ES2239122T3 - Metodo de prevencion de extincion de fluorescencia. - Google Patents
Metodo de prevencion de extincion de fluorescencia.Info
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Abstract
Un método para evitar in vivo o in vitro la atenuación de la fluorescencia añadiendo de uno a cincuenta por ciento de disolventes orgánicos biocompatibles a formulaciones o composiciones diagnósticas o terapéuticas, que comprenden un colorante de cianina de fórmula general: **(Fórmula)** en la que a1 y b1 varían de 0 a 5; W1 y X1 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre el grupo compuesto por -CR10R11, -O-, -NR12, -S-, y -Se; Q1 es un enlace sencillo o se selecciona entre el grupo compuesto por -O-, -S-, -Se-, y NR13; Y1 y Z1 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre el grupo compuesto por (CH2)c-CO2H, -CH2(CH2-O-CH2)d-CH2-CO2H, -(CH2)e-NH2, -CH2-(CH2-O-CH2)f-CH2-NH2, -(CH2)g-N(R14)-(CH2)h-CO2H, y -(CH2)iN(R15)-CH2-(CH2-O-CH2)j-CH2-CO2H; R1 y R10 a R15 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre el gru30 po compuesto por -hidrógeno, alquilo C1-C10, arilo C1-C10, alcoxilo C1-C10, polialcoxialquilo, -CH2(CH2-O-CH2)cCH2-OH, polihidroxialquilo C1-C20, polihidroxiarilo C1-C10, -(CH2)d-CO2H, -CH2-(CH2-O-CH2)e-CH2-CO2H, -(CH2)f-NH2, y -CH2-(CH2-O-CH2)g-CH2-NH2; c, e, g, h, e i varían de 1 a 10; d, f y j varían de 1 a 100; y R2 a R9 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo C1-C10, arilo C1C10, hidroxilo, polihidroxialquilo C1-C10, alcoxilo C1-C10, amino, aminoalquilo C1-C10, ciano, nitro y halógeno.
Description
Método de prevención de extinción de
fluorescencia.
Esta invención se refiere de forma general a
colorantes de cianina e indocianina para usar en técnicas de
imagen, diagnosis y terapia. Particularmente, esta invención se
refiere a composiciones de colorantes de cianina e indocianina en
los que se incorporan nuevos restos carbocíclicos y heterocíclicos
en la porción poliénica de las moléculas de colorantes.
Se están usando actualmente varios colorantes que
absorben y emiten luz en la región visible y del infrarrojo cercano
del espectro electromagnético para diversas aplicaciones biomédicas
debido a su biocompatibilidad, alta absortividad molar, o alto
rendimiento cuántico de fluorescencia. La alta sensibilidad de la
modalidad óptica junto con colorantes como agentes de contraste es
paralela a la de la medicina nuclear y permite la visualización de
órganos y tejidos sin el efecto indeseado de la radiación
ionizante. Los colorantes de cianina con absorción y emisión intensa
en la región del infrarrojo cercano (NIR) son particularmente
útiles porque los tejidos biológicos son ópticamente transparentes
en esta región (B.C. Wilson, Optical properties of tissues.
Encyclopedia of Human Biology, 1991, 5,
587-597). Por ejemplo, el verde de indocianina, que
absorbe y emite en la región NIR se ha usado para monitorizar el
gasto cardíaco, funciones hepáticas, y el flujo sanguíneo del
hígado (Y-L. He, H. Tanigami, H. Ueyama, T. Mashimo,
y I. Yoshiya, Measurement of blood volume using indocyanine green
measured with pulse-spectrometry: Its
reproducibility and reliability. Critical Care Medicine,
1998, 26(8), 1446-1451; J. Caesar, S.
Shaldon, L. Chiandussi, et al., The use of Indocyanine green
in the measurement of hepatic blood flow and as a test of hepatic
function. Clin. Sci. 1961, 21, 43-57) y sus
derivados funcionales se han usado para conjugar biomoléculas con
propósitos diagnósticos (R.B. Mujumdar, L.A. Ernst, S.R. Mujumdar,
et al., Cyanine dye labeling reagents: Sulfoindocyanine
succinimidyl esters. Bioconjugate Chemistry, 1993,
4(2), 105-111; Linda G. Lee y Sam L. Woo.
"N-Heteroaromatic ion and iminium ion substituted
cyanine dyes for use as fluorescent labels", US 5.453.505; Eric
Hohenschuh, et al. "Light imaging contrast agents", WO
98/48846; Jonathan Turner, et al. "Optical diagnostic
agents for the diagnosis of neurodegenerative diseases by means of
near infra-red radiation", WO 98/22146; Kai
Licha, et al. "In-vivo diagnostic
process by near infrared radiation", WO 96/17628; Robert A.
Snow, et al., Compounds,
WO 98/48838).
WO 98/48838).
Un gran inconveniente del uso de derivados de
colorantes de cianina es su potencial de toxicidad hepatobiliar
resultante del rápido aclaramiento de estos colorantes por el
hígado (G. R. Cherrick, S. W. Stein, C. M. Leevy, et al.,
Indocyanine green: Observations on its physical properties, plasma
decay, and hepatic extraction. J. Clinical Investigation,
1960, 39, 592-600). Esto está asociado con la
tendencia de los colorantes de cianina a formar agregados en
disolución, que las células de Kupffer en el hígado podrían
absorber. Diversos intentos para obviar este problema no han sido
muy exitosos. Típicamente, se han usado conjugados de péptidos
hidrófilos, polietilenglicol u oligosacáridos, pero han dado lugar
a productos de larga circulación que eventualmente se aclaran en el
hígado. Otra dificultad principal con los sistemas actuales de
colorantes de cianina e indocianina es que ofrecen un alcance
limitado en su capacidad de inducir grandes cambios en las
propiedades de absorción y emisión de estos colorantes. Se han hecho
intentos para incorporar diversos heteroátomos y restos cíclicos en
la cadena poliénica de estos colorantes (L. Strekowski, M.
Lipowska, y G. Patonay, Substitution reactions of a nucleofugal
group in hetamethine cyanine dyes. J. Org. Chem., 1992, 57,
4578-4580; N. Narayanan, y G. Patonay, A new method
for the synthesis of heptamethine cyanine dyes: Synthesis of a new
near infrared fluorescent labels. J. Org. Chem., 1995, 60,
2391-2395; E. Fung y R. Rajagopalan, Monocyclic
functional dyes for contrast enhancement in optical imaging, US
5.732.104; R. Rajagopalan y E. Fung, Delta^{1,8}
bicyclo[4,4,0] functional dyes for contrast enhancement in
optical imaging, US 5.672.333; R. Rajagopalan y E. Fung, Tricyclic
functional dyes for contrast enhancement in optical imaging, US
5.709.845) pero los sistemas colorantes resultantes no mostraron
grandes diferencias en máximos de absorción y emisión, especialmente
más allá de 830 nm donde las aplicaciones del diagnóstico
fotoacústico son muy sensibles. También poseen el núcleo
eminentemente hidrófobo que potencia la captación por el hígado.
Adicionalmente, la mayoría de los colorantes de cianina no tienen
la capacidad de formar dendrímeros, que son útiles en
aplicaciones
biomédicas.
biomédicas.
Por lo tanto, existe la necesidad de diseñar
nuevos colorantes que puedan prevenir la agregación del colorante
en disolución, predispuestos a formar dendrímeros, capaces de
absorber o emitir más allá de 800 nm, que posean las propiedades
fotofísicas deseadas, y dotados de la capacidad de dirigirse a
tejidos específicos.
\newpage
La presente invención se refiere particularmente
a la composición que comprende colorantes de cianina de fórmula
general 1
Fórmula
1
en la que a_{1} y b_{1} varían
de 0 a 5; W^{1} y X^{1} pueden ser iguales o diferentes y se
seleccionan entre el grupo compuesto por -CR^{10}R^{11}, -O-,
-NR^{12}, -S-, y -Se; Q^{1} es un enlace sencillo o se
selecciona entre el grupo compuesto por -O-, -S-, -Se-, y
NR^{13}; Y^{1} y Z^{1} pueden ser iguales o diferentes y se
seleccionan entre el grupo compuesto por
(CH_{2})_{c}-CO_{2}H,
-CH_{2}-(CH_{2}-O-CH_{2})_{d}-CH_{2}-CO_{2}H,
-(CH_{2})_{e}-NH_{2},
-CH_{2}-(CH_{2}-O-CH_{2})_{f}-CH_{2}-NH_{2},
-(CH_{2})_{g}-N(R^{14})-(CH_{2})_{h}-CO_{2}H,
y
-(CH_{2})_{i}-N(R^{15})-CH_{2}-(CH_{2}-O-CH_{2})_{j}-CH_{2}-
CO_{2}H; R^{1} y R^{10} a R^{15} pueden ser iguales o
diferentes y se seleccionan entre el grupo compuesto por
-hidrógeno, alquilo C1-C10, arilo
C1-C10, alcoxilo C1-C10,
polialcoxialquilo, -CH_{2}
(CH_{2}-O-CH_{2})_{c}-
CH_{2}-OH, polihidroxialquilo C1-C20, polihidroxiarilo C1-C10, -(CH_{2})_{d}-CO_{2}H, -CH_{2}-(CH_{2}-O-CH_{2})_{e}-CH_{2}-CO_{2}H,
-(CH_{2})_{f}-NH_{2}, y -CH_{2}-(CH_{2}-O-CH_{2})_{g}-CH_{2}-NH_{2}; c, e, g, h, e i varían de 1 a 10; d, f y j varían de 1 a 100; y R^{2} a R^{9} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo C1-C10, arilo C1-C10, hidroxilo, polihidroxialquilo C1-C10, alcoxilo C1-C10, amino, aminoalquilo C1-C10, ciano, nitro y
halógeno.
