ES2231999T3 - Derivados de amina. - Google Patents

Derivados de amina.

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ES2231999T3 ES98936729T ES98936729T ES2231999T3 ES 2231999 T3 ES2231999 T3 ES 2231999T3 ES 98936729 T ES98936729 T ES 98936729T ES 98936729 T ES98936729 T ES 98936729T ES 2231999 T3 ES2231999 T3 ES 2231999T3
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Yukio Pola Chemical Industries Inc. KAWAZU
Toshimitsu Pola Chemical Ind. Inc. SUZUKI
Toshiro Pola Chemical Industries Inc. MAJIMA
Takao Pola Chemical Industries Inc. ITOH
Takuji Pola Chemical Industries Inc. NAKASHIMA
Akira Pola Chemical Industries Inc. NOZAWA
Hiroyuki Pola Chemical Industries Inc. TAKIMOTO
Kouji Pola Chemical Industries Inc. YOKOYAMA
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Abstract

Un derivado de amina de la fórmula (1), o una sal de dicho compuesto: (en donde R1 representa un grupo alquilo C1-C4, lineal, ramificado o cíclico; R2 representa un grupo caracterizado por (i), (ii) o (iii): R3 representa un grupo alquilo C1-C3 lineal, ramificado o cíclico; un grupo alquilo C1-C5 hidroxilado lineal, ramificado o cíclico; un grupo acilo C1-C5 lineal, ramificado o cíclico; un grupo alquenilo C2-C5 lineal, ramificado o cíclico; o un átomo de halógeno; R3 en el número de m puede ser idéntico o diferente del otro; en donde por lo menos se presenta un grupo alquenilo C2- C5 lineal o ramificado en posición meta del anillo benceno; k, l y m son, cada uno, un entero de 1 a 4; y R4 representa un grupo fenilo o grupo alquilo C1-C4 lineal).

Description

Derivados de amina.
Campo técnico
La presente invención se relaciona con nuevos derivados de amina que exhiben excelente actividad antifúngica.
Técnica anterior
En la actualidad, una mayor cantidad de personas sufren de micosis superficial, producida por el pie de atleta. Sin embargo, aún no se ha establecido ningún tratamiento o solución confiable. La micosis superficial, en consecuencia, se considera una enfermedad que todavía no ha sido superada por la medicina moderna. Hasta la fecha, se han realizado grandes esfuerzos en un intento por descubrir soluciones para esta afección, y se han rastreado numerosos compuestos a fin de establecer su potencial de acción antifúngica. Lamentablemente, no son pocos los compuestos con actividad confirmada in vitro o en animales, que son insatisfactorios al utilizarlos en situaciones clínicas reales; por lo tanto, sólo una cantidad limitada de compuestos logran resultados satisfactorios.
Los derivados de amina que tienen actividad antimicótica se han descripto en WO 98/08838, JP A-9-255634, DE-A-3702039 y DE-A-3405334. Los fungicidas que comprenden derivados de amina se describen en JP-A-1-6242 y EP-A-288 850. CH-A-671 015 se relaciona con compuestos que tienen alguna similitud con los derivados de amina de la presente solicitud, que según se describe, tienen efectos antivirales. WO 95/03313 describe dos compuestos similares a los de la invención. Estos compuestos se han empleado, entre otras cosas, para el tratamiento de arterioesclerosis. En Synthesis, Vol. 12, 1988, páginas 988-990, se han estudiado redisposiciones sigmatrópicas de bencilaminas específicas.
En vista de lo anterior, un objetivo de la presente invención es proveer nuevos compuestos que exhiban excelente actividad antifúngica.
Descripción de la invención
En las circunstancias arriba mencionadas, los presentes inventores han realizado exhaustivos estudios, y han hallado que los derivados de amina representados por la fórmula (1) descripta a continuación exhiben excelente actividad antifúngica, lo que conduce a la realización de la invención.
Por lo tanto, la presente invención provee un derivado de amina de fórmula (1):
1
(en donde R^{1} representa un grupo alquilo C1-C4, lineal, ramificado o cíclico; R^{2} representa un grupo caracterizado por (i), (ii) o (iii):
2
R^{3} representa un grupo alquilo C1-C3 lineal, ramificado o cíclico; un grupo alquilo C1-C5 hidroxilado lineal, ramificado o cíclico; un grupo acilo C1-C5 lineal, ramificado o cíclico; un grupo alquenilo C2-C5 lineal, ramificado o cíclico; o un átomo de halógeno;
R^{3} en el número de m puede ser idéntico o diferente del otro; en donde por lo menos se presenta un grupo alquenilo C2-C5 lineal o ramificado en posición meta del anillo benceno; k, l y m son, cada uno, un entero de 1 a 4; y
R^{4} representa un grupo fenilo o grupo alquilo C1-C4 lineal) y
una sal de dicho compuesto.
La presente invención además proporciona un agente antifúngico que comprende el derivado de amina de fórmula (1), o una sal de dicho compuesto.
Adicionalmente, la presente invención provee una composición antifúngica que comprende el derivado de amina de fórmula (1), o una sal de dicho compuesto.
La presente invención provee también un fármaco que comprende, como ingrediente activo, el derivado de amina de fórmula (1), o una sal de dicho compuesto.
Aun más, la presente invención provee una composición farmacéutica que comprende el derivado de amina de fórmula (1), o una sal de dicho compuesto, y un portador farmacéuticamente aceptable.
Esta invención proporciona además el uso del derivado de amina de fórmula (1), o una sal de dicho compuesto, para la preparación de un fármaco que tiene actividad antifúngica.
Los compuestos de conformidad con la invención se pueden utilizar en un método para el tratamiento de una enfermedad infecciosa fúngica, mediante su administración a un paciente que lo necesita.
Mejor modo de llevar a cabo la invención
Los derivados de amina de conformidad con la presente invención se representan por medio de la fórmula (1) mencionada con anterioridad. En la fórmula, ejemplos de R^{1} que representa un grupo alquilo C1-C4 lineal, ramificado o cíclico abarcan, sin limitación, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo ciclopropilo, un grupo n-butilo, un grupo sec-butilo, un grupo isobutilo, un grupo ter-butilo y un grupo ciclobutilo. De estos grupos, se prefieren los grupos C1-C3, en particular, metilo, etilo, isopropilo y ciclopropilo.
R^{2} es un grupo representado por (i), (ii) o (iii); se prefieren en particular (i) y (ii).
De los grupos representados por R^{3}, ejemplos de grupos alquilo C1-C3 lineales, ramificados o cíclicos abarcan un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo y un grupo ciclopropilo. De estos grupos, se prefiere un grupo metilo.
Ejemplos de grupos alquilo C1-C5 hidroxilados lineales, ramificados o cíclicos preferidos incluyen un grupo 1-hidroxi-1-metiletilo y un grupo 1,2-dimetil-1,1-hidroxipropilo.
Ejemplos de grupos acilo C1-C5 lineales, ramificados o cíclicos abarcan un grupo formilo y un grupo alcanoílo C2-C5. De estos grupos, se prefieren un grupo formilo, un grupo acetilo y un grupo propionilo.
Ejemplos de grupos alquenilo C2-C5 lineales, ramificados o cíclicos preferidos incluyen un grupo vinilo, un grupo isopropenilo, un grupo 2-metil-1-propenilo, un grupo 1-etilvinilo, un grupo 1-metil-1-propenilo y un grupo 1-isopropilvinilo.
Ejemplos de átomos de halógeno abarcan un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo.
Ejemplos preferidos de R^{3} abarcan, entre otros, un grupo metilo, un grupo 1-hidroxi-1-metiletilo, un grupo 1,2-dimetil-1,1-hidroxipropilo, un grupo 1-hidroxipropilo, un grupo formilo, un grupo acetilo, un grupo propionilo, un grupo vinilo, un grupo isopropenilo, un grupo 2-metil-1-propenilo, un grupo 1-etilvinilo, un grupo 1-metil-1-propenilo, un grupo 1-isopropilvinilo, un átomo de flúor y un átomo de bromo.
Los grupos R^{3} que aparecen en el número de m pueden ser idénticos o diferentes entre sí.
De los grupos R^{3}, por lo menos un grupo es un grupo alquenilo C2-C5 lineal o ramificado, en donde por lo menos un grupo alquenilo C2-C5 lineal o ramificado se presenta en la posición meta del anillo benceno; en particular, un grupo vinilo, un grupo isopropenilo, un grupo 2-metil-1-propenilo, un grupo 1-etilvinilo, un grupo 1-metilpropenilo, o un grupo 1-isopropilvinilo.
k, l y m son, cada uno de manera independiente, un entero de 1 a 4. Preferentemente, k es 1; l es 1; y m es 1-3.
R^{4} representa un grupo alquilo C1-C4 lineal o un grupo fenilo. En particular, se prefieren un grupo metilo y un grupo fenilo.
Ejemplos específicos de derivados de amina preferidos de fórmula (1) abarcan los siguientes:
Trans-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-(3-isopropenilbencil)amina;
Cis-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-(3-isopropenilbencil)amina;
Trans-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-(3-vinilbencil)amina;
Trans-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-[3-(2-metil-1-propenil)bencil]amina;
Trans-N-ciclopropil-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-(3-isopropenilbencil)amina;
Trans-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-(3-isopropenil-5-metilbencil)amina;
Trans-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-[3-(1-isopropilvinil)bencil]amina;
Trans-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-[3-(1-etilvinil)bencil]amina;
Trans,cis-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-[3-(1-metil-1-propenil)bencil]amina;
Trans-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-(4-fluor-3-isopropenilbencil)amina;
Trans-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-(5-isopropenil-2-metilbencil)amina;
Trans-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-isopropil-(3-isopropenilbencil)amina;
Trans-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-etil-(3-isopropenilbencil)amina;
3'-(N-cinamil-N-metilaminometil)acetofenona;
N-cinamil-N-metil-(3-isopropenilbencil)amina;
Trans-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-(3-isopropenil-2-metilbencil)amina;
Trans-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-(2-fluor-5-isopropenilbencil)amina;
Trans-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-(3-fluor-5-isopropenilbencil)amina;
Trans-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-(3-bromo-5-isopropenilbencil)amina;
Trans-2-[3-{N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metilaminometil}-5-isopropenilfenil]-2-propanol;
Trans-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-(3,5-bisisopropenilbencil)amina;
Trans-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-(3-isopropenil-4-metilbencil)amina;
N-(4-ter-butilbencil)-N-metil-(3-isopropenilbencil)amina;
N-(4-ter-butilbencil)-N-metil-(3-vinilbencil)amina;
N-(4-ter-butilbencil)-N-ciclopropil-(3-isopropenilbencil)amina;
N-(4-ter-butilbencil)-N-metil-(3-isopropenil-5-metilbencil)amina;
N-(4-ter-butilbencil)-N-metil-[3-(1-isopropilvinil)bencil]amina;
N-(4-ter-butilbencil)-N-metil-[3-(1-etilvinil)bencil]amina;
Cis-N-(4-ter-butilbencil)-N-metil-[3-(1-metil-1-propenil)bencil]amina;
N-(4-ter-butilbencil)-N-metil-(3-fluor-5-isopropenilbencil)amina;
N-metil-N-[4-(1-metil-1-feniletil)bencil]-(3-isopropenilbencil)amina;
N-(4-ter-butilbencil)-N-isopropil-(3-isopropenilbencil)amina;
N-(4-ter-butilbencil)-N-etil-(3-isopropenilbencil)amina;
N-(4-ter-butilbencil)-N-metil-(3-isopropenil-2-metilbencil)amina;
N-(4-ter-butilbencil)-N-metil-(3-isopropenil-4-metilbencil)amina;
N-(4-ter-butilbencil)-N-metil-(4-fluor-3-isopropenilbencil)amina;
N-(4-ter-butilbencil)-N-metil-(2-fluor-5-isopropenilbencil)amina;
N-metil-N-[4-(1-metil-1-feniletil)bencil]-(3-isopropenil-5-metilbencil)amina;
N-(4-ter-butilbencil)-N-metil-(3-bromo-5-isopropenilbencil)amina;
2-[3-isopropenil-5-{N-(4-ter-butilbencil)-N-metilaminometil}fenil]-2-propanol; y
N-(4-ter-butilbencil)-N-metil-(3,5-bisisopropenilbencil)amina.
De los compuestos citados anteriormente, los siguientes compuestos son más preferidos:
Trans-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-(3-isopropenilbencil)amina;
Cis-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-(3-isopropenilbencil)amina;
Trans-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-(3-vinilbencil)amina;
Trans-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-[3-(2-metil-1-propenil)bencil]amina;
Trans-N-ciclopropil-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-(3-isopropenilbencil)amina;
Trans-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-(3-isopropenil-5-metilbencil)amina;
Trans-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-[3-(1-isopropilvinil)bencil]amina;
Trans-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-[3-(1-etilvinil)bencil]amina;
Trans,cis-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-[3-(1-metil-1-propenil)bencil]amina;
Trans-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-(4-fluor-3-isopropenilbencil)amina;
Trans-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-(5-isopropenil-2-metilbencil)amina;
Trans-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-isopropil-(3-isopropenilbencil)amina;
Trans-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-etil-(3-isopropenilbencil)amina;
N-cinamil-N-metil-(3-isopropenilbencil)amina;
Trans-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-(3-isopropenil-2-metilbencil)amina;
Trans-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-(2-fluor-5-isopropenilbencil)amina;
Trans-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-(3-fluor-5-isopropenilbencil)amina;
Trans-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-(3-bromo-5-isopropenilbencil)amina;
Trans-2-[3-{N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metilaminometil}-5-isopropenilfenil]-2-propanol;
Trans-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-(3,5-bisisopropenilbencil)amina;
Trans-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-(3-isopropenil-4-metilbencil)amina;
N-(4-ter-butilbencil)-N-metil-(3-isopropenilbencil)amina;
N-(4-ter-butilbencil)-N-metil-(3-vinilbencil)amina;
N-(4-ter-butilbencil)-N-ciclopropil-(3-isopropenilbencil)amina;
N-(4-ter-butilbencil)-N-metil-(3-isopropenil-5-metilbencil)amina;
N-(4-ter-butilbencil)-N-metil-[3-(1-isopropilvinil)bencil]amina;
N-(4-ter-butilbencil)-N-metil-[3-(1-etilvinil)bencil]amina;
Cis-N-(4-ter-butilbencil)-N-metil-[3-(1-metil-1-propenil)bencil]amina;
N-(4-ter-butilbencil)-N-metil-(3-fluor-5-isopropenilbencil)amina;
N-metil-N-[4-(1-metil-1-feniletil)bencil]-(3-isopropenilbencil)amina;
N-(4-ter-butilbencil)-N-isopropil-(3-isopropenilbencil)amina;
N-(4-ter-butilbencil)-N-etil-(3-isopropenilbencil)amina;
N-(4-ter-butilbencil)-N-metil-(3-isopropenil-2-metilbencil)amina;
N-(4-ter-butilbencil)-N-metil-(3-isopropenil-4-metilbencil)amina;
N-(4-ter-butilbencil)-N-metil-(4-fluor-3-isopropenilbencil)amina;
N-(4-ter-butilbencil)-N-metil-(2-fluor-5-isopropenilbencil)amina;
N-metil-N-[4-(1-metil-1-feniletil)bencil]-(3-isopropenil-5-metilbencil)amina;
N-(4-ter-butilbencil)-N-metil-(3-bromo-5-isopropenilbencil)amina;
2-[3-isopropenil-5-{N-(4-ter-butilbencil)-N-metilaminometil}fenil]-2-propanol; y
N-(4-ter-butilbencil)-N-metil-(3,5-bisisopropenilbencil)amina.
Las sales que pueden utilizarse en la presente invención no se limitan en particular, siempre que sean fisiológicamente aceptables. Ejemplos preferidos de dichas sales incluyen sales de ácidos minerales tales como ácido hidroclórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico; sales de ácidos orgánicos tales como ácido cítrico, ácido oxálico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido fórmico, ácido acético, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido paratoluensulfónico y ácido carbónico. De estas sales, se prefieren en particular las sales de ácido hidroclórico. Estas sales se pueden obtener de un derivado de amina de fórmula (1), y un ácido, conforme a un método de rutina; por ejemplo, se mezclan un derivado de amina de fórmula (1) y un ácido en un solvente polar o no polar.
Los compuestos de fórmula (1) de conformidad con la presente invención abarcan solvatos, tales como hidratos.
Los compuestos de fórmula (1) de acuerdo con la presente invención se pueden preparar, por ejemplo, por medio de los siguientes esquemas de reacción (I) o (II).
Proceso I
3
Proceso II
4
(en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, k, l y m tienen los mismos significados, y X representa un átomo de halógeno).
En resumen, se someten un derivado de amina secundaria (2), o una sal de dicho derivado, y un haluro (3), a una reacción de condensación (Proceso I), o alternativamente, un haluro (4) y un derivado de amina secundaria (5), o una sal de dicho derivado, se someten a una reacción de condensación (Proceso II), a fin de producir de ese modo un derivado de amina (1) de la presente invención. Las reacciones de condensación se pueden efectuar utilizando un agente de condensación en presencia de un solvente.
En cualquiera de los procesos (I) o (II), la relación de las materias primas, esto es, la relación del derivado de amina secundaria al haluro, en general, es preferentemente de 0,1 a 10,0 en moles, y en particular, preferentemente de 1,0 a 2,5 en moles. El agente de condensación utilizado en la reacción es una amina orgánica terciaria o una base inorgánica. Específicamente, pueden mencionarse, entre otros, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, carbonato de potasio anhidro y carbonato de sodio anhidro. Cualquiera de estos agentes de condensación, en general, se utiliza en una cantidad de 0,1 a 30,0 en moles, preferentemente, de 2,0 a 5,0 en moles, sobre la base de la totalidad de las materias primas.
El solvente por ser utilizado en la reacción no se limita en particular, siempre que sea un solvente no acuoso que pueda disolver allí las dos materias primas. Un ejemplo específico es N,N-dimetilformamida. La cantidad del solvente es, preferentemente, 5 a 100 veces más que la cantidad de los materiales iniciales reactivos. El solvente se puede utilizar en forma individual o en combinación de dos o más especies. La selección del solvente se realiza de acuerdo con las propiedades físicas del compuesto inicial y del agente de condensación empleado.
La temperatura de la reacción puede ser cualquier temperatura entre temperatura ambiente y el punto de ebullición del solvente. Preferentemente, la temperatura de reacción es temperatura ambiente. El tiempo de reacción puede variar según las condiciones, y en general, requiere 10 minutos a 30 días. El tratamiento posterior y la purificación se pueden efectuar conforme a métodos de rutina; por ejemplo, templado con agua, extracción con un solvente, cromatografía de columna y recristalización, que pueden combinarse de manera apropiada.
Los compuestos de fórmula (1) de conformidad con la presente invención se pueden elaborar, por ejemplo, mediante los siguientes esquemas de reacción III o IV.
Proceso III
5
Proceso IV
6
(en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, k, l y m tienen los mismos significados).
En resumen, se someten un derivado de amina secundaria (2), o una sal de dicho derivado, y un derivado de aldehído (6), a una reacción de condensación (Proceso III), o alternativamente, un derivado de aldehído (7) y un derivado de amina secundaria (5), o una sal de dicho derivado, se someten a una reacción de condensación (Proceso IV), a fin de producir de ese modo un derivado de amina (1) de la presente invención. Las reacciones de condensación se pueden efectuar mediante una reacción entre una porción amina y una porción aldehído, y luego la formación de una porción amina terciaria utilizando un agente reductor.
En cualquiera de los procesos (III) o (IV), la relación de las materias primas, esto es, la relación del derivado de amina secundaria al derivado de aldehído, en general, es preferentemente de 0,1 a 10,0 en moles, y en particular, preferentemente de 1,0 a 2,5 en moles.
El solvente por ser utilizado en la reacción no se limita en particular, siempre que sea un solvente no acuoso que pueda disolver allí las dos materias primas. Un ejemplo específico es metanol. La cantidad del solvente es, preferentemente, 5 a 100 veces más que la cantidad de los materiales iniciales reactivos. El solvente se puede utilizar en forma individual o en combinación de dos o más especies. La selección del solvente se realiza de acuerdo con las propiedades físicas del compuesto inicial y del agente de condensación empleado.
En primer lugar, a fin de llevar a cabo la reacción entre un derivado de amina secundaria y un derivado de aldehído, el sistema de reacción preferentemente se alcaliniza utilizando una base inorgánica, tal como hidróxido de potasio o hidróxido de sodio, o una base orgánica tal como trietilamina o N,N-diisopropiletilamina. La temperatura de la reacción puede ser cualquier temperatura entre temperatura ambiente y el punto de ebullición del solvente. Preferentemente, la temperatura de reacción es temperatura ambiente. El tiempo de reacción puede variar según las condiciones, y en general, requiere 10 minutos a 30 días.
A continuación, a fin de efectuar una reacción con un agente reductor, se hace reaccionar el agente reductor como tal, sin aislar el intermediario obtenido de las dos materias primas. Ejemplos del agente reductor que puede emplearse abarcan cianoborohidruro de sodio y borohidruro de sodio. La cantidad del agente reductor se determina de acuerdo con la cantidad de las materias primas utilizadas. El tiempo de la reacción del agente reductor puede variar según las condiciones, y en general, requiere 10 minutos a 30 días. El tratamiento posterior y la purificación se pueden efectuar conforme a métodos de rutina; por ejemplo, templado con agua, extracción con un solvente, cromatografía de columna y recristalización, que pueden combinarse de manera apropiada.
Cuando se realiza la conversión de sustituyentes antes o después de cualquiera de los Procesos I a IV, pueden obtenerse otros derivados de amina de fórmula (1). Ejemplos específicos de dicha conversión de sustituyentes abarcan:
- halogenación utilizando N-bromosuccinimida, tribromuro de fósforo, etc.;
- conversión de un grupo amino primario en un grupo amino secundario, utilizando un haluro de alquilo;
- conversión de un grupo carbonilo en un enlace doble C=C, por medio de la reacción de Wittig, tal como de formilo a vinilo, formilo a 2-metil-1-propenilo, acetilo a isopropenilo, acetilo a 1-metil-1-propenilo, propionilo a 1-etilvinilo, etc.;
- reacción de intercambio de halógeno-metal entre, por ejemplo, un átomo de halógeno aromático y n-butil-litio, y posterior reacción con una fuente de acilación tal como N,N-dimetilformamida, para conversión en un grupo acilo, tal como un grupo formilo;
- reacción de intercambio de halógeno-metal entre, por ejemplo, un átomo de halógeno aromático y n-butil-litio, y posterior reacción con una cetona, tal como acetona, o 3-metil-2-butanona, para conversión en un grupo 1-hidroxi-1-metiletilo, un grupo 1,2-dimetil-1-hidroxipropilo, etc.; y
- creación de un enlace doble C=C, caracterizado por la reacción de deshidratación usando oxicloruro de fósforo, por ejemplo, conversión de un grupo 1-hidroxi-1-metiletilo en un grupo isopropenilo; de un grupo 1,2-dimetil-1-hidroxipropilo en un grupo 1-isopropilvinilo.
Los derivados de amina de la fórmula (1) de conformidad con la presente invención o sus sales exhiben excelente actividad antifúngica, y por lo tanto, son muy útiles en la elaboración de composiciones antifúngicas, fármacos que contienen los derivados, etc.
Las composiciones antifúngicas de la presente invención se pueden elaborar mediante la incorporación de una o más especies de los derivados de amina (1) o sus sales. No se impone ninguna limitación particular con respecto al tipo de las composiciones, siempre que se trate de composiciones conocidas por contener agentes antifúngicos. Ejemplos de dichas composiciones abarcan composiciones farmacéuticas tales como agentes dérmicos tópicos y agentes externos para lavado o esterilización; prendas de vestir, tales como medias y ropa interior; y plásticos, tales como cepillos de dientes y bolígrafos. De éstos, se prefieren los agentes dérmicos tópicos. Los derivados de amina (1) de la presente invención o sus sales se pueden formular en una composición mediante técnicas conocidas. A modo de ejemplo, cuando deben prepararse composiciones farmacéuticas, se puede emulsionar o solubilizar un compuesto de la presente invención junto con otros ingredientes; alternativamente, el compuesto se puede mezclar con ingredientes en polvo, y luego granular. Cuando se producen prendas de vestir, el compuesto puede ser amasado en fundido en la etapa de producción de fibra, y luego hilado; o alternativamente, la prenda de vestir puede impregnarse con el compuesto. Cuando se producen productos plásticos, se prefiere la incorporación del compuesto mediante el amasado en fundido. Además, pueden impregnarse madera o materiales similares con el compuesto, a fin de evitar hongos.
