})_{3}), 108,2 (d), 117,0 (d), 117,9 (d), 120,8 (d), 124,7 (s), 128,6 (d, 2C), 128,9 (d, 2C), 130,0 (d), 133,0 (s), 135,1 (s), 141,9 (s), 150,9 (s), 152,8 (s), 157,8 (d), 158,7 (s), 159,3 (s), 160,8 (s).

b) La N-{4-[2-(2,2-dimetiletoxicarbonil-amino)-4-(3-cloro-fenil)-tiazol-5-il]-pirimidin-2-il}-N-fenil-amina (0,05 g, 0,11 mmol) es suspendida en 5 mL de CH_{2}Cl_{2} seco y es tratada con 2 equivalentes de ácido trifluoroacético. La mezcla de reacción es agitada durante 48 horas a +25ºC, a continuación es vertida en agua, es basificada con una disolución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3} y es extraída con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados son concentrados hasta sequedad y las últimas trazas de disolvente son evaporadas en condiciones de alto vacío.

Resultado: N-[4-(2-amino-4-fenil-tiazol-5-il)-pirimidin-2-il]-N-(3-cloro-fenil)-amina pura en forma de cristales amarillos de baja solubilidad que presentan un p.f. de 243-245ºC.

RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 6,28 (d, 1H, H-5'', J_{5''6''} = 5Hz), 6,97 (d, 1H, H-4a, J_{4a5a} = 7 Hz), 7,27 (t, 1H, H-5a, J_{5a6a} = 8 Hz), 7,40-7,55 (m, 5H, fenilo), 7,55-7,75 (m, 1H, H-6a), 7,65 (s, 2H, NH_{2}), 8,00 (s, 1H, H-2a, J-larga distancia = 1Hz), 8,10 (d, 1H, H-6''), 9,70 (s, 1H, NH).

Ejemplo de Síntesis 10

N-[4-(2-Amino-4-fenil-tiazol-5-il)-pirimidin-2-il]-N-(3-fluoro-fenil)-amina

33

a) N-{4-[2-(2,2-Dimetiletoxicarbonil-amino)-4-(3-fluoro-fenil)-tiazol-5-il]-pirimidin-2-il}-N-fenil-amina

34

Se calienta a reflujo la 4-[2-(2,2-dimetiletoxicarbonil-amino)-4-fenil-tiazol-5-il]-2-yodo-pirimidina (0,40 g, 0,83 mmol) con 3-fluoro-anilina (0,185 g, 1,66 mmol) y con ácido p-toluensulfónico seco (0,127 g, 0,66 mmol) en dioxano seco durante cuatro horas.

Procesado: después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla es concentrada hasta que prácticamente no queda disolvente, es vertida en agua, basificada con una disolución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3} y extraída con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados son lavados con salmuera, secados y el disolvente es evaporado. La N-{4-[2-(2,2-dimetiletoxicarbonil-amino)-4-(3-fluoro-fenil)-tiazol-5-il)]-pirimidin-2-il}-N-fenil-amina cruda es purificada mediante cromatografía (gel de sílice, PE / EE = 2:1), dando lugar al producto puro en forma de cristales marrones, que presentan un p.f. de 294-297ºC.

\newpage

RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 1,52 (s, 9H, CH_{3}), 6,48 (d, 1H, H-5'', J_{5''6''} = 5Hz), 6,78 (t, 1H, H-4a, J_{4a5a} = 10 Hz, J_{4aF} = 10 Hz), 7,30 (q, 1H, H-5a, J_{5a6a} = 10 Hz, J_{5aF} = 10 Hz), 7,40-7,60 (m, 6H, fenilo, H-6a), 7,82 (dt, 1H, H-2a, J_{2aF} = 14 Hz, larga-distancia-J = 2 Hz), 8,25 (d, 1H, H-6''), 9,85 (s, 1H, NH), 11,80 (s, 1H, NHCO).

RMN de ^{13}C (DMSO-d_{6}): 27,8 (q, CH_{3}), 81,7 (s, C(CH_{3})_{3}), 105,2 (dd, C-2a, J_{2aF} = 27 Hz), 107,5 (dd, C-4a, J_{4aF} = 21 Hz), 108,3 (d), 114,4 (d, C-6a), 124,7 (s), 128,6 (d, 2C), 129,0 (d, 2C), 129,7 (d), 129,9 (d), 135,1 (s), 142,2 (d, C-1a, J_{1aF} = 11 Hz), 150,9 (s), 152,8 (s), 157,8 (d), 158,7 (s), 159,4 (s), 160,8 (s), 162,3 (d, C-3a, J_{3aF} = 240 Hz).

b) La N-{4-[2-(2,2-dimetiletoxicarbonil-amino)-4-(3-fluoro-fenil)-tiazol-5-il)]-pirimidin-2-il}-N-fenil-amina (0,05 g, 0,11 mmol) es suspendida en 5 mL de CH_{2}Cl_{2} seco y es tratada con 5 equivalentes de ácido trifluoroacético. La mezcla de reacción es agitada durante 12 horas a +25ºC, a continuación es vertida en agua, basificada con una disolución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3} y extraída con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados son concentrados hasta sequedad y las últimas trazas de disolvente son evaporadas en condiciones de alto vacío.