CH_{2}-OH, polihidroxialquilo C1-C20, polihidroxiarilo C1-C10, -(CH_{2})_{d}-CO_{2}H, -CH_{2}-(CH_{2}-O-CH_{2})_{e}-CH_{2}-CO_{2}H,
-(CH_{2})_{f}-NH_{2}, y -CH_{2}-(CH_{2}-O-CH_{2})_{g}-CH_{2}-NH_{2}; c, e, g, h, e i varían de 1 a 10; d, f y j varían de 1 a 100; y R^{2} a R^{9} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo C1-C10, arilo C1-C10, hidroxilo, polihidroxialquilo C1-C10, alcoxilo C1-C10, amino, aminoalquilo C1-C10, ciano, nitro y
halógeno.
La presente invención también se refiere a la
composición que comprende colorantes de indocianina de fórmula
general 2
Fórmula
2
en la que a_{2} y b_{2} se
definen de la mima manera que a_{1} y b_{1}; W^{2} y X^{2}
se definen de la misma manera que W^{1} y X^{1}; Q^{2} se
define de la misma manera que Q^{1}; R^{16} y R^{10} a
R^{15} se definen de la misma manera que R^{1} y R^{10} a
R^{15}; Y^{2} se define de la misma manera que Y^{1}; Z^{2}
se define de la misma manera que Z^{1}; y R^{17} a R^{28} se
definen de la misma manera que R^{2} a
R^{9}.
La presente invención también se refiere a la
composición que comprende colorantes de cianina de fórmula
general 3
general 3
\vskip1.000000\baselineskip
Fórmula
3
\vskip1.000000\baselineskip
en la que a_{3} y b_{3} se
definen de la mima manera que a_{1} y b_{1}; W^{3} y X^{3}
se definen de la misma manera que W^{1} y X^{1}; Y^{3} se
define de la misma manera que Y^{1}; Z^{3} se define de la
misma manera que Z^{1}; A_{1} es un enlace sencillo o doble; si
A_{1} es un enlace sencillo, entonces B_{1} y C_{1} son
iguales o diferentes y se seleccionan entre el grupo compuesto por
-O-, -S-, -Se-, -P- y -NR^{38}- y D_{1} se selecciona entre el
grupo compuesto por -CR^{39}R^{40}, y -C=O; si A_{1} es un
enlace doble, entonces B_{1} se selecciona entre el grupo
compuesto por -O-, -S-, -Se-, -P- y -NR^{38}-, C_{1} es
nitrógeno o CR^{41} y D_{1} es CR^{42}; R^{29} a R^{37}
se seleccionan entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo
C1-C10, arilo C1-C10, hidroxilo,
péptido hidrófilo, polihidroxialquilo C1-C10,
alcoxilo C1-C10, ciano, nitro, halógeno y
-NR^{43}R^{44}; R^{38} a R^{42} pueden ser iguales o
diferentes y se seleccionan entre el grupo compuesto por
-hidrógeno, alquilo C1-C10, arilo
C1-C10, alcoxilo C1-C10,
polialcoxialquilo C1-C10,
-CH_{2}(CH_{2}-O-CH_{2})_{c}-CH_{2}-OH,
polihidroxialquilo C1-C20, polihidroxiarilo
C1-C10,
-(CH_{2})_{d}-CO_{2}H,
-CH_{2}-(CH_{2}-O-CH_{2})_{e}-CH_{2}-CO_{2}H,
-(CH_{2})_{f}-NH_{2}, y
-CH_{2}-(CH_{2}-O-CH_{2})_{g}-CH_{2}-NH_{2};
c, e, g, h, e i varían de 1 a 10; d, f y j varían de 1 a 100;
R^{43} y R^{44} pueden ser iguales o diferentes y se
seleccionan entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo
C1-C10, arilo C1-C10, o pueden
formar juntos un anillo carbocíclico de 5, 6, ó 7 miembros o un
anillo heterocíclico de 5, 6, ó 7 miembros, conteniendo
opcionalmente uno o más átomos de oxígeno, nitrógeno o un átomo de
azufre.
La presente invención también se refiere a la
composición que comprende colorantes de indocianina de fórmula
general 4 en la que a_{4} y b_{4} se definen de la misma manera
que a_{1} y b_{1}; W^{4} y X^{4} se definen de la misma
manera que W^{1} y X^{1}; Y^{4} se define de la misma manera
que Y^{1}; Z^{4} se define de la misma manera que Z^{1};
A_{2} se define de la misma manera que A_{1}; B_{2}, C_{2},
y D_{2} se definen de la misma manera que B_{1}, C_{1} y
D_{1}; y R^{45} a R^{57} se definen de la misma manera que
R^{29} a R^{37}.
\vskip1.000000\baselineskip
Fórmula
4
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
La presente invención también se refiere a la
composición que comprende colorantes de cianina de fórmula
general 5
general 5
Fórmula
5
en la que a_{5} se definen de la
misma manera que a_{1}; W^{5} y X^{5} se definen de la misma
manera que W^{1} y X^{1}; Y^{5} se define de la misma manera
que Y^{1}; Z^{5} se define de la misma manera que Z^{1};
A_{3} se define de la misma manera que A_{1}; B_{3}, C_{3},
y D_{3} se definen de la misma manera que B_{1}, C_{1} y
D_{1}; y R^{58} a R^{66} se definen de la misma manera que
R^{29} a
R^{37}.
La presente invención también se refiere a la
composición que comprende colorantes de cianina de fórmula
general 6.
general 6.
Fórmula
6
en la que a_{6} se definen de la
misma manera que a_{1}; W^{6} y X^{6} se definen de la misma
manera que W^{1} y X^{1}; Y^{6} se define de la misma manera
que Y^{1}; Z^{6} se define de la misma manera que Z^{1};
A_{4} se define de la misma manera que A_{1}; B_{4}, C_{4},
y D_{4} se definen de la misma manera que B_{1}, C_{1} y
D_{1}; y R^{67} a R^{79} se definen de la misma manera que
R^{29} a
R^{37}.
Esta invención también se refiere al método de
conjugar los colorantes de esta invención a péptidos o biomoléculas
por síntesis en fase sólida.
Esta invención también se refiere al método de
evitar la atenuación de la fluorescencia (en inglés
"quenching"). Se sabe que los colorantes de cianina
generalmente forman agregados en medio acuoso provocando atenuación
de la fluorescencia. Los autores han observado que en los casos en
los la presencia del núcleo hidrófobo en los colorantes produce
atenuación de la fluorescencia, la adición de un disolvente orgánico
biocompatible tal como 1-50% de dimetilsulfóxido
(DMSO) restablece la fluorescencia previniendo la agregación y
permitiendo la visualización del órgano in vivo.
Las composiciones de la presente invención que
comprenden colorantes de fórmulas 1 a 6 ofrecen ventajas
significativas sobre las actualmente descritas en la técnica. Como
se ilustra en los Esquemas 1-6, estos colorantes se
han diseñado para evitar la agregación en disolución evitando las
interacciones hidrófobas de orden intramolecular e intermolecular.
También tienen múltiples sitios de fijación próximos al cromóforo
del colorante para facilitar la formación de dendrímeros. La
presencia de la cadena principal cromófora rígida y extendida
potencia el rendimiento cuántico de fluorescencia y extiende la
absorción máxima más allá de 800 nm. La conjugación de biomoléculas
a estos colorantes se consigue fácilmente. Son útiles en diversas
aplicaciones biomédicas incluyendo, pero sin limitarse a, técnicas
de imagen tomográficas de órganos, monitorización de funciones de
órganos; angiografía coronaria; endoscopia fluorescente; detección,
técnica de imagen, y terapia de tumores; cirugía guiada por láser,
métodos fotoacústicos y sonofluorescentes; y similares. Las
realizaciones específicas para realizar algunas de las aplicaciones
biomédicas mencionadas anteriormente se dan a continuación.
En una realización de la invención, los
colorantes de la invención son útiles para tomografía óptica,
endoscopia, aplicaciones fotoacústicas y sonofluorescentes para la
detección y el tratamiento de tumores y otras anormalidades.
En otro aspecto de la invención, los colorantes
de la invención son útiles para terapia localizada.
Todavía en otro aspecto de la invención, los
colorantes de la invención son útiles para la detección de la
presencia de tumores y otras anormalidades monitorizando el perfil
de aclaramiento sanguíneo de los colorantes.
En una realización adicional de la invención, los
colorantes son útiles para cirugía guiada asistida por láser para
la detección de micrometástasis de tumores después de
laparoscopia.
Todavía en otro aspecto de la invención, los
bioconjugados de colorantes de los colorantes de esta invención son
útiles para la diagnosis de placas de arterosclerosis y coágulos
sanguíneos.