Las composiciones de la presente invención pueden comprender, además de los derivados de amina (1) o sus sales, ingredientes arbitrarios que contienen generalmente dichas composiciones, según lo necesario. Los ingredientes arbitrarios no se limitan en particular, y cuando se preparan composiciones farmacéuticas, pueden incorporarse colorantes, edulcorantes/saborizantes, aglutinantes, desintegradores, agentes de revestimiento, estabilizadores, reguladores de pH, revestimientos de azúcar, agentes emulsionantes/dispersantes/solubilizantes, etc. De éstos, cuando se preparan agentes dérmicos tópicos, pueden incorporarse los siguientes: hidrocarburos, tales como parafina líquida y Vaseline®; ésteres, tales como esperma de ballena y cera de abejas; triglicéridos, tales como aceite de oliva y sebo de carne de res; alcoholes superiores, tales como cetanol y alcohol oleílico; ácidos grasos, tales como ácido esteárico y ácido oleico; polioles tales como propilenglicol y glicerol; surfactantes no iónicos; surfactantes aniónicos; surfactantes catiónicos; y espesadores. Cuando se fabrican prendas de vestir y productos de plástico, pueden incorporarse plastificantes, agentes entrecruzantes, colorantes, antioxidantes y absorbentes de UV. La cantidad de los derivados de amina o sus sales para ser incorporada en las composiciones de la presente invención no se limita en particular, y preferentemente, es 0,001-20% en peso, más preferentemente, 0,01-15% en peso, con mayor preferencia, 0,1-10% en peso.
Ejemplos
La presente invención se describirá a continuación en más detalle por medio de los ejemplos, que no deberían interpretarse como un límite a la invención. Debe entenderse que los ejemplos y compuestos designados con un asterisco (*) se presentan sólo a modo de referencia, y no se encuentran dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.
Ejemplo de referencia 1
Producción de 3'-bromometilacetofenona
Se agregaron 3'-metilacetofenona (5,00 g; 37,3 mmol), N-bromosuccinimida (6,63 g; 37,3 mmol) y peróxido de benzoílo (100 mg) a tetracloruro de carbono (70 ml), y la mezcla se sometió a reflujo un lapso de 1 hora. Se dejó enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, y los cristales precipitados se eliminaron por filtración. Se evaporó el filtrado en condiciones de presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 20:1), a fin de lograr de ese modo 3,08 g del compuesto objetivo (rendimiento: 38,8%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 2,62 (3H, s); 4,53 (2H, s); 7,46 (1H, t, J = 7,83 Hz); 7,62 (1H, dt, J = 7, 8,3 Hz, 1,62 Hz); 7,89 (1H, dt, J = 7,83 Hz, 1,62 Hz); 7,97 (1H, t, J = 1,6 Hz).
Ejemplo 1* Producción de trans-3'-[N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metilaminometil]acetofenona (Compuesto 1)*
Se agregaron N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)metilamina (trans:cis = aproximadamente 3:1; 1,06 g; 7,04 mmol) y carbonato de potasio (1,95 g; 14,1 mmol) a N,N-dimetilformamida (20 ml). Mientras que la mezcla se agitaba en un baño de hielo, se agregó por goteo 3'-bromometilacetofenona (1,31 g; 6,15 mmol) en N,N-dimetilformamida (15 ml). Después de completar la adición, la mezcla se extrajo del baño de hielo, y se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. La reacción se detuvo volcando la mezcla en hielo + solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado, seguido de extracción con acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se evaporó el solvente en condiciones de presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (cloroformo), a fin de obtener 1,54 g del compuesto objetivo (rendimiento: 88,4%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 1,24 (9H, s); 2,19 (3H, s); 2,61 (3H, s); 2,90 (2H, d, J = 7,29 Hz); 5,34 (2H, s); 5,66 (1H, d, J = 15,7 Hz); 6,09 (1H, dt, J = 15,7 Hz, 7,29 Hz); 7,41 (1H, t, J = 7,29 Hz); 7,54 (1H, m); 7,85 (1H, m); 7,89 (1H, s).
Ejemplo 2 Producción de trans-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-(3-isopropenilbencil)amina (Compuesto 2)
Se suspendió bromuro de trifenilfosfonio de metilo (2,33 g, 6,52 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml). Mientras que la mezcla se agitaba en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente, se agregó por goteo n-butil-litio en n-hexano (1,68 M; 4,6 ml; 7,82 mmol). Después de que la mezcla de reacción se tornara de color rojo fuerte, la mezcla se enfrió en un baño de hielo, y se agregó allí por goteo el Compuesto 1 (1,54 g, 5,43 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml). Después de completar la adición, la mezcla se extrajo del baño de hielo, y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La reacción se detuvo volcando la mezcla en hielo/agua, seguido de extracción con éter (100 ml). La capa orgánica se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se evaporó el solvente en condiciones de presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 10:1), a fin de obtener 0,69 g del compuesto objetivo (rendimiento: 45,2%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 1,24 (9H, s); 2,11 (3H, s); 2,16 (3H, s); 3,05 (2H, dd, J = 6,89 Hz, 1,35 Hz); 3,49 (2H, s), 5,08 (1H, s); 5,37 (1H, s); 5,65 (1H, dt, J = 15,7 Hz, 1,35 Hz); 6,10 (1H, dt, J = 15,7 Hz, 6,89 Hz); 7,20-7,40 (4H, m).
Ejemplo 3 Producción de hidrocloruro de trans-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-(3-isopropenilbencil)amina (Compuesto 3)
Se disolvió el compuesto 2 (0,69 g, 2,45 mmol) en éter diisopropílico (200 ml). Mientras que la solución se agitaba a temperatura ambiente, se agregó por goteo cloruro de hidrógeno en acetato de etilo (4 N: 0,73 ml; 2,94 mmol). La mezcla se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente, y los cristales blancos que se precipitaron se recogieron por filtración. Los cristales se lavaron con éter diisopropílico, seguido de secado en un desecador en condiciones de presión reducida, a fin de obtener 0,70 g del compuesto objetivo en forma de cristales blancos (rendimiento: 89,9%). IR (comprimido KBr, cm^{-1}).
2969; 2950; 2930; 2604; 2564; 2482; 1469; 1458; 897. p. f. 166-167ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 1,25 (9H, s); 2,19 (3H, s); 2,64 (3H, d, J = 4,59 Hz); 3,47-3,71 (2H, m); 4,00-4,26 (2H, m); 5,17 (1H, s); 5,48 (1H, s); 5,84 (1H, d, J = 15,9 Hz); 6,28 (1H, m), 7,41 (1H, t, J = 4,86 Hz); 7,51-7,57 (2H, m); 7,74 (1H, s).
Ejemplo 4*
Producción de cis-3'-[N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metilaminometil]acetofenona (Compuesto 4)*
Se repitió el procedimiento descripto en el Ejemplo 1, excepto que se usaron N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)metilamina (trans:cis = aproximadamente 3:1; 17,7 g; 116,8 mmol), carbonato de sodio (17,7 g; 166,8 mmol) y 3'-bromometilacetofenona (23,7 g; 111,2 mmol), a fin de obtener 4,67 g del compuesto objetivo (rendimiento: 14,8%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 1,23 (9H, s); 2,22 (3H, s); 2,62 (3H, s); 3,28 (2H, dd, J = 7,02 Hz, 1,35 Hz); 3,57 (2H, s); 5,63 (1H, dt, J = 11,1 Hz, 1,35 Hz); 5,77 (1H, dt, J = 11,1 Hz, 6,75 Hz); 7,42 (1H, t, J = 7,29 Hz); 7,55 (1H, d, J = 7,29 Hz); 7,85 (1H, dt, J = 7,29 Hz, 1,35 Hz); 7,90 (1H, s).
Ejemplo 5 Producción de cis-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-(3-isopropenilbencil)amina (Compuesto 5)
Se repitió el procedimiento descripto en el Ejemplo 2, excepto que se usaron bromuro de trifenilfosfonio de metilo (7,65 g; 21,4 mmol), n-butil-litio en n-hexano (1,63 M: 4,4 ml, 23,5 mmol) y compuesto 4 (7,65 g; 21,4 mmol), a fin de obtener 0,65 g del compuesto objetivo (rendimiento: 14,0%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 1,24 (9H, s); 2,16 (3H, s); 2,23 (3H, s); 3,28 (2H, dd, J = 6,89 Hz, 1,49 Hz); 3,50 (2H, s), 5,08 (1H, t, J = 1,49 Hz); 5,38 (1H, s); 5,62 (1H, dt, J = 11,1 Hz, 1,35 Hz); 5,96 (1H, dt, J = 11,1 Hz, 6,89 Hz); 7,22-7,41 (4H, m).
Ejemplo 6 Producción de hidrocloruro de cis-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-(3-isopropenilbencil)amina (Compuesto 6)
Se repitió el procedimiento descripto en el Ejemplo 3, excepto que se usó el compuesto 5 (0,65 g; 2,31 mmol), a fin de obtener 0,07 g del compuesto objetivo en forma de cristales blancos (rendimiento: 9,5%).
IR (comprimido KBr, cm^{-1}).
3567; 3430; 2968; 2951; 2929; 2607; 2588; 1465; 1456; p. f. 101-109ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 1,21 (9H, s); 2,18 (3H, s); 2,65 (3H, s); 3,71-3,88 (2H, m); 4,03-4,30 (2H, m); 5,17 (1H, s); 5,47 (1H, s); 5,99 (1H, d, J = 9,45 Hz); 6,28 (1H, m); 7,42 (1H, t, J = 8,10 Hz); 7,50-7,57 (2H, m); 7,71 (1H, s).
Ejemplo de referencia 2
Producción de bromuro de 3-bromobencilo
Se agregaron m-tolueno (25,33 g; 148,1 mmol), N-bromosuccinimida (26,36 g; 148,1 mmol) y peróxido de benzoílo (0,3 g) a tetracloruro de carbono (200 ml), y la mezcla se sometió a reflujo un lapso de 3 horas. Los cristales blancos precipitados se eliminaron por filtración, y el filtrado se concentró en condiciones de presión reducida. El residuo absorbió n-hexano (200 ml), y la mezcla se dejó en reposo durante 15 horas a temperatura ambiente. Los cristales blancos precipitados se separaron por filtración, y el filtrado se concentró, a fin de lograr de ese modo un compuesto oleoso amarillo (25,1 g). El compuesto se analizó por ^{1}H RMN, y se halló que era una mezcla del compuesto objetivo, el compuesto inicial y un compuesto dibromo (4,34:1,03:1,00). El rendimiento, sobre la base del resultado del análisis ^{1}H RMN, fue 67,9%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 4,43 (2H, s); 7,12-7,54 (4H, m).
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Ejemplo de referencia 3
Producción de N-(3-bromobencil)metilamina
Se disolvió trietilamina (19,2 g; 100,5 mmol) en solución al 40% de metilamina en metanol (150 ml). Mientras que la solución resultante se agitaba en un baño de hielo, se agregó por goteo una solución de bromuro de 3-bromobencilo (25,1 g; 100,5 mmol) en metanol (40 ml). Después de completar la adición, la mezcla se extrajo del baño de hielo y se agitó un lapso de 15 horas a temperatura ambiente. Se evaporaron el metanol y el exceso de metilamina en condiciones de presión reducida, y el residuo absorbió una mezcla de éter y ácido hidroclórico 2 N (100 ml, 100 ml). La capa acuosa se alcalinizó con solución de hidróxido de sodio acuoso, y la mezcla se extrajo con cloroformo (100 ml). Se lavó la capa orgánica con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se evaporó el solvente en condiciones de presión reducida, a fin de obtener 12,7 g del compuesto objetivo en forma de una sustancia oleosa de color amarillo-naranja (rendimiento: 63,2%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 2,44 (3H, s); 3,72 (2H, s); 7,16-7,26 (2H, m); 7,38 (1H, m); 7,49 (1H, s).
Ejemplo 7*
Producción de trans-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-(3-bromobencil)amina (Compuesto 7*)
Se agregaron N-(3-bromobencil)metilamina (2,00 g; 10,0 mmol) y carbonato de sodio (1,51 g, 14,3 mmol) a N,N-dimetilformamida (20 ml). Mientras la mezcla se agitaba a temperatura ambiente, se agregó por goteo 1-bromo-6,6-dimetil-2-hepten-4-ina (1,92 g, 9,52 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml). La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente; se detuvo la reacción volcando la mezcla en hielo/agua, y luego por extracción con acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se evaporó el solvente en condiciones de presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo, 20:1), a fin de obtener 1,64 g del compuesto objetivo en forma de material oleoso de color amarillo (rendimiento: 53,8%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 1,22 (9H, s); 2,18 (3H, s); 3,04 (2H, dd, J = 6,75 Hz, 1,35 Hz); 3,44 (2H, s), 5,64 (1H, d, J = 15,9 Hz); 6,07 (1H, dt, J = 15,9 Hz, 6,75 Hz); 7,14-7,43 (3H, m); 7,48 (1H, s).
Ejemplo 8*
Producción de trans-3-[N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metilaminometil]benzaldehído (Compuesto 8*)
Se disolvió el compuesto 7 (1,64 g, 5,12 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml), y la solución se enfrió hasta -75ºC utilizando una mezcla de hielo seco y solvente de acetona, en atmósfera de nitrógeno. Se agregó lentamente por goteo n-butil-litio en n-hexano (1,56 M; 3,3 ml; 5,12 mmol) a la mezcla, y la mezcla resultante se agitó durante 15 minutos. Posteriormente, se agregó a la mezcla por goteo N,N-dimetilformamida (0,56 g; 7,68 mmol), y la mezcla resultante se llevó gradualmente hasta temperatura ambiente. Se agregó por goteo solución de cloruro de amonio acuoso saturado a la mezcla, y la reacción se detuvo, y luego se extrajo con éter (100 ml). La capa orgánica se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturada y con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se evaporó el solvente en condiciones de presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 10:1), a fin de obtener 1,06 g del compuesto objetivo (rendimiento: 76,9%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 2,41 (9H, s); 2,19 (3H, s); 3,07 (2H, dd, J = 6,48 Hz, 1,35 Hz); 3,55 (2H, s), 5,66 (1H, dt, J = 15,9 Hz, 1,35 Hz); 6,09 (1H, dt, J = 15,9 Hz, 6,48 Hz); 7,48 (1H, t, J = 7,29 Hz); 7,61 (1H, d, J = 7,29 Hz), 7,77 (1H, d, J = 7,29 Hz); 7,83 (1H, s), 10,0 (1H, s).
Ejemplo 9 Producción de trans-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-(3-vinilbencil)amina (Compuesto 9)
Se agregó bromuro de trifenilfosfonio de metilo (0,99 g, 2,78 mmol) a benceno (20 ml). Mientras que la mezcla se agitaba en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente, se agregó por goteo n-butil-litio en n-hexano (1,56 M; 1,8 ml; 2,78 mmol). La mezcla se agitó durante 10 minutos, y se agregó el compuesto 8 (0,50 g, 1,86 mmol) en benceno (20 ml) por goteo; se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente, y la reacción se detuvo volcando la mezcla en hielo/agua, seguido de extracción con benceno (100 ml). La capa orgánica se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y luego con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se evaporó el solvente en condiciones de presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 20:1), a fin de obtener 0,21 g del compuesto objetivo en forma de un material oleoso de color amarillo pálido (rendimiento: 42,2%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 1,24 (9H, s); 2,19 (3H, s); 3,05 (2H, dd, J = 6,62 Hz, 1,35 Hz); 3,48 (2H, s), 5,24 (1H, dd, J = 10,8 Hz, 1,08 Hz); 5,65 (1H, dt, J = 15,8 Hz, 1,35 Hz); 5,76 (1H, dd, J = 17,8 Hz, 1,08 Hz), 6,10 (1H, dt, J = 15,8 Hz, 6,62 Hz), 6,71 (1H, dd, J = 10,8 Hz, 17,8 Hz), 7,19-7,35 (4H, m).
Ejemplo 10 Producción de hidrocloruro de trans-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-(3-vinilbencil)amina (Compuesto 10)
Se disolvió el compuesto 9 (0,21 g, 7,85 x 10^{-1} mmol) en éter diisopropílico (70 ml). Mientras que la solución se agitaba a temperatura ambiente, se agregó por goteo ácido hidroclórico 4 N-acetato de etilo (0,20 ml; 8,0 x 10^{-1} mmol). La mezcla se agitó durante 3 horas, y los cristales que se precipitaron se recogieron por filtración. Los cristales se lavaron con éter diisopropílico, seguido de secado en un desecador en condiciones de presión reducida, a fin de obtener 0,21 g del compuesto objetivo en forma de cristales blancos (rendimiento: 88,0%). IR (comprimido KBr, cm^{-1}).
3426; 2968; 2952; 2917; 2868; 2685; 2628; 2560; 2496; 1485; 1466; 1457; 1421; 1410; 1395; 1362; 1264; p. f. 149-150ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 1,25 (9H, s); 2,64 (3H, d, J = 3,51 Hz); 3,46-3,75 (2H, m); 4,01-4,26 (2H, m); 5,35 (1H, d, J = 10,8 Hz); 5,82-5,91 (2H, m), 6,26 (1H, dt, J = 15,7 Hz, 7,83 Hz); 6,73 (1H, dd, J = 17,8 Hz, 10,8 Hz); 7,39-7,54 (3H, m); 7,69 (1H, s).
Ejemplo 11 Producción de trans-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-[3-(2-metil-1-propenil)bencil]amina (Compuesto 11)
Se agregó yoduro de isopropiltrifenilfosfonio (1,18 g, 2,73 mmol) a benceno (35 ml). Mientras que la mezcla se agitaba en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente, se agregó por goteo n-butil-litio en n-hexano (1,56 M; 1,8 ml; 2,73 mmol). La mezcla se agitó durante 10 minutos, y se agregó el compuesto 8 (0,49 g, 1,82 mmol) en benceno (35 ml) por goteo; se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente, y la reacción se detuvo volcando la mezcla en hielo/agua, seguido de extracción con benceno (100 ml). La capa orgánica se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y luego con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se evaporó el solvente en condiciones de presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 20:1), a fin de obtener 0,13 g del compuesto objetivo en forma de un material oleoso de color amarillo pálido (rendimiento: 24,2%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 1,24 (9H, s); 1,86 (3H, s); 1,90 (3H, s); 2,19 (3H, s); 3,04 (2H, dd, J = 6,75 Hz, 1,08 Hz); 3,47 (2H, s), 5,65 (1H, d, J = 15,7 Hz); 6,09 (1H, dt, J = 15,7 Hz, 6,75 Hz); 6,26 (1H, s); 7,11-7,28 (4 H, m).
Ejemplo 12 Producción de hidrocloruro de trans-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-[3-(2-metil-1-propenil)bencil]amina (Compuesto 12)
Se disolvió el compuesto 11 (0,13 g, 4,40 x 10^{-1} mmol) en éter diisopropílico (50 ml). Mientras que la solución se agitaba a temperatura ambiente, se agregó por goteo ácido hidroclórico 4 N-acetato de etilo (0,11 ml; 4,40 x 10^{-1} mmol). La mezcla se agitó durante 3 horas, y los cristales que se precipitaron se recogieron por filtración. Los cristales se lavaron con éter diisopropílico, seguido de secado en un desecador en condiciones de presión reducida, a fin de obtener 0,13 g del compuesto objetivo en forma de cristales blancos (rendimiento: 89,0%). IR (comprimido KBr, cm^{-1}).
3450; 2969; 2950; 2930; 2899; 2852; 2682; 2668; 2628; 2603; 2569; 2496; 1468; 1435; 1415; 975; p. f. 158-160ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 1,25 (9H, s); 1,88 (3H, s); 1,92 (3H, J = 1,08 Hz); 2,62 (3H, d, J = 4,59 Hz); 3,46-3,76 (2H, m); 4,00-4,24 (2H, m); 5,83 (1H, d, J = 15,9 Hz); 6,29 (1H, dt, J = 15,9 Hz, 7,29 Hz); 7,26-7,47 (4H, m); 12,9 (1H, brs).
Ejemplo de referencia 4
Producción de 3'-(N-ciclopropilaminometil)acetofenona
Se disolvieron ciclopropilamina (5,71 g, 10,0 mmol) y trietilamina (1,01 g, 10,0 mmol) en metanol (50 ml). Mientras que la mezcla se agitaba en un baño de hielo, se agregó por goteo 3'-bromometilacetofenona (2,13 g, 10,0 mmol) en metanol (10 ml). La mezcla se apartó del baño de hielo y se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Se evaporó el solvente en condiciones de presión reducida, y el residuo absorbió ácido hidroclórico 2 N (100 ml), y luego se extrajo con éter dietílico (100 ml). La capa acuosa se alcalinizó con solución de hidróxido de sodio acuoso, y la mezcla se extrajo con cloroformo (100 ml). Se lavó la capa orgánica con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se evaporó el solvente en condiciones de presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo,
5:1 \rightarrow 0:1), a fin de obtener 0,66 g del compuesto objetivo en forma de un material oleoso de color amarillo (rendimiento: 34,9%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 0,34-0,49 (4H, m); 2,15 (1H, m); 2,61 (3H, s); 3,90 (2H, s); 7,42 (1H, t, J = 7,70 Hz); 7,53 (1H, d, J = 7,70 Hz); 7,84 (1H, dt, J = 7,70 Hz, 1,49 Hz), 7,91 (1H, s).
Ejemplo 13* Producción de trans-3'-[N-ciclopropil-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)aminometil]acetofenona (Compuesto 13*)
Se agregaron 3'-(N-ciclopropilaminometil)acetofenona (0,35 g; 1,85 mmol) y carbonato de potasio (0,36 g, 2,64 mmol) a N,N-dimetilformamida (15 ml). Mientras la mezcla se agitaba en un baño de hielo, se agregó por goteo 1-bromo-6,6-dimetil-2-hepten-4-ina (0,35 g, 1,76 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml). Después de completar la adición, la mezcla se apartó del baño de hielo durante 18 horas a temperatura ambiente. Se volcó la mezcla en hielo + solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado, y luego se extrajo con acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se evaporó el solvente en condiciones de presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo, 10:1), a fin de obtener 0,33 g del compuesto objetivo (rendimiento: 60,6%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 0,33-0,48 (4H, m); 1,25 (9H, s); 1,87 (1H, m); 2,61 (3H, s); 3,17 (2H, dd, J = 6,74 Hz, 1,49 Hz); 3,78 (2H, s), 5,58 (1H, d, J = 15,7 Hz); 6,12 (1H, dt, J = 15,7 Hz, 6,74 Hz); 7,36 (1H, t, J = 7,83 Hz); 7,49 (1H, d, J = 7,83 Hz); 7,82-7,85 (2H, m).
Ejemplo 14 Producción de trans-N-ciclopropil-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-(3-isopropenilbencil)amina (Compuesto 14)
Se repitió el procedimiento descripto en el Ejemplo 9, excepto que se usaron bromuro de trifenilfosfonio de metilo (0,57 g; 1,61 mmol), n-butil-litio en n-hexano (1,56 M; 1,0 ml; 1,61 mmol) y compuesto 13 (0,33 g; 1,07 mmol), a fin de obtener 0,15 g del compuesto objetivo (rendimiento: 45,6%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 0,36-0,49 (4H, m); 1,25 (9H, s); 1,86 (1H, m); 2,15 (3H, s); 3,18 (2H, dd, J = 6,89 Hz, 1,49 Hz); 3,74 (2H, s), 5,07 (1H, t, J = 1,76 Hz); 5,36 (1H, s); 5,58 (1H, d, J = 15,7 Hz); 6,14 (1H, dt, J = 15,7 Hz, 6,89 Hz); 7,35-7,16 (4H, m).
Ejemplo 15 Producción de hidrocloruro de trans-N-ciclopropil-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-(3-isopropenilbencil)amina (Compuesto 15)
Se repitió el procedimiento descripto en el Ejemplo 12, excepto que se usaron éter diisopropílico (50 ml), compuesto 14 (0,15 g; 4,88 x 10^{-1} mmol) y ácido hidroclórico 4 N-acetato de etilo (0,12 ml, 4,88 x 10^{-1} mmol), a fin de obtener 0,09 g del compuesto objetivo en forma de cristales blancos (rendimiento: 53,6%).
