KR20090090398A - 술폰아미드기를 갖는 화합물 및 이들 화합물을 함유하는 제약 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 활성 성분이 적혈구에 의해 흡수되고(거나) 활성 성분을 적혈구에 결합시킬 수 있는 전구의약 및(또는) 지지체로서 작용하는 화합물에 관한 것이다. 적혈구에 의한 이들 화합물의 흡수 및(또는) 적혈구에 대한 결합은 화학식 -SO2NR1R2 (여기서, R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소원자, 아실기, 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 시아노기 또는 히드록시기를 의미함)의 기에 의하여 가능하게된다. 본 발명의 전구의약은 "1차 통과" 효과를 갖는 치료적으로 유용한 특성을 갖는 내인성 물질, 천연 물질 및 합성 물질과 같은 활성 제제를 경구적으로 유효하게 투여될 수 있도록 하거나 또는 그의 경구 활성을 현저하게 개선시킨다.
전구의약, 적혈구, 경구 활성, 1차 통과 효과
Description
본 발명은 활성 성분을 적혈구로 흡수하고(거나) 활성 성분을 적혈구에 결합시키는 것을 가능하게 하는 전구의약 및(또는) 비히클로서의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 치료적으로 가치있는 특성을 가지며, 높은 1차 통과 효과를 갖는 내인성 물질, 천연 물질 및 합성 물질과 같은 활성 성분을 합리적인 정도로 경구 이용가능 하게 하거나 또는 경구 활성을 결정적으로 개선하는 것이다.
이러한 목적은 적혈구로의 흡수 또는 적혈구에 대한 결합을 가능하게 하는, 즉 앵커 (anchor)로서 활성 성분에 도입되는 치환될 수 있는 술폰아미드기에 의하여 달성된다.
이것은 본 발명이 적혈구로의 화합물의 흡수 및(또는) 적혈구에 대한 화합물의 결합이 기 -SO2NR1R2 (여기서, R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소원자, 아실기, 알 킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 시아노기 또는 히드록시기를 의미함)에 의하여 가능하게 됨으로써 적혈구로 활성 성분을 흡수시키고(거나) 적혈구에 활성 성분을 결합시키는 것을 가능하게 하는 전구의약 및(또는) 비히클로서의 화합물에 관한 것임을 의미한다.
라디칼 R1 및 R2 중 하나는 바람직하게는 수소 원자를 의미하며, 특히 바람직하게는 라디칼 R1 및 R2 모두가 수소 원자를 의미한다.
본 발명의 N-일치환된 화합물 또는 N,N-이치환된 화합물은 각각의 경우에 바람직하게는 탄소수 10 이하의 하나 또는 두 개의 N-알킬, N-알케닐, N-시클로알킬, N-아실 또는 N-아릴 치환체를 가질 수 있다. R1 및(또는) R2는 특히 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 아실기를 의미한다. 예로는 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필기 또는 해당 아실 유도체가 있다. 아릴기의 예로는 페닐기 또는 톨일기가 있다. 시클로알킬기의 예로는 시클로펜틸기 또는 시클로헥실기가 있다.
경구 투여에서 기 R1 및 R2 모두가 수소원자가 아닌 경우, 절단되어 수소원자로 치환되어 이 경우 기 -SO2NR1R2가 아니라 기 -SO2NH2가 적혈구로의 흡수 또는 적혈구에 대한 결합을 위하여 제공된다는 지시가 있다. 도 1은 17β-히드록시-에스트라-1,3,5-(10)-트리엔-3-일-(N-아세틸)술파메이트 (J1045, 14C-표지 아실 치환체 및 3H-표지 스테로이드 골격)의 경구 투여 후에 적혈구 및 혈장 상에서 14C 주위 의 삼중수소의 상이한 활성 분포를 나타내는 다이아그램이다. 도면에서 볼 수 있는 것처럼, 경구 투여 후에 술파메이트 라디칼의 14C-표지 아실 치환체는 혈액에 더 이상 존재하지 않는다. 본 데이터는 또한 본 발명에 따른 물질이 혈장에 비해 적혈구내에 풍부하다는 것을 확인한다.
따라서, 본 발명에 따라 바람직한 술폰아미드기는 또한 N-일치환된 또는 N,N-이치환된 술폰아미드기, 예를 들면 N-아실술폰아미드로부터 체내에 먼저 형성될 수 있다.
