CZ2003621A3 - Sloučeniny se sulfonamidovou skupinou a farmaceutické kompozice obsahující tyto sloučeniny - Google Patents
Sloučeniny se sulfonamidovou skupinou a farmaceutické kompozice obsahující tyto sloučeniny Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2003621A3 CZ2003621A3 CZ2003621A CZ2003621A CZ2003621A3 CZ 2003621 A3 CZ2003621 A3 CZ 2003621A3 CZ 2003621 A CZ2003621 A CZ 2003621A CZ 2003621 A CZ2003621 A CZ 2003621A CZ 2003621 A3 CZ2003621 A3 CZ 2003621A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- compound
- erythrocytes
- quinine
- spacer
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 69
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 4
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 title description 3
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 61
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 33
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 16
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 54
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 34
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 claims description 30
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 claims description 24
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 19
- -1 chloroquib Chemical compound 0.000 claims description 19
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 claims description 18
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 18
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- YXYXCSOJKUAPJI-ZBRFXRBCSA-N [(8r,9s,13s,14s,17s)-17-hydroxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] sulfamate Chemical compound NS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 YXYXCSOJKUAPJI-ZBRFXRBCSA-N 0.000 claims description 12
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 claims description 11
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 claims description 11
- 239000003098 androgen Substances 0.000 claims description 10
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims description 10
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- NNKXWRRDHYTHFP-HZQSTTLBSA-N (r)-[(2s,4s,5r)-5-ethenyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-(6-methoxyquinolin-4-yl)methanol;hydron;dichloride Chemical compound Cl.Cl.C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)CN1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 NNKXWRRDHYTHFP-HZQSTTLBSA-N 0.000 claims description 6
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 claims description 6
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- QTQWMSOQOSJFBV-UHFFFAOYSA-N pamaquine Chemical compound C1=CN=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC(OC)=CC2=C1 QTQWMSOQOSJFBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229950000466 pamaquine Drugs 0.000 claims description 6
- INDBQLZJXZLFIT-UHFFFAOYSA-N primaquine Chemical compound N1=CC=CC2=CC(OC)=CC(NC(C)CCCN)=C21 INDBQLZJXZLFIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960005179 primaquine Drugs 0.000 claims description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 6
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 6
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 claims description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 6
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 claims description 5
- KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N cinchonidine Chemical compound C1=CC=C2C([C@H]([C@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N 0.000 claims description 5
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 5
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003263 anabolic agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940124325 anabolic agent Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 claims description 4
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 claims description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 4
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 claims description 3
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XEEQGYMUWCZPDN-DOMZBBRYSA-N (-)-(11S,2'R)-erythro-mefloquine Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)C=2C3=CC=CC(=C3N=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCCN1 XEEQGYMUWCZPDN-DOMZBBRYSA-N 0.000 claims description 3
- PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N (16alpha,17betaOH)-Estra-1,3,5(10)-triene-3,16,17-triol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(C(O)C4)O)C4C3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001096 (4-ethenyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-7-yl)-(6-methoxyquinolin-4-yl)methanol hydrochloride Substances 0.000 claims description 3
- AKYHKWQPZHDOBW-UHFFFAOYSA-N (5-ethenyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-7-yl)-(6-methoxyquinolin-4-yl)methanol Chemical compound OS(O)(=O)=O.C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 AKYHKWQPZHDOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XHKUDCCTVQUHJQ-BILMMMPYSA-N (r)-[(2s,4s,5r)-5-ethenyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-(6-methoxyquinolin-4-yl)methanol;(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)CN1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 XHKUDCCTVQUHJQ-BILMMMPYSA-N 0.000 claims description 3
- MAYUSTFJKJSJNC-DSXUQNDKSA-N (r)-[(2s,4s,5r)-5-ethenyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-(6-methoxyquinolin-4-yl)methanol;2-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O.C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)CN1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 MAYUSTFJKJSJNC-DSXUQNDKSA-N 0.000 claims description 3
- GKRXTXTYZVRRAI-HZQSTTLBSA-N (r)-[(2s,4s,5r)-5-ethenyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-(6-methoxyquinolin-4-yl)methanol;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)CN1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 GKRXTXTYZVRRAI-HZQSTTLBSA-N 0.000 claims description 3
- LKUVXQMSYPYURB-DSXUQNDKSA-N (r)-[(2s,4s,5r)-5-ethenyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-(6-methoxyquinolin-4-yl)methanol;formic acid Chemical compound OC=O.C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)CN1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LKUVXQMSYPYURB-DSXUQNDKSA-N 0.000 claims description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001576 FEMA 2977 Substances 0.000 claims description 3
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims description 3
- NSBRKSWSLRQPJW-WWLNLUSPSA-N [(r)-[(2s,4s,5r)-5-ethenyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-(6-methoxyquinolin-4-yl)methyl] ethyl carbonate Chemical compound C1=C(OC)C=C2C([C@H]([C@H]3N4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)OC(=O)OCC)=CC=NC2=C1 NSBRKSWSLRQPJW-WWLNLUSPSA-N 0.000 claims description 3
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 claims description 3
- 229940124323 amoebicide Drugs 0.000 claims description 3
- 229940124538 antidiuretic agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003160 antidiuretic agent Substances 0.000 claims description 3
- 229960000981 artemether Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002970 artemotil Drugs 0.000 claims description 3
- NLYNIRQVMRLPIQ-XQLAAWPRSA-N artemotil Chemical compound C1C[C@H]2[C@H](C)CC[C@H]3[C@@H](C)[C@@H](OCC)O[C@H]4[C@]32OO[C@@]1(C)O4 NLYNIRQVMRLPIQ-XQLAAWPRSA-N 0.000 claims description 3
- FIHJKUPKCHIPAT-AHIGJZGOSA-N artesunate Chemical compound C([C@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2O[C@@H](OC(=O)CCC(O)=O)[C@@H]4C FIHJKUPKCHIPAT-AHIGJZGOSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004991 artesunate Drugs 0.000 claims description 3
- AZFLJNIPTRTECV-FUMNGEBKSA-N dienogest Chemical compound C1CC(=O)C=C2CC[C@@H]([C@H]3[C@@](C)([C@](CC3)(O)CC#N)CC3)C3=C21 AZFLJNIPTRTECV-FUMNGEBKSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003309 dienogest Drugs 0.000 claims description 3
- SXYIRMFQILZOAM-HVNFFKDJSA-N dihydroartemisinin methyl ether Chemical compound C1C[C@H]2[C@H](C)CC[C@H]3[C@@H](C)[C@@H](OC)O[C@H]4[C@]32OO[C@@]1(C)O4 SXYIRMFQILZOAM-HVNFFKDJSA-N 0.000 claims description 3
- METQSPRSQINEEU-UHFFFAOYSA-N dihydrospirorenone Natural products CC12CCC(C3(CCC(=O)C=C3C3CC33)C)C3C1C1CC1C21CCC(=O)O1 METQSPRSQINEEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004845 drospirenone Drugs 0.000 claims description 3
- METQSPRSQINEEU-HXCATZOESA-N drospirenone Chemical compound C([C@]12[C@H]3C[C@H]3[C@H]3[C@H]4[C@@H]([C@]5(CCC(=O)C=C5[C@@H]5C[C@@H]54)C)CC[C@@]31C)CC(=O)O2 METQSPRSQINEEU-HXCATZOESA-N 0.000 claims description 3
- PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N estriol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H]([C@H](O)C4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001348 estriol Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 claims description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 claims description 3
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001962 mefloquine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 claims description 3
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940053934 norethindrone Drugs 0.000 claims description 3
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 claims description 3
- 244000045947 parasite Species 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960005385 proguanil Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000611 pyrimethamine Drugs 0.000 claims description 3
- WKSAUQYGYAYLPV-UHFFFAOYSA-N pyrimethamine Chemical compound CCC1=NC(N)=NC(N)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 WKSAUQYGYAYLPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001463 quinine bisulfate Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002522 quinine dihydrochloride Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001811 quinine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002991 quinine salicylate Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003110 quinine sulfate Drugs 0.000 claims description 3
- RONWGALEIBILOG-VMJVVOMYSA-N quinine sulfate Chemical compound [H+].[H+].[O-]S([O-])(=O)=O.C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21.C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 RONWGALEIBILOG-VMJVVOMYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 claims description 3
- 238000001262 western blot Methods 0.000 claims description 3
- 229940121891 Dopamine receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 2
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 claims description 2
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 claims description 2
- 206010061217 Infestation Diseases 0.000 claims description 2
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 claims description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 2
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 claims description 2
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 2
- NMJREATYWWNIKX-UHFFFAOYSA-N GnRH Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 NMJREATYWWNIKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 11
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 abstract description 6
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 abstract description 6
- 239000005445 natural material Substances 0.000 abstract description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 34
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 8
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- GVBPNTAYETYXBE-WAJSLEGFSA-N S(N)(O)(=O)=O.[C@@H]12CCC(O)[C@@]1(C)CC[C@@H]1C3=C(CC[C@@H]21)C=C(O)C=C3 Chemical compound S(N)(O)(=O)=O.[C@@H]12CCC(O)[C@@]1(C)CC[C@@H]1C3=C(CC[C@@H]21)C=C(O)C=C3 GVBPNTAYETYXBE-WAJSLEGFSA-N 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical group 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 2
