ES2239376T3 - Composicion farmaceutica con velocidad de liberacion de farmaco controlada. - Google Patents
Composicion farmaceutica con velocidad de liberacion de farmaco controlada.Info
- Publication number
- ES2239376T3 ES2239376T3 ES98119415T ES98119415T ES2239376T3 ES 2239376 T3 ES2239376 T3 ES 2239376T3 ES 98119415 T ES98119415 T ES 98119415T ES 98119415 T ES98119415 T ES 98119415T ES 2239376 T3 ES2239376 T3 ES 2239376T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- drugs
- drug
- ingredient
- drug composition
- solution
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
ESTA INVENCION SE RELACIONA CON UNA COMPOSICION FARMACEUTICA CON UN INDICE DE LIBERACION DEL FARMACO CONTROLADO. LA COMPOSICION CONSTA DE UNA MATRIZ FORMADA POR LOS SIGUIENTES INGREDIENTES: (A) UNA SUSTANCIA BIODEGRADABLE, BIOCOMPATIBLE, ALTAMENTE MOLECULAR Y/O IONES METALICOS POLIVALENTES O UNA FUENTE DE IONES METALICOS POLIVALENTES Y; (B) ACIDO HIALURICO O UNA SAL DEL MISMO Y UN FARMACO INCORPORADO COMO INGREDIENTE (C) A LA CITADA MATRIZ. LA COMPOSICION ES BIODEGRADABLE Y BIOCOMPATIBLE Y PERMITE UN FACIL CONTROL DEL INDICE DE LIBERACION DEL FARMACO Y PUEDE MOSTRAR PERSISTENTEMENTE SU EFECTO FARMACOLOGICO DURANTE UN PERIODO DE TIEMPO PROLONGADO.
Description
Composición farmacéutica con velocidad de
liberación de fármaco controlada.
La presente invención se refiere a una
composición de fármaco con una velocidad de liberación de fármaco
controlada, en la que se utiliza una matriz en particular como
vehículo.
Desde el punto de vista de la manifestación de la
eficacia del fármaco y una reducción de efectos secundarios, es
preferible que un fármaco permanezca en el sitio diana solamente
durante un período de tiempo y en la cantidad necesaria. Así pues,
están en marcha investigaciones para hallar sistemas en virtud de
los cuales se utilicen sustancias específicas como vehículos para
fármacos, liberándose los fármacos solamente en la cantidad y
durante el período de tiempo necesario.
Por ejemplo, el ácido hialurónico es un
polisacárido que se encuentra en el organismo vivo. Ha sido
estudiado para determinar su actividad fisiológica y también como
vehículo para otros fármacos. Entre los ejemplos conocidos de manera
convencional de sistemas de liberación de fármaco en los que se
emplea ácido hialurónico como vehículo se pueden incluir sistemas
que contienen un péptido fisiológicamente activo en una solución
acuosa de ácido hialurónico (JP kokai 2-213), los
que utilizan ácido hialurónico reticulado con un compuesto
epoxídico, divinil sulfona, una carbodiimida o similares (JP kokai
61-138601, JP kokai 60-233101, JP
kokai 5-140201, y JP kokai
7-102002), una composición de liberación sostenida
de ácido hialurónico y ácido algínico (JP kokai
6-100468), un complejo poliónico de ácido
hialurónico y un derivado de ácido poliacrílico catiónico (JP kokai
7-33682), y un sistema en el que se emplea un
derivado de ácido hialurónico (JP kokai
5-255124).
Sin embargo, las técnicas de JP kokai
2-213 y JP kokai 6-100468 presentan
el problema de que con ellas, no se puede controlar de una forma
suficientemente eficaz la velocidad de liberación del fármaco. Las
técnicas de JP kokai 61-138601, JP kokai
60-233101, JP kokai 5-140201 y JP
kokai 7-102002 están asociadas al problema de que
los materiales de reticulación tienen una baja compatibilidad con el
organismo vivo y no tienen biodegradabilidad. La técnica de JP
kokai 7-33682 implica el problema de que el
derivado de ácido poliacrílico catiónico no tiene biodegradabilidad.
Por otra parte, la técnica de JP kokai 5-255124
presenta el problema de requerirse un considerable período de
tiempo para la preparación en la forma de dosis unitaria y de que la
velocidad de liberación del fármaco apenas se puede controlar.
Un objeto de la presente invención consiste en
proporcionar una composición de fármaco que tiene biodegradabilidad
y biocompatibilidad, permite un fácil control de la velocidad de
liberación del fármaco y puede presentar persistentemente su efecto
farmacológico durante un período de tiempo prolongado.
Con vistas a conseguir el objeto que se ha
descrito, los autores de la presente invención han realizado una
exhaustiva investigación. Como resultado de ello, se ha observado
que una composición de fármaco en la que se incorpora una matriz que
ha sido formada a partir de una sustancia de alto peso molecular
biocompatible y biodegradable y ácido hialurónico presenta
biocompatibilidad y biodegradabilidad y permite un libre control de
la velocidad de liberación del fármaco, lo que ha llevado a
completar la presente invención.
La presente invención proporciona por lo tanto
una composición de fármaco con una velocidad de liberación de
fármaco controlada que consiste en:
una matriz formada a partir de los siguientes
ingredientes (a) y (b):
- (a)
- una sustancia de alto peso molecular biocompatible y biodegradable, y
- (b)
- ácido hialurónico o una sal del mismo; y
un fármaco incorporado como ingrediente (c) en
dicha matriz.
La Fig. 1 es un gráfico en el que se muestran los
perfiles de liberación de dexametasona desde composiciones de
fármaco que habían sido preparadas utilizando sustancias de
diferentes tipos, que contenían acetato de dexametasona y que
también contenían ácido hialurónico como vehículo, en agua;
La Fig. 2 es un gráfico en el que se representan
los perfiles de liberación de ácido hialurónico desde composiciones
de fármaco que se habían preparado empleando sustancias de diversos
tipos, en agua;
La Fig. 3 es un gráfico en el que se ilustran los
perfiles de liberación de ácido hialurónico desde microesferas que
habían sido preparadas utilizando cloruro de calcio y que contenían
hialuronato sódico.
La Fig. 4 es un gráfico en el que se muestran los
perfiles de liberación de ácido hialurónico etiquetado con
fluorescencia desde microesferas que habían sido preparadas
utilizando cloruro de calcio y que contenían hialuronato etiquetado
con fluorescencia sódico; y
La Fig. 5 es un gráfico en el que se representan
las cantidades de ácido hialurónico etiquetado con fluorescencia
que permanecieron en las articulaciones de la rodilla de conejos
cuando se administraron una solución acuosa de ácido hialurónico
etiquetado con fluorescencia y microesferas que contenían
hialuronato sódico etiquetado con fluorescencia en las
articulaciones de la rodilla, respectivamente.
En la composición de fármaco según la presente
invención, se usa la sustancia de alto peso molecular que tiene
biodegradabilidad y biocompatibilidad y/o iones metálicos
polivalentes (ingrediente (a)). Se pueden degradar y absorber en el
organismo vivo sin efectos negativos. Entre los ejemplos de
sustancias de alto peso molecular se incluyen polipéptidos,
poliamino ácidos y polisacáridos catiónicos. Preferiblemente, entre
los ejemplos que se pueden utilizar se incluyen gelatina, caseína
sódica, albúmina y cloruro de lisozima, como polipéptidos;
poli-L-lisina como poliamino ácido;
quitosano como polisacárido catiónico. Asimismo, se puede utilizar
quitosano que tenga un grado de acetilación comprendido entre 30 y
100% preferiblemente, aunque no se impone ninguna limitación en
particular sobre el tipo de quitosano. Se pueden utilizar tanto en
solitario como en combinación. La liberación del fármaco desde la
composición de fármaco se puede controlar según se desee
seleccionando uno o más de dichas sustancias e iones metálicos
según sea necesario.