본 발명에 따라, 전구의약 (전구-제약 제제)은 대체로 생물학적으로 불활성이지만 단지 신체에 들어가면 사실상 활성 성분으로 반응하는 제약 제제로 정의된다. 활성 성분의 작용에 더하여, 전구의약은 또한 추가의 약물학적 작용을 가질 수 있다. 이들 작용이 지배적으로 또는 완전히 치료-관련 작용이라면 본 발명에 따른 화합물은 경계적인 경우로서 활성 성분으로서 고려되며, 단지 전구의약 ("비히클")만은 아니다.
적혈구로의 화합물의 흡수 또는 적혈구에 대한 화합물의 결합은 헤모글로빈, 막 단백질 및(또는) 카보안히드라제, 즉 카보안히드라제 I (hCAI) 및 II (hCAII)를 통하여 수행된다.
적혈구로의 화합물의 흡수 및(또는) 적혈구에 대한 화합물의 결합에 의해 적혈구에 활성 성분의 저장소가 형성되어 체내의 활성 성분의 필수적인 부분은 적혈구에 존재한다.
본 발명에 따라, 용어 "저장소 형성"은 적혈구 및 혈장에서 본 발명에 따른 물질을 원심분리하여 적혈구 및 혈장으로부터 분리한 후 그 농도를 측정하였을 때 화합물 (또는 활성 성분)이 혈장 수준보다 적혈구에서 10 내지 1000 배, 바람직하게는 20 내지 1000 배, 특히 바람직하게는 30 내지 1000 배 풍부한 것으로 정의된다. 에스트라디올 술파메이트 (J995)의 경우, 상기 언급된 배수가 항상 98:2인 것으로 밝혀졌다.
기본적으로, 상기 화합물은 적혈구에서 그 작용이 발휘되는 화합물이다. 이러한 경우에 상기 화합물 및(또는) 상기 화합물에 함유된 활성 성분은 바람직하게는 질병, 예를 들면 말라리아에서의 필수적인 측면인 적혈구의 기생충 공격을 방지한다.
본 화합물은 바람직하게는 하기 구조를 갖는다.
활성 성분 - [스페이서]n - SO2NR1R2
여기서, n은 0 또는 1의 수를 의미하고, R1 및 R2는 상기 정의된 의미이며, 유리 형태의 활성 성분은 하나 이상의 작용기를 가지며, 바람직하게는 기 R1 및 R2 중 적어도 하나는 수소원자를 의미하고, 특히 바람직하게는 모두 수소원자를 의미한다.
화합물이 전구의약으로 작용한다면, 치료적으로 소망되는 작용은 생성물 및(또는) 그의 대사 물질에 함유되어 있는 활성 성분의 방출, 특히 가수분해적 절단 에 의해 수득된다. J995의 경우, 본 화합물은 적혈구에서 안정하며, 전구의약으로부터 활성 성분의 방출은 단지 혈장 또는 조직내에서만 수행되는 것으로 밝혀졌다.
n이 0이면 작용기는 바람직하게는
기 -SO2NH2와 기 -O-SO2NH2를 형성하는 기 -OH,
기 =N-OH 또는 =N-NH2로 전환되고 기 -SO2NH2와 기 =N-O-SO2NH2 또는 =N-NH-SO2NH2를 형성하는 기 =O,
기 -SO2NH2와 기 -NR-SO2NH2를 형성하는 기 -NHR (여기서, R은 수소원자 또는 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 알킬기이거나, 또는 NR은 예를 들면 멜라토닌 또는 언급된 항-말라리아 제제 중 일부에서처럼 헤테로시클릭 고리 시스템의 부분임), 또는
기 -SO2NH2와 기 -S-SO2NH2를 형성하는 기 -SH이다.
n이 1이면, 작용기는 바람직하게는 기 -COOH 또는 에스테르와 같이 이러한 기로부터 유래된 기로, 스페이서 및 기 -SO2NH2와 함께 기 -C(O)-스페이서-SO2NH2 {이 경우, 스페이서는 기 -A-B-(O)s [여기서, s는 0 또는 1의 수이며, A는 S, O 또는 NR3 (여기서, R3은 수소원자, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 알킬기 또는 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 아실기임)을 나타내고, B는 치환될 수 있는 알킬렌기, 아릴렌기, 알킬렌 아릴렌기 또는 알킬렌 아릴렌알킬렌기에서 선택됨]임}를 형성한 다.