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 2
- 125000005549 heteroarylene group Chemical group 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229960002899 hydroxyprogesterone Drugs 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 229960004719 nandrolone Drugs 0.000 description 2
- NPAGDVCDWIYMMC-IZPLOLCNSA-N nandrolone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 NPAGDVCDWIYMMC-IZPLOLCNSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 2
- BJFIDCADFRDPIO-DZCXQCEKSA-N (2S)-N-[(2S)-6-amino-1-[(2-amino-2-oxoethyl)amino]-1-oxohexan-2-yl]-1-[[(4R,7S,10S,13S,16S,19R)-19-amino-7-(2-amino-2-oxoethyl)-10-(3-amino-3-oxopropyl)-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-6,9,12,15,18-pentaoxo-13-(phenylmethyl)-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloeicos-4-yl]-oxomethyl]-2-pyrrolidinecarboxamide Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](N)CSSC1 BJFIDCADFRDPIO-DZCXQCEKSA-N 0.000 description 1
- RMVMLZHPWMTQGK-SOUFLCLCSA-N (4s,4as,5as,6s,12ar)-4-(dimethylamino)-1,6,10,11,12a-pentahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1([C@H]2O)=CC=CC(O)=C1C(O)=C1[C@@H]2C[C@H]2[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]2(O)C1=O RMVMLZHPWMTQGK-SOUFLCLCSA-N 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N 1-octene Chemical group CCCCCCC=C KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBPWSSGDRRHUNT-CEGNMAFCSA-N 17α-hydroxyprogesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 DBPWSSGDRRHUNT-CEGNMAFCSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 238000006677 Appel reaction Methods 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010033547 Carbonic Anhydrase I Proteins 0.000 description 1
- 102100025518 Carbonic anhydrase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100024633 Carbonic anhydrase 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710167917 Carbonic anhydrase 2 Proteins 0.000 description 1
- 102000003846 Carbonic anhydrases Human genes 0.000 description 1
- 108090000209 Carbonic anhydrases Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 108010000437 Deamino Arginine Vasopressin Proteins 0.000 description 1
- FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N Dehydroepiandrosterone Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- 108010045937 Felypressin Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 108010048179 Lypressin Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 108090000301 Membrane transport proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003939 Membrane transport proteins Human genes 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C=1C=C(C#N)C(C(F)(F)F)=CC=1NC(=O)C(O)(C)CS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067572 Oestrogenic effect Diseases 0.000 description 1
- 108010012215 Ornipressin Proteins 0.000 description 1
- 239000004100 Oxytetracycline Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N Revanil Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@H](C=2)NC(=O)N(CC)CC)C2)=C3C2=CNC3=C1 BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 108010010056 Terlipressin Proteins 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000290333 Vanilla fragrans Species 0.000 description 1
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- BLUAFEHZUWYNDE-NNWCWBAJSA-N artemisinin Chemical compound C([C@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2OC(=O)[C@@H]4C BLUAFEHZUWYNDE-NNWCWBAJSA-N 0.000 description 1
- 229960004191 artemisinin Drugs 0.000 description 1
- 229930101531 artemisinin Natural products 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 229940097647 casodex Drugs 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 1
- CYDMQBQPVICBEU-UHFFFAOYSA-N chlorotetracycline Natural products C1=CC(Cl)=C2C(O)(C)C3CC4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O CYDMQBQPVICBEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYDMQBQPVICBEU-XRNKAMNCSA-N chlortetracycline Chemical compound C1=CC(Cl)=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O CYDMQBQPVICBEU-XRNKAMNCSA-N 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-QAMTZSDWSA-N cinchonine Chemical compound C1=CC=C2C([C@@H]([C@@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-QAMTZSDWSA-N 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004956 cyclohexylene group Chemical group 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004979 cyclopentylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003843 cyproterone Drugs 0.000 description 1
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960000766 danazol Drugs 0.000 description 1
- POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N danazol Chemical compound C1[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=CC2=C1C=NO2 POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N 0.000 description 1
- FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N 0.000 description 1
- 229950007920 demecycline Drugs 0.000 description 1
- JCSGAUKCDAVARS-UHFFFAOYSA-N demethyltetracycline Natural products CN(C1C(=C(C(C2(C(=C3C(C4=C(C=CC=C4C(C3CC12)O)O)=O)O)O)=O)C(=O)N)O)C JCSGAUKCDAVARS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004281 desmopressin Drugs 0.000 description 1
- NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N desmopressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSCCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(N)=O)=O)CCC(=O)N)C1=CC=CC=C1 NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 229960001857 dopexamine Drugs 0.000 description 1
- RYBJORHCUPVNMB-UHFFFAOYSA-N dopexamine Chemical compound C1=C(O)C(O)=CC=C1CCNCCCCCCNCCC1=CC=CC=C1 RYBJORHCUPVNMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 229960001527 felypressin Drugs 0.000 description 1
- SFKQVVDKFKYTNA-DZCXQCEKSA-N felypressin Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](N)CSSC1 SFKQVVDKFKYTNA-DZCXQCEKSA-N 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 229960003587 lisuride Drugs 0.000 description 1
- 238000012153 long-term therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960003837 lypressin Drugs 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000009061 membrane transport Effects 0.000 description 1
- 229960005272 mesterolone Drugs 0.000 description 1
- UXYRZJKIQKRJCF-TZPFWLJSSA-N mesterolone Chemical compound C1C[C@@H]2[C@@]3(C)[C@@H](C)CC(=O)C[C@@H]3CC[C@H]2[C@@H]2CC[C@H](O)[C@]21C UXYRZJKIQKRJCF-TZPFWLJSSA-N 0.000 description 1
- OJLOPKGSLYJEMD-URPKTTJQSA-N methyl 7-[(1r,2r,3r)-3-hydroxy-2-[(1e)-4-hydroxy-4-methyloct-1-en-1-yl]-5-oxocyclopentyl]heptanoate Chemical compound CCCCC(C)(O)C\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(=O)OC OJLOPKGSLYJEMD-URPKTTJQSA-N 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- 229960005249 misoprostol Drugs 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 125000004957 naphthylene group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 229960004571 ornipressin Drugs 0.000 description 1
- MUNMIGOEDGHVLE-LGYYRGKSSA-N ornipressin Chemical compound NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCN)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](N)CSSC1 MUNMIGOEDGHVLE-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N oxytetracycline Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3[C@H](O)[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N 0.000 description 1
- 229960000625 oxytetracycline Drugs 0.000 description 1
- 235000019366 oxytetracycline Nutrition 0.000 description 1
- RARSHUDCJQSEFJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxypropiophenone Chemical compound CCC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RARSHUDCJQSEFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001313 paroxypropione Drugs 0.000 description 1
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- YYPWGCZOLGTTER-MZMPZRCHSA-N pergolide Chemical compound C1=CC=C2[C@H]3C[C@@H](CSC)CN(CCC)[C@@H]3CC3=CN=C1[C]32 YYPWGCZOLGTTER-MZMPZRCHSA-N 0.000 description 1
- 229960004851 pergolide Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960002847 prasterone Drugs 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 235000004252 protein component Nutrition 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical group C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical class NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229960003813 terlipressin Drugs 0.000 description 1
- BENFXAYNYRLAIU-QSVFAHTRSA-N terlipressin Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CN)CSSC1 BENFXAYNYRLAIU-QSVFAHTRSA-N 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N terramycin dehydrate Natural products C1=CC=C2C(O)(C)C3C(O)C4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003144 traumatizing effect Effects 0.000 description 1
- MEHHPFQKXOUFFV-OWSLCNJRSA-N trenbolone Chemical compound C1CC(=O)C=C2CC[C@@H]([C@H]3[C@@](C)([C@H](CC3)O)C=C3)C3=C21 MEHHPFQKXOUFFV-OWSLCNJRSA-N 0.000 description 1
- 229960000312 trenbolone Drugs 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0044—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 with an estrane or gonane skeleton, including 18-substituted derivatives and derivatives where position 17-beta is substituted by a carbon atom not directly bonded to another carbon atom and not being part of an amide group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0038—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 with an androstane skeleton, including 18- or 19-substituted derivatives, 18-nor derivatives and also derivatives where position 17-beta is substituted by a carbon atom not directly bonded to a further carbon atom and not being part of an amide group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of only two carbon atoms, e.g. pregnane derivatives
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Vynález se týká sloučenin, které jako prekurzory nebo/a nosiče umožňují zavést účinnou látku do erythrocytů nebo/a vázat účinnou látku na erythrocyty.
Cílem vynálezu je učinit účinné látky, jakými jsou endogenní látky, přírodní látky a syntetické látky s terapeuticky hodnotnými vlastnostmi a s vysokým účinkem po prvním průchodu játry (first pass effect), v rozumné míře dostupnými při orálním podání a tak výrazně zlepšit jejich orální účinnost.
Tohoto cíle je dosaženo případně substituovanou sulfonamidovou skupinou zabudovanou do účinné látky a tvořící kotvu, která umožňuje zavést účinnou látku do erythrocytů nebo vázat účinnou látku na erythrocyty.
Podstata vynálezu
Vynález se takto týká sloučenin, které jako prekurzory nebo/a nosiče umožňují zavést účinnou látku do erythrocytů nebo/a vázat účinnou látku na erythrocyty, přičemž zavedení těchto sloučenin do erythrocytů nebo/a vázání těchto sloučenin na erythrocyty je umožněno skupinou
-so2nr1r2
2 ve které R R nezávisle na sobe znamenají atom vodíku, acylovou skupinu, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, kyano-skupinu nebo hydroxy-skupinu.
• ·· · · ·· · ·· ·· ·· ··
Jeden z obecných substituentů R1 a vodíku; obzvláště výhodně oba obecné znamenají atom vodíku.
N-mono-substituované nebo N,N-disubstituované sloučeniny podle vynálezu mohou mít jeden nebo dva N-alkylové,
N-alkenylové, N-cykloalkylové, N-acylové nebo N-arylové substituenty, které ve všech případech výhodně obsahují až 10 1 2 uhlíkových atomů. R nebo/a R zejména znamenají alkylovou nebo acylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů. Příklady takových skupin jsou methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina nebo isopropylová skupina nebo odpovídající acylové deriváty. Příklady arylové skupiny jsou fenylová skupina nebo tolylová skupina. Příklady cykloalkylové skupiny jsou cyklopentylová skupina nebo cyklohexylová skupina.