Rendimiento: la N-[4-(2-amino-4-fenil-tiazol-5-il)-pirimidin-2-il]-N-(3-fluoro-fenil)-amina en forma de cristales amarillos de baja solubilidad que presenta un p.f. de 243-245ºC.

RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 6,31 (d, 1H, H-5'', J_{5''6''} = 5Hz), 6,75 (t, 1H, H-4a, J_{4a5a} = 8 Hz, J_{4aF} = 8 Hz), 7,28 (q, 1H, H-5a, J_{5a6a} = 8 Hz, J_{5aF} = 8 Hz), 7,38-7,60 (m, 6H, fenilo, H-6a), 7,19 (s, 2H, NH_{2}), 7,83 (d, 1H, H-2a, J_{2aF} = 12 Hz), 9,23 (s, 1H, NH).

RMN de ^{13}C (DMSO-d_{6}): 105,1 (dd, J_{CF} = 27 Hz), 107,3 (dd, J_{CF} = 21 Hz), 107,4 (d), 114,4 (d), 119,2 (s), 128,6 (d, 2C), 128,8 (d, C-4'), 128,9 (d, 2C), 129,8 (dd, C-5a, J_{5aF} = 10 Hz), 135,9 (s), 142,4 (d, C-1a, J_{1aF} = 11 Hz), 153,7 (s), 157,0 (d), 158,8 (s), 159,3 (s), 162,4 (d, C-3a, J_{3aF} = 240 Hz), 169,2 (s, C-2).

Ejemplo de Síntesis 11

N-[4-(2-Amino-4-fenil-tiazol-5-il)-pirimidin-2-il]-N-(3-metoxi-fenil)-amina

35

La 4-[2-(2,2-dimetiletoxicarbonil-amino)-4-fenil-tiazol-5-il]-2-yodo-pirimidina (1,0 g, 2,1 mmol) es calentada a reflujo con 3-metoxi-anilina (0,32 g, 0,29 mL) y con monohidrato de ácido p-toluensulfónico (0,34 g, 1,8 mmol) en dioxano durante cuatro horas.

Procesado: cuando el control con CCF indica una conversión cuantitativa (aunque todavía con dos manchas a R_{f} = 0,23 y 0,09, PE / EE 2:1) y después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla es concentrada hasta que prácticamente no queda disolvente, es vertida en una mezcla de acetato de etilo y de agua, basificada con una disolución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3} y extraída con acetato de etilo. Los extractos combinados son secados sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente es evaporado. Quedan 0,87 g de un residuo marrón. De acuerdo con el control por RMN, este producto crudo contiene aproximadamente un 67% de la N-[4-(2-amino-4-fenil-tiazol-5-il)-pirimidin-2-il]-N-(3-metoxi-fenil)-amina deseada y un producto más polar. La cantidad necesaria para el RMN es disuelta fácilmente en CDCl_{3}, aunque cantidades mayores son difíciles de disolver en CHCl_{3}, acetato de etilo o DMSO, por lo que el producto título deseado se resuelve más fácilmente que el principal subproducto. La mezcla de producto crudo es extraída con una pequeña cantidad de CHCl_{3} con el objetivo de separarla de las impurezas de color oscuro. La fase de CHCl_{3} que contiene la mayoría del producto título es decantada rápidamente. Se agitan 100 mg de la mezcla de producto crudo obtenida de este modo en 1 mL de TFA/CH_{2}Cl_{2} (1:1) durante 12 horas.

Procesado: El control mediante CCF de la disolución revela una única mancha a R_{f} = 0,09. La disolución de reacción es transferida a un embudo de separación con acetato de etilo, es neutralizada con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} y es extraída con acetato de etilo. La fase orgánica combinada es secada con Na_{2}SO_{4} y el disolvente es evaporado. La N-[4-(2-amino-4-fenil-tiazol-5-il)-pirimidin-2-il]-N-(3-metoxi-fenil)-amina pura es obtenida en forma de cristales amarillos con un rendimiento cuantitativo, que presentan un p.f. de 115-117ºC.

RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 3,76 (s, 3H, CH_{3}), 6,24 (d, 1H, H-5'', J_{5''6''} = 5Hz), 6,52 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,14 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,29 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,40-7,55 (m, 6H, fenilo + 1H), 7,63 (s, 2H, NH_{2}), 8,06 (d, 1H, H-6''), 8,10 (d, 1H, H-6''), 9,44 (s, 1H, NH).