n이 1인 경우, 작용기는 또한 바람직하게는 스페이서 및 기 -SO2NH2와 함께 기 -Y-스페이서-SO2NH2를 형성하는 기 -YH [여기서, Y는 S, O, 또는 NR4 (여기서, R4는 수소원자, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 아실기, 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬기이거거나, 또는 NR4는 헤테로시클릭 고리 시스템의 부분임)를 의미하고, 스페이서는 기 
(여기서, t 및 p는 0 또는 1의 수이고, E는 치환될 수 있는 알킬렌기, 아릴렌기, 알킬렌 아릴렌기 또는 알킬렌 아릴렌알킬렌기에서 선택됨)이거나, 또는 스페이서가 기 
(여기서, n 및 q는 0 또는 1의 수이고, R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소원자 또는 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 알킬기를 의미하며, D는 아릴렌기, 특히 페닐렌기를 의미함)이거나, 또는 스페이서가 기 
(여기서, r 및 v가 0 또는 1의 수이고, m은 1 내지 15의 수를 의미함)을 의미함]이다.
본 발명에 따른 화합물의 구조는 간단화하기 위해 기 -SO2NH2를 기초로 하여 설명되었다. 기 -SO2NH2에 대하여 상기 설명된 것은 기 -SO2NR1R2에 대하여도 상응 하게 적용된다.
활성 성분은 기본적으로 상기 언급된 작용기 중 적어도 하나를 갖는 임의의 활성 성분일 수 있으며, 후자에 대해, 선택적으로 스페이서를 통하여 기 -SO2NR1R2에 결합된다.
활성 성분은 바람직하게는 안드로겐, 동화작용제, 항안드로겐, 에스트로겐, 게스타겐, 글루코코르티코이드, 살아메바제, 항-이뇨제, 항고나트로핀, 궤양 치료제, 신경제약 제제, 도파민 수용체 길항물질, 도파민, 아포모르핀, 멜라토닌, 및 GnRH (고나트로핀 방출 호르몬) 및 다른 시상하부의 조절 활성 펩티드와 같은 펩티드에서 선택된다.
활성 성분은 바람직하게는 작용기가 안드로겐의 17-히드록시기 또는 3-카르보닐기인 테스토스테론과 같은 안드로겐이다.
활성 성분은 바람직하게는 작용기가 3-, 16- 또는 17-히드록시기 또는 17-카르보닐기인 에스트라디올, 에스트리올, 또는 에스트론과 같은 에스트로겐이다.
활성 성분은 바람직하게는 작용기가 17-히드록시기 또는 3-카르보닐기인 노르에티스테론, 디에노게스트, 드로스피레논 또는 레보노르게스트렐과 같은 게스타겐이다.
활성 성분은 특히 바람직하게는 아르티터, 아르테메터, 아르테수네이트, 클로로퀸, 파마퀸, 프리마퀸, 피레타민, 메플로퀸, 프로구아닐, 신코니딘, 신코닌, 히드록시클로로퀸, 파마퀸, 프리마퀸, 피리메타민뿐만 아니라, 퀴닌 또는 퀴닌-비 술페이트, 퀴닌-카르보네이트, 퀴닌-디히드로브로마이드, 퀴닌-디히드로클로라이드, 퀴닌-에틸카르보네이트, 퀴닌-포르메이트, 퀴닌-글루코네이트, 퀴닌-히드로요오다이드, 퀴닌-히드로클로라이드, 퀴닌-살리실레이트 또는 퀴닌-술페이트와 같은 퀴닌 유도체와 같은 항-말라리아 제제이다.
본 화합물 (전구의약)은 약물동역학적 특성 이외에 적혈구 세포 (적혈구)에서 축적될 수 있는 능력을 제약 물질에 부여한다. 이것은 하기 치료-관련 특성 또는 이점을 초래한다.
1. 단지 설명된 변형에 의해 높은 "1차 통과" 효과를 갖은 치료적으로 가치있는 특성을 갖는 내인성 물질, 천연 물질 및 합성 물질이 합리적인 정도로 경구적으로 이용가능하게 되거나 또는 경구 활성이 결정적으로 개선된다. 본 발명에 따른 물질의 적혈구로의 흡수는 간을 통한 (1차) 통과동안 혈액으로부터의 추출 및 이에 따른 그의 대사 및 배출을 방지한다.
2. 본 발명에 따른 변형은 비치환된 출발 물질에 비하여 이들 물질의 간에서의 바람직하지 못한 효과의 감소를 초래한다.
3. 특히 적혈구에서의 작용이 치료 목적이라면 혈장 농도 배수의 적혈구 농도가 사용될 수 있다. 이것은 적혈구의 기생충 공격, 예를 들면 말라리아의 경우이다.
