ES2244165T3 - Composiciones que contienen heparina de bajo peso molecular. - Google Patents
Composiciones que contienen heparina de bajo peso molecular.Info
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Abstract
Una composición de heparinas que tiene un peso molecular muy bajo y que contiene fragmentos de oligosacáridos de fórmula general: en donde: n puede variar entre 1 y 12 R1 = H o NaSO3 y R2 = NaSO3 o COCH3 Caracterizado porque dicha composición contiene menos del 10% de fragmentos u oligosacáridos de dicha fórmula general en donde n cae entre 10 y 12; de 80 a 90% de fragmentos u oligosacáridos de dicha fórmula general en donde n cae entre 1 y 6; y menos del 15% de fragmentos u oligosacáridos de dicha fórmula general en donde n cae entre 7 y 9; y porque del 25 al 60% de dichos oligosacáridos tienen un peso molecular menor a 2000 Daltons, del 40 al 75% de dichos oligosacáridos tienen un peso molecular que cae entre 2000 y 6000 Daltons y menos del 15% de dichos oligosacáridos tienen un peso molecular mayor a 6000 Daltons, el peso molecular promedio (Pm) de la composición cae entre 2000 y 4000 Daltons; por lo cual dicha composición exhibe una alta actividad anti-factor Xa entre 100 y 150 I.U./mgy una baja actividad anti-factor IIa menor que o igual a 10 I.U./mg.
Description
Composiciones que contienen heparina de bajo peso
molecular.
Esta invención se relaciona con nuevas
composiciones de heparinas de bajo peso molecular (HBPM) que
contienen fragmentos u oligosacáridos.
La heparina es un sulfato de mucopolisacárido de
origen animal, extraído del intestino o de los pulmones de mamíferos
(vaca, cordero, cerdo) y es utilizada desde hace algún tiempo en
terapias humanas para la prevención y el tratamiento de enfermedades
tromboembólicas. Es bien conocido que el uso de heparina es
acompañado por efectos hemorrágicos muy molestos y su administración
diaria, tres inyecciones subcutáneas o intravenosas, constituye un
inconveniente muy considerable.
Durante el curso de los últimos pocos años, se
han utilizado diferentes métodos químicos para despolimerizar la
heparina, tales como:
- -
- tratamiento con nitrito de sodio en medio ácido
- -
- tratamiento alcalino de ésteres
- -
- uso de radicales libres generados en presencia de peróxido de hidrógeno
- -
- tratamiento de una sal cuaternaria de amonio de heparina en medio no acuoso con una base fuerte de acuerdo al mecanismo de eliminación beta
Estos métodos permiten obtener con rendimientos
variables, mezclas de fragmentos de heparina en las cuales el peso
molecular promedio y la actividad anticoagulante varía de acuerdo al
procedimiento y a las condiciones de operación. Las heparinas de
bajo peso molecular (HBPM) descritas en el estado de la técnica o
comercializadas, se obtienen de acuerdo a diferentes procedimientos
de despolimerización. Sus pesos moleculares promedio (Pm) caen entre
4.000 y 6.000 Daltons.
Actualmente se reconoce que la actividad
antitrombótica de las HBPM se debe principalmente a su capacidad
para activar a la antitrombina III, una proteína del plasma y
potente inhibidor del factor activado X y de la trombina. De esta
forma, es posible medir la actividad antitrombótica de la heparina
por medio de pruebas específicas para la inhibición de estos
factores.
La investigación llevada a cabo por diferentes
autores en años recientes muestra que los fragmentos u
oligosacáridos de heparina, consisten de cadenas cortas de peso
molecular medio < 4.800 Daltons, que tienen una acción selectiva
sobre el factor activado X y tienen poco efecto en la coagulación
global medida utilizando métodos de la
Farmacopea.
Farmacopea.
El documento 370 644 (Choay y colaboradores, Ann.
N.Y. Acad. Sci., 1981) describe la estructura química de un
hexasacárido y de un octosacárido, con estructuras propuestas. Los
productos de acuerdo a tal documento tienen una actividad anti Xa
entre 2100 y 2400 U/mg.
Los documentos
US-A-4 981 955 y
US-A-5 576 30 se relacionan con un
proceso para preparar derivados de heparina de bajo peso molecular,
con un peso molecular promedio entre 4000 y 6000 Daltons.
El documento WO 98/55515 describe derivados
modificados de heparina de bajo peso molecular; sus pesos
moleculares promedio están entre 5000 y 9000 Daltons, y su actividad
anti-factor IIa está entre 40 y 100 U/mg.
