ES2262891T3 - Aminopirimidinas sustituidas con tiazolilo como agentes de proteccion de plantas. - Google Patents
Aminopirimidinas sustituidas con tiazolilo como agentes de proteccion de plantas.Info
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Abstract
Una N-[2-amino-tiazol-5-il-pirimidin-il]-N-fenil-amina de fórmula I (Ver fórmula) en la que R1 es hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquilo C C1-C4, alquil-C1-C4 cicloalquil-C3-C7-alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi-C1-C4-alquilo C1-C6, aminoalquilo C1-C6, alquil-C1-C4-aminoalquilo C1-C6, di-(alquil-C1-C4)-aminoalquilo C1-C6, aril-alquilo C1-C4, heteroaril-alquilo C1-C4, o un grupo -CO-R9, -CO-OR10, -CO-NR10R11, o -NR10R11; R2 es hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi-C1-C4-alquilo C C1-C6, aminoalquilo C1-C6, alquil-C1-C4-aminoalquilo C1-C6, o un grupo -CO-R9; o R1 y R2 considerados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un sistema de anillo de N saturado o insaturado unido a N, opcionalmente sustituido, que puede contener oxígeno o azufre como miembros del anillo, o forman un grupo -N=CR9-NR10R11; R3 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C4; R4 es hidrógeno, alquilo C1-C6,haloalquilo C1-C6, cianoalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, alquenilo C2-C6, haloalquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, amino, alquilamino C1-C6, di-(alquil-C1-C4)-amino, halógeno, hidroxi, mercapto, ciano, alcoxi C1-C6, alquenoxi C2-C6, alquiniloxi C2-C6, haloalcoxi C1-C6, alcanoiloxi-C1-C835 alquilo C1-C6, alquiltio C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi-C1-C4-alquilo C1-C6, aminoalquilo C1-C6-, alquil-C1-C4-aminoalquilo C1-C6, di-(alquil-C1-C4)-aminoalquilo C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C8, alcanoil-C1-C8-aminoalquilo C1-C6, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o un grupo -CO-R9, -O-CO-R9, -NH-CO-R9, -(alquilen-C1-C6)-CO-R9, -C(-Oalquilen-C1-C6-O-)-R9, -C(=NOR8)-R9 o -CO-NR10R11; R5 es hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalquilo C1-C6; R6 es hidrógeno, alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6; R7 es tienilo, piridinilo o arilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4 y haloalcoxi C1-C4; R8 es hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi-C1-C4-alquilo C1-C6, o un grupo -CO-R9 o -CO-OR10; R9 es hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquilo C1-C4, arilo, alquil-C1-C4-cicloalquil-C3-C7-alquilo C1-C4, aril-alquilo C1-C4, heteroarilo o heteroaril-alquilo C1-C4; R10 es alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquil-C3-C7-alquilo C1-C4 o alcoxi-C1-C4-alquilo C1-C6; R11 es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquilo C1-C4, alcoxi-C1-C4-alquilo C1-C6, arilo o heteroarilo; o una sal suya.
Description
Aminopirimidinas sustituidas con tiazolilo como
agentes de protección de plantas.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de
N-[4-(2-amino-tiazol-5-il)-pirimidin-2-il]-N-fenil-amina;
a un método para proteger plantas frente al ataque o la infección
originada por organismos fitopatógenos, tales como nematodos o
insectos o especialmente microorganismos, preferiblemente hongos,
bacterias y virus, o combinaciones de dos o más de estos organismos,
mediante la aplicación de un derivado de
N-[4-(2-amino-tiazol-5-il)-pirimidin-2-il]-N-fenil-amina
como el especificado en la presente memoria a una parte de la planta
y/o a la zona de la planta; al uso de dicho derivado en la
protección de plantas frente a dichos organismos; y a composiciones
que comprenden dicho derivado como componente activo. La invención
se refiere adicionalmente a la preparación de estos nuevos derivados
de
N-[4-(2-amino-tiazol-5-il)-pirimidin-2-il]-N-fenil-amina.
En la técnica se han descrito determinados
derivados de
N-fenil-N-(4-tiazolil-pirimidin-2-il)-amina,
por ejemplo, en las solicitudes de patente PCT WO 97/19065, WO
01/29009 y WO 01/3078, son presentados como poseedores de
propiedades farmacológicas, principalmente como sustancias
anticancerígenas que inhiben tumores. El documento
DE-A-19854982 describe uracilos de
tiazolilo y su empleo como agentes protectores de plantas,
especialmente como herbicidas e insecticidas.
Sorprendentemente, ahora se ha descubierto que
los nuevos derivados de
N-[4-(2-amino-tiazol-5-il)-pirimidin-2-il]-N-fenil-amina
de acuerdo con la presente invención son eficaces en la protección
de plantas, mostrando propiedades ventajosas para el tratamiento de
enfermedades de plantas provocadas por microorganismos
fitopatógenos. Además, la actividad fungicida permite emplear los
compuestos de acuerdo con la presente invención en el control de
hongos en áreas relacionadas, por ejemplo, en la protección de
materiales técnicos, que incluyen la madera y los productos técnicos
relacionados con la madera, en el almacenamiento de alimentos, en el
tratamiento de la higiene, etc.
Los nuevos derivados de
N-[4-(2-amino-tiazol-5-il)-pirimidin-2-il]-N-fenil-amina
de acuerdo con la invención son aquellos que presentan la fórmula
I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R_{1} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7},
cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{4},
alquil-C_{1}-C_{4}-cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{4}, haloalquilo
C_{1}-C6, hidroxialquilo
C_{1}-C_{6},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo
C_{1}-C_{6}, aminoalquilo
C_{1}-C_{6},
alquil-C_{1}-C_{4}-aminoalquilo
C_{1}-C_{6},
di-(alquil-C_{1}-C_{4})-aminoalquilo
C_{1}-C_{6}, aril-alquilo
C_{1}-C_{4}, heteroaril-alquilo
C_{1}-C_{4}, o un grupo
-CO-R_{9}, -CO-OR_{10},
-CO-NR_{10}R_{11}, o -NR_{10}R_{11};
R_{2} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{6},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo
C_{1}-C_{6}, aminoalquilo
C_{1}-C_{6},
alquil-C_{1}-C_{4}-aminoalquilo
C_{1}-C_{6}, o un grupo
-CO-R_{9};
R_{1} y R_{2} considerados junto con el
nitrógeno al que están unidos forman un sistema de anillo de N
saturado o insaturado unido a N opcionalmente sustituido que puede
contener oxígeno o azufre como miembros del anillo, o forman un
grupo -N=CR_{9}-NR_{10}R_{11};
R_{3} es hidrógeno, halógeno o alquilo
C_{1}-C_{4};
R_{4} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, cianoalquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, haloalquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, haloalquinilo
C_{2}-C_{6}, amino, alquilamino
C_{1}-C_{6},
di-(alquil-C_{1}-C_{4})-amino,
halógeno, hidroxi, mercapto, ciano, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alquenoxi
C_{2}-C_{6}, alquiniloxi
C_{2}-C_{6}, haloalcoxi
C_{1}-C_{6},
alcanoiloxi-C_{1}-C_{8}-alquilo
C_{1}-C_{6}, alquiltio
C_{1}-C_{6}, alquilsulfinilo
C_{1}-C_{6}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{6},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo
C_{1}-C_{6}, aminoalquilo
C_{1}-C_{6}-,
alquil-C_{1}-C_{4}-aminoalquilo
C_{1}-C_{6},
di-(alquil-C_{1}-C_{4})-aminoalquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{8},
alcanoil-C_{1}-C_{8}-aminoalquilo
C_{1}-C_{6}, heterociclilo opcionalmente
sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo
opcionalmente sustituido, o un grupo -CO-R_{9},
-O-CO-R_{9},
-NH-CO-R_{9},
-(alquilen-C_{1}-C_{6})-CO-R_{9},
-C(-O-alquilen-C_{1}-C_{6}-O-)-R_{9},
-C(=NOR_{8})-R_{9} o
-CO-NR_{10}R_{11};
R_{5} es hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6} o haloalquilo
C_{1}-C_{6};
R_{6} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} o haloalquilo
C_{1}-C_{6};
R_{7} es tienilo, piridinilo o arilo, cada uno
de ellos opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes
seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en
halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, haloalquilo
C_{1}-C_{4} y haloalcoxi
C_{1}-C_{4};
R_{8} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo
C_{1}-C_{6}, o un grupo
-CO-R_{9} o -CO-OR_{10};
R_{9} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7},
cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{4}, arilo,
alquil-C_{1}-C_{4}-cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{4}, aril-alquilo
C_{1}-C_{4}, heteroarilo o
heteroaril-alquilo
C_{1}-C_{4};
R_{10} es alquilo
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6},
cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{4} o
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo
C_{1}-C_{6};
R_{11} es alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7},
cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo
C_{1}-C_{6}, arilo o heteroarilo; o una sal
suya.
Los símbolos y las expresiones genéricas usadas
anteriormente son definidos como se indica a continuación. Cuando
los radicales están combinados con otros
sub-radicales, la definición del nuevo radical
resultante procede asimismo de la combinación de las definiciones de
dichos sub-radicales.
En este documento "halógeno" o el prefijo
"halo" incluirán flúor, cloro, bromo y yodo. Preferiblemente,
esta definición designa la sustitución con flúor o con cloro.
Alquilo (como un grupo per se y como un
elemento estructural en hidroxialquilo, aminoalquilo, dialquilamino,
cicloalquilalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquiltio,
alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquenilo, alquinilo,
alquenililoxi, alquiniloxi, alquileno, alcanoilo, alcanoiloxi,
alcanoilamino, arilalquilo, heteroarilalquilo, haloalquilo o
haloalcoxi) preferiblemente es un alquilo
C_{1}-C_{6} y más preferiblemente un alquilo
C_{1}-C_{4}. Los radicales alquilo, alquenilo y
alquinilo pueden ser lineales o ramificados. Esto se aplica también
a las partes alquilo, alquenilo o alquinilo de otros grupos que
contengan alquilo, alquenilo o alquinilo. Dependiendo del número de
átomos de carbono mencionados, debe entenderse que alquilo por sí
mismo o como parte de otro sustituyente es, por ejemplo, metilo,
etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo y sus
isómeros, por ejemplo, isopropilo, isobutilo,
terc-butilo o sec-butilo, isopentilo
o terc-pentilo. En muchos casos se prefieren los
grupos alquilo de cadena corta, metilo o etilo.
Alcoxi incluye metoxi, etoxi, propiloxi,
isopropiloxi, butoxi, isobutiloxi, sec-butiloxi,
terc-butiloxi y los diferentes pentiloxi y
hexiloxi.
Dependiendo del número de átomos de carbono
mencionados, debe entenderse que alquenilo, como un grupo o como un
elemento estructural de otros grupos, es, por ejemplo, etenilo,
alilo,
1-propen-1-ilo,
2-propen-1-ilo,
1-propen-3-ilo,
1-buten-2-ilo,
1-buten-3-ilo,
1-penten-1-ilo,
2-penten-1-ilo,
1-penten-3-ilo,
hexen-1-ilo,
4-metil-3-pentenilo
o
4-metil-3-hexenilo.
Los grupos alquenilo opcionalmente sustituidos portan de uno a
cuatro, preferiblemente no más de dos, sustituyentes adicionales
seleccionados del grupo: halógeno, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, fenilo, halofenilo,
alquil-C_{1}-C_{4}-fenilo,
bencilo, halobencilo y
alquil-C_{1}-C_{4}-bencilo.
Los ejemplos son estirilo, cloroalilo, dicloroalilo, triclorovinilo,
4,4,4-trifluoro-2-butenilo.
Alquinilo, como un grupo o como elemento
estructural de otros grupos, es por ejemplo etinilo,
propin-1-ilo,
propin-2-ilo,
butin-1-ilo,
butin-2-ilo,
1-metil-2-butinilo,
hexin-1-ilo,
1-etil-2-butinilo u
octin-1-ilo. Los grupos alquinilo
opcionalmente sustituidos portan de uno a cuatro, preferiblemente no
más de dos, sustituyentes adicionales seleccionados del grupo:
halógeno, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, fenilo, halofenilo,
alquil-C_{1}-C_{4}-fenilo,
amino,
alquil-C_{1}-C_{4}-amino,
di-(alquil-C_{1}-C_{4})-amino,
bencilo, halobencilo y
alquil-C_{1}-C_{4}-bencilo.
Los ejemplos son feniletinilo, fenilpropargilo, cloropropargilo o
5,5,5-trifluoro-2-pentenilo.
Alqueniloxi y alquiniloxi presentan
designaciones análogas, empleando los radicales alquenilo y
alquinilo mostrados como a modo de ejemplo.
Alquileno designa un miembro puente bivalente,
que está unido a ambos extremos de la cadena hidrocarbonada, que
puede ser lineal o ramificada. Los ejemplos típicos son el metileno,
el 1,2-etileno, el
1-metil-1,2-etileno,
el
1,2-dimetil-1,2-etileno,
el
1,1-dimetil-1,2-etileno,
el
1-etil-1,2-etileno,
el
1-propil-1,2-etileno,
el
1-butil-1,2-etileno,
el 1,3-propileno, etc. Si el alquileno está unido a
dos átomos de oxígeno por ambos extremos, y ambos átomos de oxígeno
están unidos a su vez al mismo átomo de carbono tal como en la
definición de R_{4}, entonces el grupo funcional es el
correspondiente a un cetal.
Cicloalquilo es, dependiendo del número de
átomos de carbono mencionados, ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, biciclopentilo, biciclohexilo o
cicloheptilo. Asimismo, cicloalquil-alquilo o
alquil-cicloalquil-alquilo abarcan
ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclopentilmetilo,
ciclohexilmetilo, ciclopentiletilo, ciclohexiletilo,
metil-ciclopropilmetilo,
metil-ciclopropiletilo,
dimetil-ciclopropilmetilo,
dimetil-ciclopropiletilo,
metil-ciclopentilmetilo,
metil-ciclohexilmetilo,
metil-ciclopentiletilo,
metil-ciclohexiletilo,
etil-ciclopentilmetilo,
etil-ciclohexilmetilo,
etil-ciclopentiletilo,
etil-ciclohexiletilo,
dimetil-ciclopentilmetilo,
dimetil-ciclohexilmetilo,
dimetil-ciclopentiletilo o
dimetil-ciclohexiletilo, etc.
Hidroxialquilo abarca preferiblemente
hidroximetilo, 1-hidroxietilo,
1-hidroxipropilo, 2-hidroxietilo,
2-hidroxipropilo,
2-hidroxi-2-metil-etilo,
3-hidroxipropilo y diversos radicales de
hidroxibutilo.
Alcoxialquilo pretende incluir, aunque sin
limitar su definición: metoximetilo, etoximetilo, propiloximetilo,
isopropiloximetilo, butiloximetilo, 2-metoxietilo,
2-etoxietilo, 2-propiloxietilo,
2-isopropiloxietilo,
2-butiloxietilo, 1-metoxietilo,
1-etoxietilo, 1-propiloxietilo,
1-isopropiloxietilo,
1-butiloxietilo, 1-metoxipropilo,
1-etoxipropilo, 1-propiloxipropilo,
1-isopropiloxipropilo,
1-butiloxipropilo, 2-metoxipropilo,
2-etoxipropilo, 2-propiloxipropilo,
2-isopropiloxipropilo,
2-butiloxipropilo, 3-metoxipropilo,
3-etoxipropilo, 3-propiloxipropilo,
3-isopropiloxipropilo,
3-butiloxipropilo, metoxibutilo, etoxibutilo,
propiloxibutilo y butiloxibutilo.
Por ejemplo, alcoxicarbonilo es:
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propiloxicarbonilo,
isopropiloxicarbonilo, butiloxicarbonilo,
sec-butiloxicarbonilo o terc-butoxicarbonilo.
En el presente documento, alcanoilo incluye los
radicales acilo alifáticos, por ejemplo, formilo, acetilo,
propionilo, isopropionilo, butirilo, isobutirilo,
sec-butirilo, terc-butirilo, valerilo, isovalerilo,
sec-valerilo y pivaloilo. Estos radicales se emplean
frecuentemente en los grupos alcanoiloxialquilo y
alcanoilaminoalquilo tal como se definen en esta invención.
Aminoalquilo incluye aminometilo, aminoetilo,
aminopropilo, aminobutilo y sus formas isoméricas. Asimismo,
alquilaminoalquilo y dialquilaminoalquilo incluyen, por ejemplo,
metilaminometilo, etilaminometilo, propilaminometilo,
metilaminoetilo, etilaminoetilo, propilaminoetilo,
metilaminopropilo, etilaminopropilo, dimetilaminometilo,
dimetilaminoetilo, dimetilaminopropilo,
etil-metilaminometilo,
etil-metilaminoetilo,
etil-metilaminometilo,
etil-metilaminopropilo, etc.