Ukazuje se, že pří orálním podání jsou oba obecné 1 2 substituenty R a R v případě, že jsou odlišné od atomu vodíku, odštěpeny a nahrazeny atomy vodíku, takže v tomto případě není pro zavedení do erythrocytů nebo pro vázání na 1 2 erythrocyty k dispozici skupina -SO2NR R , nýbrž skupina
-SO2NH2. Na obr.l je zobrazen graf, který ukazuje odlišnou 14 distribuci radioaktivity tritia a isotopu C v erythrocytech a v plasmě po orálním podání 17p~hydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-3-yl-(N-acetyl)sulfamátu (J1045, acylový substituent je značen
3 isotopem C a steroidní skelet je značen tritiem H). Jak je to patrné z uvedeného grafu, není acylový substituent 14 sulfamátoveho radikálu značeny isotopem C již přítomen v krvi po orálním podání. Uvedené údaje rovněž potvrzují, že látky podle vynálezu jsou převážně obsaženy v erythrocytech v porovnání s jejich obsahem v plazmě.
V rámci vynálezu výhodná sulfonamidová skupina může být takto rovněž nejdříve vytvořena v těle z N-monosubstituovaných
R výhodně znamená atom 1 2 substituenty R a R ·· · · · · · · ···· • · · · · · • · · · * · · • · · · · · · • · · · · · ······· · * ·· nebo N,N-disubstituovaných sulfonamidových skupin, například z N-acylsulfonamidů.
V rámci vynálezu je prekurzor farmaceutického činidla definován jako farmaceutické činidlo, které je do značné míry biologicky inaktivní a které reaguje za vzniku skutečné účinné látky teprve potom, co vstoupí do těla. Vedle účinků účinné látky může mít uvedený prekurzor dodatečné farmakologické účinky. V případě, že tyto účinky jsou převážně nebo zcela terapeutickými účinky, potom jsou sloučeniny podle vynálezu považovány v těchto mezních případech rovněž za účinné látky a tedy nejen za překurzory (nosiče).
Zavedení sloučenin do erythrocytů nebo vázání sloučenin na erythrocyty se provádí prostřednictvím hemoglobinu, membránových proteinů nebo/a karboanhydrázy, t.j. karboanhydrázy I (hCAI) a II (hCAII).
Zavedením sloučenin do erythrocytů nebo/a vázáním sloučenin na erythrocyty se v erythrocytech vytvoří depot účinné látky, přičemž podstatná část účinné látky v těle je přítomna v erythrocytech.
V rámci vynálezu se vytvořením depotu účinné látky rozumí to, že je sloučenina (nebo účinná látka) obsažena v erythrocytech v množství 10 až 1000 krát větším, výhodně 20 až 1000 krát větším, zejména 30 až 1000 krát větším než v plazmě, přičemž obsah sloučeniny (účinné látky) podle vynálezu se stanoví v erythrocytech a v plazmě až po rozdělení plazmy a erythrocytů odstředěním. Pro estradiol-sulfamát (J995) bylo zjištěno, že poměr jeho obsahů v erythrocytech a v plasmě činí a každém časovém okamžiku 98:2.
• · · · · « k · · • · ·· ··· ·
Sloučeninami jsou v podstatě sloučeniny, které realizují svůj účinek v erythrocytech. Sloučeniny nebo/a účinná látka obsažená v těchto sloučeninách v tomto případě výhodně inhibují napadení erythrocytů parasity, což je hlavním aspektem choroby, například při malárii.
Uvedené sloučeniny mají výhodně následující strukturu:
2 účinná látka-[ distanční člen] n~SO2NR R
2 kde n znamená číslo 0 nebo 1, R a R mají výše uvedeny vyznám a účinná látka ve volné formě má alespoň jednu funkční skupinu, 1 2 přičemž výhodně alespoň jeden z obecných substituentů R a R znamená atom vodíku a zejména výhodně oba tyto obecné substituenty znamenají atom vodíku.
V případě, že uvedené sloučeniny působí jako prekurzor, potom se požadovaného terapeutického účinku dosáhne uvolněním, provedeným zejména hydrolytickým štěpením, účinné látky, která je obsažena ve výsledném produktu nebo/a v jeho metabolitech. Pro J995 bylo zjištěno, že tato sloučenina je stabilní v erythrocytech a že k uvolnění účinné látky z prekurzorů dochází pouze v plazmě nebo ve tkáních.
Jestliže n je rovno 0, potom funkční skupinou je výhodně skupina -OH, která se skupinou SO2NH2 tvoří skupinu
-o-so2nh2, φφφφ skupina =0, která se převede na skupinu =N-0H nebo skupinu =N-NH2, která tvoři se skupinou -SO2NH2 skupinu =N-O~SO2NH2 nebo skupinu =N-NH-SO2NH2, skupina -NHR, která tvoři se skupinou -SO2NH2 skupinu -NR-SO2NH2, přičemž R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, výhodně obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo NR je částí heterocyklického kruhového systému, jako je tomu například v případě melatoninu nebo některého z uvedených protimalarijních činidel, skupina -SH, která se skupinou -SO2NH2 tvoří skupinu
-s-so2nh2.
Jestliže n znamená 1, potom je funkční skupinou výhodně skupina -COOH nebo skupina, která je od této skupiny odvozena a jakou je například esterová skupina, která společně s distančním členem a se skupinou -SO2NH2 tvoří skupinu -C(0)-(distanční člen)-SO2NH2, přičemž distančním členem v této skupině je skupina -A-B-(O) , kde s znamená číslo O nebo 1, A 3 3 znamená, S, O nebo NR , kde R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, výhodně obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo acylovou skupinu, výhodně obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, a B je zvolen z množiny zahrnující alkylenovou skupinu, arylenovou skupinu, alkylenarylenovou skupinu nebo alkylenarylalkylenovou skupinu, které jsou případně substituovány.
Jestliže n znamená 1, potom funkční skupinou je rovněž výhodně skupina -YH, která společně s distančním členem a se skupinou -SO2NH2 tvoří skupinu -Y-(distanční člen)-SO2NH2, kde
4
Y znamena S, O nebo NR , přičemž R znamena atom vodíku, acylovou skupinu, výhodně obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,
nebo alkylovou skupinu, výhodně obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo je NR součástí heterocyklického kruhového systému, a distančním členem je skupina
O — (C)p—E-(O)tve které t a p znamenají číslo 0 nebo 1 a E je zvolen z množiny zahrnující alkylenovou skupinu, arylenovou skupinu, alkylenarylenovou skupinu nebo alkylenarylenalkylenovou skupinu, které jsou případně substituovány, nebo distančním členem je skupina
O R6 — (C)q-C-D-(O)nR5 ve které n a q znamenají číslo 0 nebo 1, R5 a R6 nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu, výhodně obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, a D znamená arylenovou skupinu, zejména fenylenovou skupinu, nebo distančním členem je skupina
O — (C)r — (CH2)m — (O)vve které r a v znamenají 0 nebo lam znamená číslo od 1 do 15.
Struktura sloučenin podle vynálezu byla z důvodu zjednušení vysvětlena na skupině -SO2NH2. A tak to, co bylo uvedeno pro skupinu -SO2NH2 , platí odpovídajícím způsobem i pro skupinu -so2nr1r2.
• ·
Účinnou látkou může být v zásadě každá účinná látka, která má alespoň jednu z výše uvedených funkčních skupin a je spojena prostřednictvím této skupiny, případně přes distanční člen ke skupině -SO^rV.
Tato účinná látka je výhodně zvolena z množiny zahrnující androgeny, anabolická činidla, antiandrogeny, estrogeny, gestageny, glukokortikoidy, amoebicidy, antidiuretická činidla, antigonatropiny, ulcerická terapeutická činidla, neurofarmaceutická činidla, antagonisty dopaminových receptorů, dopamin, apomorfin, melatonin a peptidy, jako například GnRH (hormony uvolňující gonatropin) a další hypothalamické a regulačně účinné peptidy.
Účinnou sloučeninou je výhodně androgen, jako například testosteron, přičemž funkční skupinou je 17-hydroxy-skupina nebo 3-karbonylová skupina androgenu.
Účinnou látkou je výhodně estrogen, jako například estradiol, estriol nebo estron, přičemž funkční skupinou je 3-, 16- nebo 17-hydroxy-skupina nebo 17-karbonylová skupina.
Účinnou látkou je výhodně gestagen, jako například norethisteron, dienogest, drospirenon nebo levonorgestrel, přičemž funkční skupinou je 17-hydroxy-skupina nebo 3-karbonylová skupina.
Účinnou látkou je obzvláště výhodně protimalarijní činidlo, jakým je chloroquin, například pamaquin, arteether, primaquin, artemether, pyrethamin, artesunat, mefloquine, proguanil, cinchonidin, cinchonin, hydroxychloroquin, pamaquin, • · · · ·· ··· · primaquin, pyrimethamin, jakož i chinin nebo chininový derivát, jakým je například chinin-bisulfát, chinin-karbonát, chinin-dihydrobromid, chinin-dihydrochlorid, chinin-ethylkarbonát, chinin-formiát, chinin-glukonát, chinin-hydrojodid, chinin-hydrochlorid, chinin-salicylát nebo chinin-sulfát.
Uvedené sloučeniny (prekurzory) udělují farmaceutickým látkám kromě jejich farmakodynamických vlastností schopnost akumulovat se v červených krvinkách (erythrocytech). To poskytuje následující léčivé vlastnosti nebo výhody:
1) endogenní látky, přírodní látky a syntetické látky s terapeuticky hodnotnými vlastnostmi a vysokým účinkem po prvním průchodu jsou dostupné při orálním podání pouze popsanou modifikací nebo je výrazně zlepšena jejicho orální účinnost; zavedení uvedených látek podle vynálezu do erythrocytu brání jejich extrakci z krve v průběhu (prvního) průchodu játry a tím i jejich metabobolizmu a jejich vylučování;
2) modifikace podle vynálezu má za následek snížení nežádoucích účinků těchto látek v játrech ve srovnání s nesubstituovanou výchozí látkou;
3) vícenásobně vyšší koncentrace účinné látky v erytrocytech oproti plazmě může být využita zejména v případě, kdy je cílem terapie účinek v erythrocytu; to je případ napadení erythrocytů parazity, ke kterému dochází například při malárii;
• · · · .· : ·: :. : · s · ·./ .:.. ....... ·· ··
4) terapeutická aplikovatelnost téměř všech endogenních hormonů, transmitorových látek a mnoha dalších účinných látek je omezena jejich metabolismem, který probíhá příliš rychle, a vyloučením; modifikace podle vynálezu má za následek výrazné prodloužení doby prodlení účinné látky v organizmu v důsledku depotu, ke kterémun dochází v erythrocytech; tímto mechanizmem je zabráněno existenci velmi vysokých koncentrací účinné látky v plazmě krátce po podání účinné látky; to je výhodné zejména v případě všech látek, které mají účinek na centrální a periferní nervovou soustavu;
5) vynález mezi jiným popisuje prekurzory; tyto prekurzory jsou vázané na erythrocyty; terapeutického účinku se dosáhne (hydrolytickým) uvolněním kyseliny z jejího prekurzorů.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být použity v rámci transkutánního podání, inhalačního podání nebo injekčního podání. Nicméně terapeutické vlastnosti nebo výhody prekurzorů podle vynálezu jsou využity zejména při orálním podání.
