BG107556A - Съединения, съдържащи сулфонамидна група, и фармацевтични състави, които ги съдържат - Google Patents
Съединения, съдържащи сулфонамидна група, и фармацевтични състави, които ги съдържат Download PDFInfo
- Publication number
- BG107556A BG107556A BG107556A BG10755603A BG107556A BG 107556 A BG107556 A BG 107556A BG 107556 A BG107556 A BG 107556A BG 10755603 A BG10755603 A BG 10755603A BG 107556 A BG107556 A BG 107556A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- group
- compound
- active ingredient
- erythrocytes
- quinine
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 65
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 title claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 52
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 26
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 24
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 24
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 56
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 53
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 claims description 19
- -1 acyl radical Chemical class 0.000 claims description 18
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 claims description 13
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims description 12
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims description 12
- 229910006074 SO2NH2 Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000003098 androgen Substances 0.000 claims description 9
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 claims description 6
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 claims description 6
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 claims description 6
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 claims description 6
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 claims description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 claims description 6
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 claims description 6
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- NNKXWRRDHYTHFP-HZQSTTLBSA-N (r)-[(2s,4s,5r)-5-ethenyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-(6-methoxyquinolin-4-yl)methanol;hydron;dichloride Chemical compound Cl.Cl.C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)CN1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 NNKXWRRDHYTHFP-HZQSTTLBSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 5
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims description 5
- 229960005179 primaquine Drugs 0.000 claims description 5
- INDBQLZJXZLFIT-UHFFFAOYSA-N primaquine Chemical compound N1=CC=CC2=CC(OC)=CC(NC(C)CCCN)=C21 INDBQLZJXZLFIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003263 anabolic agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940124325 anabolic agent Drugs 0.000 claims description 4
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 claims description 4
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 claims description 3
- XEEQGYMUWCZPDN-DOMZBBRYSA-N (-)-(11S,2'R)-erythro-mefloquine Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)C=2C3=CC=CC(=C3N=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCCN1 XEEQGYMUWCZPDN-DOMZBBRYSA-N 0.000 claims description 3
- PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N (16alpha,17betaOH)-Estra-1,3,5(10)-triene-3,16,17-triol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(C(O)C4)O)C4C3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001096 (4-ethenyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-7-yl)-(6-methoxyquinolin-4-yl)methanol hydrochloride Substances 0.000 claims description 3
- AKYHKWQPZHDOBW-UHFFFAOYSA-N (5-ethenyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-7-yl)-(6-methoxyquinolin-4-yl)methanol Chemical compound OS(O)(=O)=O.C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 AKYHKWQPZHDOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 3
- XHKUDCCTVQUHJQ-BILMMMPYSA-N (r)-[(2s,4s,5r)-5-ethenyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-(6-methoxyquinolin-4-yl)methanol;(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)CN1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 XHKUDCCTVQUHJQ-BILMMMPYSA-N 0.000 claims description 3
- MAYUSTFJKJSJNC-DSXUQNDKSA-N (r)-[(2s,4s,5r)-5-ethenyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-(6-methoxyquinolin-4-yl)methanol;2-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O.C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)CN1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 MAYUSTFJKJSJNC-DSXUQNDKSA-N 0.000 claims description 3
- LKUVXQMSYPYURB-DSXUQNDKSA-N (r)-[(2s,4s,5r)-5-ethenyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-(6-methoxyquinolin-4-yl)methanol;formic acid Chemical compound OC=O.C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)CN1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LKUVXQMSYPYURB-DSXUQNDKSA-N 0.000 claims description 3
- 229940121891 Dopamine receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 3
- 239000001576 FEMA 2977 Substances 0.000 claims description 3
- 229940124323 amoebicide Drugs 0.000 claims description 3
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 claims description 3
- 229940124538 antidiuretic agent Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000981 artemether Drugs 0.000 claims description 3
- FIHJKUPKCHIPAT-AHIGJZGOSA-N artesunate Chemical compound C([C@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2O[C@@H](OC(=O)CCC(O)=O)[C@@H]4C FIHJKUPKCHIPAT-AHIGJZGOSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004991 artesunate Drugs 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 claims description 3
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AZFLJNIPTRTECV-FUMNGEBKSA-N dienogest Chemical compound C1CC(=O)C=C2CC[C@@H]([C@H]3[C@@](C)([C@](CC3)(O)CC#N)CC3)C3=C21 AZFLJNIPTRTECV-FUMNGEBKSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003309 dienogest Drugs 0.000 claims description 3
- SXYIRMFQILZOAM-HVNFFKDJSA-N dihydroartemisinin methyl ether Chemical compound C1C[C@H]2[C@H](C)CC[C@H]3[C@@H](C)[C@@H](OC)O[C@H]4[C@]32OO[C@@]1(C)O4 SXYIRMFQILZOAM-HVNFFKDJSA-N 0.000 claims description 3
- METQSPRSQINEEU-UHFFFAOYSA-N dihydrospirorenone Natural products CC12CCC(C3(CCC(=O)C=C3C3CC33)C)C3C1C1CC1C21CCC(=O)O1 METQSPRSQINEEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 claims description 3
- 229960004845 drospirenone Drugs 0.000 claims description 3
- METQSPRSQINEEU-HXCATZOESA-N drospirenone Chemical compound C([C@]12[C@H]3C[C@H]3[C@H]3[C@H]4[C@@H]([C@]5(CCC(=O)C=C5[C@@H]5C[C@@H]54)C)CC[C@@]31C)CC(=O)O2 METQSPRSQINEEU-HXCATZOESA-N 0.000 claims description 3
- PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N estriol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H]([C@H](O)C4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001348 estriol Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 claims description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001962 mefloquine Drugs 0.000 claims description 3
- 229940053934 norethindrone Drugs 0.000 claims description 3
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical group O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 claims description 3
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 claims description 3
- 229960005385 proguanil Drugs 0.000 claims description 3
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001811 quinine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002991 quinine salicylate Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003110 quinine sulfate Drugs 0.000 claims description 3
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 claims description 3
- GKRXTXTYZVRRAI-HZQSTTLBSA-N (r)-[(2s,4s,5r)-5-ethenyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-(6-methoxyquinolin-4-yl)methanol;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)CN1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 GKRXTXTYZVRRAI-HZQSTTLBSA-N 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 102000003846 Carbonic anhydrases Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000209 Carbonic anhydrases Proteins 0.000 claims description 2
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 claims description 2
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 claims description 2
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 claims description 2
- NSBRKSWSLRQPJW-WWLNLUSPSA-N [(r)-[(2s,4s,5r)-5-ethenyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-(6-methoxyquinolin-4-yl)methyl] ethyl carbonate Chemical compound C1=C(OC)C=C2C([C@H]([C@H]3N4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)OC(=O)OCC)=CC=NC2=C1 NSBRKSWSLRQPJW-WWLNLUSPSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002686 anti-diuretic effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims description 2
- 229960001463 quinine bisulfate Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002522 quinine dihydrochloride Drugs 0.000 claims description 2
- RONWGALEIBILOG-VMJVVOMYSA-N quinine sulfate Chemical compound [H+].[H+].[O-]S([O-])(=O)=O.C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21.C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 RONWGALEIBILOG-VMJVVOMYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims 3
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 claims 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims 1
- KMPWYEUPVWOPIM-QAMTZSDWSA-N cinchonine Chemical compound C1=CC=C2C([C@@H]([C@@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-QAMTZSDWSA-N 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 11
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 7
- 239000005445 natural material Substances 0.000 abstract description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 28
- YXYXCSOJKUAPJI-ZBRFXRBCSA-N [(8r,9s,13s,14s,17s)-17-hydroxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] sulfamate Chemical compound NS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 YXYXCSOJKUAPJI-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- LDSYPJSYQOUQMN-WAJSLEGFSA-N (8R,9S,13S,14S)-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 LDSYPJSYQOUQMN-WAJSLEGFSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N cinchonidine Chemical compound C1=CC=C2C([C@H]([C@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N 0.000 description 3
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical group 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- DBPWSSGDRRHUNT-CEGNMAFCSA-N 17α-hydroxyprogesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 DBPWSSGDRRHUNT-CEGNMAFCSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 2
- 229940033495 antimalarials Drugs 0.000 description 2
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 2