El documento
EP-A-0 293 539 se refiere a una
composición antitrombótica que contiene heparina de bajo peso
molecular y sulfato de dermatán. Su peso molecular promedio es
aproximadamente de 5000 Daltons.
Se ha encontrado que si se requieren fragmentos
de muy bajo peso molecular que tengan una fuerte actividad
anti-factor Xa, es preferible utilizar una técnica
de despolimerización selectiva en medio no acuoso, como se describe
en la patente USP 9.981.955, la que no corre el riesgo de atacar el
sitio de unión a la antitrombina III.
En vista de los antecedentes y del estado de la
técnica descrito anteriormente, la presente solicitud ha
desarrollado, utilizando un procedimiento en medio no acuoso, la
despolimerización controlada de heparina que posibilita una nueva
familia de HBPM que se obtienen enriquecidas en oligosacáridos de
bajo peso molecular que tienen una gran actividad
anti-factor Xa y una baja actividad
anti-factor IIa, y que pueden representarse por
medio de la fórmula
general:
general:
\vskip1.000000\baselineskip
En la cual:
n puede variar entre 1 y 12
R_{1} = H o NaSO_{3}
R_{2} = NaSO_{3} o COCH_{3}
Dicha heparina de muy bajo peso molecular se
obtiene por despolimerización selectiva de la heparina en un medio
no acuoso de acuerdo al procedimiento de eliminación beta.
Las composiciones de heparinas de muy bajo peso
molecular de acuerdo a esta invención se caracterizan por un peso
molecular que cae entre 2.000 y 4.000 Daltons, una actividad
anti-factor Xa al menos igual a 100 I.U./mg,
preferiblemente entre 100 y 150 IU/mg y debido a que contienen una
fuerte proporción, hasta 75%, de oligosacáridos de bajo grado de
polimerización que van desde hexasacáridos (n=1) hasta
dodecasacáridos (n=4). Estas composiciones son útiles en la
profilaxis y el tratamiento de trombosis venosas y arteriales.
Pueden utilizarse como medicamentos antitrombóticos.
Las HBPM conocidas y explotadas comercialmente
contienen pequeñas proporciones de oligosacáridos de baja masa
molecular, notablemente los oligosacáridos cuyo grado de
polimerización va desde hexasacárido hasta dodecasacárido.
Las composiciones de heparina, fruto de la
presente invención, tienen como característica principal, el hecho
de que ellas contienen una fuerte proporción, hasta del 75%, de
tales oligosacáridos. Además, estos oligosacáridos tienen una alta
actividad anti-factor Xa (> 100 I.U./mg) dándoles
una larga duración y una alta actividad antitrombótica.
Dichas composiciones de heparina tienen una
actividad anti-factor Xa que cae entre 100 y 150
LU/mg y cuya actividad anti-factor IIa es menor que
o igual a 10 I.U./mg.
El peso molecular promedio de las composiciones
de heparina de la presente solicitud caen entre 2.000 y 4.000
Daltons y debido a que:
- -
- contienen desde 25 hasta 60% de oligosacáridos de peso molecular menor a 2.000 Daltons;
- -
- contienen desde 40 hasta 75% de oligosacáridos de peso molecular que cae entre 2.000 y 6.000 Daltons; y
- -
- contienen menos del 15% de oligosacáridos de peso molecular mayor a 6.000 Daltons.
Las composiciones de heparina de la presente
invención se componen de mezclas de oligosacáridos o fragmentos de
heparina. El porcentaje de fragmentos que forman parte de la
presente invención es como sigue:
- -
- contiene menos del 10% de fragmentos en los cuales n cae entre 10 y 12;
- -
- contiene de 80 a 90% de fragmentos en los cuales n cae entre 1 y 6; y
- -
- contiene menos del 15% de fragmentos en los cuales n cae entre 7 y 9.
La presente invención se ilustra por medio de los
siguientes ejemplos, sin que estos ejemplos limiten el alcance de la
invención.
El peso molecular (Pm), la distribución
molecular, así como la actividad del anti-factor Xa
y del anti-factor IIa han sido determinados de
acuerdo a técnicas descritas en la monografía No. 828 "Heparin of
low molecular weight" de la Tercera Edición de la European
Pharmacopeia.
Después de disolver 1 kg de heparina sódica no
fraccionada en 7 litros de agua purificada, se añaden 4,4 litros de
una solución de cloruro de benzalconio en agua al 50% p/v a la
solución de heparina mientras se agita constantemente.
Se añade agua hasta completar un volumen de 30
litros y se permite que decante.
Luego se remueve el sobrenadante y se añade agua
hasta completar 30 litros y se deja decantar.