Haloalquilo incluye alquilo halogenado,
preferiblemente basado en haloalquilo
C_{1}-C_{6}, más preferiblemente en alquilo
C_{1}-C_{4}, que es lineal o ramificado, y que
está mono- o poli-sustituido, por ejemplo, en el
caso de la sustitución con átomos de halógeno, todos los hidrógenos
de la estructura hidrocarbonada básica pueden ser sustituidos con
átomos de halógenos, siendo éstos idénticos o diferentes. Los
ejemplos típicos son CHCl_{2}, CH_{2}F, CCl_{3}, CH_{2}Cl,
CHF_{2}, CF_{3}, CH_{2}CH_{2}Br, C_{2}Cl_{5},
CH_{2}Br, CHClBr, CF_{3}CH_{2}, C_{2}F_{5},
C_{3}F_{7}, C_{4}F_{9}, C_{5}F_{11},
CH_{2}CH_{2}Cl,
CH(CH_{3})-CH_{2}-CH_{2}Cl,
CH_{2}CH_{2}F,
CH(CH_{3})-CH_{2}-CH_{2}-F,
C(CH_{3})_{2}-CH_{2}-Cl,
C(CH_{3})_{2}-CH_{2}-CF_{3},
C(CH_{3})-CH_{2}-CH_{2}-CF_{3},
etc.
Haloalcoxi incluye alcoxi halogenado
preferiblemente basado en alcoxi C_{1}-C_{6},
más preferiblemente en alcoxi C_{1}-C_{4}, que
es lineal o ramificado, y que está mono- o
poli-sustituido, por ejemplo, en el caso del
halo-etilo con hasta cinco átomos de halógeno. En
los grupos alcoxi el sustituyente halogenado especialmente preferido
es el flúor, incluyendo el trifluorometoxi y el
1,1,2,2-tetrafluoroetoxi como miembros
destacados.
Cianoalquilo incluye, sin limitar su definición:
cianometilo, 1-cianoetilo,
2-cianoetilo, 1-cianopropilo,
2-cianopropilo, 3-cianopropilo,
1-cianoisopropilo,
2-cianoisopropilo, el cianobutilo, cianopentilo y
cianohexilo isomérico. Los preferidos son el cianometilo y el
cianoetilo.
Normalmente arilo incluye los anillos de
hidrocarburos aromáticos tales como fenilo, naftilo, antracenilo,
fenantrenilo y bifenilo, por ejemplo, 1,3-bifenilo y
1,4-bifenilo, siendo el fenilo el preferido. La
misma definición es aplicable si el arilo es parte de un
arilalquilo.
Los ejemplos más destacados de arilalquilos son
el bencilo y el fenetilo.
Heteroarilo incluye sistemas de anillo aromático
que comprenden sistemas mono-, bi- o tricíclicos en los que al menos
uno de los miembros del anillo es un átomo de oxígeno, nitrógeno o
azufre. La misma definición es aplicable si el heteroarilo es parte
de un heteroarilalquilo. Los ejemplos de anillos de heteroarilo son
furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo,
isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo,
triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridacinilo, pirimidinilo,
piracinilo, triacinilo, tetracinilo, indolilo, benzotiofenilo,
benzofuranilo, bencimidazolilo, indazolilo, benzotriazolilo,
benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquiniolinilo,
ftalacinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo y
naftiridinilo.
El grupo heteroarilo puede estar unido a una
estructura molecular básica de fórmula I a través de un átomo de
carbono o de nitrógeno.
Heterociclilo designa un sistema de anillo de
heteroarilo, como el presentado anteriormente, total o parcialmente
hidrogenado. Los ejemplos típicos incluyen
2-tetrahidrofuranilo,
3-tetrahidrofuranilo,
5-hidroxi-tetrahidrofuran-2-ilo,
2-isoxazolinilo, 3-isoxazolinilo,
4-isoxazolinilo, 5-isoxazolinilo,
pirrolidin-2-on-5-ilo,
N-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo,
2-pirrolin-5-ilo,
etc.
En el caso en que los anteriores grupos arilo y
heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos, esto significa
que pueden presentar uno o más sustituyentes idénticos o diferentes.
Normalmente no hay más de tres sustituyentes al mismo tiempo. Los
ejemplos de sustituyentes de los grupos arilo y heteroarilo son:
amino,
alquil-C_{1}-C_{4}-amino,
di-alquil-C_{1}-C_{4}-amino,
halógeno, hidroxi, mercapto, ciano, alquilo C_{1-}C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alquiltio
C_{1}-C_{6}, alquilsulfinilo
C_{1}-C_{6}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{6}, alqueniloxi
C_{2}-C_{6} y alquiniloxi
C_{2}-C_{6}.
Los ejemplos típicos de arilo sustituido
incluyen 4-clorofenilo,
4-bromofenilo, 3,4-diclorofenilo,
4-cloro-3-fluorofenilo,
3-cloro-4-fluorofenilo,
4-metilfenilo, 4-etilfenilo,
4-propargiloxifenilo,
4-aliloxifenilo,
3,4-dioxometilenil-fenilo,
3,4-dioxoetilenil-fenilo,
3-metilfenilo, 4-fluorofenilo,
4-etenilfenilo, 4-etilnilfenilo,
4-propilfenilo, 4-isopropilfenilo,
4-terc-butilfenilo,
4-etoxifenilo, 4-etiniloxifenilo,
4-metilmercaptofenilo,
4-metilsulfonilfenilo,
4-cianofenilo,
4-metoxicarbonil-fenilo,
3-bromofenilo, 3-clorofenilo,
2-clorofenilo, 2,4-diclorofenilo,
3,4,5-triclorofenilo,
3,4-difluorofenilo,
3,4-dibromofenilo,
3,4-dimetoxifenilo,
3,4-dimetilfenilo,
3-cloro-4-cianofenilo,
4-cloro-3-cianofenilo,
3-bromo-4-metilfenilo,
4-metoxi-3-metilfenilo,
3-fluoro-4-metoxifenilo,
4-cloro-3-metilfenilo,
4-cloro-3-trifluorometil-fenilo,
4-bromo-3-clorofenilo,
4-trifluorometilfenilo,
4-trifluorometoxifenilo,
4-metoxifenilo, etc. Los ejemplos típicos de
heteroarilo sustituido incluyen
5-metil-2-tienilo,
5-cloro-2-tienilo,
3-cloro-2-tienilo,
5-metil-2-furilo,
4-metil-oxazol-5-ilo,
5-hidroxi-pirazol-1-ilo,
5-hidroxi-3-metil-pirazol-1-ilo,
5-amino-3-metil-pirazol-1-ilo,
5-amino-pirazol-1-ilo,
5-metil-[1,3,4]-oxadiazolil-2-ilo,
5-etil-[1,3,4]-oxadiazol-2-ilo,
2-amino-tiazol-4-ilo,
2-metil-tiazol-4-ilo,
6-cloro-piridin-2-ilo,
6-amino-piridin-2-ilo,
etc.
El sistema de anillo con N, definido para la
combinación de R_{1} y R_{2}, incluye principalmente aminas
secundarias cíclicas simples tales como pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo y los derivados sustituidos con alquilo,
por ejemplo metil-morfolinilo y
dimetil-morfolinilo.
El grupo
-N=CR_{9}-NR_{10}R_{11} incluye las diversas
combinaciones de sustituyentes correspondientes a R_{9}, R_{10}
y R_{11}, incluyendo estructuras simples tales como
-N=CH-N(CH_{3})_{2},
-N=C(CH_{3})-N-(CH_{3})_{2} y
-N=C(C_{2}H_{5})-N-(CH_{3})_{2}.
El grupo -CO-R_{9} representa
un radical acilo que incluye una variación muy amplia del ácido
básico. Los ejemplos típicos además de los radicales alcanoilos son
benzoilo, fenilacetilo, fenilpropionilo,
\alpha-metil-fenilacetilo,
nicotinilo, isonicotinilo, clorobenzoilo, trifluoroacetilo,
pentafluoropropionilo, heptafluorobutirilo, cloroacetilo,
dicloroacetilo, tricloroacetilo,
\alpha,\alpha-dimetil-\beta-cloropropionilo,
ciclopropilcarbonilo, etc. Las mismas definiciones se aplican
cuando -CO-R_{9} es parte de
-O-CO-R_{9} ó
-NH-CO-R_{9}.
El grupo
-CO-O-R_{10} representa, por
ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, etc. El grupo
-CO-NR_{10}R_{11} representa, por ejemplo,
metilaminocarbonilo, etil-aminocarbonilo,
propilaminocarbonilo, dimetil-aminocarbonilo,
etil-metilaminocarbonilo, dietilaminocarbonilo,
etc.
La presencia de al menos un átomo de carbono
asimétrico en los compuestos de fórmula I significa que los
compuestos pueden presentarse en formas óptimamente isoméricas y
enantioméricas. Como resultado de la presencia de un posible doble
enlace C=C alifático, también se puede producir isomerismo
geométrico. La fórmula I pretende incluir todas las posibles formas
isoméricas y sus mezclas.
Determinados compuestos de fórmula I son capaces
de formar sales de adición ácidas, por ejemplo con ácidos
inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido
fosfórico, o con ácidos orgánicos carboxílicos o sulfónicos
adecuados, por ejemplo con ácidos alifáticos mono- o
di-carboxílicos, tales como ácido trifluoroacético,
ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido succínico,
ácido maleico, ácido fumárico, ácido hidroximaleico, ácido maleico,
ácido tartárico, ácido cítrico, ácido oxálico o aminoácidos, tales
como la argentina o la lisina, ácidos carboxílicos aromáticos,
tales como ácido benzoico, ácido
2-fenoxi-benzoico, ácido
2-acetoxi-benzoico, ácido
salicílico, ácido 4-aminosalicílico, ácidos
carboxílicos alifáticos-aromáticos, tales como
ácido mandélico o ácido cinámico, ácidos carboxílicos
heteroaromáticos, tales como ácido nicotínico o ácido isonicotínico,
ácidos sulfónicos alifáticos, tales como ácido metil-, etil- o
2-hidroxi-etil-sulfónico,
o ácidos sulfónicos aromáticos, por ejemplo bencen-,
p-toluen- o
naftalen-2-sulfónico.
La Fórmula I de acuerdo con la invención
incluirá todas las formas isoméricas posibles, así como las mezclas,
por ejemplo las mezclas racémicas, y cualquier mezcla de
rotámeros.
En vista de la estrecha relación entre los
compuestos de fórmula I en forma libre y en forma de sales,
incluyendo también las sales que pueden ser usadas como intermedios,
por ejemplo para la purificación de los compuestos de fórmula I o
con el fin de identificar dichos compuestos, hasta aquí y de aquí en
adelante se entiende que cualquier referencia a los compuestos
(libres) incluye también las correspondientes sales, cuando sea
apropiado y oportuno.
Entre los compuestos de fórmula I de acuerdo con
la presente invención, los preferidos son los siguientes grupos de
compuestos. Dichos grupos son aquellos en los que:
R_{1} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} o es un grupo
-CO-R_{9}; o
R_{1} es hidrógeno, metilo, trifluoroacetilo,
pentafluoropropionilo o heptafluorobutirilo; o
R_{1} es hidrógeno o metilo; o
R_{1} es hidrógeno o metilo; o
R_{1} es hidrógeno; o
R_{2} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4}; o
R_{2} es hidrógeno o metilo; o
R_{1} y R_{2} son ambos hidrógeno; o
R_{1} y R_{2} forman en conjunto el grupo
-N=CR_{9}-NR_{10}R_{11}; o
R_{1} y R_{2} forman en conjunto los grupos
-N=CH-N(CH_{3})_{2},
-N=C(CH_{3})-N(CH_{3})_{2}
o
-N=C(C_{2}H_{5})-N(CH_{3})_{2};
o
R_{1} y R_{2} forman en conjunto los grupos
-N=CH-N(CH_{3})_{2} o
-N=C(CH_{3})-N(CH_{3})_{2};
o R_{3} es hidrógeno; o
R_{4} es hidrógeno, hidroxi, amino, alquilo
C_{1}-C_{4}, haloalquilo
C_{1}-C_{4}, cianoalquilo
C_{1}-C_{4}, alquilamino
C_{1}-C_{6},
di(alquil-C_{1}-C_{4})-amino,
aminoalquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, mercapto,
ciano, alcoxi C_{1}-C_{6}, alqueniloxi
C_{2}-C_{6}, alquiniloxi
C_{2}-C_{6}, alquiltio
C_{1}-C_{6}, alquilsulfinilo
C_{1}-C_{6}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{6},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo
C_{1}-C_{6},
alquil-C_{1}-C_{4}-aminoalquilo
C_{1}-C_{6},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-carbonilo,
di(alquil-C_{1}-C_{4})-aminoalquilo
C_{1}-C_{6}, -CO-R_{9}, o
-NH-CO-R_{9}; o
R_{4} es hidrógeno, hidroxi, ciano, alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, haloalcoxi
C_{1}-C_{4}, haloalquilo
C_{1}-C_{4}, cianoalquilo
C_{1}-C_{4}, alcanoiloxi
C_{1}-C_{4}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{4}, haloalcanoiloxi
C_{1}-C_{4},
alcanoil-C_{1}-C_{4}-aminoalquilo
C_{1}-C_{6},
alcanoiloxi-C_{1}-C_{4}-alquilo
C_{1}-C_{4}, alcanoilo
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4} o
alcoxi-C_{1}-C_{4}-carbonilo;
o
R_{4} es hidrógeno, hidroxi, ciano, flúor,
cloro, bromo, metilo, terc-butilo, metilito,
trifluorometilo, cianometilo, 2-cianoetilo,
hidroximetilo, 1-hidroxietilo,
2-hidroxiisopropilo, acetilo,
2-hidroximino-etilo,
2-metoximino-etilo, acetoximetilo,
metoxicarbonilo, metoxi, etoxi o trifluorometoxi; o
R_{5} es hidrógeno, hidroxi, metoxi o
metilito; o
R_{5} es hidrógeno o hidroxi; o
R_{5} es hidrógeno; o
R_{6} es hidrógeno, o metoxi; o
R_{6} es hidrógeno; o
R_{7} es 4-piridilo o un arilo
opcionalmente sustituido que porta de uno a tres sustituyentes
seleccionados de forma independiente del grupo que comprende
halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, haloalquilo
C_{1}-C_{4} y haloalcoxi
C_{1}-C_{4}; o
R_{7} es fenilo o halofenilo; o
R_{7} es fenilo,
4-fluorofenilo o 4-clorofenilo;
o
R_{8} es hidrógeno, alcanoilo
C_{1}-C_{4}, haloalcanoilo
C_{1}-C_{4} o alquilo
C_{1}-C_{4}; o
R_{8} es hidrógeno o fluoroalcanoilo
C_{1}-C_{4}; o
R_{8} es hidrógeno.