\newpage

Ejemplo de Síntesis 12

N-{4-[2-(4-Metilpiperacin-1-il)-4-fenil-tiazol-5-il)-pirimidin-2-il]}-N-fenil-amina

36

a) 4-(2-Cloro-4-fenil-tiazol-5-il)-2-metilsulfinil-pirimidina

37

A una suspensión de cloruro de cobre II (3,2 g, 23,5 mmol) y t-butilnitrilo (2,9 g, 27,5 mmol) en acetonitrilo (300 mL) se le añade 4-(2-amino-4-fenil-tiazol-5-il)-2-metilsulfinil-pirimidina (6,2 g, 19,6 mmol) en pequeñas porciones y a temperatura ambiente. Después de agitar durante tres horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción es diluida con acetato de etilo y lavada repetidamente con agua. El secado sobre sulfato de magnesio, el filtrado, la evaporación de los disolventes y la purificación mediante cromatografía dan lugar a la 4-(2-cloro-4-fenil-tiazol-5-il)-2-metilsulfinil-pirimidina en forma de un sólido de color amarillo.

b) 4-[2-(4-Metilpiperacin-1-il)-4-fenil-tiazol-5-il]-2-metilsulfinil-pirimidina

38

Una disolución de N-metilpiperacina (0,6 g, 6,0 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) es añadida a una disolución bien agitada de 4-(2-cloro-4-fenil-tiazol-5-il)-2-metilsulfinil-pirimidina (1,0 g, 3,0 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL) a +5ºC. Se permite que la mezcla de reacción se caliente hasta temperatura ambiente a lo largo de la noche. La evaporación del disolvente deja un residuo cristalino que es suspendido en agua, filtrado con succión, lavado con dietil éter y secado a vacío. El producto, 4-[2-(4-metilpiperacin-1-il)-4-fenil-tiazol-5-il]-2-metilsulfinil-pirimidina, muestra un p.f. de 166-169ºC.

c) Una mezcla de 4-[2-(4-metilpiperacin-1-il)-4-fenil-tiazol-5-il]-2-metilsulfinil-pirimidina (0,5 g, 1,25 mmol) y de anilina (1,5 g, 15,8 mmol) es calentada a +100ºC. Después de la adición de eterato de dietilo de trifluoruro de boro (3 gotas), la disolución es calentada a +150ºC durante media hora. Después de que la mezcla de reacción sea enfriada hasta temperatura ambiente, se añade agua y dietil éter de forma secuencial para precipitar el producto. Los cristales son filtrados y lavados intensamente con dietil éter para dar lugar a la N-{4-[2-(4-metilpiperacin-1-il)-4-fenil-tiazol-5-il]-pirimidin-2-il]}-N-fenil-amina en forma pura, que presenta un p.f. de 239-240ºC.

Usando procedimientos análogos a los ejemplos de trabajo descritos anteriormente se pueden obtener los compuestos presentados en las siguientes tablas.

Tabla 01: Compuestos con la estructura general I.01, en la que las especies individuales corresponden a la combinación de las definiciones de R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} de las columnas correspondientes en la tabla A.

39

Tabla 02: Compuestos con la estructura general I.02, en la que las especies individuales corresponden a la combinación de las definiciones de R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} de las columnas correspondientes en la tabla A.

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40

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Tabla 03: Compuestos con la estructura general I.03, en la que las especies individuales corresponden a la combinación de las definiciones de R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} de las columnas correspondientes en la tabla A.

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41

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Tabla 04: Compuestos con la estructura general I.04, en la que las especies individuales corresponden a la combinación de las definiciones de R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} de las columnas correspondientes en la tabla A.

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Tabla 05: Compuestos con la estructura general I.05, en la que las especies individuales corresponden a la combinación de las definiciones de R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} de las columnas correspondientes en la tabla A.

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43

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Tabla 06: Compuestos con la estructura general I.06, en la que las especies individuales corresponden a la combinación de las definiciones de R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} de las columnas correspondientes en la tabla A.

44

Tabla 07: Compuestos con la estructura general I.07, en la que las especies individuales corresponden a la combinación de las definiciones de R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} de las columnas correspondientes en la tabla A.

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Tabla 08: Compuestos con la estructura general I.08, en la que las especies individuales corresponden a la combinación de las definiciones de R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} de las columnas correspondientes en la tabla A.

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Tabla 09: Compuestos con la estructura general I.09, en la que las especies individuales corresponden a la combinación de las definiciones de R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} de las columnas correspondientes en la tabla A.

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Tabla 10: Compuestos con la estructura general I.10, en la que las especies individuales corresponden a la combinación de las definiciones de R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} de las columnas correspondientes en la tabla A.

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48

TABLA A

480

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Para los siguientes compuestos ejemplo se han obtenido datos físico-químicos, que son presentados con el fin de ilustrar el trabajo de la presente invención, incluyendo los métodos de síntesis descritos. El número de datos proporcionados no puede ser interpretado como una limitación de la invención.

