ES2256256T5 - Compuestos que tienen un grupo sulfonamida y composiciones farmaceuticas que contienen estos compuestos. - Google Patents

Compuestos que tienen un grupo sulfonamida y composiciones farmaceuticas que contienen estos compuestos. Download PDF

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Abstract

Un compuesto, que hace posible como profármaco y/o portador la absorción de un agente activo en los eritrocitos y/o la fijación de un agente activo a los eritrocitos, caracterizado porque la absorción del compuesto en y/o la fijación del compuesto a los eritrocitos se hace posible gracias a un grupo donde R1 y R2, independientemente uno de otro, son un átomo de hidrógeno, un resto acilo, un resto alquilo, un resto cicloalquilo, un resto arilo, un grupo ciano o un grupo hidroxi y donde el compuesto es un profármaco que tiene la estructura.

Description

Compuestos que tienen un grupo sulfonamida y composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos.
La presente invención se refiere a compuestos para utilización farmacéutica, que hacen posible como profármaco y/o portador la absorción de un agente activo en los eritrocitos y/o la fijación de un agente activo a los eritrocitos.
El objetivo de la presente invención es hacer razonablemente disponibles por vía oral o mejorar decisivamente con respecto a la actividad oral agentes activos, tales como sustancias endógenas, productos naturales y sustancias sintéticas que tienen propiedades terapéuticamente valiosas con efecto elevado de "primer paso".
Este objetivo se alcanza por incorporación en el agente activo, por decirlo así como "ancla", de un grupo sulfonamida eventualmente sustituido que hace posible la absorción en o la fijación a los eritrocitos.
Es decir, la presente invención se refiere a compuestos para utilización farmacéutica, que hacen posible como profármaco y/o portador la absorción de un agente activo en los eritrocitos y/o la fijación de un agente activo a los eritrocitos, haciéndose posible la absorción de los compuestos en y/o la fijación de los compuestos a los eritrocitos por un grupo
SO_{2}NR^{1}R^{2},
donde R^{1} y R^{2} significan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno, un grupo acilo, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo arilo, un grupo ciano o un grupo hidroxi.
Preferiblemente, uno de los restos R^{1} y R^{2} significa un átomo de hidrógeno, y de modo particularmente preferible ambos restos R^{1} y R^{2} significan átomos de hidrógeno.
Los compuestos N-mono-sustituidos o N,N-disustituidos de la invención pueden contener uno o dos sustituyentes N-alquilo, N-alquenilo, N-cicloalquilo, N-acilo o N-arilo, los cuales contienen preferiblemente en todos los casos hasta 10 átomos de carbono. R^{1} y/o R^{2} significan particularmente un grupo alquilo o acilo con 1 a 6 átomos de carbono. Son ejemplos un grupo metilo, etilo, propilo o isopropilo, o los derivados acilados respectivos. Ejemplos de un grupo arilo son un grupo fenilo o un grupo tolilo. Ejemplos de un grupo cicloalquilo son un grupo ciclopentilo o un grupo ciclohexilo.
Existen datos de que, en el caso de la administración oral, ambos restos R^{1} y R^{2}, cuando son diferentes de un átomo de hidrógeno, se disocian y son reemplazados por un átomo de hidrógeno, de tal modo que en este caso no es el grupo -SO_{2}NR^{1}R^{2}, sino el grupo -SO_{2}NH_{2} el que se encarga de la absorción en o la fijación a los eritrocitos. La figura 1 es un diagrama que muestra la diferente distribución de la actividad para tritio frente a ^{14}C en los eritrocitos y plasma después de aplicación oral de 17\beta-hidroxi-estra-1,3,5(10)-trien-3-il-(N-acetil)sulfamato (J1045, sustituyente acilo marcado con ^{14}C y esqueleto de esteroide marcado con ^{3}H). Como resulta evidente por el dibujo, el sustituyente acilo marcado con ^{14}C del resto sulfamato después de aplicación oral ya no está presente en la sangre. Adicionalmente, los datos indican que las sustancias correspondientes a la invención están enriquecidas en el compartimiento de los eritrocitos frente al plasma.
El grupo sulfonamida preferido de acuerdo con la invención puede formarse por tanto en el cuerpo sólo a partir de grupos sulfonamido N-monosustituidos o N,N-disustituidos, por ejemplo N-acilsulfonamidas.
De acuerdo con la invención, se entiende bajo pro-droga (pro-fármaco) un medicamento que es en sí mismo esencialmente inactivo desde el punto de vista biológico, y que sólo en el cuerpo se transforma en un agente activo propiamente dicho. El profármaco puede exhibir además de los efectos del agente activo otros efectos farmacológicos. Cuando estos efectos son efectos predominante o totalmente relevantes para la terapia, los compuestos correspondientes a la invención pueden considerarse en casos límite no sólo como profármaco ("portador") sino también como agente activo.
La absorción de los compuestos en y/o la fijación de los compuestos a los eritrocitos se realiza por la vía de la hemoglobina, las proteínas de membrana y/o la carboanhidrasa, a saber, la carboanhidrasa I (hCAI) y II (hCAII).