IR (comprimido KBr, cm^{-1}).
2970; 2951; 2926; 2649; 2630; 2534; 2496; 1039; 997; 884; 806; p. f. 115,5-117,0ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 0,78-0,98 (4H, m); 1,26 (9H, s); 2,18 (3H, s); 2,27 (1H, m); 3,63-3,72 (2H, m); 4,24 (3H, d, J = 7,29 Hz); 5,17 (1H, d, J = 1,62 Hz); 5,45 (1H, s); 5,84 (1H, d, J = 15,9 Hz); 6,32 (1H, dt, J = 15,9 Hz, 7,83 Hz); 7,33-7,57 (3H, m); 7,69 (1H, s); 12,6 (1H, brs).
Ejemplo de referencia 5
Producción de bromuro de 3-bromo-5-metilbencilo
Se agregaron 5-bromo-m-xileno (10,0 g; 54,0 mmol), N-bromosuccinimida (9,63 g; 54,0 mmol) y peróxido de benzoílo (150 mg) a benceno (100 ml), y la mezcla se sometió a reflujo un lapso de 2,5 horas. La mezcla resultante se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, y el material insoluble se separó por filtración y se lavó con benceno. El filtrado se evaporó en condiciones de presión reducida, y el residuo absorbió n-hexano. La mezcla se dejó en reposo durante 30 minutos y se secó sobre sulfato de magnesio. Se evaporó el solvente a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 1:0 \rightarrow 20:1), a fin de lograr de ese modo 9,44 g del compuesto objetivo (rendimiento: 66,3%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 2,31 (3H, s); 4,39 (2H, s); 7,12 (1H, s); 7,26 (1H, s); 7,34 (1H, s).
\newpage
Ejemplo de referencia 6
Producción de N-(3-bromo-5-metilbencil)metilamina
Se disolvió trietilamina (3,62 g; 35,8 mmol) en solución al 40% de metilamina en metanol (100 ml). Mientras que la solución se agitaba en un baño de hielo, se agregó por goteo bromuro de 3-bromo-5-metilbencilo (9,44 g; 35,8 mmol) en cloroformo/metanol (25 ml/25 ml). Después de completar la adición, la mezcla se agitó un lapso de 72 horas a temperatura ambiente. Posteriormente, el solvente se evaporó en condiciones de presión reducida, y el residuo absorbió ácido hidroclórico 2 N (100 ml) y se lavó con éter (100 ml). La capa acuosa se alcalinizó con solución de hidróxido de sodio acuoso, y la mezcla se extrajo con cloroformo (100 ml). Se lavó la capa orgánica con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el solvente en condiciones de presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (cloroformo:metanol = 1:0 \rightarrow 10:1), a fin de obtener 5,58 g del compuesto objetivo en forma de un material oleoso de color amarillo pálido (rendimiento: 72,8%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 2,32 (3H, s); 2,44 (3H, s); 3,68 (2H, s); 7,06 (1H, s); 7,22 (1H, s); 7,26 (1H, s).
Ejemplo 16* Producción de trans-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-(3-bromo-5-metilbencil)amina (Compuesto 16*)
Se agregaron N-(3-bromo-5-metilbencil)metilamina (2,68 g; 12,5 mmol) y carbonato de sodio (1,89 g, 17,9 mmol) a N,N-dimetilformamida (20 ml). Mientras la mezcla se agitaba a temperatura ambiente, se agregó por goteo 1-bromo-6,6-dimetil-2-hepten-4-ina (2,40 g, 11,9 mmol) en N,N-dimetilformamida (15 ml). La mezcla se agitó durante 1,5 horas a temperatura ambiente; se detuvo la reacción volcando la mezcla en hielo + solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado, y luego se extrajo con acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se evaporó el solvente en condiciones de presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo, 15:1), a fin de obtener 2,24 g del compuesto objetivo (rendimiento: 56,3%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 1,22 (9H, s); 2,17 (3H, s); 2,31 (3H, s); 3,04 (1H, dd, J = 6,48 Hz, 1,35 Hz); 3,40 (2H, s), 5,64 (1H, d, J = 15,9 Hz); 6,07 (1H, dt, J = 15,9 Hz, 6,48 Hz); 7,04 (1H, s); 7,20 (1H, s); 7,26 (1H, s).
Ejemplo 17* Producción de trans-2-[3-{N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metilaminometil}-5-metilfenil]-2-propanol (Compuesto 17*)
Se disolvió el compuesto 16 (2,24 g, 6,70 mmol) en tetrahidrofurano (25 ml), y la solución se enfrió hasta -78ºC en atmósfera de nitrógeno. Se agregó por goteo n-butil-litio en n-hexano (1,56 M; 4,3 ml; 6,70 mmol) a la mezcla resultante y se agitó durante 15 minutos. Luego se agregó acetona (3 ml) por goteo a la mezcla, se llevó a temperatura ambiente un lapso de 3 horas y luego se agitó 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se detuvo mediante la adición por goteo de solución de cloruro de amonio acuoso saturado, seguido de extracción con éter dietílico (50 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el solvente en condiciones de presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 5:1), a fin de obtener 1,13 g del compuesto objetivo (rendimiento: 53,8%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 1,24 (9H, s); 1,57 (6H, s); 2,19 (3H, s); 2,35 (3H, s); 3,04 (2H, dd, J = 6,35 Hz, 1,49 Hz); 3,46 (2H, s), 5,64 (1H, dt, J = 15,9 Hz, 1,49 Hz); 6,09 (1H, dt, J = 15,9 Hz, 6,35 Hz); 7,03 (1H, s); 7,18 (1H, s); 7,20 (1H, s).
Ejemplo 18 Producción de trans-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-(3-isopropenil-5-metilbencil)amina (Compuesto 18)
Se disolvió el compuesto 17 (1,08 g, 3,45 mmol) en piridina (50 ml). Mientras se agitaba la solución a temperatura ambiente, se agregó por goteo oxicloruro de fósforo (5,28 g, 34,5 mmol). La mezcla se calentó durante 2,5 horas a 100ºC mientras se agitaba y se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Se volcó la mezcla en hielo + solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y luego se extrajo con cloroformo (100 ml). La capa orgánica se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (100 ml x 2) y con salmuera saturada (x 1), y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se evaporó en condiciones de presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 10:1), a fin de obtener 0,53 g del compuesto objetivo (rendimiento: 52,0%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 1,24 (9H, s); 2,14 (3H, s); 2,19 (3H, s); 2,35 (3H, s); 3,05 (2H, dd, J = 6,35 Hz, 1,49 Hz); 3,45 (2H, s), 5,05 (1H, t, J = 1,49 Hz); 5,35 (1H, s); 5,64 (1H, dt, J = 15,9 Hz, 1,49 Hz); 6,10 (1H, dt, J = 15,9 Hz, 6,35 Hz); 7,05 (1H, s); 7,16 (1H, s); 7,19 (1H, s).
Ejemplo 19 Producción de hidrocloruro de trans-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-(3-isopropenil-5-metilbencil)amina (Compuesto 19)
Se disolvió el compuesto 18 (0,53 g, 1,79 mmol) en éter diisopropílico (100 ml). Mientras que la solución se agitaba a temperatura ambiente, se agregó por goteo cloruro de hidrógeno en acetato de etilo (4 N: 0,45 ml; 1,79 mmol). La mezcla se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente, y los cristales que se precipitaron se recogieron por filtración. Los cristales se lavaron y se secaron en un desecador, a fin de obtener 0,47 g del compuesto objetivo en forma de cristales blancos (rendimiento: 79,1%). IR (comprimido KBr, cm^{-1}).
3450; 2972; 2958; 2916; 2672; 2629; 1469; 1457; 977; 913; 895. p. f. 173,5-175,5ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 1,25 (9H, s); 2,40 (3H, s); 2,63 (3H, d, J = 5,13 Hz); 3,46-3,76 (2H, m); 3,96-4,22 (2H, m); 5,14 (1H, t, J = 1,49 Hz); 5,44 (1H, s); 5,83 (1H, d, J = 15,7 Hz); 6,29 (1H, dt, J = 15,7 Hz, 7,29 Hz); 7,33 (1H, s); 7,34 (1H, s); 7,65 (1H, s), 12,9 (1H, brs).
Ejemplo 20*
Producción de trans-2-[3-{N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metilaminometil}fenil]-3-metil-2-butanol (Compuesto 20*)
Se disolvió el compuesto 7 (1,59 g, 4,96 mmol) en tetrahidrofurano (25 ml). Mientras que la solución se agitaba a -75ºC en atmósfera de nitrógeno, se agregó por goteo n-butil-litio en n-hexano (1,56 M; 3,2 ml; 4,99 mmol). La mezcla se agitó durante 10 minutos, y se agregó por goteo 3-metil-2-butanona (2,00 g) en tetrahidrofurano (5 ml). Se llevó la mezcla a temperatura ambiente en un lapso de 2,5 horas, y se agregó por goteo solución de cloruro de amonio acuoso saturado. Se agregó agua (100 ml) a la mezcla, y luego se extrajo con éter dietílico (100 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se evaporó en condiciones de presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 10:1 \rightarrow 5:1), a fin de obtener 0,76 g del compuesto objetivo en forma de un material oleoso de color amarillo (rendimiento: 47,2%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 0,80 (3H, d, J = 6,75 Hz); 0,89 (3H, d, J = 6,75 Hz); 1,24 (9H, s); 1,53 (3H, s); 2,08 (1H, m); 2,18 (3H, s); 3,03 (2H, dd, J = 6,62 Hz, 1,08 Hz); 3,50 (2H, s), 5,64 (1H, d, J = 15,9 Hz); 6,09 (1H, dt, J = 15,9 Hz, 6,62 Hz); 7,17-7,35 (4 H, m).
Ejemplo 21 Producción de trans-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-[3-(1-isopropilvinil)bencil]amina (Compuesto 21)
Se disolvió el compuesto 20 (0,76 g, 2,32 mmol) en piridina (35 ml). Mientras se agitaba la solución a temperatura ambiente, se agregó por goteo oxicloruro de fósforo (3,71 g, 24,2 mmol). La mezcla se calentó durante 3 horas a 100ºC mientras se agitaba y luego se llevó hasta temperatura ambiente. Se volcó la mezcla en hielo + solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y luego se extrajo con cloroformo (100 ml). La capa orgánica se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y luego con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se evaporó en condiciones de presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 10:1), a fin de obtener 0,41 g del compuesto objetivo (rendimiento: 56,9%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 1,09 (3H x 2, d, J = 7,02 Hz); 1,20 (9H, s); 2,84 (1H, m); 3,04 (2H, d, J = 6,48 Hz); 3,49 (2H, s), 5,02 (1H, s); 5,14 (1H, s); 5,65 (1H, d, J = 15,7 Hz); 6,09 (1H, dt, J = 15,7 Hz, 6,48 Hz); 7,19-7,28 (4H, m).
Ejemplo 22 Producción de hidrocloruro de trans-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-[3-(1-isopropilvinil)bencil]amina (Compuesto 22)
Se disolvió el compuesto 21 (0,41 g, 1,32 mmol) en éter diisopropílico (100 ml). Mientras que la solución se agitaba a temperatura ambiente, se agregó por goteo cloruro de hidrógeno en acetato de etilo (4 N: 0,33 ml; 1,32 mmol). La mezcla se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente, y los cristales blancos que se precipitaron se recogieron por filtración. Los cristales se lavaron y se secaron en un desecador, a fin de obtener 0,35 g del compuesto objetivo en forma de cristales blancos (rendimiento: 76,6%). IR (comprimido KBr, cm^{-1}).
2968; 2929; 2899; 2871; 2668; 2614; 2596; 2539; 2492; 1464; 963; p. f. 160-162ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 1,08-1,11 (3H x 2, m); 1,25 (9H, s); 2,63 (3H, d, J = 4,86 Hz); 2,86 (1H, m); 3,46-3,76 (2H, m); 4,00-4,26 (2H, m); 5,11 (1H, s); 5,22 (1H, s); 5,83 (1H, d, J = 14,9 Hz); 6,29 (1H, dt, J = 14,9 Hz, 7,29 Hz); 7,41-7,56 (4H, m); 13,0 (1H, brs).
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Ejemplo de referencia 7
Producción de 3'-metilpropiofenona
Se agregaron limaduras de magnesio (1,00 g; 41,2 mmol) y yodo (dos o tres gránulos) a éter dietílico anhidro (10 ml). Mientras la mezcla se agitaba y se calentaba en atmósfera de nitrógeno, se agregó m-bromotolueno (7,04 g; 41,2 mmol) en éter dietílico anhidro (20 ml), lentamente por goteo. El calentamiento finalizó cuando comenzó el reflujo espontáneo. Después de terminar el reflujo, la mezcla se llevó a temperatura ambiente y se agregó propionitrilo (1,89 g; 34,3 mmol) en éter dietílico anhidro (20 ml), por goteo. Después de finalizar el reflujo espontáneo, la mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Mientras la mezcla se enfriaba en un baño de hielo, se agregaron agua y ácido sulfúrico diluido, por goteo, en serie, y luego se extrajo con éter dietílico (100 ml). La capa orgánica se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y luego con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se evaporó en condiciones de presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo, 10:1), a fin de obtener 2,38 g del compuesto objetivo en forma de un material oleoso de color amarillo pálido (rendimiento: 46,8%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 1,22 (3H, t, J = 1,89 Hz); 2,42 (3H, s); 3,00 (2H, q, J = 1,89 Hz); 7,34-7,36 (2H, m); 7,75-7,78 (2H, m).
Ejemplo de referencia 8
Producción de 3'-bromometilpropiofenona
Se agregaron 3'-metilpropiofenona (2,38 g; 16,1 mmol), N-bromosuccinimida (2,78 g; 16,1 mmol) y peróxido de benzoílo (0,20 g) a tetracloruro de carbono (60 ml), y la mezcla se sometió a reflujo un lapso de 3 horas. Se llevó la mezcla hasta temperatura ambiente, y el material insoluble se separó por filtración. Se concentró el solvente en condiciones de presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 20:1), a fin de lograr de ese modo 3,48 g del compuesto objetivo en forma de un material oleoso de color amarillo pálido (rendimiento: 95,2%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 1,23 (3H, t, J = 1,89 Hz); 3,01 (2H, q, J = 1,89 Hz); 4,53 (3H, s); 7,42-7,70 (2H, m); 7,79-8,13 (2H, m).
Ejemplo 23* Producción de trans-3'-[N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metilaminometil]propiofenona (Compuesto 23)*
Se agregaron N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)metilamina (trans:cis = aproximadamente 3:1; 0,80 g; 5,29 mmol) y carbonato de sodio (0,80 g; 7,56 mmol) a N,N-dimetilformamida (20 ml). Mientras que la mezcla se agitaba a temperatura ambiente, se agregó por goteo 3'-bromometilpropiofenona (1,14 g; 5,04 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml). La mezcla se agitó durante 2,5 horas a temperatura ambiente y se volcó en hielo + solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado, y luego se extrajo con acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y luego con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se evaporó el solvente en condiciones de presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo, 10:1), a fin de obtener 0,40 g del compuesto objetivo en forma de material oleoso de color naranja (rendimiento: 26,7%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 1,19-1,24 (9H, m); 2,19 (3H, s); 2,98-3,07 (5H, m); 3,54 (2H, s); 5,66 (1H, d, J = 15,7 Hz); 6,09 (1H, dt, J = 15,7 Hz, 6,48 Hz); 7,40 (1H, t, J = 7,56 Hz); 7,52 (1H, d, J = 7,56 Hz); 7,84 (1H, d, J = 7,56 Hz); 7,90 (1H, s).
Ejemplo 24 Producción de trans-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-[3-(1-etilvinil)bencil]amina (Compuesto 24)
Se agregó bromuro de trifenilfosfonio de metilo (0,72 g, 2,01 mmol) a benceno (15 ml). Mientras la mezcla se agitaba en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente, se agregó por goteo n-butil-litio en n-hexano (1,56 M; 1,3 ml, 2,03 mmol). La mezcla se agitó un lapso de 5 minutos, se agregó por goteo el compuesto 23 (0,40 g, 1,34 mmol) en benceno (5 ml), y luego se calentó en condiciones de reflujo durante 2 horas. Se llevó la mezcla hasta temperatura ambiente y se volcó en hielo/agua; luego se extrajo con benceno (100 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se evaporó el solvente en condiciones de presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo, 20:1), a fin de obtener 0,20 g del compuesto objetivo en forma de un material oleoso de color amarillo pálido (rendimiento: 50,5%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 1,10 (2H, t, J = 1,89 Hz); 1,22 (9H, s); 2,19 (3H, s); 2,52 (3H, q); 3,05 (2H, dd, J = 6,62 Hz, 1,35 Hz); 3,49 (1H, s); 5,05 (1H, d, J = 1,62 Hz); 5,28 (1H, s); 5,67 (1H, d, J = 15,9 Hz); 6,09 (1H, dt, J = 15,9 Hz, 6,62 Hz); 7,19-7,32 (4H, m).
Ejemplo 25 Producción de hidrocloruro de trans-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-[3-(1-etilvinil)bencil]amina (Compuesto 25)
Se disolvió el compuesto 24 (0,20 g, 6,77 x 10^{-1} mmol) en éter diisopropílico (100 ml). Mientras que la solución se agitaba a temperatura ambiente, se agregó por goteo cloruro de hidrógeno en acetato de etilo (4 N; 0,20 ml; 8,00 x 10^{-1} mmol). La mezcla se agitó durante 6 horas y luego se agregó éter diisopropílico (100 ml); se agitó 30 minutos adicionales. Los cristales blancos que se precipitaron se recogieron por filtración. Los cristales se lavaron con éter diisopropílico y se secaron en un desecador, a fin de obtener 0,17 g del compuesto objetivo (rendimiento: 75,6%). IR (comprimido KBr, cm^{-1}).
3449; 2968; 2929; 2919; 2618; 2590; 2552; p. f. 158-160ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 1,11 (2H, t, J = 7,29 Hz); 1,25 (9H, s); 2,54 (3H, q, J = 7,29 Hz); 2,63 (3H, d, J = 3,51 Hz); 3,52-3,71 (2H, m); 4,02-4,26 (2H, m); 5,14 (1H, s); 5,37 (1H, s); 5,83 (1H, d, J = 15,7 Hz); 6,28 (1H, dt, J = 15,7 Hz, 7,29 Hz); 7,34-7,52 (3H, m); 7,65 (1H, s); 13,0 (1H, brs).
Ejemplo 26 Producción de trans-, cis-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-[3-(1-metil-1-propenil)bencil]amina (Compuesto 26)
Se agregó bromuro de trifenilfosfonio de etilo (0,98 g, 2,65 mmol) a benceno (15 ml). Mientras la mezcla se agitaba en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente, se agregó por goteo n-butil-litio en n-hexano (1,56 M; 1,70 ml, 2,65 mmol). La mezcla se agitó un lapso de 5 minutos, se agregó por goteo el compuesto 1 (0,50 g, 1,76 mmol) en benceno (5 ml), y luego se calentó en condiciones de reflujo durante 3 horas. Posteriormente, la mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, y se detuvo la reacción volcando la mezcla en hielo/agua; luego se extrajo con benceno (100 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se evaporó el solvente en condiciones de presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo, 20:1), a fin de obtener 0,13 g del compuesto objetivo (rendimiento: 25,0%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 1,24 (9H, s); 1,59 (3H, dd, J = 6,89 Hz, 1,49 Hz); 2,02 (3H, t, J = 1,49 Hz); 2,20 (3H, s); 3,05 (2H, dd, J = 6,35 Hz, 1,49 Hz); 3,49 (2H, s); 5,55 (1H, m); 5,65 (1H, d, J = 15,4 Hz); 6,09 (1H, dt, J = 15,4 Hz, 6,35 Hz); 7,06-7,31 (4H, m).
Ejemplo 27 Producción de hidrocloruro de trans-, cis-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-[3-(1-metil-1-propenil)bencil]amina (Compuesto 27)
Se disolvió el compuesto 26 (0,13 g, 4,40 x 10^{-1} mmol) en éter diisopropílico (50 ml). Mientras que la solución se agitaba a temperatura ambiente, se agregó por goteo cloruro de hidrógeno en acetato de etilo (4 N; 0,11 ml; 4,40 x 10^{-1} mmol). La mezcla se agitó durante 60 horas y luego se evaporó el solvente en condiciones de presión reducida. El residuo absorbió éter diisopropílico (70 ml) y la mezcla se agitó durante 3 horas adicionales. Los cristales blancos que se precipitaron se recogieron por filtración. Los cristales se lavaron con éter diisopropílico y se secaron en un desecador a presión reducida, a fin de obtener 0,11 g del compuesto objetivo, en forma de cristales blancos (rendimiento: 75,3%). IR (comprimido KBr, cm^{-1}).
3428; 2967; 2936; 2918; 2664; 2618; 2596; 2562; 2497; 970; p. f. 152-156ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 1,25 (9H, s); 1,59 (3H, s); 2,04 (3H, s); 2,64 (3H, s); 3,53-3,69 (2H, m); 4,03-4,25 (2H, m); 5,61 (1H, m); 5,84 (1H, d, J = 15,4 Hz); 6,29 (1H, dt, J = 15,4 Hz, 7,56 Hz); 7,30-7,56 (4H, m); 13,0 (1H, brs).
Ejemplo de referencia 9
Producción de bromuro de 3-bromo-4-fluorbencilo
Se disolvió 3-bromo-4-fluortolueno (9,36 g, 49,5 mmol) en tetracloruro de carbono (100 ml), y se agregaron N-bromosuccinimida (8,82 g, 49,6 mmol) y peróxido de benzoílo (200 mg). La mezcla se calentó en condiciones de reflujo durante 1 hora, y luego se enfrió. El material insoluble se separó por filtración y se lavó con tetracloruro de carbono. El filtrado se concentró en condiciones de presión reducida y se agregó n-hexano (120 ml). La mezcla se dejó en reposo y el material insoluble se separó por filtración y se lavó con n-hexano. El filtrado se evaporó, a fin de obtener 13,04 g de una mezcla del compuesto objetivo, el compuesto inicial y el compuesto dibromo (rendimiento sobre la base del peso de la mezcla: 98,2%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 4,42 (2H, s); 7,09 (1H, t, J = 8,37 Hz); 7,30 (1H, m), 7,60 (1H, dd, J = 6,46 Hz, 1,89 Hz).
Ejemplo de referencia 10
Producción de N-(3-bromo-4-fluorbencil)metilamina
A una solución al 40% de metilamina en metanol (100 ml) con agitación en condiciones de enfriamiento con hielo se agregó por goteo bromuro de 3-bromo-4-fluorbencilo (13,04 g, 48,7 mmol) en metanol (10 ml). La mezcla se llevó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 91 horas. La mezcla de reacción se concentró en condiciones de presión reducida, y el residuo absorbió agua. Se alcalinizó la mezcla con hidróxido de sodio, y luego se extrajo con éter (160 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se evaporó en condiciones de presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía de columna en gel de sílice (cloroformo:metanol = 1:0 \rightarrow 10:1), a fin de obtener 6,25 g del compuesto objetivo (rendimiento: 58,9%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 2,44 (3H, s); 3,70 (2H, s); 7,06 (1H, t, J = 8,37 Hz); 7,22 (1H, m); 7,53 (1H, dd, J = 6,48 Hz, 1,89 Hz).
Ejemplo 28*
Producción de trans-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-(3-bromo-4-fluorbencil)amina (Compuesto 28*)
Se agregaron N-(3-bromo-4-fluorbencil)metilamina (4,00 g; 18,3 mmol) y carbonato de sodio (2,78 g, 26,3 mmol) a N,N-dimetilformamida (35 ml). Mientras la mezcla se agitaba a temperatura ambiente, se agregó por goteo 1-bromo-6,6-dimetil-2-hepten-4-ina (3,51 g, 17,5 mmol) en N,N-dimetilformamida (15 ml). La mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente; se volcó la mezcla en hielo + solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado, y luego se extrajo con acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se evaporó el solvente en condiciones de presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo, 10:1), a fin de obtener 2,54 g del compuesto objetivo en forma de material oleoso de color naranja (rendimiento: 42,9%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 1,24 (9H, s); 2,16 (3H, s); 3,04 (2H, d, J = 6,48 Hz); 3,42 (2H, s), 5,64 (1H, d, J = 15,9 Hz); 6,06 (1H, dt, J = 15,9 Hz, 6,48 Hz); 7,05 (1H, t, J = 8,37 Hz); 7,21 (1H, m); 7,52 (1H, dd, J = 6,89 Hz, 1,89 Hz).