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TABLA B

1000

1001

A continuación se presentan ejemplos de sistemas de evaluación para la protección de plantas, los cuales pueden demostrar la eficacia de los compuestos de fórmula I (designados como "ingrediente activo" o como "compuestos de ensayo"):

Ejemplos biológicos Ejemplo B-1 Efecto frente a Puccinia graminis en el trigo (moho marrón de trigo) a) Actividad de protección residual

Se trata plantas de trigo cv. Arina de 1 semana con el compuesto de ensayo formulado (0,02% de sustancia activa) en una cámara de pulverización. Dos días después de la aplicación, las plantas de trigo son inoculadas pulverizando una suspensión de esporas (1 x 10^{5} ureidosporas/mL) sobre las plantas evaluadas. Después de un periodo de incubación de 1 día a +20ºC y con una humedad relativa (h.r.) atmosférica del 95%, se dejan las plantas durante 9 días en un invernadero a +20ºC y con un 60% de h.r. La incidencia de la enfermedad se establece 10 días después de la inoculación.

Los compuestos de las Tablas 1 a 10 muestran una buena actividad durante el ensayo.

b) Actividad sistémica

Se pulveriza un licor acuoso de spray preparado a partir del compuesto de ensayo formulado (0,002% de sustancia activa, en base al volumen de tierra) sobre plantas de trigo 5 días después de la siembra. Se extrema el cuidado para que el licor de spray no entre en contacto con las partes de la planta que están por encima del suelo. 48 horas después, las plantas son inoculadas con una suspensión de esporas de hongos. Después de un periodo de incubación de 48 horas (de 95 a 100% de h.r. a +20ºC), las plantas son colocadas en un invernadero a +20ºC. 12 días después de la infección se evalúa la incidencia de la enfermedad.

Los compuestos de las Tablas 1 a 10 muestran una buena actividad en este ensayo.

Ejemplo B-2 Efecto frente a Phytophthora infestans en tomates (añublo tardío de patata) a) Actividad de protección residual

Se trata plantas de tomate cv. Roter Gnom de 3 semanas con el compuesto de ensayo formulado (0,02% de sustancia activa) en una cámara de pulverización. Dos días después de la aplicación, las plantas son inoculadas pulverizando una suspensión de esporangias (2 x 10^{4} esporangias/mL) sobre las plantas evaluadas. Después de un periodo de incubación de 4 días a +18ºC y con una h.r. del 95% en una cámara de cultivo, se establece la incidencia de la enfermedad.

Los compuestos de las Tablas 1 a 10 muestran una buena actividad durante el ensayo.

Con la concentración indicada, los compuestos 01.0025, 01.0028, 01.0031, 01.0307, 01.0315, 01.0729, 02.0027, 02.0028, 02.0031, 02.0038, 10.0029 y 10.0518 mostraron más de un 70% de control de la infección fúngica en este ensayo.

b) Actividad sistémica

Se vierte una suspensión acuosa preparada a partir del compuesto de ensayo formulado (0,002% de sustancia activa, en base al volumen de tierra) sobre plantas de tomate que habían sido cultivadas durante tres semanas. Se extrema el cuidado para que el licor de spray no entre en contacto con las partes de la planta que están por encima del suelo. 48 horas después, las plantas son inoculadas con una suspensión de esporangias del hongo. La evaluación de la incidencia de la enfermedad se realiza 5 días después de la infección, periodo durante el cual se mantiene una h.r. del 90 al 100% y una temperatura de +20ºC.

Los compuestos de las Tablas 1 a 10 muestran una buena actividad en este ensayo.

Con la concentración indicada, los compuestos 01.0025, 01.0028, 01.0031, 01.0307, 01.0315, 01.0729, 02.0027, 02.0028, 02.0031, 02.0038, 10.0029 y 10.0518 mostraron más de un 70% de control de la infección fúngica en este ensayo.

Ejemplo B-3 Efecto frente a Phytophthora infestans / patata (añublo tardío de patata)

Se trata plantas de patata cv. Bintje de 5 semanas con el compuesto de ensayo formulado (0,02% de sustancia activa) en una cámara de pulverización. Dos días después de la aplicación, las plantas son inoculadas pulverizando una suspensión de esporangias (1,4 x 10^{5} esporangias/mL) sobre las plantas evaluadas. Después de un periodo de incubación de 4 días a +18ºC y a una h.r. del 95% en una cámara de cultivo, se establece la incidencia de la enfermedad.

Los compuestos de las Tablas 1 a 10 muestran una buena actividad durante el ensayo.

Con la concentración indicada, los compuestos 01.0025, 01.0028, 01.0031, 01.0307, 01.0315, 01.0729, 02.0027, 02.0028, 02.0031, 02.0038, 10.0029 y 10.0518 mostraron más de un 70% de control de la infección fúngica en este ensayo.

Ejemplo B-4 Efecto frente a Plasmopara viticola sobre la vid de uva (moho velloso de uva)

Se trata semilleros de uva cv. Gutedel de 5 semanas con el compuesto de ensayo formulado (0,02% de sustancia activa) en una cámara de pulverización. Un día después de la aplicación, las plantas de uva son inoculadas pulverizando una suspensión de esporangias (4 x 10^{4} esporangias/mL) sobre el lado inferior de las hojas de las plantas evaluadas. Después de un periodo de incubación de 6 días a +22ºC y a una h.r. del 95% en un invernadero, se establece la incidencia de la enfermedad.