Los colorantes de la presente invención se
preparan según los métodos bien conocidos en la técnica y se
muestran en los Esquemas 1-5, y su uso en la
síntesis de bioconjugados se muestra en el Esquema 6.
Esquema
1
Preparación de
bis-carboxilatos
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
| \begin{minipage}{95mm} A = CH_{2} o CH_{2}OCH_{2}; R = COOH; R' = COOH, NHFmoc; CO_{2}t-Bu; SO_{3}^{-}; R_{1} = R_{2} = H (Fórmula 1) o R_{1}, R_{2} = fenilo condensado (Fórmula 2) \end{minipage} |
\newpage
Esquema
2
Preparación de
Tetra-carboxilatos
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
| \begin{minipage}{95mm} A = CH_{2} o CH_{2}OCH_{2}; R_{1} = R_{2} = H (Fórmula 1) o R_{1}, R_{2} = fenilo condensado (Fórmula 2) \end{minipage} |
\newpage
Esquema
3
Preparación de colorantes de
cianina de ácido
polidroxicarboxílico
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
4
Síntesis de colorantes de
cianina no
agregantes
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Esquema
5
Síntesis de colorantes de
cianina
"sintonizables"
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Esquema
6
Esquema representativo de la
preparación de
bioconjugados
\vskip1.000000\baselineskip
| \begin{minipage}{115mm} A = CH_{2} o CH_{2}OCH_{2}; R_{1} = R_{2} = H (Fórmula 1) o R_{1}, R_{2} = fenilo condensado (Fórmula 2); AA = Aminoácidos; R = péptido CONH; R' = R (bioconjugado) o COOH (monoconjugado) \end{minipage} |
| \begin{minipage}{115mm} P = soporte sólido; P' = La presencia o ausencia depende de la definición de R'. \end{minipage} |
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización preferida, los colorantes
según la presente invención tienen la Fórmula 1 general en la que
a_{1} y b_{1} varían de 0 a 3; Q^{1} es un enlace sencillo;
R^{1} a R^{9} son hidrógenos; W^{1} y X^{1} pueden ser
iguales o diferentes y se seleccionan entre el grupo compuesto por
-C(CH_{3})_{2},
C((CH_{2})_{zz}OH)CH_{3},
C((CH_{2})_{zz}OH)_{2},
C((CH_{2})_{zz}CO_{2}H)CH_{3},
C((CH_{2})_{zz}CO_{2}H)_{2},
C((CH_{2})_{zz}NH_{2})CH_{3},
C((CH_{2})_{zz}NH_{2})_{2},
C((CH_{2})_{zz}NR_{pp}R_{pz})CH_{3} y
C((CH_{2})_{zz}NR_{pp}R_{pz})_{2}; Y^{1} y
Z^{1} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre el
grupo compuesto por
-(CH_{2})_{c}-CO_{2}H,
-CH_{2}-(CH_{2}-O-CH_{2})_{d}-CH_{2}-CO_{2}H,
-(CH_{2})_{g}-N(R^{14})-(CH_{2})_{h}-CO_{2}H,
y
-(CH_{2})_{i}-N(R^{15})-CH_{2}-(CH_{2}-O-CH_{2})_{j}-CH_{2}-
CO_{2}H; R_{pp} y R_{pz} pueden ser iguales o diferentes y se
seleccionan entre el grupo compuesto por
-(CH_{2})_{c}-CO_{2}H,
-CH_{2}-(CH_{2}-O-CH_{2})_{d}-CH_{2}-CO_{2}H,
-(CH_{2})_{g}-
N(R^{14})-(CH_{2})_{h}-CO_{2}H, y -(CH_{2})_{i}-N(R^{15})-CH_{2}-(CH_{2}-O-CH_{2})_{j}-CH_{2}-CO_{2}H; R^{14} y R^{15} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre el grupo compuesto por -hidrógeno, alquilo C1-C10, arilo C1-C10, alcoxilo C1-C10, polialcoxialquilo C1-C10, -CH_{2}(CH_{2}-O-CH_{2})_{c}-CH_{2}-OH, polihidroxialquilo C1-C20, polihidroxiarilo C1-C10, -(CH_{2})_{d}-CO_{2}H, -CH_{2}-(CH_{2}-O-CH_{2})_{e}-CH_{2}-CO_{2}H, -(CH_{2})_{f}-NH_{2}, y -CH_{2}-(CH_{2}-O-CH_{2})_{g}-CH_{2}-NH_{2}; c, e, g, h, i, y zz varían de 1 a 5; y d, f y j varían de 1 a 100.
N(R^{14})-(CH_{2})_{h}-CO_{2}H, y -(CH_{2})_{i}-N(R^{15})-CH_{2}-(CH_{2}-O-CH_{2})_{j}-CH_{2}-CO_{2}H; R^{14} y R^{15} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre el grupo compuesto por -hidrógeno, alquilo C1-C10, arilo C1-C10, alcoxilo C1-C10, polialcoxialquilo C1-C10, -CH_{2}(CH_{2}-O-CH_{2})_{c}-CH_{2}-OH, polihidroxialquilo C1-C20, polihidroxiarilo C1-C10, -(CH_{2})_{d}-CO_{2}H, -CH_{2}-(CH_{2}-O-CH_{2})_{e}-CH_{2}-CO_{2}H, -(CH_{2})_{f}-NH_{2}, y -CH_{2}-(CH_{2}-O-CH_{2})_{g}-CH_{2}-NH_{2}; c, e, g, h, i, y zz varían de 1 a 5; y d, f y j varían de 1 a 100.
En otra realización preferida, los colorantes
según la presente invención tienen la Formula 2 general, en la que
a_{2} y b_{2} varían de 0 a 3; Q^{1} es un enlace sencillo;
R^{16} a R^{28} son hidrógenos; W^{2} y X^{2} pueden ser
iguales o diferentes y se seleccionan entre el grupo compuesto por
-C(CH_{3})_{2},
C((CH_{2})_{zz}OH)CH_{3},
C((CH_{2})_{zz}OH)_{2},
C((CH_{2})_{zz}CO_{2}H)CH_{3},
C((CH_{2})_{zz}CO_{2}H)_{2},
C((CH_{2})_{zz}NH_{2})CH_{3},
C((CH_{2})_{zz}NH_{2})_{2},
C((CH_{2})_{zz}NR_{pp}R_{pz})CH_{3} y
C((CH_{2})_{zz}NR_{pp}R_{pz})_{2}; Y^{2} y
Z^{2} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre el
grupo compuesto por
-(CH_{2})_{c}-CO_{2}H,
-CH_{2}-(CH_{2}-O-CH_{2})_{d}-CH_{2}-CO_{2}H,
-(CH_{2})_{g}-N(R^{14})-(CH_{2})_{h}-CO_{2}H,
y
-(CH_{2})_{i}-N(R^{15})-CH_{2}-(CH_{2}-O-CH_{2})_{j}-CH_{2}-CO_{2}H;
R_{pp} y R_{pz} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan
entre el grupo compuesto por
-(CH_{2})_{c}-CO_{2}H,
-CH_{2}-(CH_{2}-O-CH_{2})_{d}-CH_{2}-CO_{2}H,
-(CH_{2})_{g}-
N(R^{14})-(CH_{2})_{h}-CO_{2}H, y -(CH_{2})_{i}-N(R^{15})-CH_{2}-(CH_{2}-O-CH_{2})_{j}-CH_{2}-CO_{2}H; R^{14} y R^{15} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre el grupo compuesto por -hidrógeno, alquilo C1-C10, arilo C1-C10, alcoxilo C1-C10, polialcoxialquilo C1-C10, -CH_{2}(CH_{2}-O-CH_{2})_{c}-CH_{2}-OH, polihidroxialquilo C1-C20, polihidroxiarilo C1-C10, -(CH_{2})_{d}-CO_{2}H, -CH_{2}-(CH_{2}-O-CH_{2})_{e}-CH_{2}-CO_{2}H, -(CH_{2})_{f}-NH_{2}, y -CH_{2}-(CH_{2}-O-CH_{2})_{g}-CH_{2}-NH_{2}; c, e, g, h, i, y zz varían de 1 a 5; y d, f y j varían de 1 a 100.
N(R^{14})-(CH_{2})_{h}-CO_{2}H, y -(CH_{2})_{i}-N(R^{15})-CH_{2}-(CH_{2}-O-CH_{2})_{j}-CH_{2}-CO_{2}H; R^{14} y R^{15} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre el grupo compuesto por -hidrógeno, alquilo C1-C10, arilo C1-C10, alcoxilo C1-C10, polialcoxialquilo C1-C10, -CH_{2}(CH_{2}-O-CH_{2})_{c}-CH_{2}-OH, polihidroxialquilo C1-C20, polihidroxiarilo C1-C10, -(CH_{2})_{d}-CO_{2}H, -CH_{2}-(CH_{2}-O-CH_{2})_{e}-CH_{2}-CO_{2}H, -(CH_{2})_{f}-NH_{2}, y -CH_{2}-(CH_{2}-O-CH_{2})_{g}-CH_{2}-NH_{2}; c, e, g, h, i, y zz varían de 1 a 5; y d, f y j varían de 1 a 100.