Los subgrupos de la fórmula I aún más preferidos
son aquellos compuestos en los que:
- a)
- R_{3}, R_{6} y R_{8} son todos hidrógeno, o
- b)
- R_{1} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, o es un grupo -CO-R_{9}; y R_{2} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}; o R_{1} y R_{2} juntos forma el grupo -N=CR_{9}-NR_{10}R_{11}; R_{3} es hidrógeno o metilo; y R_{4} es hidrógeno, hidroxi, amino, alquilo C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, cianoalquilo C_{1}-C_{4}, alquil-C_{1}-C_{6}-amino, di(alquil-C_{1}-C_{4})-amino, aminoalquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, mercapto, ciano, alcoxi C_{1}-C_{6}, alqueniloxi C_{2}-C_{6}, alquiniloxi C_{2}-C_{6}, alquiltio C_{1}-C_{6}, alquil-C_{1}-C_{6}-sulfinilo, alquil-C_{1}-C_{6}-sulfonilo, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo C_{1}-C_{6}, alquil-C_{1}-C_{4}-aminoalquilo C_{1}-C_{6}, di(alquil-C_{1}-C_{4})-aminoalquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-carbonilo; -CO-R_{9}, o -NH-CO-R_{9}; y R_{5} es hidrógeno, hidroxi, metoxi o metilito; y R_{6} es hidrógeno o metoxi; y R_{7} es 4-piridilo o arilo opcionalmente sustituido que porta de uno a tres sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que comprende halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4} y haloalcoxi C_{1}-C_{4}; y R_{8} es hidrógeno, alcanoilo C_{1}-C_{4}, haloalcanoilo C_{1}-C_{4} o alquilo C_{1}-C_{4}; o
\newpage
- c)
- R_{1} es hidrógeno, metilo, trifluoroacetilo, pentafluoropropionilo o heptafluorobutirilo; y R_{2} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}; o R_{1} y R_{2} son ambos hidrógeno, o R_{1} y R_{2} juntos forman los grupos -N=CH-N(CH_{3})_{2} o -N=C(CH_{3})-N(CH_{3})_{2}; y R_{3} es hidrógeno o metilo; y R_{4} es hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalcoxi C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, cianoalquilo C_{1}-C_{6}, alcanoiloxi C_{1}-C_{4}, hidroxialquilo C_{1}-C_{4}, haloalcanoiloxi C_{1}-C_{4}, alcanoil-C_{1}-C_{4}-aminoalquilo C_{1}-C_{6}, alcanoiloxi-C_{1}-C_{4}-alquilo C_{1}-C_{4}, alcanoilo C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4} o alcoxi-C_{1}-C_{4}-carbonilo; y R_{5} es hidrógeno o hidroxi; y R_{6} es hidrógeno; y R_{7} es fenilo o halofenilo; y R_{8} es hidrógeno o fluoroalcanoilo C_{1}-C_{4}; o
- d)
- R_{1} es acetilo; y R_{2} es hidrógeno o metilo; o R_{1} y R_{2} juntos forman los grupos -N=CH-N(CH_{3})_{2} o -N=C(CH_{3})-N(CH_{3})_{2}; y R_{3} es hidrógeno; y R_{4} es hidrógeno, hidroxi, ciano, flúor, cloro, bromo, metilo, terc-butilo, metilito, trifluorometilo, hidroximetilo, cianometilo, 2-cianoetilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxiisopropilo, acetilo, 2-hidroxiimino-etilo, 2-metoximino-etilo, acetoximetilo, metoxicarbonilo, metoxi, etoxi o trifluorometoxi; y R_{5} y R_{6} son hidrógeno; y R_{7} es fenilo, 4-fluorofenilo o 4-clorofenilo; y R_{8} es hidrógeno o fluoroalcanoilo C_{1}-C_{4}; o
- e)
- R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{5}, R_{6} y R_{8} son todos hidrógeno, y R_{4} es hidrógeno, hidroxi, ciano, flúor, cloro, bromo, metilo, terc-butilo, metilito, trifluorometilo, cianometilo, 2-cianoetilo, hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxiisopropilo, acetilo, 2-hidroxiimino-etilo, 2-metoxiimino-etilo, acetoximetilo, y R_{7} es fenilo, 4-fluorofenilo o 4-clorofenilo.
Otros subgrupos preferidos se caracterizan por
la subfórmula IA
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1} es hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{4}, o es un grupo
-CO-R_{9} o -CO-OR_{10}; y
R_{2} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}; o
R_{1} y R_{2} juntos forman el grupo
-N=CR_{9}-NR_{10}R_{11}; y R_{4} es
hidrógeno, ciano, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4},
aminoalquilo C_{1}-C_{6},
alcanoiloxi-C_{1}-C_{8}-alquilo
C_{1}-C_{4},
alcanoil-C_{1}-C_{8}-amino-alquilo
C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo
C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{6} o cianoalquilo
C_{1}-C_{4}, y R_{9} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7},
cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{4},
alquil-C_{1}-C_{4}-cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{4}, arilo, aril-alquilo
C_{1}-C_{4}, heteroarilo o
heteroaril-alquilo C_{1}-C_{4};
R_{10} es alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6},
cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{4} o
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo
C_{1}-C_{6}; y R_{12} es halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, haloalquilo
C_{1}-C_{4} y haloalcoxi
C_{1}-C_{4}, y R_{13} es alquilo
C_{1}-C_{4}; o por la subfórmula
IB
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{4} es hidrógeno,
hidroxi, ciano, alcoxi C_{1}-C_{4}, aminoalquilo
C_{1}-C_{6},
alcanoiloxi-C_{1}-C_{8}-alquilo
C_{1}-C_{4},
alcanoil-C_{1}-C_{8}-amino-alquilo
C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo
C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{6} o cianoalquilo
C_{1}-C_{4}, y R_{12} es halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, haloalquilo
C_{1}-C_{4} y haloalcoxi
C_{1}-C_{4}.
\newpage
Los compuestos individuales preferidos de la
fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
N-[4-(2-amino-4-fenil-tiazol-5-il)-pirimidin-2-il]-N-fenil-amina;
N-{4-[2-amino-4-(4-fluoro-fenil)-tiazol-5-il]-pirimidin-2-il}-N-fenil-amina;
N-[4-(2-amino-4-fenil-tiazol-5-il)-pirimidin-2-il]-N-[3-(1-hidroxietil)-fenil]-amina;
N-{4-[2-amino-4-(4-fluoro-fenil)-tiazol-5-il]-pirimidin-2-il}-N-[3-(1-hidroxietil)-fenil]-amina;
N-[4-(2-amino-4-fenil-tiazol-5-il)-pirimidin-2-il]-N-[3-(1-hidroxi-1-metiletil)-fenil]-amina;
N-{4-[2-amino-4-(4-fluoro-fenil)-tiazol-5-il]-pirimidin-2-il}-N-[3-(1-hidroxi-1-metiletil)-fenil]-amina;
N-[4-(2-amino-4-fenil-tiazol-5-il)-pirimidin-2-il]-N-(3-acetil-fenil)-amina;
N-{4-[2-amino-4-(4-fluoro-fenil)-tiazol-5-il]-pirimidin-2-il}-N-(3-acetil-fenil)-amina;
N-[4-(2-amino-4-tiazol-5-il)-pirimidin-2-il]-N-(3-ciano-fenil)-amina;
N-{4-[2-amino-4-(4-fluoro-fenil)-tiazol-5-il]-pirimidin-2-il}-(3-ciano-fenil)-amina;
{4-[2-acetilamino-4-(4-fluoro-fenil)-tiazol-5-il]-pirimidin-2-il}-N-(3-acetoximetil-fenil)-amina;
N-[4-(2-amino-4-fenil-tiazol-5-il)-pirimidin-2-il]-N-(3-metoxi-fenil)-amina;
N-{4-[2-amino-4-(4-fluoro-fenil)-tiazol-5-il]-pirimidin-2-il}-N-(3-metoxi-fenil)-amina;
N-[4-(2-amino-4-fenil-tiazol-5-il)-pirimidin-2-il]-N-(3-ciano-fenil)-amina;
N-[4-(2-amino-4-fenil-tiazol-5-il)-pirimidin-2-il]-N-(4-fluoro-fenil)-amina;
N-{4-[2-amino-4-(4-fluoro-fenil)-tiazol-5-il]-pirimidin-2-il}-N-(3-ciano-fenil)-amina;
N-[4-(2-amino-4-fenil-tiazol-5-il)-pirimidin-2-il]-N-(3-cianometil-fenil)-amina;
y
N-{4-[2-amino-4-(4-fluoro-fenil)-tiazol-5-il]-pirimidin-2-il}-N-(3-cianometil-fenil)-amina;
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de acuerdo con la invención
pueden ser preparados según métodos conocidos per se en la
técnica (esto significa que, a pesar de emplear etapas de reacciones
orgánicas normalmente conocidas, cuando se producen compuestos
novedosos, el respectivo proceso de fabricación y la secuencia de
etapas son novedosos ya que todavía no se han descrito aplicados a
los nuevos compuestos). Los procedimientos de preparación de los
compuestos de fórmula I pueden describirse de la siguiente
manera:
\newpage
Esquema
1
Empleando la síntesis de
Hantzsch para formar el anillo
tiazol
Tal como se muestra en el Esquema 1, los
compuestos de fórmula I pueden obtenerse mediante la reacción de
compuestos de fórmula II en los que R_{1} y R_{2} son tal como
se ha definido para la fórmula I, Y representa un grupo saliente tal
como halógeno, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo y Z es un
grupo saliente tal como halógeno, alquiltio
C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo
C_{1}-C_{4} o alquilsulfonilo
C_{1}-C_{4}, con una anilina de la fórmula
mostrada en la que R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{8} son
tal como se ha definido para la fórmula I. En esta reacción, el
grupo saliente Y es sustituido con la anilina de la fórmula
mostrada.
Las anilinas con sustituyentes R_{3}, R_{4},
R_{5}, R_{6} y R_{8} se encuentran de forma mayoritaria
disponibles comercialmente, o bien pueden ser obtenidas fácilmente a
partir de productos comerciales mediante procesos conocidos per
se. Las pirimidinas de tiazolilo de fórmula II han sido
desarrolladas especialmente para la síntesis de los compuestos de
fórmula I y, por tanto, comprenden otra característica de la
presente invención.
La sustitución nucleófila de un grupo Y se lleva
a cabo normalmente en presencia de un ácido de Lewis usando un
exceso de anilina. Y representa un grupo saliente, tal como
halógeno, alquiltio, alquilsulfinilo o alquilsulfonilo. La reacción
puede ser llevada a cabo en un disolvente inerte, tal como en éteres
como el tetrahidrofurano, el dioxano, la diglima y otros similares.
Las condiciones de reacción adecuadas son descritas para reacciones
análogas en el documento US PS 5.670.527 o en el 5.658.903.
Los ácidos de Lewis habituales incluyen el
trifluoruro de boro, los halogenuros de cinc y ácidos sulfónicos
como los ácidos bencensulfónico, toluensulfónico, metilsulfónico y
etilsulfónico. La temperatura de reacción puede variar dentro de un
amplio intervalo, por ejemplo entre +20ºC y +220ºC, aunque
mayoritariamente se lleva a cabo a la temperatura de ebullición de
la mezcla de reacción.
Los grupos salientes son los estándares usados
habitualmente en síntesis orgánica. La reactividad relativa del
grupo saliente X puede ser modulada, por ejemplo, mediante la
oxidación del grupo alquiltio al correspondiente sulfóxido o
sulfona, más reactivos, usando condiciones estándar.
Los compuestos de fórmula II son novedosos y
pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
III con una tiourea IV. Esta reacción se denomina en la bibliografía
síntesis de tiazol de Hantzsch y puede ser llevada a cabo en
las condiciones de reacción descritas en la bibliografía para este
tipo de formación de anillos. Las tioureas de fórmula IV son
productos comerciales, o pueden ser sintetizadas de acuerdo con
procesos conocidos.
Los derivados de
\alpha-halógeno-\beta-pirimidinilacetilo
de fórmula III son asimismo novedosos y han sido desarrollados para
la síntesis de los ingredientes activos finales de esta invención.
Los intermedios de fórmula III pueden ser preparados haciendo
reaccionar un derivado de \beta-pirimidinilacetilo
análogo de fórmula V con un agente halogenante. R7 es tal como se ha
definido para la fórmula I y Hal representa un átomo de halógeno,
preferiblemente bromo o cloro. Los agentes halogenantes típicos
incluyen el bromo y el cloro, y sus compuestos de adición con
aminas, así como bromuro de cobre y otros similares. La reacción se
lleva a cabo preferiblemente en un disolvente orgánico, tal como
ácido acético, alcoholes o hidrocarburos halogenados, tal como
cloroformo o cloruro de metileno. La temperatura de reacción puede
variar entre -20ºC y la temperatura de ebullición de la mezcla de
reacción, dependiendo de la reactividad del compuesto halogenado de
fórmula V. Normalmente está próxima a la temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula general V en los que
R_{7} es tal como se ha definido para la fórmula I pueden ser
preparados haciendo reaccionar una metilpirimidina de fórmula VI con
un derivado de ácido carbónico de fórmula VII. El radical X de la
fórmula VII representa un grupo saliente tal como alcóxido,
dialquilamina, dialquil-hidroxilamina, halógeno y
aciloxi. Se conocen muchos derivados de
\alpha-pirimidinilacetilo de fórmula V, y los que
aún son novedosos pueden ser obtenidos de acuerdo a métodos
conocidos. Los materiales de partida VI y VII son compuestos
conocidos.
La primera etapa de reacción del Esquema I es
una condensación de éster de tipo Claisen. La condensación se logra
en presencia de bases fuertes, que incluyen a los alcóxidos, tales
como t-butóxido potásico o
t-butóxido sódico, litioamidas, tales como LDA o
LiHMDS, e hidruros metálicos, tales como hidruro potásico o sódico,
y se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente inerte. Los
disolventes habituales son éteres, tales como el dietiléter, la
glima y el THF. En determinados casos se prefiere el uso de
disolventes más polares, tales como el DMF, el DMSO y el HMPT.
Normalmente, la reacción se lleva a cabo a temperaturas que oscilan
entre -78ºC y el punto de ebullición del disolvente.
Por razones de comodidad en el laboratorio y de
racionalización del trabajo, una estrategia razonable es comenzar la
síntesis de los compuestos de fórmula I con tiourea (intermedio IV
en el que R_{1} y R_{2} son hidrógeno) y modificar el grupo
amino NR_{1}R_{2} en la etapa de intermedio de fórmula II
mediante una reacción de sustitución de Sandmeyer de acuerdo con el
Subesquema 1a, seguida del desplazamiento del halógeno por una amina
HNR_{1}R_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
Subesquema
1a
Modificación de la función amino
en el intermedio de fórmula
II
En el Subesquema 1a los radicales son tal como
se ha definido en el Esquema 1.
De forma alternativa, los compuestos de fórmula
I pueden ser obtenidos de acuerdo con los Esquemas 2 y 3.
\newpage
Esquema
2
Ruta a través de un
acetiltiazol
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el Esquema 2, los compuestos de
fórmula I pueden ser obtenidos mediante la reacción de compuestos de
fórmula VIII en los que R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}
y R_{8} son como se ha definido para la fórmula I, y Z es un grupo
saliente tal como halógeno, alquiltio
C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo
C_{1}-C_{4} o alquilsulfonilo
C_{1}-C_{4}, con una amina HNR_{1}R_{2}. Los
intermedios de fórmula VIII representan otra característica de la
presente invención.
Esta reacción de afinación con una amina
secundaria HNR_{1}R_{2} es una reacción típica de sustitución
nucleófila y puede llevarse a cabo en las condiciones habituales
para dichas reacciones. La reacción puede ser llevada a cabo en un
disolvente inerte, tal como en éteres, dimetilformamida,
dimetilsulfóxido, alcoholes, acetonitrilo, y otros similares.
En el caso de que se usen aminas nucleófilas,
esta reacción se producirá sin la presencia de base adicional
alguna; sin embargo, cuando se emplean aminas más ácidas puede ser
necesaria una base. Las bases típicas incluyen carbonatos alcalinos,
tales como carbonato potásico y carbonato sódico, o alcoholatos
metálicos, tales como terc-butóxido potásico. La
temperatura de reacción puede variar dentro de un amplio intervalo,
por ejemplo entre temperatura ambiente y +150ºC. En el caso de que Z
sea alquiltio la reactividad del material de partida del intermedio
VIII puede potenciarse oxidando el grupo saliente W al
correspondiente sulfóxido o sulfona usando las condiciones estándar
correspondientes a dichas transformaciones.
Los intermedios de fórmula VIII pueden ser
obtenidos a su vez haciendo reaccionar un compuesto de fórmula IX en
el que R_{7} se define como en la fórmula I, W representa un grupo
amino secundario, en el que los dos radicales son ambos alquilo
C_{1}-C_{4} o juntos forman una cadena de
alquileno, siendo el dimetilamino la realización preferida, y Z es
como se ha definido para la fórmula VIII, y con una guanidina de
fórmula X en la que los sustituyentes R_{3}, R_{4}, R_{5},
R_{6} y R_{8} son como se ha definido en la fórmula I.
Las guanidinas de fórmula X son conocidas en la
técnica, e incluso se encuentran disponibles comercialmente. Por el
contrario, los intermedios de fórmula IX son novedosos y todavía
representan otra característica de la presente invención, así como
el intermedio precedente de fórmula XI que ha de ser creado
especialmente con el fin de permitir el mecanismo de síntesis de los
ingredientes activos de fórmula I.
La etapa de reacción de ciclación (IX + X =
VIII) puede ser llevada a cabo en presencia o en ausencia de
disolvente. Se prefiere la presencia de disolvente a escala de
laboratorio, mientras que a escala técnica de producción se
prefieren las variantes que no usan disolventes. Los disolventes
habituales para esta etapa incluirían alcoholes, tales como etanol,
isopropanol, isobutanol y otros similares, dimetilformamida, éteres,
tales como dioxano, e hidrocarburos, tales como tolueno. En el caso
de que se use guanidina VIII en la forma de una sal de adición que
no sea hidrogenocarbonato, se requiere la adición de una base
adicional como co-reactivo. La temperatura de
reacción puede variar en intervalos estrechos, pero principalmente
se define como la temperatura de ebullición de la mezcla de
reacción. Normalmente dichas temperaturas se encuentran entre +80ºC
y +150ºC.