Úspěch farmakoterapie přirozeně závisí výraznou měrou na farmakodynamických a farmakokinetických vlastnostech jednotlivých terapeutických činidel. Kromě toho je pro úspěch terapie rozhodující rovněž forma dodání farmaceutického činidla. Tato forma má rozhodující vliv na pohodu pacienta. Je považováno za jisté, že orální terapie je provázena lepší pohodou pacienta ve srovnání s ostatními způsoby podání účinné látky.
• · · · · · ·· • · ·· ··
Důvodem obzvláštní přijatelnosti orálního podání je jednoduchost podání a snadná kontrolovatelnost terapie. Dalším důvodem přijatelnosti orálního podání by měla být skutečnost, že jsme zvyklí přijímat potravu kapaliny a stimulanty ústy. Jiný způsob podání je takto považován za traumatizující nebo alespoň nepřirozený a je tedy méně vhodný zejména při dlouhodobé terapii.
Popis obrázků na výkresech
Na připojených výkresech
14 obr.l znázorňuje rozdělení celkové radioaktivity H/ C3
-J 1045 versus H-J995 po jediném orálním podaní;
obr.2 vysvětluje podstatu vynálezu na bázi J995;
obr.3 znázorňuje chemickou syntézu připojitelného estradiool-sulfamátu (J1242) a imobilizaci tohoto ligandu; a obr.4 a obr.5 znázorňují analýzu afinitní chromatografické frakce při technice Western Blots.
Funkční skupiny
Funkční skupinou může být v podstatě libovolná skupina, se i 2 kterou muže být skupina -SO2NR R spojena, případně prostřednictvím distančního členu.
» 9 9 9 9
9 9 9 99
9« 9··9
Jak již bylo uvedeno výše, mají sloučeniny podle vynálezu výhodně následující strukturu:
účinná látka-[ distanční člen] n~SO2NH2 ve které n znamená číslo 0 nebo 1 a účinná látka ve volné formě má funkční skupinu.
Jestliže n je rovno 0, potom funkční skupinou je výhodně skupina -OH, která se skupinou S02NH2 tvoří skupinu
-o-so2nh2, skupina -O, která se převede na skupinu =N-OH nebo skupinu =N-NH2, která tvoří se skupinou -SO2NH2 skupinu =N-O-SO2NH2 nebo skupinu =N-NH-SO2NH2, skupina -NHR, která tvoří se skupinou -SO2NH2 skupinu -NR-SO2NH2, přičemž R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, výhodně obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo NR je částí heterocyklického kruhového systému, nebo skupina -SH, která se skupinou -SO2NH2 tvoří skupinu
-s-so2nh2.
Jestliže n znamená 1, potom funkční skupinou může být skupina -COOH (nebo skupina odvozená od této skupiny, jakou je například esterová skupina), která s distančním členem a se skupinou -SO2NH2 tvoří skupinu -C(O)-(distanční člen)-SO2NH2.
Jestliže n znamená 1, potom funkční skupinou může být rovněž skupina -YH, která společně s distančním členem a se • · ·· ···· ···· • fc • ··· ······· • · ♦ • · · • · · fc · · · • fc ·· ·· ·*· · skupinou -SO2NH2 tvoří skupinu -Y-(distanční člen)-SO2NH2, 4 4 přičemž Y znamená S, 0 nebo NR , kde R znamena atom vodíku nebo alkylovou skupinu, výhodně obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo NR tvoří součást heterocyklického kruhového systému.
Účinné látky
Účinnou látkou může být v zásadě libovolná účinná látka, která má funkční skupinu a může být vázánou touto skupinou, i 2 případně přes distanční člen ke skupme -SO2NR R .
Princip vynálezu je zejména vhodný pro endogenní látky, přírodní látky a syntetické látky s terapeuticky hodnotnými vlastnostmi, které mají vysoký účinek po prvním průchodu (first pass effect). Tyto látky jsou ve skutečnosti dostupné při orálním podání pouze za použití popsané modifikace nebo a jejich účinnost při orálním podání se takto významně zvýší.
Vynález je zejména vhodný pro následující skupiny účinných látek nebo pro následující účinné látky:
hormony, které mohou být popsány níže uvedenou strukturou a které mají alespoň jednu funkční skupinu, výhodně jednu z výše uvedených funkčních skupin, v molekule, ke které může být 1 2 vázána skupina -SO2NR R
*· ··*· » · * • »·· • fc ·»* · • « · « «* ·· anabolická činidla nebo androgeny, které mají skupinu -OH nebo skupinu 0=0, výhodně v poloze 3 nebo 17, přičemž příklady takových anabolických činidel jsou nandrolon, mentenolon a trenbolon (funkční skupina: C=0 nebo -OH), jakož i ptasteron (funkční skupina: C=O nebo -OH) a příklady androgenů jsou mesterolon, dehydroepiandrosteron a testosteron (funkční skupina: C=0 nebo OH);
androgeny, jako například Casodex (funkční skupina: -OH) a cyproteron nebo cyproteron-acetát (funkční skupina: -OH, 0=0);
gestageny, které mají skupinu -OH nebo C=0, výhodně v poloze 3 nebo v poloze 17, přičemž příklady gestanů jsou dienogest, levonorgestrel, hydroxyprogesteron, norethisteron, jakož i gestageny, které jsou odvozeny od ethinylestradiolu nebo 17ct-hydroxyprogesteronu nebo 19-nortestosteronu (funkční skupina: 17-OH, 3-C=0) a drospirenon (funkční skupina: 0=0);
estrogeny, které mají výhodně 3-, 16- nebo 17-hydroxy-skupinu nebo/a 17-karbonylovou skupinu jako funkční skupinu, jako například estradiol, estriol nebo estron (funkční skupina: -OH, C=O);
glukokortikoidy, jako například cortison, dexamethason a prednisolon (funkční skupina: -OH, 0=0);
amoebicidy, jako například metronidazol, chlorotetracyclin, oxytetracyclin, demecyclin a tetracyclin (funkční skupina:
-OH), jakož i chlorochin (funkční skupina: -NH);
··«· ···
t · • · · ·· ·· antidiuretická činidla, jako například vasopressin, desmopresin, felypressin, lypressin, ornipressin a terlipressin (funkční skupina -NH);
antigonadotropiny, jako například danazol a paroxypropion (funkční skupina: -OH) ;
ulcerativní terapeutická činidla, jako například prostaglandin misoprostol (funkční skupina: -OH);
agonisté dopaminových receptorů, jako například dopexamin, lisurid a pergolid (funkční skupina: -OH nebo/a -NH), jakož i dopamin (funkční skupina: -OH);
neurofarmaceutická činidla a činidla působící proti rakovině;
peptidy, jako například GnRH a další hypothalamické regulačně účinné peptidy; a protimalarijní činidla, jako například arteether, artemether, artemisinin, artesunat (funkční skupina: -OH, C=0), chloroquin, pamaquin, primaquin, pyrethamin (funkční skupina: NH) , mefloquin (funkční skupina: -NH, -OH), proguanil (funkční skupina: C=NH), cinchonidin, cinchonin (funkční skupina: -OH), hydroxychloroquin (funkční skupina: -OH, -NH), pamaquin, primaquin, pyrimethamin (funkční skupina: -NH), jakož i chinin a chinové deriváty, jako například chinin-bisulfát, chinin-karbonát, chini-dihydrobromid, chinin-dihydrochlorid, to · chinin-ethylkarbonát, chinin-formiát, chinin-hydroj odid, chinin-hydrochlorid, chinin-sulfát (funkční skupina: -OH).
chinin-glukonát, chinin-salicylát a
Distanční člen
V rámci vynálezu se pod pojmem distanční člen rozumí uhlíkový řetězec nebo/a jedna nebo více arylových skupin mezi skupinou -SO2NHR a funkční skupinou účinné látky.
S ohledem na biodostupnost a transport skrze membrány mají sloučeniny podle vynálezu výhodně molekulovou hmotnost nižší než 600.
Jestliže je funkční skupinou skupina -COOH, potom je distančním členem výhodně skupina -A-B-(O)S~, ve které s znamená číslo 0 nebo 1, A znamená S, O nebo NR1, kde R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, výhodně obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo acylovou skupinu, výhodně obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, a B je zvolen z množiny zahrnující alkylenovou skupinu, arylenovou skupinu, alkylenarylenovou skupinu nebo alkylenarylalkylenovou skupinu, která je případně substituována.
Jestliže je funkční skupinou skupina -YH, potom je distančním členem výhodně skupina
O
II —(C)p—E-(O)t• · · · • · · · t · ···· · • · · • · · · · © · · ♦ ve které t a p znamenají O nebo 1 a E je zvolen z množiny zahrnující alkylenovou skupinu, arylenovou skupinu, alkylenarylenovou skupinu nebo alkylenarylalkylenovou skupinu, která je případně substituována, nebo skupinu
O R6
II I — (C)q-C-D—(O)nR5 ve které q a n znamenají 0 nebo 1, R5 a R6 nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu, výhodně obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, a D znamená arylenovou skupinu, zejména fenylenovou skupinu, která může být případně substituována, nebo skupinu
O
II — (C)r — (CH2)m — (O)vve které r a v znamenají 0 nebo lam znamená číslo od 1 do 15.
