ES2230794T3 - Proceso para la preparacion de un acido indolin-2-carboxilico opticamente activo o un derivado suyo. - Google Patents

Proceso para la preparacion de un acido indolin-2-carboxilico opticamente activo o un derivado suyo.

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ES2230794T3
ES2230794T3 ES99200383T ES99200383T ES2230794T3 ES 2230794 T3 ES2230794 T3 ES 2230794T3 ES 99200383 T ES99200383 T ES 99200383T ES 99200383 T ES99200383 T ES 99200383T ES 2230794 T3 ES2230794 T3 ES 2230794T3
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Andreas Joseph Johannes Hendrickx
Thijs Kuilman
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Abstract

PROCEDEMIENTO PARA LA PREPARACION DE UN ACIDO N-ACIL INDOLIN-2-CARBOXILICO SEGUN EL CUAL SE PONE EN CONTACTO UNA MEZCLA DE ENANTIOMEROS DE ACIDO N-ACIL-INDOLIN-2-CARBOXILICO CON UN AGENTE DE RESOLUCION OPTICAMENTE ACTIVO Y EL ACIDO N-ACIL-INDOLIN-2-CARBOXILICO OPTICAMENTE ACTIVO SE LIBERA DE LA SAL DIASTEREOMERICA RESULTANTE, UTILIZANDOSE COMO AGENTE DE RESOLUCION UN COMPUESTO DE FORMULA 1 EN LA QUE R1 REPRESENTA UN GRUPO ALQUILO Y R2 UN GRUPO (HETERO) ARILO O EN LA QUE R1 Y R2, JUNTO CON LOS ATOMOS C A LOS QUE ESTAN ENLAZADOS, FORMAN UN GRUPO CICLOALQUILO CON DE 5 A 8 C, FUSIONADOS A UN GRUPO (HETERO) ARILO. PREFERENTEMENTE SE PREPARA UNA MEZCLA DE ENANTIOMEROS DE ACIDO N-ACIL-INDOLIN 2-CARBOXILICO MEDIANTE UN PROCEDIMIENTO QUE CONSISTE EN UNA CICLIZACION DE INDOLES DE FISCHER DE UN ACIDO 2-FENILHIDRAZONOPROPIONICO O UN DERIVADO DEL MISMO EN PRESENCIA DE UN CATALIZADOR DE ACIDO, LLEVANDOSE A CABO EN CASO NECESARIO UNA HIDROLISIS DEL DERIVADO EN EL ACIDO CORRESPONDIENTE, LA ACILACION EN LAPOSICION N Y REDUCCION DEL COMPUESTOS DE INDOL EN EL COMPUESTO DE INDOLINA CORRESPONDIENTE, TRAS LO CUAL AL ACIDO N-ACIL-INDOLIN-2-CARBOXILICO SE LE SOMETE A LA RESOLUCION. EL ACIDO 2 FENILHIDROZONOPROPIONICO O UN DERIVADO DEL MISMO SE OBTIENE PREFERENTEMENTE A PARTIR DE FENILHIDRAZINA Y ACIDO PIRUVICO O DEL DERIVADO CORRESPONDIENTE DEL MISMO.

Description

Proceso para la preparación de un ácido indolin-2-carboxílico ópticamente activo o un derivado suyo.
La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de un ácido N-acil-indolin-2-carboxílico ópticamente activo en el cual una mezcla de enantiómeros de ácido N-acil-indolin-2-carboxílico se pone en contacto con un agente de resolución ópticamente activo y el ácido N-acil-indolin-2-carboxílico se libera de la sal distereoisómera obtenida.
Dicho proceso se describe en JP-A-61030572, en donde como agente de resolución se usa N-isopropil-fenilalaninol.
Un inconveniente del proceso conocido es que se necesita una recristalización para conseguir un exceso enantiomérico (e.e.) de más de 95% (95,4%).
La invención proporciona un proceso que no tiene el inconveniente antes mencionado.
De acuerdo con la invención esto se consigue cuando, como agente de resolución, se usa un compuesto de fórmula 1
(1)R_{1}---
\uelm{C}{\uelm{\para}{NH _{2} }}
H---
\uelm{C}{\uelm{\para}{OH}}
H---R_{2}
en donde R_{1} representa un grupo alquilo (1-20 C) y R_{2} un grupo (hetero)arilo (4-20 C) o donde R_{1} y R_{2} junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un grupo cicloalquilo con 5-8 átomos de carbono, fusionado con un grupo (hetero)arilo (4-20 C).