Los compuestos de la fórmula general IX tal como
se ha definido anteriormente pueden ser obtenidos haciendo
reaccionar un compuesto de acetiltiazol de fórmula XI con un acetal
de dialquil-formamida, tal como el dimetilacetal de
dimetilformamida o como el acetal de dimetilacetamida. Alquilo en el
Esquema 2 representa un alquilo C_{1}-C_{4}, por
ejemplo metilo, mientras que alquileno es un puente hidrocarbonado
C_{1}-C_{5} lineal o ramificado tal como
metileno, etileno, metiletileno, etiletileno o dimetiletileno. Si se
desea se puede emplear un disolvente. Los disolventes habituales
incluyen dimetilformamida y dioxano. La temperatura de reacción
normalmente se encuentra entre +80ºC y +120ºC.
Los compuestos de la fórmula general XI pueden
obtenerse por metalización de un tiazol de fórmula XII con un agente
metalizante tal como alquillitio y haciéndolo reaccionar con un
agente acilante AcT, en el que T es un grupo saliente que
normalmente es el radical N,O-dimetilhidroxilamino
(amida de Weinrebs), o preferiblemente
N,N-dimetilamino. La metalización se lleva a cabo en
un disolvente inerte, tal como éteres como el dietil éter, el
tetrahidrofurano, o alcanos y mezclas de ellos. El agente
metalizante normalmente es el butillitio. La temperatura de reacción
se encuentra en el intervalo de -78ºC a 0ºC. La transformación del
intermedio transicional metalizado formado a partir del tiazol se
detiene en esta reacción con un equivalente de acilo AcT. Los
compuestos tiazol de fórmula XII están descritos en
bibliografía.
De forma alternativa, los compuestos de fórmula
XI, en los que Z representa un alquiltio
C_{1}-C_{4} o un amino opcionalmente sustituido,
pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
XIV con acetona halogenada, por ejemplo con bromoacetona. Los
compuestos de fórmula XIV son conocidos en la técnica.
Esquema
3
Ruta empleando una reacción de
acoplamiento tipo
Negishi
La reacción de acoplamiento tipo Negishi permite
construir la estructura básica de los ingredientes activos de
fórmula I de una forma diferente. Esto puede presentar ventajas para
determinados modelos específicos de sustitución de la fórmula I.
En el Esquema 3 los radicales son como se ha
definido anteriormente. En general, las condiciones de reacción
pueden corresponder a las siguientes:
La desprotección de los compuestos de fórmula
general VIII para formar compuestos de fórmula I puede ser llevada a
cabo mediante el tratamiento de un compuesto de fórmula general VIII
con un ácido usando condiciones estándar.
Los compuestos de fórmula general VIII pueden
ser obtenidos de acuerdo con el Esquema 1 mediante la sustitución
del yodo por una anilina en las condiciones de reacción ya descritas
anteriormente.
Los compuestos de la fórmula general XVI pueden
ser obtenidos haciendo reaccionar un aminotiazol XV de acuerdo con
el método de Negishi. De este modo, se deja reaccionar un compuesto
de fórmula XV con un agente metalizante, tal como el
n-hexillitio o el n-butillitio, en
un disolvente inerte, tal como éteres como el tetrahidrofurano, la
glima, el dietil éter y otros similares, para proporcionar un
intermedio sin litio. La temperatura de reacción puede variar dentro
de intervalos. Normalmente se encuentra entre -78ºC y 0ºC. Las
especies litiadas son transmetalizadas
in-situ usando cantidades que son al menos
estequiométricas de una sal de cinc, tal como cloruro de cinc o
bromuro de cinc. El compuesto de cinc obtenido de este modo puede a
continuación hacerse reaccionar con
2,4-diyodopirimidina en presencia de un catalizador
de paladio. Los catalizadores de paladio típicos incluyen
Pd(PPh_{3})_{4} o Pd_{2}dba_{3}. La
temperatura de reacción del acoplamiento se encuentra en el
intervalo de 0ºC al punto de ebullición de la mezcla de
reacción.
Por diversas razonas, también puede ser deseable
transformar un derivado de fórmula I en otro que también tenga la
definición general de la fórmula I.
De este modo, por ejemplo es posible acilar
compuestos de la subfórmula 1a, en los que R_{1} es hidrógeno
usando agentes acilantes.
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\vskip1.000000\baselineskip
Los agentes de acilación típicos para este
propósito incluyen los cloruros de ácido carboxílico, los anhídridos
de ácido carboxílico, los formiatos de cloroalquilo, los cloruros de
carbamoilo y otros similares. La acilación puede llevarse a cabo en
presencia o en ausencia de una base. La temperatura de reacción se
encontrará de forma adecuada en el intervalo entre 0ºC y el punto de
ebullición de la mezcla de reacción. Si se desea o si está indicado
por la naturaleza de los reactivos, se pueden usar disolventes
inertes. Los ejemplos de bases adecuadas incluyen carbonatos o
bicarbonatos de metales alcalinos, tales como carbonato potásico o
hidrogenocarbonato sódico (referido a las condiciones de
Schotten-Baumann) o aminas terciarias, tales
como la trietilamina o la diisopropiletilamina. Los ejemplos de
disolventes adecuados incluyen hidrocarburos aromáticos tales como
tolueno; éteres tales como dietil éter, tetrahidrofurano y glima, o
mezclas con agua.
Si en el compuesto de fórmula Ia R_{2} es
hidrógeno, y dependiendo de la nucleofilia del agente acilante y de
las condiciones de reacción, se puede obtener no solo los productos
mono-acilados sino también los
di-acilados. R_{1} y R_{2} independientemente el
uno del otro representan restos -CO-R_{9}
idénticos o diferentes. Cuando el producto diacilado aparece como
sub-producto del compuesto monoacilado de fórmula
Ia, las mezclas de productos pueden ser separadas mediante
cristalización o cromatografía.
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Pueden ser modificados si se desea
- a)
- haciéndolos reaccionar con un acetal de amida.
- Los acetales de amida típicos incluyen el acetal de dimetilformamida y el acetal de dimetilacetamida. Normalmente, la reacción se lleva a cabo con los reactivos puros, es decir, en ausencia de disolvente. Cuando se desee, también se pueden usar disolventes inertes tales como dimetilformamida o éteres, tales como tetrahidrofurano, glima o dioxano, o ésteres. La temperatura de reacción se encuentra en el intervalo entre aproximadamente +50ºC y el punto de ebullición de la mezcla, o
\newpage
- b)
- alquilándolos en una reacción en la que el compuesto de fórmula Ib es tratado con un aldehído en presencia de un agente reductor (denominada en la bibliografía alquilación reductiva). Esta reacción se lleva a cabo de forma ventajosa en un disolvente. Los disolventes habituales incluyen éteres, tales como tetrahidrofurano, glima, ácido acético o alcoholes. Los agentes reductores incluyen borohidruros, tales como borohidruro sódico y cianoborohidruro sódico. La temperatura de reacción está en el intervalo entre 0ºC y el punto de ebullición del disolvente.
Se pueden obtener fácilmente otros derivados de
fórmula I haciendo reaccionar los compuestos de la subfórmula Ic
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a través del grupo carbonílico
funcional de R_{4}, por ejemplo con reactivos de Grignard y
con otros radicales metalizados, para dar lugar a los
correspondientes alcoholes terciarios. La reacción de este tipo se
lleva a cabo de forma rutinaria en disolventes inertes y usando un
exceso de agente metalizado. Los disolventes típicos son éteres
tales como dietil éter, tetrahidrofurano, glima y otros similares.
La temperatura de reacción está en el intervalo de 0ºC al punto de
ebullición del disolvente, pero normalmente se mantiene bajo un
estricto control enfriando y añadiendo lentamente el reactivo de
fórmula Ic. Los procedimientos de procesado estándar permiten aislar
los compuestos de fórmula I, en los que R_{4} es hidroxialquilo,
con elevados rendimientos y en forma de compuestos
puros.
Cuando se emplea el intermedio funcional de
fórmula Id
otras reacciones catalizadas por
metales de transición, tales como los acoplamientos de
Sonogashira, de Stille y de Suzuki, así como
las afinaciones de Hartwig-Buchwald, ofrecen
oportunidades adicionales para la derivatización de compuestos de
fórmula I ya preparados. Los métodos indicados son conocidos en la
técnica y pueden ser adaptados adecuadamente a los requerimientos de
la derivatización
considerada.
Además de los nuevos compuestos activos
fungicidas, la presente invención también se refiere a nuevos
materiales de partida y/o a intermedios y a procesos para su
preparación. Los materiales de partida usados y las condiciones de
reacción elegidas son preferiblemente aquellos con los que se
obtienen los compuestos que en esta memoria se muestran como
especialmente preferidos o que son usados preferiblemente.
Especialmente preferidas entre las condiciones de proceso son
aquellas descritas en los ejemplos mostrados más adelante, o en
procedimientos análogos.
La invención también se refiere a composiciones
que comprenden los compuestos de la fórmula I, o una sal suya, como
componente activo, en particular composiciones protectoras de
plantas, y también a su uso en el sector agrícola o en áreas
relacionadas.
Los compuestos activos de la fórmula I son
usados habitualmente en la forma de composiciones y pueden ser
añadidos, simultánea o sucesivamente, a la superficie o planta que
va a ser tratada junto con otros compuestos activos. Estos
compuestos activos adicionales pueden ser fertilizantes, agentes
suministradores de elementos traza u otras preparaciones que
influyen en el crecimiento de la planta. También es posible, en este
contexto, usar herbicidas selectivos, tales como insecticidas,
fungicidas, bactericidas, nematicidas o moluscicidas, o mezclas de
varias de estas preparaciones, adicionalmente, cuando sea apropiado,
junto con excipientes, tensioactivos u otros aditivos para favorecer
la administración que sean habituales en la tecnología de
formulación (designados de forma colectiva en la presente memoria
como materiales vehículo).
Los excipientes y aditivos adecuados pueden ser
sólidos o líquidos y son aquellas sustancias que son apropiadas en
la tecnología de formulación, por ejemplo minerales naturales o
regenerados, disolventes, dispersantes, agentes humectantes,
adhesivos, agentes espesantes, agentes de unión o fertilizantes.
Un método preferido para aplicar un compuesto de
fórmula I, o una composición agroquímica que comprenda al menos uno
de estos compuestos, es la administración a las hojas (aplicación
foliar). La frecuencia y la tasa de administración dependen del
riesgo de infección por el correspondiente patógeno. Sin embargo,
los compuestos de fórmula I también pueden penetrar en la planta a
través de las raíces vía suelo (acción sistémica). Si el
locus de la planta es impregnado con una formulación líquida
o si las sustancias son introducidas en forma sólida en el suelo,
por ejemplo en forma de gránulos (aplicación al suelo). En cultivos
de arroz paddy, dichos gránulos pueden ser aplicados en cantidades
medidas a los campos de arroz anegados. Con el fin de tratar las
semillas, los compuestos de fórmula I pueden, sin embargo, ser
aplicados también a las semillas (recubrimiento), bien impregnando
los granos o tubérculos con una formulación líquida del ingrediente
activo, o bien recubriéndolos con una formulación sólida.
Las tasas de aplicación ventajosas normalmente
son de 5 g a 2 Kg de ingrediente activo (i.a.) por hectárea (ha),
preferiblemente de 10 g a 1 Kg de i.a./ha, especialmente de 20 g a
600 g i.a./ha. Cuando los compuestos son usados como recubrimiento
de semillas, de forma ventajosa se emplean dosis de 10 mg a 1 g de
ingrediente activo por Kg de semillas. Las composiciones
agroquímicas generalmente comprenden de 0,1 a 99% en peso,
preferiblemente de 0,1 a 95% en peso, de un compuesto de fórmula I,
de 99,9 a 1% en peso, preferiblemente de 99,8 a 5% en peso, de un
adyuvante sólido o líquido, y de 0 a 25% en peso, preferiblemente de
0,1 a 25% en peso, de un tensioactivo. Mientras que los productos
comerciales preferiblemente estarán formulados como concentrados, el
usuario final empleará normalmente formulaciones diluidas.
Las composiciones también pueden comprender
otros elementos auxiliares, tales como fertilizantes y otros
ingredientes activos, para obtener efectos biológicos deseables
especiales.
Los compuestos de fórmula I pueden ser usados de
forma preventiva y/o curativa en el sector agrónomo y áreas técnicas
relacionadas como ingredientes activos para controlar las plagas en
plantas. Los ingredientes activos de fórmula I de acuerdo con la
invención son notables en cuanto a su buena actividad incluso en
bajas concentraciones, en cuanto a la buena tolerancia en las
plantas y en cuanto a su naturaleza beneficiosa para el medio
ambiente. Presentan propiedades muy ventajosas, especialmente
sistémicas, y pueden ser usados para proteger una pluralidad de
plantas cultivadas. Usando los ingredientes activos de fórmula I
sobre plantas o sobre partes de plantas (frutos, flores, hojas,
tallos, tubérculos, raíces) de diversos cultivos, las plagas que
surgen pueden ser controladas o destruidas, quedando también
protegidas las partes de planta que crezcan después, por ejemplo
frente a microorganismos fitopatógenos.
Los compuestos I pueden ser usados
adicionalmente como recubrimiento para tratar semillas (frutos,
tubérculos, bulbos) y cortes de planta para proteger frente a
infecciones fúngicas y frente a hongos fitopatógenos del suelo.
Los compuestos I son eficaces por ejemplo frente
a las siguientes clases de hongos fitopatógenos relacionados:
Fungi imperfecti (por ejemplo, Botrytis,
Pyricularia, Helminthosporium, Fusarium,
Septoria, Cercospora y Alternaria);
Basidiomycetes (por ejemplo, Rhizoctonia,
Hemileia, Puccinia); Ascomycetes (por ejemplo,
Venturia y Erysiphe, Podosphaera,
Monilinia, Uncinula) y Oomycetes (por ejemplo,
Phytophthora, Pythium, Plasmopara).
Los cultivos objetivo de la protección para
plantas en términos de la invención son, por ejemplo, los siguientes
cultivos vegetales: cereales (trigo, cebada, centeno, avena, arroz,
maíz, sorgo y especies relacionadas); remolacha (remolacha de azúcar
y remolacha de forraje); frutos de pomo, hueso y baya (manzanas,
peras, ciruelas, melocotones, almendras, bayas, fresas, frambuesas y
moras); legumbres (judías, lentejas, guisantes, soja); cultivos de
aceite (colza, mostaza, amapola, aceitunas, girasoles, coco, aceite
de ricino, cacao, cacahuete); plantas de pepino (calabazas, pepino,
melones); frutos cítricos (naranjas, limones, uvas, mandarinas);
verduras (espinacas, lechuga, espárragos, variedades de col,
zanahorias, cebollas, tomates, patatas, páprika); laureles
(aguacate, canela, cánfor) y plantas tales como tabaco, frutos
secos, café, berenjenas, caña de azúcar, té, pimienta, vides,
lúpulo, plátanos y plantas de caucho natural, así como plantas
ornamentales.
Otras áreas de aplicación de los ingredientes
activos de acuerdo con la invención son la protección de almacenes y
de material, en los que la materia almacenada es protegida frente a
la putrescencia y el moho.
Los compuestos I son usados de forma inalterada
o preferiblemente junto con excipientes habituales en las técnicas
de formulación. Con este fin, son procesados convenientemente de un
modo conocido, por ejemplo en concentrados de emulsión, en pastas
recubribles, en disoluciones diluibles o directamente pulverizables,
en emulsiones diluidas, en polvos humedecibles, en polvos solubles,
en polvos o gránulos, por ejemplo mediante la encapsulación en por
ejemplo materiales poliméricos. Así como el tipo de medio, el
proceso de aplicación, tal como pulverización, atomización,
pulverización, dispersión, recubrimiento o vertido, son
seleccionados de forma similar de acuerdo con los objetivos
deseados y las condiciones prevalecientes.
Los sustratos y aditivos adecuados pueden ser
sólidos o líquidos y son sustancias útiles en las técnicas de
formulación, por ejemplo sustancias minerales naturales o
regeneradas, los aditivos de disolución, los dispersantes, los
agentes humectantes, los espesantes o los aglomerantes.
Los compuestos de fórmula I pueden mezclarse con
ingredientes activos adicionales, por ejemplo con fertilizantes, con
ingredientes que proporcionan elementos traza u otros ingredientes
activos usados en la ciencia de la protección de plantas,
especialmente fungicidas adicionales. Al hacer esto, en determinados
casos, se puede producir un potenciamiento sinérgico de los efectos
biológicos.