Por la absorción de los compuestos en los eritrocitos y/o por la fijación de los compuestos a los eritrocitos se produce un depósito del agente activo en los eritrocitos, con lo cual una parte esencial del agente activo en el cuerpo se encuentra en los eritrocitos.
De acuerdo con la invención, bajo el concepto "formación de depósito" se entiende que el compuesto (o el agente activo) se enriquece en los eritrocitos en torno a un factor de 10 a 1000, preferiblemente 20 a 1000, y de modo particularmente preferido 30 a 1000, sobre el nivel en plasma, determinándose el factor después de la separación de los eritrocitos y el plasma por centrifugación y el cálculo de la concentración de la sustancia correspondiente a la invención en los eritrocitos y en el plasma. Para el estradiol-sulfamato (J995) (que no es objeto de la invención) se ha encontrado que el factor arriba mencionado llega a ser en algunos momentos 98:2.
En principio, en el caso de los compuestos puede tratarse de compuestos que despliegan su acción en los eritrocitos. Preferiblemente, los compuestos y/o el agente activo contenido en los compuestos impiden en este caso la invasión de los eritrocitos por los parásitos, lo que, por ejemplo en el caso de la malaria, es un aspecto esencial de la enfermedad.
Los compuestos tienen la estructura siguiente:
1 
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donde R^{1} y R^{2} tienen el significado indicado anteriormente, y el
2 
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en su forma libre tiene al menos un
3
donde preferiblemente al menos uno de los restos R^{1} y R^{2} significa un átomo de hidrógeno y de modo particularmente preferible ambos significan átomos de hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Cuando los compuestos actúan como profármaco, el efecto terapéuticamente deseado se obtiene por liberación, particularmente disociación hidrolítica, del agente activo contenido en el profármaco y/o sus metabolitos. Para J995 (que no es objeto de la invención) se ha encontrado que este compuesto es estable en los eritrocitos, y sólo en el plasma o en los tejidos tiene lugar la liberación del agente activo a partir del profármaco.
El grupo funcional es preferiblemente un grupo -COOH o un grupo derivado de dicho grupo, tal como un grupo éster, que junto con el espaciador y con el grupo -SO_{2}NH_{2} forma un grupo -C(O)-Espaciador-SO_{2}NH_{2}, siendo el espaciador en este caso un grupo -A-B-(O)_{s}, donde s es un número 0 ó 1 y A representa S, O o NR^{3}, donde R^{3} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, preferiblemente con 1 a 4 átomos de carbono, o un grupo acilo, preferiblemente con 1 a 4 átomos de carbono, y B se selecciona de un grupo alquileno, un grupo arileno, un grupo alquilenarileno o un grupo alquilenarilenalquileno, que están eventualmente sustituidos.
El grupo funcional es, de modo adicionalmente preferido, un grupo -YH, que junto con el espaciador y con el grupo -SO_{2}NH_{2} forma un grupo -Y-espaciador-SO_{2}NH_{2}, donde Y representa S, O o NR^{4}, donde R^{4} es un átomo de hidrógeno, un grupo acilo, preferiblemente con 1 a 4 átomos de carbono, o un grupo alquilo, preferiblemente con 1 a 4 átomos de carbono, o NR^{4} forma parte de un sistema de anillos heterocíclicos, donde el espaciador es un grupo
4 
\vskip1.000000\baselineskip
donde t y p son un número 0 ó 1 y E se selecciona de un grupo alquileno, un grupo arileno, un grupo alquilenarileno o un grupo alquilenarilenalquileno, que están eventualmente sustituidos, o, donde el espaciador significa un grupo
5 
\newpage
en el cual n y q son un número 0 ó 1, R^{5} y R^{6}, independientemente uno de otro, significan átomos de hidrógeno o un grupo alquilo, preferiblemente con 1 a 4 átomos de carbono, y D significa un grupo arileno, particularmente un grupo fenileno, o donde el espaciador significa un grupo
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en el cual r y v son un número 0 ó 1 y m significa un número de 1 a 15.
\vskip1.000000\baselineskip
La estructura de los compuestos correspondientes a la invención se ha ilustrado, por razones de simplicidad, inspirándose en el grupo -SO_{2}NH_{2}. Lo dicho para el grupo -SO_{2}NH_{2} es válido correspondientemente para el grupo -SO_{2}NR^{1}R^{2}.
En principio, el agente activo puede ser cualquier agente activo que contenga al menos uno de los grupos funcionales mencionados anteriormente y esté unido por medio de éste/éstos al grupo -SO_{2}NR^{1}R^{2} a través de un espaciador.
El agente activo se selecciona preferiblemente de andrógenos, anabolizantes, antiandrógenos, estrógenos, gestágenos, glucocorticoides, amebicidas, anti-diuréticos, antigonadotropinas, agentes ulcero-terapéuticos, neurofármacos, antagonistas de los receptores de dopamina, dopamina, apomorfina, melatonina y péptidos, tales como GnRH (hormona liberadora de gonadotropina) y otros péptidos con actividad de regulación hipotalámica.