Se ha encontrado que el ácido indolin-2-carboxílico puede prepararse con alto rendimiento y un alto e.e. con los agentes de resolución de acuerdo con la invención.
Ejemplos de agentes de resolución adecuados son compuestos de la fórmula 1, en donde R_{1} representa un grupo alquilo con 1-20 átomos de carbono, que puede estar sustituido con, por ejemplo, uno o más grupos nitro, mercapto, hidroxi, alquilo, arilo, alcoxi, alquilamino, tio o halógenos, y en donde R_{2} representa un grupo (hetero)arilo, por ejemplo, un grupo fenilo, naftilo, piridilo o pirimidilo sustituido o no sustituido, que puede estar sustituido con, por ejemplo, uno o más grupos amino, nitro, mercapto, hidroxi, alquilo, arilo, alcoxi, alquilamino, tio o halógenos o cuando R_{1} y R_{2} junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un grupo cicloalquilo, fusionado con un grupo (hetero)arilo, que puede, por ejemplo, estar sustituido con uno o más grupos amino, nitro, mercapto, hidroxi, alquilo, arilo, alcoxi, alquilamino, tio o halógenos. Preferiblemente, R_{2} representa un grupo fenilo sustituido o no sustituido y R_{1} representa un grupo hidroxialquilo o R_{1} y R_{2} junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un grupo alquilo cíclico, fusionado con un grupo (hetero)arilo, por ejemplo (1R, 2R) o (1S, 2S)-1-(4-nitrofenil)-2-amino-1,3-propanodiol o (1R,2R) ó (1S, 2S)-1-fenil-2-amino-1,3-propanodiol.
Como agente de resolución también se puede usar una mezcla de agentes de resolución de diferentes composiciones químicas, por ejemplo, una mezcla de (1R,2R)-1-(4-nitrofenil)-2-amino-1,3-propanodiol y (1S,2S)-1-fenil-2-amino-1,3-propanodiol. Los agentes de resolución ópticamente activos usados en la mezcla de agentes de resolución ópticamente activos están cada uno presente preferiblemente en la mezcla en forma ópticamente activa.
Los grupos acilo en el ácido N-acil-indolin-2-carboxílico pueden ser, por ejemplo, los grupos R-C(O)-, siendo R alquilo, alcoxi, arilo, o ariloxi, por ejemplo, con 1-10 átomos de carbono, siendo R preferiblemente metilo.
La temperatura a la cual se efectúa la resolución está preferiblemente entre 20 y 150ºC, en particular entre 50 y 100ºC. La presión a la cual se lleva a cabo la resolución no es muy crítica. Por razones prácticas la resolución se lleva a cabo preferiblemente a presión atmosférica.
Ejemplos de disolventes adecuados que pueden emplearse en la resolución son agua, alcoholes, en particular, metanol, etanol, isopropanol. Preferiblemente, como disolvente se usa un alcohol - opcionalmente mezclado con agua - por ejemplo etanol o una mezcla de alcoholes - opcionalmente mezclada con agua, por ejemplo una mezcla metanol/etanol. También es posible efectuar la resolución partiendo de una suspensión. La cantidad de disolvente, la temperatura y el número de equivalentes de agente de resolución ópticamente activo se eligen preferiblemente de modo que la mezcla de disolventes, agente de resolución ópticamente activo y mezcla de enantiómeros que ha de ser resuelta esté (justamente) en solución. Para una mejor cristalización reproducible se añaden preferiblemente semillas de la sal del agente de resolución y el enantiómero deseado de ácido N-acil-indolin-2-carboxílico, como resultado de lo cual en la práctica se obtiene una mejor distribución del tamaño de cristales de la sal diastereoisómera.
La cantidad de agente de resolución que se ha de emplear es preferiblemente mayor que 1 equivalente calculada sobre la cantidad del enantiómero deseado presente en la mezcla de enantiómeros. Cuando la mezcla de partida es una mezcla racémica, la cantidad de agente de resolución que se ha de emplear esta preferiblemente entre 0,5 y 1 equivalente, calculada cobre la cantidad total de la mezcla de enantiómeros que ha de ser resuelta, en particular entre 0,55 y 0,70 equivalentes, más en particular entre 0,65 y 0,7 equivalentes. La pureza enantiomérica del agente de resolución se elige preferiblemente tan alta como sea posible, en particular superior a 90%, más en particular superior a 95%.