Los ingredientes activos preferidos ventajosos
como aditivos de las composiciones que comprenden el ingrediente
activo de fórmula I son:
Azoles, tales como azaconazol, BAY 14120,
bitertanol, bromuconazol, ciproconazol, difenoconazol, diniconazol,
epoxiconazol, fenbuconazol, fluquinconazol, flusilazol, flutriazol,
hexaconazol, imazalil, imibenconazol, ipconazol, metconazol,
miclobutanilo, pefurazoato, penconazol, pirifenox, procloraz,
propiconazol, simeconazol, tecuconazol, tetraconazol, triadimefon,
triadimenol, trifluomizol, triticonazol; carbinoles de pirimidinilo,
tales como ancimidol, fenarimol, nuarimol;
2-amino-pirimidinas, tales como
bupirimato, dimetirimol, etirimol; morfolinas, tales como
dodemorfo, fenpropidina, fenpropimorfo, espiroxamina, tridemorfo;
anilinopirimidinas, tales como ciprodinilo, mepanipirim,
pirimetanilo; pirroles, tales como fenpiclonilo, fludioxonilo;
fenilamidas, tales como benalaxilo, furalaxilo, metalaxilo,
R-metalaxilo, ofurace, oxadixilo; bencimidazoles,
tales como benomilo, carbendazim, debacarb, fuberidazol,
tiabendazol; dicarboximidas, tales como clozolinato, diclozolina,
iprodiona, miclozolina, procimidona, vinclozolina; carboxamidas,
tales como carboxina, fenfuram, flutolanilo, mepronilo,
oxicarboxina, tifluzamida; guanidinas, tales como guazatina, domina,
iminoctadina; estrobilurinas, tales como azoxistrobina,
kresoxim-metilo, metominostrobina,
SSF-129, trifloxistrobina, picoxistrobina, BAS 500F
(nombre propuesto: piraclostrobina), BAS 520; ditiocarbamatos, tales
como ferbam, mancozeb, maneb, metiram, propineb, tiram, zineb,
ziram; N-halometiltiotetrahidroftalimidas, tales
como captafol, captano, diclofluanid, fluoroamidas, folpet,
tolifluanid; compuestos de Cu, tales como la mezcla Bordeaux,
hidróxido de cobre, oxicloruro de cobre, sulfato de cobre, óxido
cuproso, mancobre, oxina-cobre; derivados de
nitrofenol, tales como dinocap, nitrotal-isopropilo;
derivados organo-p, tales como edifenfos,
iprobenfos, isoprotiolano, fosdifeno, pirazofos,
tolclofos-metilo; otros varios, tales como
acibenzolar-S-metilo, anilacina,
bentiavalicarb, blasticidina-S, quinometionato,
cloroneb, clorotalonilo, ciflufenamid, cimoxanilo, diclona,
diclomecina, dicloran, dietofencarb, dimetomorf,
SYP-LI90 (nombre propuesto: flumorf), ditianona,
etaboxam, etridiazol, famoxadona, fenamidona, fenoxanilo, sentina,
ferimzona, fluacinam, flusulfamida, fenhexamida,
fosetilo-aluminio, himexazol, iprovalicarb,
IKF-916 (ciazofamid), kasugamicina, metasulfocarb,
metrafenona, nicobifenona, pencicurona, ftalide, polioxinas,
probenazol, propamocarb, piroquilona, quinoxifeno, quintoceno,
azufre, triazóxido, triciclazol, triforina, validamicina, zoxamida
(RH7281).
Un método preferido para la aplicación de un
ingrediente activo de fórmula I o de una composición agroquímica que
contiene al menos uno de estos ingredientes activos es la aplicación
foliar. La frecuencia y la cantidad de aplicación dependen de la
gravedad del ataque del patógeno en cuestión. Sin embargo, los
ingredientes activos I también pueden llegar a las plantas a través
del sistema de raíces vía suelo (acción sistémica), mediante el
riego de la localización de la planta con una preparación líquida o
mediante la incorporación de sustancias al suelo en forma sólida,
por ejemplo en forma de gránulos (aplicación al suelo). En los
cultivos de arroz, estos gránulos pueden ser dispensados sobre el
campo de paddy inundado. Sin embargo, los compuestos I también
pueden ser aplicados al grano de semiente para tratar material de
semilla (recubrimiento), donde los granos o los tubérculos son
sumergidos en una preparación líquida del ingrediente activo o son
recubiertos con una preparación sólida.
Las composiciones se producen de un modo
conocido, por ejemplo, mezclando íntimamente y/o moliendo el
ingrediente activo con extensores tales como disolventes, vehículos
sólidos y, opcionalmente, tensioactivos.
Las tasas de aplicación favorables son en
general de 1 g a 2 Kg de sustancia activa (SA) por hectárea (ha),
preferiblemente de 10 g a 1 Kg SA/ha, especialmente de 20 g a 600 g
SA/ha. Para su uso como recubrimiento de semillas, es ventajoso
emplear dosis de 10 mg a 1 g de sustancia activa por Kg de grano de
semilla.
Aunque las composiciones concentradas son
preferidas para el uso comercial, el usuario final normalmente usa
composiciones diluidas.
Las formulaciones pueden ser preparadas de forma
análoga a las descritas, por ejemplo, en el documento WO
97/33890.
Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar la
invención, aunque sin limitar su alcance.
Ejemplo de Síntesis
1
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade una mezcla de
4-metil-2-metiltio-pirimidina
(30 g, 0,21 mol) y de benzoato de metilo (30 g, 0,21 mol) a una
disolución de terc-butóxido de potasio (54 g, 0,48
mol) en tetrahidrofurano (350 mL) con enfriamiento de tal modo que
la temperatura de reacción no supera los +20ºC. Después de agitar la
mezcla durante otros 20 minutos la disolución es vertida en hielo
picado. La disolución resultante es acidificada con ácido
clorhídrico concentrado y es extraída con acetato de etilo. El
secado de la fase orgánica, el filtrado y la evaporación del
disolvente a presión reducida dan lugar a la
2-(2-metiltio-pirimidin-4-il)-1-fenil-etanona
en forma de una mezcla de tautómeros.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade bromo (24,1 g, 0,15 mol) con agitación
a la
2-(2-metiltio-pirimidin-4-il)-1-fenil-etanona
(36,8 g, 0,15 mol) en ácido acético (300 mL) de tal modo que la
temperatura de reacción no exceda de los +25ºC y el color del bromo
es descargado inmediatamente. Después de la adición de la disolución
de bromo el disolvente es retirado por evaporación a vacío. El pH
del aceite resultante es ajustado a 8 usando una disolución acuosa
saturada de bicarbonato sódico, y el producto es extraído varias
veces con dietiléter. El secado de los extractos combinados con
sulfato de magnesio, el filtrado y la evaporación del disolvente
dieron lugar a
2-bromo-2-(2-metiltio-pirimidin-4-il)-1-fenil-etanona
cruda en forma de un aceite de pureza suficiente para la siguiente
etapa.
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de
2-bromo-2-(2-metiltio-pirimidin-4-il)-1-fenil-etanona
(45 g, 0,14 mol) y de tiourea (21,2 g, 0,28 mol) en etanol (300 mL)
es calentada a reflujo durante 4 horas. Durante el enfriamiento, el
producto comienza a cristalizar en forma de sal. Es filtrado con
succión y lavado con éter. La amina libre se obtiene particionando
el producto entre una disolución acuosa de bicarbonato sódico y una
mezcla 1:1 de acetato de etilo y tetrahidrofurano, seguido del
secado de la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, del filtrado y
de la evaporación de los disolventes. La
4-(2-amino-4-fenil-tiazol-5-il)-2-metiltio-pirimidina
se obtiene en forma cristalina, p.f. 208-209ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de
4-(2-amino-4-fenil-tiazol-5-il)-2-metiltio-pirimidina
(16,5 g, 0,055 mol) en cloruro de metileno (350 mL) es enfriada
hasta 0ºC. Tras la adición de ácido
m-cloroperbenzoico (14,9 g, contenido de perecido
del 70%, 0,06 mol) en 5 porciones la disolución resultante es
agitada durante otra hora más. La mezcla de reacción es neutralizada
mediante la adición de una disolución acuosa saturada de bicarbonato
sódico que da lugar a una suspensión cristalina del producto.
Después de la adición de hexano, la
4-(2-amino-4-fenil-tiazol-5-il)-2-metilsulfinil-pirimidina
precipitada es filtrada mediante succión, lavada con agua y dietil
éter y, finalmente, secada a +50ºC en condiciones de alto vacío.
Una mezcla de
4-(2-amino-4-fenil-tiazol-5-il)-2-metilsulfinil-pirimidina
(0,5 g, 1,58 mmol) y de anilina (1,5 g, 15,8 mmol) es calentada a
+100ºC. Después de la adición de eterato de dietilo de trifluoruro
de boro (3 gotas), la disolución es calentada a +150ºC durante media
hora. Al enfriar el producto comienza a cristalizar. Los cristales
son filtrados y lavados concienzudamente con dietil éter para
proporcionar la
N-[4-(2-amino-4-fenil-tiazol-5-il)-pirimidin-2-il]-N-fenil-amina
en forma pura, que presenta un p.f. de
244-245ºC.
f) Una suspensión de
[4-(2-amino-4-fenil-tiazol-5-il)-pirimidin-2-il]-fenil-amina
(0,28 g, 0,81 mmol) en dimetilacetal de dimetilacetamida (0,22 g,
1,62 mmol) y dimetilformamida (10 mL) es calentada a 140ºC durante 4
horas. Después de eliminar todos los compuestos volátiles por
destilación, el residuo es purificado mediante cromatografía en gel
de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano) y se obtiene en forma
de polvo amarillo, p.f. 196-197ºC.
Ejemplo de Síntesis
2
Una suspensión de
N-[4-(2-amino-4-fenil-tiazol-5-il)-pirimidin-2-il]-N-fenil-amina
(0,25 g, 0,7 mmol), anhídrido de ácido acético (0,11 mg, 1,1 mmol),
trietilamina (0,11 mg, 1,1 mmol) y una cantidad catalítica de
N,N-dimetilaminopiridina es calentada a reflujo
durante 18 horas. Los volátiles son evaporados a presión reducida y
el producto es cristalizado mediante la adición de dietil éter. El
filtrado y el secado dan lugar a
N-[4-(2-acetilamino-4-fenil-tiazol-5-il)-pirimidin-2-il]-N-fenil-amina,
p.f. > 260ºC.
Ejemplo de Síntesis
3
Se añade cianoborohidruro sódico (92 mg, 1,3
mmol) a temperatura ambiente a una suspensión de
N-[4-(2-amino-4-fenil-tiazol-5-il)-pirimidin-2-il]-N-fenil-amina
(150 mg, 0,4 mmol) e isovalerianadehído (113 mg, 1,3 mmol) en una
mezcla de metanol (13 mL), ácido acético (0,3 mL) y agua (0,05 mL).
La mezcla de reacción es agitada a temperatura ambiente durante 18
horas. El particionamiento de la mezcla entre agua y acetato de
etilo, el secado sobre sulfato de magnesio, el filtrado y la
evaporación de los disolventes a presión reducida dieron lugar al
producto crudo. Después de cristalizar en una mezcla de dietil éter
y hexano la
N-{4-[2-(3-metilbutil-amino)-4-fenil-tiazol-5-il]-pirimidin-2-il}-N-fenil-amina
presentó un p.f. de 170-172ºC.
\newpage
Ejemplo de Síntesis
4
Una mezcla de
5-(2-metilsulfinil-pirimidin-4-il)-4-fenil-2-amino-tiazol
(2,0 g, 6,3 mmol) y de m-yodoanilina (7,0 g, 31,6
mmol) es calentada a +100ºC. Después de la adición de eterato de
dietilo de trifluoruro de boro (3 gotas), la disolución es calentada
hasta +150ºC durante media hora. Durante el enfriamiento el producto
comienza a cristalizar. La
N-[4-(2-amino-4-fenil-tiazol-5-il)-pirimidin-2-il]-N-(3-yodo-fenil)-amina
tras cromatografía (eluyente: mezcla 2:1 de acetato de etilo/hexano)
presenta un p.f. de 243-244ºC.
b) Una suspensión de
N-[4-(2-amino-4-fenil-tiazol-5-il)-pirimidin-2-il]-N-(3-yodo-fenil)-amina
(300 mg, 0,64 mmol) y de
2-metil-3-butin-2-ol
(110 mg, 1,3 mmol) en dimetilformamida (20 mL) y diisopropilamina (5
mL) es agitada en presencia de dicloruro de paladio de
bis-trifenilfosfina (20 mg), de trifenilfosfina (20
mg) y de yoduro de cobre en atmósfera de nitrógeno durante 16 horas.
Después de un procesado con agua, el residuo es purificado mediante
cromatografía (eluyente: mezcla 1:2 de acetato de etilo/hexano) para
dar lugar a la
N-[4-(2-amino-4-fenil-tiazol-5-il)-pirimidin-2-il]-N-[3-(3-hidroxi-3-metil-1-butinil)-fenil]-amina,
p.f. 262-263ºC.
Ejemplo de Síntesis
5
Una disolución de
N-[4-(2-amino-4-fenil-tiazol-5-il)-pirimidin-2-il]-N-(3-yodo-fenil)-amina
(300 mg, 0,64 mmol) y de ácido
3,4-dimetoxifenilborónico (122 mg, 0,66 mmol) en
dimetoxietano (8 mL) y carbonato potásico acuoso (13 mL) es agitada
en presencia de tetrakis trifenilfosfina paladio (15 mg) en
atmósfera de nitrógeno a reflujo durante 1 hora. Después de un
procesado con agua, el residuo es purificado mediante cromatografía
(eluyente: mezcla 2:1 de acetato de etilo/hexano) para proporcionar
la
N-[4-(2-amino-4-fenil-tiazol-5-il)-pirimidin-2-il]-N-(3',4'-dimetoxi-bifenil-3-il)-amina,
p.f. 236-237ºC.
Ejemplo de Síntesis
6
Una mezcla de
2-amino-4-fenil-5-(2-metilsulfinil-pirimidin-4-il)-tiazol
(2,0 g, 6,3 mmol) y de éster de metilo de ácido
m-amino-benzoico (13,0 g, 90 mmol)
es calentada a +100ºC. Después de la adición de eterato de dietilo
de trifluoruro de boro (3 gotas), la disolución es calentada a
+150ºC durante media hora. Tras ser sometida a cromatografía
(eluyente: acetato de etilo/hexano) la
N-[4-(2-amino-4-fenil-tiazol-5-il)-pirimidin-2-il]-N-(3-metoxicarbonil-fenil)-amina
presenta un p.f. de 223-225ºC.
b) A una suspensión de
N-[4-(2-amino-4-fenil-tiazol-5-il)-pirimidin-2-il]-N-(3-metoxicarbonil-fenil)-amina
(800 mg, 2,0 mmol) en tetrahidrofurano (30 mL) se le añade una
disolución de cloruro magnésico de metilo (6 mL de una disolución al
20% en THF) sin enfriar. La temperatura de la mezcla de reacción
aumenta hasta aproximadamente +45ºC y el material de partida se
disuelve inmediatamente dando lugar a una disolución clara de color
amarillo. Después de otra hora la disolución es vertida en hielo
picado y cloruro de amonio. El precipitado incoloro es filtrado y
lavado con acetato de etilo y tetrahidrofurano. Las fases orgánicas
son agrupadas, secadas y concentradas a presión reducida. La
cromatografía del sólido resultante da lugar a la
N-[4-(2-amino-4-fenil-tiazol-5-il)-pirimidin-2-il]-N-[3-(2-hidroxi-2-metil-etil)-fenil]-amina,
p.f. 219-220ºC.
Ejemplo de Síntesis
7
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A una suspensión de
N-[4-(2-amino-4-fenil-tiazol-5-il)-pirimidin-2-il]-N-(3-metoxicarbonil-fenil)-amina
(800 mg, 2,0 mmol) en tetrahidrofurano (25 mL) se le añade una
disolución de
dihidro-bi(2-metoxietoxi)aluminato
sódico en tolueno (3 mL de una disolución 3,5 M) sin enfriar. La
temperatura de la mezcla de reacción aumenta hasta aproximadamente
+40ºC y el material de partida se disuelve inmediatamente dando
lugar a una disolución clara de color amarillo. Después de otra hora
la disolución es vertida en hielo picado y cloruro de amonio. El
precipitado incoloro es filtrado y lavado con acetato de etilo y
tetrahidrofurano. Se juntan las fases orgánicas, se secan y se
concentran a presión reducida.
La cromatografía del sólido resultante dio lugar
a la
N-[4-(2-amino-4-fenil-tiazol-5-il)-pirimidin-2-il]-N-(3-hidroximetil-fenil)-amina,
p.f. 214-215ºC.