Ejemplo 29*
Producción de trans-2-[2-fluor-5-{N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metilaminometil}fenil-2-propanol (Compuesto 29*)
Se disolvió el compuesto 28 (1,00 g, 2,96 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml). Mientras la solución se agitaba a -78ºC en atmósfera de nitrógeno, se agregó por goteo n-butil-litio en n-hexano (1,63 M; 1,8 ml; 2,97 mmol). La mezcla se agitó durante 10 minutos y se agregó acetona (2 ml) por goteo. Gradualmente, se llevó la mezcla hasta temperatura ambiente, y se agregó por goteo solución de cloruro de amonio acuoso saturado, y luego se extrajo con éter dietílico (100 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el solvente en condiciones de presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 5:1 \rightarrow 3:1), a fin de obtener 0,55 g del compuesto objetivo en forma de un material oleoso de color amarillo (rendimiento: 58,5%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 1,24 (9H, s); 1,64 (3H x 2, s); 2,17 (3H, s); 3,03 (2H, dd, J = 6,48 Hz, 1,35 Hz); 3,44 (2H, s), 5,64 (1H, d, J = 15,7 Hz); 6,07 (1H, dt, J = 15,7 Hz, 6,48 Hz); 6,96 (1H, dd, J = 11,9 Hz, 8,37 Hz); 7,17 (1H, m); 7,46 (1H, dd, J = 8,37 Hz, 2,16 Hz).
Ejemplo 30 Producción de trans-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-(4-fluor-3-isopropenilbencil)amina (Compuesto 30)
Se disolvieron el compuesto 29 (0,55 g, 1,73 mmol) y oxicloruro de fósforo (1,33 g, 8,65 mmol) en piridina (25 ml). La solución se agitó durante 3 horas a 110ºC, y se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Se volcó la mezcla en hielo + solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado, y luego se extrajo con éter dietílico (100 ml). La capa orgánica se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y luego con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se evaporó en condiciones de presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 10:1), a fin de obtener 0,17 g del compuesto objetivo (rendimiento: 32,8%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 1,24 (9H, s); 2,14 (3H, s); 2,18 (3H, s); 3,04 (2H, dd, J = 6,48 Hz, 1,35 Hz); 3,44 (2H, s), 5,23 (1H x 2, s); 5,64 (1H, d, J = 15,9 Hz); 6,07 (1H, dt, J = 15,9 Hz, 6,48 Hz); 6,97 (1H, dd, J = 10,8 Hz, 8,10 Hz); 7,14-7,24 (2H, m).
Ejemplo 31 Producción de hidrocloruro de trans-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-(4-fluor-3-isopropenilbencil)amina (Compuesto 31)
Se disolvió el compuesto 30 (0,17 g, 5,68 x 10^{-1} mmol) en éter diisopropílico (100 ml). Mientras que la solución se agitaba a temperatura ambiente, se agregó por goteo cloruro de hidrógeno en acetato de etilo (4 N: 0,15 ml; 6,00 x 10^{-1} mmol). La mezcla se agitó durante la noche, y los cristales blancos que se precipitaron se recogieron por filtración. Los cristales se lavaron con éter diisopropílico y se secaron en un desecador en condiciones de presión reducida, a fin de obtener 0,16 g del compuesto objetivo en forma de cristales blancos (rendimiento: 83,9%). IR (comprimido KBr, cm^{-1}).
3438; 2973; 2924; 2691; 2677; 2633; 1496; 1225; 2497; 970; p. f. 184-186ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 1,25 (9H, s); 2,17 (3H, s); 2,63 (3H, d, J = 4,32 Hz); 3,52-3,71 (2H, m); 3,96-4,24 (2H, m); 5,81 (1H, s); 5,84 (1H, d, J = 15,7 Hz); 5,87 (1H, s); 6,26 (1H, dt, J = 15,7 Hz, 7,25 Hz); 7,13 (1H, m); 7,55-7,60 (2H, m).
Ejemplo de referencia 11
Producción de N-(5-bromo-2-metilbencil)metilamina
Se agregaron 1,4-(bisclorometoxi)butano (9,35 g; 50 mmol) y tetracloruro de estaño (anhidro) (13,03 g; 50 mmol) a p-bromotolueno (42,76 g; 250 mmol). La mezcla se agitó durante 2,5 horas a 45ºC a 58ºC, y luego se enfrió. Se agregó agua a la mezcla de reacción, y luego se extrajo con cloroformo (80 ml x 2). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio. Se evaporó el solvente en condiciones de presión reducida, y se eliminó el exceso de p-bromotolueno por destilación al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 20:1). El producto purificado absorbió una solución al 40% de metilamina en metanol (100 ml) y la mezcla se agitó durante 72 horas a temperatura ambiente. Se eliminó el metanol de la mezcla, y se agregó agua. La mezcla se alcalinizó con miniesfera de hidróxido de sodio y se extrajo con éter (150 ml), seguido de secado sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó en condiciones de presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (cloroformo \rightarrow cloroformo:metanol = 30:1). El producto purificado se disolvió en dioxano (100 ml), y se agregó di-ter-butildicarbonato (10,5 g), y luego se agitó 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 15:1), a fin de eliminar el derivado 2-bromo-5-metilbencilo. El derivado 5-bromo-2-metilbencilo purificado absorbió ácido hidroclórico 4 N-acetato de etilo (50 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Posteriormente, se evaporó el acetato de etilo en condiciones de presión reducida, y se agregó agua, seguido de alcalinización con solución de hidróxido de sodio acuoso. La mezcla se extrajo con éter (150 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio. Se evaporó el solvente en condiciones de presión reducida, a fin de obtener 4,93 g del compuesto objetivo purificado (rendimiento: 46,1%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 2,28 (3H, s); 2,50 (3H, s); 3,69 (2H, s); 7,02 (1H, d, J = 8,10 Hz); 7,27 (1H, dd, J = 8,10 Hz, 1,89 Hz); 7,45 (1H, d, J = 1,89 Hz).
Ejemplo 32*
Producción de trans-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-(5-bromo-2-metilbencil)amina (Compuesto 32*)
Se agregaron N-(5-bromo-2-metilbencil)metilamina (2,89 g; 13,5 mmol) y carbonato de sodio (1,50 g, 14,2 mmol) a N,N-dimetilformamida (25 ml). Mientras la mezcla se agitaba a temperatura ambiente, se agregó por goteo 1-bromo-6,6-dimetil-2-hepten-4-ina (2,71 g, 13,5 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml). La mezcla se agitó durante 21 horas a temperatura ambiente y se concentró en condiciones de presión reducida. Se agregó agua al residuo, y la mezcla se extrajo con éter (150 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se evaporó el solvente en condiciones de presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo, 50:1), a fin de obtener 1,10 g del compuesto objetivo en forma de material oleoso de color naranja (rendimiento: 24,4%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 1,24 (9H, s); 2,17 (3H, s); 2,27 (3H, s); 3,04 (2H, dd, J = 6,48 Hz, 1,35 Hz); 3,38 (2H, s), 5,64 (1H, dt, J = 15,66 Hz, 1,35 Hz); 6,07 (1H, dt, J = 15,66 Hz, 6,48 Hz); 7,00 (1H, d,
J = 8,37 Hz); 7,26 (1H, dd, J = 8,37 Hz, 1,89 Hz), 7,44 (1H, d, J = 1,89 Hz).
Ejemplo 33*
Producción de trans-2-[3-{N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metilaminometil}-4-metilfenil]-2-propanol (Compuesto 33*)
Se disolvió el compuesto 32 (1,10 g) en tetrahidrofurano (10 ml), y la solución se enfrió a -78ºC con una mezcla de hielo seco y solvente de acetona. Se agregó lentamente por goteo n-butil-litio en n-hexano (1,63 M; 2,1 ml; 1,04 eq.) a la mezcla, y la mezcla resultante se agitó durante 5 minutos. Posteriormente, se agregó a la mezcla por goteo acetona (290 \mul; 1,2 eq.). La mezcla se agitó durante 15 minutos y se llevó gradualmente a temperatura ambiente. Se agregó por goteo a la mezcla solución de cloruro de amonio acuoso saturado, y la reacción se detuvo, y luego se extrajo con éter (120 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó el solvente en condiciones de presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 5:1), a fin de obtener 520 mg del compuesto objetivo (rendimiento: 50,4%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 1,24 (9H, s); 1,57 (6H, s); 2,18 (3H, s); 2,33 (3H, s); 3,04 (2H, dd, J = 6,48 Hz, 1,08 Hz); 3,44 (2H, s), 5,64 (1H, d, J = 15,93 Hz); 6,08 (1H, dt, J = 15,93 Hz, 6,48 Hz); 7,11 (1H, d, J = 7,83 Hz); 7,27 (1H, dd, J = 7,83 Hz, 1,89 Hz), 7,39 (1H, d, J = 1,89 Hz).
Ejemplo 34 Producción de trans-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-(5-isopropenil-2-metilbencil)amina (Compuesto 34)
Se disolvió el compuesto 33 (520 mg, 1,66 mmol) en piridina (6 ml), y se agregó oxicloruro de fósforo (1,27 g, 8,3 mmol). La mezcla se agitó durante 1 hora a 130ºC-140ºC, y luego se enfrió. Se volcó la mezcla de reacción en agua y se alcalinizó con miniesfera de hidróxido de sodio. La mezcla se extrajo con éter (120 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio. Se evaporó el solvente en condiciones de presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 20:1), a fin de obtener 420 mg del compuesto objetivo (rendimiento: 85,7%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 1,24 (9H, s); 2,14 (3H, s); 2,18 (3H, s); 2,33 (3H, s); 3,05 (2H, dd, J = 6,48 Hz, 1,62 Hz); 3,44 (2H, s), 5,03 (1H, s); 5,34 (1H, s); 5,65 (1H, d, J = 15,93 Hz); 6,08 (1H, dt, J = 15,93 Hz, 6,48 Hz); 7,10 (1H, d, J = 8,10 Hz); 7,26 (1H, dd, J = 8,10 Hz, 1,62 Hz); 7,38 (1H, d, J = 1,62 Hz).
Ejemplo 35 Producción de hidrocloruro de trans-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-(5-isopropenil-2-metilbencil)amina (Compuesto 35)
Se repitió el procedimiento descripto en el Ejemplo 3, excepto que se usó el compuesto 34 (420 mg, 1,42 mmol), a fin de obtener 465 mg del compuesto objetivo (rendimiento: 98,5%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 1,25 (9H, s); 2,19 (3H, s); 2,45 (3H, s); 2,64 (3H, d, J = 4,86 Hz); 3,61 (1H, m); 3,78 (1H, m); 4,02 (1H, dd, J = 13,23 Hz, 6,08 Hz); 4,30 (1H, dd, J = 13,23 Hz, 5,00 Hz); 5,13 (1H, s); 5,50 (1H, s); 5,86 (1H, d, J = 15,66 Hz); 6,33 (1H, dt, J = 15,66 Hz, 7,56 Hz); 7,21 (1H, d, J = 7,83 Hz); 7,44 (1H, dd, J = 7,83 Hz, 1,89 Hz), 7,91 (1H, d, J = 1,89 Hz); 12,70 (1H, brs).
Ejemplo 36*
Producción de trans-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-(2-bromobencil)amina (Compuesto 36)*
Se repitió el procedimiento descripto en el Ejemplo 1, excepto que se usaron N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)metilamina (1,96 g; 13,0 mmol), carbonato de potasio (1,44 g; 13,6 mmol) y bromuro de 2-bromobencilo (3,25 g; 13,0 mmol), a fin de obtener 2,35 g del compuesto objetivo (rendimiento: 56,5%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 1,24 (9H, s); 2,24 (3H, s); 3,11 (2H, dd, J = 6,48 Hz, 1,35 Hz); 3,58 (2H, s); 5,68 (1H, dt, J = 15,93 Hz, 1,35 Hz); 6,10 (1H, dt, J = 15,93 Hz, 6,48 Hz); 7,10 (1H, td, J = 7,83 Hz, 1,35 Hz); 7,28 (1H, td, J = 7,83 Hz, 1,08 Hz); 7,47 (1H, dd, J = 7,83 Hz, 1,35 Hz); 7,53 (1H, dd, J = 7,83 Hz, 1,08 Hz).
Ejemplo 37*
Producción de 2-[3-{N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metilaminometil}fenil]-2-propanol (Compuesto 37)*
Se repitió el procedimiento descripto en el Ejemplo 17, excepto que se usaron el compuesto 36 (2,35 g, 7,3 mmol), n-butil-litio en n-hexano (1,56 M: 5,2 ml, 8,1 mmol) y acetona (1 ml), a fin de obtener 940 mg del compuesto objetivo (rendimiento: 42,8%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 1,23 (9H, s); 1,60 (6H, s); 2,19 (3H, s); 3,07 (2H, dd, J = 7,02 Hz, 1,35 Hz); 3,78 (2H, s), 5,61 (1H, dt, J = 15,93 Hz, 1,35 Hz); 6,05 (1H, dt, J = 15,93 Hz, 7,02 Hz); 7,09-7,18 (2H, m); 7,26 (1H, m); 7,36 (1H, d, J = 7,56 Hz); 8,45 (1H, brd).
Ejemplo 38*
Producción de trans-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-(2-isopropenilbencil)amina (Compuesto 38)*
Una mezcla de piridina (10 ml), compuesto 37 (940 mg, 3,1 mmol) y cloruro de tionilo (1,12 g, 9,4 mmol) se agitó durante 15 minutos mientras se enfriaba con hielo, y luego se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. Posteriormente, se evaporaron la piridina y el cloruro de tionilo no reaccionados en condiciones de presión reducida, y se agregó solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado. La mezcla se extrajo con éter dos veces (70 ml y 50 ml) y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera saturada, y luego se secó sobre sulfato de magnesio. Se evaporó el solvente en condiciones de presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo, 20:1), a fin de obtener 360 mg del compuesto objetivo (rendimiento: 40,8%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 1,24 (9H, s); 2,04 (3H, s); 2,15 (3H, s); 3,01 (2H, dd, J = 6,48 Hz, 1,35 Hz); 3,49 (2H, s); 4,81 (1H, s); 5,17 (1H, s); 5,64 (1H, dt, J = 15,66 Hz, 1,35 Hz); 6,06 (1H, dt, J = 15,66 Hz, 6,48 Hz); 7,10 (1H, m); 7,15-7,27 (2H, m); 7,48 (1H, dd, J = 7,56 Hz, 1,89 Hz).
Ejemplo 39*
Producción de hidrocloruro de trans-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-(2-isopropenilbencil)amina (Compuesto 39)*
Se repitió el procedimiento descripto en el Ejemplo 19, excepto que se usaron el compuesto 38 (360 mg; 1,28 mmol) y cloruro de hidrógeno en acetato de etilo (4 N; 0,35 ml; 1,4 mmol), a fin de obtener 370 mg del compuesto objetivo (rendimiento: 91,0%).
p. f. 175,5-177ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 1,24 (9H, s); 2,05 (3H, brs); 2,57 (3H, d, J = 4,86 Hz); 3,50 (1H, m); 3,72 (1H, m); 4,16 (1H, dd, J = 13,23 Hz, 6,48 Hz); 4,36 (1H, dd, J = 13,50 Hz, 5,40 Hz); 4,86 (1H, s); 5,36 (1H, s); 5,81 (1H, d, J = 15,39 Hz); 6,30 (1H, dt, J = 15,39 Hz, 7,56 Hz); 7,22 (1H, dd, J = 7,56 Hz, 1,62 Hz); 7,37 (1H, td, J = 7,56 Hz, 1,62 Hz); 7,43 (1H, td, J = 7,56 Hz, 1,62 Hz), 8,18 (1H, dd, J = 7,56 Hz, 1,62 Hz); 12,65 (1H, brs).
Ejemplo de referencia 12
Producción de 3'-(N-isopropilaminometil)acetofenona
Se repitió el procedimiento descripto en el ejemplo de referencia 4, excepto que se usaron isopropilamina (en lugar de trietilamina) (11,82 g, 200 mmol) y 3'-bromometilacetofenona (4,26 g, 20 mmol), a fin de obtener 2,67 g del compuesto objetivo (rendimiento: 69,9%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 1,11 (6H, d, J = 6,21 Hz); 2,62 (3H, s); 2,86 (1H, quintete, J = 6,21 Hz); 3,84 (2H, s); 7,42 (1H, t, J = 7,56 Hz); 7,55 (1H, d brd); 7,84 (1H, dt, J = 7,56 Hz, 1,62 Hz); 7,92 (1H, brd).
Ejemplo 40*
Producción de trans-3'-[N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-isopropilaminometil]acetofenona (Compuesto 40*)
Se repitió el procedimiento descripto en el Ejemplo 13, excepto que se usaron 3'-(N-isopropilaminometil)acetofenona (1,66 g, 8,7 mmol), carbonato de sodio (925 mg, 8,7 mmol) y 1-bromo-6,6-dimetil-2-hepten-4-ina (1,74 g, 8,7 mmol), a fin de obtener 1,67 g del compuesto objetivo (rendimiento: 61,8%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 1,03 (6H, d, J = 6,48 Hz); 1,23 (9H, s); 2,61 (3H, s); 2,95 (1H, quintete, J = 6,48 Hz); 3,07 (2H, dd, J = 6,21 Hz, 1,62 Hz); 3,59 (2H, s); 5,65 (1H, dt, J = 15,66 Hz, 1,62 Hz); 6,00 (1H, dt, J = 15,66 Hz, 6,21 Hz); 7,39 (1H, t, J = 7,56 Hz); 7,58 (1H, d, J = 7,56 Hz); 7,81 (1H, d, J = 7,56 Hz); 7,91 (1H, s).
Ejemplo 41 Producción de trans-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-isopropil-(3-isopropenilbencil)amina (Compuesto 41)
Se repitió el procedimiento descripto en el Ejemplo 9, excepto que se usaron bromuro de trifenilfosfonio de metilo (2,88 g; 8,1 mmol), n-butil-litio en n-hexano (1,56 M; 5,2 ml; 8,1 mmol) y compuesto 40 (1,67 g; 5,4 mmol), a fin de obtener 1,50 g del compuesto objetivo (rendimiento: 90,4%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 1,01 (6H, d, J = 6,75 Hz); 1,23 (9H, s); 2,16 (3H, s); 2,97 (1H, quintete, J = 6,75 Hz); 3,07 (2H, dd, J = 5,94 Hz, 1,62 Hz); 3,54 (2H, s); 5,07 (1H, s); 5,36 (1H, s); 5,66 (1H, dt, J = 15,93 Hz, 1,62 Hz); 6,02 (1H, dt, J = 15,93 Hz, 5,94 Hz); 7,23-7,37 (3H, m); 7,44 (1H, s).
Ejemplo 42 Producción de hidrocloruro de trans-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-isopropil-(3-isopropenilbencil)amina (Compuesto 42)
Se repitió el procedimiento descripto en el Ejemplo 12, excepto que se usaron el compuesto 41 (1,50 g, 4,9 mmol) y ácido hidroclórico 4 N-acetato de etilo (1,3 ml, 5,2 mmol), a fin de obtener 1,43 g del compuesto objetivo (rendimiento: 85,3%).
p. f. 165,5-167ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 1,23 (9H, s); 1,46 (3H, d, J = 6,48 Hz); 1,49 (3H, d, J = 6,48 Hz), 2,19 (3H, s); 3,45-3,70 (3H, m); 4,07 (1H, dd, J = 13,50 Hz, 6,48 Hz); 4,14 (1H, dd, J = 13,50 Hz, 6,48 Hz); 5,15 (1H, s); 5,50 (1H, s); 5,73 (1H, d, J = 15,93 Hz); 6,44 (1H, dt, J = 15,93 Hz, 7,83 Hz); 7,39 (1H, t, J = 7,70 Hz); 7,52 (1H, d, J = 7,70 Hz); 7,63 (1H, d, J = 7,70 Hz); 7,90 (1H, s), 12,60 (1H, brs).
Ejemplo de referencia 13
Producción de 3'-(N-etilaminometil)acetofenona
Se repitió el procedimiento descripto en el ejemplo de referencia 4, excepto que se usaron hidrocloruro de etilamina (16,31 g, 200 mmol), hidróxido de sodio (en lugar de trietilamina) (8 g, 200 mmol) y 3'-bromometilacetofenona (4,26 g, 20 mmol), a fin de obtener 2,36 g del compuesto objetivo (rendimiento: 66,7%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 1,15 (3H, t, J = 7,02 Hz); 2,62 (3H, s); 2,70 (2H, q, J = 7,02 Hz); 3,86 (2H, s); 7,43 (1H, t, J = 7,56 Hz); 7,55 (1H, d, J = 7,56 Hz); 7,85 (1H, d, J = 7,56 Hz); 7,92 (1H, s).
Ejemplo 43*
Producción de trans-3'-[N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-etilaminometil]acetofenona (Compuesto 43*)
Se repitió el procedimiento descripto en el Ejemplo 13, excepto que se usaron 3'-(N-etilaminometil)acetofenona (1,24 g, 7 mmol), carbonato de sodio (en lugar de carbonato de potasio; 745 mg, 7 mmol) y 1-bromo-6,6-dimetil-2-hepten-4-ina (1,41 g, 7 mmol), a fin de obtener 1,30 g del compuesto objetivo (rendimiento: 62,5%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 1,05 (3H, t, J = 7,02 Hz); 1,24 (9H, s); 2,51 (2H, q, J = 7,02 Hz); 2,61 (3H, s); 3,10 (2H, dd, J = 6,48 Hz, 1,62 Hz); 3,61 (2H, s); 5,65 (1H, dt, J = 15,66 Hz, 1,62 Hz); 6,07 (1H, dt, J = 15,66 Hz, 6,48 Hz); 7,40 (1H, t, J = 7,56 Hz); 7,56 (1H, d, J = 7,56 Hz); 7,83 (1H, d, J = 7,56 Hz); 7,90 (1H, s).
Ejemplo 44 Producción de trans-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-etil-(3-isopropenilbencil)amina (Compuesto 44)
Se repitió el procedimiento descripto en el Ejemplo 9, excepto que se usaron bromuro de trifenilfosfonio de metilo (2,35 g; 6,6 mmol), n-butil-litio en n-hexano (1,56 M; 4,2 ml; 6,6 mmol) y compuesto 44 (1,3 g; 4,4 mmol), a fin de obtener 950 mg del compuesto objetivo (rendimiento: 73,6%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 1,05 (3H, t, J = 7,02 Hz); 1,24 (9H, s); 2,16 (3H, s); 2,52 (2H, q, J = 7,02 Hz); 3,11 (2H, d, J = 6,48 Hz); 5,08 (1H, s); 5,37 (1H, s); 5,65 (1H, d, J = 15,93 Hz); 6,09 (1H, dt, J = 15,93 Hz, 6,48 Hz); 7,23-7,40 (3H, m); 7,42 (1H, s).
Ejemplo 45 Producción de hidrocloruro de trans-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-etil-(3-isopropenilbencil)amina (Compuesto 45)
Se repitió el procedimiento descripto en el Ejemplo 12, excepto que se usaron el compuesto 44 (950 mg, 3,2 mmol) y ácido hidroclórico 4 N-acetato de etilo (0,85 ml, 3,4 mmol), a fin de obtener 710 mg del compuesto objetivo (rendimiento: 66,5%).
p. f. 93-97ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 1,25 (9H, s); 1,45 (3H, d, J = 7,43 Hz); 1,48 (3H, d, J = 7,43 Hz), 2,19 (3H, s); 3,06 (2H, m); 3,56 (1H, m); 3,71 (1H, m); 4,14 (2H, brs); 5,17 (1H, s); 5,49 (1H, s); 5,82 (1H, d, J = 15,80 Hz); 6,26 (1H, dt, J = 15,80 Hz, 7,56 Hz); 7,41 (1H, t, J = 7,70 Hz); 7,54 (1H, d, J = 7,70 Hz); 7,57 (1H, d, J = 7,70 Hz); 7,80 (1H, s); 12,76 (1H, brs).