4. 거의 모든 내인성 호르몬, 전달물질 및 많은 활성 성분은 너무 빨리 일어나는 대사 및 제거에 의해 그들의 치료적 용도가 제한된다. 본 발명에 따른 변형은 적혈구에 생성되는 저장소를 통하여 생명체에서의 활성 물질의 잔류 시간의 결정적인 연장을 초래한다. 투여 직후 혈장에서의 매우 높은 수준의 출현이 회피된다. 이것은 특히 중추 및 말초 신경계에서 작용이 발휘되는 모든 물질의 경우에 이롭다.
5. 본 발명은 전구의약을 설명한다. 전구의약은 적혈구에 결합된다. 치료적으로 소망되는 작용은 전구의약으로부터 산의 (가수분해적) 방출에 의하여 수행된다.
본 발명에 따른 화합물은 일반적으로 경피 투여, 흡입 또는 주사와 관련하여 사용될 수 있다. 그러나, 본 발명에 따른 전구의약의 치료-관련 특성 및 이점은 특히 경구 투여에 사용된다.
본래, 약물치료의 성공은 결정적으로 각 치료제의 약물역학적 및 약물동역학적 특성에 의존한다. 이외에, 제약 제제의 분배 형태가 치료 성공에 결정적이다. 후자는 의사 또는 환자에 의한 작용 원리의 적용성 및 환자의 "순응성"에 결정적인 영향을 미친다. 경구 투여 형태가 임의의 다른 형태의 투여보다 더욱 우수한 "순응성"을 보장하는 것은 확실한 것으로 생각될 수 있다.
경구 투여의 높은 허용성의 한 이유는 첫째 투여의 간단성 및 치료의 우수한 조절성이다. 경구 투여의 우수한 "순응성"의 또 다른 필수적인 이유는 우리가 음식, 음료 및 자극물을 입을 통해 흡수하는데 익숙하다는 사실과 관련 있다. 다른 투여 과정은 외상치료이거나 또는 비자연적인 것으로 간주될 수 있으며, 따라서 장기간의 치료 형태의 면에서 단념된다.
작용기
작용기는 기본적으로 기 -SO2NR1R2가 선택적으로 스페이서를 통하여 도입될 수 있는 임의의 기일 수 있다.
이미 상기에서 설명한 것처럼, 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 하기 구조를 갖는다.
활성 성분 - [스페이서]n - SO2NH2
여기서, n은 0 또는 1의 수를 의미하고, 유리 형태의 활성 성분은 작용기를 갖는다.
n이 0이면, 작용기는 바람직하게는
기 -SO2NH2와 기 -O-SO2NH2를 형성하는 기 -OH,
기 =N-OH 또는 =N-NH2로 전환되고 기 -SO2NH2와 기 =N-O-SO2NH2 또는 =N-NH-SO2NH2를 형성하는 기 =O,
기 -SO2NH2와 기 -NR-SO2NH2를 형성하는 기 -NHR (여기서, R은 수소원자 또는 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 알킬기이거나, 또는 NR은 헤테로시클릭 고리 시스템의 부분임), 또는
기 -SO2NH2와 -S-SO2NH2를 형성하는 기 -SH이다.
n이 1이면, 작용기는 바람직하게는 스페이서 및 기 -SO2NH2와 함께 기 -C(O)-스페이서-SO2NH2를 형성하는 기 -COOH (또는 에스테르와 같이 이러한 기로부 터 유래된 기)일 수 있다.
n이 1이면, 작용기는 또한 스페이서 및 기 -SO2NH2와 함께 기 -Y-스페이서-SO2NH2를 형성하는 기 -YH (여기서, Y는 S, O, 또는 NR4 (여기서, R4는 수소원자, 또는 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 알킬기이거나, 또는 NR4는 헤테로시클릭 고리 시스템의 부분임)일 수 있다.
활성 성분
활성 성분은 기본적으로 작용기를 갖는 임의의 활성 성분일 수 있으며, 작용기를 통하여, 선택적으로 스페이서를 통하여 기 -SO2NR1R2에 결합될 수 있다.
본 발명에 따른 원리는 특히 높은 "1차 통과" 효과를 갖는 치료적으로 가치있는 특성을 갖는 내인성 물질, 천연 물질 및 합성 물질에 적합하다. 상기 물질은 단지 설명된 변형에 의해 합리적인 정도로 실제 경구적으로 이용가능하거나 경구 활성이 결정적으로 개선된다.
특히, 하기 활성 성분 유형 또는 활성 성분의 경우 본 발명에 따른 원리가 적합하다.