En otra realización preferida, los colorantes
según la presente invención tienen la Formula 3 general, en la que
a_{3} y b_{3} varían de 0 a 3; A_{1} es un enlace sencillo;
B_{1} se selecciona entre el grupo compuesto por -O-, -S-, y
NR^{38}; C_{1} es -CH_{2}- o -C=O; D_{1} se selecciona
entre el grupo compuesto por -O-, -S-, y NR^{38}; R^{29} es un
hidrógeno, un átomo de halógeno, un sacárido o un péptido hidrófilo;
R^{30} a R^{37} son hidrógenos; R^{38} se selecciona entre el
grupo compuesto por -hidrógeno, alquilo C1-C10,
arilo C1-C10, alcoxilo C1-C10,
polialcoxialquilo C1-C10,
-CH_{2}(CH_{2}-O-CH_{2})_{c}-CH_{2}-OH,
polihidroxialquilo C1-C20, polihidroxiarilo
C1-C10,
-(CH_{2})_{d}-CO_{2}H,
-CH_{2}-(CH_{2}-O-CH_{2})_{e}-CH_{2}-CO_{2}H,
-(CH_{2})_{f}-NH_{2}, y
-CH_{2}-(CH_{2}-O-CH_{2})_{g}-CH_{2}-NH_{2};
W^{3} y X^{3} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan
entre el grupo compuesto por -C(CH_{3})_{2},
C((CH_{2})_{zz}OH)CH_{3},
C((CH_{2})_{zz}OH)_{2},
C((CH_{2})_{zz}CO_{2}H)CH_{3},
C((CH_{2})_{zz}CO_{2}H)_{2},
C((CH_{2})_{zz}NH_{2})CH_{3},
C((CH_{2})_{zz}NH_{2})_{2},
C((CH_{2})_{zz}NR_{pp}R_{pz})CH_{3} y
C((CH_{2})_{zz}NR_{pp}R_{pz})_{2}; Y^{3} y
Z^{3} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre el
grupo compuesto por
-(CH_{2})_{c}-CO_{2}H,
-CH_{2}-(CH_{2}-O-CH_{2})_{d}-CH_{2}-CO_{2}H,
-(CH_{2})_{g}-N(R^{14})-(CH_{2})_{h}-CO_{2}H,
y
-(CH_{2})_{i}-N(R^{15})-CH_{2}-(CH_{2}-O-CH_{2})_{j}-CH_{2}-
CO_{2}H; R_{pp} y R_{pz} pueden ser iguales o diferentes y se
seleccionan entre el grupo compuesto por
-(CH_{2})_{c}-CO_{2}H,
-CH_{2}-(CH_{2}-O-CH_{2})_{d}-CH_{2}-CO_{2}H,
-(CH_{2})_{g}-N(R^{14})-(CH_{2})_{h}-CO_{2}H,
y
-(CH_{2})_{i}-N(R^{15})-CH_{2}-(CH_{2}-O-CH_{2})_{j}-CH_{2}-
CO_{2}H; R^{14} y R^{15} pueden ser iguales o diferentes y se
seleccionan entre el grupo compuesto por -hidrógeno, alquilo
C1-C10, arilo C1-C10, alcoxilo
C1-C10, polialcoxialquilo C1-C10,
-CH_{2}(CH_{2}-O-CH_{2})_{c}-CH_{2}-OH,
polihidroxialquilo C1-C20, polihidroxiarilo
C1-C10,
-(CH_{2})_{d}-CO_{2}H,
-CH_{2}-(CH_{2}-O-CH_{2})_{e}-CH_{2}-CO_{2}H,
-(CH_{2})_{f}-NH_{2}, y
-CH_{2}-(CH_{2}-O-CH_{2})_{g}-CH_{2}-NH_{2};
c, e, g, h, i, y zz varían de 1 a 5; y d, f y j varían de 1 a
100.
En otra realización preferida, los colorantes
según la presente invención tienen la Formula 4 general, en la que
a_{4} y b_{4} varían de 0 a 3; A_{2} es un enlace sencillo o
doble; B_{2} se selecciona entre el grupo compuesto por -O-, -S-,
y NR^{38}; C_{2} es -CH_{2}- o -C=O; D_{2} se selecciona
entre el grupo compuesto por -O-, -S-, y NR^{38}; R^{38} se
selecciona entre el grupo compuesto por -hidrógeno, alquilo
C1-C10, arilo C1-C10, alcoxilo
C1-C10, polialcoxialquilo C1-C10,
-CH_{2}(CH_{2}-O-CH_{2})_{c}-CH_{2}-OH,
polihidroxialquilo C1-C20, polihidroxiarilo
C1-C10,
-(CH_{2})_{d}-CO_{2}H,
-CH_{2}-(CH_{2}-O-CH_{2})_{e}-CH_{2}-CO_{2}H,
-(CH_{2})_{f}-NH_{2}, y
-CH_{2}-(CH_{2}-O-CH_{2})_{g}-CH_{2}-NH_{2};
R^{45} es un hidrógeno, un átomo de halógeno, un sacárido o un
péptido hidrófilo; R^{46} a R^{57} son hidrógenos; W^{4} y
X^{4} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre el
grupo compuesto por -C(CH_{3})_{2},
C((CH_{2})_{zz}OH)CH_{3},
C((CH_{2})_{zz}OH)_{2},
C((CH_{2})_{zz}CO_{2}H)CH_{3},
C((CH_{2})_{zz}CO_{2}H)_{2},
C((CH_{2})_{zz}NH_{2})CH_{3}, C((CH_{2})_{zz}NH_{2})_{2}, C((CH_{2})_{zz}NR_{pp}R_{pz})CH_{3} y C((CH_{2})_{zz}NR_{pp}R_{pz})_{2}; Y^{4} y Z^{4} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre el grupo compuesto por -(CH_{2})_{c}-CO_{2}H, -CH_{2}-(CH_{2}-O-CH_{2})_{d}-CH_{2}-CO_{2}H, -(CH_{2})_{g}-N(R^{14})-(CH_{2})_{h}-CO_{2}H, y -(CH_{2})_{i}-N(R^{15})-CH_{2}-(CH_{2}-O-CH_{2})_{j}-CH_{2}-CO_{2}H; R_{pp} y R_{pz} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre el grupo compuesto por -(CH_{2})_{c}-CO_{2}H, -CH_{2}-(CH_{2}-O-CH_{2})_{d}-CH_{2}-CO_{2}H, -(CH_{2})_{g}-N(R^{14})-(CH_{2})_{h}-
CO_{2}H, y -(CH_{2})_{i}-N(R^{15})-CH_{2}-(CH_{2}-O-CH_{2})_{j}-CH_{2}-CO_{2}H; R^{14} y R^{15} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre el grupo compuesto por -hidrógeno, alquilo C1-C10, arilo C1-C10, alcoxilo C1-C10, polialcoxialquilo C1-C10, -CH_{2}(CH_{2}-O-CH_{2})_{c}-CH_{2}-OH, polihidroxialquilo C1-C20, polihidroxiarilo C1-C10, -(CH_{2})_{d}-CO_{2}H, -CH_{2}-(CH_{2}-O-CH_{2})_{e}-CH_{2}-CO_{2}H, -(CH_{2})_{f}-NH_{2}, y -CH_{2}-(CH_{2}-O-CH_{2})_{g}-CH_{2}-NH_{2}; c, e, g, h, i, y zz varían de 1 a 5; y d, f y j varían de 1 a 100.
C((CH_{2})_{zz}NH_{2})CH_{3}, C((CH_{2})_{zz}NH_{2})_{2}, C((CH_{2})_{zz}NR_{pp}R_{pz})CH_{3} y C((CH_{2})_{zz}NR_{pp}R_{pz})_{2}; Y^{4} y Z^{4} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre el grupo compuesto por -(CH_{2})_{c}-CO_{2}H, -CH_{2}-(CH_{2}-O-CH_{2})_{d}-CH_{2}-CO_{2}H, -(CH_{2})_{g}-N(R^{14})-(CH_{2})_{h}-CO_{2}H, y -(CH_{2})_{i}-N(R^{15})-CH_{2}-(CH_{2}-O-CH_{2})_{j}-CH_{2}-CO_{2}H; R_{pp} y R_{pz} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre el grupo compuesto por -(CH_{2})_{c}-CO_{2}H, -CH_{2}-(CH_{2}-O-CH_{2})_{d}-CH_{2}-CO_{2}H, -(CH_{2})_{g}-N(R^{14})-(CH_{2})_{h}-
CO_{2}H, y -(CH_{2})_{i}-N(R^{15})-CH_{2}-(CH_{2}-O-CH_{2})_{j}-CH_{2}-CO_{2}H; R^{14} y R^{15} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre el grupo compuesto por -hidrógeno, alquilo C1-C10, arilo C1-C10, alcoxilo C1-C10, polialcoxialquilo C1-C10, -CH_{2}(CH_{2}-O-CH_{2})_{c}-CH_{2}-OH, polihidroxialquilo C1-C20, polihidroxiarilo C1-C10, -(CH_{2})_{d}-CO_{2}H, -CH_{2}-(CH_{2}-O-CH_{2})_{e}-CH_{2}-CO_{2}H, -(CH_{2})_{f}-NH_{2}, y -CH_{2}-(CH_{2}-O-CH_{2})_{g}-CH_{2}-NH_{2}; c, e, g, h, i, y zz varían de 1 a 5; y d, f y j varían de 1 a 100.