Una vez decantado el sobrenadante, se remueve y
se liofiliza el precipitado.
Se obtienen aproximadamente 2,7 kg de sal de
benzalconio de heparina (Producto A).
Después de disolver 100 g de producto A en 300 ml
de diclorometano, se añade Triton B® en tres lotes:
- -
- se añaden 25 ml de Triton B® y se deja la mezcla durante 8 horas a 25ºC
- -
- se añaden 25 ml de Triton B® y se deja la mezcla durante 16 horas a 25ºC
- -
- se añaden 25 ml de Triton B® y se deja la mezcla durante 8 horas a 25ºC
La anterior solución se precipita sobre 600 ml de
solución de acetato de sodio en metanol al 10% p/v, y el precipitado
es recolectado por centrifugación lavando con metanol.
El producto obtenido se disuelve en 500 ml de
agua, se neutraliza con HCl 0,1 N, y se añade cloruro de sodio hasta
que se alcanza una concentración del 10% p/v. Se efectúa una
precipitación por medio de la adición de 1,25 litros de metanol.
Luego de que se recolecta el precipitado por
filtración lavando con metanol y secando al vacío a 35ºC para dar 33
g de Producto B, se disuelve en agua hasta el 10% p/v.
La temperatura se trae a 25ºC y se añade cloruro
de sodio para obtener una concentración del 10% p/v. Se efectúa la
precipitación por medio de la adición de 2,5 volúmenes de metanol.
Se recolecta entonces el precipitado por medio de filtración,
lavando con metanol y secando al vacío a 35ºC obteniendo 26 g de
producto purificado, que se disuelve en agua hasta el 5% p/v.
El pH se ajusta en 6,6 utilizando HCl 0,1 N y se
añade cloruro de sodio para obtener una concentración del 5%
p/v.
La precipitación se efectúa por medio de la
adición de 0,8 volúmenes de metanol.
Después de recolectar el precipitado por medio de
filtración lavando con metanol, se seca el producto al vacío a
35ºC.
El sobrenadante se precipita con 1,6 volúmenes de
metanol.
Se recolecta este precipitado por medio de
filtración lavando con metanol y secando al vacío a 35ºC.
Al final del proceso, se obtienen 22 g de
producto.
Se repite el método para obtener el Producto B en
el ejemplo 1.
Se disuelven 20 g de producto B en 150 ml de agua
y se añaden 100 ml de una solución de cloruro de benzalconio en agua
al 50% p/v.
Luego, se añade agua para llevar la mezcla hasta
un volumen de 500 ml. Se deja decantar la mezcla.
Una vez decantada se remueve el sobrenadante, se
añade agua para llegar a un volumen de 500 ml y se deja decantar la
mezcla.
Después de retirar el sobrenadante, se liofiliza
el precipitado para obtener 50 g de sal de benzalconio.
20 g de la sal obtenida se disuelven en 60 ml de
diclorometano.
Se añaden 5 ml de Triton B® y se deja la mezcla
durante 8 horas a 35ºC.
\newpage
Luego, se precipita la anterior solución sobre
120 ml de una solución de acetato de sodio en metanol al 10% p/v y
se recolecta el precipitado por centrifugación lavando con
metanol.
Se disuelve el producto obtenido en 100 ml de
agua, se lo neutraliza con HCl 0,1 N, y se añade cloruro de sodio
hasta que se alcanza una concentración del 10% p/v. La precipitación
se efectúa por medio de la adición de 250 ml de metanol.
Se recolecta el precipitado por medio de
filtración, lavando con metanol y secando al vacío a 35ºC.
Al final del proceso se obtienen 6,3 g de
Producto.
Se disuelven inicialmente 5 g del producto
obtenido en el Ejemplo 2 en agua a una concentración del 5% p/v.
Se ajusta el pH a 6,6 con HCl 0,1 N y se añade
cloruro de sodio hasta que se alcanza una concentración del 5%
p/v.
La precipitación se efectúa por medio de la
adición de 1,5 volúmenes de metanol.
Luego, se recolecta el precipitado por medio de
filtración, lavando con metanol y secando al vacío a 35ºC.
Al final del proceso se obtienen 3 g de
Producto.
Se repite el método para obtener el Producto B
descrito en el Ejemplo 1.
Se disuelven 20 g de producto B en 150 ml de agua
y se añaden 100 ml de solución de cloruro de benzalconio en agua al
50% p/v.
Luego se añade agua para hacer un volumen de
aproximadamente 500 ml.
Después de retirar el sobrenadante, se añade agua
para llegar a un volumen de 500 ml y se deja decantar la mezcla.