Alkylenová skupina je v rámci vynálezu definována jako rozvětvené nebo nerozvětvená alkylenová skupina obsahující 1 (nebo 2) až 20 uhlíkových atomů, výhodně 1 (nebo 2) až 10 uhlíkových atomů, která může být případně substituována. Případné substituenty mohou být zvoleny z množiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, acylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, atom halogenu, jako atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, hydroxy-skupinu a karbonylovou skupinu. Příklady alkylenových skupin jsou methylenová skupina, ethylenová skupina, propylenová skupina, butylenová skupina, pentylenová skupina, • · · · hexylenová skupina, heptylenová skupina, oktylenová skupina, nonylenová skupina, decylenová skupina a undecylenová skupina, kteréžto skupiny mohou být rozvětvené nebo nerozvětvené a mohou být případně substituovány alespoň jedním z více uvedených substituentů.
Výraz alkylenová skupina v rámci vynálezu rovněž zahrnuje rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkenylenovou skupinu a alkinylenovou skupinu obsahující 2 (nebo 3) až 20 uhlíkových atomů, výhodně 2 (nebo 3) až 10 uhlíkových atomů, které mohou být substituovány výše uvedenými substituenty. Příklady alkenylenové nebo alkinylenové skupiny jsou odvozeny od příkladů, které jsou uvedeny výše pro alkylenovou skupinu, přičemž mohou být přítomny jedna nebo více dvojných vazeb nebo trojných vazeb (až 4).
Výraz alkylenová skupina v rámci vynálezu rovněž zahrnuje cykloalkylenovou skupinu obsahující 5 až 20 uhlíkových atomů, výhodně 5 až 10 uhlíkových atomů, která může být případně substituována. Příklady cykloalkylenových skupin jsou cyklopentylenová skupina nebo cyklohexylenová skupina.
Arylenová skupina je v rámci vynálezu definována jako arylenová skupina obsahující 6 až 20 uhlíkových atomů, která může být případně substituována. Případný substituent nebo případné substituenty mohou být zvoleny z množiny zahrnující atom halogenu, jako atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jodu, hydroxy-skupinu, amino-skupinu, nitro-skupinu, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, acylovou skupinu a alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy. Příklady arylenových skupin jsou fenylenová skupina, halogenfenylenová skupina, hydroxyfenylenová skupina nebo • · · · · 4 · ·
naftylenová skupina, přičemž výhodnou arylenovou skupinou je fenylenová skupina.
Arylenová skupina je v rámci vynálezu rovněž definována jako heteroarylenová skupina obsahující 5 až 20 uhlíkových atomů, přičemž 1 až 3 uhlíkové atomy mohou být nahrazeny atomem síry, atomem kyslíku nebo atomem dusíku. Příklady heteroarylenové skupiny jsou odvozeny od pyridinového kruhu, furanového kruhu, thiofenového kruhu, pyrrolového kruhu, imidazolového kruhu, pyrazinového kruhu, pyrimidinového kruhu nebo pyridazinového kruhu.
Alkylenarylenová skupina je v rámci vynálezu definována jako nerozvětvená nebo rozvětvená alkylenová skupina obsahující 1 až 14 uhlíkových atomů, která je spojena s arylenovou skupinou obsahující 6 až 19 uhlíkových atomů. Pro obě dílčí skupiny platí výše uvedené definice pro alkylenovou a arylenovou skupinu s výjimkou počtu uhlíkových atomů. Příklady alkylenarylenové skupiny jsou benzylidenová skupina nebo substituovaná benzylidenová skupina, ve které jsou jeden nebo oba vodíkové atomy methylenové skupiny nahrazeny alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy.
Alkylenarylenalkylenová skupina je v rámci vynálezu definována jako rozvětvená nebo nerozvětvená alkylenová skupina obsahující 1 až 13 uhlíkových atomů, která je spojena s arylenovou skupinou obsahující 6 až 18 uhlíkových atomů, která je zase spojena s nerozvětvenou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinou obsahující 1 až 13 uhlíkových atomů. Pro oba typy skupin platí výše uvedené definice pro alkylenovou nebo arylenovou skupinu s výjimkou počtů uhlíkových atomů. Výhodná je skupina ·· ··»· ft* ftftftft ·· ftftftft • ft · ftft · · · · • ftftft ·· · ftft · • ftftftft β · · · · . · . . · · ft··· • •••ftftft ftft ftft · · · ·
R7 — (C)f— (CH2)g — Ph—(CH2)h — (O) i
R8 ve které f a i znamenají číslo 0 nebo 1, g a h znamenají číslo 7 8 od 1 do 5 a R a R nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy.
Příklady alkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy jsou methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina nebo terc-butylová skupina.
Příklady alkoxy-skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy jsou methoxy-skupina, ethoxy-skupina, propoxy-skupina, isopropoxy-skupina a ter-butoxy-skupina.
Příklady acylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy jsou acetylová skupina, propionylová skupina nebo butyrylová skupina.
Atom halogenu je v rámci vynálezu definován jako atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu.
Farmaceutické kompozice
Předmětem vynálezu jsou rovněž farmaceutické kompozice, které obsahují alespoň jednu sloučeninu podle vynálezu společně s farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami nebo/a s nosiči.
······· ** ** *9 ··
Farmaceutické kompozice podle vynálezu se připravují za použití obvyklých pevných nebo kapalných nosičů nebo/a ředidel a pomocných látek, které se obvykle používají v souladu s požadovaným typem podání, ve vhodné dávce způsobem, který je v dané oblasti známý. V rámci výhodného orálního podání se tablety, povlečené tablety, kapsle, pilulky, prášky, roztoky nebo suspenze rovněž výhodně připraví jako depotní formy.
Farmaceutické formy jako tablety mohou být získány například smíšením účinné látky se známými přísadami , jakými jsou například dextróza, cukr, srbitol, mannitol, polyvinylpyrrolidon, explosiva (desintegrační činidla), jako například kukuřičný škrob nebo kyselina alginová, pojivá, jako například škrob nebo želatina a maziva, jako například stearát hořečnatý nebo talek. Tablety mohou být rovněž tvořeny několika vrstvami nebo mohou mít zlomovou drážku.
Povlečené tablety mohou být připraveny povlečením jádra získaného obdobně jako tableta za použití činidel, která se obvykle používají při povlečení tablet a kterými jsou například polyvinylpyrrolidon, šelak, arabská guma, talek, oxid titaničitý nebo cukr. I povlak povlečené tablety může být v tomto případě tvořen několika vrstvami, přičemž se například použijí výše uvedené pomocné látky.
Roztoky nebo suspenze s účinnou látkou podle vynálezu mohou být smíšeny s látkami, jakými jsou sacharin, cyklámát nebo cukr nebo/a s aromatizujícími látkami, jakými jsou vanilkový nebo pomerančový extrakt, za účelem zlepšení chuti. Kromě toho mohou být smíšeny se suspendačními přísadami, jakou je například karboxymethylcelulóza, nebo s konzervačními přísadami, jakou je například kyselina p-hydroxybenzoová.
»» ··· · ·· ··
Příprava kapslí může být provedena smíšením farmaceuticky účinné látky s nosičem, jakým je například laktóza nebo sorbitol, a zavedením získané směsi do kapslí.
Příprava čípků se výhodně provádí smíšením účinné látky s vhodným nosičovým materiálem, jakým je například neutrální tuk nebo polyethylenglykol nebo jeho deriváty.
Vysoká orální bíodostupnost účinné látky je realizována depotním účinkem, který umožňuje jednak velmi nízké dávkování sulfamátu a jednak aplikaci účinné látky v delších intervalech.
To znamená, že dávky sloučenin podle vynálezu v případě, že jsou použity jako prekurzor, mohou být při orálním podání mnohem nižší než při podání samotné účinné látky, která je obsažena v prekurzorů.
Pro J995 bylo například zjištěno, že individuální dávková jednotka může být tvořena 20 až 300 μg estrogen-sulfamátu pro aplikační interval 1 až 3 dnů, 0,5 až 5,0 mg estrogen-sulfamátu pro aplikační interval 5 až 10 dnů nebo 2,0 až 20 mg estrogen-sulfamátu pro aplikační interval 20 až 40 dnů.
Sloučeniny, účinné látky a distanční členy podle vynálezu jsou komerčně dostupné nebo mohou být připraveny způsoby, které jsou známé z příslušné odborné literatury [viz, například S. Schwarz a kol., Steroids 61 (1996) 710-717; Pharmazie [ Pharmaceutics] 30 (1975) 17, WO96/05216, W093/05064, DE-A-1203042, Appel, Senkpiel, Chem.Ber.92 (1959) 1102-1104, G. Weiss, G. Schulze, Justus Liebigs Ann. Chem. 729 (1969) 40-51, ·· ·..· ·· ··.· ·· ···· • · · · · * li·* •··· · · · · · · • ···· » · · · ?
• · »·.· ···· ···· ··* ·· ·· ·· * *
M.J.Reed a kol., Pharm. Sci. (1996) 11-16, U.G. Sahm a kol.,
Pharm. Sci. (1996) 17-20] .
Výhody poskytované vynálezem
Estrogen-sulfamáty jsou prekurzory estrogenů a vykazují farmakokinetické vlastnosti, které jsou po orálním podání odlišné od extrogenů a srovnatelné kinetiky, které se dosáhnou v případě transdermálního podání. Po orálním podání se estradíol-sulfamát resorbuje gastrointestinálním traktem a je zaveden do erythrocytů nebo navázán na erythrocyty. Tímto zavedení do erythrocytů nebo vázáním na erythrocyty se zabrání extrakci sulfamátu z krve při (prvním) průchodu játry a takto i jeho metabolismu a vylučování, což způsobí, že estradiol-sulfamát vykazuje mezi jiným i sníženou hepatickou estrogenicitu. Estradiol-silfamát je obsažen v erythrocytech v koncentrací mnohanásobně vyšší vzhledem k jeho koncentraci v plasmě (poměr těchto koncentrací činí 98:2), v důsledku čehož se vytvoří depot estradiol-sulfamátu, který umožňuje pozvolné uvolňování estradiol-sulfamátu do periferních tkání a cílových tkání (viz obr.2). To má za následek prodloužení doby prodlení estradiol-sulfamátu v organizmu a současně je zabráněno přítomnosti vysoké koncentrace estradiol-sulfamátu v plazmě.