- 125000005549 heteroarylene group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 2
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229960004719 nandrolone Drugs 0.000 description 2
- NPAGDVCDWIYMMC-IZPLOLCNSA-N nandrolone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 NPAGDVCDWIYMMC-IZPLOLCNSA-N 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMVMLZHPWMTQGK-SOUFLCLCSA-N (4s,4as,5as,6s,12ar)-4-(dimethylamino)-1,6,10,11,12a-pentahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1([C@H]2O)=CC=CC(O)=C1C(O)=C1[C@@H]2C[C@H]2[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]2(O)C1=O RMVMLZHPWMTQGK-SOUFLCLCSA-N 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBPWSSGDRRHUNT-UHFFFAOYSA-N 17alpha-hydroxy progesterone Natural products C1CC2=CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(=O)C)(O)C1(C)CC2 DBPWSSGDRRHUNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 238000006677 Appel reaction Methods 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010033547 Carbonic Anhydrase I Proteins 0.000 description 1
- 102100025518 Carbonic anhydrase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100024633 Carbonic anhydrase 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710167917 Carbonic anhydrase 2 Proteins 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108010000437 Deamino Arginine Vasopressin Proteins 0.000 description 1
- FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N Dehydroepiandrosterone Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- NMJREATYWWNIKX-UHFFFAOYSA-N GnRH Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 NMJREATYWWNIKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C=1C=C(C#N)C(C(F)(F)F)=CC=1NC(=O)C(O)(C)CS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010012215 Ornipressin Proteins 0.000 description 1
- 239000004100 Oxytetracycline Substances 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N Revanil Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@H](C=2)NC(=O)N(CC)CC)C2)=C3C2=CNC3=C1 BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 108010010056 Terlipressin Proteins 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 244000263375 Vanilla tahitensis Species 0.000 description 1
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920000180 alkyd Polymers 0.000 description 1
- 230000000078 anti-malarial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003160 antidiuretic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- BLUAFEHZUWYNDE-NNWCWBAJSA-N artemisinin Chemical compound C([C@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2OC(=O)[C@@H]4C BLUAFEHZUWYNDE-NNWCWBAJSA-N 0.000 description 1
- 229960004191 artemisinin Drugs 0.000 description 1
- 229930101531 artemisinin Natural products 0.000 description 1
- 229960002970 artemotil Drugs 0.000 description 1
- NLYNIRQVMRLPIQ-XQLAAWPRSA-N artemotil Chemical compound C1C[C@H]2[C@H](C)CC[C@H]3[C@@H](C)[C@@H](OCC)O[C@H]4[C@]32OO[C@@]1(C)O4 NLYNIRQVMRLPIQ-XQLAAWPRSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940097647 casodex Drugs 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- CYDMQBQPVICBEU-UHFFFAOYSA-N chlorotetracycline Natural products C1=CC(Cl)=C2C(O)(C)C3CC4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O CYDMQBQPVICBEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYDMQBQPVICBEU-XRNKAMNCSA-N chlortetracycline Chemical compound C1=CC(Cl)=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O CYDMQBQPVICBEU-XRNKAMNCSA-N 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004956 cyclohexylene group Chemical group 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004979 cyclopentylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003843 cyproterone Drugs 0.000 description 1
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960000766 danazol Drugs 0.000 description 1
- POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N danazol Chemical compound C1[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=CC2=C1C=NO2 POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N 0.000 description 1
- FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N 0.000 description 1
- 229950007920 demecycline Drugs 0.000 description 1
- JCSGAUKCDAVARS-UHFFFAOYSA-N demethyltetracycline Natural products CN(C1C(=C(C(C2(C(=C3C(C4=C(C=CC=C4C(C3CC12)O)O)=O)O)O)=O)C(=O)N)O)C JCSGAUKCDAVARS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004281 desmopressin Drugs 0.000 description 1
- NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N desmopressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSCCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(N)=O)=O)CCC(=O)N)C1=CC=CC=C1 NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 229960001857 dopexamine Drugs 0.000 description 1
- RYBJORHCUPVNMB-UHFFFAOYSA-N dopexamine Chemical compound C1=C(O)C(O)=CC=C1CCNCCCCCCNCCC1=CC=CC=C1 RYBJORHCUPVNMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002899 hydroxyprogesterone Drugs 0.000 description 1
- 229950000801 hydroxyprogesterone caproate Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 229960003587 lisuride Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 description 1
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229960005272 mesterolone Drugs 0.000 description 1
- UXYRZJKIQKRJCF-TZPFWLJSSA-N mesterolone Chemical compound C1C[C@@H]2[C@@]3(C)[C@@H](C)CC(=O)C[C@@H]3CC[C@H]2[C@@H]2CC[C@H](O)[C@]21C UXYRZJKIQKRJCF-TZPFWLJSSA-N 0.000 description 1
- OJLOPKGSLYJEMD-URPKTTJQSA-N methyl 7-[(1r,2r,3r)-3-hydroxy-2-[(1e)-4-hydroxy-4-methyloct-1-en-1-yl]-5-oxocyclopentyl]heptanoate Chemical compound CCCCC(C)(O)C\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(=O)OC OJLOPKGSLYJEMD-URPKTTJQSA-N 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- 229960005249 misoprostol Drugs 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960004571 ornipressin Drugs 0.000 description 1
- MUNMIGOEDGHVLE-LGYYRGKSSA-N ornipressin Chemical compound NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCN)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](N)CSSC1 MUNMIGOEDGHVLE-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N oxytetracycline Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3[C@H](O)[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N 0.000 description 1
- 229960000625 oxytetracycline Drugs 0.000 description 1
- 235000019366 oxytetracycline Nutrition 0.000 description 1
- RARSHUDCJQSEFJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxypropiophenone Chemical compound CCC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RARSHUDCJQSEFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001313 paroxypropione Drugs 0.000 description 1
- YYPWGCZOLGTTER-MZMPZRCHSA-N pergolide Chemical compound C1=CC=C2[C@H]3C[C@@H](CSC)CN(CCC)[C@@H]3CC3=CN=C1[C]32 YYPWGCZOLGTTER-MZMPZRCHSA-N 0.000 description 1
- 229960004851 pergolide Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960002847 prasterone Drugs 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 229940095055 progestogen systemic hormonal contraceptives Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 235000004252 protein component Nutrition 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical group C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000611 pyrimethamine Drugs 0.000 description 1
- WKSAUQYGYAYLPV-UHFFFAOYSA-N pyrimethamine Chemical compound CCC1=NC(N)=NC(N)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 WKSAUQYGYAYLPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical class NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003813 terlipressin Drugs 0.000 description 1
- BENFXAYNYRLAIU-QSVFAHTRSA-N terlipressin Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CN)CSSC1 BENFXAYNYRLAIU-QSVFAHTRSA-N 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N terramycin dehydrate Natural products C1=CC=C2C(O)(C)C3C(O)C4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- MEHHPFQKXOUFFV-OWSLCNJRSA-N trenbolone Chemical compound C1CC(=O)C=C2CC[C@@H]([C@H]3[C@@](C)([C@H](CC3)O)C=C3)C3=C21 MEHHPFQKXOUFFV-OWSLCNJRSA-N 0.000 description 1
- 229960000312 trenbolone Drugs 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0044—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 with an estrane or gonane skeleton, including 18-substituted derivatives and derivatives where position 17-beta is substituted by a carbon atom not directly bonded to another carbon atom and not being part of an amide group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0038—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 with an androstane skeleton, including 18- or 19-substituted derivatives, 18-nor derivatives and also derivatives where position 17-beta is substituted by a carbon atom not directly bonded to a further carbon atom and not being part of an amide group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of only two carbon atoms, e.g. pregnane derivatives
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Област на техниката
Изобретението се отнася до съединения, които като пролекерства и/или носители дават възможност за поемането на активна съставка в еритроцити и/или за свързване на активна съставка към еритроцити.
Целта на изобетението е да се направят активни съставки като ендогенни, природни и синтетични вещества с ценни лечебни свойства и с висок “first pass” ефект до разумна степен достъпни орално или решително да се подобри оралната им активност.
Техническа същност на изобретението
Целта се постига чрез евентуално заместена сулфонамидна група, която се вгражда в активната съставка, т.е. като “котва” и дава възможност за поемане в еритроцити или свързване към еритроцити.
Изобретението се отнася до съединения, които като пролекарства и/или носители дават възможност за поемането на активна съставка в еритроцити и/или свързването на активна съставка към еритроцити, при което поемането и/или свързването на съединенията към еритроцити е възможно чрез група
-SOzNR'R2 в която R1 и R2 независимо един от друг означават водороден атом, ацилова, алкилова, циклоалкилова, арилова, циано или хидрокси група.
2
Един от радикалите R и R с предпочитание означава водороден атом, двата радикала R и R означават с особено предпочитание водороден атом.
N-монозаместените или Ν,Ν-дизаместените съединения на изобретението могат да имат един или два N-алкилови, N-алкенилови, Nциклоалкилови, N-ацилови или N-арилови заместители, които имат във всеки случай до 10 въглеродни атома. R и/или R означават по-специално алкилова или ацилова група с 1 до 6 въглеродни атома. Примери за това са метил, етил, пропил или изопропилова група или съответните ацилови производни. Примери на арилова група са фенилова или толуилова група. Примери на Сг циклоалкилова група са циклопентилова или циклохексилова групи.