하기에서 언급되는 골격으로 설명될 수 있으며 분자내에 기 SO2NR1R2가 연결될 수 있는 하나 이상의 작용기, 바람직하게는 하나의 상기 언급된 작용기를 갖는 호르몬.
바람직하게는 3- 또는 17- 위치에 기 HO- 또는 C=O를 갖는 동화작용제 또는 안드로겐으로, 동화작용제의 예로는 난드롤론, 메테놀론 및 트렌볼론 (작용기: C=O 또는 OH)뿐만 아니라 프라스테론 (작용기: C=O 또는 OH), 안드로겐의 예로는 메스테롤론, 데하이드로에피안드로스테론 및 테스토스테론 (작용기: C=O 또는 OH).
Casodex (등록상표) (작용기: OH) 및 사이프로테론 또는 시프로테론-아세테이트 (작용기: OH, C=O)와 같은 항안드로겐.
바람직하게는 3- 또는 17- 위치에 기 HO- 또는 C=O를 갖는 게스타겐으로, 그 예로는 디에노게스트, 레보노르게스텔, 히드록시프로게스테론, 노르에티스테론뿐만 아니라 에티닐에스트라디올 또는 17α-히드록시프로게스테론 또는 19-노르테스토스테론 (작용기: 17-OH, 3-C=O)로부터 유래되는 게스타겐 및 드로스피레논 (작용기: C=O).
바람직하게는 작용기로 3-, 16- 또는 17-히드록시기 및(또는) 17-카르보닐기를 갖는 에스트라디올, 에스트리올 또는 에스트론 (작용기: OH 기, C=O 기)과 같은 에스트로겐.
코르티손, 덱사메타손 및 프레드니솔론 (작용기: OH, C=O)와 같은 글루코코르티코이드.
메트로니다졸, 클로로테트라사이클린, 옥시테트라사이클린, 데메사이클린 및 테트라사이클린 (작용기: OH) 뿐만 아니라 클로로킨 (작용기: NH)와 같은 살아메바제.
바소프레신, 데스모프레신, 펠리프레신, 리프레신, 오르니프레신 및 터리프레신 (작용기: NH)와 같은 항이뇨제.
다나졸 및 파록시프로피온 (작용기: OH)과 같은 항고나도트로핀.
프로스타글란딘 미소프로스톨 (작용기: OH)과 같은 궤양 치료제.
도펙사민, 리수라이드 및 페르골리드 (작용기: OH 및(또는) NH)뿐만 아니라 도파민 (작용기: OH)와 같은 도파민 수용체 작용물질.
신경약물 제제 및 항암제.
GnRH 및 다른 시상하부의 조절 활성 펩티드와 같은 펩티드.
아르티터, 아르테메터, 아르테미시닌, 아르테수네이트 (작용기: OH, C=O), 클로로퀸, 파마퀸, 프리마퀸, 피레타민 (작용기: NH), 메플로퀸 (작용기: NH, OH), 프로구아닐 (작용기: C=NH), 신코니딘, 신코닌 (작용기: OH), 히드록시클로로퀸 (작용기: OH, NH), 파마퀸, 프리마퀸, 피리메타민 (작용기: NH)뿐만 아니라, 퀴닌 및 퀴닌-비술페이트, 퀴닌-카르보네이트, 퀴닌-디히드로브로마이드, 퀴닌-디히드로클로라이드, 퀴닌-에틸카르보네이트, 퀴닌-포르메이트, 퀴닌-글루코네이트, 퀴닌-히드로요오다이드, 퀴닌-히드로클로라이드, 퀴닌-살리실레이트 및 퀴닌-술페이트 (작용기: OH)와 같은 퀴닌 유도체와 같은 항-말라리아 제제.
스페이서
본 발명에 따라, 용어 "스페이서"는 기 -SO2NHR과 활성 성분의 작용기 사이의 카본 사슬 또는 하나 이상의 아릴기로 정의된다.
생체 이용성 및 막을 통한 수송 때문에, 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 600 미만의 분자량을 갖는다.
작용기가 -COOH라면, 스페이서는 바람직하게는 기 -A-B-(O)s- (여기서, s는 0 또는 1의 수이며, A는 S, O 또는 NR3 (여기서, R3은 수소원자, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 알킬기 또는 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 아실기임)을 나타내고, B는 치환될 수 있는 알킬렌기, 아릴렌기, 알킬렌 아릴렌기 또는 알킬렌 아릴렌알킬렌기에서 선택됨)이다.