Preferiblemente, el agente activo es un andrógeno, tal como testosterona, siendo el grupo funcional el grupo 17-hidroxi o el grupo 3-carbonilo del andrógeno.
Preferiblemente, el agente activo es un estrógeno, tal como estradiol, estriol o estrona, siendo el grupo funcional un grupo 3-, 16- ó 17-hidroxi o grupo 17-carbonilo.
Preferiblemente, el agente activo es un gestágeno, tal como noretisterona, dienogest, drospirenona o levonorgestrel, siendo el grupo funcional un grupo 17-hidroxi o un grupo 3-carbonilo.
De modo particularmente preferible, el agente activo es un agente anti-malaria, tal como arteéter, arteméter, artesunat, cloroquina, pamaquina, primaquina, piretamina, mefloquina, proguanil, cinconidina, cinconina, hidroxicloroquina, pamaquina, primaquina, pirimetamina y quinina o un derivado de quinina, tal como bisulfato de quinina, carbonato de quinina, dihidrobromuro de quinina, dihidrocloruro de quinina, etilcarbonato de quinina, formiato de quinina, gluconato de quinina, hidroyoduro de quinina, hidrocloruro de quinina, salicilato de quinina o sulfato de quinina.
Los compuestos (profármacos) confieren a los medicamentos además de sus propiedades farmacodinámicas, la aptitud para concentrarse en los glóbulos rojos de la sangre (eritrocitos). Esto conduce a las siguientes propiedades o ventajas relevantes para la terapia:
1.
Sustancias endógenas, productos naturales y sustancias sintéticas que tienen propiedades terapéuticamente valiosas con efecto elevado de "primer paso" se hacen razonablemente disponibles por vía oral prácticamente por primera vez gracias a la modificación descrita o resultan mejoradas decisivamente con respecto a su actividad oral. La absorción de las sustancias correspondientes a la invención en los eritrocitos impide su extracción de la sangre durante el (primer) paso hepático y con ello su metabolización y eliminación.
2.
La modificación correspondiente a la invención conduce a una disminución de los efectos indeseables de estas sustancias en el hígado en comparación con la sustancia insustituida de partida.
3.
El enriquecimiento en los eritrocitos en torno a un múltiplo de la concentración en plasma puede emplearse particularmente cuando el efecto sobre los eritrocitos es el objetivo de la terapia. Esto ocurre en la invasión de los eritrocitos por los parásitos, por ejemplo en el caso de la malaria.
4.
Prácticamente todas las hormonas, sustancias transmisoras y muchos agentes activos endógenos se ven limitados en su aplicabilidad terapéutica por una metabolización y eliminación demasiado rápidas. La modificación correspondiente a la invención conduce, gracias a la formación de un depósito en los eritrocitos, a una prolongación decisiva del tiempo de permanencia de la sustancia activa en el organismo, evitándose la aparición de niveles demasiado altos en plasma poco después de la aplicación. Esto constituye una ventaja, particularmente en el caso de todas las sustancias que despliegan sus efectos en el sistema nervioso central y periférico así como en los vasos sanguíneos.
5.
La presente invención describe, entre otras cosas, profármacos. Los profármacos se fijan a los eritrocitos. El efecto terapéuticamente deseado se obtiene por la liberación (hidrolítica) del agente activo a partir de su profármaco.
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En principio, los compuestos correspondientes a la invención pueden emplearse en asociación con aplicación transcutánea, inhalación o inyección. Sin embargo, las propiedades o ventajas relevantes para la terapia de los profármacos correspondientes a la invención se alcanzan particularmente en el caso de la aplicación oral.
El éxito de una farmacoterapia depende decisivamente por lo general de las propiedades farmacodinámicas y farmacocinéticas de los agentes terapéuticos respectivos. Adicionalmente, para el éxito de la terapia es decisiva la forma de presentación del medicamento. Ésta tiene una influencia decisiva sobre la aplicabilidad de un agente activo por el médico o el paciente y la "conformidad" de los pacientes. Por tanto, puede considerarse como seguro que una forma de terapia oral garantiza una mejor "conformidad" que cualquier otra forma de administración.
Un motivo para la alta aceptación de la aplicación oral es en primer lugar la sencillez de su utilización y la fácil controlabilidad de la terapia. Otro motivo esencial para la superior "conformidad" de la aplicación oral podría estar motivado porque los seres humanos estamos habituados a tomar por la boca el alimento, los líquidos y los productos estimulantes. En cambio, otros métodos de aplicación pueden, sentirse como lesivos o no naturales, y por esta razón se ven penalizados particularmente cuando se contemplan formas de terapia de larga duración.
La figura 1 muestra la distribución de la radiactividad total de ^{3}H/^{14}C-J 1045 frente a ^{3}H-J 995 (compuestos ambos que no son objeto de la invención) después de una sola administración oral.
La figura 2 ilustra el principio correspondiente a la invención inspirándose en J995 (que no es objeto de la invención).