Има индикации, че при орално приложение, и двата радикала R1 и R2, ако те са различни от водороден атом, се отцепват и се заместват с водороден атом, така че в този случай не групата -SO2NR1R2, а по-скоро групата-SO2NH2 се осигурява за поемането в еритроцити или за свързване към тях. Фигура 1 е диаграма, която показва различно разпределение на активността на тритий около 14С върху еритроцити и плазма след орално приложение на 17βхидрокси-естра-1,3,5(10)-триен-3-ил-(Л-ацетил)сулфамат (Л045, 14С-белязан ацилов заместител и 3Н-белязан стероиден скелет). Както се вижда от / фигурата, 14С-белязаният ацилов заместител на сулфамидния радикал след орално приложение не присъства повече в кръвта. Данни също потвърждават, че вещества съгласно изобретението се обогатяват в еритроцитната част в сравнение с плазмата.
Предпочитаната съгласно изобретението сулфонамидна група може също така да се образува първоначално в телото от N-монозаместени или Ν,Ν-дизаместени сулфонамидни групи, например N-ацилсулфонамиди.
Съгласно изобретението, пролекарство (про-фармацевтично средство) се дефинира като фармацевтично средство, което е в голяма степен неактивно биологично, но което става действително активна съставка след като навлезе в телото. В допълнение към действието на активната съставка, пролекарството може да има също и допълнително фармакологично действие.
Ако тези активности са предоминиращи или напълно терапевтичнорелевентни действия, съединенията съгласно изобретението трябва да се считат в гранични случаи също като активни съставки, а не само като пролекарства (’’носители”).
Поемането на съединенията в еритроцитите или свърването им към еритроцити се осъществява чрез хемоглобина, мембранните протеини и/или карбоанхидразата, т.е. карбоанхидраза I (hCAI) и II(hCAII).
Депото от активната съставка се образува в еритроцити чрез поемането на съединения в еритроцити и/или чрез свързването им към тях, при което значителна част от активната съставка в телото присъства в еритроцити.
Съгласно изобретението, терминът “образуване на депо” се определя с това, че съединението (или активната съставка) се обогатява в еритроцити с фактор 10 до 1000, с предпочитание 20 до 1000, по-специално 30 до 1000, над плазменото ниво, при което този фактор се определя след отделяне на веществото съгласно изобретението чрез центрофугиране от еритроцитите и плазмата и определяне на концентрацията му. За естрадиол сулфамат (J995) г бе намерено, че горният фактор по всяко време е 98:2.
Основно, съединенията са такива, че проявяват своето действие в еритроцитите. Съединенията и/или активната съставка съдържаща се в еритроцитите в този случай възпрепятстват с предпочитание паразитната атака върху тях, което е съществен аспект на заболяването, например при малария.
Съединенията имат с предпочитание следната структура:
Активно съставка - [спейсер]п - SO2NR*R2 в която η означава число 0 или 1, R и R имат посочените по-горе значения и активната съставка в свободната си форма има най-малко една функционална група, при което с предпочитание най-малко един от
2 радикалите R и R означава водороден атом и особено предпочитано е и двата да означават водороден атом.
Ако съединението действа като пролекарство, лечебното действие се получава чрез освобождаване, по-специално хидролитично разцепване, на активната съставка, която се съдържа в продукта и/или в неговите метаболити. За J995 бе намерено, че това съединение е стабилно в еритроцитите и освобождаването на активна съставка от пролекарството се осъществява само в плазмата или в тъканите.
Ако η означава 0, функционалната група е с предпочитание групата -ОН, която образува групата -O-SO2-NH2 с групата -SO2NH2, групата -О, която се превръща в групата =N-OH или =N-NH2 и образува група =N-O-SO2NH2 или =N-NH-SO2NH2 с групата -SO2NH2, групата -NHR, която образува групата -NR-SO2NH2 с групата SO2NH2, при което R означава водородн атом или алкилова група, с предпоитание с 1 до 4 въглеродни атома или NR е част от хетероциклична пръстенова система, както е в случая например при мелатонин или с някои от цитираните противомаларични средства или групата -SH, която образува група -S-SO2NH2 с групата -SO2NH2.
Ако η означава 1, функционалната група е с предпочитание групата СООН или група която се получава от тази група като естерна група, заедно със спейсера и с групата -SO2NH2, при което спейсера в този случай е групата -A-B-(O)S, при което s е число 0 или 1, А представлява S, О или NR3, където R е водороден атом, алкилова група с предпочитание 1 до 4 въглеродни атоми, или ацилова група, с предпочитание с 1 до 4 въглеродни атоми и В е подбран от алкиленова, ариленова, алкилен ариленова или алкилен ариленалкиленова група, които могат евентуално да са заместени.
Ако η означава 1, функционалната група е с предпочитание групата ΥΉ, която заедно със спейсера и с групата -SO2NH2 образува -Y-спейсерSO2NH2, в която Y означава S, О или NR4, при което R4 е водороден атом, ацилова група с предпочитание е 1 до 4 въглеродни атоми или алкилова група, с предпочитание съдържаща от 1 до 4 въглеродни атома или NR4 е част от хетероциклична пръстенова система, при което спейсерът е групата
О
---(С)р---Е--- (ОХ--в която t и р са числа 0 или 1 и Е е подбран от алкиленова, ариленова, алкиден ариленова или алкиден ариленалкиленова група, които евентуално могат да са заместени или при което спейсерът означава групата
W Q R6
---(C)q---С---D---(О)п--R5 в която η и q са числа 0 или 1, R5 и R6 независимо един от друг означават водороден атом, алкилова група с 1 до 4 въглеродни атома и D представлява ариленова група, по-специално фениленова група или при което спейсерът представлява групата
--- (С)г---(СН2)т---(O)v--в която г и v са числа 0 или 1 и m предтавлява число от 1 до 15.
Структурата на съединенията съгласно изобретението е обяснена опростено въз основа на групата -SO2NH2· Това което се твърди по-горе за групата -SO2NH2 се отнася съответно и до групата - SO2NR R .
По принцип активната съставка може да бъде всяка активна съставка, която има най-малко една от гореспоменатите функционални групии и е свързана с последната, евентуално чрез спейсър към групата - SO2NR R .
Активната съставка е с предпочитание подбрана от андрогени, анаболни средства, антиандрогени, естрогени, гестагени, глюкокортикоиди, амоебициди, антидиуретични средства, антигонатропини, язвени лечебни средства, неврофармацевтични средства, допаминови рецепторни антагонисти, допамин, апоморфин, мелатонин и пептиди като GnRH (гонатропин освобождаващи хормони) и други хипоталамични, регулаторно активни пептиди.
Активната съставка е с предпочитание андроген като тестостерон, при което функционалната група е 17-хидрокси групата или 3-карбонилната група на андрогена.
Активната съставка е с предпочитание естроген като естрадиол, естриол или астрон, при което функционалната група е 3-, 16- или 17хидрокси група или 17-карбонилна група.
Активната съставка е с предпочитание гестаген като норетистерон, диеногест, дроспиренон или левоноргестрел, при което функционалната група е 17-хидрокси група или 3-карбонилна група.
С особено предпочитание активната съставка е антималарично средство като артеетер, артеметер, артесунат, хлорохин, памахин, примахин, пиретамин, мефлохин, прогуанил, цинхонидин, цинхонин, хидроксихлорохин, памахин, примахин, пиреметамин както и хинин или хининови производни като хинин бисулфат, хинин карбонат, хинин дихидробромид, хинин дихидрохлорид, хинин етилкарбонат, хинин формиат, хинин глюконат, хинин хидройодид, хинин хидрохлорид, хинин салицилат или хинин сулфат.
Съединенията (пролекарствата) предават на фармацевтичните вещества, в допълнение към тяхните фармодинамични свойства, способността да акумулират в червените кръвни клетки (еритроцити). Това води до следните лечебни свойства или предимства:
1. Ендогенни вещества, природни вещества и синтетични вещества с ценни лечебни свойства с висок “first pass” ефект са достъпни до разумна степен орално само чрез описаната модификация или са решително подобрени по отношение на оралната им активност. Поемането на вещества съгласно изобретението в еритроцитите предпазва екстрахирането им от кръвта през време на (първото) преминаване през черния дроб и с това забавя тяхното метаболизиране и екскретиране.
2. Модификацията съгласно изобретението води до намаляване на нежеланите ефекти от тези вещества в черния дроб в сравнение с несубституираното изходно вещество.
3. Концентрацията в еритроцитите е многократно по-голяма от концентрация в плазмата, което може да се използва особено ако целта на лечението е действието в еритроцитите. Такъв е случая при паразитна атака на еритроцитите, примерно при малария.