Ejemplo de Síntesis
8
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Se disuelve
2-amino-4-fenil-tiazol
(5,0 g, 28,4 mmol) em 200 mL de THF seco y se añade lentamente (gota
a gota) una disolución de pirocarbonato de
di-terc-butilo (13,6 g, 62,5 mmol)
em THF. Se añade una cantidad catalítica de DMAP a la mezcla de
reacción antes de calentarla a reflujo durante 12 horas. Procesado:
después de enfriar a +25ºC la disolución de reacción es vertida
sobre hielo, acidificada con HCl 2 N y extraída con dietiléter. La
fase orgánica es separada, secada sobre Na_{2}SO_{4}, filtrada y
el disolvente es evaporado. El residuo es purificado mediante
cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: PE / EE = 20:1). El
2-[N,N-bis(2,2-dimetiletoxicarbonil)-amino]-4-fenil-tiazol
se obtiene en forma de un aceite altamente viscoso.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 1,48 (s,
18H, CH_{3}), 7,18 (s, 1H, H-5),
7,22-7,35 (m, 3H, 3',4'), 7,79 (d, 2H,
H-2').
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El
2-[N,N-bis(2,2-dimetiletoxicarbonil)-amino]-4-fenil-tiazol
(10,7 g, 28,4 mmol) es suspendido en 100 mL de CH_{2}Cl_{2} seco
y se añaden 5 equivalentes de ácido trifluoroacético. La mezcla es
agitada a +25ºC a la vez que se extraen muestras de evaluación que
se analizan mediante CCF (cromatografía de capa fina) hasta que no
queda nada del material de partida.
Procesado: la mezcla de reacción es vertida en
agua, basificada con una disolución acuosa saturada de
Na_{2}CO_{3} y extraída con CH_{2}Cl_{2}. Las fases
orgánicas son combinadas, lavadas con una disolución acuosa saturada
de NaHCO_{3} y con salmuera saturada, y secadas sobre
Na_{2}SO_{4}. El disolvente es evaporado y el residuo es secado
en condiciones de alto vacío. Este intermedio crudo obtenido,
2-[N,N-bis(2,2-dimetiletoxicarbonil)-amino-4-feniltiazol,
es usado directamente en la siguiente etapa de reacción.
Resultado: residuo amarillo altamente viscoso
que constituye una espuma y que se solidifica cuando se eliminan las
últimas trazas de disolvente, presentando un p.f. de
65-70ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 1,20 (s, 9H,
C(CH_{3})_{3}), 7,04 (s, 1H, H-5),
7,20-7,38 (m, 3H, 3',4'), 7,70-7,80
(d, 2H, H-2', J_{2'3'} = 20 Hz).
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El
2-[N,N-bis(2,2-dimetiletoxicarbonil)-amino-4-fenil-tiazol
(0,50 g, 1,89 mmol) se disuelve en atmósfera de nitrógeno en 35 mL
de THF seco. La disolución es enfriada hasta -78ºC y se añade una
disolución de n-BuLi en hexano (4,16 mmol). Se deja
que la mezcla se caliente hasta -20ºC y es agitada durante 1,5 horas
a esta temperatura. A continuación la mezcla se vuelve a enfriar
hasta -78ºC y se añade gota a gota ZnCl_{2} (0,28 g, 2,08 mmol) en
un volumen pequeño de THF a un ritmo que permita mantener la
temperatura de la mezcla por debajo de -60ºC. Durante las siguientes
1,5 horas la mezcla es calentada hasta +25ºC, se añaden
Pd(PPh_{3})_{4} (0,011 g) y
2,4-diyodopirimidina (0,63 g, 1,89 mmol). La mezcla
se calienta a reflujo durante 3 horas.
Procesado: la mezcla de reacción es vertida
sobre una disolución acuosa de EDTA, basificada con una disolución
acuosa saturada de Na_{2}CO_{3} y extraída con dietil éter. La
4-[2-(2,2-dimetiletoxicarbonil-amino)-4-fenil-tiazol-5-il]-2-yodo-pirimidina
cruda es purificada mediante cromatografía en columna sobre gel de
sílice (eluyente: PE / EE = 4:1).
Resultado: cristales de color marrón; p.f.:
135-138ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 1,49 (s, 9H,
CH_{3}), 6,98 (d, 1H, H-5'', J_{5''6''} = 5 Hz),
7,35-7,57 (m, 5H, fenilo), 8,03 (d, 1H,
H-6''), 9,00 (bs, 1H, NH).
La
4-[2-(2,2-dimetiletoxicarbonil-amino)-4-fenil-tiazol-5-il]-2-yodo-pirimidina
(0,082 g, 0,17 mmol) es calentada a reflujo con anilina (0,032 g,
0,34 mmol) y ácido p-toluensulfónico seco (0,026 g,
0,136 mmol) en dioxano seco durante cinco horas.
Procesado: después de enfriar hasta temperatura
ambiente, la mezcla es concentrada hasta que prácticamente no queda
disolvente, es vertida en agua, basificada con una disolución acuosa
saturada de Na_{2}CO_{3} y extraída con acetato de etilo. Los
extractos orgánicos combinados son lavados con salmuera, secados y
el disolvente es evaporado. La
N-{4-[2-(2,2-dimetiletoxicarbonil-amino)-4-fenil-tiazol-5-il]-pirimidin-2-il}-N-fenil-amina
es purificada mediante cromatografía (gel de sílice, PE / EE 4:1),
dando lugar al producto puro en forma de cristales marrones que
presentan un p.f. de 290-292ºC.
RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}): 1,55 (s, 9H, CH_{3}), 6,42 (d,
1H, H-5'', J_{5''6''} = 5Hz), 6,90 (t, 1H,
H-4a, J_{4a3a} = 10 Hz), 7,28 (t, 2H,
H-3a, J_{2a3a} = 10 Hz), 7,40-7,60
(m, 5H, fenilo), 7,73 (d, 2H, H-2a), 8,20 (d, 1H,
H-6''), 9,60 (s, 1H, NH), 11,79 (s, 1H, NHCO).
RMN de ^{13}C
(DMSO-d_{6}): 27,8 (q, CH_{3}), 81,7 (s,
C(CH_{3})_{3}), 107,8 (d), 118,8 (d), 121,4 (d),
124,9 (s), 128,4 (d, 2C), 128,6 (d, 2C), 128,9 (d), 129,0 (d, 2C),
135,2 (s), 140,3 (s), 150,6 (s), 152,8 (s), 157,8 (d), 158,6 (s),
159,6 (s),
160,6 (s).
160,6 (s).
e) La
N-{4-[2-(2,2-dimetiletoxicarbonil-amino)-4-fenil-tiazol-5-il]-pirimidin-2-il}-N-fenil-amina
(0,12 g, 0,27
mmol) es suspendida en 5 mL de CH_{2}Cl_{2} seco y tratada con 5 equivalentes de ácido trifluoroacético. La mezcla de reacción es agitada durante 12 horas a +25ºC, a continuación es vertida en agua, basificada con una disolución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3} y extraída con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados son concentrados hasta sequedad y las últimas trazas de disolvente son evaporadas en condiciones de alto vacío.
mmol) es suspendida en 5 mL de CH_{2}Cl_{2} seco y tratada con 5 equivalentes de ácido trifluoroacético. La mezcla de reacción es agitada durante 12 horas a +25ºC, a continuación es vertida en agua, basificada con una disolución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3} y extraída con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados son concentrados hasta sequedad y las últimas trazas de disolvente son evaporadas en condiciones de alto vacío.
Resultado:
N-[4-(2-amino-4-fenil-tiazol-5-il)-pirimidin-2-il]-N-fenil-amina
pura en forma de cristales amarillos de baja solubilidad que
presentan un p.f. de 247-250ºC.
RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}): 6,25 (d, 1H,
H-5'', J_{5''6''} = 5Hz), 6,92 (t, 1H,
H-4a, J_{4a5a} = 7 Hz), 7,25 (t, 2H,
H-3a, J_{2a3a} = 8 Hz), 7,40-7,53
(m, 5H, fenilo), 7,60 (s, 2H, NH_{2}), 7,73 (d, 2H,
H-2a), 8,06 (d, 1H, H-6''), 9,45 (s,
1H, NH).
RMN de ^{13}C
(DMSO-d_{6}): 106,8 (d), 118,7 (d, 2C), 119,4
(s), 121,2 (d), 128,3 (d, 2C), 128,5 (d), 128,7 (d, 2C), 128,9 (d,
2C), 135,9 (s), 140,5 (s), 153,3 (s), 157,0 (d), 158,7 (s), 159,5
(s), 169,1 (s).
Ejemplo de Síntesis
9
Se calienta
4-[2-(2,2-dimetiletoxicarbonil-amino)-4-fenil-tiazol-5-il]-2-yodo-pirimidina
(0,20 g, 0,416 mmol) a reflujo con
3-cloro-anilina (0,106 g, 0,833
mmol) y con ácido p-toluensulfónico seco (0,064 g,
0,33 mmol) en dioxano seco durante cinco horas.
Procesado: después de enfriar hasta temperatura
ambiente la mezcla es concentrada hasta que prácticamente no queda
disolvente, es vertida en agua, basificada con una disolución acuosa
saturada de Na_{2}CO_{3} y extraída con acetato de etilo. Los
extractos orgánicos combinados son lavados con salmuera, secados y
el disolvente es evaporado. La
N-{4-[2-(2,2-dimetiletoxicarbonil-amino)-4-(3-cloro-fenil)-tiazol-5-il)]-pirimidin-2-il}-N-fenil-amina
cruda es purificada mediante cromatografía (gel de sílice, PE / EE =
2:1), y da lugar al producto puro en forma de cristales amarillos,
que presentan un p.f. de 295-298ºC.
RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}): 1,52 (s, 9H, CH_{3}), 6,46 (d,
1H, H-5'', J_{5''6''} = 5Hz), 6,97 (d, 1H,
H-4a, J_{4a5a} = 10 Hz), 7,29 (t, 1H,
H-5a, J_{5a6a} = 10 Hz), 7,40-7,60
(m, 5H, fenilo), 7,63 (d, 1H, H-6a), 8,05 (s, 1H,
H-2a), 8,23 (d, 1H, H-6''), 9,85 (s,
1H, NH), 11,80 (s, 1H, NHCO).
RMN de ^{13}C
(DMSO-d_{6}): 27,8 (q, CH_{3}), 81,7 (s,
C(CH_{3})_{3}), 108,2 (d), 117,0 (d), 117,9 (d),
120,8 (d), 124,7 (s), 128,6 (d, 2C), 128,9 (d, 2C), 130,0 (d), 133,0
(s), 135,1 (s), 141,9 (s), 150,9 (s), 152,8 (s), 157,8 (d), 158,7
(s), 159,3 (s), 160,8 (s).
b) La
N-{4-[2-(2,2-dimetiletoxicarbonil-amino)-4-(3-cloro-fenil)-tiazol-5-il]-pirimidin-2-il}-N-fenil-amina
(0,05 g, 0,11 mmol) es suspendida en 5 mL de CH_{2}Cl_{2} seco y
es tratada con 2 equivalentes de ácido trifluoroacético. La mezcla
de reacción es agitada durante 48 horas a +25ºC, a continuación es
vertida en agua, es basificada con una disolución acuosa saturada de
Na_{2}CO_{3} y es extraída con acetato de etilo. Los extractos
orgánicos combinados son concentrados hasta sequedad y las últimas
trazas de disolvente son evaporadas en condiciones de alto
vacío.
Resultado:
N-[4-(2-amino-4-fenil-tiazol-5-il)-pirimidin-2-il]-N-(3-cloro-fenil)-amina
pura en forma de cristales amarillos de baja solubilidad que
presentan un p.f. de 243-245ºC.
RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}): 6,28 (d, 1H,
H-5'', J_{5''6''} = 5Hz), 6,97 (d, 1H,
H-4a, J_{4a5a} = 7 Hz), 7,27 (t, 1H,
H-5a, J_{5a6a} = 8 Hz), 7,40-7,55
(m, 5H, fenilo), 7,55-7,75 (m, 1H,
H-6a), 7,65 (s, 2H, NH_{2}), 8,00 (s, 1H,
H-2a, J-larga distancia = 1Hz), 8,10
(d, 1H, H-6''), 9,70 (s, 1H, NH).
Ejemplo de Síntesis
10
Se calienta a reflujo la
4-[2-(2,2-dimetiletoxicarbonil-amino)-4-fenil-tiazol-5-il]-2-yodo-pirimidina
(0,40 g, 0,83 mmol) con
3-fluoro-anilina (0,185 g, 1,66
mmol) y con ácido p-toluensulfónico seco (0,127 g,
0,66 mmol) en dioxano seco durante cuatro horas.
Procesado: después de enfriar hasta temperatura
ambiente, la mezcla es concentrada hasta que prácticamente no queda
disolvente, es vertida en agua, basificada con una disolución acuosa
saturada de Na_{2}CO_{3} y extraída con acetato de etilo. Los
extractos orgánicos combinados son lavados con salmuera, secados y
el disolvente es evaporado. La
N-{4-[2-(2,2-dimetiletoxicarbonil-amino)-4-(3-fluoro-fenil)-tiazol-5-il)]-pirimidin-2-il}-N-fenil-amina
cruda es purificada mediante cromatografía (gel de sílice, PE / EE =
2:1), dando lugar al producto puro en forma de cristales marrones,
que presentan un p.f. de 294-297ºC.
\newpage
RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}): 1,52 (s, 9H, CH_{3}), 6,48 (d,
1H, H-5'', J_{5''6''} = 5Hz), 6,78 (t, 1H,
H-4a, J_{4a5a} = 10 Hz, J_{4aF} = 10 Hz), 7,30
(q, 1H, H-5a, J_{5a6a} = 10 Hz, J_{5aF} = 10
Hz), 7,40-7,60 (m, 6H, fenilo,
H-6a), 7,82 (dt, 1H, H-2a, J_{2aF}
= 14 Hz, larga-distancia-J = 2 Hz),
8,25 (d, 1H, H-6''), 9,85 (s, 1H, NH), 11,80 (s, 1H,
NHCO).
RMN de ^{13}C
(DMSO-d_{6}): 27,8 (q, CH_{3}), 81,7 (s,
C(CH_{3})_{3}), 105,2 (dd, C-2a,
J_{2aF} = 27 Hz), 107,5 (dd, C-4a, J_{4aF} = 21
Hz), 108,3 (d), 114,4 (d, C-6a), 124,7 (s), 128,6
(d, 2C), 129,0 (d, 2C), 129,7 (d), 129,9 (d), 135,1 (s), 142,2 (d,
C-1a, J_{1aF} = 11 Hz), 150,9 (s), 152,8 (s),
157,8 (d), 158,7 (s), 159,4 (s), 160,8 (s), 162,3 (d,
C-3a, J_{3aF} = 240 Hz).
b) La
N-{4-[2-(2,2-dimetiletoxicarbonil-amino)-4-(3-fluoro-fenil)-tiazol-5-il)]-pirimidin-2-il}-N-fenil-amina
(0,05 g, 0,11 mmol) es suspendida en 5 mL de CH_{2}Cl_{2} seco y
es tratada con 5 equivalentes de ácido trifluoroacético. La mezcla
de reacción es agitada durante 12 horas a +25ºC, a continuación es
vertida en agua, basificada con una disolución acuosa saturada de
Na_{2}CO_{3} y extraída con acetato de etilo. Los extractos
orgánicos combinados son concentrados hasta sequedad y las últimas
trazas de disolvente son evaporadas en condiciones de alto
vacío.
Rendimiento: la
N-[4-(2-amino-4-fenil-tiazol-5-il)-pirimidin-2-il]-N-(3-fluoro-fenil)-amina
en forma de cristales amarillos de baja solubilidad que presenta un
p.f. de 243-245ºC.
RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}): 6,31 (d, 1H,
H-5'', J_{5''6''} = 5Hz), 6,75 (t, 1H,
H-4a, J_{4a5a} = 8 Hz, J_{4aF} = 8 Hz), 7,28 (q,
1H, H-5a, J_{5a6a} = 8 Hz, J_{5aF} = 8 Hz),
7,38-7,60 (m, 6H, fenilo, H-6a),
7,19 (s, 2H, NH_{2}), 7,83 (d, 1H, H-2a, J_{2aF}
= 12 Hz), 9,23 (s, 1H, NH).