La figura 3 muestra la síntesis química de un estradiol-sulfamato combinable (J1242) (que no es objeto de la invención) y la inmovilización de este ligando.
Las figuras 4 y 5 muestran análisis de una fracción obtenida por cromatografía de afinidad en transferencias Western.
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Grupos funcionales
El grupo funcional puede ser en principio cualquier grupo por el cual, mediante un espaciador, puede introducirse un grupo -SO_{2}NR^{1}R^{2}.
Como ya se ha expuesto anteriormente, los compuestos correspondientes a la invención tienen preferiblemente la estructura siguiente:
7
donde el
8
tiene en la forma libre un
9
El grupo funcional puede ser un grupo -COOH (o un grupo derivado del mismo, tal como un grupo éster), que junto con el espaciador y con el grupo -SO_{2}NH_{2} forma un grupo -C(O)-espaciador-SO_{2}NH_{2}.
El grupo funcional puede ser adicionalmente un grupo -YH, que junto con el espaciador y con el grupo -SO_{2}NH_{2} forma un grupo -Y-espaciador-SO_{2}NH_{2}, donde Y significa S, O o NR^{4}, donde R^{4} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, preferiblemente con 1 a 4 átomos de carbono, o NR^{4} forma parte de un sistema de anillos heterocíclicos.
Agentes activos
El agente activo puede ser en principio cualquier agente activo que tenga un grupo funcional y por medio de éste pueda unirse, a través de un espaciador, al grupo -SO_{2}NR^{1}R^{2}.
El principio correspondiente a la invención es particularmente apropiado para sustancias endógenas, productos naturales y sustancias sintéticas con propiedades terapéuticamente valiosas, que exhiben un elevado efecto de "primer paso". Gracias a la modificación descrita, éstas se hacen disponibles por vía oral prácticamente por primera vez convenientes o resultan mejoradas decisivamente con respecto a actividad oral.
El principio correspondiente a la invención es particularmente apropiado para las clases de agente activo o los agentes activos siguientes:
Hormonas, que pueden describirse por el esqueleto básico indicado a continuación
y que contienen en la molécula al menos un grupo funcional, con preferencia uno de los grupos funcionales mencionados anteriormente, al cual puede acoplarse el grupo -SO_{2}NR^{1}R^{2}.
10
Anabolizantes o andrógenos que, preferiblemente en la posición 3 ó 17, contienen un grupo HO- o C=O, pudiendo citarse como ejemplos de anabolizantes nandrolona, mentenolona y trembolona (grupo funcional: C=O o OH) así como prasterona (grupo funcional: C=O o OH) y como ejemplos de andrógenos mesterolona, deshidroepiandrosterona y testosterona (grupo funcional: C=O o OH).
Antiandrógenos, tales como Casodex® (grupo funcional: OH) y ciproterona o acetato de ciproterona (grupo funcional: OH, C=O).
Gestágenos que, preferiblemente en posición 3 ó 17, tienen un grupo HO- o C=O, pudiendo citarse como ejemplos dienogest, levonorgestrel, hidroxiprogesterona y noretisterona, así como gestágenos que se derivan de etinilestradiol o 17\alpha-hidroxiprogesterona o 19-nortestosterona (grupo funcional: 17-OH, 3-C=O), y drospirenona (grupo funcional: C=O).
Estrógenos, que contienen preferiblemente como grupo funcional un grupo 3-, 16- o 17-hidroxi y/o un grupo 17-carbonilo, tales como estradiol, estriol o estrona (grupo funcional: grupo OH, grupo C=O).
Glucocorticoides, tales como cortisona, dexametasona y prednisolona (grupo funcional: OH, C=O).
Amebicidas, tales como metronidazol, clorotetraciclina, oxitetraciclina, demeciclina y tetraciclina (grupo funcional: OH) así como cloroquina (grupo funcional: NH).
Anti-diuréticos, tales como vasopresina, desmopresina, felipresina, lipresina, omnipresina y terlipresina (grupo funcional: NH).
Antigonadotropinas, tales como danazol y paroxipropión (grupo funcional: OH).
Agentes ulcero-terapéuticos, tales como la prostaglandina misoprostol (grupo funcional: OH).
Agonistas de los receptores de dopamina, tales como dopexamina, lisurid y pergolid (grupo funcional: OH y/o NH), así como dopamina (grupo funcional: OH).
Neurofármacos y agentes contra el cáncer.
Péptidos, tales como GnRH y otros péptidos con actividad de regulación hipotalámica.
Agentes antimalaria, tales como arteéter, arteméter, artemisinina, artesunat (grupo funcional: OH, C=O), cloroquina, pamaquina, primaquina, piretamina (grupo funcional: NH), mefloquina (grupo funcional: NH, OH), proguanil (grupo funcional: C=NH), cinconidina, cinconina (grupo funcional: OH), hidroxicloroquina (grupo funcional: OH, NH), pamaquina, primaquina, pirimetamina (grupo funcional: NH) así como quinina y derivados de quina, tales como bisulfato de quinina, carbonato de quinina, dihidrobromuro de quinina, dihidrocloruro de quinina, etilcarbonato de quinina, formiato de quinina, gluconato de quinina, hidroyoduro de quinina, hidrocloruro de quinina, salicilato de quinina y sulfato de quinina (grupo funcional: OH).