Estradiol-sulfamát má takto následující charakteristiky:
a) zavedení tohoto prekurzoru do erythrocytů nebo vázání tohoto prekurzoru na erythrocyty;
b) akumulování tohoto prekurzoru v erythrocytech v koncentraci, která představuje mnohanásobek koncentrace tohoto prekurzoru v plazmě (depotní účinek); a » · · · I • · • · ·· • · · · · · • · * · · » ·· ·· ·· ···· • · · • · ·
c) pozvolné uvolňování účinné látky z uvedeného naakumulovaného depotu.
Výše uvedené charakteristiky poskytují následující výhody:
velmi rovnoměrná a prolongovaná hladina účinné látky v krvi dosažená pomocí depotního účinku;
vysoká orální biodostupnost účinné látky, která umožňuje jednak velmi nízké dávky sulfamátu a jednak podání v delších intervalech;
snížení indivuduálního kolísání koncentrace účinné látky v krvi; a omezení hepatického estrogenního účinku.
Identifikace specifického nosičového proteinu pro estradiol-sulfamát v erythrocytech
Na obr.3 je znázorněna chemická syntéza vazby-schopného estradiol-sulfamátu (J1242), která je popsána v: S. Schwarz a kol., Steroids 64 (1999) 460-471.
Po imobilizování estradiol-sulfamátového derivátu na sloupcovém materiálu (E-AH-sepharosa) se na sloupci oddělí proteiny erythrocytového lyzátu. Protein, který je zodpovědný za vazbu estradiol-sulfamátu v erythrocytech se adsorbuje na povrch afinitního chromatografického sloupce. Po promytí proteinu zbylého na sloupci a eluci sloupce acetátovým pufrem • · ····
44 se eluát analyzuje za použití techniky Western Blot (viz obr.4 a obr.5).
Ze získaných výsledků bylo zjištěno, že estradiol sulfamát se v erythrocytech váže ke karboanhydráze II (hCA II). Afinitní chromatografie ukazuje, že proteinové složky erythrocytů jsou vázány specificky, přičemž tento výsledek nevylučuje vazbu estradiol-sulfamátu a látek podle vynálezu k ostatním proteinům v erythrocytech v případě, že afinita těchto proteinů k J1242 zaostává za afinitou hCA II.
TI/ ZG&ty- βΜ «« ···· ·* ···· ·9 • · · · · · « • · ·· · · · · <
• · · · · · · · « • «··*··· ······ ·· ·· ·*
Claims (24)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Sloučenina, která jako prekurzor nebo/a nosič umožňuje zavedení účinné látky do erythrocytů nebo/a vázání účinné látky na erythrocyty, vyznačená tím, že zavedení této sloučeniny do erythrocytů nebo/a vázání této sloučeniny na erythrocyty je umožněno skupinou-so2nr1r21 2 ve které R a R nezávisle na sobe znamenají atom vodíku, acylovou skupinu, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, kyano-skupinu nebo hydroxy-skupinu.
- 2. Sloučenina podle nároku 1, jejíž zavedení do erythrocytů nebo/a vázání na erythrocyty je provedeno přes hemoglobin, membránové proteiny nebo/a karboanhydrázu.
- 3. Sloučenina podle nároku 1 nebo/a 2, kde je vytvoření depotu účinné látky v erythrocytech provedeno zavedením sloučeniny do erythrocytů nebo/a vázáním sloučeniny na erythrocyty, přičemž podstatná část účinné látky v těle je přítomna v erythrocytech.
- 4. Sloučenina podle nároku 3, kdy je koncentrace sloučeniny v erythrocytech 10 až 1000 krát vyšší než koncentrace sloučeniny v plazmě.
- 5. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 4, kterou je sloučenina realizující svůj účinek v erythrocytech.» ···· • 99 999 »· ····99 9999
- 6. Sloučenina podle některého z nároků 2 až 5, kterou je prekurzor mající následující strukturu:i 2 účinná látka-[ distanční člen] n~SO2NR R 1 2 ve které n znamená číslo 0 nebo 1, R a R mají vyznamy uvedené v nároku 1 a účinná látka má ve volné formě funkční skupinu.
7. Sloučenina vodíku. podle nároku 6, kde R a R znamenají atom 8. Sloučenina vodíku. podle nároku 7, kde R1 a R2 znamenají atom 9. Sloučenina podle některého z nároků 6 až 8 , kde sloučenina nebo/a účinná látka, která je ve sloučenině obsažena, brání napadení erythrocytů parasity.10. Sloučenina podle nároku 9, kde účinnou látkou je protimalarijní činidlo, jako například arteether, artemether, artesunat, chloroquib, pamaquin, primaquin, pyrethamin, mefloquin, proguanil, cinchonidin, cinchonin, hydroxychloroquin, pamaquin, primaquin, pyrimethamin, chinin nebo chininový derivát, jako chinin-bisulfát, chinin-karbonát, chinin-dihydrobromid, chinín-dihydrochlorid, chinin-ethylkarbonát, chinin-formiát, chinin-glukonát, chinin-hydrojodid, chinin-hydrochlorid, chinin-salicylát nebo chinin-sulfát.11. Sloučenina podle nělterého z nároků 1 až 10, kde se požadovaný terapeutický účinek realizuje uvolněním, provedeným4· 9999 • 99 · 99 - 9 · »9 zejména hydrolytickým štěpením, účinné látky, které je obsažena v prekurzorů nebo/a jeho metabolitech.
- 12. Sloučenina podle některého z nároků 6 až 8, kde n znamená 0 a funkční skupinou je skupina -OH, která se skupinou SO2NH2 tvoří skupinu-o-so2nh2, skupina =0, která se převede na skupinu =N-0H nebo skupinu =N-NH2, která tvoří se skupinou -S02NH2 skupinu =N-O-SO2NH2 nebo skupinu =N-NH-SO2NH2, skupina -NHR, která tvoří se skupinou -SO2NH2 skupinu -NR-SO2NH2, přičemž R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo NR je částí heterocyklického kruhového systému, nebo skupina -SH, která se skupinou -SO2NH2 tvoří skupinu-s-so2nh2.
- 13. Sloučenina podle nároku 6, kde n znamená 1 a funkční skupinou je skupina -COOH, která společně s distančním členem a se skupinou -SO2NH2 tvoří skupinu -C(0)-(distanční člen)-SO2NH2.
- 14. Sloučenina podle nároku 11, kde distančním členem je skupina -A-B(O) , přičemž s znamená číslo 0 nebo 1, A znamená 3 3S, 0 nebo NR , kde R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu nebo acylovou skupinu a B je zvolen z množiny zahrnující alkylenovou skupinu, arylenovou skupinu, alkylenarylenovou ·« 0000000000 00000 · · · · •000 00 · ·· ·0 0000 0000 04 0 0000 00000000 000 00 ·· ·* ·· skupinu nebo alkylenarylenalkylenovou skupinu, která je případně substituována.
- 15. Sloučenina podle nároku 8, kde n znamená 1 a funkční skupinou je skupina -YH, která společně s distančním členem a se skupinou -SO2NH2 tvoří skupinu -Y-(distanční člen)-SO2NH2, 4 4 přičemž Y znamená S, 0 nebo NR , kde R znamena atom vodíku, 4 alkylovou skupinu nebo acylovou skupinu, nebo NR tvoři součást heterocyklického kruhového systému.
- 16. Sloučenina podle nároku 15, kde distančním členem je skupinaO — (C)p—E-(O)tve které t a p znamenají číslo 0 nebo 1 a E je zvolen z množiny zahrnující alkylenovou skupinu, arylenovou skupinu, alkylenarylenovou skupinu nebo alkylenarylenalkylenovou sklupinu, která je případně substituována.
- 17. Sloučenina podle nároku 15, kde distanční člen znamená skupinuO R6 il I — (C)q-C—D—(O)nR55 6 ve které q a n znamenají číslo 0 nebo 1, R a R nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu a D znamená arylenovou skupinu, zejména fenylenovou skupinu, která může být případně substituována.·· ·♦·· • · * · 4 · ·· 99 9 9 9 • 4 ····
- 18. Sloučenina podle nároku 13, kde distanční člen znamená skupinuOII — (C)r—(CH2)m—(O)v ve které tav znamenají číslo 0 nebo lam znamená číslo od 1 do 15.
- 19. Sloučenina podle některého z nároku 16 až 18, kde funkční skupinou je skupina -OH.
- 20. Sloučenina podle některého z nároků 6,7,8,9,10,11,12,13,14, 15,16,17,18 nebo/a 20, kde účinná látka je zvolena z množiny zahrnující androgeny, anabolická činidla, antiandrogeny, estrogeny, gestageny, glukokortikoidy, amoebicidy, antidiuretická činidla, antigonatropimy, ulcerická terapeutická činidla, neurofarmaceutická činidla, antagonist dopaminových receptorů, dopamin, apomorfin, melatonin a peptidy, jako GnRH, hypothalamické regulačně účinné peptidy.
- 21. Sloučenina podle nároku 20, kde účinnou látkou je androgen a funkční skupinou je 17-hydroxy-skupina nebo 3-karbonylová skupina androgenu.
- 22. Sloučenina podle nároku 21, kde androgenem je testosteron.