Los compuestos de las Tablas 1 a 10 muestran una buena actividad en este ensayo.

Con la concentración indicada, los compuestos 01.0025, 01.0028, 01.0030, 01.0031, 01.0034, 01.0169, 01.0658, 01.0729, 01.0869, 02.0027, 02.0028, 02.0031, 02.0038, 10.0029 y 10.0518 mostraron más de un 70% de control de la infección fúngica en este ensayo.

Ejemplo B-5 Actividad de protección residual frente a Venturia inaequalis sobre manzanas (costrilla de manzana)

Se trata semilleros de manzana cv. McIntosh de 4 semanas con el compuesto de ensayo formulado (0,02% de sustancia activa) en una cámara de pulverización. Un día después de la aplicación, las plantas de manzana son inoculadas pulverizando una suspensión de esporas (4 x 10^{5} esporas/mL) sobre las plantas evaluadas. Después de un periodo de incubación de 4 días a +21ºC y a una h.r. del 95% las plantas son colocadas durante 4 días a +21ºC y a una h.r. del 60% en un invernadero. Después de otro periodo de incubación de 4 días a +21ºC y a una h.r. del 95% se establece la incidencia de la enfermedad.

Los compuestos de las Tablas 1 a 10 muestran una buena actividad en este ensayo.

Ejemplo B-6 Efecto frente a Erysiphe graminis en la cebada (moho velloso de la cebada) a) Actividad de protección residual

Se rocía plantas de cebada de aproximadamente 8 cm de altura hasta el punto de goteo con un licor acuoso de spray preparado a partir de un polvo humedecible del ingrediente activo (0,02% de sustancia activa), y 3 o 4 horas después se espolvorean conidias del hongo. Las plantas infectadas son colocadas en un invernadero a +22ºC. 12 días después de la infección se evalúa el ataque fúngico.

Los compuestos de las Tablas 1 a 10 muestran una buena actividad en este ensayo.

b) Actividad sistémica

Se vierte un licor acuoso de spray preparado a partir del compuesto de ensayo formulado (0,002% de sustancia activa, en base al volumen de tierra) sobre plantas de cebada de aproximadamente 8 cm de altura. Se extrema el cuidado para que el licor de spray no entre en contacto con las partes de la planta que están por encima del suelo. 48 horas después, se espolvorean conidias del hongo sobre las plantas. Las plantas infectadas son colocadas en un invernadero a +22ºC. 12 días después de la infección se evalúa la incidencia de la enfermedad.

Los compuestos de las Tablas 1 a 10 muestran una buena actividad en este ensayo.

Ejemplo B-7 Botrytis cinerea / uva (botrytis en uva)

Se trata semilleros de uva cv. Gutedel de 5 semanas con el compuesto de ensayo formulado (0,02% de sustancia activa) en una cámara de pulverización. Dos días después de la aplicación, las plantas de uva son inoculadas pulverizando una suspensión de esporas (1 x 10^{6} conidias/mL) sobre las plantas evaluadas. Después de un periodo de incubación de 4 días a +21ºC y a una h.r. del 95% en un invernadero, se establece la incidencia de la enfermedad.

Los compuestos de las Tablas 1 a 10 muestran una buena actividad en este ensayo.

Con las concentraciones indicadas, el compuesto 01.0042 presentó más de un 70% de control de la infección fúngica en este ensayo.

Ejemplo B-8 Efecto frente a Botrytis cinerea / tomate (botrytis en tomates)

Se trata plantas de tomate cv. Roter Gnom de 4 semanas con el compuesto de ensayo formulado (0,02% de sustancia activa) en una cámara de pulverización. Dos días después de la aplicación, las plantas de tomate son inoculadas pulverizando una suspensión de esporas (1 x 10^{5} conidias/mL) sobre las plantas evaluadas. Después de un periodo de incubación de 4 días a +20ºC y a una h.r. del 95% en un invernadero, se establece la incidencia de la enfermedad.

Los compuestos de las Tablas 1 a 10 muestran una buena actividad en este ensayo.

Con la concentración indicada, el compuesto 01.0042 presentó más de un 70% de control de la infección fúngica en este ensayo.

Ejemplo B-9 Efecto frente a Pyricularia oryzae / arroz (azote de arroz)

Se trata plantas de arroz cv. Sasanishiki de 3 semanas con el compuesto de ensayo formulado (0,02% de sustancia activa) en una cámara de pulverización. Dos días después de la aplicación, las plantas de arroz son inoculadas pulverizando una suspensión de esporas (1 x 10^{5} conidias/mL) sobre las plantas evaluadas. Después de un periodo de incubación de 6 días a +25ºC y a una h.r. del 95% en un invernadero, se establece la incidencia de la enfermedad.

Los compuestos de las Tablas 1 a 10 muestran una buena actividad en este ensayo.