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Espaciador
De acuerdo con la invención, se entiende bajo el concepto "espaciador" una cadena hidrocarbonada y/o uno o más grupos arilo entre el grupo -SO_{2}NHR y el grupo funcional del agente activo.
Por razones de biodisponibilidad y del transporte a través de las membranas, los compuestos correspondientes a la invención tienen preferiblemente un peso molecular inferior a 600.
Cuando el grupo funcional es un grupo -COOH, el espaciador es preferiblemente un grupo -A-B-(O)_{s}-, donde s es un número 0 ó 1, A representa S, O o NR^{3}, donde R^{3} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, preferiblemente con uno a 4 átomos de carbono, o un grupo acilo, preferiblemente con 1 a 4 átomos de carbono, y B se selecciona de un grupo alquileno, un grupo arileno, un grupo alquilen-arileno, o un grupo alquilenarilenalquileno, que están eventualmente sustituidos.
Cuando el grupo funcional es un grupo -YH, el espaciador es preferiblemente un grupo
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donde t y p son un número 0 ó 1 y E se selecciona de un grupo alquileno, un grupo arileno, un grupo alquilenarileno o un grupo alquilenarilenalquileno, que están eventualmente sustituidos, o un grupo
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donde q y n son un número 0 ó 1, R^{5} y R^{6}, independientemente uno de otro, significan átomos de hidrógeno o un grupo alquilo, preferiblemente con 1 a 4 átomos de carbono, y D significa un grupo arileno, particularmente un grupo fenileno, que puede estar eventualmente sustituido, o un grupo
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donde r y v son un número 0 ó 1 y m significa un número de 1 a 15.
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Bajo grupo alquileno se entiende de acuerdo con la invención un grupo alquileno ramificado o no ramificado con 1 (o 2) hasta 20, preferiblemente 1 (o 2) hasta 10 átomos de carbono, que puede estar eventualmente sustituido. El o los sustituyentes pueden seleccionarse de grupos alquilo C_{1-4}, grupos alcoxi C_{1-4}, grupos acilo C_{1-4}, átomos de halógeno, tales como un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, un grupo hidroxi o un grupo carbonilo. Ejemplos de un grupo alquileno son grupos metileno, etileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno, heptileno, octileno, nonileno, decileno y undecileno, que pueden ser ramificados o no ramificados, y pueden estar sustituidos eventualmente con uno o varios de los sustituyentes mencionados anteriormente.
El concepto de grupo alquileno abarca también de acuerdo con la invención un grupo alquenileno y grupo alquinileno ramificado o no ramificado con 2 (o 3) hasta 20, preferiblemente 2 (o 3) hasta 10 átomos de carbono, que pueden estar sustituidos eventualmente con los sustituyentes mencionados anteriormente. Ejemplos de un grupo alquenileno o alquinileno se deducen de los ejemplos citados con anterioridad para el grupo alquileno, pudiendo estar presentes uno o más enlaces dobles o triples (hasta 4).
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El concepto grupo alquileno abarca también de acuerdo con la invención un grupo cicloalquileno con 5 hasta 20, preferiblemente 5 hasta 10 átomos de carbono, que puede estar eventualmente sustituido. Ejemplos son un grupo ciclopentileno o ciclohexileno.
Bajo un grupo arileno se entiende de acuerdo con la invención un grupo arileno con 6 hasta 20 átomos de carbono, que puede estar eventualmente sustituido. El o los sustituyentes pueden seleccionarse de átomos de halógeno, tales como un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo nitro, un grupo alcoxi C_{1-4}, grupo acilo o un grupo alquilo C_{1-4}. Ejemplos de un grupo arileno son un grupo fenileno, un grupo halogenofenileno, un grupo hidroxifenileno o un grupo naftileno, prefiriéndose un grupo fenileno.
Bajo un grupo arileno se entiende también de acuerdo con la invención un grupo heteroarileno con 5 hasta 20 átomos de carbono, pudiendo estar reemplazados 1 hasta 3 átomos de carbono por un átomo de azufre, un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno. Ejemplos de un grupo heteroarileno se derivan de un anillo de piridina, furano, tiofeno, pirrol, imidazol, pirazina, pirimidina o piridazina.
Bajo un grupo alquilenarileno se entiende de acuerdo con la invención un grupo alquileno no ramificado o ramificado con 1 hasta 14 átomos de carbono, que está unido a un grupo arileno que tiene 6 hasta 19 átomos de carbono. Para ambos restos son válidas las definiciones ya dadas anteriormente para el grupo alquileno o grupo arileno, a excepción del número de átomos de carbono. Ejemplos de un grupo alquilenarileno son un grupo bencilideno o un grupo bencilideno sustituido, en el cual uno o los dos átomos de hidrógeno del grupo metileno están intercambiados por un grupo alquilo C_{1-4}.