- 23. Sloučenina podle nároku 20, kde účinnou látkou je estrogen a funkční skupinou je 3-, 16- nebo 17-karbonylová skupina.44 9*99 99 4944 99 9···4*4 ·« 4 4 · · ♦49* 4« · ·· ·9 4444 4 « · 4 * • 9 9494 94999994 99« 99 4» 49 49
- 24. Sloučenina podle nároku 23, kde účinná látka je zvolena z množiny zahrnující estradiol, estriol nebo estron.
- 25. Sloučenina podle nároku 20, kde účinnou látkou je gestagen a funkční skupinou je 17-hydroxy-skupina nebo 3-karbonylová skupina.
- 26. Sloučenina podle nároku 25, kde je účinná látka zvolena z množiny zahrnující norethisteron, dienogest, drospirenon nebo levonorgestrel.
- 27. Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 až 26, která je prekurzorem nebo/a nosičem a obsahuje skupinu-so2nr1r21 2 ve které R a R nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, acylovou skupinu, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, kyano-skupinu nebo hydroxy-skupinu, pro přípravu léčiva vytvářejícího depot.
- 28. Použití podle nároku 27, sloučeniny mající následující strukturu:1 2 účinná látka-[ distanční člen] n-SO2NR R , i 2 ve které n znamená číslo 0 nebo 1, R a R nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, acylovou skupinu, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, kyano-skupinu nebo hydroxy-skupinu a účinná látka ve volné formě má funkční skupinu, pro přípravu léčiva vytvářejícího depot.Zastupuje:1/5 • · • · ·· ·· · ·Rozdělení celkové radioaktivity 3H/14C-J2045 vs3H-J995 po jednom orálním podání (<1Á3oji{tLí3 <)q>i) juppod uioupDÍ od q j íjm/rojApp ptrepod o/o3H-J995 3H-J1045 14C-J1045 ?V ZooyQ/ΊΦΦ Φ··Φ φφ φφφφ φφ φφφφ φφφ φ φ φφφ » φφφφ φφ φ φφ φ φ φφφφ φφφφ · φ φ φφφφ φφφφ φφφφ φφ» ·Φ φφ φφ φφ2/598 % v erythrocytech Erythrocyt • · ··4·49 94 • 44 4Chemická syntéza vazby schopného estradiol-sulfamátu (JI242) ·· • » 4 93/5E-AH-Sepharosa na sloupci o *S >y ϋ +5 • ft ftftftft ftft ftftftft • · ft ftft · • ftftft · · · « ftftftft · • ftftft·· • ftftft ftftft ftft ft* • ft4/5 uftsá fl o “ ·§·“ § ? 'S >.b v &tjl >u a •Η β O | MZS 3 w 0Ml 'h δ £ cx 2 §Λ ><s g ji &W & u •A3 2!_Q tH *0 •H {ft $Z N • · ·· ·· • · 4 · ·· ··· · • 4 4 4 4 4 44 4 44 · 4 4 ·· • · 4 4 · · 4 · · • 4 4 4 * 4 4 4444 444 44 44 94OBR.5Analýza afinitní chromatografické frakce při technice Western BlotsAnti-hemoglobin Anti-karboanhydráza I Anti-karboanhydráza Π
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10027887A DE10027887A1 (de) | 2000-05-31 | 2000-05-31 | Verbindungen mit einer Sulfonamidgruppe und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2003621A3 true CZ2003621A3 (cs) | 2003-12-17 |
Family
ID=7644802
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2003621A CZ2003621A3 (cs) | 2000-05-31 | 2001-05-08 | Sloučeniny se sulfonamidovou skupinou a farmaceutické kompozice obsahující tyto sloučeniny |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7507725B2 (cs) |
| EP (1) | EP1294402B2 (cs) |
| JP (1) | JP2003534386A (cs) |
| KR (3) | KR20080038460A (cs) |
| CN (1) | CN1441678A (cs) |
| AT (1) | ATE315407T1 (cs) |
| AU (2) | AU6593301A (cs) |
| BG (1) | BG107556A (cs) |
| BR (1) | BR0111294A (cs) |
| CA (1) | CA2410630A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ2003621A3 (cs) |
| DE (2) | DE10027887A1 (cs) |
| DK (1) | DK1294402T4 (cs) |
| EA (1) | EA006432B1 (cs) |
| ES (1) | ES2256256T5 (cs) |
| HR (1) | HRP20021038B1 (cs) |
| HU (1) | HUP0301949A3 (cs) |
| IL (2) | IL152932A0 (cs) |
| ME (1) | MEP14608A (cs) |
| MX (1) | MXPA02011844A (cs) |
| NO (1) | NO20025739L (cs) |
| NZ (1) | NZ535201A (cs) |
| PL (1) | PL206462B1 (cs) |
| PT (1) | PT1294402E (cs) |
| SK (1) | SK2912003A3 (cs) |
| UA (1) | UA76953C2 (cs) |
| WO (1) | WO2001091797A2 (cs) |
| YU (1) | YU90102A (cs) |
| ZA (1) | ZA200209490B (cs) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10027887A1 (de) | 2000-05-31 | 2001-12-13 | Jenapharm Gmbh | Verbindungen mit einer Sulfonamidgruppe und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| US8026229B2 (en) | 2001-08-13 | 2011-09-27 | Sterix Limited | Antitumor-active 2-alkoxyestradiol sulfamates |
| US7534780B2 (en) | 2004-05-21 | 2009-05-19 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Estradiol prodrugs |
| DE102004025986A1 (de) * | 2004-05-21 | 2005-12-15 | Schering Ag | Steroid-Prodrugs mit androgener Wirkung |
| DE102004025966A1 (de) * | 2004-05-21 | 2005-12-15 | Schering Ag | Estradiol-Prodrugs |
| US20050282793A1 (en) * | 2004-05-21 | 2005-12-22 | Ralf Wyrwa | Steroid prodrugs with androgenic action |
| US20050277625A1 (en) * | 2004-05-21 | 2005-12-15 | Ralf Wyrwa | Estriol and estetrol prodrugs |
| DE102004025985A1 (de) * | 2004-05-21 | 2005-12-15 | Schering Ag | Estriol- und Estetrol-Prodrugs |
| DE102005057225A1 (de) * | 2005-11-29 | 2007-05-31 | Bayer Schering Pharma Ag | Prodrugs ERß-selektiver Substanzen, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| US20070197488A1 (en) * | 2005-11-29 | 2007-08-23 | Olaf Peters | Prodrugs of ERbeta-selective substances, process for their production, and pharmaceutical compositions that contain these compounds |
| US20070123500A1 (en) * | 2005-11-29 | 2007-05-31 | Gerd Mueller | Prodrugs of ERbeta-selective substances, processes for their preparation and pharmaceutical compositions comprising these compounds |
| DE102005057224A1 (de) * | 2005-11-29 | 2007-05-31 | Bayer Schering Pharma Ag | Prodrugs ERß-selektiver Substanzen, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| DE102005057408A1 (de) * | 2005-11-30 | 2007-05-31 | Bayer Schering Pharma Ag | Sulfamoylsulfonat-Prodrugs |
| US20070135399A1 (en) * | 2005-11-30 | 2007-06-14 | Ralf Wyrwa | Heteroaromatic sulphonamide prodrugs |
| DE102005057421A1 (de) * | 2005-11-30 | 2007-05-31 | Bayer Schering Pharma Ag | Heteroaromatische Sulfonamid-Prodrugs |
| US20070135375A1 (en) * | 2005-11-30 | 2007-06-14 | Ralf Wyrwa | Sulfamoyl sulfonate prodrugs |
| US8763655B2 (en) | 2008-05-20 | 2014-07-01 | Grinon Industries | Fluid transfer assembly and methods of fluid transfer |
| US8777182B2 (en) | 2008-05-20 | 2014-07-15 | Grinon Industries | Fluid transfer assembly and methods of fluid transfer |
| US9100458B2 (en) * | 2008-09-11 | 2015-08-04 | At&T Intellectual Property I, L.P. | Apparatus and method for delivering media content |
| CN101987104A (zh) * | 2009-08-05 | 2011-03-23 | 天津金耀集团有限公司 | 一种杂芳香基氨磺酰基羧酸酯碳酸酐酶抑制剂的眼用组合物 |
| CN101987102A (zh) * | 2009-08-05 | 2011-03-23 | 天津金耀集团有限公司 | 一种糖皮质激素杂芳香基氨磺酰基羧酸酯的眼用抗炎组合物 |
| EP2797833B1 (en) | 2011-12-30 | 2016-08-03 | Grinon Industries | Fluid transfer assembly and methods of fluid transfer |
| EP3019172B1 (en) * | 2013-07-11 | 2019-09-25 | Evestra, Inc. | Pro-drug forming compounds |
| US11571505B2 (en) | 2015-11-27 | 2023-02-07 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Drug delivery device with a cap |
| EP3173113A1 (en) | 2015-11-27 | 2017-05-31 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | An injection needle assembly |
| WO2019078983A1 (en) | 2017-10-19 | 2019-04-25 | Evestra, Inc. | CONTRACEPTIVES OF PROGESTINE PRODRANT WITH EXTENDED ACTION |
Family Cites Families (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1203042B (de) | 1963-11-21 | 1965-10-14 | Schering Ag | Fungizide Mittel |
| GB1593609A (en) | 1978-01-31 | 1981-07-22 | Christiaens Sa A | Pyridine sulfonamides |
| US4244940A (en) * | 1978-09-05 | 1981-01-13 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | Single-incubation two-site immunoassay |
| US4513006A (en) | 1983-09-26 | 1985-04-23 | Mcneil Lab., Inc. | Anticonvulsant sulfamate derivatives |
| GB8327256D0 (en) * | 1983-10-12 | 1983-11-16 | Ici Plc | Steroid derivatives |
| US5001234A (en) | 1987-04-16 | 1991-03-19 | The Upjohn Company | Cyclic hydrocarbons with an aminoalkyl sidechain |
| US4792569A (en) | 1987-08-27 | 1988-12-20 | Mcneilab, Inc. | Anticonvulsant phenethyl sulfamates |
| US5116828A (en) | 1989-10-26 | 1992-05-26 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for treatment of osteoporosis |
| US5025031A (en) | 1989-11-30 | 1991-06-18 | A. H. Robins Co., Inc. | Aryl and aryloxyalkyl sulfamate esters useful as anticonvulsants |
| GB9118478D0 (en) * | 1991-08-29 | 1991-10-16 | Imperial College | Steroid sulphatase inhibitors |
| DE4236237A1 (de) | 1992-10-27 | 1994-04-28 | Behringwerke Ag | Prodrugs, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
| US5384327A (en) | 1992-12-22 | 1995-01-24 | Mcneilab, Inc. | Anticonvulsant sorbopyranose sulfamates |