Ejemplo B-10 Efecto frente a Pyrenophora teres (Helminthosporium) / cebada (mancha neta de cebada)

Se trata plantas de cebada cv. Regina de 1 semana con el compuesto de ensayo formulado (0,02% de sustancia activa) en una cámara de pulverización. Dos días después de la aplicación, las plantas de uva son inoculadas pulverizando una suspensión de esporas (3 x 10^{4} conidias/mL) sobre las plantas evaluadas. Después de un periodo de incubación de 2 días a +20ºC y a una h.r. del 95%, las plantas se mantienen durante 2 días a +20ºC y a una h.r. del 60% en un invernadero. Se establece la incidencia de la enfermedad 4 días después de la inoculación.

Los compuestos de las Tablas 1 a 10 muestran una buena actividad en este ensayo.

Con la concentración indicada, el compuesto 01.0028 presentó más de un 70% de control de la infección fúngica en este ensayo.

Ejemplo B-11 Efecto frente a Fusarium culmorum / trigo (añublo de cabeza de fusarium en el trigo)

Se mezcla una suspensión de conidias de F. culmorum (7 x 10^{5} conidias/mL) con el compuesto de ensayo formulado (0,02% de sustancia activa). Se aplica la mezcla en una bolsa que ha sido equipada previamente con un papel de filtro. Después de la aplicación, se cultivan semillas de trigo (cv. Orestes) en la parte superior del papel de filtro. Las bolsas preparadas son incubadas a continuación durante 11 días a aproximadamente entre +10ºC y +18ºC y a una humedad relativa del 100% con un periodo de luz de 14 horas. La evaluación se realiza estableciendo el grado de incidencia de la enfermedad en forma de lesiones marrones en las raíces.

Los compuestos de las Tablas 1 a 10 muestran una buena actividad en este ensayo.

Ejemplo B-12 Efecto frente a Septoria nodorum / trigo (manchas de septoria en hojas de trigo)

Se trata plantas de trigo cv. Arina de 1 semana con el compuesto de ensayo formulado (0,02% de sustancia activa) en una cámara de pulverización. Un día después de la aplicación, las plantas de trigo son inoculadas pulverizando una suspensión de esporas (5 x 10^{5} conidias/mL) sobre las plantas evaluadas. Después de un periodo de incubación de 1 día a +20ºC y a una h.r. del 95%, las plantas se mantienen durante 10 días a +20ºC y a una h.r. del 60% en un invernadero. Se establece la incidencia de la enfermedad 11 días después de la inoculación.

Los compuestos de las Tablas 1 a 10 muestran una buena actividad en este ensayo.

Claims (14)

1. Una N-[2-amino-tiazol-5-il-pirimidin-il]-N-fenil-amina de fórmula I

97

en la que

R_{1} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{4}, alquil-C_{1}-C_{4}-cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C6, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo C_{1}-C_{6}, aminoalquilo C_{1}-C_{6}, alquil-C_{1}-C_{4}-aminoalquilo C_{1}-C_{6}, di-(alquil-C_{1}-C_{4})-aminoalquilo C_{1}-C_{6}, aril-alquilo C_{1}-C_{4}, heteroaril-alquilo C_{1}-C_{4}, o un grupo -CO-R_{9}, -CO-OR_{10}, -CO-NR_{10}R_{11}, o -NR_{10}R_{11};

R_{2} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo C_{1}-C_{6}, aminoalquilo C_{1}-C_{6}, alquil-C_{1}-C_{4}-aminoalquilo C_{1}-C_{6}, o un grupo -CO-R_{9}; o

R_{1} y R_{2} considerados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un sistema de anillo de N saturado o insaturado unido a N, opcionalmente sustituido, que puede contener oxígeno o azufre como miembros del anillo, o forman un grupo -N=CR_{9}-NR_{10}R_{11};

R_{3} es hidrógeno, halógeno o alquilo C_{1}-C_{4};

R_{4} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, cianoalquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, alquenilo C_{2}-C_{6}, haloalquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, haloalquinilo C_{2}-C_{6}, amino, alquilamino C_{1}-C_{6}, di-(alquil-C_{1}-C_{4})-amino, halógeno, hidroxi, mercapto, ciano, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquenoxi C_{2}-C_{6}, alquiniloxi C_{2}-C_{6}, haloalcoxi C_{1}-C_{6}, alcanoiloxi-C_{1}-C_{8}-alquilo C_{1}-C_{6}, alquiltio C_{1}-C_{6}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{6}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo C_{1}-C_{6}, aminoalquilo C_{1}-C_{6}-, alquil-C_{1}-C_{4}-aminoalquilo C_{1}-C_{6}, di-(alquil-C_{1}-C_{4})-aminoalquilo C_{1}-C_{6}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{8}, alcanoil-C_{1}-C_{8}-aminoalquilo C_{1}-C_{6}, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o un grupo -CO-R_{9}, -O-CO-R_{9}, -NH-CO-R_{9}, -(alquilen-C_{1}-C_{6})-CO-R_{9}, -C(-O-alquilen-C_{1}-C_{6}-O-)-R_{9}, -C(=NOR_{8})-R_{9} o -CO-NR_{10}R_{11};