Bajo un grupo alquilenarilenalquileno se entiende de acuerdo con la invención un grupo alquileno ramificado o no ramificado con 1 a 13 átomos de carbono, que está unido a un grupo arileno que tiene 6 a 18 átomos de carbono, que está unido a su vez a un grupo alquileno no ramificado o ramificado que tiene 1 a 13 átomos de carbono. Para ambas clases de grupos son válidas las definiciones ya dadas anteriormente para el grupo alquileno o el grupo arileno, a excepción del número de átomos de carbono. Se prefiere un grupo
14
donde f e i son un número 0 ó 1, g y h significan un número de 1 a 5 y R^{7} y R^{8} significan independientemente uno de otro un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4}.
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Ejemplos de un grupo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono son un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo o terc-butilo.
Ejemplos de un grupo alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono son un grupo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi y terc-butiloxi.
Ejemplos de un grupo acilo C_{1-4} son un grupo acetilo, grupo propionilo o grupo butinilo.
Bajo átomo de halógeno se entiende en la presente invención un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.
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Composiciones farmacéuticas
Son también objeto de la invención composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto correspondiente a la invención junto con materiales adyuvantes y/o portadores farmacéuticamente compatibles.
Los medicamentos de la presente invención se preparan con los portadores y/o diluyentes sólidos o líquidos habituales y los adyuvantes empleados habitualmente por lo general dependiendo de la modalidad de aplicación deseada en una dosis apropiada y de manera conocida en sí misma. En la forma de presentación oral preferida, se formulan preferiblemente tabletas, tabletas recubiertas de película, grageas, cápsulas, píldoras, polvos, soluciones o suspensiones incluso como forma de depósito o de liberación prolongada.
Los medicamentos en forma de tabletas pueden obtenerse por ejemplo por mezcla del agente activo con adyuvantes conocidos, tales como dextrosa, azúcar común, sorbita, manita, polivinilpirrolidona, agentes desintegrantes tales como almidón de maíz o ácido algínico, aglomerantes tales como almidones o gelatinas, y lubricantes tales como estearato de magnesio o talco. Las tabletas pueden estar constituidas además por varias capas, o contener una muesca para su fraccionamiento.
Adicionalmente, se pueden fabricar grageas por revestimiento de núcleos preparados análogamente a las tabletas con agentes empleados habitualmente en revestimientos de grageas, por ejemplo polivinilpirrolidona o goma laca, goma arábiga, talco, dióxido de titanio, o azúcar común. La cubierta de las grageas puede estar constituida también en este caso por varias capas, empleándose por ejemplo los adyuvantes mencionados anteriormente.
Las soluciones o suspensiones con el agente activo correspondiente a la invención pueden mezclarse para la mejora del sabor con materiales tales como sacarina, ciclamato o azúcar común y/o con materiales aromáticos, tales como vainillina o extracto de naranja. Adicional-mente, aquéllas pueden mezclarse con adyuvantes de suspensión, tales como carboximetilcelulosa sódica, o agentes conservantes, tales como ácido p-hidroxibenzoico.
La fabricación de cápsulas puede realizarse por mezcla del medicamento con portadores tales como lactosa o sorbita, los cuales se incorporan entonces en las cápsulas.
La preparación de supositorios se realiza preferiblemente por mezcla del agente activo con portadores apropiados tales como grasas neutras o polietilenglicoles o sus derivados.
Debido al efecto de depósito, se obtiene una biodisponibilidad oral elevada del agente activo, lo que permite por una parte dosis muy bajas del sulfamato y por otra parte el empleo con intervalos mayores.
Es decir, las dosis para los compuestos correspondientes a la invención, cuando los mismos se emplean como profármaco, pueden ser mucho menores en el caso de administración oral que en el caso de la administración del agente activo contenido en el profármaco por sí solo, y el agente activo puede administrarse con intervalos mayores.
Para J995 (que no es objeto de la invención) se ha encontrado por ejemplo que la unidad de dosificación individual puede ser 20-300 \mug de estrogenosulfamato para un distanciamiento de aplicación de 1 a 3 días, 0,5-5,0 mg de estrogenosulfamato para un distanciamiento de aplicación de 5 a 10 días, o 2,0-20 mg de estrogenosulfamato para un distanciamiento de aplicación de 20 a 40 días.
Los compuestos correspondientes a la invención, agentes activos y espaciador, están disponibles comercialmente o pueden prepararse según procesos conocidos en la bibliografía [véase por ejemplo S. Schwarz et al., Steroids 61 (1996) 710-717; Pharmazie 30 (1975) 17 y siguientes, documentos WO96/05216, WO97/14712, WO93/05064, DE-A-1203042, Appel, Senkpiel, Chem. Ber. 92 (1959) 1102-1104, G. Weiss, G. Schulze, Justus Liebigs Ann. Chem. 729 (1969) 40-51, M.J. Reed et al., Pharm. Sci. (1996) 11-16, U.G. Sahm et al., Pharm. Sci. (1996) 17-20].