En principio, si se desea, es posible recuperar y reusar el agente de resolución, por ejemplo, mediante extracción o cristalización.
Mediante desalificación el ácido N-acil-indolin-2-carboxílico ópticamente activo puede obtenerse subsiguientemente a partir de la sal distereoisómera de un modo generalmente conocido, por ejemplo, a través del tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido mineral, en particular ácido clorhídrico o ácido sulfúrico acuosos diluidos. La temperatura puede elegirse, por ejemplo, entre 20 y 100ºC, preferiblemente entre 60 y 70ºC, tras lo cual puede recuperarse el ácido N-acil-indolin-2-carboxílico ópticamente activo, por ejemplo, mediante enfriamiento.
El ácido N-acil-indolin-2-carboxílico ópticamente activo puede ser convertido en el ácido indolin-2-carboxílico ópticamente activo mediante desacilación, por ejemplo, con ayuda de un ácido o una base. Si se desea, la desalificación y la desacilación se pueden efectuar en una sola etapa, es decir, sin aislamiento del producto intermedio. Si se desea, el producto desacilado puede esterificarse.
El enantiómero no deseado del ácido N-acil-indolin-2-carboxílico puede ser, si se desea, sometido a racemización, después de la recuperación de las aguas madres, por ejemplo, como se describe en los documentos JP-A-61083159 y en JP-A-02225463.
La mezcla racémica de enantiómeros puede prepararse muy adecuadamente mediante la ciclización indólica de Fischer de un (derivado de) ácido 2-fenilhidrazono-propiónico, por ejemplo el ácido libre o un éster, en particular un éster alquílico o arílico, más en particular el éster etílico; opcionalmente hidrólisis para proporcionar el ácido libre; N-acilación y reducción del (derivado de) ácido indol-2-carboxílico para formar el correspondiente (derivado de) ácido indolin-2-carboxílico. El orden de las etapas no es particularmente importante. Preferiblemente, se parte del éster etílico en la ciclización indólica de Fischer, luego el éster se hidroliza para proporcionar el ácido libre, subsiguientemente el ácido se acila para formar el ácido N-acil-indol-2-carboxílico y finalmente el ácido N-acil-indol-2-carboxílico se reduce al correspondiente ácido N-acil-indolin-2-carboxílico.
La invención, por lo tanto, se refiere a un proceso para la preparación de (derivados) ácido indolin-2-carboxílico ópticamente activo a partir de (derivados de) ácido 2-fenilhidrazono-propiónico. Se ha encontrado que de este modo puede prepararse con alta eficacia el ácido indolin-2-carboxílico ópticamente activo con un elevado exceso enantiomérico. El ácido (S)-indolin-2-carboxílico es un producto intermedio en la preparación de perindopril.
La ciclización indólica de Fischer se lleva a cabo en presencia de un catalizador ácido, por ejemplo un ácido mineral, en particular, HBr; un ácido sulfónico, en particular ácido metanosulfónico y p-toluenosulfónico; BF_{3}O(Et)_{2}; haluros metálicos, en particular ZnCl_{2}.
Preferiblemente, el (derivado de) ácido 2-fenilhidrazono-propiónico se prepara in situ a partir de fenilhidrazina y ácido pirúvico o un éster del ácido pirúvico mediante condensación en un disolvente orgánico adecuado, por ejemplo, ácido acético glacial, benceno, tolueno, eliminándose el agua formada mediante destilación (azeotrópica). Sin embargo, el aislamiento del (derivado de) ácido 2-fenilhidrazono-propiónico, también es posible después de lo cual se usa la hidrazona obtenida en la ciclización indólica de Fischer.
El medio de reacción de la ciclización indólica de Fischer se mantiene preferiblemente exento de agua, siempre que sea posible, puesto que el agua produce reacciones secundarias indeseables, en particular hidrólisis del (derivado de) ácido 2-fenilhidrazono-propiónico.
Preferiblemente, se usa el éster etílico como derivado de ácido 2-fenilhidrazono-propiónico en relación con la estabilidad del (derivado de) ácido 2-fenilhidrazono-propiónico, la solubilidad del producto intermedio y del producto durante la ciclización indólica de Fischer en disolventes apolares, por ejemplo hidrocarburos aromáticos, en particular benceno y tolueno, y la disponibilidad del éster del ácido pirúvico.