4. Почти всички ендогенни хормони, трансмитерни вещества и много активни съставки са ограничени по отношение на лечебната си способност от метаболизма, който се явява много бързо и от елиминирането им. Модификацията съгласно изобретението води до решително удължаване на времето на престой на активното вещество в организма чрез депо, което се получава в еритроцитите. Избягва се появата на много високи нива в плазмата кратко време след приложението. Това е предимство, особено в случай на вещества, които проявяват действия в централната и периферна нервна система.
5. Изобретението описва между другото пролекарства. Пролекарствата са свързани към еритроцити. Желаното лечебно действие се провежда чрез (хидролитично) освобождаване на киселината от своето пролекарство.
Съединенията съгласно изобретението могат да се изполват по принцип чрез прилагане през кожата, инхалиране или инжектиране. Съответните лечебни свойства или предимства на пролекарствата съгласно изобретението се използват обаче особено при орално приложение.
По своя характер, успехът на фармокотерапията зависи съществено от фармакодинамичните и фармакокинетични свойства на съответното лечебно средства. В допълнение, формата на освобождаване на фармацевтичното средство е определяща за успеха на лечението. Последното има решително влияние върху приложимостта на принципа на действие за лекари или пациента и за “съдействието” от страна на пациента. Смята се за сигурно, че орална терапевтична форма осигурява по-добро “съдействие” в сравнение с всяка друга форма на приложение.
Една от причините за добро приемане на оралното приложение е заради простотата му и доброто контролиране на лечението. Друга съществена причина за отличното “съдействие” при оралното приложение се свързва с факта, че сме свикнали с приемането на храна, течност и стимуланти през устата. Други начини на приемане могат да се смятат за травматизиращи и противоестествени и поради това са обезкуражителни, особено при по-продължителни форми на лечение.
Фигура 1 показва разпределението на общата радиоактивност на 3H/14C-j 1045 vs. H-J 995 след еднократно орално приложение.
Фигура 2 обяснява принципа съгласно изобретението на базата на J 995.
Фигура 3 показва химическия синтез на способен за свързване сулфамат (J 1242) и имобилизирането на този лиганд.
Фигури 4 и 5 показват анализи на афинитетна хроматографска фракция във Western Blots.
Функционали групи
Функционална група може принципно да бъде всяка група с която може да се въведе групата -SChNl/R2, евентуално с помощта на спейсър.
Както по-горе беше вече казано, съединенията съгласно изобретението с предпочитание имат следната структура:
Активно съставка - [спейсер]п - SO2NH2 в която η означава число 0 или 1 и активната съставка в свободната форма има функционална група.
Ако η означава 0 функционалната група е с предпочитание
Групата -ОН, която образува групата -O-SO2-NH2 с групата -SO2NH2, групата =0, която се превръща в групата =Ν-ΟΗ или =Ν-ΝΗ2 и образува група =N-O-SO2NH2 или =N-NH-SO2NH2 с групата -SO2NH2, групата -NHR, която образува групата -NR-SO2NH2 с групата SO2NH2, при което R означава водородн атом или алкилова група, с предпочитание с 1 до 4 въглеродни атома или NR е част от хетероциклична пръстенова система или групата -SH, която образува групата -S-SO2NH2 с групата -SO2NH2.
Ако η означава 1, функционалната група може да е групата -СООН (или група която се получава от нея като естерна група), която заедно със спейсера и с групата -SO2NH2 образува групата -С(0)- спейсер - SO2NH2.
Ако η означава 1, функционалната група може в допълнение да е групата -ΥΗ, която заедно със спейсера и с групата -SO2NH2 образува -Yспейсер- SO2NH2, в която Y означава S, 0 или NR4, при което R4 е водороден атом или алкилова група с предпочитание с 1 до 4 въглеродни атоми или NR4 е част от хетероциклична пръстенова система.
Активни съставки
Активната съставка може принципно да е активно вещество, което има функционална група и може да се свърже чрез последната, евентуално чрез спейсър, към групата SO2NR R .
Принципа съглано изобретението е подходящ особено за ендогенни вещества, природни и синтетични вещества с ценни лечебни свойства, които имат висок “first pass” ефект. Последните са достъпни до разумна степен орално само чрез описаната модификация или са решително подобрени по отношение на оралната им активност.
По-специално, принципа съгласно изобретението е подходящ за следния клас активни съставки: Хормони, които могат да се опишат със скелета цитиран по-долу и притежават в молекулата най-малко една функционална група, с предпочитание една от гореспоменатите функционални групи, към която може да се свърже групата -SO2NR R .
Анаболни средства или андрогени, които притежават групата НО- или С=О, с предпочитание в 3- или 17- позиция, при което примери на анаболни средства са нандролон, ментенолон и тренболон (функционална група ОО или ОН) като прастерон (функционална група ОО или ОН) и примери на андрогени са местеролон, дехидроепиандростерон и тестостерон (функционална група С=О или ОН).
Антиандрогени като Casodex® (функционална група ОН) и ципротерон или ципротерон-ацетат (функционална група: ОН, ОО).
Гестагени, които имат групата НО- или ОО, с предпочитание в 3или 17- позиция, при което примери са диеногест, левоноргестрел, хидроксипрогестерон, норетистерон както и гестагени, които са производни на етинилестрадиол или 17а-хидроксипрогестерон или 19- нортестостерон (функционална група 17-ОН, 3-С=О) и дроспиренон (функционална група ОО).
Естрогени, които с предпочитание имат 3-, 16- или 17-хидрокси група и/или 17-карбонилна група като функционална група като естрадиол, естриол или естрон (функционална група ОН, С=О).
Глюкокортикоиди като кортизон, дексаметазон и преднизолон (функционална група ОН, ОО).
Амоебициди като метронидазол, хлоротетрациклин, окситетрациклин, демециклин и тетрациклин (функционална група ОН) както и хлорохим (функционална група NH).
Антидиуретични средства като вазопресин, дезмопресин, фелипресин, липресин, орнипресин и терлипресин (функционална група NH).
Антигонадотропини като даназол и пароксипропион (функционална група ОН).
Язвени лечебни средства като простагландин мизопростол (функционална група ОН).
Допамин рецепторни агонисти като допексамин, лизурид и перголид (функционална група ОН и/или NH), както и допамин (функционална група
ОН).
Неврофармацевтични средства и средства срещу рак.
Пептиди като GnRH и други хипоталамични регулаторни активни пептиди.
Антималарични средства като артеетер, артеметер, артемизинин, артесунат (функционална група ОН, С=О), хлорохин, памахин, примахин, пиретамин (функционална група NH), мефлохин (функционална група NH, ОН), прогуанил (функционална група C=NH), хинхонидин, цинхонин (функционална група ОН), хидроксихлорохин (функционална група NH, ОН), памахин, примахин, пириметамин (функционална група NH) както и хинин и хининови производни като хинин бисулфат, хинин карбонат, хинин дихидробромид, хинин дихидрохлорид, хинин етилкарбонат, хинин формиат, хинин глюконат, хинин хидройодид, хинин хидрохлорид, хинин салицилат и хинин сулфат (функционална група ОН).
Спейсър
Съгласно изобретението терминът “спейсър” се дефинира като въглеродна верига и/или една или повече арилови групи между групата SO2NHR и функционалната група на активната съставка.
Поради биодостъпността и транспорта през мембраните, съединенията съгласно изобретението имат с предпочитание молекулно тегло под 600.
Ако функционалната група е -СООН, спейсерът е с предпочитание групата -A-B-(O)S, при което s е число 0 или 1, А представлява S, О или NR, при което R е водороден атом, алкилова група с предпочитание 1 до 4 въглеродни атоми, или ацилова група с предпочитание с 1 до 4 въглеродни атоми и В е подбран от алкиленова, ариленова, алкиден ариленова или алкиден ариленалкиленова група, които могат евентуално да са заместени.
Ако функционалната група е групата -YH, спейсерът е с предпочитание групата
II
---(С)р---Е--- (O)t--в която t и р са числа 0 или 1 и Е е подбран от алкиленова, ариленова, алкилен ариленова или алкилен ариленалкиленова група, които евентуално могат да са заместени, или групата
R6
---(C)q---С---D---(О)п--R5 в която η и q са числа 0 или 1, R5 и R6 , независимо един от друг означават водороден атом, алкилова група с предпочитание съдържаща 1 до 4 въглеродни атома и D представлява ариленова група, по-специално фениленова група, коята евентуално може да е заместена, или групата
---(С)г---(СН2)т---(O)v — в която г и v са числа 0 или 1 и m предтавлява число от 1 до 15.
Алкиленовата група съгласно изобретението представлява с разклонена или права верига алкиленова група, съдържаща 1 (или 2) до 20, с предпочитание 1 (или 2) до 10 въглеродни атома, които могат евентуално да са заместени. Заместителят или заместителите могат да са подбрани от См алкилови, Смалкокси, Смацилови групи, халоген като флуор, хлор, бром или йод, хидрокси или карбонилна група. Примери на алкиленова група са метилен, етилен, пропилен, бутален, пентилен, хексилен, хептилен, октилен, нонилен, децилен и ундецилен, които могат да са разклонени или прави и евентуално да са заместени с един или повече от гореспоменатите заместители.