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Exposición de las ventajas del principio correspondiente a la invención
Los estrogenosulfamatos son profármacos de estrógenos y exhiben propiedades farmacocinéticas distintas de los estrógenos por administración oral, y cinéticas comparables a las que se alcanzan en el caso de la administración transdérmica. Después de la administración oral, el estradiol-sulfamato es absorbido por el tracto gastro-intestinal y se absorbe en los eritrocitos o se fija a los eritrocitos. Por la absorción en los eritrocitos o por la fijación a los eritrocitos se impide la extracción del sulfamato de la sangre durante el (primer) paso hepático y por consiguiente su metabolización y su eliminación, como consecuencia de lo cual el estradiol-sulfamato presenta entre otras cosas una estrogenicidad hepática reducida. El estradiol-sulfamato está enriquecido en los eritrocitos en torno a un múltiplo (factor: 98:2) de la concentración en plasma, por lo que se produce un depósito de estradiol-sulfamato que hace posible la liberación lenta del estradiol-sulfamato en los tejidos periféricos y los tejidos diana (figura 2). Esto hace posible una prolongación del tiem-
po de permanencia del estradiol-sulfamato en el organismo, evitándose la aparición de niveles muy altos en el plasma.
Así pues, son característicos del estradiol-sulfamato:
(a)
absorción del profármaco en o fijación del profármaco a los eritrocitos y
(b)
enriquecimiento del profármaco en los eritrocitos en torno a un múltiplo de la concentración en plasma (efecto de depósito)
(c)
liberación lenta del agente activo por el depósito.
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De ello se deducen las ventajas siguientes:
-
Nivel muy uniforme y largamente persistente del agente activo en la sangre debido al efecto de depósito,
-
alta biodisponibilidad oral del agente activo, lo que permite por una parte dosis muy bajas del sulfamato y por otra parte su aplicación en intervalos mayores,
-
disminución de la variación individual de los niveles en sangre, y
-
disminución del efecto hepático de los estrógenos.
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Identificación de la proteína portador específica para estradiol-sulfamato en los eritrocitos
En la figura 3 se representa la síntesis química de un estradiol-sulfamato combinable (J1242) (que no es objeto de la invención), que se describe en S. Schwarz et al., Steroids 64 (1999) 460-471.
Después de inmovilización del derivado de estradiol-sulfamato en el material de la columna (E-AH-Sepharose) se separaron las proteínas de los lisados de eritrocitos en la columna. La proteína, que es responsable de la fijación del estradiol-sulfamato a los eritrocitos, se adsorbió en la superficie de la columna cromatográfica de afinidad. Después de lavado y elución de la proteína retenida en la columna con un tampón de acetato, el material eluido se analizó con empleo de la "Técnica de Transferencia Western" (véanse figuras 4 y 5).
Como resultado, se encontró que el estradiol-sulfamato en los eritrocitos está fijado a la carboanhidrasa II (hCA II). La cromatografía de afinidad muestra que los constituyentes proteínicos de los eritrocitos se fijan específicamente, no excluyendo este resultado la fijación del estradiol-sulfamato y de las sustancias correspondientes a la invención a otras proteínas en los eritrocitos, siempre que la afinidad de estas proteínas para J1242 sea inferior a la de la hCA II.

Claims (25)

1. Un compuesto, que hace posible como profármaco y/o portador la absorción de un agente activo en los eritrocitos y/o la fijación de un agente activo a los eritrocitos,
caracterizado porque
la absorción del compuesto en y/o la fijación del compuesto a los eritrocitos se hace posible gracias a un grupo
-SO_{2}NR^{1}R^{2},
donde R1 y R2, independientemente uno de otro, son un átomo de hidrógeno, un resto acilo, un resto alquilo, un resto cicloalquilo, un resto arilo, un grupo ciano o un grupo hidroxi y donde el compuesto es un profármaco que tiene la estructura siguiente:
Agente activo - Espaciador - SO_{2}NR^{1}R^{2},
donde el agente activo en su forma libre tiene un grupo funcional, para utilización farmacéutica.
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2. Un compuesto según la reivindicación 1, donde la absorción del compuesto en y/o la fijación del compuesto a los eritrocitos se realiza por la vía de la hemoglobina, las proteínas de membrana y/o la carboanhidrasa.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 y/o 2, donde la absorción del compuesto en y/o por la fijación del compuesto a los eritrocitos se forma un depósito del agente activo en los eritrocitos, con lo cual una parte esencial del agente activo en el cuerpo se encuentra en los eritrocitos.
4. Un compuesto según la reivindicación 3, donde el compuesto está enriquecido en los eritrocitos en torno al factor de 10 a 1000 por encima del nivel en plasma.
5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde el compuesto es un compuesto que despliega su acción en los eritrocitos.
6. Un compuesto según la reivindicación 1, donde uno de los restos R^{1} y R^{2} significa un átomo de hidrógeno.
7. Un compuesto según la reivindicación 1, donde R^{1} y R^{2} significan átomos de hidrógeno.
8. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde el compuesto y/o el agente activo contenido en el compuesto impide la invasión de los eritrocitos por los parásitos.