El contenido del ingrediente (a) en la
composición de fármaco según la presente invención puede estar
comprendido preferiblemente en el intervalo de 5 a 75% en peso,
preferiblemente de 10 a 50% en peso. El intervalo de contenido de 5
y 75% en peso hace posible controlar fácilmente la velocidad de
liberación del fármaco.
El peso molecular de media de viscosidad del
ácido hialurónico o una sal del mismo (ingrediente (b)) puede estar
comprendido preferiblemente entre 600.000 y 2.000.000,
especialmente entre 1.000.000 y 2.000.000. El intervalo de 600.000 a
2.000.000 hace posible controlar fácilmente la velocidad de
liberación del fármaco. El contenido de ácido hialurónico o la sal
del mismo en la composición de fármaco de acuerdo con la presente
invención puede oscilar preferiblemente entre 5 y 95% en peso,
preferiblemente entre 10 y 90% en peso. El intervalo de contenido
de 5 a 95% en peso hace posible controlar fácilmente la velocidad
de liberación del fármaco.
En la presente invención, los ingredientes (a) y
(b) componen la matriz. El término "matriz" tal como se
utiliza aquí significa un material base que controla la velocidad
de liberación de un fármaco contenido en él.
Entre los ejemplos de fármaco que se pueden
emplear (ingrediente (c)) para incorporarlo en la composición de
fármaco según la presente invención se pueden incluir fármacos
anti-inflamatorios, antiepilépticos, sedantes
hipnóticos, analgésicos antipiréticos, estimulantes,
antihipnóticos, fármacos para el vértigo, fármacos para el sistema
nervioso central, relajantes musculares esqueletales, fármacos para
el sistema nervioso autónomo, bloqueadores gangliónicos
autonómicos, fármacos para el sistema nervioso periférico, fármacos
oftálmicos, fármacos para órganos sensoriales, cardiacos,
antiarrítmicos, diuréticos, antihipertensores, vasorreforzantes,
vasoconstrictores, vasodilatadores, antiarterioscleróticos,
fármacos para la circulación, estimulantes respiratorios,
expectorantes antitusivos, fármacos para órganos respiratorios,
fármacos contra la úlcera peptíca, digestivos estomacales,
antiácidos, catárticos, colagogos, fármacos digestivos, agentes
hormonales, desinfectantes del tracto urinario, uterotónicos,
fármacos urogenitales, fármacos para enfermedades anales,
vitaminas, raborantes nutritivos, fármacos para la sangre o fluidos
corporales, fármacos para enfermedades hepáticas, antídotos,
fármacos de intoxicación habitual, antipodágricos, preparaciones
enzimáticas, antidiabéticos, fármacos de activación celular,
agentes antitumorales, antibióticos, agentes quimioterapéuticos y
agentes terapéuticos para la artritis. Se pueden utilizar o bien en
solitario o en combinación. Cuando se desea utilizar ácido
hialurónico o una sal del mismo como fármaco, el ácido hialurónico
o la sal está ya contenida como ingrediente (b) de manera que no se
requiere ácido hialurónico adicional o una sal del mismo como
ingrediente (c). En este caso, el ácido hialurónico, o la sal del
mismo, forma una matriz con el ingrediente (a), y se controla la
liberación de ácido hialurónico soportado en la matriz. Cuando se
añade ácido hialurónico o una sal del mismo como ingrediente (b),
la proporción de ácido hialurónico puede oscilar preferiblemente
entre 50 y 90% en peso, preferiblemente entre 80 y 90% en peso.
El contenido de dicho fármaco en la composición
de fármaco según la presente invención preferiblemente puede ser no
superior a 90% en peso, siendo más preferible el intervalo
comprendido entre 0,1 y 90% en peso, prefiriéndose en particular de
0,1 a 50% en peso. Un contenido de fármaco no superior a 90% en
peso hace posible controlar fácilmente la velocidad de liberación
del fármaco.
No se impone ninguna limitación en particular en
la forma de la composición de fármaco con arreglo a la presente
invención. Por ejemplo, se puede formar en un sólido, un
semisólido, grageas, un polvo fino, microcápsulas o similares. Entre
ellos, se prefieren en particular microcápsulas. Las microcápsulas
permiten una fácil preparación en una forma de dosis unitaria en la
administración en el organismo humano. Cuando se forma en
microcápsulas, el tamaño de partícula medio puede oscilar
preferiblemente entre 30 y 500 \mum, especialmente de 30 a 150
\mum. El intervalo de tamaño de partícula de 30 a 500 \mum hace
posible controlar fácilmente la velocidad de liberación del
fármaco. En relación con esto, el término "microcápsulas" tal
como se utiliza aquí significa receptáculos diminutos hechos de la
matriz y que contienen el fármaco distribuido en la matriz como
vehículo.
No se impone ninguna limitación en particular
sobre la forma de dosis unitaria de la composición de fármaco según
la presente invención. Se puede utilizar por ejemplo como
inyección, preparación oral, preparación externa, supositorios,
gotas oculares, implantes o similares. El uso en forma de inyección
es particularmente preferible. Cuando se emplea como inyección, se
puede utilizar como una inyección en suspensión de base acuosa que
puede contener un agente de suspensión, un estabilizante, un
tampón, un conservante, un agente espesante, un agente de
isotonicidad y/o similares según sea necesario. Aunque no se impone
ninguna limitación en particular en cuanto al sitio de
administración, es preferible la administración subcutánea,
intramuscular, intraperitoneal, intraarticular o similares. Cuando
se emplea como preparación oral, la composición de fármaco se puede
configurar en tabletas, granulados, polvos o similares. Cuando se
utiliza como preparación externa, se puede configurar la
composición de fármaco como pomada, crema o similar.
En la presente invención, se pueden incluir
excipientes, estabilizantes, conservantes, agentes tensioactivos,
tampones y similares, empleados comúnmente en las composiciones de
fármaco, que pueden estar contenidos en el grado que no influyan
negativamente en los efectos de la presente invención.
La composición de fármaco según la presente
invención se puede preparar por ejemplo por endurecimiento en
inmersión, tal como se describe a continuación. Concretamente, se
añade una solución del ingrediente (b) con agitación a una solución
del ingrediente (a), seguido de la adición del ingrediente (c). Se
agita la solución resultante hasta que se forma una materia sólida.
Se recoge la materia sólida por filtración y después se lava, se
seca y se tritura, en virtud de lo cual se obtiene la composición
de fármaco. Tras la preparación de la composición de fármaco, se
puede disolver o dispersar de antemano el ingrediente (c) en la
solución del ingrediente (b). La solución del ingrediente (b) se
puede presentar en forma de un gel. En este caso, el producto
resultante puede presentarse en forma semisólida. Este producto
semisólido se puede moldear o configurar si no en una composición
de fármaco.