| IL109431A (en) | 1993-05-14 | 2001-01-11 | Warner Lambert Co | Pharmaceutical compositions containing n-acyl sulfamic acid esters (or thioesters), n-acyl sulfonamides, and n-sulfonyl carbamic acid esters (or thioesters), for regulating plasma cholesterol concentration, and certain such novel compounds |
| DE4429398C2 (de) | 1994-08-09 | 1997-09-11 | Jenapharm Gmbh | Verwendung von Estra-1,3,5(10)-trien-Derivaten zur hormonalen Kontrazeption |
| DE4429397C2 (de) | 1994-08-09 | 2003-11-20 | Jenapharm Gmbh | Estra-1,3,5(10)-trien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| US5571933A (en) | 1994-11-17 | 1996-11-05 | Duquesne University Of The Holy Ghost | Derivatives of estra 1,3,5(10)triene-17-one, 3-amino compounds and their use |
| US5705495A (en) * | 1995-10-19 | 1998-01-06 | Jenapharm Gmbh & Co. Kg. | Sulfamate derivatives of 1,3,5(10)-estratriene derivatives, methods for their production and pharmaceuticals containing these compounds |
| DE19540233B4 (de) * | 1995-10-19 | 2005-08-25 | Schering Ag | Sulfamat-Derivate von 1,3,5(10)-Estratrien-Derivaten, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| DE19712488A1 (de) | 1997-03-25 | 1998-10-01 | Knoell Hans Forschung Ev | Steroidsulfamate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Anwendung derselben |
| DE19723794A1 (de) * | 1997-06-06 | 1998-12-10 | Jenapharm Gmbh | Nichtestrogene Derivate des Estradiols mit antioxidativer Aktivität |
| EP1100736A1 (en) | 1998-07-29 | 2001-05-23 | Crisplant A/S | Parcel singulation system |
| US6583130B1 (en) | 1999-09-13 | 2003-06-24 | Schering Ag | C13-substituted estra-1,3,5,(10)-trien-3-yl sulfamates, methods of preparing same, and pharmaceutical compositions containing these compounds |
| US6958327B1 (en) * | 1999-11-02 | 2005-10-25 | Schering, Ag | 18 Norsteroids as selectively active estrogens |
| HUP0300887A2 (hu) | 2000-01-14 | 2003-07-28 | Schering Aktiengesellschaft | Szteroid szerkezeteket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk |
| HUP0300335A2 (hu) | 2000-04-12 | 2003-07-28 | Schering Ag. | 8béta-hidrokarbil-szubsztituált ösztratriének mint szelektív hatású ösztrogének, alkalmazásuk és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
| DE10027887A1 (de) | 2000-05-31 | 2001-12-13 | Jenapharm Gmbh | Verbindungen mit einer Sulfonamidgruppe und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| US6355666B1 (en) | 2000-06-23 | 2002-03-12 | Medinox, Inc. | Protected forms of pharmacologically active agents and uses therefor |
| WO2002070511A1 (en) | 2001-03-02 | 2002-09-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds useful as modulators of melanocortin receptors and pharmaceutical compositions comprising same |
| US20020156068A1 (en) * | 2001-03-22 | 2002-10-24 | Behan Dominic P. | Anti-psychosis combination |
| US6956031B2 (en) | 2002-03-27 | 2005-10-18 | Schering Aktiengesellschaft | 11β-Substituted 19-nor-17-α-pregna-1,3,5(10)-trien-17β-ols with a 21,16α-lactone ring |
| DE10226326A1 (de) | 2002-06-11 | 2004-01-15 | Schering Ag | 9-alpha-substiuierte Estratriene als selektiv wirksame Estrogene |
| US7414043B2 (en) | 2002-06-11 | 2008-08-19 | Schering Ag | 9-α-substituted estratrienes as selectively active estrogens |
| PL1689410T3 (pl) | 2003-11-26 | 2008-10-31 | Bayer Schering Pharma Ag | Sposób zapobiegania i leczenia nadciśnieniowych chorób serca za pomocą selektywnych estrogenów: 8ß-winylo-estra-1,3,5(10)-trien-3,17ß-diolu i 17ß-fluoro-9a-winylo-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diolu |
| DE102004025986A1 (de) | 2004-05-21 | 2005-12-15 | Schering Ag | Steroid-Prodrugs mit androgener Wirkung |
| DE102004025966A1 (de) | 2004-05-21 | 2005-12-15 | Schering Ag | Estradiol-Prodrugs |
| US7534780B2 (en) | 2004-05-21 | 2009-05-19 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Estradiol prodrugs |
| US20050277625A1 (en) | 2004-05-21 | 2005-12-15 | Ralf Wyrwa | Estriol and estetrol prodrugs |
| DE102004025985A1 (de) | 2004-05-21 | 2005-12-15 | Schering Ag | Estriol- und Estetrol-Prodrugs |
| AR053845A1 (es) | 2005-04-15 | 2007-05-23 | Tibotec Pharm Ltd | 5-tiazolilmetil[(1s,2r)-3-[[(2-amino-6-benzoxazolil)sulfonil)](2-metilpropil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]carbamato como mejorador de farmacos metabolizados por el citocromo p450 |
-
2000
- 2000-05-31 DE DE10027887A patent/DE10027887A1/de not_active Ceased
-
2001
- 2001-05-08 PT PT01943329T patent/PT1294402E/pt unknown
- 2001-05-08 EP EP01943329A patent/EP1294402B2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-08 HU HU0301949A patent/HUP0301949A3/hu unknown
- 2001-05-08 YU YU90102A patent/YU90102A/sh unknown
- 2001-05-08 WO PCT/EP2001/005169 patent/WO2001091797A2/de active IP Right Grant
- 2001-05-08 BR BR0111294-5A patent/BR0111294A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-05-08 PL PL361426A patent/PL206462B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-05-08 IL IL15293201A patent/IL152932A0/xx active IP Right Grant
- 2001-05-08 CZ CZ2003621A patent/CZ2003621A3/cs unknown
- 2001-05-08 DK DK01943329T patent/DK1294402T4/da active
- 2001-05-08 CA CA002410630A patent/CA2410630A1/en not_active Abandoned
- 2001-05-08 SK SK291-2003A patent/SK2912003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-05-08 DE DE50108674T patent/DE50108674D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-08 NZ NZ535201A patent/NZ535201A/en unknown
- 2001-05-08 AT AT01943329T patent/ATE315407T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-05-08 US US10/296,973 patent/US7507725B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-08 AU AU6593301A patent/AU6593301A/xx active Pending
- 2001-05-08 KR KR1020087009746A patent/KR20080038460A/ko active IP Right Grant
- 2001-05-08 ES ES01943329T patent/ES2256256T5/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-08 ME MEP-146/08A patent/MEP14608A/xx unknown
- 2001-05-08 EA EA200201201A patent/EA006432B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-05-08 KR KR1020097014971A patent/KR20090090398A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-05-08 KR KR1020027016148A patent/KR20030017524A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-05-08 JP JP2001587809A patent/JP2003534386A/ja active Pending
- 2001-05-08 MX MXPA02011844A patent/MXPA02011844A/es active IP Right Grant
- 2001-05-08 CN CN01810337A patent/CN1441678A/zh active Pending
- 2001-05-08 AU AU2001265933A patent/AU2001265933B2/en not_active Ceased
- 2001-08-05 UA UA20021210409A patent/UA76953C2/uk unknown
-
2002
- 2002-11-19 IL IL152932A patent/IL152932A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-11-21 ZA ZA200209490A patent/ZA200209490B/en unknown
- 2002-11-29 NO NO20025739A patent/NO20025739L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-12-30 HR HR20021038A patent/HRP20021038B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-02-14 BG BG107556A patent/BG107556A/bg unknown
-
2008
- 2008-06-19 US US12/142,332 patent/US20090023896A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ2003621A3 (cs) | Sloučeniny se sulfonamidovou skupinou a farmaceutické kompozice obsahující tyto sloučeniny | |
| ES2307819T3 (es) | 17alpha-alquil-17beta-oxy-estratrienos y productos intermedios para supreparacion, utilizacion de los 17alpha-alquil-17beta-oxy-estratrienospara la preparacion de medicamenteos, asi como formulaciones farmaceuticas. | |
| JP2003517436A (ja) | １９−ノルアンドロスタン系列の１４，１５−シクロプロパノステロイド、その製造法および該化合物を含有する製薬学的調製剤 | |
| US20060030551A1 (en) | Bile-acid derived compounds for enhancing oral absorption and systemic bioavailability of drugs | |
| WO2020061332A1 (en) | Sterol analogs and uses thereof | |
| Yin et al. | Pharmacology, pharmacokinetics, and metabolism of acetothiolutamide, a novel nonsteroidal agonist for the androgen receptor | |
| KR970704771A (ko) | 에스트라-1,3,5(10)-트리엔 유도체를 함유한 약제학적 조성물(Pharmaceutical compositions containing Estra-1,3,5(10)-triene Derivatives) | |
| US20030162721A1 (en) | Pharmaceutical composition containing peptichemio | |
| US6143737A (en) | Progesterone analogs to reverse multidrug resistance | |
| AU2006202187B2 (en) | 17alpah-alkyl-17beta-oxy-estratrienes and intermediate products for their production, uses thereof and pharmaceutical preparations | |
| FI84834B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara steroidderivat av androstanserien. | |
| CA2067173A1 (en) | Use of antigestagens for the production of pharmaceutical agents |