La geometría del (derivado de) ácido 2-fenilhidrazono-propiónico (sin/anti) tiene poco efecto sobre el rendimiento de la ciclización indólica de Fischer, para que bajo las condiciones de reacción tenga lugar la isomerización por la acción del catalizador ácido.
Los disolventes adecuados son, por ejemplo, ácidos carboxílicos, en particular ácido acético, hidrocarburos aromáticos, en particular benceno, tolueno, xileno o sus mezclas, o alcoholes, en particular el alcohol correspondiente al éster usado, por ejemplo etanol cuando se usa el éster etílico.
Preferiblemente por razones de seguridad y para evitar reacciones de oxidación indeseables se usa una atmósfera de nitrógeno.
La temperatura de reacción de la ciclización indólica de Fischer está preferiblemente en el intervalo de 15-140ºC, en particular 15-50ºC, más en particular 20-35ºC, siendo esta un compromiso entre la estabilidad de los reaccionantes/producto, la selectividad, y la velocidad de la ciclización indólica de Fischer.
La cantidad de catalizador ácido empleada está preferiblemente en el intervalo de 1-1,5 equivalentes, preferiblemente 1-1,3 equivalentes. La cantidad mínima necesaria es 1 equivalente, puesto que la formación de la sal con el NH_{3} formado hace inactivo al catalizador.
Para impedir reacciones subsiguientes del derivado del ácido indol-2-carboxílico con el (derivado de) ácido pirúvico en la posición 3 libre del anillo de indol, preferiblemente se usa un pequeño exceso de fenilhidrazina con respecto a (derivado de) ácido pirúvico, en el caso de la preparación in situ del (derivado de) ácido 2-fenilhidrazono-propiónico.
La hidrólisis del éster del ácido indol-2-carboxílico con agua se realiza preferiblemente en presencia de una base, en particular hidróxido de sodio o de potasio, o, cuando la hidrólisis se lleva a cabo en un sistema de dos fases, con la ayuda de un catalizador de transferencia de fases, por ejemplo bromuro de tetrabutil-amonio y una base, en particular las bases antes mencionadas. Si se desea, la hidrólisis se puede efectuar sobre el éster del ácido indol-2-carboxílico no aislado después de completar la ciclización indólica de Fischer.
La acilación del (derivado de) ácido indol-2-carboxílico o del (derivado de) ácido indolin-2-carboxílico con un agente de acilación adecuado tiene lugar preferiblemente en un ambiente orgánico básico. Si se desea, puede usarse un catalizador de acilación, por ejemplo, piridina o 4-dimetilaminopiridina. Como agente de acilación pueden usarse, por ejemplo, cloruros de acilo, en particular cloruros de acetilo y cloruro de trifluorometilo, anhídridos, en particular anhídrido acético y cloruros de alcoxicarbonilo, en particular, cloruro de terc.butoxicarbonilo. Las bases adecuadas que pueden emplearse en la acilación son, por ejemplo, sales de ácidos carboxílicos, en particular acetato de sodio y acetato de potasio, aminas, en particular trietilamina, hidróxidos, en particular hidróxido de sodio en combinación con un catalizador de transferencia de fases. Como disolventes pueden emplearse los disolventes habituales, por ejemplo dimetilformamida (DMF), diclorometano, acetato de metilo, acetato de terc.butilo, metil-terc.butil-éter (MTBE), anhídrido acético y acetona.
La temperatura a la cual tiene lugar la acilación está preferiblemente entre -5ºC y la temperatura de reflujo del disolvente elegido, en particular entre 0 y 25ºC, más en particular entre 0 y 5ºC.
La cantidad de base que se ha de emplear está comprendida preferiblemente entre 1 y 2 equivalentes, calculada sobre la cantidad del compuesto que ha de acilarse, en particular entre 1,25 y 1,8 equivalentes. Preferiblemente, el disolvente, la base y el catalizador se suministran sucesivamente después del cual se añaden el (derivado de) ácido indol-2-carboxílico y finalmente el agente de acilación.
Partiendo del ácido indol-2-carboxílico se usa preferiblemente la combinación acetona, trietilamina, 4-dimetilaminopiridina y anhídrido acético.
La reducción del compuesto de indol, opcionalmente acilado, al compuesto de indolina correspondiente puede efectuarse, por ejemplo, por medio de reducción química, hidrogenación catalítica o hidrogenación con transferencia. Preferiblemente, se lleva a cabo una hidrogenación catalítica con la ayuda de H_{2} y un catalizador de metal noble, partiendo de ácido N-acil-indol-2-carboxílico.