La materia sólida antes descrita puede
presentarse preferiblemente en una forma adecuada como para contener
el ingrediente (c) uniformemente dispersado en una matriz obtenida
por mezclado a fondo de la solución del ingrediente (b) y la
solución del ingrediente (a), de manera que la velocidad de
liberación del fármaco se pueda controlar fácilmente. Por
consiguiente, es preferible continuar agitando de manera suficiente
durante la formación de la materia sólida.
Por otra parte, la solución del ingrediente (a)
puede consistir preferiblemente en una solución acuosa o una
solución de ácido acético. Se prefiere una solución acuosa cuando
se utiliza cloruro de lisozima como ingrediente (a). Sin embargo,
es preferible especialmente una solución de ácido acético cuando se
emplea gelatina, caseína sódica, albúmina, cloruro de lisozima,
poli-L-lisina o quitosano como
ingrediente (a). Esto hace posible facilitar la disolución del
ingrediente (a). En la solución del ingrediente (a), el contenido de
ingrediente (a) puede oscilar preferiblemente entre 0,1 y 50% en
peso. El intervalo de contenido de 0,1 a 50% en peso hace posible
controlar fácilmente la velocidad de liberación del fármaco de la
composición de fármaco. Es preferible especialmente una
concentración alta cuando se utilizan iones metálicos polivalentes
o una fuente de ión de metal polivalente, en cambio es preferible
una concentración baja cuando se emplean un polipéptido, poliamino
ácido o polisacárido catiónico.
La solución del ingrediente (b) puede ser
preferiblemente una solución acuosa. En la solución del ingrediente
(b), la concentración del ingrediente (b) puede ser preferiblemente
3,0% en peso o inferior, prefiriéndose en particular de 0,5 a 1,5%
en peso. Este intervalo de concentración hace posible no solamente
preparar fácilmente la composición de fármaco sino también controlar
fácilmente la velocidad de liberación de fármaco.
Para preparar la composición de fármaco de la
presente invención en microcápsulas, la preparación se puede llevar
a cabo por endurecimiento y vertido en inmersión, endurecimiento en
inmersión empleando emulsificación, o un método similar. Según el
endurecimiento y vertido en inmersión, se forman microcápsulas, por
ejemplo, echando pequeñas gotas de la solución del ingrediente (b)
en la solución del ingrediente (a) para dejar después las pequeñas
gotas. De acuerdo con el endurecimiento en inmersión en el que se
emplea la emulsificación, se añade la solución del ingrediente (b) a
un disolvente hidrófobo y se emulsiona en él. La emulsión formada de
esta forma se añade después con agitación a la solución del
ingrediente (a). Después de agitar la mezcla resultante a
temperatura ambiente, se deja que se formen las microcápsulas. Se
recogen por filtración las microcápsulas, se lavan y después se
secan, obteniéndose así la miscrocápsulas como una composición de
fármaco. En este caso, generalmente se puede añadir el ingrediente
(c) con antelación a la solución del ingrediente (a) y/o la solución
del ingrediente (b) a no ser que se requiera la adición del
ingrediente (c) de diferente manera por sus propiedades físicas
y/o
químicas.
químicas.
A continuación, se describirá la presente
invención con mayor detalle a través de los siguientes ejemplos.
Deberá tenerse en cuenta sin embargo que la presente invención no
queda limitada a los siguientes ejemplos.
Se disolvieron fosfato sódico de dexametasona
(100 mg) e hialuronato sódico (700 mg) en agua purificada (68,6 g).
Se añadió gradualmente la solución resultante con agitación a 1.000
rpm en una solución acuosa al 50% (P/P) de cloruro cálcico (70 g).
Después de agitar la mezcla obtenida de esta forma durante 60
minutos, se permitió que se formara la materia sólida. Se recogió la
materia sólida por filtración, se lavó con etanol, se secó y
después se trituró, en virtud de lo cual se obtuvo una composición
de fármaco (contenido de fosfato sódico de dexametasona; 3,2%).
En cada uno de los ejemplos, se disolvieron
acetato de dexametasona e hialuronato sódico en las cantidades que
se indican en la tabla 1 en agua purificada. Se añadió la solución
resultante gradualmente con agitación a 1.000 rpm en una solución
acuosa al 50% (p/p) de cloruro cálcico (25 g). Después de agitar la
mezcla así obtenida durante 60 minutos, se permitió la formación de
materia sólida. Se recogió la materia sólida por filtración, se
lavó con etanol, se secó y después se trituro, en virtud de lo cual
se obtuvo una composición de fármaco que tenía el contenido en
fármaco que se indica en la tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
| Acetato de | Hialuronato sódico | Contenido en | |
| dexametasona (mg) | (mg) | fármaco (%) | |
| Ejemplo 2 | 50 | 225 | 11,9 |
| Ejemplo 3 | 100 | 200 | 19,0 |
| Ejemplo 4 | 200 | 150 | 42,4 |
| Ejemplo 5 | 300 | 100 | 63,5 |
| Ejemplo 6 | 400 | 50 | 74,3 |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
7-11
En cada uno de los ejemplos, se disolvieron
acetato de dexametasona y hialuronato sódico en las cantidades que
se indican en la tabla 2 en agua purificada. Se añadió la solución
resultante gradualmente con agitación a 1.000 rpm en solución acuosa
al 1% de ácido acético en la que se había disuelto gelatina
purificada en la cantidad que se indica en la tabla 2. Después de
agitar la mezcla así obtenida durante 60 minutos, se dejó que se
formara la materia sólida. Se recogió la materia sólida por
filtración, se lavó con agua purificada, se secó, y después se
trituró, en virtud de lo cual se obtuvo una composición que tenía
el contenido en fármaco que se indica en la tabla 2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
| Acetato de | Hialuronato sódico | Gelatina | Contenido en | |
| dexametasona (mg) | (mg) | purificada (mg) | fármaco (%) | |
| Ejemplo 7 | 50 | 225 | 225 | 15,5 |
| Ejemplo 8 | 100 | 200 | 200 | 25,2 |
| Ejemplo 9 | 200 | 150 | 150 | 47,9 |
| Ejemplo 10 | 300 | 100 | 100 | 60,8 |
| Ejemplo 11 | 400 | 50 | 50 | 78,8 |
\newpage
Ejemplos
12-16
En cada uno de los ejemplos, se disolvieron
acetato de dexametasona y hialuruonato sódico en las cantidades que
se indican en la tabla 3 en agua purificada. Se añadió la solución
resultante gradualmente con agitación a 1.000 rpm en una solución
acuosa al 1% de ácido acético en la que se había disuelto quitosano
en la cantidad que se muestra en la tabla 3. Después de agitar la
mezcla así obtenida durante 60 minutos, se dejó que se formara una
materia sólida. Se recogió la materia sólida por filtración, se
lavó con agua purificada, se secó y después se trituró, en virtud de
lo cual se formó una composición de fármaco que tenía el contenido
en sólido que se indica en la tabla 3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
| Acetato de | Hialuronato sódico | Quitosano | Contenido en | |
| dexametasona (mg) | (mg) | (mg) | fármaco (%) | |
| Ejemplo 12 | 50 | 225 | 225 | 12,2 |
| Ejemplo 13 | 100 | 200 | 200 | 26,8 |
| Ejemplo 14 | 200 | 150 | 150 | 52,1 |
| Ejemplo 15 | 300 | 100 | 100 | 57,1 |
| Ejemplo 16 | 400 | 50 | 50 | 55,8 |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
17-21
En cada uno de los ejemplos, se disolvieron
diclofenac sódico y hialuronato sódico en las cantidades que se
muestran en la tabla 4 en agua purificada. Se añadió la solución
resultante gradualmente con agitación a 1000 rpm en solución acuosa
al 50% (p/p) de cloruro cálcico (25 g). Después de agitar la mezcla
así obtenida durante 60 minutos, se dejó que se formara una materia
sólida. Se recogió la materia sólida por filtración, se lavó con
etanol, se secó y después se trituró, en virtud de lo cual se obtuvo
una composición de fármaco según la presente invención con el
contenido en fármaco que se indica en la tabla 4.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
| Diclofenac sódico | Hialuronato sódico | Contenido en | |
| (mg) | (mg) | fármaco (%) | |
| Ejemplo 17 | 50 | 225 | 11,9 |
| Ejemplo 18 | 100 | 200 | 13,0 |
| Ejemplo 19 | 200 | 150 | 21,1 |
| Ejemplo 20 | 300 | 100 | 24,9 |
| Ejemplo 21 | 400 | 50 | 25,0 |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
22-26
En cada uno de estos ejemplos, se disolvieron
diclofenac sódico y hialuronato sódico en las cantidades que se
indican en la tabla 5 en agua purificada. Se añadió la solución
resultante gradualmente con agitación a 1.000 rpm en una solución
acuosa al 1% de ácido acético en la que se había disuelto gelatina
purificada en la cantidad que se indica en la tabla 5. Después de
agitar la mezcla así obtenida durante 60 minutos, se dejó que se
formara la materia sólida. Se recogió la materia sólida por
filtración, se lavó con agua purificada, se secó y después se
trituró en virtud de lo cual se obtuvo una composición de fármaco
que tenía el contenido en fármaco que se indica en la tabla 5.