Терминът алкиленова група съгласно изобретението включва също разклонена или неразклонена алкениленова група и алкиниленова група с 2 (или 3) до 20, с предпочитание с 2 (или 3) до 10 въглеродни атома, които могат евентуално да са заместени с гореспоменатите заместители. Примери на алкениленови или алкиниленови групи са получени от примерите дадени за горните алкиленови група, при което могат да присъстват една или повече двойни или тройни връзки (до 4).
Терминът алкиленова група съгласно изобретението включва също циклоалкиленова група с 5 до 20, с предпочитание 5 до 10 въглеродни атоми, които могат евентуално да са заместени. Примери за това са циклопентиленова или циклохексиленова група.
Съгласно изобретението ариленова група се дефинира с 6 до 20 въглеродни атома, които могат евентуално да са заместени. Замесителят или заместителите могат да се подберат от халогенни атоми като флуор, хлор, бром или йод, хидрокси група, амино, нитро, Смалкокси, ацилова или См алкилова група. Примери на ариленова група са фениленова група, халогенфениленова, хидроксифениленова или нафталенова група, при което се предпочита фениленовата група.
Ариленовата група се дефинира също съгласно изобретението като хетероариленова група с 5 до 20 въглеродни атома, при което 1 до 3 въглеродни атома могат да са заместени със серен атом, с кислороден или азотен атом. Примери на хетероариленова група се получават от пиридин, фуран, тиофен, пирол, имидазол, пиразин, пиримидин или пиридазинов пръстен.
Съгласно изобретението алкилен ариленова група се дефинира като неразклонена или разклонена алкиленова група с 1 до 14 въглеродни атоми, която е свързана с ариленова група с 6 до 19 въглеродни атоми. За двата ί^'·· '
V радикала важат дадените по-горе определения за алкиленова група или ариленова група с изключение на броя на въглеродните атоми. Примери на алкилен ариленова група са бензилиденова група или заместена бензилиденова група, в която един или два водородни атоми на метиленовата група са заменени с Смалкилова група.
Съгласно изобретението алкилен ариленалкиленова група се дефинира като неразклонена или разклонена алкиленова група с 1 до 13 въглеродни атоми, която е свързана с ариленова група с 6 до 18 въглеродни атома, която от своя страна е свързана с неразклонена или разклонена алкиленова група с 1 до 13 въглеродни атоми. За двата типа групи важат дадените по-горе определение за алкиленова или ариленова групи с изключение на броя на въглеродните атоми. Предпочита се групата
R7
---(C)f---(CH2)g—Ph---(CH2)h---(O)i--R8 в която f и I означават число 0 или 1, g и h означават число от 1 до 5 и R7 и R8 независимо един от друг означават водород или Смалкилова група.
Примери на алкилова група с 1 до 4 въглеродни атоми са метил, етил, пропил, изопропил, бутил или трет.-бутилова група.
Примери на алкокси група с 1 до 4 въглеродни атои са метокси, етокси, пропокси, изопропокси и трет.-бутокси група.
Примери на См ацилова група са ацетилова група, пропионилова или бутирилова група.
Халогенен атом се определя в настоящето изобретение като флуор, хлор, йод или бромен атом.
Фармацевтични състави
Предмет на изобретението са също фармацевтични състави, които съдържат най-малко едно съединение съгласно изобретението заедно с фармацевтично съвместими добавки и/или носители.
Фармацевтичните средства от изобретението се получават с обичайно използвани твърди или течни носители и/или разредители и добавки съобразно желания начина на приложение в подходяща доризовка по известен в областта начин. Съгласно предпочитана орална отдаваща форма, таблетки, филмтаблетки, капсули, пилюли, прахове, разтвори и суспензии могат също да се получат като депо-форми.
Таблетъчните фармацевтични форми могат да се получат например чрез смесване на активната съставка с известни добавки като декстроза, захар, сорбитол, манитол, поливинилпиролидон, набухватели като царевично нишесте или алгинова киселина, свързващи средства като нишесте или желатин, смазващи вещества като магнезиев стеарат или талк. Таблетките могат също да се състоят от множество слоеве или могат да имат резка за разчупване.
В допълнение могат да се получат покрити таблетки като се покриват сърцевини, получени аналогично на таблетките, със средства, които се използват обичайно при таблетъчни покрития, например поливинил пиролидон или шеллак, гуми арабика, талк, титанов диоксид или захар. Обвивката на покритата таблетка в този случай може също да се състои от няколко слоеве, при което се използват примерно гореспоменатите добавки..
Разтвори или суспензии с активно вещество съгласно изобретението може да се смесят с вещества като захарин, цикламат или захар и/или с ароматизиращи вещества като ванилия или портокалов екстракт за подобряване на вкуса. В допълнение, те могат да се смесят с суспендиращи добавки като натриева карбоксиметилцелулоза или консерванти като рхидроксибензоена киселина.
Получаването на капсули може да стане чрез смесване на фармацевтично вещество с носител като лактоза или сорбитол, след което сместа се поставя в капсули.
Получаването на супозитории с предпочитание се извършва чрез смесване на активната съставка с подходящо поддържащо вещество като неутрални мазнини или полиетиленгликоли или тяхни производни. Голямата орална биодостъпност на активната съставка се получава от депо-ефекта, който позволява от една страна използването на много малки дози от сулфамата и от друга, прилагането на по-дълги интервали от време.
Това означава, че дозировките от съединенията съгласно изобретението, ако се използват като пролекарство, могат да бъдат много помалки при орално приложение в сравнение с приложението на активната съставка която се съдържа в пролекарството сама по себе си, и активната съставка може да се прилага на по-дълги интервали.
За J995 например бе намерено, че отделната дозираща единица може да бъде 20 -300 мкг естроген сулфамат за прилагане на интервали от 1 до 3 дни, 0.5 - 5.0 мг от естроген сулфамат за прилагане на интервали от 5 до 10 дни или 2.0 - 20 мг мг от естроген сулфамат за прилагане на интервали от 20 до 40 дни.
Съединенията, активните съставки и спейсерите съгласно изобретението са търговски достъпни или могат да се получат по известни в литературата методи, например S. Schwarz et al., Steroids 61 (1996), 710-717; Pharmazie [Pharmaceutics] 30 (1975) 17 ff; WO96/05216, WO97/14712,
W093/05064, DE-A-1203042, Appel, Senkpiel, Chem. Ber. 92 (1959) 11-2 1104, G. Weiss, G. Schulze, Justus Liebigs Ann. Chem., 729 (1969) 40 - 51, M. J. Reed et al., Pharm. Sci. (1996) 11 - 16, U. G. Sahm et al., Pharm. Sci. (1996) 17 20].
Предимства на принципа съгласно изобретението
Естроген сулфамати са пролекарства на естрогени и показват фармакокинетични свойства които са различни от естрогените след орално приложение, в сравнение с постигани в случай на трасдермално приложение кинетики. След орално приложение естрадиол сулфамат се резорбира от стомашночревния тракт и се поема в еритроцитите или се свързва с тях. При поемането в еритроцитите или при свързването му с тях, екстрахирането на сулфамата от кръвта при (първото) преминаване през черния дроб и с това неговото метаболизиране и екскретиране е предотвратено, с което се предизвиква естрадиол сулфамата да покаже между другото намалена хепатитна естрогенност. Естадиолният сулфамат е обогатен в еритроцитите многократно (фактор: 98:2) по отношение на плазмената концентрация, при което се образува депо от естрадиол сулфамата, даващо възможност за бавно освобождаване на естрадиолния сулфамат в периферните и целевите тъкани (виж фигура 2). Това дава възможност за увеличаване на времето на престояване на естрадиоловия сулфамат в организма и се избегва появата на много високи нива в плазмата.
Характеристиките на естрадиоловия сулфамат са следните:
(a) поемане на пролекарството в еритроцитите или свързване на пролекарството към еритроцитите и (b) многократно по-висока концентрация на пролекарството в еритроцитите в сравнение с плазмата (депо-ефект) (c) бавно освобождаване на активната съставка от депото.
От това произлизат следните предимства:
много равномерно и удължено ниво от активното вещество в кръвта поради депо-ефекта, висока орална биодостъпност на активната съставка, което позволява от една страна много ниски дозировки от сулфамата и от друга страна прилагането може да се извършва на по-дълги интервали, намаляване на индивидуалните варирания в нивата в кръвта както и намаляване на хепатитното естрогенно действие.