Se retira el sobrenadante, se añade agua para
llegar a un volumen de 500 ml y se deja decantar la mezcla.
Después de disolver 20 g de la sal obtenida antes
en 60 ml de diclorometano, se añade Triton B® en dos lotes:
- -
- se añaden 5 ml de Triton B® y se deja que permanezca durante 8 horas a 35ºC.
- -
- se añaden 5 ml de Triton B® y se deja que permanezca durante 16 horas a 35ºC.
Se precipita la anterior solución sobre 120 ml de
solución de acetato de sodio en metanol al 10% p/v y se recolecta el
precipitado por centrifugación lavando con metanol.
Se disuelve el producto obtenido en 100 ml de
agua, se lo neutraliza con HCl 0,1 N, y se añade cloruro de sodio
hasta que se alcanza una concentración del 10% p/v y se efectúa la
precipitación por medio de la adición de 250 ml de metanol.
Se recolecta el precipitado por medio de
filtración, lavando con metanol y secando al vacío a 35ºC.
Al final del proceso se obtienen 8,7 g de
producto.
Se disuelven inicialmente 5 g del producto
obtenido en el ejemplo 4 en agua a una concentración del 5% p/v.
Se ajusta el pH a 6,6 con HCl 0,1 N y se añade
cloruro de sodio hasta que se alcanza una concentración del 5%
p/v.
Luego, se efectúa la precipitación por medio de
la adición de 0,93 volúmenes de metanol.
Después de recolectar el precipitado por medio de
filtración y lavando con metanol, se seca el producto al vacío a
35ºC.
Se precipita el sobrenadante con dos volúmenes de
metanol.
Se recolecta el precipitado por filtración
lavando con metanol y secando al vacío a 35ºC.
Finalmente, se obtienen 4 g de producto.
| Actividad anticoagulante (I.U./mg) | ||
| Anti Xa | Anti IIa | |
| Producto del Ejemplo no. 1 | 120 | 8 |
| Producto del Ejemplo no. 2 | 105 | 3 |
| Producto del Ejemplo no. 3 | 110 | 6 |
| Producto del Ejemplo no. 4 | 100 | 4 |
| Producto del Ejemplo no. 5 | 100 | 2 |
\vskip1.000000\baselineskip
| Peso molecular Pm | Distribución molecular | |||
| * < 2.000 | ** 2.000 – 6.000 | *** > 6.000 | ||
| Producto del Ejemplo no. 1 | 3.650 | 25 | 70 | 5 |
| Producto del Ejemplo no. 2 | 3.195 | 35 | 55 | 11 |
| Producto del Ejemplo no. 3 | 3.616 | 24 | 63 | 13 |
| Producto del Ejemplo no. 4 | 2.777 | 42 | 52 | 7 |
| Producto del Ejemplo no. 5 | 2.161 | 57 | 41 | 2 |
| * % de oligosacáridos de masa molecular menor a 2.000 Daltons | ||||
| ** % de oligosacáridos de masa molecular que cae entre 2.000 y 6.000 Daltons | ||||
| *** % de oligosacáridos de masa molecular mayor a 6.000 Daltons |
Claims (2)
1. Una composición de heparinas que tiene un
peso molecular muy bajo y que contiene fragmentos de oligosacáridos
de fórmula general:
en
donde:
n puede variar entre 1 y 12
R_{1} = H o NaSO_{3} y
R_{2} = NaSO_{3} o COCH_{3}
Caracterizado porque dicha composición
contiene menos del 10% de fragmentos u oligosacáridos de dicha
fórmula general en donde n cae entre 10 y 12; de 80 a 90% de
fragmentos u oligosacáridos de dicha fórmula general en donde n cae
entre 1 y 6; y menos del 15% de fragmentos u oligosacáridos de dicha
fórmula general en donde n cae entre 7 y 9; y porque del 25 al 60%
de dichos oligosacáridos tienen un peso molecular menor a 2000
Daltons, del 40 al 75% de dichos oligosacáridos tienen un peso
molecular que cae entre 2000 y 6000 Daltons y menos del 15% de
dichos oligosacáridos tienen un peso molecular mayor a 6000 Daltons,
el peso molecular promedio (Pm) de la composición cae entre 2000 y
4000 Daltons; por lo cual dicha composición exhibe una alta
actividad anti-factor Xa entre 100 y 150 I.U./mg y
una baja actividad anti-factor IIa menor que o igual
a 10 I.U./mg.
2. El uso de la composición de acuerdo a la
reivindicación 1 en la preparación de un medicamento
antitrombótico.
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