\vskip1.000000\baselineskip
| Diclofenac sódico | Hialuronato sódico | Gelatina | Contenido | |
| (mg) | (mg) | purificada (mg) | fármaco (%) | |
| Ejemplo 22 | 50 | 225 | 225 | 8,8 |
| Ejemplo 23 | 100 | 200 | 200 | 19,2 |
| Ejemplo 24 | 200 | 150 | 150 | 58,5 |
| Ejemplo 25 | 300 | 100 | 100 | 77,3 |
| Ejemplo 26 | 400 | 50 | 50 | 79,7 |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
27-31
En cada uno de los ejemplos, se disolvieron
diclorofenac sódico y hialuronato sódico en las cantidades que se
indican en la tabla 6 en agua purificada. Se añadió la solución
resultante gradualmente con agitación 1.000 rpm en una solución
acuosa al 1% de ácido acético en la que se había disuelto quitosano
en la cantidad que se indica en la tabla 6. Después de agitar la
mezcla así obtenida durante 60 minutos, se dejó que se produjera la
materia sólida. Se recogió por filtración la materia sólida, se
lavó con agua purificada, se secó y después se trituró en virtud de
lo cual se obtuvo una composición de fármaco que tenía el contenido
en fármaco que se indica en la tabla 6.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
| Diclofenac sódico | Hialuronato sódico | Quitosano | Contenido en | |
| (mg) | (mg) | (mg) | fármaco | |
| Ejemplo 27 | 50 | 225 | 225 | 10,3 |
| Ejemplo 28 | 100 | 200 | 200 | 16,3 |
| Ejemplo 29 | 200 | 150 | 150 | 32,5 |
| Ejemplo 30 | 300 | 100 | 100 | 49,6 |
| Ejemplo 31 | 400 | 50 | 50 | 75,7 |
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayo
1
En lo que se refiere a las composiciones de
fármaco preparadas en los ejemplos 2, 4, 7, 9, 12 y 14, se llevó a
cabo un ensayo de la liberación utilizando agua (37ºC) como fluido
de liberación de ensayo. Como control, se utilizó un polvo de
volumen de acetato de dexametasona. En la figura 1 se muestran los
resultados. Se ha confirmado por la figura 1 que la liberación de
un fármaco desde una composición de fármaco se puede controlar
según se desee cambiando el tipo de al menos uno de los materiales
empleados para la formación de una matriz.
se disolvió hialuronato sódico (peso molecular de
media de viscosidad: aproximadamente 1.000.000, 1.000 mg) en agua
purificada (100 ml). Se añadió la solución resultante gradualmente
con agitación a 1.000 rpm en una solución al 50% (p/p) de cloruro
cálcico (500 g). Después de agitar la mezcla así obtenida durante 60
minutos, se dejó que se formara una materia sólida. Se recogió la
materia sólida por filtración, se lavó con etanol, se secó y
después se trituró, en virtud de lo cual se obtuvo una composición
de fármaco.
\newpage
Se disolvió hialuronato sódico (peso molecular de
media de viscosidad: aproximadamente 1.000.000, 1.000 mg) en agua
purificada (100 ml). Se añadió la solución resultante gradualmente
con agitación a 1.000 rpm en una solución de gelatina purificada
(1.000 mg) en una solución acuosa al 1% de ácido acético (99 g). A
continuación, se agitó la mezcla así obtenida durante 60 minutos, se
dejó que se formara una materia sólida. Se recogió por filtración
la materia sólida, se lavó con agua purificada, se secó y después
se trituró, en virtud de lo cual se obtuvo una composición de
fármaco.
Se disolvió hialuronato sódico (peso molecular de
media de viscosidad: aproximadamente 1.000.000, 1.000 mg) en agua
purificada (100 ml). Se añadió la solución resultante gradualmente
con agitación a 1.000 rpm en una solución de albúmina (1000 mg) en
una solución acuosa al 1% de ácido acético (100 g). A continuación,
se agitó la mezcla así obtenida durante 60 minutos, se dejó que se
formara una materia sólida. Se recogió por filtración la materia
sólida, se lavó con agua purificada, se secó y después se trituró,
en virtud de lo cual se obtuvo una composición de fármaco.
Se disolvió hialuronato sódico (peso molecular de
media de viscosidad: aproximadamente 1.000.000, 1000 mg) en agua
purificada (100 ml). Se añadió la solución resultante gradualmente
con agitación a 1000 rpm en una solución de cloruro férrico (1000
mg) en agua purificada (99 g). A continuación, se agitó la mezcla
así obtenida durante 60 minutos, se dejó que se formara una materia
sólida. Se recogió la materia sólida por filtración, se lavó con
agua purificada, se secó y después se trituró, en virtud de lo cual
se obtuvo una composición de fármaco.
Se disolvió hialuronato sódico (peso molecular de
media de viscosidad: aproximadamente 1.000.000, 1000 mg) en agua
purificada (100 ml). Se añadió gradualmente la solución resultante
gradualmente con agitación a 1000 rpm en una solución de
poli-L-lisina (1000 mg) en una
solución de ácido acético acuosa al 1% (99 g). A continuación, se
agitó la mezcla así obtenida durante 60 minutos, se dejó que se
formara una materia sólida. Se recogió la materia sólida por
filtración, se lavó con agua purifica, se secó y después se trituró,
en virtud de lo cual se obtuvo una composición de fármaco.