Идентифициране на специфичния носещ протеин за естрадиол сулфамата в еритроцити
На фигура 3 е показана химическата синтеза на способен за свързване естрадиол сулфамат (J1242), която е описана от S. Schwarz et al., Steroids 64 (1999) 460 - 471. След имобилизирането на естрадиол сулфаматното производно върху материала на колоната (Е-АН-сефароза), върху колоната се отделят протеини на еритроцит-лизатите. Протеинът, който е отговорен за свързването на естрадиол сулфамата в еритроцитите, се адсорбира върху повърхността на афинитетната хроматографска колона. След отмиването и елуирането на останалия върху колоната протеин с ацетатен буфер, елуатът се анализира при използване на “Western Plot Technique” (виж. Фигури 4 и 5).
В резултат бе намерено, че естрадиол сулфамата е свързан в еритроцитите към карбоанхидразата II (hCA II). Афинитетната хроматография показва, че протеиновите компоненти на еритроцитите са свързани специфично, при което този резултат не изключва свързването на естрадиол сулфамата и на веществата съгласно изобретението към други протеини в еритроцитите, ако афинитета на тези протеини към J1242 е след след този на hCA II.
Claims (28)
- Патентни претенции1. Съединение, което е пролекарство и/или носител и прави възможно поемането на активна съставка в еритроцити и/или свързва активна съставка към еритроцити, характеризиращо се с това, че поемането на съединението в еритроцитите и/или свързването на съединението към тях става възможно чрез групата-SO2NR1R2 в която R1 и R2 независимо един от друг означават водороден атом, ацилов радикал, алкил, циклоалкил, арил, циано или хидрокси група.
- 2. Съединение съгласно претенция 1, при което поемането на съединението в еритроцита и/или свързването на съединението към еритроцита се провежда чрез хемоглобин, мембранни протеини и/или карбоанхидраза.
- 3. Съединение съгласно претенция 1 или 2, при което се образува депо от активната съставка в еритроцитите чрез поемането на съединението в еритроцити и/или чрез свързването на съединението към еритроцити, при което съществена част от активната съставка присъства в телото в еритроцити.
- 4. Съединение съгласно претенция 3, при което съединението се обогатява в еритроцитите с фактор 10 до 1000 над нивото на плазмата.
- 5. Съединение съгласно една от претенциите 1 до 4, при което то проявява действието си в еритроцитите.
- 6. Съединение съгласно една от претенциите 2 до 5, което е пролекарство притежаващо следната структура:Активна съставка - [спейсър]п - SO2NR?R2 в която η означава число 0 или 1, R1 и R2 имат посочените в претенция 1 значения и активната съставка в свободната си форма има функционална група.
- 7. Съединение съгласно претенция 6, при което един от1 2 радикалите R и R означава водороден атом.
- 8. Съединение съгласно претенция 7, при което R1 и R2 означават водороден атом.
- 9 Съединение съгласно една от претенциите 6 до 8, при което съединението и/или активната съставка която се съдържа в съединението предпазва еритроцитите от паразитна атака.
- 10. Съединение съгласно претенция 9, при което активната съставка е анти-маларично средство като артеетер, артеметер, артесунат хлорохин, памахин, примахин, пиретамин, мефлохин, прогуанил, хинхонидин, цинхонин, хидроксихлорохин, памахин, примахин, пириметамин, хинин и хининови производни като хинин бисулфат, хинин карбонат, хинин дихидробромид, хинин дихидрохлорид, хинин етилкарбонат, хинин формиат, хинин глюконат, хинин хидройодид, хинин хидрохлорид, хинин салицилат и хинин сулфат.
- 11. Съединение съгласно една от претенциите от 1 до 10, при което желаното лечебно действие се осъществява чрез освобождаване, поспециално хидролитно разцепване на активната съставка, която се съдържа в пролекарството и/или неговите метаболити.
- 12. Съединение съгласно една от претенциите 6 до 8, при което η означава 0 и функционалната група е -ОН, която образува rpynaTa-O-SO2ΝΗ2 с групата -SO2NH2, групата =0, която се превръща в групата =Ν-ΟΗ или =Ν-ΝΗ2 и образува група =N-O-SO2NH2 или =N-NH-SO2NH2 с групата -SO2NH2, групата -NHR, която образува групата -NR-SO2NH2 с групата SO2NH2, при което R означава водородн атом или алкилов радикал или NR е част от хетероциклична пръстенова система или групата -SH, която образува групата -S-SO2NH2 с групата -SO2NH2.
- 13. Съединение съгласно претенция 6, при което η означава 1, и функционалната група е групата -СООН, която заедно със спейсера и с групата -SO2NH2 образува групата -С(О)- спейсер - SO2NH2.
- 14. Съединение съгласно претенция 11, при което спейсерът е групата -A-B-(O)S, при което s е число 0 или 1, А представлява S, О или NR3, при което R е водороден атом, алкилова група или ацилова група и В е подбран от алкиленова, ариленова, алкиден ариленова или алкиден ариленалкиленова група, които могат евентуално да са заместени.
- 15. Съединение съгласно претенция 8, при което η означава 1, функционалната група е -ΥΗ, която заедно със спейсера и с групата -SO2NH2 образува -Y-спейсер- SO2NH2, в която Y означава S, О или NR4, при което R4 е водороден атом, алкилова или ацилова група и NR4 е част от хетероциклична пръстенова система.
- 16. Съединение съгласно претенция 15, при което спейсерът е групата---(С)р---Е--- (O)t--в която t и р са числа 0 или 1 и Е е подбран от алкиленова, ариленова, алкилен ариленова или алкиден ариленалкиленова група, които евентуално могат да са заместени.
- 17. Съединение съгласно претенция 15, при което спейсерът е групата0 R6---(C)q---С---D---(0)п--R5 в която η и q са числа 0 или 1, R5 и R6 , независимо един от друг означават водороден атом или алкилов радикал и D представлява ариленова група, по-специално фениленова група, коята евентуално може да е заместена.
- 18. Съединение съгласно претенция 13, при което спейсерът е групата--- (С)г---(СН2)т---(O)v--в която г и v са числа 0 или 1 и ш предтавлява число от 1 до 15.
- 19. Съединение съгласно едно от претенциите 16 до 18, при което функционалната група е -ОН.
- 20. Съединение съгласно едно от претенциите 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 и/или 20, при което активната съставка е подбрана отW андрогени, анаболни средства, антиандрогени, естрогени, гестагени, глюкокортикоиди, амоебициди, анти-диуретични средства, антигонатропини, язвени лечебни средства, неврофармацевтични средства, допаминов рецепторни антагонисти, допамин, апоморфин, мелатонин и пептиди като GnRH и други хипоталамични регулаторноактивни пептиди.
- 21. Съединение съгласно претенция 20, при което активната съставка е андроген и функционалната група е 17-хидрокси група или 3-карбонилната група на андрогена.
- 22. Съединение съгласно претенция 21, при което андрогена е «** тестостерон.
- 23. Съединение съгласно претенция 20, при което активната съставка е естроген и функционалната група е 3-, 16- или 17-хидрокси група или 17карбонилна група.
- 24. Съединение съгласно претенция 23, при което активната съставка е подбрана от естрадиол, естриол или естроген.
- 25. Съединение съгласно претенция 20, при което активната съставка е гестаген и функционалната група е 17-хидрокси група или 3-карбонилна група.
- 26. Съединение съгласно претенция 25, при което активната съставка е подбрана от норетистерон, диеногест, дрозпиренон или левоноргестрел.
- 27. Използване на съединение съгласно едно от претенциите 1 до 26, при което съединението което е пролекрество и/или носител включва групата-SChNlVR2 в която R1 и R2 независимо един от друг означават водороден атом, ацилова, алкилов, циклоалкилов радикал, арилова, циано или хидрокси група за получаването на образуващ депо-медикамент.