작용기가 기 -YH라면, 스페이서는 바람직하게는 기 
(여기서, t 및 p는 0 또는 1의 수이고, E는 치환될 수 있는 알킬렌기, 아릴렌기, 알킬렌 아릴렌기 또는 알킬렌 아릴렌알킬렌기에서 선택됨)이거나, 기 
(여기서, q 및 n은 0 또는 1의 수이고, R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소원자 또는 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 알킬기를 의미하며, D는 치환될 수 있는 아릴렌기, 특히 페닐렌기를 의미함)이거나, 또는 기 
(여기서, r 및 v는 0 또는 1의 수이고, m은 1 내지 15의 수를 의미함)이다.
알킬렌기는 본 발명에 따라 치환될 수 있는 탄소수 1 (또는 2) 내지 20, 바람직하게는 1 (또는 2) 내지 10의 분지된 또는 비분지된 알킬렌기로 정의된다. 치환체(들)은 C1 -4-알킬기, C1 -4-알콕시기, C1 -4-아실기, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자와 같은 할로겐 원자, 히드록시기 또는 카르보닐기에서 선택될 수 있다. 알킬렌기의 예에는 분지되거나 비분지될 수 있으며 상기 언급된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌, 헵틸렌, 옥틸렌, 노닐렌, 데실렌, 및 운데실렌기가 있다.
본 발명에 따른 용어 알킬렌기는 또한 상기 언급된 치환체로 치환될 수 있는 탄소수 2 (또는 3) 내지 20, 바람직하게는 2 (또는 3) 내지 10의 분지 또는 비분지의 알케닐렌기 및 알키닐렌기를 포함한다. 알케닐렌 또는 알키닐렌기의 예는 상기 알킬렌기에 제공된 예로부터 유도된 것으로 하나 이상의 이중결합 또는 삼중결합 (4 이하)이 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 용어 알킬렌기는 또한 치환될 수 있는 탄소수 5 내지 20, 바람직하게는 탄소수 5 내지 10의 시클로알킬렌기를 포함한다. 예로는 시클로펜틸렌 또는 시클로헥실렌기가 있다.
아릴렌기는 본 발명에 따라 치환될 수 있는 탄소수 6 내지 20의 아릴렌기로 정의된다. 치환체(들)은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드원자와 같은 할로겐 원자, 히드록시기, 아미노기, 니트로기, C1 -4 알콕시기, 아실기, 또는 C1 -4-알킬기로부터 선 택될 수 있다. 아릴렌기의 예는 페닐렌기, 할로페닐렌기, 히드록시페닐렌기 또는 나프틸렌기이며, 페닐렌기가 바람직하다.
아릴렌기는 또한 본 발명에 따라 1 내지 3개의 탄소원자가 황원자, 산소원자 또는 질소원자로 치환될 수 있는 탄소수 5 내지 20의 헤테로아릴렌기로서 정의된다. 헤테로아릴렌기의 예는 피리딘, 푸란, 티오펜, 피롤, 이미다졸, 피라진, 피리미딘 또는 피리다진 고리로부터 유도된다.
알킬렌 아릴렌기는 본 발명에 따라 탄소수 6 내지 19의 아릴렌기와 결합된 탄소수 1 내지 14의 비분지된 또는 분지된 알킬렌기로서 정의된다. 두 기 모두의 경우, 이미 상기 알킬렌기 또는 아릴렌기의 경우에 제공된 정의가 탄소수를 제외하고는 유효하다. 알킬렌 아릴렌기의 예는 메틸렌기의 하나 또는 두 수소원자가 C1 -4 알킬기와 교환된 벤질리덴기 또는 치환된 벤질리덴기이다.
알킬렌 아릴렌알킬렌기는 본 발명에 따라 탄소수 6 내지 18의 아릴렌기와 결합되고, 다시 탄소수 1 내지 13의 비분지된 또는 분지된 알킬렌기와 결합된 탄소수 1 내지 13의 분지된 또는 비분지된 알킬렌기로 정의된다. 두 유형의 기의 경우, 알킬렌기 또는 아릴렌기의 경우에 이미 제공된 정의가 탄소수를 제외하고는 유효하다.
기 
(여기서, f 및 i는 0 또는 1의 수이고, g 및 h는 1 내지 5의 수를 의미하며, R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소원자 또는 C1 -4-알킬기를 의미함)가 바람직하다.
탄소수 1 내지 4의 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸- 또는 t-부틸기이다.
탄소수 1 내지 4의 알콕시기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 및 t-부틸옥시기이다.
C1 -4-아실기의 예는 아세틸기, 프로피오닐기 또는 부티릴기이다.