R_{5} es hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} o haloalquilo C_{1}-C_{6};

R_{6} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o haloalquilo C_{1}-C_{6};

R_{7} es tienilo, piridinilo o arilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4} y haloalcoxi C_{1}-C_{4};

R_{8} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo C_{1}-C_{6}, o un grupo -CO-R_{9} o -CO-OR_{10};

R_{9} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{4}, arilo, alquil-C_{1}-C_{4}-cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{4}, aril-alquilo C_{1}-C_{4}, heteroarilo o heteroaril-alquilo C_{1}-C_{4};

R_{10} es alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{4} o alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo C_{1}-C_{6};

R_{11} es alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo C_{1}-C_{6}, arilo o heteroarilo; o una sal suya.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R_{3}, R_{6} y R_{8} son todos hidrógenos.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R_{1} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, o es un grupo -CO-R_{9}; y R_{2} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}; o R_{1} y R_{2} considerados en conjunto forman el grupo -N=CR_{9}-NR_{10}R_{11}; R_{3} es hidrógeno o metilo; y R_{4} es hidrógeno, hidroxi, amino, alquilo C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, cianoalquilo C_{1}-C_{4}, alquilamino C_{1}-C_{6}, di(alquil-C_{1}-C_{4})-amino, aminoalquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, mercapto, ciano, alcoxi C_{1}-C_{6}, alqueniloxi C_{2}-C_{6}, alquiniloxi C_{2}-C_{6}, alquiltio C_{1}-C_{6}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{6}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo C_{1}-C_{6}, alquil-C_{1}-C_{4}-aminoalquilo C_{1}-C_{6}, di(alquil-C_{1}-C_{4})-aminoalquilo C_{1}-C_{6}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4}; -CO-R_{9}, o -NH-CO-R_{9}; y R_{5} es hidrógeno, hidroxi o metoxi; y R_{6} es hidrógeno; y R_{7} es 4-piridilo o un arilo opcionalmente sustituido que porta de uno a tres sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que comprende halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4} y haloalcoxi C_{1}-C_{4}; y R_{8} es hidrógeno, alcanoilo C_{1}-C_{4}, haloalcanoilo C_{1}-C_{4} o alquilo C_{1}-C_{4}.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R_{1} es hidrógeno, metilo, trifluoroacetilo, pentafluoropropionilo o heptafluorobutirilo; y R_{2} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}; o R_{1} y R_{2} son sendos hidrógenos, o R_{1} y R_{2} juntos forman los grupos -N=CH-N(CH_{3})_{2} o -N=C(CH_{3})_{2}; y R_{3} es hidrógeno o metilo; y R_{4} es hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalcoxi C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, cianoalquilo C_{1}-C_{4}, alcanoiloxi C_{1}-C_{4}, hidroxialquilo C_{1}-C_{4}, haloalcanoiloxi C_{1}-C_{4}, alcanoil-C_{1}-C_{4}-aminoalquilo C_{1}-C_{6}, alcanoiloxi-C_{1}-C_{4}-alquilo C_{1}-C_{4}, alcanoilo C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4} o alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4}; y R_{5} es hidrógeno o hidroxi; y R_{6} es hidrógeno; y R_{7} es fenilo o halofenilo; y R_{8} es hidrógeno o fluoroalcanoilo C_{1}-C_{4}.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R_{1} es acetilo; y R_{2} es hidrógeno o metilo; o R_{1} y R_{2} juntos forman los grupos -N=CH-N(CH_{3})_{2} o -N=C(CH_{3})-N(CH_{3})_{2}; y R_{3} es hidrógeno; y R_{4} es hidrógeno, hidroxi, ciano, flúor, cloro, bromo, metilo, terc-butilo, metilito, trifluorometilo, hidroximetilo, cianometilo, 2-cianoetilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxiisopropilo, acetilo, acetoximetilo, metoxicarbonilo, metoxi, etoxi o trifluorometoxi; y R_{5} y R_{6} son hidrógenos; y R_{7} es fenilo, 4-fluorofenilo o 4-clorofenilo; y R_{8} es hidrógeno o fluoroalcanoilo C_{1}-C_{4}.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{5}, R_{6} y R_{8} son todos hidrógenos y R_{4} es hidrógeno, hidroxi, ciano, flúor, cloro, bromo, metilo, terc-butilo, metilito, trifluorometilo, cianometilo, 2-cianoetilo, hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxiisopropilo, acetilo, acetoximetilo, y R_{7} es fenilo, 4-fluorofenilo o 4-clorofenilo.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por la subfórmula IA:

98

en la que R_{1} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, o es un grupo -CO-R_{9} o -CO-OR_{10}; y R_{2} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}; y R_{4} es hidrógeno, ciano, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, aminoalquilo C_{1}-C_{6}, alcanoiloxi-C_{1}-C_{8}-alquilo C_{1}-C_{4}, alcanoil-C_{1}-C_{8}-amino-alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo C_{1}-C_{6} o cianoalquilo C_{1}-C_{4}, y R_{9} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{4}, alquil-C_{1}-C_{4}-cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{4}, arilo, aril-alquilo C_{1}-C_{4}, heteroarilo o heteroaril-alquilo C_{1}-C_{4}; R_{10} es alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{4} o alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo C_{1}-C_{6}; y R_{12} es halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4} y haloalcoxi C_{1}-C_{4}, y R_{13} es alquilo C_{1}-C_{4}.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por la subfórmula IB:

99

en la que R_{4} es hidrógeno, hidroxi, ciano, alcoxi C_{1}-C_{4}, aminoalquilo C_{1}-C_{6}, alcanoiloxi-C_{1}-C_{8}-alquilo C_{1}-C_{4}, alcanoil-C_{1}-C_{8}-amino-alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo C_{1}-C_{6} o cianoalquilo C_{1}-C_{4}, y R_{12} es halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4} y haloalcoxi C_{1}-C_{4}.

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado del grupo que comprende:

N-[4-(2-amino-4-fenil-tiazol-5-il)-pirimidin-2-il]-N-fenil-amina;

N-{4-[2-amino-4-(4-fluoro-fenil)-tiazol-5-il]-pirimidin-2-il}-N-fenil-amina;

N-[4-(2-amino-4-fenil-tiazol-5-il)-pirimidin-2-il]-N-[3-(1-hidroxietil)-fenil]-amina;

N-{4-[2-amino-4-(4-fluoro-fenil)-tiazol-5-il]-pirimidin-2-il}-N-[3-(1-hidroxietil)-fenil]-amina;

N-[4-(2-amino-4-fenil-tiazol-5-il)-pirimidin-2-il]-N-[3-(1-hidroxi-1-metiletil)-fenil]-amina;

N-{4-[2-amino-4-(4-fluoro-fenil)-tiazol-5-il]-pirimidin-2-il}-N-[3-(1-hidroxi-1-metiletil)-fenil]-amina;

N-[4-(2-amino-4-fenil-tiazol-5-il)-pirimidin-2-il]-N-(3-acetil-fenil)-amina;

N-{4-[2-amino-4-(4-fluoro-fenil)-tiazol-5-il]-pirimidin-2-il}-N-(3-acetil-fenil)-amina;

N-[4-(2-amino-4-tiazol-5-il)-pirimidin-2-il]-N-(3-ciano-fenil)-amina;

N-{4-[2-amino-4-(4-fluoro-fenil)-tiazol-5-il]-pirimidin-2-il}-(3-ciano-fenil)-amina;

{4-[2-acetilamino-4-(4-fluoro-fenil)-tiazol-5-il]-pirimidin-2-il}-N-(3-acetoximetil-fenil)-amina;

N-[4-(2-amino-4-fenil-tiazol-5-il)-pirimidin-2-il]-N-(3-metoxi-fenil)-amina;

N-{4-[2-amino-4-(4-fluoro-fenil)-tiazol-5-il]-pirimidin-2-il}-N-(3-metoxi-fenil)-amina;

N-[4-(2-amino-4-fenil-tiazol-5-il)-pirimidin-2-il]-N-(3-ciano-fenil)-amina;

N-[4-(2-amino-4-fenil-tiazol-5-il)-pirimidin-2-il]-N-(4-fluoro-fenil)-amina;

N-{4-[2-amino-4-(4-fluoro-fenil)-tiazol-5-il]-pirimidin-2-il}-N-(3-ciano-fenil)-amina;

N-[4-(2-amino-4-fenil-tiazol-5-il)-pirimidin-2-il]-N-(3-cianometil-fenil)-amina; y

N-{4-[2-amino-4-(4-fluoro-fenil)-tiazol-5-il]-pirimidin-2-il}-N-(3-cianometil-fenil)-amina;

10. Un proceso para la preparación del compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende:

a) Hacer reaccionar un compuesto de fórmula II:

100

en la que R_{1}, R_{2} y R_{7} son tal como se ha definido para la fórmula I e Y representa un grupo saliente tal como halógeno, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo; con una anilina de fórmula:

101

en la que R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{8} son tal como se ha definido para la fórmula I, o

b) Hacer reaccionar un compuesto de fórmula VIII:

102

en la que R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{8} son tal como se ha definido para la fórmula I y Z es un grupo saliente tal como halógeno, alquiltio C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4} o alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}; con una amina de fórmula HNR_{1}R_{2} en la que R_{1} y R_{2} son tal como se ha definido para la fórmula I en la reivindicación 1.

11. Una composición para controlar y proteger frente a microorganismos fitopatógenos, que comprende un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 como ingrediente activo, junto con un vehículo adecuado.

12. El uso de un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 para la protección de plantas frente a la infección debida a microorganismos fitopatógenos.

13. Un método para controlar y prevenir una infección en un cultivo vegetal originada por microorganismos fitopatógenos, que comprende la aplicación a la planta, a partes de la planta o a su localización, de un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 como ingrediente activo.

14. Un método de acuerdo con la reivindicación 13, en el que los microorganismos fitopatógenos son organismos fúngicos.