- 28. Използване на съединение съгласно претенция 27, при което съединението има следната структура:Активна съставка - [спейсър]п - SO2NR R в която η означава число 0 или 1, R1 и R2 независимо един от друг означават водороден атом, ацилов, алкилов, циклоалкилов, арилов радикал, циано или хидрокси група и активната съставка в свободната си форма има функционална група, за получаването на образуващ депо-медикамент.1/5Фигура 1 Разпределение на общата радиоактивност на 3Н/14С-
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10027887A DE10027887A1 (de) | 2000-05-31 | 2000-05-31 | Verbindungen mit einer Sulfonamidgruppe und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| PCT/EP2001/005169 WO2001091797A2 (de) | 2000-05-31 | 2001-05-08 | Verbindungen mit einer sulfonamidgruppe und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG107556A true BG107556A (bg) | 2004-01-30 |
Family
ID=7644802
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG107556A BG107556A (bg) | 2000-05-31 | 2003-02-14 | Съединения, съдържащи сулфонамидна група, и фармацевтични състави, които ги съдържат |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7507725B2 (bg) |
| EP (1) | EP1294402B2 (bg) |
| JP (1) | JP2003534386A (bg) |
| KR (3) | KR20080038460A (bg) |
| CN (1) | CN1441678A (bg) |
| AT (1) | ATE315407T1 (bg) |
| AU (2) | AU6593301A (bg) |
| BG (1) | BG107556A (bg) |
| BR (1) | BR0111294A (bg) |
| CA (1) | CA2410630A1 (bg) |
| CZ (1) | CZ2003621A3 (bg) |
| DE (2) | DE10027887A1 (bg) |
| DK (1) | DK1294402T4 (bg) |
| EA (1) | EA006432B1 (bg) |
| ES (1) | ES2256256T5 (bg) |
| HR (1) | HRP20021038B1 (bg) |
| HU (1) | HUP0301949A3 (bg) |
| IL (2) | IL152932A0 (bg) |
| ME (1) | MEP14608A (bg) |
| MX (1) | MXPA02011844A (bg) |
| NO (1) | NO20025739L (bg) |
| NZ (1) | NZ535201A (bg) |
| PL (1) | PL206462B1 (bg) |
| PT (1) | PT1294402E (bg) |
| SK (1) | SK2912003A3 (bg) |
| UA (1) | UA76953C2 (bg) |
| WO (1) | WO2001091797A2 (bg) |
| YU (1) | YU90102A (bg) |
| ZA (1) | ZA200209490B (bg) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10027887A1 (de) | 2000-05-31 | 2001-12-13 | Jenapharm Gmbh | Verbindungen mit einer Sulfonamidgruppe und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| US8026229B2 (en) | 2001-08-13 | 2011-09-27 | Sterix Limited | Antitumor-active 2-alkoxyestradiol sulfamates |
| US7534780B2 (en) | 2004-05-21 | 2009-05-19 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Estradiol prodrugs |
| DE102004025986A1 (de) * | 2004-05-21 | 2005-12-15 | Schering Ag | Steroid-Prodrugs mit androgener Wirkung |
| DE102004025966A1 (de) * | 2004-05-21 | 2005-12-15 | Schering Ag | Estradiol-Prodrugs |
| US20050282793A1 (en) * | 2004-05-21 | 2005-12-22 | Ralf Wyrwa | Steroid prodrugs with androgenic action |
| US20050277625A1 (en) * | 2004-05-21 | 2005-12-15 | Ralf Wyrwa | Estriol and estetrol prodrugs |
| DE102004025985A1 (de) * | 2004-05-21 | 2005-12-15 | Schering Ag | Estriol- und Estetrol-Prodrugs |
| DE102005057225A1 (de) * | 2005-11-29 | 2007-05-31 | Bayer Schering Pharma Ag | Prodrugs ERß-selektiver Substanzen, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| US20070197488A1 (en) * | 2005-11-29 | 2007-08-23 | Olaf Peters | Prodrugs of ERbeta-selective substances, process for their production, and pharmaceutical compositions that contain these compounds |
| US20070123500A1 (en) * | 2005-11-29 | 2007-05-31 | Gerd Mueller | Prodrugs of ERbeta-selective substances, processes for their preparation and pharmaceutical compositions comprising these compounds |
| DE102005057224A1 (de) * | 2005-11-29 | 2007-05-31 | Bayer Schering Pharma Ag | Prodrugs ERß-selektiver Substanzen, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| DE102005057408A1 (de) * | 2005-11-30 | 2007-05-31 | Bayer Schering Pharma Ag | Sulfamoylsulfonat-Prodrugs |
| US20070135399A1 (en) * | 2005-11-30 | 2007-06-14 | Ralf Wyrwa | Heteroaromatic sulphonamide prodrugs |
| DE102005057421A1 (de) * | 2005-11-30 | 2007-05-31 | Bayer Schering Pharma Ag | Heteroaromatische Sulfonamid-Prodrugs |
| US20070135375A1 (en) * | 2005-11-30 | 2007-06-14 | Ralf Wyrwa | Sulfamoyl sulfonate prodrugs |
| US8763655B2 (en) | 2008-05-20 | 2014-07-01 | Grinon Industries | Fluid transfer assembly and methods of fluid transfer |
| US8777182B2 (en) | 2008-05-20 | 2014-07-15 | Grinon Industries | Fluid transfer assembly and methods of fluid transfer |
| US9100458B2 (en) * | 2008-09-11 | 2015-08-04 | At&T Intellectual Property I, L.P. | Apparatus and method for delivering media content |
| CN101987104A (zh) * | 2009-08-05 | 2011-03-23 | 天津金耀集团有限公司 | 一种杂芳香基氨磺酰基羧酸酯碳酸酐酶抑制剂的眼用组合物 |
| CN101987102A (zh) * | 2009-08-05 | 2011-03-23 | 天津金耀集团有限公司 | 一种糖皮质激素杂芳香基氨磺酰基羧酸酯的眼用抗炎组合物 |
| EP2797833B1 (en) | 2011-12-30 | 2016-08-03 | Grinon Industries | Fluid transfer assembly and methods of fluid transfer |
| EP3019172B1 (en) * | 2013-07-11 | 2019-09-25 | Evestra, Inc. | Pro-drug forming compounds |
| US11571505B2 (en) | 2015-11-27 | 2023-02-07 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Drug delivery device with a cap |
| EP3173113A1 (en) | 2015-11-27 | 2017-05-31 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | An injection needle assembly |
| WO2019078983A1 (en) | 2017-10-19 | 2019-04-25 | Evestra, Inc. | CONTRACEPTIVES OF PROGESTINE PRODRANT WITH EXTENDED ACTION |
Family Cites Families (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1203042B (de) | 1963-11-21 | 1965-10-14 | Schering Ag | Fungizide Mittel |
| GB1593609A (en) | 1978-01-31 | 1981-07-22 | Christiaens Sa A | Pyridine sulfonamides |
| US4244940A (en) * | 1978-09-05 | 1981-01-13 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | Single-incubation two-site immunoassay |
| US4513006A (en) | 1983-09-26 | 1985-04-23 | Mcneil Lab., Inc. | Anticonvulsant sulfamate derivatives |
| GB8327256D0 (en) * | 1983-10-12 | 1983-11-16 | Ici Plc | Steroid derivatives |
| US5001234A (en) | 1987-04-16 | 1991-03-19 | The Upjohn Company | Cyclic hydrocarbons with an aminoalkyl sidechain |
| US4792569A (en) | 1987-08-27 | 1988-12-20 | Mcneilab, Inc. | Anticonvulsant phenethyl sulfamates |
| US5116828A (en) | 1989-10-26 | 1992-05-26 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for treatment of osteoporosis |
| US5025031A (en) | 1989-11-30 | 1991-06-18 | A. H. Robins Co., Inc. | Aryl and aryloxyalkyl sulfamate esters useful as anticonvulsants |
| GB9118478D0 (en) * | 1991-08-29 | 1991-10-16 | Imperial College | Steroid sulphatase inhibitors |
| DE4236237A1 (de) | 1992-10-27 | 1994-04-28 | Behringwerke Ag | Prodrugs, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
| US5384327A (en) | 1992-12-22 | 1995-01-24 | Mcneilab, Inc. | Anticonvulsant sorbopyranose sulfamates |
| IL109431A (en) | 1993-05-14 | 2001-01-11 | Warner Lambert Co | Pharmaceutical compositions containing n-acyl sulfamic acid esters (or thioesters), n-acyl sulfonamides, and n-sulfonyl carbamic acid esters (or thioesters), for regulating plasma cholesterol concentration, and certain such novel compounds |
| DE4429398C2 (de) | 1994-08-09 | 1997-09-11 | Jenapharm Gmbh | Verwendung von Estra-1,3,5(10)-trien-Derivaten zur hormonalen Kontrazeption |
| DE4429397C2 (de) | 1994-08-09 | 2003-11-20 | Jenapharm Gmbh | Estra-1,3,5(10)-trien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| US5571933A (en) | 1994-11-17 | 1996-11-05 | Duquesne University Of The Holy Ghost | Derivatives of estra 1,3,5(10)triene-17-one, 3-amino compounds and their use |
| US5705495A (en) * | 1995-10-19 | 1998-01-06 | Jenapharm Gmbh & Co. Kg. | Sulfamate derivatives of 1,3,5(10)-estratriene derivatives, methods for their production and pharmaceuticals containing these compounds |
| DE19540233B4 (de) * | 1995-10-19 | 2005-08-25 | Schering Ag | Sulfamat-Derivate von 1,3,5(10)-Estratrien-Derivaten, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| DE19712488A1 (de) | 1997-03-25 | 1998-10-01 | Knoell Hans Forschung Ev | Steroidsulfamate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Anwendung derselben |