En otra realización preferida, los colorantes
según la presente invención tienen la Formula 5 general, en la que
a_{5} varía de 0 a 3; A_{3} es un enlace sencillo o doble;
B_{3} se selecciona entre el grupo compuesto por -O-, -S-, y
NR^{38}; C_{3} es -CH_{2}- o -C=O; D_{3} se selecciona
entre el grupo compuesto por -O-, -S-, y NR^{38}; R^{38} se
selecciona entre el grupo compuesto por -hidrógeno, alquilo
C1-C10, arilo C1-C10, alcoxilo
C1-C10, polialcoxialquilo C1-C10,
-CH_{2}(CH_{2}-O-CH_{2})_{c}-CH_{2}-OH,
polihidroxialquilo C1-C20, polihidroxiarilo
C1-C10,
-(CH_{2})_{d}-CO_{2}H,
-CH_{2}-(CH_{2}-O-CH_{2})_{e}-CH_{2}-CO_{2}H,
-(CH_{2})_{f}-NH_{2}, y
-CH_{2}-(CH_{2}-O-CH_{2})_{g}-CH_{2}-NH_{2};
R^{58} es un hidrógeno, un átomo de halógeno, un sacárido o un
péptido hidrófilo; R^{59} a R^{66} son hidrógenos; W^{5} y
X^{5} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre el
grupo compuesto por -C(CH_{3})_{2},
C((CH_{2})_{zz}OH)CH_{3},
C((CH_{2})_{zz}OH)_{2},
C((CH_{2})_{zz}CO_{2}H)CH_{3},
C((CH_{2})_{zz}CO_{2}H)_{2},
C((CH_{2})_{zz}NH_{2})CH_{3}, C((CH_{2})_{zz}NH_{2})_{2}, C((CH_{2})_{zz}NR_{pp}R_{pz})CH_{3} y C((CH_{2})_{zz}NR_{pp}R_{pz})_{2}; Y^{5} y Z^{5} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre el grupo compuesto por -(CH_{2})_{c}-CO_{2}H, -CH_{2}-(CH_{2}-O-CH_{2})_{d}-CH_{2}-CO_{2}H, -(CH_{2})_{g}-N(R^{14})-(CH_{2})_{h}-CO_{2}H, y -(CH_{2})_{i}-N(R^{15})-CH_{2}-(CH_{2}-O-CH_{2})_{j}-CH_{2}-CO_{2}H; R_{pp} y R_{pz} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre -(CH_{2})_{c}-CO_{2}H, -CH_{2}-(CH_{2}-O-CH_{2})_{d}-CH_{2}-CO_{2}H, -(CH_{2})_{g}-N(R^{14})-(CH_{2})_{h}-CO_{2}H, y -(CH_{2})_{i}-N(R^{15})-CH_{2}-(CH_{2}-O-CH_{2})_{j}-CH_{2}-CO_{2}H; R^{14} y R^{15} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre el grupo compuesto por -hidrógeno, alquilo C1-C10, arilo C1-C10, alcoxilo C1-C10, polialcoxialquilo C1-C10, -CH_{2}(CH_{2}-O-CH_{2})_{c}-CH_{2}-OH, polihidroxialquilo C1-C20, polihidroxiarilo C1-C10, -(CH_{2})_{d}-CO_{2}H, -CH_{2}-(CH_{2}-O-CH_{2})_{e}-CH_{2}-CO_{2}H, -(CH_{2})_{f}-NH_{2}, y -CH_{2}-(CH_{2}-O-CH_{2})_{g}-CH_{2}-NH_{2}; c, e, g, h, i, y zz varían de 1 a 5; y d, f y j varían de 1 a 100.
C((CH_{2})_{zz}NH_{2})CH_{3}, C((CH_{2})_{zz}NH_{2})_{2}, C((CH_{2})_{zz}NR_{pp}R_{pz})CH_{3} y C((CH_{2})_{zz}NR_{pp}R_{pz})_{2}; Y^{5} y Z^{5} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre el grupo compuesto por -(CH_{2})_{c}-CO_{2}H, -CH_{2}-(CH_{2}-O-CH_{2})_{d}-CH_{2}-CO_{2}H, -(CH_{2})_{g}-N(R^{14})-(CH_{2})_{h}-CO_{2}H, y -(CH_{2})_{i}-N(R^{15})-CH_{2}-(CH_{2}-O-CH_{2})_{j}-CH_{2}-CO_{2}H; R_{pp} y R_{pz} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre -(CH_{2})_{c}-CO_{2}H, -CH_{2}-(CH_{2}-O-CH_{2})_{d}-CH_{2}-CO_{2}H, -(CH_{2})_{g}-N(R^{14})-(CH_{2})_{h}-CO_{2}H, y -(CH_{2})_{i}-N(R^{15})-CH_{2}-(CH_{2}-O-CH_{2})_{j}-CH_{2}-CO_{2}H; R^{14} y R^{15} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre el grupo compuesto por -hidrógeno, alquilo C1-C10, arilo C1-C10, alcoxilo C1-C10, polialcoxialquilo C1-C10, -CH_{2}(CH_{2}-O-CH_{2})_{c}-CH_{2}-OH, polihidroxialquilo C1-C20, polihidroxiarilo C1-C10, -(CH_{2})_{d}-CO_{2}H, -CH_{2}-(CH_{2}-O-CH_{2})_{e}-CH_{2}-CO_{2}H, -(CH_{2})_{f}-NH_{2}, y -CH_{2}-(CH_{2}-O-CH_{2})_{g}-CH_{2}-NH_{2}; c, e, g, h, i, y zz varían de 1 a 5; y d, f y j varían de 1 a 100.
En otra realización preferida, los colorantes
según la presente invención tienen la Formula 6 general, en la que
a_{6} varía de 0 a 3; A_{4} es un enlace sencillo o doble;
B_{4} se selecciona entre el grupo compuesto por -O-, -S-, y
NR^{38}; C_{4} es -CH_{2}- o -C=O; D_{4} se selecciona
entre el grupo compuesto por -O-, -S-, y NR^{38}; R^{38} se
selecciona entre el grupo compuesto por -hidrógeno, alquilo
C1-C10, arilo C1-C10, alcoxilo
C1-C10, polialcoxialquilo C1-C10,
-CH_{2}(CH_{2}-O-CH_{2})_{c}-CH_{2}-OH,
polihidroxialquilo C1-C20, polihidroxiarilo
C1-C10,
-(CH_{2})_{d}-CO_{2}H,
-CH_{2}-(CH_{2}-O-CH_{2})_{e}-CH_{2}-CO_{2}H,
-(CH_{2})_{f}-NH_{2}, y
-CH_{2}-(CH_{2}-O-CH_{2})_{g}-CH_{2}-NH_{2};
R^{67} es un hidrógeno, un átomo de halógeno, un sacárido o un
péptido hidrófilo; R^{68} a R^{79} son hidrógenos; W^{6} y
X^{6} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre el
grupo compuesto por -C(CH_{3})_{2},
C((CH_{2})_{zz}OH)CH_{3},
C((CH_{2})_{zz}OH)_{2},
C((CH_{2})_{zz}CO_{2}H)CH_{3},
C((CH_{2})_{zz}CO_{2}H)_{2},
C((CH_{2})_{zz}
NH_{2})CH_{3}, C((CH_{2})_{zz}NH_{2})_{2}, C((CH_{2})_{zz}NR_{pp}R_{pz})CH_{3} y C((CH_{2})_{zz}NR_{pp}R_{pz})_{2}; Y^{6} y Z^{6} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre el grupo compuesto por -(CH_{2})_{c}-CO_{2}H, -CH_{2}-(CH_{2}-O-CH_{2})_{d}-CH_{2}-CO_{2}H, -(CH_{2})_{g}-N(R^{14})-(CH_{2})_{h}-
CO_{2}H, y -(CH_{2})_{i}-N(R^{15})-CH_{2}-(CH_{2}-O-CH_{2})_{j}-CH_{2}-CO_{2}H; R_{pp} y R_{pz} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre el grupo compuesto por -(CH_{2})_{c}-CO_{2}H, -CH_{2}-(CH_{2}-O-CH_{2})_{d}-CH_{2}-CO_{2}H, -(CH_{2})_{g}-N(R^{14})-(CH_{2})_{h}-CO_{2}H, y -(CH_{2})_{i}-N(R^{15})-CH_{2}-(CH_{2}-O-CH_{2})_{j}-CH_{2}-CO_{2}H; R^{14} y R^{15} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre el grupo compuesto por -hidrógeno, alquilo C1-C10, arilo C1-C10, alcoxilo C1-C10, polialcoxialquilo C1-C10, -CH_{2}(CH_{2}-O-CH_{2})_{c}-CH_{2}-OH, polihidroxialquilo C1-C20, polihidroxiarilo C1-C10, -(CH_{2})_{d}-CO_{2}H, -CH_{2}-(CH_{2}-O-CH_{2})_{e}-CH_{2}-CO_{2}H, -(CH_{2})_{f}-NH_{2}, y -CH_{2}-(CH_{2}-O-CH_{2})_{g}-CH_{2}-NH_{2}; c, e, g, h, i, y zz varían de 1 a 5; y d, f y j varían de 1 a 100.