Ejemplo de referencia 14
Producción de N-cinamil metilamina
Se agregó trietilamina (0,66 g; 6,55 mmol) a solución al 40% de metilamina en metanol (20 ml). Mientras la mezcla se agitaba a temperatura ambiente, se agregó por goteo cloruro de cinamilo (1,00 g, 6,55 mmol). Después de completar la adición, la mezcla se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente, y se eliminó el exceso de metilamina y metanol en condiciones de presión reducida. El residuo absorbió una mezcla de éter dietílico y ácido hidroclórico 2 N (100 ml, 100 ml), y la capa acuosa se neutralizó con solución de hidróxido de sodio acuoso, seguido de extracción con cloroformo (100 ml). La capa orgánica se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y luego con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se evaporó en condiciones de presión reducida, a fin de obtener 0,80 g del compuesto objetivo en forma de material oleoso de color amarillo (rendimiento: 83,0%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 2,48 (3H, s); 3,38 (2H, dd, J = 1,22 Hz, 6,21 Hz); 6,29 (1H, dt, J = 16,5 Hz, 6,21 Hz); 6,54 (1H, d, J = 16,5 Hz); 7,19-7,40 (5H, m).
Ejemplo 46*
Producción de 3'-(N-cinamil-N-metilaminometil)acetofenona (Compuesto 46)*
Se repitió el procedimiento descripto en el Ejemplo 1, excepto que se usaron N-cinamil metilamina (en lugar de N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)metilamina) (650 mg, 3,04 mmol), carbonato de sodio (en lugar de carbonato de potasio; 1,5 eq.) y 3'-bromometilacetofenona (1,5 eq.), a fin de obtener 0,42 g del compuesto objetivo (rendimiento: 49,5%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 2,25 (3H, s); 2,61 (3H, s); 3,21 (2H, dd, J = 0,95 Hz, 6,35 Hz); 3,60 (2H, s); 6,30 (1H, dt, J = 15,9 Hz, 6,75 Hz); 6,55 (1H, d, J = 15,9 Hz); 7,20-7,46 (6H, m); 7,57 (1H, d, J = 7,56 Hz); 7,85 (1H, d, J = 7,56 Hz); 7,92 (1H, s).
Ejemplo 47 Producción de N-cinamil-N-metil-(3-isopropenilbencil)amina (Compuesto 47)
Se repitió el procedimiento descripto en el Ejemplo 2, excepto que se usaron el compuesto 46 (0,42 g, 1,50 mmol), bromuro de trifenilfosfonio de metilo (1,5 eq.) y n-butil-litio en n-hexano (1,68 M: 1,5 eq.), a fin de obtener 0,21 g del compuesto objetivo (rendimiento: 50,5%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 2,09 (3H, s); 2,19 (3H, s); 3,13 (2H, d, J = 6,75 Hz); 3,50 (2H, s), 5,01 (1H, t, J = 1,49 Hz); 5,31 (1H, s); 6,25 (1H, dt, J = 16,5 Hz, 6,75 Hz); 6,48 (1H, d, J = 15,9 Hz); 7,12-7,36 (9H, m).
Ejemplo 48 Producción de hidrocloruro de N-cinamil-N-metil-(3-isopropenilbencil)amina (Compuesto 48)
Se repitió el procedimiento descripto en el Ejemplo 3, excepto que se usó N-cinamil-N-metil-(3-isopropenilbencil)amina (0,21 g, 7,57 x 10^{-1} mmol) y ácido hidroclórico 4 N (1 eq.)-acetato de etilo, a fin de obtener 0,20 g del compuesto objetivo en forma de cristales blancos (rendimiento: 84,2%).
IR (comprimido KBr, cm^{-1}).
2490; 2918; 2895; 2676; 2629; 2561; 1467; 1452; 972; 912; p. f. 126-130ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 2,19 (3H, s); 2,69 (3H, s); 3,60-3,81 (2H, m); 4,09-4,33 (H, brm); 5,17 (1H, t, J = 1,49 Hz); 5,48 (1H, s); 6,54 (1H, dt, J = 15,9 Hz, 7,56 Hz); 6,72 (1H, d, J = 15,9 Hz); 7,32-7,40 (3H, m), 7,43-7,47 (3H, m); 7,54-7,57 (2H, m); 7,76 (1H, s); 12,9 (1H, brs).
Ejemplo 49 Producción de hidrocloruro de trans-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-(3-isopropenil-2-metilbencil)amina (Compuesto 52)
Se repitió el procedimiento descripto en el Ejemplo de referencia 9, excepto que se usó 3-bromo-o-xileno como compuesto inicial, a fin de obtener bromuro de 3-bromo-2-metilbencilo y un isómero, bromuro de 2-bromo-6-metilbencilo. Se repitió el procedimiento descripto en el Ejemplo de referencia 10, excepto que como materiales iniciales se usaron los productos sin purificar obtenidos, a fin de lograr N-(3-bromo-2-metilbencil)metilamina. El procedimiento de purificación también logró N-(2-bromo-6-metilbencil)metilamina como un subproducto. Se repitió el procedimiento descripto en el Ejemplo 28, excepto que se hizo reaccionar N-(3-bromo-2-metilbencil)metilamina con 1-bromo-6,6-dimetil-2-hepten-4-ina, a fin de obtener trans-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-(3-bromo-2-metilbencil)amina (compuesto 49)*. Se repitió el procedimiento descripto en el Ejemplo 29, excepto que se usó el compuesto 49* como compuesto inicial, a fin de obtener trans-2-[3-{N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metilaminometil}-2-metilfenil]-2-propanol (compuesto 50*). Posteriormente, se repitió el procedimiento descripto en el Ejemplo 30, excepto que se usó el compuesto 50 como compuesto inicial, para proporcionar trans-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-(3-isopropenil-2-metilbencil)amina (compuesto 51). Luego, se repitió el procedimiento descripto en el Ejemplo 31, excepto que se hizo reaccionar el compuesto 51 con cloruro de hidrógeno en acetato de etilo (4 N), para obtener el compuesto 52.
p. f. 205-207ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 1,24 (9H, s); 2,01 (3H, s); 2,41 (3H, s); 2,66 (3H, d, J = 4,86 Hz); 3,63 (1H, m); 3,78 (1H, m); 4,05 (1H, dd, J = 13,23 Hz, 6,48 Hz); 4,33 (1H, dd, J = 13,23 Hz, 4,59 Hz); 4,84 (1H, s); 5,22 (1H, s); 5,86 (1H, d, J = 15,93 Hz); 6,32 (1H, dt, J = 15,93 Hz, 7,56 Hz); 7,19 (1H, d, J = 7,56 Hz); 7,26 (1H, t, J = 7,56 Hz), 7,63 (1H, d, J = 7,56 Hz); 12,53 (1H, brs).
Ejemplo 50*
Producción de hidrocloruro de trans-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-(2-isopropenil-6-metilbencil)amina (Compuesto 56)*
Se repitió el procedimiento descripto en el Ejemplo 28, excepto que se hizo reaccionar N-(2-bromo-6-metilbencil)metilamina, obtenida en el Ejemplo 49, con 1-bromo-6,6-dimetil-2-hepten-4-ina, a fin de obtener trans-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-(2-bromo-6-metilbencil)amina (compuesto 53)*. Se repitió el procedimiento descripto en el Ejemplo 29, excepto que se usó el compuesto 53* como compuesto inicial, a fin de obtener trans-2-[2-{N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metilaminometil}-3-metilfenil]-2-propanol (compuesto 54*). Posteriormente, se repitió el procedimiento descripto en el Ejemplo 30, excepto que se usó el compuesto 54* como compuesto inicial, para proporcionar trans-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-(2-isopropenil-6-metilbencil)amina (compuesto 55). Luego, se repitió el procedimiento descripto en el Ejemplo 31, excepto que se hizo reaccionar el compuesto 55* con cloruro de hidrógeno en acetato de etilo (4 N), para obtener el compuesto 56.
p. f. 164-165ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 1,25 (9H, s); 2,05 (3H, s); 2,53 (3H, d, J = 5,13 Hz); 2,70 (3H, s); 3,64 (1H, m); 3,80 (1H, m); 4,16 (1H, m); 4,44 (1H, m); 4,92 (1H, s); 5,38 (1H, s); 5,92 (1H, d, J = 15,66 Hz); 6,36 (1H, dt, J = 15,66 Hz, 7,70 Hz); 7,06 (1H, d, J = 7,83 Hz); 7,22 (1H, d, J = 7,83 Hz); 7,30 (1H, t, J = 7,83 Hz); 11,61 (1H, brs).
Ejemplo 51 Producción de hidrocloruro de trans-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-(2-fluor-5-isopropenilbencil)amina (Compuesto 60)
Se repitió el procedimiento descripto en el Ejemplo de referencia 9, excepto que se usó 5-bromo-2-fluortolueno como compuesto inicial, a fin de obtener bromuro de 5-bromo-2-fluorbencilo. Luego, se repitió el procedimiento descripto en el Ejemplo de referencia 10, excepto que como material inicial se usó bromuro de 5-bromo-2-fluorbencilo, a fin de lograr N-(5-bromo-2-fluorbencil)metilamina. Posteriormente, se repitió el procedimiento descripto en el Ejemplo 28, excepto que se hizo reaccionar N-(5-bromo-2-fluorbencil)metilamina con 1-bromo-6,6-dimetil-2-hepten-4-ina, a fin de obtener trans-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-(5-bromo-2-fluorbencil)amina (compuesto 57)*. Se repitió el procedimiento descripto en el Ejemplo 29, excepto que se usó el compuesto 57* como compuesto inicial, a fin de obtener trans-2-[3-{N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metilaminometil}-4-fluorfenil]-2-propanol (compuesto 58*). Posteriormente, se repitió el procedimiento descripto en el Ejemplo 30, excepto que se usó el compuesto 58 como compuesto inicial, para proporcionar trans-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-(2-fluor-5-isopropenilbencil)amina (compuesto 59). Luego, se repitió el procedimiento descripto en el Ejemplo 31, excepto que se hizo reaccionar el compuesto 59 con cloruro de hidrógeno 4 N-acetato de etilo, para obtener el compuesto 60.
p. f. 184,5-187ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 1,25 (9H, s); 2,19 (3H, s); 2,65 (3H, d, J = 4,05 Hz); 3,52 (1H, m); 3,77 (1H, m); 4,14 (1H, dd, J = 13,23 Hz, 5,40 Hz); 4,27 (1H, dd, J = 13,23 Hz, 4,86 Hz); 5,16 (1H, s); 5,48 (1H, s); 5,86 (1H, d, J = 15,39 Hz); 6,31 (1H, dt, J = 15,39 Hz, 7,56 Hz); 7,10 (1H, t, J = 9,18 Hz); 7,55 (1H, m); 8,10 (1H, dd, J = 7,56 Hz, 2,43 Hz), 13,10 (1H, brs).
Ejemplo de referencia 15
Producción de ácido 3-bromo-5-fluorbenzoico
Se agregaron limaduras de magnesio (1,97 g) y yodo (cantidad catalítica) a éter (150 ml), y se agregó por goteo 1,3-dibromo-5-fluorbenceno (19,6 g) en éter (20 ml) en atmósfera de nitrógeno, a una velocidad de manera tal que se produjo reflujo. La mezcla se sometió a reflujo durante 3 horas, y se dejó enfriar. Se agregó hielo seco triturado, y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se volcó en agua y se acidificó con ácido hidroclórico. Se extrajo la mezcla con éter (200 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio. Se evaporó el solvente en condiciones de presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo \rightarrow cloroformo:metanol, 100:1), a fin de obtener 9,37 g del compuesto objetivo (rendimiento: 55,4%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 7,51 (1H, dt, J = 7,83 Hz, 2,30 Hz); 7,74 (1H, ddd, J = 8,91 Hz, 2,30 Hz, 1,35 Hz); 8,06 (1H, brs).
\newpage
Ejemplo de referencia 16
Producción de alcohol 3-bromo-5-fluorbencílico
Se agregó borohidruro de sodio (1,68 g) a éter dietilenglicol dimetílico (40 ml). Mientras la mezcla se agitaba a temperatura ambiente, se agregó ácido 3-bromo-5-fluorbenzoico (9,72 g) en porciones (seis porciones). Después de que los cristales se disolvieran por completo, se agregó por goteo complejo de éter de trifluorborano (8,40 g) en éter dietilenglicol dimetílico (10 ml). La mezcla se agitó durante 5 horas y se volcó en hielo/agua. Se extrajo la mezcla con éter (200 ml), se lavó con agua y luego se secó sobre sulfato de magnesio. Se evaporó el solvente en condiciones de presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo, 10:1 \rightarrow 5:1), a fin de obtener una mezcla del compuesto objetivo y éter dietilenglicol dimetílico. La mezcla obtenida de este modo se analizó por RMN, a fin de determinar el contenido de éter dietilenglicol dimetílico. El contenido y el rendimiento del compuesto objetivo, determinados por RMN, fueron 7,70 g y 84,6%, respectivamente.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 1,87 (1H, t, J = 5,94 Hz); 4,69 (2H, d, J = 5,94 Hz); 7,04 (1H, brd); 7,16 (1H, dt, J = 7,83 Hz, 1,89 Hz); 7,31 (1H, brs).
Ejemplo de referencia 17
Producción de bromuro de 3-bromo-5-fluorbencilo
Mientras se agitaba tribromuro de fósforo (3,65 g), se agregó solución de bromuro de hidrógeno acuoso al 47% (18,3 ml), de manera tal que la temperatura de la reacción no excedió 40ºC. Se agregó por goteo alcohol 3-bromo-5-fluorbencílico (7,70 g) en etanol (6 ml), y la mezcla se sometió a reflujo un lapso de 5 horas, en un baño de aceite. La mezcla de reacción se enfrió y se volcó en hielo/agua, y luego se extrajo con n-hexano (150 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio. Se evaporó el solvente en condiciones de presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo, 30:1), a fin de obtener 6,64 g del compuesto objetivo (rendimiento: 66,0%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 4,39 (2H, s); 7,06 (1H, dt, J = 8,91 Hz, 1,89 Hz); 7,19 (1H, dt, J = 8,37 Hz, 1,89 Hz); 7,33 (1H, brs).
Ejemplo 52 Producción de hidrocloruro de trans-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-(3-fluor-5-isopropenilbencil)amina (Compuesto 64)
Se repitió el procedimiento descripto en el Ejemplo de referencia 10, excepto que se usó bromuro de 3-bromo-5-fluorbencilo como compuesto inicial, a fin de obtener N-(3-bromo-5-fluorbencil)metilamina. Luego, se repitió el procedimiento descripto en el Ejemplo 28, excepto que se hizo reaccionar N-(3-bromo-5-fluorbencil)metilamina con 1-bromo-6,6-dimetil-2-hepten-4-ina, a fin de obtener trans-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-(3-bromo-5-fluorbencil)amina (compuesto 61)*. Se repitió el procedimiento descripto en el Ejemplo 29, excepto que se usó el compuesto 61* como compuesto inicial, a fin de obtener trans-2-[3-{N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metilaminometil}-5-fluorfenil]-2-propanol (compuesto 62*). Posteriormente, se repitió el procedimiento descripto en el Ejemplo 30, excepto que se usó el compuesto 62 como compuesto inicial, para proporcionar trans-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-(3-fluor-5-isopropenilbencil)amina (compuesto 63). Luego, se repitió el procedimiento descripto en el Ejemplo 31, excepto que se hizo reaccionar el compuesto 63 con cloruro de hidrógeno en acetato de etilo (4 N), para obtener el compuesto 64.
p. f. 183-184,5ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 1,25 (9H, s); 2,17 (3H, s); 2,65 (3H, d, J = 3,78 Hz); 3,57 (1H, m); 3,76 (1H, m); 3,99 (1H, dd, J = 13,50 Hz, 5,40 Hz); 4,23 (1H, dd, J = 13,50 Hz, 4,59 Hz); 5,22 (1H, s); 5,53 (1H, s); 5,86 (1H, d, J = 15,66 Hz); 6,27 (1H, dt, J = 15,66 Hz, 7,56 Hz); 7,23 (2H, d, J = 9,72 Hz); 7,69 (1H, s); 13,15 (1H, brs).
Ejemplo 53 Producción de hidrocloruro de trans-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-(3,5-bisisopropenilbencil)amina (Compuesto 70)
Se repitió el procedimiento descripto en el Ejemplo de referencia 9, excepto que se usó 3,5-dibromotolueno como compuesto inicial, a fin de obtener bromuro de 3,5-dibromobencilo. Se repitió el procedimiento descripto en el Ejemplo de referencia 10, excepto que como material inicial se usó bromuro de 3,5-dibromobencilo, a fin de lograr N-(3,5-dibromobencil)metilamina. Posteriormente, se repitió el procedimiento descripto en el Ejemplo 28, excepto que se hizo reaccionar N-(3,5-dibromobencil)metilamina con 1-bromo-6,6-dimetil-2-hepten-4-ina, a fin de obtener trans-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-(3,5-dibromobencil)amina (compuesto 65)*. Se repitió el procedimiento descripto en el Ejemplo 29, excepto que se usó el compuesto 65* como compuesto inicial, a fin de obtener trans-2-[5-bromo-3-{N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metilaminometil}fenil]-2-propanol (compuesto 66*). Posteriormente, se repitió el procedimiento descripto en el Ejemplo 30, excepto que se usó el compuesto 66 como compuesto inicial, para proporcionar trans-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-(3-bromo-5-isopropenilbencil)amina (compuesto 67). Luego, se repitió el procedimiento descripto en el Ejemplo 29, excepto que se usó el compuesto 67 como compuesto inicial, para obtener trans-2-[3-{N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metilaminometil}-5-isopropenilfenil]-2-propanol (compuesto 68). Posteriormente, se repitió el procedimiento descripto en el Ejemplo 30, excepto que se usó el compuesto 68 como compuesto inicial, a fin de obtener trans-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-(3,5-bisisopropenilbencil)amina (compuesto 69). Como etapa final, se repitió el procedimiento descripto en el Ejemplo 31, excepto que se usó el compuesto 69, para lograr el compuesto 70.
p. f. 146,5-148,5ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 1,25 (9H, s); 2,20 (6H, s); 2,65 (3H, d, J = 4,86 Hz); 3,55 (1H, m); 3,72 (1H, m); 4,03 (1H, dd, J = 12,96 Hz, 5,67 Hz); 4,23 (1H, dd, J = 12,96 Hz, 5,13 Hz); 5,17 (1H, s); 5,47 (1H, s); 5,83 (1H, d, J = 15,39 Hz); 6,29 (1H, dt, J = 15,39 Hz, 7,56 Hz); 7,61 (1H, d, J = 1,35 Hz); 7,64 (1H, d, J = 1,35 Hz), 13,01 (1H, brs).
Ejemplo 54 Producción de hidrocloruro de trans-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-(3-isopropenil-4-metilbencil)amina (Compuesto 74)
Se repitió el procedimiento descripto en el Ejemplo de referencia 16, excepto que se usó ácido 3-bromo-4-metilbenzoico como compuesto inicial, a fin de obtener alcohol 3-bromo-4-metilbencílico. Luego, se repitió el procedimiento descripto en el Ejemplo de referencia 17, excepto que como material inicial se usó alcohol 3-bromo-4-metilbencílico, a fin de lograr bromuro de 3-bromo-4-metilbencilo. Posteriormente, se repitió el procedimiento descripto en el Ejemplo de referencia 10, excepto que se usó bromuro de 3-bromo-4-metilbencilo como compuesto inicial, a fin de obtener N-(3-bromo-4-metilbencil)metilamina. Se repitió el procedimiento descripto en el Ejemplo 28, excepto que se hizo reaccionar N-(3-bromo-4-metilbencil)metilamina con 1-bromo-6,6-dimetil-2-hepten-4-ina, a fin de obtener trans-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-(3-bromo-4-metilbencil)amina (compuesto 71)*. Se repitió el procedimiento descripto en el Ejemplo 29, excepto que se usó el compuesto 71* como compuesto inicial, a fin de obtener trans-2-[5-{N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metilaminometil}-2-metilfenil]-2-propanol (compuesto 72*). Posteriormente, se repitió el procedimiento descripto en el Ejemplo 30, excepto que se usó el compuesto 72 como compuesto inicial, para proporcionar trans-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-(3-isopropenil-4-metilbencil)amina (compuesto 73). Luego, se repitió el procedimiento descripto en el Ejemplo 31, excepto que se hizo reaccionar el compuesto 73 con cloruro de hidrógeno en acetato de etilo (4 N), a fin de obtener el compuesto 74.
p. f. 186-188ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 1,24 (9H, s); 2,05 (3H, s); 2,33 (3H, s); 2,62 (3H, d, J = 4,32 Hz); 3,49 (1H, m); 3,71 (1H, m); 3,99 (1H, dd, J = 13,10 Hz, 5,27 Hz); 4,17 (1H, dd, J = 13,10 Hz, 4,73 Hz); 4,89 (1H, s); 5,23 (1H, s); 5,83 (1H, d, J = 15,93 Hz); 6,28 (1H, dt, J = 15,93 Hz, 7,70 Hz); 7,27 (1H, brs); 7,28 (1H, d, J = 7,70 Hz); 7,44 (1H, dd, J = 7,70 Hz, 1,76 Hz), 12,83 (1H, brs).
Ejemplo de referencia 18
Producción de N-(4-ter-butilbencil)metilamina
Se agregaron ácido n-ter-butilbenzoico (10,1 g, 56,6 mmol) y cloruro de tionilo (20,2 g) a cloroformo (100 ml), y la mezcla se sometió a reflujo un lapso de 5 horas. El solvente y el exceso de cloruro de tionilo se eliminaron en condiciones de presión reducida, y el residuo absorbió una pequeña cantidad de metanol. La mezcla se agregó por goteo a metilamina al 40% en metanol (17 ml) en un baño de hielo. Después de completar la adición, la mezcla se extrajo del baño de hielo y se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente. Se agregó ácido hidroclórico 2 N (100 ml) a la mezcla de reacción, y la mezcla resultante se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua y luego con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio. Se evaporó el solvente en condiciones de presión reducida, y los cristales blancos obtenidos se disolvieron en diclorometano. La solución se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (1 l) de manera de eliminar el ácido p-ter-butilbenzoico (compuesto inicial). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, y el solvente se evaporó en condiciones de presión reducida, a fin de obtener 8,15 g de amida de ácido N-metil-4-ter-butilbenzoico, en forma de cristales blancos (rendimiento: 74,9%).
Posteriormente, se mezclaron éter dietílico (110 ml), amida de ácido N-metil-4-ter-butilbenzoico (8,15 g, 42,6 mmol) e hidruro de litio aluminio (2,88 g, 85,2 mmol), y la mezcla se sometió a reflujo un lapso de 6 horas en condiciones de atmósfera de nitrógeno. Después de completar el reflujo, la mezcla de reacción se enfrió en hielo y se agregó agua, de manera de descomponer el exceso de hidruro de litio aluminio. El hidróxido de aluminio que se precipitó se separó por filtración, y el filtrado se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con agua y luego con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio. Se evaporó el solvente en condiciones de presión reducida, y el material oleoso de color amarillo obtenido se sometió a destilación al vacío (115-118ºC/10 mm Hg), a fin de lograr 3,69 g del compuesto objetivo en forma de material oleoso de color amarillo (rendimiento: 48,9%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 1,31 (9H, s); 2,45 (3H, s); 7,24 (2H, d, J = 8,37 Hz); 7,35 (2H, d, J = 8,37 Hz).