| DE19723794A1 (de) * | 1997-06-06 | 1998-12-10 | Jenapharm Gmbh | Nichtestrogene Derivate des Estradiols mit antioxidativer Aktivität |
| EP1100736A1 (en) | 1998-07-29 | 2001-05-23 | Crisplant A/S | Parcel singulation system |
| US6583130B1 (en) | 1999-09-13 | 2003-06-24 | Schering Ag | C13-substituted estra-1,3,5,(10)-trien-3-yl sulfamates, methods of preparing same, and pharmaceutical compositions containing these compounds |
| US6958327B1 (en) * | 1999-11-02 | 2005-10-25 | Schering, Ag | 18 Norsteroids as selectively active estrogens |
| HUP0300887A2 (hu) | 2000-01-14 | 2003-07-28 | Schering Aktiengesellschaft | Szteroid szerkezeteket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk |
| HUP0300335A2 (hu) | 2000-04-12 | 2003-07-28 | Schering Ag. | 8béta-hidrokarbil-szubsztituált ösztratriének mint szelektív hatású ösztrogének, alkalmazásuk és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
| DE10027887A1 (de) | 2000-05-31 | 2001-12-13 | Jenapharm Gmbh | Verbindungen mit einer Sulfonamidgruppe und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| US6355666B1 (en) | 2000-06-23 | 2002-03-12 | Medinox, Inc. | Protected forms of pharmacologically active agents and uses therefor |
| WO2002070511A1 (en) | 2001-03-02 | 2002-09-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds useful as modulators of melanocortin receptors and pharmaceutical compositions comprising same |
| US20020156068A1 (en) * | 2001-03-22 | 2002-10-24 | Behan Dominic P. | Anti-psychosis combination |
| US6956031B2 (en) | 2002-03-27 | 2005-10-18 | Schering Aktiengesellschaft | 11β-Substituted 19-nor-17-α-pregna-1,3,5(10)-trien-17β-ols with a 21,16α-lactone ring |
| DE10226326A1 (de) | 2002-06-11 | 2004-01-15 | Schering Ag | 9-alpha-substiuierte Estratriene als selektiv wirksame Estrogene |
| US7414043B2 (en) | 2002-06-11 | 2008-08-19 | Schering Ag | 9-α-substituted estratrienes as selectively active estrogens |
| PL1689410T3 (pl) | 2003-11-26 | 2008-10-31 | Bayer Schering Pharma Ag | Sposób zapobiegania i leczenia nadciśnieniowych chorób serca za pomocą selektywnych estrogenów: 8ß-winylo-estra-1,3,5(10)-trien-3,17ß-diolu i 17ß-fluoro-9a-winylo-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diolu |
| DE102004025986A1 (de) | 2004-05-21 | 2005-12-15 | Schering Ag | Steroid-Prodrugs mit androgener Wirkung |
| DE102004025966A1 (de) | 2004-05-21 | 2005-12-15 | Schering Ag | Estradiol-Prodrugs |
| US7534780B2 (en) | 2004-05-21 | 2009-05-19 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Estradiol prodrugs |
| US20050277625A1 (en) | 2004-05-21 | 2005-12-15 | Ralf Wyrwa | Estriol and estetrol prodrugs |
| DE102004025985A1 (de) | 2004-05-21 | 2005-12-15 | Schering Ag | Estriol- und Estetrol-Prodrugs |
| AR053845A1 (es) | 2005-04-15 | 2007-05-23 | Tibotec Pharm Ltd | 5-tiazolilmetil[(1s,2r)-3-[[(2-amino-6-benzoxazolil)sulfonil)](2-metilpropil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]carbamato como mejorador de farmacos metabolizados por el citocromo p450 |
-
2000
- 2000-05-31 DE DE10027887A patent/DE10027887A1/de not_active Ceased
-
2001
- 2001-05-08 PT PT01943329T patent/PT1294402E/pt unknown
- 2001-05-08 EP EP01943329A patent/EP1294402B2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-08 HU HU0301949A patent/HUP0301949A3/hu unknown
- 2001-05-08 YU YU90102A patent/YU90102A/sh unknown
- 2001-05-08 WO PCT/EP2001/005169 patent/WO2001091797A2/de active IP Right Grant
- 2001-05-08 BR BR0111294-5A patent/BR0111294A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-05-08 PL PL361426A patent/PL206462B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-05-08 IL IL15293201A patent/IL152932A0/xx active IP Right Grant
- 2001-05-08 CZ CZ2003621A patent/CZ2003621A3/cs unknown
- 2001-05-08 DK DK01943329T patent/DK1294402T4/da active
- 2001-05-08 CA CA002410630A patent/CA2410630A1/en not_active Abandoned
- 2001-05-08 SK SK291-2003A patent/SK2912003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-05-08 DE DE50108674T patent/DE50108674D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-08 NZ NZ535201A patent/NZ535201A/en unknown
- 2001-05-08 AT AT01943329T patent/ATE315407T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-05-08 US US10/296,973 patent/US7507725B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-08 AU AU6593301A patent/AU6593301A/xx active Pending
- 2001-05-08 KR KR1020087009746A patent/KR20080038460A/ko active IP Right Grant
- 2001-05-08 ES ES01943329T patent/ES2256256T5/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-08 ME MEP-146/08A patent/MEP14608A/xx unknown
- 2001-05-08 EA EA200201201A patent/EA006432B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-05-08 KR KR1020097014971A patent/KR20090090398A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-05-08 KR KR1020027016148A patent/KR20030017524A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-05-08 JP JP2001587809A patent/JP2003534386A/ja active Pending
- 2001-05-08 MX MXPA02011844A patent/MXPA02011844A/es active IP Right Grant
- 2001-05-08 CN CN01810337A patent/CN1441678A/zh active Pending
- 2001-05-08 AU AU2001265933A patent/AU2001265933B2/en not_active Ceased
- 2001-08-05 UA UA20021210409A patent/UA76953C2/uk unknown
-
2002
- 2002-11-19 IL IL152932A patent/IL152932A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-11-21 ZA ZA200209490A patent/ZA200209490B/en unknown
- 2002-11-29 NO NO20025739A patent/NO20025739L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-12-30 HR HR20021038A patent/HRP20021038B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-02-14 BG BG107556A patent/BG107556A/bg unknown
-
2008
- 2008-06-19 US US12/142,332 patent/US20090023896A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG107556A (bg) | Съединения, съдържащи сулфонамидна група, и фармацевтични състави, които ги съдържат | |
| ES2307819T3 (es) | 17alpha-alquil-17beta-oxy-estratrienos y productos intermedios para supreparacion, utilizacion de los 17alpha-alquil-17beta-oxy-estratrienospara la preparacion de medicamenteos, asi como formulaciones farmaceuticas. | |
| ES2220932T3 (es) | Derivados de estra-1,3,5(10) - trieno, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que contienen estos compuestos. | |
| JP2003517436A (ja) | １９−ノルアンドロスタン系列の１４，１５−シクロプロパノステロイド、その製造法および該化合物を含有する製薬学的調製剤 | |
| JP2000501732A (ja) | 抗炎症薬として有用な新規ステロイドナイトライト／ナイトレートエステル誘導体 | |
| CN105008382A (zh) | 用于抑制17β-羟类固醇脱氢酶(AKR1 C3)的雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰胺 | |
| US20050281899A1 (en) | Ginkgolides for inhibition of membrane expression of benzodiazepine receptors | |
| US20030162721A1 (en) | Pharmaceutical composition containing peptichemio | |
| EP3421483A1 (en) | Novel steroidal 17-beta heteroaryl compounds as inhibitors of akr1c3 | |
| EP0676203A1 (fr) | Composition pharmaceutiques des composés ayant une activité anti-glucocorticoide pour la prévention ou traitement des manifestations liées au syndrome de sevrage spontané ou précipité des narcotiques | |
| EP0393180A1 (en) | 26-AMINOCHOLESTEROL AND DERIVATIVES AND ANALOGS THEREOF IN REGULATING CHOLESTEROL accumulation in the body vessels. | |
| US3083141A (en) | 3-(n-pyrrolidinyl)-derivatives of 4-hydroxy-17alpha-methyl testosterone | |
| NZ322050A (en) | Ginkgolides as inhibitors of membrane expression of benzodiazepine receptors to treat excess glucocorticoid production | |
| KR20080072087A (ko) | Ｅｒ-베타 선택적 물질의 전구약물, 그의 제조 방법 및그것을 포함하는 제약 조성물 | |
| NDA | All about Drugs Live by Dr Anthony Melvin Crasto | |
| EP2318009A1 (en) | 9-alpha estratriene derivatives as er-beta selective ligands for the prevention and treatment of intestinal cancer | |
| NZ336341A (en) | 17alpha-dihydroequilenin or salts of 17alpha-dihydroequilenin-3-sulfate ester for use as a medical antioxidant | |
| JP2005225836A (ja) | 肝実質細胞増殖促進剤及び肝疾患治療薬 | |
| AU2006202187A1 (en) | 17alpah-alkyl-17beta-oxy-estratrienes and intermediate products for their production, uses thereof and pharmaceutical preparations |