NH_{2})CH_{3}, C((CH_{2})_{zz}NH_{2})_{2}, C((CH_{2})_{zz}NR_{pp}R_{pz})CH_{3} y C((CH_{2})_{zz}NR_{pp}R_{pz})_{2}; Y^{6} y Z^{6} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre el grupo compuesto por -(CH_{2})_{c}-CO_{2}H, -CH_{2}-(CH_{2}-O-CH_{2})_{d}-CH_{2}-CO_{2}H, -(CH_{2})_{g}-N(R^{14})-(CH_{2})_{h}-
CO_{2}H, y -(CH_{2})_{i}-N(R^{15})-CH_{2}-(CH_{2}-O-CH_{2})_{j}-CH_{2}-CO_{2}H; R_{pp} y R_{pz} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre el grupo compuesto por -(CH_{2})_{c}-CO_{2}H, -CH_{2}-(CH_{2}-O-CH_{2})_{d}-CH_{2}-CO_{2}H, -(CH_{2})_{g}-N(R^{14})-(CH_{2})_{h}-CO_{2}H, y -(CH_{2})_{i}-N(R^{15})-CH_{2}-(CH_{2}-O-CH_{2})_{j}-CH_{2}-CO_{2}H; R^{14} y R^{15} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre el grupo compuesto por -hidrógeno, alquilo C1-C10, arilo C1-C10, alcoxilo C1-C10, polialcoxialquilo C1-C10, -CH_{2}(CH_{2}-O-CH_{2})_{c}-CH_{2}-OH, polihidroxialquilo C1-C20, polihidroxiarilo C1-C10, -(CH_{2})_{d}-CO_{2}H, -CH_{2}-(CH_{2}-O-CH_{2})_{e}-CH_{2}-CO_{2}H, -(CH_{2})_{f}-NH_{2}, y -CH_{2}-(CH_{2}-O-CH_{2})_{g}-CH_{2}-NH_{2}; c, e, g, h, i, y zz varían de 1 a 5; y d, f y j varían de 1 a 100.
Las composiciones de la invención se pueden
formular en composiciones diagnósticas para administración enteral o
parenteral. Estas composiciones contienen una cantidad efectiva del
colorante junto con vehículos y excipientes farmacéuticos
convencionales apropiados para el tipo de administración
contemplada. Por ejemplo, las formulaciones parenterales contienen
convenientemente una disolución o suspensión acuosa estéril del
colorante según la invención. Las composiciones parenterales se
pueden inyectar directamente o mezcladas con una composición
parenteral de gran volumen para administración sistémica. Tales
disoluciones también pueden contener tampones farmacéuticamente
aceptables y, opcionalmente, electrolitos tales como cloruro
sódico.
Las formulaciones para la administración enteral
pueden variar ampliamente, como es bien conocido en la técnica. En
general, tales formulaciones son líquidos que incluyen una cantidad
efectiva del colorante en disolución o suspensión acuosa. Tale
composiciones enterales pueden incluir opcionalmente tampones,
agentes tensioactivos, agentes tixotrópicos, y similares. Las
composiciones para la administración oral también pueden contener
agentes aromatizantes y otros ingredientes para potenciar sus
cualidades organolépticas.
Las composiciones diagnósticas se administran en
dosis efectivas para conseguir la intensificación deseada. Tales
dosis pueden variar ampliamente dependiendo del colorante
particular empleado, los órganos o tejidos que se someten al
procedimiento de técnica de imagen, el equipo de la técnica de
imagen usado y similar.
Las composiciones diagnósticas de la invención se
usan de la manera convencional. Las composiciones se pueden
administrar a un paciente, típicamente un animal de sangre
caliente, sistémicamente o localmente al órgano o tejido a
visualizar, y el paciente después se somete al procedimiento de
técnica de imagen.
Una combinación de lo anterior representa una
aproximación importante a la síntesis y al uso de nuevos colorantes
de cianina e indocianina con una variedad de propiedades
fotofísicas y químicas. Los colorantes de la invención son nuevos y
son útiles para aplicaciones biomédicas. La presente invención se
detalla adicionalmente en lo siguientes Ejemplos, que se ofrecen
como medio de ilustración y que no se destinan a limitar el alcance
de la invención de ninguna manera. También se establecieron métodos
computacionales fiables para la predicción de la absorción máxima de
algunos de los colorantes. Se utilizan técnicas estándar bien
conocidas en la técnica o las técnicas específicamente descritas a
continuación.
(Esquema 1, R_{1}, R_{2} =
fenilo condensado; A = CH_{2}, n = 1 y R = R' =
CO_{2}H)
Se calentó una mezcla de
1,1,2-trimetil-[1H]-benz[e]indol
(9,1 g, 43,58 mmoles) y ácido 3-bromopropanoico
(10,0 g, 65,37 mmoles) en 1,2-diclorobenceno (40
ml) a 110ºC durante 12 horas. La disolución se enfrió a temperatura
ambiente y el residuo rojo obtenido se filtró y lavó con mezcla de
acetonitrilo:dietil éter (1:1). El sólido obtenido se secó a vacío
para dar 10 g (64%) de polvo marrón claro. Se sometió a reflujo
durante 90 minutos una porción de este sólido (6,0 g; 16,56 mmoles),
monohidrocloruro de glutaconaldehído dianil (2,36 g, 8,28 mmoles) y
acetato sódico trihidrato (2,93 g, 21,53 mmoles) en etanol (150
ml). Después de evaporar el disolvente, se añadieron al residuo 40
ml de HCl acuoso 2 N y la mezcla se centrifugó y se decantó el
líquido sobrenadante. Este procedimiento se repitió hasta que el
líquido sobrenadante se hizo casi incoloro. Se añadieron al residuo
sólido aproximadamente 5 ml de mezcla agua:acetonitrilo (3:2) y se
liofilizó para obtener 2 g de escamas verde oscuras. La pureza del
compuesto de estableció por ^{1}H-RMN y
LC-espectrometría de masas.
(Esquema 1, R_{1}, R_{2} =
fenilo condensado; A = CH_{2}, n = 4 y R = R' =
CO_{2}H)
Se calentó una mezcla de
1,1,2-trimetil-[1H]-benz[e]indol
(20 g, 95,6 mmoles) y ácido 6-bromohexanoico (28,1
g, 144,1 mmoles) en 1,2-diclorobenceno (250 ml) a
110ºC durante 12 horas. La disolución verde se enfrió a temperatura
ambiente y el precipitado sólido marrón formado se recogió por
filtración. Después de lavar el sólido con
1,2-diclorobenceno y dietil éter, el polvo marrón
obtenido (24 g, 64%) se secó a vacío a temperatura ambiente. Se
sometió a reflujo durante 1 hora una porción de este sólido (4,0 g;
9,8 mmoles), monohidrocloruro de glutaconaldehído dianil (1,4 g, 5
mmoles) y acetato sódico trihidrato (1,8 g, 12,9 mmoles) en etanol
(80 ml). Después de evaporar el disolvente, se añadieron al residuo
20 ml de HCl acuoso 2 N y la mezcla se centrifugó y se decantó el
líquido sobrenadante. Este procedimiento se repitió hasta que el
líquido sobrenadante se hizo casi incoloro. Se añadieron al residuo
sólido aproximadamente 5 ml de mezcla agua:acetonitrilo (3:2) y se
liofilizó para obtener 2 g de escamas verde oscuras. La pureza del
compuesto de estableció por ^{1}H-RMN y
LC-espectrometría de masas.
(Esquema 1, R_{1} = R_{2} = H;
A = CH_{2}, n = 1 y R = R' =
CO_{2}H)
Este compuesto se preparó como se describe en el
Ejemplo 1 excepto que se usó 1,1,2-trimetilindol
como material de partida.
(Esquema 1, R_{1} = R_{2} =
fenilo condensado; A = CH_{2}OCH_{2}, n = 6 y R = R' =
CO_{2}H)
Este compuesto se prepará como se describe en el
Ejemplo 1 excepto que se usó ácido
\omega-bromohexaoxietilenglicolpropiólico en lugar
de ácido bromopropanoico y la reacción se llevó a cabo en
1,2-dimetoxipropano.
(Esquema 2, R_{1} = R_{2} =
fenilo condensado; A = CH_{2}, y n =
0)
Se agitó una disolución de 50 ml de
dimetilformamida y bromoacetato de bencilo (16,0 g, 70,0 mmoles) en
un matraz de 100 ml de tres bocas. Se añadió bicarbonato potásico
sólido (7,8 g, 78 mmoles). El matraz de purgó con argón y se enfrió
a 0ºC con un baño de hielo. A la mezcla en agitación se le añadió
gota a gota una disolución de etanolamina (1,9 g, 31 mmoles) y 4 ml
de dimetilformamida durante 5 minutos. Después de completar la
adición, la mezcla se agitó durante 1 hora a 0ºC. Se retiró el baño
de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la
noche. La mezcla de reacción se extrajo entre 100 ml de cloruro de
metileno y 100 ml de disolución de bicarbonato sódico saturado. Las
capas se separaron y la capa de cloruro de metileno se lavó de nuevo
con 100 ml de disolución saturada de bicarbonato sódico. Las capas
acuosas combinadas se extrajeron dos veces con 25 ml de cloruro de
metileno. Las capas combinadas de cloruro de metileno se lavaron con
100 ml de salmuera, y se secaron sobre sulfato de magnesio. Se
eliminó el cloruro de metileno por aspiración a vacío a
aproximadamente 35ºC, y la dimetilformamida remanente se eliminó a
vacío a aproximadamente 45ºC. El material bruto se dejó en una línea
de vacío durante toda la noche a temperatura ambiente.