9. Un compuesto según la reivindicación 8, donde el agente activo es un agente antimalaria, tal como arte-éter, arteméter, artesunat, cloroquina, primaquina, piretamina, mefloquina, proguanil, cinconidina, cinconina, hidroxicloroquina, pamaquina, primaquina, pirimetamina, quinina o un derivado de quinina, tal como bisulfato de quinina, carbonato de quinina, dihidrobromuro de quinina, dihidrocloruro de quinina, etilcarbonato de quinina, formiato de quinina, gluconato de quinina, hidroyoduro de quinina, hidrocloruro de quinina, salicilato de quinina o sulfato de quinina.
10. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde el efecto terapéuticamente deseado se produce por liberación, particularmente disociación hidrolítica del agente activo contenido en el profármaco y/o de sus metabolitos.
11. Un compuesto según la reivindicación 1, donde el grupo funcional es un grupo -COOH, que junto con el espaciador y con el grupo SO_{2}NH_{2} forma un grupo -C(O)-espaciador-SO_{2}NH_{2}.
12. Un compuesto según la reivindicación 10, donde el espaciador es un grupo -A-B-(O)_{s}-, donde s es un número 0 ó 1, A representa S, O o NR^{3}, donde R^{3} es un átomo de hidrógeno, un resto alquilo o un resto acilo, y B se selecciona de un grupo alquileno, un grupo arileno, un grupo alquilenarilo, o un grupo alquilenarilenalquilo, que están eventualmente sustituidos.
13. Un compuesto según la reivindicación 7, donde el grupo funcional es un grupo -YH, que junto con el espaciador y con el grupo -SO_{2}NH_{2} forma un grupo -Y-espaciador-SO_{2}NH_{2}, donde Y representa S, O o NR^{4}, donde R^{4} es un átomo de hidrógeno, un resto alquilo, o un resto acilo, o NR^{4} forma parte de un sistema de anillos heterocíclicos.
\newpage
14. Un compuesto según la reivindicación 13, donde el espaciador es un grupo
15
donde t y p son un número 0 ó 1, y E se selecciona de un grupo alquileno, un grupo arileno, un grupo alquilenarilo o un grupo alquilenarilenalquilo, que están eventualmente sustituidos.
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15. Un compuesto según la reivindicación 13, donde el espaciador significa un grupo
16
donde q y n son un número 0 ó 1, R^{5} y R^{6}, independientemente uno de otro, significan átomos de hidrógeno o un resto alquilo, y D significa un grupo arileno, particularmente un grupo fenileno, que puede estar eventualmente sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
16. Un compuesto según la reivindicación 11, donde el espaciador significa un grupo
17
donde r y v son un número 0 ó 1 y m significa un número de 1 a 15.
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17. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16, donde el grupo funcional es un grupo -OH.
18. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 6-17, donde el agente activo se selecciona de andrógenos, anabolizantes, antiandrógenos, estrógenos, gestágenos, glucocorticoides, amebicidas, anti-diuréticos, antigonadotropinas, agentes ulcero-terapéuticos, neurofármacos, antagonistas de los receptores de dopamina, agonistas de los receptores de dopamina, dopamina, apomorfina, melatonina y péptidos, tales como GnRH y otros péptidos con actividad de regulación hipotalámica.
19. Un compuesto según la reivindicación 18, donde el agente activo es un andrógeno y el grupo funcional es el grupo 17-hidroxi o el grupo 3-carbonilo del andrógeno.
20. Un compuesto según la reivindicación 19, donde el andrógeno es testosterona.
21. Un compuesto según la reivindicación 18, donde el agente activo es estrógeno y el grupo funcional es un grupo 3-, 16- o 17-hidroxi o grupo 17-carbonilo.
22. Un compuesto según la reivindicación 21, donde el agente activo se selecciona de estradiol, estriol o estrona.
23. Un compuesto según la reivindicación 18, donde el agente activo es un gestágeno y el grupo funcional es un grupo 17-hidroxi o un grupo 3-carbonilo.
24. Un compuesto según la reivindicación 23, donde el agente activo se selecciona de noretisterona, dienogest, drospirenona o levonorgestrel.
25. Empleo de un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24 para la preparación de un medicamento formador de depósito, que hace posible como profármaco y/o portador la absorción de un agente activo en los eritrocitos y/o la fijación de un agente activo a los eritrocitos, donde la absorción del compuesto en y/o la fijación del compuesto a los eritrocitos se hace posible gracias a un grupo
-SO_{2}NR^{1}R^{2},
y donde R1 y R2 son, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno, un resto acilo, un resto alquilo, un resto cicloalquilo, un resto arilo, un grupo ciano o un grupo hidroxi, y donde el compuesto es un profármaco, que tiene la estructura siguiente:
Agente activo - Espaciador - SO_{2}NR^{1}R^{2},
donde el agente activo tiene en su forma libre un grupo funcional.
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