Ejemplo de referencia 19
Producción de N-(4-ter-butilbencil)metilamina (Método alternativo)
Se disolvió p-ter-butiltolueno (14,8 g, 0,10 mol) en tetracloruro de carbono, y se agregaron N-bromosuccinimida (17,8 g, 0,10 mol) y peróxido de benzoílo (200 mg). La mezcla se sometió a reflujo durante 2 horas, y luego se enfrió. El material insoluble se separó por filtración y se lavó con tetracloruro de carbono. El filtrado se concentró en condiciones de presión reducida, y el residuo se disolvió en n-hexano y luego se secó sobre sulfato de magnesio. Se evaporó el solvente a presión reducida, a fin de obtener 22,7 g de bromuro de p-ter-butilbencilo (rendimiento: 100%). El producto obtenido se analizó por ^{1}H RMN, y se halló que era una mezcla del compuesto objetivo, compuestos iniciales y un compuesto dibromo (10:1:1). Se agregó carbonato de sodio (10,6 g; 0,10 mol) a solución al 40% de metilamina en metanol (200 ml). Mientras la mezcla se enfriaba en un baño de hielo, se agregó bromuro de p-ter-butil bencilo (22,7 g; 0,10 mol) en metanol (20 ml), por goteo. La mezcla se extrajo del baño de hielo y se agitó un lapso de 41 horas a temperatura ambiente. Se eliminó metanol a presión reducida, y el residuo absorbió agua y luego se extrajo con éter (400 ml). La capa de éter se extrajo con ácido hidroclórico 1 N, dos veces (200 ml y 100 ml), y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa acuosa se alcalinizó con solución de hidróxido de sodio 2 N acuoso y se extrajo con éter (400 ml), seguido de secado sobre sulfato de magnesio. Se evaporó el solvente en condiciones de presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (cloroformo:metanol, 
\hbox{200:1  \rightarrow }
100:1 \rightarrow 20:1), a fin de obtener 9,51 g del compuesto objetivo (rendimiento: 53,7%).
Ejemplo 55*
Producción de 3'-[N-(4-ter-butilbencil)-N-metilaminometil]acetofenona (Compuesto 75*)
Se agregaron N-(4-ter-butilbencil)metilamina (1,25 g; 7,04 mmol) y carbonato de potasio (1,95 g, 14,1 mmol) a N,N-dimetilformamida (30 ml). Mientras la mezcla se agitaba en un baño de hielo, se agregó por goteo 3'-bromometilacetofenona (1,50 g, 7,04 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml). Después de completar la adición, la mezcla se extrajo del baño de hielo y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se detuvo volcando la mezcla en hielo + solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado, y luego se extrajo con acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y luego con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó en condiciones de presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (cloroformo), a fin de obtener 1,42 g del compuesto objetivo en forma de material oleoso de color amarillo pálido (rendimiento: 65,2%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 1,31 (9H, s); 2,19 (3H, s); 2,61 (3H, s); 3,51 (2H, s); 3,57 (2H, s); 7,22-7,94 (8H, m).
Ejemplo 56 Producción de N-(4-ter-butilbencil)-N-metil-(3-isopropenilbencil)amina (Compuesto 76)
Se suspendió bromuro de trifenilfosfonio de metilo (1,97 g, 5,51 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml). Mientras la suspensión se agitaba en condiciones de nitrógeno a temperatura ambiente, se agregó por goteo n-butil-litio en n-hexano (1,68 M; 3,9 ml; 6,60 mmol). Después de que la mezcla de reacción se tornara de un color rojo fuerte, la mezcla se enfrió en un baño de hielo, y se agregó el compuesto 1 (1,42 g, 4,59 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml), por goteo. Después de completar la adición, la mezcla se extrajo del baño de hielo y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La reacción se detuvo volcando la mezcla en hielo/agua, y luego se extrajo con éter dietílico (100 ml). La capa orgánica se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y luego con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se evaporó el solvente en condiciones de presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 10:1), a fin de obtener 0,81 g del compuesto objetivo en forma de un material oleoso de color amarillo (rendimiento: 57,4%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 1,33 (9H, s); 2,16 (3H, s); 2,20 (3H, s); 3,50 (2H, s); 3,52 (2H, s); 5,08 (1H, s); 5,37 (1H, s); 7,24-7,46 (8H, m).
Ejemplo 57 Producción de hidrocloruro de N-(4-ter-butilbencil)-N-metil-(3-isopropenilbencil)amina (Compuesto 77)
Se disolvió el compuesto 2 (0,45 g, 1,46 mmol) en éter diisopropílico (150 ml). Mientras que la solución se agitaba a temperatura ambiente, se agregó por goteo cloruro de hidrógeno en acetato de etilo (4 N: 0,44 ml; 1,75 mmol). La mezcla se agitó durante 14 horas a temperatura ambiente, y los cristales blancos que se precipitaron se recogieron por filtración. Los cristales se lavaron con éter diisopropílico, seguido de secado en un desecador en condiciones de presión reducida, a fin de obtener 0,45 g del compuesto objetivo en forma de cristales blancos (rendimiento: 89,6%). IR (comprimido KBr, cm^{-1}).
2958; 2904; 2868; 2678; 2627; 2597; 2562; 2528; 1461; 915; 717. p. f. 185,0-190,5ºC.
\newpage
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 1,33 (9H, s); 2,19 (3H, s); 2,58 (3H, d, J = 4,32 Hz); 4,00-4,10 (2H, m); 4,20-4,30 (2H, m); 5,17 (1H, s); 5,47 (1H, s); 7,39-7,56 (8H, m); 7,74 (1H, s); 12,9 (1H, brs).
Ejemplo 58*
Producción de N-(4-ter-butilbencil)-N-metil-(3-bromobencil)amina (Compuesto 78*)
Se agregaron N-(3-bromobencil)metilamina (2,00 g; 10,0 mmol) y carbonato de sodio (2,02 g, 19,0 mmol) a N,N-dimetilformamida (20 ml). Mientras la mezcla se agitaba a temperatura ambiente, se agregó por goteo bromuro de 4-ter-butilbencilo (2,16 g, 9,52 mmol) en N,N-dimetilformamida (15 ml). La mezcla se agitó un lapso de 30 minutos a temperatura ambiente, y la reacción se detuvo volcando la mezcla en hielo/agua, y luego se extrajo con acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y luego con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó en condiciones de presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo), a fin de obtener 2,26 g del compuesto objetivo (rendimiento: 68,5%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 1,32 (9H, s); 2,18 (3H, s); 3,47 (2H, s); 3,57 (2H, s); 7,17 (1H, t, J = 7,56 Hz); 7,26-7,38 (6H, m); 7,53 (1H, s).
Ejemplo 59*
Producción de 3-[N-(4-ter-butilbencil)-N-metilaminometil]benzaldehído (Compuesto 79*)
Se disolvió el compuesto 78 (2,26 g, 6,53 mmol) en tetrahidrofurano (25 ml), y la solución se enfrió hasta -75ºC utilizando una mezcla de hielo seco y solvente de acetona, en atmósfera de nitrógeno. Se agregó lentamente por goteo n-butil-litio en n-hexano (1,56 M; 4,2 ml; 6,53 mmol) a la mezcla, y la mezcla resultante se agitó durante 15 minutos. Posteriormente, se agregó a la mezcla por goteo N,N-dimetilformamida (0,95 g; 13,1 mmol), y la mezcla resultante se llevó gradualmente hasta temperatura ambiente. La reacción se detuvo mediante la adición, por goteo, de solución de cloruro de amonio acuoso saturado, y luego se extrajo con éter (100 ml). La capa orgánica se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturada y luego con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se evaporó el solvente en condiciones de presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 10:1), a fin de obtener 0,59 g del compuesto objetivo (rendimiento: 30,6%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 1,32 (9H, s); 2,20 (3H, s); 3,53 (2H, s); 3,58 (2H, s); 7,29 (2H, d, J = 8,37 Hz); 7,36 (2H, d, J = 8,37 Hz); 7,49 (1H, t, J = 7,56 Hz); 7,66 (1H, d, J = 7,56 Hz); 7,77 (1H, d, J = 7,56 Hz), 7,94 (1H, s); 10,0 (1H, s).
Ejemplo 60 Producción de N-(4-ter-butilbencil)-N-metil-(3-vinilbencil)amina (Compuesto 80)
Se agregó bromuro de trifenilfosfonio de metilo (1,07 g, 3,00 mmol) a benceno (20 ml). Mientras que la mezcla se agitaba en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente, se agregó por goteo n-butil-litio en n-hexano (1,56 M; 1,9 ml; 3,00 mmol). La mezcla se agitó durante 10 minutos, y se agregó el compuesto 5 (0,59 g, 2,00 mmol) en benceno (15 ml) por goteo; se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente, y la reacción se detuvo volcando la mezcla en hielo/agua, seguido de extracción con benceno (100 ml). La capa orgánica se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y luego con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se evaporó el solvente en condiciones de presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 20:1), a fin de obtener 0,29 g del compuesto objetivo en forma de un material oleoso de color amarillo pálido (rendimiento: 49,4%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 1,31 (9H, s); 2,19 (3H, s); 3,44 (2H, s); 3,50 (2H, s); 5,24 (1H, dd, J = 10,8 Hz, 0,81 Hz); 5,76 (1H, dd, J = 17,8 Hz, 0,81 Hz); 6,73 (1H, dd, J = 17,8 Hz, 10,8 Hz); 7,26-7,41 (8H, m).
Ejemplo 61 Producción de hidrocloruro de N-(4-ter-butilbencil)-N-metil-(3-vinilbencil)amina (Compuesto 81)
Se disolvió el compuesto 80 (0,29 g, 9,88 x 10^{-1} mmol) en éter diisopropílico (70 ml). Mientras que la solución se agitaba a temperatura ambiente, se agregó por goteo ácido hidroclórico 4 N (1 eq.)-acetato de etilo (0,25 ml). La mezcla se agitó durante 3 horas, y los cristales que se precipitaron se recogieron por filtración. Los cristales se lavaron con éter diisopropílico, seguido de secado en un desecador en condiciones de presión reducida, a fin de obtener 0,29 g del compuesto objetivo en forma de cristales blancos (rendimiento: 89,0%). IR (comprimido KBr, cm^{-1}).
3462; 2959; 2904; 2870; 2855; 2688; 2632; 2561; 2543; 1485; 1463; 1451; 1417; 1394; 1363; 1067; p. f. 210-212ºC.
\newpage
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 1,27 (9H, s); 2,57 (3H, d, J = 4,32 Hz); 3,99-4,10 (2H, m); 4,21-4,30 (2H, m); 5,35 (1H, d, J = 10,8 Hz); 5,88 (1H, d, J = 17,8 Hz), 6,73 (1H, dd, J = 17,8 Hz, 10,8 Hz); 7,39-7,57 (7H, m); 7,69 (1H, s); 12,9 (1H, brs).
Ejemplo 62*
Producción de 3'-[N-(4-ter-butilbencil)-N-ciclopropilaminometil]acetofenona (Compuesto 82*)
Se agregaron 3'-(N-ciclopropilaminometil)acetofenona (0,30 g; 1,59 mmol) y carbonato de potasio (0,31 g, 2,27 mmol) a N,N-dimetilformamida (15 ml). Mientras la mezcla se agitaba a temperatura ambiente, se agregó por goteo bromuro de 4-ter-butilbencilo (0,29 g, 1,51 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml). La mezcla se agitó un lapso de 1 hora a temperatura ambiente, y la reacción se detuvo volcando la mezcla en hielo + solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado, y luego se extrajo con acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y luego con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó en condiciones de presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo, 15:1), a fin de obtener 0,20 g del compuesto objetivo en forma de un material oleoso transparente, incoloro (rendimiento: 39,5%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 0,32-0,46 (4H, m); 1,32 (9H, s); 1,84 (1H, m); 2,60 (3H, s); 3,66 (2H, s); 3,72 (2H, s); 7,11-7,41 (6H, m); 7,81-7,85 (2H, m).
Ejemplo 63 Producción de N-(4-ter-butilbencil)-N-ciclopropil-(3-isopropenilbencil)amina (Compuesto 83)
Se repitió el procedimiento descripto en el Ejemplo 60, excepto que se usaron bromuro de trifenilfosfonio de metilo (0,32 g, 8,94 x 10^{-1} mmol), n-butil-litio en n-hexano (1,56 M; 0,6 ml; 8,9 x 10^{-1} mmol) y compuesto 82 (0,20 g; 5,96 x 10^{-1} mmol), a fin de lograr 0,07 g del compuesto objetivo (rendimiento: 35,2%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 0,32-0,46 (4H, m); 1,32 (9H, s); 1,84 (1H, m); 2,17 (3H, s); 3,66 (2H, s); 3,68 (2H, s); 5,08 (1H, s); 5,37 (1H, s); 7,19-7,37 (8H, m).
Ejemplo 64 Producción de hidrocloruro de N-(4-ter-butilbencil)-N-ciclopropil-(3-isopropenilbencil)amina (Compuesto 84)
Se repitió el procedimiento descripto en el Ejemplo 7, excepto que se usaron el compuesto 83 (0,07 g, 2,10 x 10^{-1} mmol) y ácido hidroclórico 4 N-solución de acetato de etilo (0,05 ml, 2,0 x 10^{-1} mmol), a fin de obtener 0,05 g del compuesto objetivo en forma de cristales blancos (rendimiento: 64,4%).
IR (comprimido KBr, cm^{-1}).
3424; 2962; 2869; 2680; 2599; 2554; 2424; 2360; 2341; 1456; 1410; 1365; 1038; 893; p. f. 133-136ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 0,59-0,72 (4H, m); 1,28 (9H, s); 1,44 (1H, m); 2,18 (3H, s); 4,10-4,36 (2H x 2, m); 5,16 (1H, s); 5,45 (1H, s); 7,28-7,56 (7H, m); 7,71 (1H, s); 12,5 (1H, brs).
Ejemplo 65*
Producción de N-(4-ter-butilbencil)-N-metil-(3-bromo-5-metilbencil)amina (Compuesto 85*)
Se repitió el procedimiento descripto en el Ejemplo 58, excepto que se usaron N-(3-bromo-5-metilbencil)metilamina (1,62 g, 7,57 mmol), carbonato de sodio (1,15 g, 10,8 mmol) y bromuro de 4-ter-butilbencilo (1,64 g, 7,21 mmol), a fin de obtener 1,42 g del compuesto objetivo en forma de material oleoso de color blanco (rendimiento: 54,7%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 1,32 (9H, s); 2,17 (3H, s); 2,32 (3H, s); 3,43 (2H, s); 3,49 (2H, s); 7,09 (1H, s); 7,20 (1H, s); 7,27 (2H, d, J = 6,48 Hz); 7,32 (1H, s); 7,36 (2H, d, J = 6,48 Hz).
Ejemplo 66*
Producción de 2-[3-{N-(4-ter-butilbencil)-N-metilaminometil}-5-metilfenil]-2-propanol (Compuesto 86*)
Se disolvió el compuesto 85* (1,42 g, 3,94 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml). Mientras la solución se agitaba a -75ºC en atmósfera de nitrógeno, se agregó por goteo n-butil-litio en n-hexano (1,56 M; 2,5 ml, 3,94 mmol). La mezcla se agitó durante 15 minutos, y se agregó acetona (2 ml) por goteo. La mezcla resultante se llevó hasta temperatura ambiente en un lapso de 2 horas, y la reacción se detuvo mediante la adición por goteo de solución de cloruro de amonio acuoso saturado, y se extrajo con éter dietílico (100 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se evaporó en condiciones de presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo, 10:1 \rightarrow 4:1), a fin de obtener 0,41 g del compuesto objetivo en forma de material oleoso de color amarillo (rendimiento: 30,6%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 1,33 (9H, s); 1,58 (3H x 2, s); 2,22 (3H, s); 2,36 (3H, s); 3,48 (2H, s); 3,50 (2H, s); 7,08 (1H, s); 7,18 (1H, s); 7,26-7,36 (5H, m).
Ejemplo 67 Producción de N-(4-ter-butilbencil)-N-metil-(3-isopropenil-5-metilbencil)amina (Compuesto 87)
Se disolvió el compuesto 86 (0,40 g, 1,18 mmol) en piridina (20 ml). Mientras se agitaba la solución en un baño de hielo, se agregó por goteo oxicloruro de fósforo (1,81 g, 11,8 mmol). Después de completar la adición, la mezcla se extrajo del baño de hielo, y se agitó un lapso de 30 minutos a temperatura ambiente; luego, se calentó en condiciones de reflujo durante 4 horas. La mezcla se llevó hasta temperatura ambiente y se volcó en hielo + solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado. Se neutralizó la mezcla con bicarbonato de sodio y se extrajo con cloroformo (70 ml). La capa orgánica se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y luego con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se evaporó en condiciones de presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 15:1), a fin de obtener 0,12 g del compuesto objetivo (rendimiento: 31,6%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 1,31 (9H, s); 2,15 (3H, s); 2,19 (3H, s); 2,35 (3H, s); 3,49 (2H x 2, s); 5,06 (1H, s); 5,36 (1H, s); 7,11 (1H, s); 7,16 (1H, s); 7,26-7,60 (5H, m).
Ejemplo 68 Producción de hidrocloruro de N-(4-ter-butilbencil)-N-metil-(3-isopropenil-5-metilbencil)amina (Compuesto 88)
Se repitió el procedimiento descripto en el Ejemplo 61, excepto que se usaron el compuesto 87 (0,12 g, 3,73 x 10^{-1} mmol) y ácido hidroclórico 4 N-solución de acetato de etilo (0,10 ml, 4,00 x 10^{-1} mmol), a fin de obtener 0,10 g del compuesto objetivo en forma de cristales blancos (rendimiento: 74,9%).
IR (comprimido KBr, cm^{-1}).
3440; 2962; 2921; 2869; 2694; 2625; 2523; 1601; 1462; 1417; 1365; p. f. 156-159ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 1,33 (9H, s); 2,17 (3H, s); 2,40 (3H, s); 2,57 (3H, d, J = 4,33 Hz); 3,96-4,08 (2H, m); 4,19-4,26 (2H, m); 5,14 (1H, s); 5,44 (1H, s); 7,30-7,55 (7H, m); 12,8 (1H, brs).
Ejemplo 69*
Producción de 2-[3-{N-(4-ter-butilbencil)-N-metilaminometil}fenil]-3-metil-2-butanol (Compuesto 89)*
Se disolvió el compuesto 78 (2,00 g, 5,78 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml). Mientras la solución se agitaba a -40ºC en condiciones de atmósfera de nitrógeno, se agregó por goteo n-butil-litio en n-hexano (1,56 M; 3,7 ml; 5,8 mmol). Después de completar la adición, la mezcla se enfrió a -75ºC, y se agregó por goteo 3-metil-2-butanona (2,00 g) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano. La mezcla resultante se llevó gradualmente hasta temperatura ambiente, y la reacción se detuvo mediante la adición por goteo de solución de cloruro de amonio acuoso saturado, y luego, la extracción con éter dietílico (100 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el solvente en condiciones de presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 3:1), a fin de obtener 0,86 g del compuesto objetivo en forma de un material oleoso de color marrón (rendimiento: 43,3%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 0,80 (3H, d, J = 7,02 Hz); 0,89 (3H, d, J = 7,02 Hz); 1,31 (9H, s); 1,53 (3H, s); 2,05 (1H, m); 2,18 (3H, s); 3,47 (2H, s); 3,53 (2H, s); 7,26-7,42 (8H, m).
Ejemplo 70 Método de producción de N-(4-ter-butilbencil)-N-metil-[3-(1-isopropilvinil)bencil]amina (Compuesto 90)
Se disolvió el compuesto 89 (0,30 g, 8,73 x 10^{-1} mmol) en piridina (20 ml). Mientras se agitaba la solución a temperatura ambiente, se agregó por goteo oxicloruro de fósforo (1,34 g, 8,73 mmol). Después de completar la adición, la mezcla se agitó durante 6 horas a 100ºC, y se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla se volcó en hielo + solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo con cloroformo (100 ml). La capa orgánica se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y luego con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se evaporó en condiciones de presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 10:1), a fin de obtener 0,19 g del compuesto objetivo en forma de un material oleoso de color amarillo (rendimiento: 64,9%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 1,10 (3H x 2, d, J = 6,21 Hz); 1,28 (9H, s); 2,20 (3H, s); 2,84 (1H, m); 3,49 (2H, s); 3,52 (2H, s); 5,03 (1H, s); 5,15 (1H, s); 7,20-7,34 (8H, m).
Ejemplo 71 Método de producción de hidrocloruro de N-(4-ter-butilbencil)-N-metil-[3-(1-isopropilvinil)bencil]amina (Compuesto 91)
Se repitió el procedimiento descripto en el Ejemplo 61, excepto que se usaron el compuesto 90 (0,19 g, 5,66 x 10^{-1} mmol) y ácido hidroclórico 4 N (1 eq.)-solución de acetato de etilo (0,14 ml), a fin de obtener 0,17 g del compuesto objetivo en forma de cristales blancos (rendimiento: 80,7%).
IR (comprimido KBr, cm^{-1}).
3436; 2963; 2925; 2906; 2883; 2870; 2674; 2628; 2562; 1471; 1461; 1419; 1405; 889; p. f. 177-179ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 1,08-1,14 (3H x 2, m); 1,33 (9H, s); 2,57 (3H, d, J = 4,86 Hz); 2,86 (1H, m); 4,01-4,08 (2H, m); 4,20-4,30 (2H, m); 5,11 (1H, s); 5,21 (1H, s); 7,39-7,65 (8H, m); 12,9 (1H, brs).
Ejemplo 72*
Producción de 1-[3-{N-(4-ter-butilbencil)-N-metilaminometil}fenil]-1-propanol (Compuesto 92)*
Se disolvió el compuesto 78 (2,00 g, 5,78 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml). Mientras la solución se agitaba a -30ºC en condiciones de atmósfera de nitrógeno, se agregó por goteo n-butil-litio en n-hexano (1,56 M; 3,70 ml; 5,77 mmol), y se agitó un lapso de 5 minutos. La mezcla se enfrió a -75ºC, y se agregó lentamente por goteo propionaldehído (1 ml). La mezcla resultante se llevó hasta temperatura ambiente en un lapso de 2 horas, y la reacción se detuvo mediante la adición por goteo de solución de cloruro de amonio acuoso saturado, y luego, la extracción con éter dietílico (100 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el solvente en condiciones de presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 5:1), a fin de obtener 1,08 g del compuesto objetivo en forma de un material oleoso de color amarillo (rendimiento: 57,4%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 0,92 (3H, t, J = 7,02 Hz); 1,31 (9H, s); 1,70-1,89 (2H, m); 2,18 (3H, s); 3,49 (2H, s); 3,52 (2H, s); 4,60 (1H, t, J = 6,48 Hz); 7,21-7,35 (8H, m).
Ejemplo 73*
Producción de 3'-[N-(4-ter-butilbencil)-N-metilaminometil]propiofenona (Compuesto 93)*
Se suspendió dicromato de piridinio (2,89 g, 7,68 mmol) en cloruro de metileno (30 ml). Mientras la suspensión se agitaba a temperatura ambiente, se agregó por goteo el compuesto 92 (0,50 g, 1,54 mmol) en cloruro de metileno (5 ml). La mezcla se agitó durante 4 horas; se agregaron éter dietílico (30 ml) y sulfato de magnesio (3 g), y luego se agitó durante 10 minutos. El material insoluble se separó por filtración, y el filtrado se concentró en condiciones de presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo, 10:1), a fin de obtener 0,19 g del compuesto objetivo en forma de un material oleoso transparente incoloro (rendimiento: 38,1%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 1,23 (3H, t, J = 7,02 Hz); 1,31 (9H, s); 2,19 (3H, s); 3,03 (2H, q, J = 7,02 Hz); 3,51 (2H, s); 3,56 (2H, s); 7,30-7,44 (5H, m); 7,58 (1H, d, J = 7,83 Hz); 7,84 (1H, d, J = 7,83 Hz); 7,95 (1H, s).
Ejemplo 74 Producción de N-(4-ter-butilbencil)-N-metil-[3-(1-etilvinil)bencil]amina (Compuesto 94)
Se agregó bromuro de trifenilfosfonio de metilo (0,18 g, 4,94 x 10^{-1} mmol) a benceno (7 ml). Mientras que la mezcla se agitaba en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente, se agregó por goteo n-butil-litio en n-hexano (1,56 M; 0,32 ml; 5,00 x 10^{-1} mmol). La mezcla se agitó durante 5 minutos, y se agregó el compuesto 19 (0,08 g, 2,47 x 10^{-1} mmol) en benceno (5 ml) por goteo; luego se calentó en condiciones de reflujo durante 2 horas. La mezcla se llevó hasta temperatura ambiente, y la reacción se detuvo volcando la mezcla en hielo/agua, seguido de extracción con benceno (100 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se evaporó el solvente en condiciones de presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 10:1), a fin de obtener 0,05 g del compuesto objetivo en forma de un material oleoso transparente, incoloro (rendimiento: 63%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 1,11 (3H, t, J = 7,56 Hz); 1,31 (9H, s); 2,20 (3H, s); 2,53 (2H, q, J = 7,56 Hz); 3,50 (2H, s); 3,52 (2H, s); 5,06 (1H, s); 5,29 (1H, s); 7,26-7,36 (7H, m); 7,41 (1H, s).