El material bruto anterior se disolvió en 100 ml
de cloruro de metileno a temperatura ambiente. Se añadió
trifenilfosfina (8,91 g, 34 mmoles) y se disolvió con agitación. Se
puso en marcha una purga de argón y la mezcla se enfrió a 0ºC con un
baño de hielo. Se añadió la N-bromosuccinimida (6,05
g, 34 mmoles) en porciones durante 2 minutos. La mezcla se agitó
durante 1,5 horas a 0ºC. El cloruro de metileno se eliminó a vacío y
dio un aceite púrpura. El aceite se trituró con 200 ml de éter con
agitación manual constante. Durante este tiempo el aceite llegó a
ponerse muy denso. La disolución de éter se decantó y el aceite se
trituró con 100 ml de éter. La disolución de éter se decantó y el
aceite se trituró de nuevo con una porción de 100 ml de éter. El
éter se decantó y las disoluciones combinadas de éter se dejaron
estar durante aproximadamente 2 horas para permitir que el óxido de
trimetilfosfina cristalizara. La disolución de éter se decantó de
los cristales y el sólido se lavó con 100 ml de éter. Se redujo a
vacío el volumen de los extractos combinados de éter hasta que se
obtuvo un volumen de aproximadamente 25 ml. Éste se dejó estar
toda la noche a 0ºC. Se añadió éter (10 ml) a la mezcla fría, la
cual se mezcló para suspender el sólido. La mezcla se percoló a
través de una columna de 45 g de gel de sílice y se eluyó con éter,
recogiéndose fracciones de 75 ml. Se reunieron las fracciones que
contenían el producto por cromatografía de capa fina (TLC) y el éter
se eliminó a vacío. Esto dio 10,1 g de producto bruto. El material
se cromatografió por técnica flash en gel de sílice con hexano,
cambiando a hexano:éter 9:1. Se reunieron las fracciones que
contenían el producto y los disolventes se eliminaron a vacío. Esto
dio 7,4 g (rendimiento de 57%) de producto puro.
Se hidrogenó una mezcla de paladio al 10% sobre
carbón (1 g) y una disolución del éster de bencilo en 150 ml de
metanol a 172,37 kPa (25 psi) durante 2 horas. La mezcla se filtro
con celita y el residuo se lavó con metanol. El disolvente se
evaporó para dar un aceite viscoso con rendimiento cuantitativo.
La reacción del bromuro con
1,1,2-trimetil-[1H]-benc[e]indol
se llevó a cabo como se describe en el Ejemplo 1.
El compuesto de hidroxi-indol se
preparó fácilmente por el método bibliográfico (P. L. Southwick, J.
G. Cairns, L. A. Ernst, y A. S. Waggoner, One pot Fischer synthesis
of
(2,3,3-trimethyl-3-H-indol-5-il)-acetic
acid derivatives as intermediates for fluorescent biolabels.
Org. Prep. Proced. Int. Briefs, 1988, 20(3),
279-284). La reacción de hidrocloruro de
p-carboximetilfenilhidracina (30 mmoles, 1
equivalente) y
1,1-bis(hidroximetil)propanona (45
mmoles, 1,5 equivalentes) en ácido acético (50 ml) a temperatura
ambiente durante 30 minutos y a reflujo durante 1 da ácido
(3,3-dihidroximetil
2-metil-3-H-indol-5-il)-acético
como un residuo sólido. La reacción de
3-bromopropil-N,N-bis(carboximetil)amina,
que se preparó como se describe en el Ejemplo 5, con el intermedio
indol y la reacción posterior del intermedio indol con
monohidrocloruro de glutaconaldehído dianil (véase el Ejemplo 1) da
el producto deseado.
Se preparó el intermedio
2-cloro-1-formil-3-hidroximetilenciclohexano
como se describe en la bibliografía (G. A. Reynolds y K. H.
Drexhage, Stable heptamethine pyrylium dyes that absorb in the
infrared. J. Org. Chem., 1977, 42(5),
885-888). Se mezclaron volúmenes iguales (40 ml de
cada) de dimetilformamida (DMF) y diclorometano y la disolución se
enfrió a -10ºC en baño de acetona-hielo seco. En
atmósfera de nitrógeno, se añadió gota a gota oxicloruro de fósforo
(40 ml) en diclorometano a la disolución de DMF fría. La disolución
resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se sometió a
reflujo durante 6 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente,
la mezcla se vertió sobre agua helada y se guardó a 4ºC durante 12
horas. Se obtuvo aproximadamente 8 g de polvo amarillo después de la
filtración. La condensación del dialdehído cíclico con el
intermedio indol se llevó a cabo como se describe en el Ejemplo 1.
Adicionalmente, la funcionalización del colorante con el
monosacárido bis(isopropilen)acetal protegido por el
método descrito en la bibliografía (J. H. Flanagan, C. V. Owens, S.
E. Romero, et al., Near infrared
heavy-atom-modified fluorescent
dyes for base calling in DNA sequencing application using temporal
discrimination. Anal. Chem., 1998, 70(13),
2676-2684).
Estos colorantes se prepararon como se describe
en el Experimento 7. Estos colorantes absorben en la región
infrarroja. El ejemplo típico mostrado en el Esquema 5 tiene un
máximo de absorción estimado a 1036 nm.
El procedimiento descrito a continuación es para
la síntesis de Octreotato. Se prepararon otros péptidos por un
procedimiento similar con pequeñas modificaciones en algunos casos.
Estos péptidos se usaron para ilustrar la facilidad del uso de los
colorantes de esta invención para preparar bioconjugados.
El octapéptido se preparó por una síntesis
automatizada de péptidos en fase sólida por vía
fluorenilmetoxicarbonil (Fmoc) usando un sintetizador comercial de
péptidos de Applied Biosystems (Model 432A SYNERGY Peptide
Synthesizer). El primer cartucho de péptidos contenía resina Wang
precargada con Fmoc-Thr a una escala de 25
\mumoles. Los cartuchos posteriores contenían amino ácidos
protegidos con Fmoc con grupos protectores de cadenas laterales de
los siguientes amino ácidos: Cys(Acm),
Thr(t-Bu), Lys(Boc), Trp(Boc)
y Tyr(t-Bu). Los cartuchos de amino ácidos se
colocaron en el sintetizador de péptidos y el producto se sintetizó
desde la posición C- a la del N-terminal. La
reacción de copulación se llevó a cabo con 75 \mumoles de los
aminoácidos protegidos en presencia de hexafluorfosfato de
2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
(HBTU)/N-hidroxibenzotriazol (HOBt). Se eliminó el
grupo protector Fmoc con piperidina al 20% en dimetilformamida.
Después de completarse la síntesis, se cicló el grupo tiol con
trifluoracetato de talio y el producto se cortó del soporte sólido
con una mezcla de corte que contenía ácido trifluoracético
(85%):agua (5%):fenol (5%):tioanisol (5%) durante 6 horas. El
péptido se precipitó con t-butil metil éter y se
liofilizó con mezcla agua:acetonitrilo (2:3). El péptido se
purificó por HPLC y se analizó por LC/MS. La secuencia de
aminoácidos de Octreotato es:
D-Phe-Cys'-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys'-Thr,
en el que Cys' indica la presencia de un enlace disulfuro
intramolecular entre dos aminoácidos de cisteína.
El octreótido se preparó por el mismo
procedimiento:
D-Phe-Cys'-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys'-Thr-OH,
en el que Cys' indica la presencia de un enlace disulfuro
intramolecular entre dos aminoácidos de cisteína.
Los análogos de la bombesina se prepararon por el
mismo procedimiento excepto que no fue necesaria la ciclación con
trifuoracetato de talio. La desprotección de la cadena lateral y el
corte de la resina se llevó a cabo con etaneditiol, tianisol y agua
(50 \mul de cada uno de ellos), y 850 \mul de ácido
trifluoracético. Se prepararon dos análogos:
Gly-Ser-Gly-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-
Met-NH_{2} y
Gly-Asp-Gly-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2}.
Los análogos del octapéptido de colecistoquinina
se prepararon como se describe para octreotato sin la etapa de
ciclación. Se prepararon tres análogos:
Asp-Tyr-Met-Gly-Trp-Met-Asp-Phe-NH_{2};
Asp-Tyr-Nle-Gly-Trp-Nle-Asp-Phe-NH_{2};
D-Asp-Tyr-Nle-Gly-Trp-Nle-Asp-Phe-NH_{2}.
El análogo de neurotensina se preparó como se
describe para octreotato sin la etapa de ciclación:
D-Lys-Pro-Arg-Arg-Pro-Tyr-Ile-Leu.
El método descrito a continuación es para la
síntesis de conjugados de octreotato pero un procedimiento parecido
se usa para la síntesis de otros conjugados
péptido-colorante.