Se disolvió hialuronato sódico (peso molecular de
media de viscosidad: aproximadamente 1.000.000, 1000 mg) en agua
purificada (100 ml). Se añadió la solución resultante gradualmente
con agitación a 1000 rpm en una solución de quitosano (1000 mg) en
una solución acuosa al 1% de ácido acético (99%). A continuación,
se agitó la mezcla así obtenida durante 60 minutos, se dejó que se
formara una materia sólida. Se recogió por filtración la materia
sólida, se lavó con agua purificada, se secó y después se trituró,
en virtud de lo cual se obtuvo una composición de fármaco.
Se disolvió hialuronato sódico (peso molecular de
media de viscosidad: aproximadamente 1.000.000, 1000 mg) en agua
purificada (100 ml). Se añadió la solución resultante gradualmente
con agitación 1000 rpm a una solución de caseína sódica (100 mg) en
una solución acuosa al 1% de ácido acético (99,9 g). A
continuación, se agitó la mezcla así obtenida durante 60 minutos, se
dejó que se formara una materia sólida. Se recogió la materia
sólida por filtración, se lavó con agua purificada, se secó y
después se trituró, en virtud de lo cual se obtuvo una composición
de fármaco.
Ensayo
2
En relación con las composiciones de fármaco
preparadas en los ejemplos 32-37, se llevó a cabo un
ensayo de liberación utilizando agua (37ºC) como fluido de
liberación de ensayo. Concretamente, se llevó a cabo el ensayo
añadiendo las composiciones de fármaco en cantidades equivalentes a
2 mg de ácido hialurónico en partes alícuotas de 3 ml de agua
purificada, respectivamente. Como control, se utilizó un polvo de
volumen de hialuronato sódico. En la figura 2 se muestran los
resultados. Se ha confirmado a partir de la figura 2 que la
liberación de ácido hialurónico de una composición de fármaco se
puede controlar según se desee cambiando el tipo de al menos uno de
los material empleados para la formación de una matriz.
Se disolvió hialuronato sódico (peso molecular de
media de viscosidad: aproximadamente 1.000.000, 1000 mg) en agua
purificada (100 ml). Se añadió la solución resultante a un
triglicérido de ácido graso de cadena media (200 g) y se agitó la
mezcla así obtenida a 2.500 rpm en una emulsión con un agitador
propulsor marino. Se añadió la emulsión, al mismo tiempo que se
mantenía en agitación a 1.200 rpm con el agitador propulsor marino
a una solución acuosa al 50% (p/p) de cloruro cálcico (600 ml). A
continuación, se agitó la mezcla así obtenida durante 60 minutos,
se dejó que se formaran microesferas. Se recogieron las microesferas
por filtración, se lavaron con etanol y después se secaron. Las
microesferas así obtenidas tenían un tamaño de partícula medio de
78,4 \mum y un contenido en ácido hialurónico de 78,1%.
Se disolvió hialuronato sódico (peso molecular de
media de viscosidad: aproximadamente 1.000.000, 1000 mg) en agua
purificada (100 ml). Se añadió la solución resultante a un
triglicérido de ácido graso de cadena media (200 g) y se agitó la
mezcla así obtenida a 2.500 rpm en una emulsión con un agitador
propulsor marino. Se añadió la emulsión, al mismo tiempo que se
mantenía con agitación a 1200 rpm con un agitador propulsor marino
a una solución acuosa al 1% de ácido acético (594 g) en la que se
había disuelto quitosano (6000 mg). Después de agitar la mezcla así
obtenida durante 60 minutos, se dejó que se formaran las
microesferas. Se recogieron las microesferas por filtración, se
lavaron con etanol y después se secaron. Las microesferas así
obtenidas tenían un tamaño de partícula medio de 63,4 \mum y un
contenido en ácido hialurónico de 86,2%.
Se disolvió hialuronato sódico (peso molecular de
media de viscosidad: 600.000, 500 mg) en agua purificada
(100 ml). Se añadió la solución resultante a un triglicérido de ácido graso de cadena media (200 g) y se agitó la mezcla así obtenida a 3000 rpm en una emulsión con un agitador propulsor marino. Se añadió la emulsión, al mismo tiempo que se mantenía con agitación a 1200 rpm con un agitador propulsor marino a una solución acuosa al 1% de ácido acético (594 g) en la que se había disuelto quitosano (6000 mg). Después de agitar la mezcla así obtenida durante 60 minutos, se dejó formar las microesferas. Se recogieron por filtración las microesferas, se lavaron con etanol y después se secaron. Las microesferas así obtenidas tenían un tamaño de partícula medio de 31,2 \mum.
(100 ml). Se añadió la solución resultante a un triglicérido de ácido graso de cadena media (200 g) y se agitó la mezcla así obtenida a 3000 rpm en una emulsión con un agitador propulsor marino. Se añadió la emulsión, al mismo tiempo que se mantenía con agitación a 1200 rpm con un agitador propulsor marino a una solución acuosa al 1% de ácido acético (594 g) en la que se había disuelto quitosano (6000 mg). Después de agitar la mezcla así obtenida durante 60 minutos, se dejó formar las microesferas. Se recogieron por filtración las microesferas, se lavaron con etanol y después se secaron. Las microesferas así obtenidas tenían un tamaño de partícula medio de 31,2 \mum.
Se disolvió hialuronato sódico (peso molecular de
media de viscosidad: aproximadamente 2.000.000, 2000 mg) en agua
purificada (100 ml). Se añadió la solución resultante a un
triglicérido de ácido graso de cadena media (200 g) y se agitó la
mezcla así obtenida 2.000 rpm en una emulsión con un agitador
propulsor marino. Se añadió la emulsión, al mismo tiempo que
mantenía con agitación a 1200 rpm con un agitador propulsor marino,
a una solución acuosa al 1% de ácido acético (594 g) en la que se
había disuelto quitosano (6000 mg). A continuación, se agitó la
mezcla así obtenida durante 60 minutos, se dejó que se formaran las
microesferas. Se recogieron por filtración las microesferas, se
lavaron con etanol y después se secaron. Las microesferas así
obtenidas tenían un tamaño de partícula medio de 142,3 \mum.
Se disolvió hialuronato sódico (peso molecular de
media de viscosidad: aproximadamente 600.000, 500 mg) en agua
purificada (100 ml). Utilizando una jeringuilla con punta de aguja,
se añadió la solución resultante, gota a gota, poco a poco en una
solución de quitosano (600 mg) en solución acuosa al 1% de ácido
acético (594 g). A continuación, se agitó suavemente la mezcla así
obtenida durante 60 minutos, se dejaron que se formaran
microesferas. Se recogieron las microesferas por filtración, se
lavaron con etanol y después se secaron. Las microesferas obtenidas
de este modo tenían un tamaño de partícula medio de 495,5
\mum.
Ensayo
3
En relación con las microesferas preparadas en el
ejemplo 39, se llevó a cabo un ensayo de liberación utilizando agua
(37ºC) como fluido de liberación de ensayo. Concretamente, se llevó
a cabo el ensayo añadiendo las microesferas en una cantidad
equivalente a 2 mg de ácido hialurónico en agua purificada (3 ml).
Como control, se utilizó polvo de volumen de hialuronato sódico. En
la figura 3 se muestran los resultados. Se ha confirmado de la
figura 3 que la liberación de ácido hialurónico desde las
microsferas se retrasó en comparación con el ácido hialurónico del
polvo de volumen de hialuronato sódico.