Ejemplo 75 Producción de hidrocloruro de N-(4-ter-butilbencil)-N-metil-[3-(1-etilvinil)bencil]amina (Compuesto 95)
Se repitió el procedimiento descripto en el Ejemplo 61, excepto que se usaron el compuesto 94 (0,09 g, 2,80 x 10^{-1} mmol) y ácido hidroclórico 4 N (1 eq.)-solución de acetato de etilo (0,07 ml), a fin de obtener 0,07 g del compuesto objetivo en forma de cristales blancos (rendimiento: 69,8%).
IR (comprimido KBr, cm^{-1}).
2964; 2904; 2886; 2689; 2677; 2632; 1464; p. f. 177-181ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 1,11 (3H, t, J = 7,29 Hz); 1,33 (9H, s); 1,57 (3H, s); 2,55 (2H, q, J = 7,29 Hz); 4,03-4,07 (2H, m); 4,22-4,25 (2H, m); 5,14 (1H, s); 5,37 (1H, s); 7,39-7,57 (7H, m); 7,64 (1H, s).
Ejemplo 76 Producción de cis-N-(4-ter-butilbencil)-N-metil-[3-(1-metil-1-propenil)bencil]amina (Compuesto 96)
Se agregó bromuro de trifenilfosfonio de etilo (1,58 g, 4,26 mmol) a benceno (20 ml). Mientras que la mezcla se agitaba en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente, se agregó por goteo n-butil-litio en n-hexano (1,56 M; 2,7 ml; 4,21 mmol). La mezcla se agitó durante 5 minutos, y se agregó el compuesto 1 (0,88 g, 2,84 mmol) en benceno (10 ml) por goteo; luego se calentó en condiciones de reflujo durante 3 horas. La mezcla se llevó hasta temperatura ambiente, y la reacción se detuvo volcando la mezcla en hielo/agua, seguido de extracción con benceno (100 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se evaporó el solvente en condiciones de presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 40:1), a fin de obtener 0,11 g del compuesto objetivo (rendimiento: 12,0%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 1,31 (9H, s); 1,60 (3H, dq, J = 7,02 Hz, 1,49 Hz); 2,03 (3H, q, J = 1,49 Hz); 2,20 (3H, s); 3,50 (2H, s); 3,52 (2H, s); 5,56 (1H, m); 7,08 (1H, m); 7,20-7,35 (7H, m).
Ejemplo 77 Producción de hidrocloruro de cis-N-(4-ter-butilbencil)-N-metil-[3-(1-metil-1-propenil)bencil]amina (Compuesto 97)
Se repitió el procedimiento descripto en el Ejemplo 61, excepto que se usaron el compuesto 96 (0,11 g, 3,41 x 10^{-1} mmol) y ácido hidroclórico 4 N (1 eq.)-solución de acetato de etilo (0,08 ml), a fin de obtener 0,09 g del compuesto objetivo en forma de cristales blancos (rendimiento: 73,6%).
IR (comprimido KBr, cm^{-1}).
3458; 2962; 2937; 2917; 2889; 2694; 2677; 2633; 2566; 2548; 1461; p. f. 185-187ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 1,32 (9H, s); 1,58 (3H, d, J = 7,02 Hz); 2,04 (3H, s); 2,57 (3H, d, J = 7,83 Hz); 4,00-4,09 (2H, m); 4,21-4,30 (2H, m); 5,61 (1H, m); 7,26-7,65 (8H, m); 12,8 (1H, brs).
Ejemplo 78 Producción de hidrocloruro de N-(4-ter-butilbencil)-N-metil-(3-fluor-5-isopropenilbencil)amina (Compuesto 101)
Se repitió el procedimiento descripto en el Ejemplo 55, excepto que se hizo reaccionar bromuro de 3-bromo-5-fluorbencilo con N-(4-ter-butilbencil)metilamina, a fin de obtener N-(4-ter-butilbencil)-N-metil-(3-bromo-5-fluorbencil)amina (Compuesto 98*). Posteriormente, se repitió el procedimiento descripto en el Ejemplo 66, excepto que se usó el compuesto 98 como compuesto inicial, a fin de lograr 2-[3-{N-(4-ter-butilbencil)-N-metilaminometil}-5-fluorfenil]-2-butanol (compuesto 99*). Luego, se repitió el procedimiento descripto en el Ejemplo 67, excepto que se usó el compuesto 99 como compuesto inicial, para dar N-(4-ter-butilbencil)-N-metil-(3-fluor-5-isopropenilbencil)amina (compuesto 100). Se repitió entonces el procedimiento descripto en el Ejemplo 57, excepto que se usó el compuesto 100 como material inicial, a fin de lograr el compuesto 101.
p. f.: 181-183,5ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 1,33 (9H, s); 2,17 (3H, s); 2,60 (3H, d, J = 4,86 Hz); 4,00 (1H, dd, J = 12,96 Hz, 5,94 Hz); 4,11 (1H, dd, J = 13,23 Hz, 4,86 Hz); 4,20-4,30 (2H, m); 5,22 (1H, s); 5,53 (1H, s); 7,19-7,29 (2H, m); 7,47 (2H, d,
J = 8,37 Hz); 7,53 (2H, d, J = 8,37 Hz); 7,70 (1H, brs); 13,04 (1H, brs).
\newpage
Ejemplo de referencia 20
Producción de 4-(1-metil-1-feniletil)benzaldehído
Se agregaron 2,2-difenilpropano (3,93 g; 20,0 mmol) y hexametilentetramina (2,80 g, 20,0 mmol) a ácido trifluoracético (35 ml), y la mezcla se sometió a reflujo durante 16 horas. Se llevó la mezcla hasta temperatura ambiente y se volcó sobre hielo/agua; luego se agitó un lapso de 1 hora. Se ajustó el pH de la mezcla hasta aproximadamente 9 con carbonato de potasio, y luego se extrajo con éter (100 ml). Se lavó la capa orgánica con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó en condiciones de presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo, 10:1), a fin de obtener 3,61 g del compuesto objetivo (rendimiento: 80,5%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 1,71 (6H, s); 7,17-7,32 (5H, m); 7,40 (2H, d, J = 8,37 Hz); 7,79 (2H, d, J = 8,37 Hz); 9,98 (1H, s).
Ejemplo de referencia 21
Producción de N-[4-(1-metil-1-feniletil)bencil]metilamina
Se agregaron 4-(1-metil-1-feniletil)benzaldehído (3,61 g, 16,1 mmol) y tamices moleculares (4 angstroms: aproximadamente cinco gránulos) a metilamina al 40% en metanol (40 ml), y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se concentró en condiciones de presión reducida. El residuo absorbió éter (100 ml), y la capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se evaporó el solvente en condiciones de presión reducida, y el residuo se disolvió en metanol (25 ml). Se agregó borohidruro de sodio (0,70 g) a la solución, y la mezcla obtenida se calentó durante 1 hora a 50ºC. Se evaporó el solvente en condiciones de presión reducida, y el residuo absorbió éter (100 ml). Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se evaporó el solvente a presión reducida, y el residuo se disolvió en etanol (10 ml). Se agregó una cantidad en exceso de ácido hidroclórico 4 N-acetato de etilo a la solución, y el solvente se evaporó en condiciones de presión reducida. El residuo absorbió éter isopropílico (100 ml), y los cristales blancos que se precipitaron se recogieron por filtración. Los cristales se convirtieron en sus formas libres utilizando solución de hidróxido de sodio acuoso, y luego se extrajeron con éter. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó en condiciones de presión reducida, a fin de obtener 2,49 g del compuesto objetivo en forma de un material oleoso de color naranja (rendimiento: 64,6%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 1,68 (6H, s); 2,46 (3H, s); 3,71 (2H, s); 7,08-7,29 (9H, m).
Ejemplo 79*
Producción de 3'-[N-4-(1-metil-1-feniletil)bencil-N-metilaminometil]acetofenona (Compuesto 102*)
Se agregaron N-[4-(1-metil-1-feniletil)bencil]metilamina (1,00 g; 4,18 mmol) y carbonato de sodio (0,63 g, 5,97 mmol) a N,N-dimetilformamida (20 ml). Mientras la mezcla se agitaba a temperatura ambiente, se agregó por goteo 3'-bromometilacetofenona (0,85 g, 3,98 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml). La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente; la reacción se detuvo volcando la mezcla en hielo + solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado, y luego se extrajo con acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y luego con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó en condiciones de presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo, 10:1), a fin de obtener 1,16 g del compuesto objetivo en forma de material oleoso de color blancuzco (rendimiento: 78,5%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 1,68 (4H, s); 2,19 (3H, s); 2,60 (3H, s); 3,50 (2H, s); 3,56 (2H, s); 7,14-7,29 (9H, m); 7,41 (1H, t, J = 7,29 Hz); 7,59 (1H, d, J = 7,29 Hz); 7,83 (1H, d, J = 7,29 Hz); 7,93 (1H, s).
Ejemplo 80 Producción de N-metil-N-[4-(1-metil-1-feniletil)bencil]-(3-isopropenilbencil)amina (Compuesto 103)
Se agregó bromuro de trifenilfosfonio de metilo (1,67 g, 4,68 mmol) a benceno (20 ml). Mientras que la mezcla se agitaba en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente, se agregó por goteo n-butil-litio en n-hexano (1,63 M; 2,9 ml; 4,73 mmol). La mezcla se agitó durante 5 minutos, y se agregó el compuesto 28 (1,16 g, 3,12 mmol) en benceno (5 ml) por goteo; luego se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se detuvo volcando la mezcla en hielo/agua, seguido de extracción con benceno (100 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se evaporó el solvente en condiciones de presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 20:1), a fin de obtener 0,44 g del compuesto objetivo en forma de un material oleoso transparente, incoloro (rendimiento: 38,2%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 1,67 (4H, s); 2,16 (3H, s); 2,19 (3H, s); 3,48 (2H, s); 3,52 (2H, s); 5,07 (1H, s); 5,37 (1H, s); 7,14-7,36 (12H, m); 7,36 (1H, s).
Ejemplo 81 Producción de hidrocloruro de N-metil-N-[4-(1-metil-1-feniletil)bencil]-(3-isopropenilbencil)amina (Compuesto 104)
Se repitió el procedimiento descripto en el Ejemplo 57, excepto que se usaron el compuesto 103 (como compuesto inicial; 0,44 g, 1,19 mmol) y ácido hidroclórico 4 N-solución de acetato de etilo (0,30 ml; 1,2 mmol), a fin de obtener la sal de hidrocloruro. La sal de hidrocloruro obtenida de este modo se recristalizó a partir de una mezcla de éter isopropílico y etanol, a fin de lograr 0,34 g del compuesto objetivo en forma de cristales blancos (rendimiento:
70,4%).
IR (comprimido KBr, cm^{-1}).
3445; 2972; 2942; 2669; 2625; 2560; 2539; 1462; 798; 700. p. f. 168-170ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 1,69 (4H, s); 2,18 (3H, s); 2,58 (3H, d, J = 4,32 Hz); 3,98-4,08 (2H, m); 4,19-4,29 (2H, m); 5,16 (1H, s); 5,46 (1H, s); 7,16-7,55 (12H, m); 7,73 (1H, s); 12,9 (1H, brs).
Ejemplo 82*
Producción de hidrocloruro de N-(4-ter-butilbencil)-N-metil-(2-isopropenilbencil)amina (Compuesto 108*)
Se repitió el procedimiento descripto en el Ejemplo de referencia 2, excepto que se usó o-bromotolueno como un compuesto inicial, a fin de obtener bromuro de 2-bromobencilo. Luego, se repitió el procedimiento descripto en el Ejemplo 55, excepto que se hizo reaccionar bromuro de 2-bromobencilo con N-(4-ter-butilbencil)metilamina, a fin de obtener N-(4-ter-butilbencil)-N-metil-(2-bromobencil)amina (Compuesto 105*). Posteriormente, se repitió el procedimiento descripto en el Ejemplo 56, excepto que se usó el compuesto 105 como material inicial, para lograr 2-[3-{N-(4-ter-butilbencil)-N-metilaminometil}fenil]-2-propanol (compuesto 106*). Se repitió entonces el procedimiento descripto en el Ejemplo 57, excepto que se usó el compuesto 106 como material inicial, para lograr N-(4-ter-butilbencil)-N-metil-(2-isopropenilbencil)amina (compuesto 107*). Como etapa final, se repitió el procedimiento descripto en el Ejemplo 57, excepto que se usó el compuesto 107 como compuesto inicial, para obtener el compuesto objetivo.
p. f.: el compuesto obtenido de este modo se tornó altamente viscoso a 60-75ºC, y se licuó a 130ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 1,32 (9H, s); 1,98 (3H, s); 2,52 (3H, d, J = 4,86 Hz); 4,06 (1H, dd, J = 12,69 Hz, 5,40 Hz); 4,15-4,27 (2H, m); 4,33 (1H, dd, J = 13,23 Hz, 4,86 Hz); 4,80 (1H, s); 5,26 (1H, s); 7,20 (1H, dd, J = 7,56 Hz, 1,62 Hz); 7,30-7,45 (2H, m); 7,44 (2H, d, J = 8,64 Hz); 7,52 (2H, d, J = 8,64 Hz); 8,21 (1H, dd, J = 7,56 Hz, 1,62 Hz); 12,52 (1H, brs).
Ejemplo 83 Producción de hidrocloruro de N-(4-ter-butilbencil)-N-isopropil-(3-isopropenilbencil)amina (Compuesto 111)
Se repitió el procedimiento descripto en el Ejemplo de referencia 4, excepto que se usaron 3'-bromometilacetofenona (como compuesto inicial) e isopropilamina (en lugar de metilamina al 40% en metanol), a fin de obtener 3'-(N-isopropilaminometil)acetofenona. Posteriormente, se repitió el procedimiento descripto en el Ejemplo 58, excepto que se hizo reaccionar 3'-(N-isopropilaminometil)acetofenona con bromuro de 4-ter-butilbencilo, a fin de obtener 3'-[N-(4-ter-butilbencil)-N-isopropilaminometil]acetofenona (compuesto 109). Luego, se repitió el procedimiento descripto en el Ejemplo 56, excepto que se usó el compuesto 109 como compuesto inicial para lograr N-(4-ter-butilbencil)-N-isopropil-(3-isopropenilbencil)amina (compuesto 110). Se repitió entonces el procedimiento descripto en el Ejemplo 57, excepto que se utilizó el compuesto 110 como compuesto inicial, para proporcionar el compuesto 111 como material amorfo transparente, incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 1,30 (9H, s); 1,48 (3H, d, J = 7,56 Hz); 1,51 (3H, d, J = 7,56 Hz); 2,18 (3H, s); 3,58 (1H, m); 3,91-4,10 (2H, m); 4,11-4,21 (2H, m); 5,14 (1H, s); 5,49 (1H, s); 7,36 (1H, t, J = 7,83 Hz); 7,42 (2H, d, J = 8,37 Hz); 7,49 (1H, d, J = 7,83 Hz); 7,68 (1H, m); 7,70 (2H, d, J = 8,37 Hz); 7,95 (1H, s); 12,50 (1H, brs).
Ejemplo 84 Producción de hidrocloruro de N-(4-ter-butilbencil)-N-etil-(3-isopropenilbencil)amina (compuesto 114)
Se repitió el procedimiento descripto en el Ejemplo de referencia 4, excepto que se usaron 3'-bromometilacetofenona (como compuesto inicial) e hidrocloruro de etilamina (en lugar de metilamina al 40% en metanol), en presencia de hidróxido de sodio, a fin de obtener 3'-(N-etilaminometil)acetofenona. Posteriormente, se repitió el procedimiento descripto en el Ejemplo 58, excepto que se hizo reaccionar 3'-(N-etilaminometil)acetofenona con bromuro de 4-ter-butilbencilo, a fin de obtener 3'-[N-(4-ter-butilbencil)-N-etilaminometil]acetofenona (compuesto 112*). Luego, se repitió el procedimiento descripto en el Ejemplo 56, excepto que se usó el compuesto 112 como compuesto inicial, para proporcionar N-(4-ter-butilbencil)-N-etil-(3-isopropenilbencil)amina (compuesto 113). Se repitió entonces el procedimiento descripto en el Ejemplo 57, excepto que se usó el compuesto 113 como compuesto inicial, a fin de lograr el compuesto 114.
p. f.: 122-126ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 1,32 (9H, s); 1,51 (3H, t, J = 7,29 Hz); 2,19 (3H, s); 3,01 (2H, m); 4,02-4,16 (2H, m); 4,18-4,30 (2H, m); 5,16 (1H, s); 5,48 (1H, s); 7,41 (1H, t, J = 7,70 Hz); 7,46 (2H, d, J = 8,10 Hz); 7,50-7,65 (2H, m); 7,57 (2H, d, J = 8,10 Hz); 7,80 (1H, s); 12,62 (1H, brs).
Ejemplo 85 Producción de hidrocloruro de N-(4-ter-butilbencil)-N-metil-(3-isopropenil-2-metilbencil)amina (Compuesto 117)
Se repitió el procedimiento descripto en el Ejemplo de referencia 5, excepto que se usó 3-bromo-o-xileno como compuesto inicial, a fin de obtener bromuro de 3-bromo-2-metilbencilo y un subproducto, bromuro de 2-bromo-6-metilbencilo. Se repitió el procedimiento descripto en el Ejemplo de referencia 6, excepto que como material inicial se usó el producto sin purificar obtenido, a fin de lograr N-(3-bromo-2-metilbencil)metilamina. El procedimiento de purificación también logró N-(2-bromo-6-metilbencil)metilamina como un subproducto. Se repitió el procedimiento descripto en el Ejemplo 58, excepto que se hizo reaccionar N-(3-bromo-2-metilbencil)metilamina con bromuro de 4-ter-butilbencilo, a fin de obtener N-(4-ter-butilbencil)-N-metil-(3-bromo-2-metilbencil)amina (compuesto 115)*. Se repitió luego el procedimiento descripto en el Ejemplo 66, excepto que se usó el compuesto 115 como compuesto inicial, a fin de obtener 2-[3-{N-(4-ter-butilbencil)-N-metilaminometil}-2-metilfenil]-2-propanol (compuesto 116*). Posteriormente, se repitió el procedimiento descripto en el Ejemplo 57, excepto que se usó el compuesto 116 como compuesto inicial, para proporcionar N-(4-ter-butilbencil)-N-metil-(3-isopropenil-2-metilbencil)amina (compuesto 117). Como etapa final, se repitió el procedimiento descripto en el Ejemplo 57, excepto que se usó el compuesto 117 como material inicial, para obtener el compuesto 118.
p. f. 207,5-210,5ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 1,33 (9H, s); 2,00 (3H, s); 2,28 (3H, s); 2,63 (3H, d, J = 5,13 Hz); 4,01 (1H, dd, J = 12,83 Hz, 7,43 Hz); 4,15-4,38 (3H, m); 4,82 (1H, s); 5,21 (1H, s); 7,17 (1H, dd, J = 7,56 Hz, 1,08 Hz); 7,25 (1H, t, J = 7,56 Hz); 7,47 (2H, d, J = 8,37 Hz); 7,57 (2H, d, J = 8,37 Hz); 7,63 (1H, dd, J = 7,56 Hz, 1,08 Hz), 12,40 (1H, brs).
Ejemplo 86*
Producción de hidrocloruro de N-(4-ter-butilbencil)-N-metil-(2-isopropenil-6-metilbencil)amina (Compuesto 122)*
Se repitió el procedimiento descripto en el Ejemplo 58, excepto que se hizo reaccionar N-(2-bromo-6-metilbencil)metilamina obtenida en una etapa intermediaria del Ejemplo 85, con bromuro de 4-ter-butilbencilo, a fin de obtener N-(4-ter-butilbencil)-N-metil-(2-bromo-6-metilbencil)amina (compuesto 119)*. Luego, se repitió el procedimiento descripto en el Ejemplo 66, excepto que se usó el compuesto 119 como compuesto inicial para lograr 2-[2-{N-(4-ter-butilbencil)-N-metilaminometil}-3-metilfenil]-2-propanol (compuesto 120)*. Se repitió entonces el procedimiento descripto en el Ejemplo 67, excepto que se utilizó el compuesto 120 como compuesto inicial, para proporcionar N-(4-ter-butilbencil)-N-metil-(2-isopropenil-6-metilbencil)amina (compuesto 121)*. Como etapa final, se repitió el procedimiento descripto en el Ejemplo 3, excepto que se usó el compuesto 121 como compuesto inicial, para obtener el compuesto 122.
p. f.: 166-167,5ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 1,34 (9H, s); 1,93 (3H, s); 2,50 (3H, s); 2,57 (3H, d, J = 4,59 Hz); 3,99 (1H, dd, J = 12,96 Hz, 6,48 Hz); 4,16 (1H, m); 4,25 (1H, m); 4,61 (1H, m); 4,82 (1H, s); 5,21 (1H, s); 7,00 (1H, d, J = 7,29 Hz); 7,16 (1H, d, J = 7,29 Hz); 7,25 (1H, t, J = 7,29 Hz); 7,50 (2H, d, J = 8,37 Hz); 7,68 (2H, d, J = 8,37 Hz); 11,33 (1H, brs).
Ejemplo 87 Producción de hidrocloruro de N-(4-ter-butilbencil)-N-metil-(3-isopropenil-4-metilbencil)amina (Compuesto 126)
Se repitió el procedimiento descripto en el Ejemplo de referencia 16, excepto que se usó ácido 3-bromo-4-metilbenzoico como compuesto inicial, a fin de obtener alcohol 3-bromo-4-metilbencílico. Luego, se repitió el procedimiento descripto en el Ejemplo de referencia 17, excepto que como material inicial se usó alcohol 3-bromo-4-metilbencílico, a fin de lograr bromuro de 3-bromo-4-metilbencilo. Posteriormente, se repitió el procedimiento descripto en el Ejemplo de referencia 18, excepto que se usó bromuro de 3-bromo-4-metilbencilo como compuesto inicial, a fin de obtener N-(3-bromo-4-metilbencil)metilamina. Se repitió el procedimiento descripto en el Ejemplo 58, excepto que se hizo reaccionar N-(3-bromo-4-metilbencil)metilamina con bromuro de 4-ter-butilbencilo, a fin de obtener N-(4-ter-butilbencil)-N-metil-(3-bromo-4-metilbencil)amina (compuesto 123)*. Se repitió el procedimiento descripto en el Ejemplo 66, excepto que se usó el compuesto 123* como compuesto inicial, a fin de obtener 2-[5-{N-(4-ter-butilbencil)-N-metilaminometil}-2-metilfenil]-2-propanol (compuesto 124*). Posteriormente, se repitió el procedimiento descripto en el Ejemplo 67, excepto que se usó el compuesto 124 como compuesto inicial, para proporcionar N-(4-ter-butilbencil)-N-metil-(3-isopropenil-4-metilbencil)amina (compuesto 125). Como etapa final, se repitió el procedimiento descripto en el Ejemplo 57, excepto que se usó el compuesto 125 como compuesto inicial, a fin de obtener el compuesto 126.
p. f. 175-177ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 1,32 (9H, s); 2,05 (3H, s); 2,33 (3H, s); 2,56 (3H, brs); 3,95-4,08 (2H, m); 4,17-4,28 (2H, m); 4,86 (1H, s); 5,23 (1H, s); 7,20-7,30 (2H, m); 7,46 (2H, d, J = 8,37 Hz); 7,42-7,52 (1H, m); 7,53 (2H, d, J = 8,37 Hz); 12,72 (1H, brs).