Como catalizadores se eligen catalizadores de hidrogenación conocidos, por ejemplo catalizadores sobre la base de metales, por ejemplo Pd, Pt, Ru, Rh o Ni, en particular dichos catalizadores sobre un soporte, por ejemplo sobre carbono. La cantidad de metal en el catalizador no es crítica, y en los catalizadores conocidos esta cantidad usualmente está entre 5 y 20% en peso de metal, calculado sobre la cantidad del soporte.
La hidrogenación se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura entre 50 y 100ºC, más en particular entre 50 y 85ºC. La presión que ha de aplicarse puede variar entre amplios límites y preferiblemente entre 0,1 y 10 MPa.
Como disolventes pueden utilizarse, por ejemplo, ésteres, en particular acetato de etilo, ácidos carboxílicos, en particular ácido acético glacial, y alcoholes alquílicos inferiores (1-4 C), en particular isopropanol, etanol, metanol y n-propanol.
La invención se ilustrará ahora con los ejemplos siguientes, los cuales sin embargo carecen de carácter limitativo.
Ejemplo I Ciclización indólica de Fischer para obtener el éster etílico del ácido indol-2-carboxílico.
Una solución de 59 g de piruvato de etilo en 500 ml de tolueno se calentó a reflujo tras la cual se añadieron 55 g de fenilhidrazina. Empleando un aparato Dean-Stark se separaron por destilación aproximadamente 8 ml de agua. Después de enfriamiento se introdujeron 52,5 g de HBr gaseoso a 15-20ºC durante una hora, lo cual fue seguido por agitación durante 1 hora a 15ºC. Se añadieron 150 ml de agua y se calentó a 55ºC. Después de separación de la fase acuosa la fase orgánica se reextrajo con 150 ml de agua a 50ºC. Se separaron por destilación 250 ml de tolueno de la fase orgánica y se enfrió a 20ºC. Se añadieron 400 ml de isodecano y el sólido formado se separó por filtración y se lavó tres veces con 30 ml de isodecano. Después del secado se obtuvieron 71,5 g del éster etílico del ácido indol-2-carboxílico, que correspondió a un rendimiento del 75,7%. La pureza fue 95,5% p/p (HPLC).
Ejemplo II Ciclización indólica de Fischer para obtener ácido indol-2-carboxílico
A una solución de 10 ml de fenilhidrazina en 100 ml de ácido acético glacial se añadieron 7 ml de ácido pirúvico a 40-55ºC. Después de enfriar hasta 0ºC la hidrazona que había cristalizado se separó por filtración y se lavó con ácido acético glacial. Esto proporcionó 14,3 g de ácido 2-fenilhidrazono-propiónico, lo que correspondió a un rendimiento de 80%. A 1,78 g de esta hidrazona en 50 ml de ácido acético glacial se añadieron 1,75 ml de HBr al 33% en ácido acético glacial, lo cual fue seguido por una agitación de 2 horas a 40ºC. La mezcla de reacción se evaporó empleando un rotavapor y el residuo se disolvió en NaOH acuoso. Después de neutralización hasta pH = 2 el precipitado formado se separó por filtración y se lavó con agua. Esto proporcionó 0,85 g de ácido indol-2-carboxílico, que correspondió a un rendimiento del 53%.
Ejemplo III Hidrólisis para obtener ácido indol-2-carboxílico
Una mezcla de 189 g del éster etílico de ácido indol-2-carboxílico, 750 ml de agua y 88 g de NaOH al 50% se calentó a reflujo, tras lo cual todo el material se disolvió. Después de 15 minutos de agitación, tuvo lugar un enfriamiento a 50ºC y se añadieron lentamente 125 g de HCl al 33% hasta pH 2. Después de enfriamiento hasta 15ºC, el sólido se separó por filtración, se lavó con agua y se secó al aire. Esto proporcionó 159,1 g de ácido indol-2-carboxílico que correspondió a un rendimiento de 98,8%. Pureza 99,6% p/p (valoración con hidróxido de sodio). Punto de fusión 204,5-205,5ºC.