Ejemplos
44-45
Para distinguir el hialuronato sódico existente
en el organismo vivo, se obtuvieron dos tipos de microesferas de
manera similar a la del ejemplo 39 utilizando dos muestras de
hialuronato sódico etiquetadas con una sustancia fluorescente
(fluorescamina), respectivamente. Los pesos moleculares de media de
viscosidad de estas dos muestras de hialuronato sódico fueron
aproximadamente 1.000.000 y aproximadamente 2.000.000,
respectivamente. Las microesferas, que se habían obtenido utilizando
la muestra de hialuronato sódico que tenían un peso molecular de
aproximadamente 1.000.000 tenían un tamaño de partícula medio de
68,7 \mug, y un contenido en ácido hialurónico etiquetado con
fluorescencia de 89,0% (ejemplo 44), mientras que las microesferas
que se habían obtenido utilizando la muestra de hialuronato sódico
que tenía un peso molecular de aproximadamente 2.000.000 tenían un
tamaño de partícula medio de 64,3 \mum y un contenido en ácido
hialurónico etiquetado con fluorescencia de 82,4% (ejemplo 45).
\newpage
Ensayo
4
En relación con las microesferas preparadas en el
ejemplo 44 y 45, se llevó a cabo un ensayo de liberación de manera
similar al ensayo 1. En la figura 4 se muestran los resultados. Tal
como se puede deducir de la figura 4, las microesferas contenidas
de la muestra de hialuronato sódico que tenían el peso molecular de
aproximadamente 2.000.000 (ejemplo 45) presentaron una liberación
más lenta que las obtenidas de la muestra de hialuronato sódico que
tenía un peso molecular de aproximadamente 1.000.000 (ejemplo 46) y
las microesferas obtenidas de la muestra de hialuronato sódico que
tenían un peso molecular de aproximadamente 1.000.000 presentaron
sustancialmente la misma liberación que la muestra del ejemplo 39
preparado utilizando ácido hialurónico no etiquetado con
fluorescencia (véase figura 3).
Ensayo
5
Se suspendieron las muestras de microesfera (6
mg) que habían sido preparadas en los ejemplos 44 y 45, en partes
alícuotas de un medio de dispersión de tipo inyección que había
sido compuesto de agua de tipo inyección, un agente de
isotonicidad, un agente de suspensión, etc. y se administraron
después en las articulaciones de las rodillas de conejos,
respectivamente. El ácido hialurónico etiquetado con fluorescencia
que quedó en cada articulación de rodilla fue determinado
cuantitativamente periódicamente para determinar las propiedades de
residencia in vivo del fármaco. Se administró un control,
una solución acuosa al 1% (3 mg) de ácido hialurónico etiquetado con
fluorescencia. En la figura 5 se muestran los resultados. En
comparación con la solución acuosa de ácido hialurónico etiquetado
con fluorescencia, la administración de las microesferas con ácido
hialurónico etiquetado con fluorescencia contenido en ellas tuvo
como resultado el mantenimiento del ácido hialurónico etiquetado
con fluorescencia durante más tiempo dentro de la articulación de
la rodilla. Por lo tanto se ha confirmado que las microesferas con
ácido hialurónico contenido en ellas permitieron el control de la
liberación de ácido hialurónico y por lo tanto el control de su
tiempo de duración in vivo.
Se disolvió hialuronato sódico (peso molecular
medio de viscosidad: aproximadamente 1.000.000, 900 mg) en agua
purificada (90 ml). Se añadió después acetato de dexametasona (100
mg), seguido de una dispersión a fondo. Se añadió la dispersión
resultante a triglicérido de ácido graso de cadena media (200 g), y
se agitó la mezcla así obtenida a 2500 rpm en una emulsión con un
agitador propulsor marino. Se añadió la emulsión, al mismo tiempo
que se mantenía con agitación a 1.200 rpm con el agitador propulsor
marino, a una solución acuosa al 50% (p/p) de cloruro cálcico (600
ml). A continuación, se agitó la mezcla así obtenida durante 60
minutos, se dejó que se formaran las microesferas. Se recogieron las
microesferas por filtración, se lavaron con etanol y se
secaron.
Se disolvió hialuronato sódico (peso molecular de
media de viscosidad: aproximadamente 1.000.000, 900 mg) en agua
purificada (90 ml). Se añadió después acetato de dexametasona (100
mg), seguido de dispersión a fondo. Se añadió la dispersión
resultante a triglicérido de ácido graso de cadena media (200 g), y
se agitó la mezcla así obtenida a 2500 rpm en una emulsión con un
agitador propulsor marino. Se añadió la emulsión, al mismo tiempo
que se mantenía con agitación a 1200 rpm con el agitador propulsor
marino, a una solución de quitosano (6000 mg) en una solución acuosa
al 1% de ácido acético (594 g). A continuación, se agitó la mezcla
así obtenida durante 60 minutos, se dejó que se formaran las
microesferas. Se recogieron las microesferas por filtración, se
lavaron con etanol y después se secaron.
La composición de fármaco según la presente
invención, que hace uso de una sustancia de alto peso molecular o
similar y ácido hialurónico o similar como vehículo de fármaco,
tiene una biodegradabilidad y biocompatibilidad, y con ella se
puede controlar la liberación de su fármaco. Cuando se administra
in vivo, los efectos farmacológicos se pueden presentar
durante el tiempo deseado.
Claims (7)
1. Una composición de fármaco con una velocidad
de liberación de fármaco controlada que comprende:
una matriz formada con los siguientes
ingredientes (a) y (b):
- (a)
- al menos una sustancia de alto peso molecular seleccionada entre gelatina, caseína sódica, albúmina, cloruro de lisozima, poli-L-lisina y quitosano,
- (b)
- un ácido hialurónico una sal del mismo, y
un fármaco que se incorpora como ingrediente (c)
en dicha matriz,
teniendo dicho ingrediente (b) un peso molecular
de media de viscosidad de 600.000 a 2.000.000.
2. La composición de fármaco según la
reivindicación 1, en la que dicho ingrediente (c) es al menos un
fármaco seleccionado del grupo que consiste en fármacos
anti-inflamatorios, antiepilépticos, sedantes
hipnóticos, analgésicos antipiréticos, estimulantes,
antihipnóticos, fármacos para el vértigo, fármacos para el sistema
nervioso central, relajantes musculares esqueletales, fármacos para
el sistema nervioso autónomo, bloqueadores gangliónicos
autonómicos, fármacos para el sistema nervioso periférico, fármacos
oftálmicos, fármacos para órganos sensoriales, cardiacos,
antiarrítmicos, diuréticos, antihipertensores, vasorreforzantes,
vasoconstrictores, vasodilatadores, antiarterioscleróticos, fármacos
para la circulación, estimulantes respiratorios, expectorantes
antitusivos, fármacos para órganos respiratorios, fármacos contra
la úlcera peptíca, digestivos estomacales, antiácidos, catárticos,
colagogos, fármacos digestivos, agentes hormonales, desinfectantes
del tracto urinario, uterotónicos, fármacos urogenitales, fármacos
para enfermedades anales, vitaminas, roborantes nutritivos, fármacos
para la sangre o fluidos corporales, fármacos para enfermedades
hepáticas, antídotos, fármacos para tratar intoxicación habituales,
antipodágricos, preparaciones enzimáticas, antidiabéticos, fármacos
de activación celular, agentes antitumorales, antibióticos, agentes
quimioterapéuticos y agentes terapéuticos para la artritis.