할로겐 원자는 본 발명에서 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자로 정의된다.
제약 조성물
본 발명의 주제는 또한 제약상 허용되는 보조제 및(또는) 비히클과 함께 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 함유하는 제약 조성물이다.
본 발명의 제약 제제는 일반적으로 사용되는 고상 또는 액상 비히클 및(또는) 희석제와 바람직한 유형의 투여에 따라 일반적으로 사용되는 보조제와 함께 적합한 투여량으로 당 분야에 공지된 방식으로 제조된다. 바람직한 경구 분배 형태에서 정제, 막 정제, 피복 정제, 캡슐, 환제, 분말, 용액 또는 현탁액이 또한 저장 형태로 바람직하게 제조된다.
정제로서의 제약 형태는 활성 성분을 예를 들면 덱스트로스, 당, 솔비톨, 마니톨, 폴리비닐 피롤리돈, 옥수수 전분 또는 알긴산과 같은 증점제, 전분 또는 겔라틴과 같은 결합제, 마그네슘 스테아레이트 또는 활석과 같은 윤활제와 같은 공지 된 보조제와 혼합함으로써 수득될 수 있다. 정제는 또한 다중층으로 이루어지거나 또는 파단선을 가질 수 있다.
이외에, 일반적으로 정제 피복물에 사용되는 제제, 예를 들면 폴리비닐 피롤리돈 또는 쉘락, 아라비아 고무, 활석, 이산화티타늄 또는 당으로 정제와 유사하게 제조된 코아를 피복함으로써 피복 정제가 제조될 수 있다. 이 경우 피복된 정제의 외피는 또한 예를 들면 상기 언급된 보조제가 사용된 여러 층으로 이루어질 수 있다.
본 발명에 따른 활성 성분과의 용액 또는 현탁액을 사카린, 시클라메이트, 또는 당과 같은 물질 및(또는) 바닐라 또는 오렌지 추출물과 같은 향미 물질과 혼합하여 맛을 개선할 수 있다. 이외에, 이들은 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스와 같은 현탁 보조제, 또는 p-히드록시벤조산과 같은 방부제와 혼합될 수 있다.
캡슐의 제조는 제약 물질을 락토스 또는 솔비톨과 같은 비히클과 혼합한 후 캡슐에 도입함으로써 수행될 수 있다.
좌약의 제조는 바람직하게는 활성 성분을 중성 지방 또는 폴리에틸렌 글리콜 또는 그의 유도체와 같은 적절한 지지 물질과 혼합함으로써 수행된다.
활성 성분의 높은 경구 생체이용성은 한편으로 매우 낮은 투여량의 술파메이트 및 다른 한편으로 더 긴 간격의 투여를 허용하는 저장 효과로부터 생성된다.
이것은 본 발명에 따른 화합물의 투여량은 화합물이 전구의약으로 사용된다면 전구의약에 함유된 활성 성분 자체의 투여보다 경구 투여시 더욱 낮을 수 있으며, 활성 성분은 더욱 긴 간격으로 투여될 수 있음을 의미한다.
J995의 경우, 예를 들면 각 개별 투여 단위는 1 내지 3일의 투여 간격으로 20 내지 300 ㎍의 에스트로겐 술파메이트, 5 내지 10일의 투여 간격의 경우 0.5 내지 5.0 mg의 에스트로겐 술파메이트, 또는 20 내지 40일의 투여 간격으로 2.0 내지 20 mg의 에스트로겐 술파메이트일 수 있다는 것을 발견하였다.
본 발명에 따른 화합물, 활성 성분 및 스페이서는 상업적으로 이용가능하거나, 또는 문헌 (예를 들면, S. Schwarz et al., Steroids 61 (1996) 710-717; Pharmazie [Pharmaceutics] 30 (1975) 17 ff., WO96/05216, WO97/14712, WO93/05064, DE-A-1203042, Appel, Senkpiel, Chem. Ber. 92 (1959) 1102-1104, G. Weiss, G. Schulze, Justus Liebigs Ann. Chem. 729 (1969) 40-51, M. J. Reed et al., Pharm. Sci. (1996) 11-16, U. G. Sahm et al., Pharm. Sci. (1996) 17-20 참조)에서 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 원리의 이점 제시
에스트로겐 술파메이트는 에스트로겐의 전구의약이며, 경피 투여의 경우에 달성되는 동역학에 비교하여 경구 투여후 에스트로겐과는 상이한 약물동역학적 특성을 나타낸다. 경구 투여 후, 에스트라디올 술파메이트는 위장관에서 재흡수되어 적혈구로 흡수되거나 또는 적혈구에 결합된다. 적혈구로의 흡수 또는 적혈구에 대한 결합에 의하여, (1차) 간 통과 동안의 혈액으로부터 술파메이트의 추출 및 이에 따른 대사 및 배설이 방지되어 에스트라디올 술파메이트는 감소된 간의 에스트로겐 생성을 나타낸다. 에스트라디올 술파메이트는 혈장 농도의 배수 (98:2)로 적혈구에서 풍부하여 말초 조직 및 목표 조직으로의 에스트라디올 술파메이트의 느린 방 출을 가능하게 하도록 에스트라디올 술파메이트의 저장소가 생성된다 (도 2 참조). 이것은 생명체에서 에스트라디올 술파메이트의 잔류 시간의 연장을 가능하게 하며, 혈장에서 매우 높은 수준의 출현이 회피된다.