Ejemplo IV Acetilación para obtener ácido N-acetil-indol-2-carboxílico
A una solución de 0,48 g de 4-dimetilaminopiridina y 70 ml de trietilamina en 100 ml de acetona a 40-50ºC se añadieron 64,4 g de ácido indol-2-carboxílico, seguido por agitación durante 15 minutos a 45ºC. Después de enfriar hasta 20ºC se añadieron 42 ml de anhídrido acético a 20-25ºC, lo cual fue seguido por una agitación de 45 minutos. La mezcla obtenida se vertió sobre una mezcla de 52 ml de HCl acuoso al 33%, 100 g de hielo y 160 ml de agua y se agitó durante 1 hora a 15ºC. El sólido se separó por filtración, se lavó con hielo-agua y se secó. Esto proporcionó 74,7 g de ácido N-acetil-indol-2-carboxílico, que correspondió a un rendimiento de 92,6%.
Ejemplo V Hidrogenación para obtener ácido N-acetil-indolin-2-carboxílico
Una mezcla de 60 g de ácido N-acetil-indol-2-carboxílico, 360 ml de ácido acético glacial y 3 g de Pd al 3%/C se calentó a 75ºC, después de lo cual se hizo pasar hidrógeno a su través durante 30 minutos. El hidrógeno se introdujo hasta el momento en el que no se absorbió más hidrógeno (después de 5,5 horas). El catalizador de Pd/C se separó por filtración sobre dicalita. El filtrado se evaporó hasta obtener un residuo de aproximadamente 60 gramos. Se añadieron 300 ml de acetato de terc.butilo y se calentó a reflujo. Después de enfriar a 10ºC el sólido se separó por filtración, se lavó con acetato de terc.butilo y se secó al aire. Esto proporcionó 54 g del ácido N-acetil-indolin-2-carboxílico, lo que correspondió a un rendimiento de 87,8%.
Ejemplo VI Resolución de ácido N-acetil-indolin-2-carboxílico con (+)(1S,2S)-1-fenil-2-amino-1,3-propanodiol
100 g de ácido N-acetil-indolin-2-carboxílico (96,5% de pureza), se disolvieron en 835 ml de una mezcla que contenía 90% de etanol (EtOH), 5% de agua y 5% de metanol (MeOH), con calentamiento a 60ºC y con agitación mecánica. 54,4 g/0,69 eq. de (1S,2S)-1-fenil-2-amino-1,3-propanodiol ([\alpha]^{20}_{D} = +25,7º (c = 1, MeOH)) se añadió en porciones en 30 minutos a 60ºC. Finalmente tuvo lugar la cristalización espontánea de la sal. Después de una agitación de 30 minutos a 60-66ºC tuvo lugar enfriamiento a 15ºC seguido por otra agitación de 30 minutos. Después de filtración sobre un filtro de vidrio P4 se realizaron tres lavados con 120 ml de EtOH. Después de secado al aire, se obtuvieron 68,9 g de la sal del ácido (S)-N-acetil-indolin-2-carboxílico con (1S,2S)-1-fenil-2-amino-1,3-propanodiol blancuzca, que correspondió a un rendimiento de 37,8%. Exceso enatiomérico = 96,3% (HPLC quiral).
Ejemplo VII Resolución de ácido N-acetil-indolin-2-carboxílico con (-)(1R,2R)-1-(4-nitrofenil)-2-amino-1,3-propanodiol
200 g de ácido N-acetil-indolin-2-carboxílico (96,5% de pureza), se disolvieron en 1760 ml de una mezcla que contenía 90% de EtOH, 5% de agua y 5% de MeOH, con calentamiento a 76ºC y con agitación mecánica. 138 g/0,69 eq. de (1R,2R)-1-(4-nitrofenil)-2-amino-1,3-propanodiol (99,5% químicamente puro, [\alpha]^{20}_{D} = -28,5º (c = 0,4, HCl 1N)) se añadió en porciones en 30 minutos a 73-76ºC. Después de enfriar a 70ºC tuvo lugar una siembra con 1 g de S-sal, seguido por enfriamiento a 15ºC después de 3 horas y 30 minutos. Después de filtración sobre un filtro de vidrio P4 se realizaron tres lavados con 200 ml de EtOH. Después de secado al aire, se obtuvieron 158,1 g de la sal del ácido (S)-N-acetil-indolin-2-carboxílico con (1R,2R)-1-(4-nitrofenil)-2-amino-1,3-propanodiol amarilla, que correspondió a un rendimiento de 40,3%. Exceso enantiomérico = 99,0% (HPLC quiral).