RMN de ^{13}C
(DMSO-d_{6}): 105,1 (dd, J_{CF} = 27 Hz),
107,3 (dd, J_{CF} = 21 Hz), 107,4 (d), 114,4 (d), 119,2 (s), 128,6
(d, 2C), 128,8 (d, C-4'), 128,9 (d, 2C), 129,8 (dd,
C-5a, J_{5aF} = 10 Hz), 135,9 (s), 142,4 (d,
C-1a, J_{1aF} = 11 Hz), 153,7 (s), 157,0 (d),
158,8 (s), 159,3 (s), 162,4 (d, C-3a, J_{3aF} =
240 Hz), 169,2 (s, C-2).
Ejemplo de Síntesis
11
La
4-[2-(2,2-dimetiletoxicarbonil-amino)-4-fenil-tiazol-5-il]-2-yodo-pirimidina
(1,0 g, 2,1 mmol) es calentada a reflujo con
3-metoxi-anilina (0,32 g, 0,29 mL) y
con monohidrato de ácido p-toluensulfónico (0,34 g,
1,8 mmol) en dioxano durante cuatro horas.
Procesado: cuando el control con CCF indica una
conversión cuantitativa (aunque todavía con dos manchas a R_{f} =
0,23 y 0,09, PE / EE 2:1) y después de enfriar hasta temperatura
ambiente, la mezcla es concentrada hasta que prácticamente no queda
disolvente, es vertida en una mezcla de acetato de etilo y de agua,
basificada con una disolución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3} y
extraída con acetato de etilo. Los extractos combinados son secados
sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente es evaporado. Quedan 0,87 g
de un residuo marrón. De acuerdo con el control por RMN, este
producto crudo contiene aproximadamente un 67% de la
N-[4-(2-amino-4-fenil-tiazol-5-il)-pirimidin-2-il]-N-(3-metoxi-fenil)-amina
deseada y un producto más polar. La cantidad necesaria para el RMN
es disuelta fácilmente en CDCl_{3}, aunque cantidades mayores son
difíciles de disolver en CHCl_{3}, acetato de etilo o DMSO, por lo
que el producto título deseado se resuelve más fácilmente que el
principal subproducto. La mezcla de producto crudo es extraída con
una pequeña cantidad de CHCl_{3} con el objetivo de separarla de
las impurezas de color oscuro. La fase de CHCl_{3} que contiene la
mayoría del producto título es decantada rápidamente. Se agitan 100
mg de la mezcla de producto crudo obtenida de este modo en 1 mL de
TFA/CH_{2}Cl_{2} (1:1) durante 12 horas.
Procesado: El control mediante CCF de la
disolución revela una única mancha a R_{f} = 0,09. La disolución
de reacción es transferida a un embudo de separación con acetato de
etilo, es neutralizada con una disolución acuosa saturada de
NaHCO_{3} y es extraída con acetato de etilo. La fase orgánica
combinada es secada con Na_{2}SO_{4} y el disolvente es
evaporado. La
N-[4-(2-amino-4-fenil-tiazol-5-il)-pirimidin-2-il]-N-(3-metoxi-fenil)-amina
pura es obtenida en forma de cristales amarillos con un rendimiento
cuantitativo, que presentan un p.f. de
115-117ºC.
RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}): 3,76 (s, 3H, CH_{3}), 6,24 (d,
1H, H-5'', J_{5''6''} = 5Hz), 6,52 (d, 1H, J = 8
Hz), 7,14 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,29 (d, 1H, J = 8 Hz),
7,40-7,55 (m, 6H, fenilo + 1H), 7,63 (s, 2H,
NH_{2}), 8,06 (d, 1H, H-6''), 8,10 (d, 1H,
H-6''), 9,44 (s, 1H, NH).
\newpage
Ejemplo de Síntesis
12
A una suspensión de cloruro de cobre II (3,2 g,
23,5 mmol) y t-butilnitrilo (2,9 g, 27,5 mmol) en
acetonitrilo (300 mL) se le añade
4-(2-amino-4-fenil-tiazol-5-il)-2-metilsulfinil-pirimidina
(6,2 g, 19,6 mmol) en pequeñas porciones y a temperatura ambiente.
Después de agitar durante tres horas a temperatura ambiente, la
mezcla de reacción es diluida con acetato de etilo y lavada
repetidamente con agua. El secado sobre sulfato de magnesio, el
filtrado, la evaporación de los disolventes y la purificación
mediante cromatografía dan lugar a la
4-(2-cloro-4-fenil-tiazol-5-il)-2-metilsulfinil-pirimidina
en forma de un sólido de color amarillo.
Una disolución de
N-metilpiperacina (0,6 g, 6,0 mmol) en
tetrahidrofurano (5 mL) es añadida a una disolución bien agitada de
4-(2-cloro-4-fenil-tiazol-5-il)-2-metilsulfinil-pirimidina
(1,0 g, 3,0 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL) a +5ºC. Se permite que
la mezcla de reacción se caliente hasta temperatura ambiente a lo
largo de la noche. La evaporación del disolvente deja un residuo
cristalino que es suspendido en agua, filtrado con succión, lavado
con dietil éter y secado a vacío. El producto,
4-[2-(4-metilpiperacin-1-il)-4-fenil-tiazol-5-il]-2-metilsulfinil-pirimidina,
muestra un p.f. de 166-169ºC.
c) Una mezcla de
4-[2-(4-metilpiperacin-1-il)-4-fenil-tiazol-5-il]-2-metilsulfinil-pirimidina
(0,5 g, 1,25 mmol) y de anilina (1,5 g, 15,8 mmol) es calentada a
+100ºC. Después de la adición de eterato de dietilo de trifluoruro
de boro (3 gotas), la disolución es calentada a +150ºC durante media
hora. Después de que la mezcla de reacción sea enfriada hasta
temperatura ambiente, se añade agua y dietil éter de forma
secuencial para precipitar el producto. Los cristales son filtrados
y lavados intensamente con dietil éter para dar lugar a la
N-{4-[2-(4-metilpiperacin-1-il)-4-fenil-tiazol-5-il]-pirimidin-2-il]}-N-fenil-amina
en forma pura, que presenta un p.f. de
239-240ºC.
Usando procedimientos análogos a los ejemplos de
trabajo descritos anteriormente se pueden obtener los compuestos
presentados en las siguientes tablas.
Tabla 01: Compuestos con la estructura
general I.01, en la que las especies individuales corresponden a la
combinación de las definiciones de R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{5} y R_{6} de las columnas correspondientes en la
tabla A.
Tabla 02: Compuestos con la
estructura general I.02, en la que las especies individuales
corresponden a la combinación de las definiciones de R_{1},
R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} de las columnas
correspondientes en la tabla
A.
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Tabla 03: Compuestos con la estructura
general I.03, en la que las especies individuales corresponden a la
combinación de las definiciones de R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{5} y R_{6} de las columnas correspondientes en la
tabla A.
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Tabla 04: Compuestos con la estructura
general I.04, en la que las especies individuales corresponden a la
combinación de las definiciones de R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{5} y R_{6} de las columnas correspondientes en la
tabla A.
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Tabla 05: Compuestos con la estructura
general I.05, en la que las especies individuales corresponden a la
combinación de las definiciones de R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{5} y R_{6} de las columnas correspondientes en la
tabla A.
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Tabla 06: Compuestos con la estructura
general I.06, en la que las especies individuales corresponden a la
combinación de las definiciones de R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{5} y R_{6} de las columnas correspondientes en la
tabla A.
Tabla 07: Compuestos con la
estructura general I.07, en la que las especies individuales
corresponden a la combinación de las definiciones de R_{1},
R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} de las columnas
correspondientes en la tabla
A.
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\vskip1.000000\baselineskip
Tabla 08: Compuestos con la estructura
general I.08, en la que las especies individuales corresponden a la
combinación de las definiciones de R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{5} y R_{6} de las columnas correspondientes en la
tabla A.
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Tabla 09: Compuestos con la estructura
general I.09, en la que las especies individuales corresponden a la
combinación de las definiciones de R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{5} y R_{6} de las columnas correspondientes en la
tabla A.
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Tabla 10: Compuestos con la estructura
general I.10, en la que las especies individuales corresponden a la
combinación de las definiciones de R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{5} y R_{6} de las columnas correspondientes en la
tabla A.
\vskip1.000000\baselineskip
Para los siguientes compuestos ejemplo se han
obtenido datos físico-químicos, que son presentados
con el fin de ilustrar el trabajo de la presente invención,
incluyendo los métodos de síntesis descritos. El número de datos
proporcionados no puede ser interpretado como una limitación de la
invención.
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A continuación se presentan ejemplos de sistemas
de evaluación para la protección de plantas, los cuales pueden
demostrar la eficacia de los compuestos de fórmula I (designados
como "ingrediente activo" o como "compuestos de
ensayo"):
Se trata plantas de trigo cv. Arina de 1 semana
con el compuesto de ensayo formulado (0,02% de sustancia activa) en
una cámara de pulverización. Dos días después de la aplicación, las
plantas de trigo son inoculadas pulverizando una suspensión de
esporas (1 x 10^{5} ureidosporas/mL) sobre las plantas evaluadas.
Después de un periodo de incubación de 1 día a +20ºC y con una
humedad relativa (h.r.) atmosférica del 95%, se dejan las plantas
durante 9 días en un invernadero a +20ºC y con un 60% de h.r. La
incidencia de la enfermedad se establece 10 días después de la
inoculación.
Los compuestos de las Tablas 1 a 10 muestran una
buena actividad durante el ensayo.
Se pulveriza un licor acuoso de spray preparado
a partir del compuesto de ensayo formulado (0,002% de sustancia
activa, en base al volumen de tierra) sobre plantas de trigo 5 días
después de la siembra. Se extrema el cuidado para que el licor de
spray no entre en contacto con las partes de la planta que están por
encima del suelo. 48 horas después, las plantas son inoculadas con
una suspensión de esporas de hongos. Después de un periodo de
incubación de 48 horas (de 95 a 100% de h.r. a +20ºC), las plantas
son colocadas en un invernadero a +20ºC. 12 días después de la
infección se evalúa la incidencia de la enfermedad.
Los compuestos de las Tablas 1 a 10 muestran una
buena actividad en este ensayo.
Se trata plantas de tomate cv. Roter Gnom de 3
semanas con el compuesto de ensayo formulado (0,02% de sustancia
activa) en una cámara de pulverización. Dos días después de la
aplicación, las plantas son inoculadas pulverizando una suspensión
de esporangias (2 x 10^{4} esporangias/mL) sobre las plantas
evaluadas. Después de un periodo de incubación de 4 días a +18ºC y
con una h.r. del 95% en una cámara de cultivo, se establece la
incidencia de la enfermedad.
Los compuestos de las Tablas 1 a 10 muestran una
buena actividad durante el ensayo.
Con la concentración indicada, los compuestos
01.0025, 01.0028, 01.0031, 01.0307, 01.0315, 01.0729, 02.0027,
02.0028, 02.0031, 02.0038, 10.0029 y 10.0518 mostraron más de un 70%
de control de la infección fúngica en este ensayo.
Se vierte una suspensión acuosa preparada a
partir del compuesto de ensayo formulado (0,002% de sustancia
activa, en base al volumen de tierra) sobre plantas de tomate que
habían sido cultivadas durante tres semanas. Se extrema el cuidado
para que el licor de spray no entre en contacto con las partes de la
planta que están por encima del suelo. 48 horas después, las plantas
son inoculadas con una suspensión de esporangias del hongo. La
evaluación de la incidencia de la enfermedad se realiza 5 días
después de la infección, periodo durante el cual se mantiene una
h.r. del 90 al 100% y una temperatura de +20ºC.
Los compuestos de las Tablas 1 a 10 muestran una
buena actividad en este ensayo.
Con la concentración indicada, los compuestos
01.0025, 01.0028, 01.0031, 01.0307, 01.0315, 01.0729, 02.0027,
02.0028, 02.0031, 02.0038, 10.0029 y 10.0518 mostraron más de un 70%
de control de la infección fúngica en este ensayo.
Se trata plantas de patata cv. Bintje de 5
semanas con el compuesto de ensayo formulado (0,02% de sustancia
activa) en una cámara de pulverización. Dos días después de la
aplicación, las plantas son inoculadas pulverizando una suspensión
de esporangias (1,4 x 10^{5} esporangias/mL) sobre las plantas
evaluadas. Después de un periodo de incubación de 4 días a +18ºC y a
una h.r. del 95% en una cámara de cultivo, se establece la
incidencia de la enfermedad.
Los compuestos de las Tablas 1 a 10 muestran una
buena actividad durante el ensayo.
Con la concentración indicada, los compuestos
01.0025, 01.0028, 01.0031, 01.0307, 01.0315, 01.0729, 02.0027,
02.0028, 02.0031, 02.0038, 10.0029 y 10.0518 mostraron más de un 70%
de control de la infección fúngica en este ensayo.
Se trata semilleros de uva cv. Gutedel de 5
semanas con el compuesto de ensayo formulado (0,02% de sustancia
activa) en una cámara de pulverización. Un día después de la
aplicación, las plantas de uva son inoculadas pulverizando una
suspensión de esporangias (4 x 10^{4} esporangias/mL) sobre el
lado inferior de las hojas de las plantas evaluadas. Después de un
periodo de incubación de 6 días a +22ºC y a una h.r. del 95% en un
invernadero, se establece la incidencia de la enfermedad.
Los compuestos de las Tablas 1 a 10 muestran una
buena actividad en este ensayo.
Con la concentración indicada, los compuestos
01.0025, 01.0028, 01.0030, 01.0031, 01.0034, 01.0169, 01.0658,
01.0729, 01.0869, 02.0027, 02.0028, 02.0031, 02.0038, 10.0029 y
10.0518 mostraron más de un 70% de control de la infección fúngica
en este ensayo.
Se trata semilleros de manzana cv. McIntosh de 4
semanas con el compuesto de ensayo formulado (0,02% de sustancia
activa) en una cámara de pulverización. Un día después de la
aplicación, las plantas de manzana son inoculadas pulverizando una
suspensión de esporas (4 x 10^{5} esporas/mL) sobre las plantas
evaluadas. Después de un periodo de incubación de 4 días a +21ºC y a
una h.r. del 95% las plantas son colocadas durante 4 días a +21ºC y
a una h.r. del 60% en un invernadero. Después de otro periodo de
incubación de 4 días a +21ºC y a una h.r. del 95% se establece la
incidencia de la enfermedad.
Los compuestos de las Tablas 1 a 10 muestran una
buena actividad en este ensayo.
Se rocía plantas de cebada de aproximadamente 8
cm de altura hasta el punto de goteo con un licor acuoso de spray
preparado a partir de un polvo humedecible del ingrediente activo
(0,02% de sustancia activa), y 3 o 4 horas después se espolvorean
conidias del hongo. Las plantas infectadas son colocadas en un
invernadero a +22ºC. 12 días después de la infección se evalúa el
ataque fúngico.
Los compuestos de las Tablas 1 a 10 muestran una
buena actividad en este ensayo.
Se vierte un licor acuoso de spray preparado a
partir del compuesto de ensayo formulado (0,002% de sustancia
activa, en base al volumen de tierra) sobre plantas de cebada de
aproximadamente 8 cm de altura. Se extrema el cuidado para que el
licor de spray no entre en contacto con las partes de la planta que
están por encima del suelo. 48 horas después, se espolvorean
conidias del hongo sobre las plantas. Las plantas infectadas son
colocadas en un invernadero a +22ºC. 12 días después de la infección
se evalúa la incidencia de la enfermedad.
Los compuestos de las Tablas 1 a 10 muestran una
buena actividad en este ensayo.
Se trata semilleros de uva cv. Gutedel de 5
semanas con el compuesto de ensayo formulado (0,02% de sustancia
activa) en una cámara de pulverización. Dos días después de la
aplicación, las plantas de uva son inoculadas pulverizando una
suspensión de esporas (1 x 10^{6} conidias/mL) sobre las plantas
evaluadas. Después de un periodo de incubación de 4 días a +21ºC y a
una h.r. del 95% en un invernadero, se establece la incidencia de la
enfermedad.
Los compuestos de las Tablas 1 a 10 muestran una
buena actividad en este ensayo.
Con las concentraciones indicadas, el compuesto
01.0042 presentó más de un 70% de control de la infección fúngica en
este ensayo.
Se trata plantas de tomate cv. Roter Gnom de 4
semanas con el compuesto de ensayo formulado (0,02% de sustancia
activa) en una cámara de pulverización. Dos días después de la
aplicación, las plantas de tomate son inoculadas pulverizando una
suspensión de esporas (1 x 10^{5} conidias/mL) sobre las plantas
evaluadas. Después de un periodo de incubación de 4 días a +20ºC y a
una h.r. del 95% en un invernadero, se establece la incidencia de la
enfermedad.
Los compuestos de las Tablas 1 a 10 muestran una
buena actividad en este ensayo.
Con la concentración indicada, el compuesto
01.0042 presentó más de un 70% de control de la infección fúngica en
este ensayo.