El octreotato se preparó como se describe en el
Ejemplo 6 pero el péptido no se cortó del soporte sólido y se
conservó el grupo Fmoc del N-terminal del Phe. El
grupo tiol se cicló con trifluoracetato de talio y el Phe se
desprotegió para liberar la amina libre. Se añadió colorante
Bisetilcarboximetilindocianina (53 mg, 75 \mumoles) a un reactivo
de activación compuesto por disolución 0,2 M de HBTU/HOBt en DMSO
(375 \mul), y disolución 0,2 M de diisopropiletilamina en DMSO
(375 \mul). La activación se completó en aproximadamente 30
minutos y se añadió el péptido ligado a la resina (25 \mumoles)
al colorante. La reacción de copulación se llevó a cabo a
temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se filtró y el
residuo sólido se lavó con DMF, acetonitrilo y THF. Después de
secar el residuo verde, el péptido se cortó de la resina y se
eliminaron los grupos que protegían las cadenas laterales con una
mezcla de 85% de ácido trifluoracético, 2,5% de agua, 2,5% de
tianisol y 2,5% de fenol. La resina se filtró y se usó
t-butil metil éter (MTBE) frío para precipitar el
conjugado colorante-péptido, el cual se disolvió en
mezcla acetonitrilo:agua (2:3) y se liofilizó. El producto se
purificó por HPLC para dar el colorante
monooctreato-bisetilcarboximetilindocianina (Cytate
1, 80%) y el colorante
bisoctreato-bisetilcarboximetilindocianina (Cytate
2, 20%). El conjugado de monooctreato se puede obtener casi
exclusivamente (>95%) sobre el bis conjugado reduciendo el
tiempo de reacción a 2 horas. Sin embargo, esto también produce
reacción incompleta y el octreotato libre debe ser cuidadosamente
separado del conjugado de colorante con el fin de evitar la
saturación de los receptores por el péptido no conjugado con el
colorante.
El colorante de
octreotato-bispentilcarboximetilindocianina se
preparó como se describió anteriormente con algunas modificaciones.
Se añadió colorante bispentilcarboximetilindocianina (60 mg, 75
\mumoles) a un reactivo de activación compuesto por disolución
0,2 M de HBTU/HOBt en DMSO (400 \mul), y disolución 0,2 M de
diisopropiletilamina en DMSO (400 \mul). La activación se completó
en aproximadamente 30 minutos y se añadió el péptido ligado a la
resina (25 \mumoles) al colorante. La reacción se llevó a cabo a
temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se filtró y el
residuo sólido se lavó con DMF, acetonitrilo y THF. Después de secar
el residuo verde, el péptido se cortó de la resina y se eliminaron
los grupos que protegían las cadenas laterales con una mezcla de
85% de ácido trifluoracético, 2,5% de agua, 2,5% de tianisol y 2,5%
de fenol. La resina se filtró y se usó t-butil
metil éter (MTBE) frío para precipitar el conjugado
colorante-péptido, el cual se disolvió en mezcla
acetonitrilo:agua (2:3) y se liofilizó. El producto se purificó por
HPLC para dar el conjugado octreato-ácido
1,1,2-trimetil-[1H]-benz[e]indol
propanoico (10%), colorante
monooctreotato-bispentilcarboximetilindocianina
(Cytate 3, 60%) y el colorante
bisoctreato-bispentilcarboximetilindocianina
(Cytate 4, 30%).
Aunque la invención se ha descrito por referencia
a los detalles de las realizaciones preferidas de la invención, se
sobreentiende que se tiene intención de que la descripción tenga un
sentido ilustrativo más que limitante, así como que se contemplan
las modificaciones que se les ocurrirán fácilmente a los expertos en
la técnica, dentro del espíritu de la invención y del alcance de
las reivindicaciones anexas.
<110> Achilefu, Samuel
\hskip1cmRajagopalan, Raghavan
\hskip1cmDorshow, Richard B
\hskip1cmBugaj, Joseph E.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<120> NUEVOS COLORANTES DE INDOCIANINA
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<130> CADENA DE ADN
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<140> 09/484.323
\vskip0.400000\baselineskip
<141>
2000-01-18
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 8
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<170> PatentIn Ver. 2.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: Octreótido
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITIO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Esto es
D-fenilalanina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> DISULFID
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (2)..(7)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITIO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (4)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Esto es
D-triptófano
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITIO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Este C terminal del residuo acaba con
un hidroxilo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Phe Cys Tyr Trp Lys Thr Cys Thr}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 2
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 11
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITIO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (11)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Este C terminal de amino ácido acaba
con un NH2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
artificial: ANÁLOGO DE BOMBESINA.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 2
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Gly Ser Gly Gln Trp Ala Val Gly His Leu
Met}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 3
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 11
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITIO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (11)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> ESTE C TERMINAL DE AMINO ÁCIDO ACABA
CON UN NH2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
artificial: ANÁLOGO DE BOMBESINA.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 3
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Gly Asp Gly Gln Trp Ala Val Gly His Leu
Met}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 4
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITIO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> ESTE C TERMINAL DEL RESIDUO ACABA CON
UN NH2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
artificial: ANÁLOGO DE COLECISTOQUININA.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 4
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Tyr Met Gly Trp Met Asp Phe}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (3)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Nle
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (6)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Nle
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITIO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> ESTE CARBONO TERMINAL ACABA CON
NH2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
artificial: ANÁLOGO DE COLECISTOQUININA.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 5
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Tyr Xaa Gly Trp Xaa Asp Phe}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (3)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Nle
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (6)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Nle
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITIO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> ESTE C TERMINAL DEL RESIDUO ACABA CON
NH2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
artificial: ANÁLOGO DE COLECISTOQUININA.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITIO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> ESTO ES ÁCIDO
D-ASPÁRTICO
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 6
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Tyr Xaa Gly Trp Xaa Asp Phe}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITIO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> ESTO ES D-LISINA.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
artificial: ANÁLOGO DE NEUROTENSINA.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 7
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Lys Pro Arg Arg Pro Tyr Ile Leu}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: Octreotato
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITIO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Esto es
D-fenilalanina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> DISULFID
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (2)..(7)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITIO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (4)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Esto es
D-triptófano
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 8
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Phe Cys Tyr Trp Lys Thr Cys Thr}
Claims (2)
1. Un método para evitar in vivo o in
vitro la atenuación de la fluorescencia añadiendo de uno a
cincuenta por ciento de disolventes orgánicos biocompatibles a
formulaciones o composiciones diagnósticas o terapéuticas, que
comprenden un colorante de cianina de fórmula general:
en la que a_{1} y b_{1} varían
de 0 a 5; W^{1} y X^{1} pueden ser iguales o diferentes y se
seleccionan entre el grupo compuesto por -CR^{10}R^{11}, -O-,
-NR^{12}, -S-, y -Se; Q^{1} es un enlace sencillo o se
selecciona entre el grupo compuesto por -O-, -S-, -Se-, y
NR^{13}; Y^{1} y Z^{1} pueden ser iguales o diferentes y se
seleccionan entre el grupo compuesto por
(CH_{2})_{c}-CO_{2}H,
-CH_{2}-(CH_{2}-O-CH_{2})_{d}-CH_{2}-CO_{2}H,
-(CH_{2})_{e}-NH_{2},
-CH_{2}-(CH_{2}-O-CH_{2})_{f}-CH_{2}-NH_{2},
-(CH_{2})_{g}-N(R^{14})-(CH_{2})_{h}-CO_{2}H,
y
-(CH_{2})_{i}-N(R^{15})-CH_{2}-(CH_{2}-O-CH_{2})_{j}-CH_{2}-CO_{2}H;
R^{1} y R^{10} a R^{15} pueden ser iguales o diferentes y se
seleccionan entre el grupo compuesto por -hidrógeno, alquilo
C1-C10, arilo C1-C10, alcoxilo
C1-C10, polialcoxialquilo,
-CH_{2}(CH_{2}-O-CH_{2})_{c}-
CH_{2}-OH, polihidroxialquilo C1-C20, polihidroxiarilo C1-C10, -(CH_{2})_{d}-CO_{2}H, -CH_{2}-(CH_{2}-O-CH_{2})_{e}-CH_{2}-CO_{2}H,
-(CH_{2})_{f}-NH_{2}, y -CH_{2}-(CH_{2}-O-CH_{2})_{g}-CH_{2}-NH_{2}; c, e, g, h, e i varían de 1 a 10; d, f y j varían de 1 a 100; y R^{2} a R^{9} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo C1-C10, arilo C1-C10, hidroxilo, polihidroxialquilo C1-C10, alcoxilo C1-C10, amino, aminoalquilo C1-C10, ciano, nitro y halógeno.
CH_{2}-OH, polihidroxialquilo C1-C20, polihidroxiarilo C1-C10, -(CH_{2})_{d}-CO_{2}H, -CH_{2}-(CH_{2}-O-CH_{2})_{e}-CH_{2}-CO_{2}H,
-(CH_{2})_{f}-NH_{2}, y -CH_{2}-(CH_{2}-O-CH_{2})_{g}-CH_{2}-NH_{2}; c, e, g, h, e i varían de 1 a 10; d, f y j varían de 1 a 100; y R^{2} a R^{9} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo C1-C10, arilo C1-C10, hidroxilo, polihidroxialquilo C1-C10, alcoxilo C1-C10, amino, aminoalquilo C1-C10, ciano, nitro y halógeno.
2. El método de la reivindicación 1, en el que
dicha molécula de colorante se disuelve en un medio que comprende de
uno a cincuenta por ciento de dimetilsulfóxido (DMSO).
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