Ejemplo 88 Producción de hidrocloruro de N-(4-ter-butilbencil)-N-metil-(4-fluor-3-isopropenilbencil)amina (Compuesto 130)
Se repitió el procedimiento descripto en el Ejemplo de referencia 19, excepto que se usó 3-bromo-4-fluortolueno como compuesto inicial, a fin de obtener bromuro de 3-bromo-4-fluorbencilo. Luego, se repitió el procedimiento descripto en el Ejemplo de referencia 18, excepto que como material inicial se usó bromuro de 3-bromo-4-fluorbencilo, a fin de lograr N-(3-bromo-4-fluorbencil)metilamina. Se repitió el procedimiento descripto en el Ejemplo 58, excepto que se hizo reaccionar N-(3-bromo-4-fluorbencil)metilamina con bromuro de 4-ter-butilbencilo, a fin de obtener N-(4-ter-butilbencil)-N-metil-(3-bromo-4-fluorbencil)amina (compuesto 127)*. Posteriormente, se repitió el procedimiento descripto en el Ejemplo 66, excepto que se usó el compuesto 127 como compuesto inicial, a fin de obtener 2-[5-{N-(4-ter-butilbencil)-N-metilaminometil}-2-fluorfenil]-2-propanol (compuesto 128*). Posteriormente, se repitió el procedimiento descripto en el Ejemplo 67, excepto que se usó el compuesto 128 como compuesto inicial, para proporcionar N-(4-ter-butilbencil)-N-metil-(4-fluor-3-isopropenilbencil)amina (compuesto 129). Como etapa final, se repitió el procedimiento descripto en el Ejemplo 57, excepto que se usó el compuesto 129 como compuesto inicial, a fin de obtener el compuesto 130.
p. f. 209-212ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 1,33 (9H, s); 2,17 (3H, s); 2,58 (3H, d, J = 4,86 Hz); 3,98 (1H, dd, J = 13,23 Hz, 5,94 Hz); 4,07 (1H, dd, J = 13,23 Hz, 5,40 Hz); 4,24 (1H, dd, J = 13,23 Hz, 4,05 Hz); 4,26 (1H, dd, J = 13,23 Hz, 4,05 Hz); 5,29 (1H, s); 5,32 (1H, s); 7,12 (1H, dd, J = 9,45 Hz, 8,37 Hz); 7,47 (2H, d, J = 8,64 Hz); 7,53 (2H, d, J = 8,64 Hz); 7,58-7,66 (2H, m); 12,87 (1H, brs).
Ejemplo 89 Producción de hidrocloruro de N-(4-ter-butilbencil)-N-metil-(2-fluor-5-isopropenilbencil)amina (Compuesto 134)
Se repitió el procedimiento descripto en el Ejemplo de referencia 19, excepto que se usó 5-bromo-2-fluortolueno como compuesto inicial, a fin de obtener bromuro de 5-bromo-2-fluorbencilo. Luego, se repitió el procedimiento descripto en el Ejemplo de referencia 18, excepto que como material inicial se usó bromuro de 5-bromo-2-fluorbencilo, a fin de lograr N-(5-bromo-2-fluorbencil)metilamina. Se repitió el procedimiento descripto en el Ejemplo 58, excepto que se hizo reaccionar N-(5-bromo-2-fluorbencil)metilamina con bromuro de 4-ter-butilbencilo, a fin de obtener N-(4-ter-butilbencil)-N-metil-(5-bromo-2-fluorbencil)amina (compuesto 131)*. Posteriormente, se repitió el procedimiento descripto en el Ejemplo 66, excepto que se usó el compuesto 131 como compuesto inicial, a fin de obtener 2-[3-{N-(4-ter-butilbencil)-N-metilaminometil}-4-fluorfenil]-2-propanol (compuesto 132*). Posteriormente, se repitió el procedimiento descripto en el Ejemplo 67, excepto que se usó el compuesto 132 como compuesto inicial, para proporcionar N-(4-ter-butilbencil)-N-metil-(2-fluor-5-isopropenilbencil)amina (compuesto 133). Como etapa final, se repitió el procedimiento descripto en el Ejemplo 57, excepto que se usó el compuesto 133 como compuesto inicial, a fin de obtener el compuesto 134.
p. f. 171,5-173ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 1,32 (9H, s); 2,19 (3H, s); 2,59 (3H, d, J = 4,59 Hz); 4,03 (1H, dd, J = 12,96 Hz, 5,67 Hz); 4,21 (1H, dd, J = 13,23 Hz, 5,67 Hz); 4,25-4,35 (2H, m); 5,16 (1H, s); 5,49 (1H, s); 7,09 (1H, t, J = 9,18 Hz); 7,47 (2H, d, J = 8,64 Hz); 7,54 (1H, m); 7,56 (2H, d, J = 8,64 Hz); 8,12 (1H, dd, J = 7,56 Hz, 2,43 Hz); 12,95 (1H, brs).
Ejemplo 90* Producción de N-(3-bromo-5-metilbencil)-N-metil-[4-(1-metil-1-feniletil)bencil]amina (Compuesto 135)*
Se disolvió hidrocloruro de N-(3-bromo-5-metilbencil)metilamina (11,0 g) en metanol (30 ml), y se agregó hidróxido de potasio (800 mg). La mezcla se agitó hasta la disolución completa, y se agregó 4-(1-metil-1-feniletil)benzaldehído (8,96 g). Se agitó la mezcla durante 15 minutos, y se agregó cianoborohidruro de sodio (950 mg) en metanol (10 ml), por goteo. La mezcla se agitó un período de 30 minutos, y el material insoluble se separó por filtración; luego, se lavó con metanol. El filtrado se concentró en condiciones de presión reducida, y se agregó agua; se extrajo entonces con éter (250 ml). Se agregó ácido hidroclórico 1 N (150 ml) a la capa orgánica, y la mezcla se agitó. Los cristales que se precipitaron se recogieron por filtración y se lavaron con agua y luego con éter. El filtrado se separó, y la capa acuosa se combinó con los cristales anteriores. La mezcla se alcalinizó con hidróxido de sodio y se extrajo con cloroformo (250 ml); luego se secó sobre sulfato de magnesio. Se evaporó el solvente en condiciones de presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo, 30:1), a fin de obtener 7,60 g del compuesto objetivo (rendimiento: 45,0%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 1,68 (6H, s); 2,16 (3H, s); 2,31 (3H, s); 3,42 (2H, s); 3,47 (2H, s); 7,08 (1H, s); 7,10-7,29 (10H, m); 7,31 (1H, s).
Ejemplo 91 Producción de hidrocloruro de N-metil-N-[4-(1-metil-1-feniletil)bencil]-(3-isopropenil-5-metilbencil)amina (Compuesto 138)
Se repitió el procedimiento descripto en el Ejemplo 66, excepto que se usó el compuesto 135 como compuesto inicial, a fin de obtener 2-[3-metil-5-[N-metil-N-{4-(1-metil-1-feniletil)bencil}aminometil]fenil]-2-propanol (compuesto 136). Posteriormente, se repitió el procedimiento descripto en el Ejemplo 67, excepto que se usó el compuesto 136 como compuesto inicial, para proporcionar N-metil-N-[4-(1-metil-1-feniletil)bencil]-(3-isopropenil-5-metilbencil)amina (compuesto 137). Como etapa final, se repitió el procedimiento descripto en el Ejemplo 57, excepto que se usó el compuesto 137 como compuesto inicial, a fin de obtener el compuesto 138.
p. f. 153-156ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 1,69 (6H, s); 2,16 (3H, s); 2,40 (3H, s); 2,57 (3H, d, J = 4,32 Hz); 3,95-4,07 (2H, m); 4,16-4,27 (2H, m); 5,13 (1H, s); 5,43 (1H, s); 7,14-7,36 (9H, m); 7,47-7,55 (3H, m); 12,82 (1H, brs).
Ejemplo de referencia 22
Producción de bromuro de 3,5-dibromobencilo
Se agregaron 3,5-dibromotolueno (27,0 g; 108,0 mmol), N-bromosuccinimida (19,2 g; 108,0 mmol) y peróxido de benzoílo (0,32 g) a benceno (200 ml), y la mezcla se sometió a reflujo un lapso de 2,5 horas. La mezcla resultante se llevó hasta temperatura ambiente, y el solvente se evaporó en condiciones de presión reducida. El residuo absorbió n-hexano (200 ml), y la mezcla se dejó en reposo durante la noche a temperatura ambiente. Los cristales que se precipitaron se separaron por filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida, a fin de obtener 17,2 g del compuesto objetivo (rendimiento: 48,3%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 4,36 (2H, s); 7,47 (2H, d, J = 1,62 Hz); 7,60 (1H, t, J = 1,62 Hz).
Ejemplo de referencia 23
Producción de N-(3,5-dibromobencil)metilamina
Se disolvió trietilamina (5,28 g; 52,2 mmol) en solución al 40% de metilamina en metanol (100 ml). Mientras que la solución se agitaba a temperatura ambiente, se agregó por goteo bromuro de 3,5-dibromobencilo (17,2 g; 52,2 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 ml). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente, y el solvente se evaporó en condiciones de presión reducida. El residuo absorbió ácido hidroclórico 2 N (150 ml), y la mezcla se extrajo con éter dietílico (150 ml), a fin de excluir impurezas. La capa acuosa se alcalinizó con solución de hidróxido de sodio acuoso y se extrajo con cloroformo (100 ml). Se lavó la capa orgánica con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y luego con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el solvente en condiciones de presión reducida, a fin de obtener 11,3 g del compuesto objetivo en forma de un material oleoso de color naranja (rendimiento: 77,7%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 2,43 (3H, s); 3,70 (2H, s); 7,42 (2H, s); 7,55 (1H, s).
Ejemplo 92*
Producción de N-(4-ter-butilbencil)-N-metil-(3,5-dibromobencil)amina (Compuesto 139*)
Se agregaron N-(3,5-dibromobencil)metilamina (4,38 g; 15,7 mmol) y carbonato de sodio (2,37 g, 22,4 mmol) a N,N-dimetilformamida (40 ml). Mientras la mezcla se agitaba a temperatura ambiente, se agregó por goteo bromuro de p-ter-butilbencilo (3,40 g, 14,9 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 ml). Después de completar la adición, la mezcla se agitó durante 100 minutos a 50ºC, y se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla se volcó en hielo + solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado, y luego se extrajo con éter dietílico (100 ml). La capa orgánica se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo con ácido hidroclórico 2 N, dos veces (100 ml, cada vez). Se recogieron los cristales precipitados y se combinaron con la capa acuosa. La mezcla se alcalinizó con solución de hidróxido de sodio acuoso y se extrajo con cloroformo (100 ml). La capa orgánica se lavó con agua y luego con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el solvente en condiciones de presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo, 40:1), a fin de obtener 4,21 g del compuesto objetivo en forma de un material oleoso de color blanco pálido (rendimiento: 66,4%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 1,30 (9H, s); 2,18 (3H, s); 3,43 (2H, s); 3,50 (2H, s); 7,26 (2H, d, J = 7,83 Hz); 7,36 (2H, d, J = 7,83 Hz); 7,53 (2H, s); 7,56 (1H, s).
Ejemplo 93*
Producción de 2-[3-bromo-5-{N-(4-ter-butilbencil)-N-metilaminometil}-fenil]-2-propanol (Compuesto 140*)
Se disolvió el compuesto 139 (4,21 g, 9,90 mmol) en tetrahidrofurano (40 ml). Mientras la solución se agitaba a -78ºC en atmósfera de nitrógeno, se agregó por goteo n-butil-litio en n-hexano (1,63 M; 6,1 ml; 9,94 mmol). Después de 10 minutos, se agregó acetona (1,5 ml) por goteo, y la mezcla se llevó gradualmente a temperatura ambiente. Se agregó por goteo solución de cloruro de amonio acuoso saturado a la mezcla, y luego, agua, seguido de extracción con éter dietílico (100 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el solvente en condiciones de presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 5:1, \rightarrow 2:1), a fin de obtener 3,11 g del compuesto objetivo en forma de un material oleoso de color amarillo pálido (rendimiento: 77,7%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 1,32 (9H, s); 1,57 (3H x 2, s); 2,19 (3H, s); 3,48 (2H x 2, s); 7,27 (2H, d, J = 8,37 Hz); 7,35 (2H, d, J = 8,37 Hz); 7,39 (1H, s); 7,42 (1H, s); 7,51 (1H, s).
Ejemplo 94 Producción de N-(4-ter-butilbencil)-N-metil-(3-bromo-5-isopropenilbencil)amina (Compuesto 141)
Se disolvió el compuesto 140 (3,11 g, 7,69 mmol) en piridina (50 ml). Mientras se agitaba la solución a temperatura ambiente, se agregó por goteo oxicloruro de fósforo (11,8 g, 76,9 mmol). Después de completar la adición, la mezcla se agitó durante 3 horas a 120ºC. Se llevó la mezcla hasta temperatura ambiente y se volcó en hielo/agua. La mezcla se alcalinizó con hidróxido de sodio y se extrajo con cloroformo (150 ml). La capa orgánica se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y luego, con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se evaporó en condiciones de presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 20:1), a fin de obtener 1,83 g del compuesto objetivo en forma de un material oleoso de color amarillo pálido (rendimiento: 61,6%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 1,32 (9H, s); 2,13 (3H, s); 2,19 (3H, s); 3,48 (2H, s); 3,50 (2H, s); 5,11 (1H, t, J = 1,35 Hz); 5,37 (1H, s), 7,26-7,36 (5H, m); 7,44 (1H, s); 7,46 (1H, s).
Ejemplo 95 Producción de 2-[3-isopropenil-5-{N-(4-ter-butilbencil)-N-metilaminometil}fenil]-2-propanol (Compuesto 142)
Se disolvió el compuesto 67 (0,80 g, 2,07 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml). Mientras la solución se agitaba a -78ºC en condiciones de atmósfera de nitrógeno, se agregó por goteo n-butil-litio en n-hexano (1,63 M; 1,3 ml; 2,1 mmol). Después de 10 minutos, se agregó por goteo acetona (0,5 ml), y la mezcla se llevó gradualmente hasta temperatura ambiente. La reacción se detuvo mediante la adición por goteo de solución de cloruro de amonio acuoso saturado, y la mezcla se extrajo con éter dietílico (100 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el solvente en condiciones de presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 5:1 \rightarrow 2:1), a fin de obtener 0,28 g del compuesto objetivo (rendimiento: 37,0%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 1,31 (9H, s); 1,60 (6H, s); 2,18 (3H, s); 2,21 (3H, s); 3,48 (2H, s); 3,54 (2H, s); 5,09 (1H, s); 5,38 (1H, s); 7,26-7,48 (7H, m).
Ejemplo 96 Producción de N-(4-ter-butilbencil)-N-metil-(3,5-bisisopropenilbencil)amina (Compuesto 143)
Se agregaron por goteo el compuesto 142 (0,28 g, 7,66 x 10^{-1} mmol) y oxicloruro de fósforo (0,59 g, 3,83 mmol) a piridina (15 ml), y la mezcla se sometió a reflujo un lapso de 2 horas. La mezcla se llevó hasta temperatura ambiente y se volcó en hielo/agua. El pH de la mezcla se ajustó hasta alcalino débil con carbonato de sodio, y luego se extrajo con cloroformo (50 ml). La capa orgánica se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y luego con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se evaporó en condiciones de presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 5:1), a fin de obtener 0,18 g del compuesto objetivo (rendimiento: 67,6%).
IR (Nujol, cm^{-1})
2964; 2906; 2870; 2784; 1591; 1450; 1364; 1269; 1135; 1111; 1031; 1020; 885.
\newpage
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 1,28 (9H, s); 2,18 (3H x 2, s); 2,21 (3H, s); 3,50 (2H, s); 3,54 (2H, s); 5,09 (1H, s); 5,38 (1H, s); 7,26-7,38 (6H, m); 7,43 (1H, m).
Ejemplo 97
Conforme a la siguiente formulación, se mezclaron cuentas de poliestireno y Compuesto 3 ó 77, y la mezcla se sometió a moldeado en fundido, a fin de obtener un mango para cepillo de dientes.
Formulación
Cuentas de poliestireno 99 partes en peso (pep)
Compuesto 3 ó 77 1 pep
Ejemplo 98
Conforme a la siguiente formulación, se mezclaron cuentas de poliestireno y Compuesto 10 u 81, y la mezcla se sometió a moldeado en fundido, a fin de obtener un mango para cepillo de dientes.
Formulación
Cuentas de poliestireno 90 pep
Compuesto 10 u 81 10 pep
Ejemplo 99
Conforme a la siguiente formulación, se pesaron y se mezclaron los ingredientes, y la mezcla se amasó en una amasadora, a fin de obtener un ungüento para el pie de atleta.
Formulación
Vaseline® 99 pep
Compuesto 12 u 81 1 pep
Ejemplo 100
Conforme a la siguiente formulación, se pesaron y se mezclaron los ingredientes, y la mezcla se amasó en una amasadora, a fin de obtener un ungüento para el pie de atleta.
Formulación
Ungüento de absorción 99 pep
Compuesto 19 u 88 1 pep
Ejemplo 101
Los siguientes ingredientes se agitaron y se solubilizaron, a fin de obtener una preparación líquida.
Formulación
Etanol 92 pep
Copolímero de ácido metacrílico y éster de alquilo 2 pep
Compuesto 25 ó 91 1 pep
Propilenglicol 5 pep
Ejemplo 102
Los siguientes ingredientes se agitaron y se solubilizaron, a fin de obtener una preparación líquida.
Formulación
Etanol 92 pep
Copolímero de ácido metacrílico y éster de alquilo 2 pep
Compuesto 27 ó 95 1 pep
Propilenglicol 5 pep
Ejemplo de ensayo 1
Medición de actividad antifúngica (medición de la concentración inhibitoria mínima)
Se investigó la actividad antifúngica de compuestos representativos de la presente invención contra dermatofitos.
En resumen, se cultivaron cepas de los dermatofitos por ser ensayados, en medios de cultivo inclinados preparados con agar de Sabouraud (producto de Nissuiseiyaku, peptona 1,0%; glucosa 4,0%; agar 1,5%; pH 5,9) a 27ºC durante dos semanas, de manera de permitir suficiente producción de conidiosporas. Posteriormente, se agregó solución salina estéril que contenía Tween 80® al 0,05% (p/vol), y mientras se raspaba la superficie de cada medio con una anilla de platino, las conidiosporas se disgregaron y se suspendieron en la solución salina. La suspensión se filtró a través de una lámina de gasa esterilizada, de doble faz, de manera de eliminar el agar y las miniesferas de micelios. El filtrado se diluyó con una solución salina, hasta disminuir la concentración de las conidiosporas a 10^{6}/ml, utilizando un citómetro; el filtrado diluido resultante sirvió como solución de dermatofitos de ensayo. Mientras tanto, se preparó una solución de carga agregando 1 ml de sulfóxido de dimetilo a 10 mg de un compuesto por ser ensayado. Se combinó una alícuota (500 \mul) de la solución de carga con sulfóxido de dimetilo (500 \mul), con la finalidad de preparar una solución diluida 2 veces. La dilución se repitió de manera similar hasta obtener 13 diferentes soluciones diluidas, que oscilaron desde 10 hasta 0,0025 mg/ml (concentraciones del sistema de ensayo final: 100-0,025 \mug/ml). Se suministraron 100 \mul de cada una de las soluciones diluidas del compuesto de ensayo al disco de petri esterilizado. Se agregó agar de Sabouraud (peptona 1,0%; glucosa 4,0%; agar 1,5%; pH 5,9; 10 ml), que había sido esterilizado y disuelto, y la combinación se mezcló por completo y se solidificó. Luego, la solución de dermatofitos de ensayo preparada con anterioridad se plantó en cantidades de 5 \mul utilizando una microplantadora. La incubación continuó durante una semana a 27ºC, y se tomó como valor MIC la concentración mínima de compuesto (\mug/ml) que inhibió claramente cualquier crecimiento visible. Los resultados se muestran en las Tablas 1 y 2.
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Aplicabilidad industrial
Los derivados de amina (1) o sus sales están dotados de excelente actividad antifúngica, y por lo tanto, son muy útiles como agentes antifúngicos, composiciones antifúngicas, fármacos y materiales similares.

Claims (5)

1. Un derivado de amina de la fórmula (1), o una sal de dicho compuesto:
11
(en donde R^{1} representa un grupo alquilo C1-C4, lineal, ramificado o cíclico; R^{2} representa un grupo caracterizado por (i), (ii) o (iii):
12
R^{3} representa un grupo alquilo C1-C3 lineal, ramificado o cíclico; un grupo alquilo C1-C5 hidroxilado lineal, ramificado o cíclico; un grupo acilo C1-C5 lineal, ramificado o cíclico; un grupo alquenilo C2-C5 lineal, ramificado o cíclico; o un átomo de halógeno;
R^{3} en el número de m puede ser idéntico o diferente del otro; en donde por lo menos se presenta un grupo alquenilo C2-C5 lineal o ramificado en posición meta del anillo benceno; k, l y m son, cada uno, un entero de 1 a 4; y
R^{4} representa un grupo fenilo o grupo alquilo C1-C4 lineal).
2. Un derivado de amina de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal de dicho compuesto, en donde R^{1} representa un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo isopropilo, o un grupo ciclopropilo; R^{2} es un grupo representado por la fórmula (i); R^{4} representa un grupo metilo o un grupo fenilo; R^{3} representa un grupo metilo, un grupo 1-hidroxi-1-metiletilo, un grupo 1,2-dimetil-1-hidroxipropilo, un grupo 1-hidroxipropilo, un grupo formilo, un grupo acetilo, un grupo propionilo, un grupo vinilo, un grupo isopropenilo, un grupo 2-metil-1-propenilo, un grupo 1-etilvinilo, un grupo 1-metil-1-propenilo, un grupo 1-isopropilvinilo, un átomo de flúor o un átomo de bromo.
3. Un derivado de amina de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal de dicho compuesto, en donde R^{2} es un grupo representado por la fórmula (ii); R^{3} representa un grupo 1-hidroxi-1-metiletilo, un grupo 1,2-dimetil-1-hidroxipropilo, un grupo formilo, un grupo acetilo, un grupo propionilo, un grupo vinilo, un grupo isopropenilo, un grupo 2-metil-1-propenilo, un grupo 1-etilvinilo, un grupo 1-metil-1-propenilo, un grupo 1-isopropilvinilo, un átomo de flúor o un átomo de bromo.
4. Una composición farmacéutica que comprende un derivado de amina o una sal de dicho compuesto, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.
5. Uso de un derivado de amina, o de una sal de dicho compuesto, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la preparación de un fármaco que tiene actividad antifúngica.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ570989A (en) * 2002-05-16 2010-01-29 Sepracor Inc Amines that inhibit a mammalian anandamide transporter, and methods of use thereof
ITMI20060488A1 (it) * 2006-03-17 2007-09-18 Miteni Spa Procedimento per la preparazione di 3,4-bis trifluoronetil-n-metilbenzilammina
ES2650806T3 (es) * 2013-12-11 2018-01-22 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Procedimiento para la preparación de bencilaminas disustituidas halogenadas, particularmente dialquilbencilaminas halogenadas
CN108164423B (zh) * 2017-12-27 2021-07-13 福建金山准点制药有限公司 一种盐酸萘替芬的制备方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3405334A1 (de) * 1984-02-15 1985-08-22 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Neue allylamine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
JPS62201850A (ja) * 1986-01-29 1987-09-05 サンド・アクチエンゲゼルシヤフト アミン誘導体類とその製造方法、および用途
CH671015A5 (en) 1986-12-17 1989-07-31 Sandoz Ag New alpha-alkynyl-allylamine derivs. - used in cis isomeric form as antiviral agents esp. against influenza viruses
DE3713934A1 (de) * 1987-04-25 1988-11-03 Basf Ag Aminoverbindungen und diese enthaltende fungizide
JPS646242A (en) * 1987-06-27 1989-01-10 Nissan Chemical Ind Ltd Tertiary amine derivative, production thereof and fungicide for agriculture and garden
FR2707989B1 (fr) * 1993-07-22 1995-10-13 Pf Medicament Nouveaux dérivés de benzylamines silylées, leurs sels, leurs procédés de fabrication et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
JP3650206B2 (ja) 1996-02-01 2005-05-18 ポーラ化成工業株式会社 抗真菌剤
JP3589785B2 (ja) * 1996-03-27 2004-11-17 ポーラ化成工業株式会社 抗真菌剤
AUPO193196A0 (en) 1996-08-27 1996-09-19 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted amine derivatives
CA2247675C (en) 1998-09-17 2009-05-05 Pola Chemical Industries, Inc. Antifungal agents

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