Ejemplo VIII Resolución de ácido N-acetil-indolin-2-carboxílico con (-)(1R,2R)-1-(4-nitrofenil)-2-amino-1,3-propanodiol en etanol absoluto
25 g de ácido N-acetil-indolin-2-carboxílico (96,5% de pureza), se disolvieron en 300 ml de EtOH absoluto mientras se calentaba a 70ºC con agitación mecánica. 17,25 g/0,69 eq. de (1R,2R)-1-(4-nitrofenil)-2-amino-1,3-propanodiol (99,5% químicamente puro, [\alpha]^{20}_{D} = -28,5º (c = 0,4, HCl 1N)) se añadieron en porciones en 30 minutos a 66-70ºC. Se produjo la cristalización espontánea. Después de 30 minutos de agitación a 69-70ºC se enfrió hasta 18ºC en 2,5 horas, seguido por otra agitación de 30 minutos. Después de filtración sobre un filtro de vidrio P4 se realizaron tres lavados con 30 ml de EtOH. Después de secado al aire, se obtuvieron 20,7 g de la sal del ácido (S)-N-acetil-indolin-2-carboxílico con (1R,2R)-1-(4-nitrofenil)-2-amino-1,3-propanodiol amarilla, que correspondió a un rendimiento de 42,0%. Exceso enatiomérico = 95,9% (HPLC quiral).
Ejemplo IX Resolución de ácido N-acetil-indolin-2-carboxílico con (+)(1S,2R)-norefedrina ((+)-(1S,2R)-1-fenil-2-amino-1-propanol)
2,05 g de ácido N-acetil-indolin-2-carboxílico (99% de pureza), se disolvieron en 8,5 ml de una mezcla que contenía 90% de EtOH, 5% de agua y 5% de metanol, con calentamiento a 78ºC y con agitación mecánica. 1,51 g/1 eq. de (+)-(1S,2R)- norefedrina [\alpha]^{20}_{D} = +40º (c = 7, HCl 1N)) se añadieron de una vez a 78ºC seguido por lavado con 1 ml de una mezcla que contenía 90% de EtOH, 5% de agua y 5% de MeOH.
La solución obtenida se enfrió 1 hora a 37ºC y se sembró con aproximadamente 5 mg de la sal R, tras lo cual comenzó lentamente la cristalización. La suspensión se enfrió adicionalmente a 22ºC. Después de filtración sobre un filtro de vidrio, 2 lavados con 5 ml de una mezcla que contenía 90% de EtOH, 5% de agua y 5% de MeOH y secado a 40ºC se obtuvieron 0,82 g de sal del ácido (R)-N-acetil-indolin-2-carboxílico con norefedrina (probablemente como solvato con metanol). El contenido de ácido (R)-N-acetil-indolin-2-carboxílico fue 51,8% en peso (HPLC) lo que correspondía a un rendimiento de 20,9%. Exceso enantiómero = 95,5% (HPLC quiral).
Ejemplo X Desalificación del ácido (S)-N-acetil-indolin-2-carboxílico
1,835 kg de la sal del ácido (S)-N-acetil-indolin-2-carboxílico con (1R, 2R)-1-(4-nitrofenil)-2-amino-1,3-propanodiol se añadió en porciones a 2,64 litros de HCl 2N acuoso (1,13 eq HCl) con calentamiento a 60ºC seguido por una agitación de 30 minutos a 60-70ºC, Después de enfriamiento a 20ºC, filtración sobre FIBA, lavado con 2 x 0,7 litros de agua y secado se obtuvieron 871 g de ácido (S)-N-acetil-indolin-2-carboxílico blanco que correspondía a un rendimiento de 96,5%. Exceso enantiomérico = 99,9% (HPLC quiral).
Ejemplo XI Desacetilación del ácido (S)-N-acetil-indolin-2-carboxílico a ácido (S)-indolin-2-carboxílico
712,3 g ácido (S)-N-acetil-indolin-2-carboxílico húmedo (443 g basado en el peso seco) calentado a 20-70ºC se añadió en porciones a 958 ml HCl 5N acuoso, seguido por lavado con 100 ml de agua. La suspensión se calentó a aproximadamente 103ºC (reflujo) y el reflujo se continuó durante 45 minutos. Después de enfriar a 70ºC, la solución se decoloró usando Norit. Después de filtración se usó 50% de NaOH acuoso a 20-25ºC para ajustar el pH del filtrado a 4. Los cristales se separaron por filtración y se lavaron con 3 x 400 y 3 x 350 ml de agua. Por secado, se obtuvieron 306,2 g de ácido (S)-indolin-2-carboxílico blanco, que correspondía a un rendimiento de 87%. Exceso enantiomérico > 99,9% (HPLC quiral). Contenido = 99,4% p/p (valoración con hidróxido de sodio), [\alpha]^{20}_{D} = -117,2º (c =1, HCl 2N).