Se trata plantas de arroz cv. Sasanishiki de 3
semanas con el compuesto de ensayo formulado (0,02% de sustancia
activa) en una cámara de pulverización. Dos días después de la
aplicación, las plantas de arroz son inoculadas pulverizando una
suspensión de esporas (1 x 10^{5} conidias/mL) sobre las plantas
evaluadas. Después de un periodo de incubación de 6 días a +25ºC y a
una h.r. del 95% en un invernadero, se establece la incidencia de la
enfermedad.
Los compuestos de las Tablas 1 a 10 muestran una
buena actividad en este ensayo.
Se trata plantas de cebada cv. Regina de 1
semana con el compuesto de ensayo formulado (0,02% de sustancia
activa) en una cámara de pulverización. Dos días después de la
aplicación, las plantas de uva son inoculadas pulverizando una
suspensión de esporas (3 x 10^{4} conidias/mL) sobre las plantas
evaluadas. Después de un periodo de incubación de 2 días a +20ºC y a
una h.r. del 95%, las plantas se mantienen durante 2 días a +20ºC y
a una h.r. del 60% en un invernadero. Se establece la incidencia de
la enfermedad 4 días después de la inoculación.
Los compuestos de las Tablas 1 a 10 muestran una
buena actividad en este ensayo.
Con la concentración indicada, el compuesto
01.0028 presentó más de un 70% de control de la infección fúngica en
este ensayo.
Se mezcla una suspensión de conidias de F.
culmorum (7 x 10^{5} conidias/mL) con el compuesto de ensayo
formulado (0,02% de sustancia activa). Se aplica la mezcla en una
bolsa que ha sido equipada previamente con un papel de filtro.
Después de la aplicación, se cultivan semillas de trigo (cv.
Orestes) en la parte superior del papel de filtro. Las bolsas
preparadas son incubadas a continuación durante 11 días a
aproximadamente entre +10ºC y +18ºC y a una humedad relativa del
100% con un periodo de luz de 14 horas. La evaluación se realiza
estableciendo el grado de incidencia de la enfermedad en forma de
lesiones marrones en las raíces.
Los compuestos de las Tablas 1 a 10 muestran una
buena actividad en este ensayo.
Se trata plantas de trigo cv. Arina de 1 semana
con el compuesto de ensayo formulado (0,02% de sustancia activa) en
una cámara de pulverización. Un día después de la aplicación, las
plantas de trigo son inoculadas pulverizando una suspensión de
esporas (5 x 10^{5} conidias/mL) sobre las plantas evaluadas.
Después de un periodo de incubación de 1 día a +20ºC y a una h.r.
del 95%, las plantas se mantienen durante 10 días a +20ºC y a una
h.r. del 60% en un invernadero. Se establece la incidencia de la
enfermedad 11 días después de la inoculación.
Los compuestos de las Tablas 1 a 10 muestran una
buena actividad en este ensayo.
Claims (14)
1. Una
N-[2-amino-tiazol-5-il-pirimidin-il]-N-fenil-amina
de fórmula I
en la
que
R_{1} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7},
cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{4},
alquil-C_{1}-C_{4}-cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{4}, haloalquilo
C_{1}-C6, hidroxialquilo
C_{1}-C_{6},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo
C_{1}-C_{6}, aminoalquilo
C_{1}-C_{6},
alquil-C_{1}-C_{4}-aminoalquilo
C_{1}-C_{6},
di-(alquil-C_{1}-C_{4})-aminoalquilo
C_{1}-C_{6}, aril-alquilo
C_{1}-C_{4}, heteroaril-alquilo
C_{1}-C_{4}, o un grupo
-CO-R_{9}, -CO-OR_{10},
-CO-NR_{10}R_{11}, o -NR_{10}R_{11};
R_{2} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{6},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo
C_{1}-C_{6}, aminoalquilo
C_{1}-C_{6},
alquil-C_{1}-C_{4}-aminoalquilo
C_{1}-C_{6}, o un grupo
-CO-R_{9}; o
R_{1} y R_{2} considerados junto con el
nitrógeno al que están unidos forman un sistema de anillo de N
saturado o insaturado unido a N, opcionalmente sustituido, que puede
contener oxígeno o azufre como miembros del anillo, o forman un
grupo -N=CR_{9}-NR_{10}R_{11};
R_{3} es hidrógeno, halógeno o alquilo
C_{1}-C_{4};
R_{4} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, cianoalquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, haloalquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, haloalquinilo
C_{2}-C_{6}, amino, alquilamino
C_{1}-C_{6},
di-(alquil-C_{1}-C_{4})-amino,
halógeno, hidroxi, mercapto, ciano, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alquenoxi
C_{2}-C_{6}, alquiniloxi
C_{2}-C_{6}, haloalcoxi
C_{1}-C_{6},
alcanoiloxi-C_{1}-C_{8}-alquilo
C_{1}-C_{6}, alquiltio
C_{1}-C_{6}, alquilsulfinilo
C_{1}-C_{6}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{6},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo
C_{1}-C_{6}, aminoalquilo
C_{1}-C_{6}-,
alquil-C_{1}-C_{4}-aminoalquilo
C_{1}-C_{6},
di-(alquil-C_{1}-C_{4})-aminoalquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{8},
alcanoil-C_{1}-C_{8}-aminoalquilo
C_{1}-C_{6}, heterociclilo opcionalmente
sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo
opcionalmente sustituido, o un grupo -CO-R_{9},
-O-CO-R_{9},
-NH-CO-R_{9},
-(alquilen-C_{1}-C_{6})-CO-R_{9},
-C(-O-alquilen-C_{1}-C_{6}-O-)-R_{9},
-C(=NOR_{8})-R_{9} o
-CO-NR_{10}R_{11};
R_{5} es hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6} o haloalquilo
C_{1}-C_{6};
R_{6} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} o haloalquilo
C_{1}-C_{6};
R_{7} es tienilo, piridinilo o arilo, cada uno
de ellos opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes
seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en
halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, haloalquilo
C_{1}-C_{4} y haloalcoxi
C_{1}-C_{4};
R_{8} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo
C_{1}-C_{6}, o un grupo
-CO-R_{9} o -CO-OR_{10};
R_{9} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7},
cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{4}, arilo,
alquil-C_{1}-C_{4}-cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{4}, aril-alquilo
C_{1}-C_{4}, heteroarilo o
heteroaril-alquilo
C_{1}-C_{4};
R_{10} es alquilo
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6},
cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{4} o
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo
C_{1}-C_{6};
R_{11} es alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7},
cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo
C_{1}-C_{6}, arilo o heteroarilo; o una sal
suya.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R_{3}, R_{6} y R_{8} son todos hidrógenos.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R_{1} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, o es un grupo
-CO-R_{9}; y R_{2} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4}; o R_{1} y R_{2} considerados
en conjunto forman el grupo
-N=CR_{9}-NR_{10}R_{11}; R_{3} es hidrógeno
o metilo; y R_{4} es hidrógeno, hidroxi, amino, alquilo
C_{1}-C_{4}, haloalquilo
C_{1}-C_{4}, cianoalquilo
C_{1}-C_{4}, alquilamino
C_{1}-C_{6},
di(alquil-C_{1}-C_{4})-amino,
aminoalquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, mercapto,
ciano, alcoxi C_{1}-C_{6}, alqueniloxi
C_{2}-C_{6}, alquiniloxi
C_{2}-C_{6}, alquiltio
C_{1}-C_{6}, alquilsulfinilo
C_{1}-C_{6}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{6},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo
C_{1}-C_{6},
alquil-C_{1}-C_{4}-aminoalquilo
C_{1}-C_{6},
di(alquil-C_{1}-C_{4})-aminoalquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{4}; -CO-R_{9}, o
-NH-CO-R_{9}; y R_{5} es
hidrógeno, hidroxi o metoxi; y R_{6} es hidrógeno; y R_{7} es
4-piridilo o un arilo opcionalmente sustituido que
porta de uno a tres sustituyentes seleccionados de forma
independiente del grupo que comprende halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, haloalquilo
C_{1}-C_{4} y haloalcoxi
C_{1}-C_{4}; y R_{8} es hidrógeno, alcanoilo
C_{1}-C_{4}, haloalcanoilo
C_{1}-C_{4} o alquilo
C_{1}-C_{4}.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R_{1} es hidrógeno, metilo, trifluoroacetilo,
pentafluoropropionilo o heptafluorobutirilo; y R_{2} es hidrógeno
o alquilo C_{1}-C_{4}; o R_{1} y R_{2} son
sendos hidrógenos, o R_{1} y R_{2} juntos forman los grupos
-N=CH-N(CH_{3})_{2} o
-N=C(CH_{3})_{2}; y R_{3} es hidrógeno o metilo;
y R_{4} es hidrógeno, hidroxi, alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, haloalcoxi
C_{1}-C_{4}, haloalquilo
C_{1}-C_{4}, cianoalquilo
C_{1}-C_{4}, alcanoiloxi
C_{1}-C_{4}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{4}, haloalcanoiloxi
C_{1}-C_{4},
alcanoil-C_{1}-C_{4}-aminoalquilo
C_{1}-C_{6},
alcanoiloxi-C_{1}-C_{4}-alquilo
C_{1}-C_{4}, alcanoilo
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4} o alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{4}; y R_{5} es hidrógeno o hidroxi; y
R_{6} es hidrógeno; y R_{7} es fenilo o halofenilo; y R_{8}
es hidrógeno o fluoroalcanoilo C_{1}-C_{4}.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R_{1} es acetilo; y R_{2} es hidrógeno o metilo; o
R_{1} y R_{2} juntos forman los grupos
-N=CH-N(CH_{3})_{2} o
-N=C(CH_{3})-N(CH_{3})_{2};
y R_{3} es hidrógeno; y R_{4} es hidrógeno, hidroxi, ciano,
flúor, cloro, bromo, metilo, terc-butilo, metilito,
trifluorometilo, hidroximetilo, cianometilo,
2-cianoetilo, 1-hidroxietilo,
2-hidroxiisopropilo, acetilo, acetoximetilo,
metoxicarbonilo, metoxi, etoxi o trifluorometoxi; y R_{5} y
R_{6} son hidrógenos; y R_{7} es fenilo,
4-fluorofenilo o 4-clorofenilo; y
R_{8} es hidrógeno o fluoroalcanoilo
C_{1}-C_{4}.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{5}, R_{6} y R_{8}
son todos hidrógenos y R_{4} es hidrógeno, hidroxi, ciano, flúor,
cloro, bromo, metilo, terc-butilo, metilito,
trifluorometilo, cianometilo, 2-cianoetilo,
hidroximetilo, 1-hidroxietilo,
2-hidroxiisopropilo, acetilo, acetoximetilo, y
R_{7} es fenilo, 4-fluorofenilo o
4-clorofenilo.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, caracterizado por la subfórmula IA:
en la que R_{1} es hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{4}, o es un grupo
-CO-R_{9} o -CO-OR_{10}; y
R_{2} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}; y
R_{4} es hidrógeno, ciano, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}, aminoalquilo
C_{1}-C_{6},
alcanoiloxi-C_{1}-C_{8}-alquilo
C_{1}-C_{4},
alcanoil-C_{1}-C_{8}-amino-alquilo
C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo
C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{6} o cianoalquilo
C_{1}-C_{4}, y R_{9} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7},
cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{4},
alquil-C_{1}-C_{4}-cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{4}, arilo, aril-alquilo
C_{1}-C_{4}, heteroarilo o
heteroaril-alquilo C_{1}-C_{4};
R_{10} es alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6},
cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{4} o
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo
C_{1}-C_{6}; y R_{12} es halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, haloalquilo
C_{1}-C_{4} y haloalcoxi
C_{1}-C_{4}, y R_{13} es alquilo
C_{1}-C_{4}.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, caracterizado por la subfórmula IB:
en la que R_{4} es hidrógeno,
hidroxi, ciano, alcoxi C_{1}-C_{4}, aminoalquilo
C_{1}-C_{6},
alcanoiloxi-C_{1}-C_{8}-alquilo
C_{1}-C_{4},
alcanoil-C_{1}-C_{8}-amino-alquilo
C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo
C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{6} o cianoalquilo
C_{1}-C_{4}, y R_{12} es halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, haloalquilo
C_{1}-C_{4} y haloalcoxi
C_{1}-C_{4}.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, seleccionado del grupo que comprende:
N-[4-(2-amino-4-fenil-tiazol-5-il)-pirimidin-2-il]-N-fenil-amina;
N-{4-[2-amino-4-(4-fluoro-fenil)-tiazol-5-il]-pirimidin-2-il}-N-fenil-amina;
N-[4-(2-amino-4-fenil-tiazol-5-il)-pirimidin-2-il]-N-[3-(1-hidroxietil)-fenil]-amina;
N-{4-[2-amino-4-(4-fluoro-fenil)-tiazol-5-il]-pirimidin-2-il}-N-[3-(1-hidroxietil)-fenil]-amina;
N-[4-(2-amino-4-fenil-tiazol-5-il)-pirimidin-2-il]-N-[3-(1-hidroxi-1-metiletil)-fenil]-amina;
N-{4-[2-amino-4-(4-fluoro-fenil)-tiazol-5-il]-pirimidin-2-il}-N-[3-(1-hidroxi-1-metiletil)-fenil]-amina;
N-[4-(2-amino-4-fenil-tiazol-5-il)-pirimidin-2-il]-N-(3-acetil-fenil)-amina;
N-{4-[2-amino-4-(4-fluoro-fenil)-tiazol-5-il]-pirimidin-2-il}-N-(3-acetil-fenil)-amina;
N-[4-(2-amino-4-tiazol-5-il)-pirimidin-2-il]-N-(3-ciano-fenil)-amina;
N-{4-[2-amino-4-(4-fluoro-fenil)-tiazol-5-il]-pirimidin-2-il}-(3-ciano-fenil)-amina;
{4-[2-acetilamino-4-(4-fluoro-fenil)-tiazol-5-il]-pirimidin-2-il}-N-(3-acetoximetil-fenil)-amina;
N-[4-(2-amino-4-fenil-tiazol-5-il)-pirimidin-2-il]-N-(3-metoxi-fenil)-amina;
N-{4-[2-amino-4-(4-fluoro-fenil)-tiazol-5-il]-pirimidin-2-il}-N-(3-metoxi-fenil)-amina;
N-[4-(2-amino-4-fenil-tiazol-5-il)-pirimidin-2-il]-N-(3-ciano-fenil)-amina;
N-[4-(2-amino-4-fenil-tiazol-5-il)-pirimidin-2-il]-N-(4-fluoro-fenil)-amina;
N-{4-[2-amino-4-(4-fluoro-fenil)-tiazol-5-il]-pirimidin-2-il}-N-(3-ciano-fenil)-amina;
N-[4-(2-amino-4-fenil-tiazol-5-il)-pirimidin-2-il]-N-(3-cianometil-fenil)-amina;
y
N-{4-[2-amino-4-(4-fluoro-fenil)-tiazol-5-il]-pirimidin-2-il}-N-(3-cianometil-fenil)-amina;
10. Un proceso para la preparación del compuesto
de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende:
a) Hacer reaccionar un compuesto de fórmula
II:
en la que R_{1}, R_{2} y
R_{7} son tal como se ha definido para la fórmula I e Y representa
un grupo saliente tal como halógeno, alquiltio, alquilsulfinilo,
alquilsulfonilo; con una anilina de
fórmula:
en la que R_{3}, R_{4}, R_{5}
y R_{8} son tal como se ha definido para la fórmula I,
o
b) Hacer reaccionar un compuesto de fórmula
VIII:
en la que R_{3}, R_{4},
R_{5}, R_{6} y R_{8} son tal como se ha definido para la
fórmula I y Z es un grupo saliente tal como halógeno, alquiltio
C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo
C_{1}-C_{4} o alquilsulfonilo
C_{1}-C_{4}; con una amina de fórmula
HNR_{1}R_{2} en la que R_{1} y R_{2} son tal como se ha
definido para la fórmula I en la reivindicación
1.
11. Una composición para controlar y proteger
frente a microorganismos fitopatógenos, que comprende un compuesto
de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 como ingrediente
activo, junto con un vehículo adecuado.
12. El uso de un compuesto de fórmula I de
acuerdo con la reivindicación 1 para la protección de plantas frente
a la infección debida a microorganismos fitopatógenos.
13. Un método para controlar y prevenir una
infección en un cultivo vegetal originada por microorganismos
fitopatógenos, que comprende la aplicación a la planta, a partes de
la planta o a su localización, de un compuesto de fórmula I de
acuerdo con la reivindicación 1 como ingrediente activo.
14. Un método de acuerdo con la reivindicación
13, en el que los microorganismos fitopatógenos son organismos
fúngicos.
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