에스트라디올 술파메이트의 특성은 다음과 같다.
(a) 적혈구로의 전구의약의 흡수 또는 적혈구에 대한 전구의약의 결합 및
(b) 혈장 농도의 배수인 적혈구에서의 전구의약의 농도 (저장소 효과)
(c) 저장소로부터 활성 성분의 느린 방출.
그로부터 하기 이점이 생성된다.
- 저장소 효과를 기초로 하는 혈액에서의 매우 균일하고 지연된 활성 성분 수준,
- 한편으로는 술파메이트의 매우 낮은 투여량을 허용하며, 다른 한편으로는 더욱 긴 간격의 투여를 허용하는 활성 성분의 높은 경구 생체이용성,
- 혈액 수준에서의 개별적인 편차의 감소뿐만 아니라,
- 간 에스트로겐 작용의 감소.
본 발명의 전구의약은 "1차 통과" 효과를 갖는 치료적으로 유용한 특성을 갖는 내인성 물질, 천연 물질 및 합성 물질과 같은 활성 제제를 경구적으로 유효하게 투여될 수 있도록 하거나 또는 그의 경구 활성을 현저하게 개선시킨다.
적혈구에서
에스트라디올
술파메이트에
대한 특이
담체
단백질의 동정
도 3에는, 문헌 (S. Schwarz et al., Steroids 64 (1999) 460-471)에서 설명되는 연결가능한 에스트라디올 술파메이트 (J1242)의 화학 합성이 나타나 있다.
에스트라디올 술파메이트 유도체를 컬럼 물질 (E-AH-세파로스)에 고정한 후, 적혈구-용혈물의 단백질을 컬럼상에서 분리하였다. 적혈구에서 에스트라디올 술파메이트의 결합을 담당하는 단백질을 친화도 크로마토그래피 컬럼의 표면상에 흡착시켰다. 컬럼상에 잔류하는 단백질을 세척한 후, 아세테이트 완충액으로 용출시키고, 용출물을 "웨스턴 플롯 기술"을 사용하여 분석하였다 (도 4 및 5 참조).
그 결과, 적혈구에서의 에스트라디올 술파메이트가 카르보안히드라제 II (hCA II)에 결합함을 발견하였다. 친화도 크로마토그래피는 적혈구의 단백질 성분이 특이적으로 결합하며, 이러한 결과 J1242에 대한 이들 단백질의 친화도가 hCA II의 뒤에 지연된다면 적혈구의 다른 단백질에 대한 에스트라디올 술파메이트 및 본 발명에 따른 물질의 결합을 배제하지 않는다는 것을 나타낸다.
도 1은 1회 경구 투여 후의 3H/14C-J1045 대 3H-J995의 전체 동위원소 활성의 분포를 나타냄.
도 2는 J995를 기초로 하여 본 발명에 따른 원리를 설명함.
도 3은 연결가능한 에스트라디올 술파메이트 (J1242)의 화학 합성 및 이러한 리간드의 고정을 나타냄.
도 4 및 도 5는 웨스턴 블롯에서의 친화도-크로마토그래피 분획의 분석을 나타냄.
Claims (1)
- 활성 성분-SO2NH2의 구조를 갖고(여기서, 유리 형태의 활성 성분은 제약학적 용도의 작용기를 가짐),전구의약 및(또는) 비히클로서 활성 성분을 적혈구로 흡수시키고(거나) 활성 성분을 적혈구에 결합시키는 것을 가능하게 하며, 적혈구로의 흡수 및(또는) 적혈구에의 결합이 -SO2NH2 기에 의해 가능해지는 것을 특징으로 하는 전구의약 화합물.
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