Claims (12)

1. Proceso para preparar un ácido N-acil-indolin-2-carboxílico ópticamente activo en el cual una mezcla de enantiómeros de ácido N-acil-indolin-2-carboxílico se pone en contacto con un agente de resolución ópticamente activo y el ácido N-acil-indolin-2-carboxílico ópticamente activo se libera de la sal distereosiómera resultante, caracterizado porque como agente de resolución se usa un compuesto de fórmula 1
(1)R_{1}---
\uelm{C}{\uelm{\para}{NH _{2} }}
H---
\uelm{C}{\uelm{\para}{OH}}
H---R_{2}
en donde R_{1} representa un grupo alquilo con 1-20 átomos de carbono que puede estar sustituido con uno o más grupos nitro, mercapto, hidroxi, alquilo, arilo, alcoxi, alquilamino, tio o halógenos, y R_{2} un grupo (hetero)arilo con 4-20 átomos de carbono que puede estar sustituido con uno o más grupos amino nitro, mercapto, hidroxi, alquilo, arilo, alcoxi, alquilamino, tio o halógenos.
2. Proceso para la preparación de ácido N-acil-indolin-2-carboxílico ópticamente activo, que comprende las etapas de: ciclización indólica de Fischer de un ácido 2-fenildidrazono-propiónico o uno de sus derivados, en presencia de un catalizador ácido, si es necesario, hidrólisisis del derivado al ácido correspondiente, acilación en la posición N y reducción del compuesto de indol al compuesto de indolina correspondiente, después de lo cual la mezcla resultante de enantiómeros del ácido N-acil-indolin-2-carboxílico se pone en contacto con un agente de resolución y el ácido N-acil-indolin-2-carboxílico ópticamente activo se libera de la sal diastereoisómera resultante, caracterizado porque como agente de resolución se usa un compuesto de la fórmula general 1
(1)R_{1}---
\uelm{C}{\uelm{\para}{NH _{2} }}
H---
\uelm{C}{\uelm{\para}{OH}}
H---R_{2}
en donde R_{1} representa un grupo alquilo con 1-20 átomos de carbono y R_{2} un grupo (hetero)arilo con 4-20 átomos de carbono o en la cual R_{1} y R_{2} junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un grupo cicloalquilo con 5-8 átomos de carbono, fusionado con un grupo (hetero)arilo con 4-20 átomos de carbono.
3. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el cual R_{1} representa hidroximetilo y R_{2} representa un grupo fenilo que puede estar sustituido con uno o más grupos nitro, mercapto, hidroxi, alquilo, arilo, alcoxi, alquilamino, tio o halógenos.
4. Proceso de acuerdo con la reivindicación 3, en el que R_{2} representa p-nitrofenilo.
5. Proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el cual el grupo acilo es acetilo.
6. Proceso para la preparación de un ácido indolin-2-carboxílico ópticamente activo, en el que se desacila un ácido N-acil-indolin-2-carboxílico ópticamente activo, caracterizado porque primeramente se prepara el ácido N-acil-indolin-2-carboxílico ópticamente activo por un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5.
7. Proceso para la preparación de un derivado de ácido indolin-2-carboxílico ópticamente activo, en el que primeramente se prepara un ácido indolin-2-carboxílico ópticamente activo de acuerdo con la reivindicación 6 y subsiguientemente se esterifica el ácido indolin-2-carboxílico ópticamente activo.
8. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2-7, en el que se emplea HBr como catalizador ácido.
9. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2-8, en el que primeramente se obtiene ácido 2-fenilhidrazono-propiónico o uno de sus derivados a partir de fenilhidrazina y ácido pirúvico o el derivado correspondiente del mismo.
10. Proceso de acuerdo con la reivindicación 9, en el cual se forma in situ el ácido 2-fenilhidrazono-propiónico o uno de sus derivados.
11. Proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2-10, en el cual como derivado se usa el éster etílico.
12. Proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2-11, en el cual primeramente se efectúa una hidrólisis opcional del producto formado a partir de una ciclización indólica de Fischer de un (derivado de) ácido 2-fenilhidrazono-propiónico, y subsiguientemente el ácido libre formado se acila, seguido por la reducción del (derivado de) ácido indol-2-carboxílico.
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