3. La composición de fármaco según la
reivindicación 1 ó 2, en la que el contenido de dicho ingrediente
(c) no es superior a 90% en peso.
4. La composición de fármaco según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, que está en la forma de dosis unitaria
de microcápsulas.
5. La composición de fármaco según la
reivindicación 4, en la que dichas microcápsulas tienen un tamaño de
partícula medio de 30 a 500 \mum.
6. La composición de fármaco según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5, que se encuentra en una forma de dosis
unitaria de inyección, preparación oral, preparación externa,
supositorio o implante.
7. La composición de fármaco según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6, que ha sido preparada por endurecimiento
en inmersión o por endurecimiento y vertido en inmersión.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP29400897 | 1997-10-27 | ||
| JP29400897A JP4234803B2 (ja) | 1997-10-27 | 1997-10-27 | 薬物放出速度が制御された医薬組成物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2239376T3 true ES2239376T3 (es) | 2005-09-16 |
Family
ID=17802062
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES98119415T Expired - Lifetime ES2239376T3 (es) | 1997-10-27 | 1998-10-14 | Composicion farmaceutica con velocidad de liberacion de farmaco controlada. |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6375988B1 (es) |
| EP (1) | EP0913149B1 (es) |
| JP (1) | JP4234803B2 (es) |
| KR (1) | KR100535319B1 (es) |
| CN (1) | CN1136842C (es) |
| CA (1) | CA2251281C (es) |
| DE (1) | DE69829254T2 (es) |
| ES (1) | ES2239376T3 (es) |
| HK (1) | HK1019142A1 (es) |
| TW (1) | TW520292B (es) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6974578B1 (en) | 1993-12-28 | 2005-12-13 | Allergan, Inc. | Method for treating secretions and glands using botulinum toxin |
| US7276251B2 (en) * | 1997-04-01 | 2007-10-02 | Lg Life Sciences, Ltd., Inc. | Sustained-release composition of drugs encapsulated in microparticles of hyaluronic acid |
| KR100236771B1 (ko) * | 1997-04-01 | 2000-02-01 | 성재갑 | 히아루론산을 이용한 약물의 서방성 미세입자 제형 |
| US7022683B1 (en) * | 1998-05-13 | 2006-04-04 | Carrington Laboratories, Inc. | Pharmacological compositions comprising pectins having high molecular weights and low degrees of methoxylation |
| US7582311B1 (en) * | 1999-10-15 | 2009-09-01 | Genentech, Inc. | Injection vehicle for polymer-based formulations |
| US6544555B2 (en) | 2000-02-24 | 2003-04-08 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| US20020068078A1 (en) | 2000-10-13 | 2002-06-06 | Rudnic Edward M. | Antifungal product, use and formulation thereof |
| US6777000B2 (en) * | 2001-02-28 | 2004-08-17 | Carrington Laboratories, Inc. | In-situ gel formation of pectin |
| US7494669B2 (en) * | 2001-02-28 | 2009-02-24 | Carrington Laboratories, Inc. | Delivery of physiological agents with in-situ gels comprising anionic polysaccharides |
| WO2002100425A1 (en) * | 2001-06-11 | 2002-12-19 | Ltt Institute Co., Ltd. | Aggregate composition for sustained-release preparation, process for producing the same, and sustained-release preparation containing the same |
| GB0129489D0 (en) * | 2001-12-10 | 2002-01-30 | Quadrant Healthcare Uk Ltd | Sustained-release compositions |
| WO2006028361A1 (es) * | 2004-09-09 | 2006-03-16 | Arturo Jimenez Bayardo | Implantes y microesferas de liberación prolongada de fármacos de uso oftálmico y metodos para prepararlos |
| US20070141160A1 (en) * | 2005-12-15 | 2007-06-21 | Brown Laura J | Method of treatment for osteoarthritis by local intra-articular injection of microparticles |
| KR100939983B1 (ko) | 2006-10-31 | 2010-02-03 | 주식회사 엘지생명과학 | 히아루론산-소수성 폴리 아미노산 공중합체 |
| JP5255775B2 (ja) * | 2007-03-15 | 2013-08-07 | ピアス株式会社 | 水性ゲル、皮膚外用剤および化粧料 |
| CN103781473A (zh) * | 2011-09-02 | 2014-05-07 | 诺维信生物制药丹麦公司 | 包含用于持续药物释放的透明质酸的口服配制品 |
| EP2748204B1 (en) * | 2011-10-03 | 2016-04-20 | Nanyang Technological University | Cationic peptidopolysaccharides with excellent broad- spectrum antimicrobial activities and high selectivity |
| ES2518866T3 (es) * | 2011-12-23 | 2014-11-05 | Aap Implantate Ag | Emulsión estéril que contiene hialuronato y glucocorticoide, y utilización de tal emulsión en el tratamiento de trastornos inflamatorios articulares |
| JP6120397B2 (ja) * | 2012-10-11 | 2017-04-26 | ポーラ化成工業株式会社 | キトサン及びヒアルロナンを含むナノ粒子の製造方法 |
| JP5926409B2 (ja) | 2013-08-21 | 2016-05-25 | 株式会社Ｎｒｌファーマ | マイクロ微粒子の製造方法 |
| CN106665645B (zh) * | 2016-12-22 | 2019-08-27 | 德州京信药业有限公司 | 一种精制敌百虫组合物及其制备方法与应用 |
| KR102610937B1 (ko) * | 2018-10-30 | 2023-12-08 | (주)아모레퍼시픽 | 가교 히알루론산 조성물 및 이의 제조방법 |
| KR102501175B1 (ko) * | 2020-02-03 | 2023-02-16 | 엠앤에이치바이오 주식회사 | 난청 치료용 제어 방출형 제제 및 이의 제조방법 |
| EP3995531A4 (en) * | 2020-06-01 | 2022-11-16 | LG Chem, Ltd. | PROCESS FOR PRODUCTION OF POLYMER MICROPARTICLES, POLYMER MICROPARTICLES AND MEDICAL COMPOSITION, COSMETIC COMPOSITION, MEDICAL ARTICLE AND COSMETIC ARTICLE THEREOF |
| KR102597505B1 (ko) * | 2020-06-01 | 2023-11-02 | 주식회사 엘지화학 | 고분자 마이크로 입자의 제조방법, 고분자 마이크로 입자, 이를 포함하는 의료용 조성물, 미용 조성물, 의료 용품 및 미용 용품 |
| KR20230047294A (ko) * | 2021-09-30 | 2023-04-07 | 주식회사 엘지화학 | 마이크로 캐리어, 세포 복합체 및 이를 포함하는 의료용 조성물, 미용 조성물, 의료 용품 및 미용 용품 |
Family Cites Families (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60100516A (ja) | 1983-11-04 | 1985-06-04 | Takeda Chem Ind Ltd | 徐放型マイクロカプセルの製造法 |
| EP0187703B1 (en) * | 1985-01-11 | 1992-08-05 | Teijin Limited | Sustained release preparation |
| JPS61253065A (ja) * | 1985-05-02 | 1986-11-10 | 片倉チツカリン株式会社 | キトサン誘導体およびコラ−ゲンの複合材の医用材料およびその製造法 |
| JP2837675B2 (ja) * | 1987-09-22 | 1998-12-16 | 中外製薬株式会社 | 徐放性微粒製剤 |
| AU7909691A (en) | 1990-05-14 | 1991-12-10 | Gary R. Jernberg | Surgical implant and method incorporating chemotherapeutic agents |
| JPH04124127A (ja) * | 1990-09-14 | 1992-04-24 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | マイクロカプセル型徐放性製剤及びその製造法 |
| IT1243390B (it) * | 1990-11-22 | 1994-06-10 | Vectorpharma Int | Composizioni farmaceutiche in forma di particelle atte al rilascio controllato di sostanze farmacologicamente attive e procedimento per la loro preparazione. |
| JPH04282322A (ja) * | 1991-03-08 | 1992-10-07 | Denki Kagaku Kogyo Kk | 生物活性ペプチド製剤 |
| JP3283288B2 (ja) * | 1991-03-08 | 2002-05-20 | 電気化学工業株式会社 | 生理活性ペプチド製剤 |
| JPH0565231A (ja) * | 1991-03-12 | 1993-03-19 | Takeda Chem Ind Ltd | エリスロポエチンの持続性製剤 |
| US5416071A (en) * | 1991-03-12 | 1995-05-16 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Water-soluble composition for sustained-release containing epo and hyaluronic acid |
| DE4115454A1 (de) * | 1991-05-11 | 1992-11-12 | Basf Ag | Eisen-(iii)-hyaluronate |
| JP3449738B2 (ja) * | 1991-07-10 | 2003-09-22 | 武田薬品工業株式会社 | 水溶性組成物 |
| WO1993008818A1 (en) | 1991-11-07 | 1993-05-13 | The University Of Southern California | Compositions and methods for preventing adhesion formation |
| IT1254170B (it) | 1991-12-18 | 1995-09-11 | Mini Ricerca Scient Tecnolog | Membrane composite per la rigenerazione guidata di tessuti |
| GB9202464D0 (en) * | 1992-02-05 | 1992-03-18 | Danbiosyst Uk | Composition for nasal administration |
| GB9206509D0 (en) * | 1992-03-25 | 1992-05-06 | Jevco Ltd | Heteromorphic sponges containing active agents |
| US6197346B1 (en) * | 1992-04-24 | 2001-03-06 | Brown Universtiy Research Foundation | Bioadhesive microspheres and their use as drug delivery and imaging systems |
| JPH05310580A (ja) * | 1992-04-30 | 1993-11-22 | Shiseido Co Ltd | 眼内灌流用液剤 |
| JPH06100468A (ja) * | 1992-09-25 | 1994-04-12 | Kibun Food Chemifa Co Ltd | 徐放性組成物 |
| US5399358A (en) | 1993-11-12 | 1995-03-21 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release formulations for 24 hour release of metroprolol |
| IT1273742B (it) * | 1994-08-01 | 1997-07-09 | Lifegroup Spa | Composizioni ad elevata bioadesivita' e mucoadesivita' utili per il trattamento di epitali e mucose |
| JPH08198724A (ja) * | 1995-01-19 | 1996-08-06 | Yakult Honsha Co Ltd | 皮膚化粧料 |
| JPH09221420A (ja) * | 1995-12-15 | 1997-08-26 | Takeda Chem Ind Ltd | ヒドロキサム酸類の徐放性製剤 |
| KR100236771B1 (ko) * | 1997-04-01 | 2000-02-01 | 성재갑 | 히아루론산을 이용한 약물의 서방성 미세입자 제형 |
| US5885609A (en) * | 1997-05-23 | 1999-03-23 | Northeastern University | Biocompatible articles and method for making same |
| US6391336B1 (en) * | 1997-09-22 | 2002-05-21 | Royer Biomedical, Inc. | Inorganic-polymer complexes for the controlled release of compounds including medicinals |
-
1997
- 1997-10-27 JP JP29400897A patent/JP4234803B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-10-12 TW TW087116892A patent/TW520292B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-10-14 DE DE69829254T patent/DE69829254T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-14 EP EP98119415A patent/EP0913149B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-14 ES ES98119415T patent/ES2239376T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-14 US US09/172,270 patent/US6375988B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-14 KR KR1019980043041A patent/KR100535319B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-10-20 CA CA002251281A patent/CA2251281C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-27 CN CNB981226140A patent/CN1136842C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-10-07 HK HK99104382A patent/HK1019142A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69829254T2 (de) | 2005-08-18 |
| KR100535319B1 (ko) | 2006-04-21 |
| CN1220874A (zh) | 1999-06-30 |
| HK1019142A1 (en) | 2000-01-14 |
| EP0913149B1 (en) | 2005-03-09 |
| CN1136842C (zh) | 2004-02-04 |
| JP4234803B2 (ja) | 2009-03-04 |
| DE69829254D1 (de) | 2005-04-14 |
| CA2251281A1 (en) | 1999-04-27 |
| CA2251281C (en) | 2007-09-11 |
| KR19990037094A (ko) | 1999-05-25 |
| EP0913149A1 (en) | 1999-05-06 |
| JPH11130697A (ja) | 1999-05-18 |
| US6375988B1 (en) | 2002-04-23 |
| TW520292B (en) | 2003-02-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2239376T3 (es) | Composicion farmaceutica con velocidad de liberacion de farmaco controlada. | |
| ES2313346T3 (es) | Composicion de gel de polimeros cargados. | |
| ES2232886T3 (es) | Formulaciones de dosificacion de cesion controlada en un momento especifico y metodo para preparar las mismas. | |
| ES2216543T3 (es) | Complejos polimeros de glucuronoglucanos. | |
| ES2326209T3 (es) | Produccion de microesferas. | |
| ES2229286T3 (es) | Cesion prolongada de gm-csf. | |
| AU698393B2 (en) | Controlled release polypeptide compositions and methods of treating inflammatory bowel disease | |
| US5368861A (en) | Gastric preparation with sustained release | |
| ES2226137T3 (es) | Microesfera de retencion gastrica controlada para mejorar la administracion de los medicamentos. | |
| ES2206592T3 (es) | Matriz de liberacion controlada para farmacos. | |
| EP0239361B1 (en) | Sustained-release pharmaceutical preparation | |
| US5788959A (en) | Drug delivery device and method for employing the same | |
| EP0564537A1 (en) | Stable suspension formulations for controlled delivery of pharmaceutical compounds | |
| WO2009028764A1 (en) | Thermo-reversible coacervate combination gels for protein delivery | |
| EP0843558A2 (en) | Composition for enhanced uptake of polar drugs from the colon | |
| JPH07504663A (ja) | 薬剤化合物の調節的デリバリーのための組成物 | |
| BRPI9809725B1 (pt) | composição e dispositivo para tratar um ferimento | |
| HUP0003583A2 (hu) | Ibuprofen tartalmú gyógyászati szerek | |
| EP2391382A1 (de) | Pharmazeutisches präparat enthaltend lipase bakteriellen ursprungs | |
| BRPI0806418A2 (pt) | formas de dosagem oral para picoplatina, série de granulados revestidos, processo para preparar uma forma de dosagem oral para picoplatina e métodos de tratamentos do cáncer | |
| CA2019095C (en) | Bio-adhesive composition | |
| CN101933897B (zh) | 注射用重组人血管内皮抑制素温度敏感性凝胶组合物 | |
| US2518510A (en) | Stable injectable oil-pectin therapeutic compositions | |
| JPS62174031A (ja) | 高分子量薬物含有徐放性製剤 | |
| CA3030374A1 (en) | Cold-processed self-emulsifying hydroalcoholic gel compositions and methods |