DE69920784T2

DE69920784T2 - Verfahren zur Herstellung von optisch aktiver Indolin-2-carbon-säurens oder eines Derivats

Info

Publication number: DE69920784T2
Application number: DE69920784T
Authority: DE
Inventors: Andreas Joseph Johannes Hendrickx; Thijs Kuilman
Original assignee: DSM IP Assets BV
Current assignee: DSM IP Assets BV
Priority date: 1998-02-13
Filing date: 1999-02-10
Publication date: 2005-11-03
Anticipated expiration: 2019-02-11
Also published as: HU222432B1; CA2261453C; NL1008302C2; ES2230794T3; CN1228423A; HU9900344D0; ATE278668T1; CN100383119C; US6121460A; IL128462A0; PT937714E; EP0937714A1; DE69920784D1; CA2261453A1; EP0937714B1; IN188422B; HUP9900344A3; IL128462A; JPH11292844A; DK0937714T3

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven N-Acyl-indolin-2-carbonsäure, bei dem ein Gemisch aus Enantiomeren von N-Acyl-indolin-2-carbonsäure mit einem optisch aktiven Trennmittel kontaktiert wird und die optisch aktive N-Acyl-indolin-2-carbonsäure von dem erhaltenen diastereomeren Salz befreit wird.
Ein solches Verfahren wird in JP-A-61030572 offenbart, worin N-Isopropylphenylalaninol als Trennmittel verwendet wird.
Ein Nachteil des bekannten Verfahrens ist, daß eine Umkristallisation notwendig ist, um einen ee (Enantiomerenüberschuß) von mehr als 95 % (95,4 %) zu erreichen.
Die Erfindung liefert ein Verfahren, das den obigen Nachteil nicht aufweist.
Gemäß der Erfindung wird dies erreicht, wenn als Trennmittel Verwendung von einer Verbindung der Formel 1 gemacht wird:
worin R₁ eine (1-20C)-Alkylgruppe darstellt und R₂ eine (4-20C)-(Hetero)Arylgruppe darstellt oder worin R₁ und R₂ zusammen mit den C-Atomen, an die sie gebunden sind, eine Cycloalkylgruppe mit 5 – 8 C-Atomen bilden, die mit einer (4-20C)-(Hetero)Arylgruppe kondensiert ist.
Es ist festgestellt worden, daß optisch aktive Indolin-2-caronsäure mit einem hohen ee mit den erfindungsgemäßen Trennmitteln in einer hohen Ausbeute hergestellt werden kann.
Beispiele geeigneter Trennmittel sind Verbindungen gemäß der Formel 1, worin R₁ eine Alkylgruppe mit 1 – 20 C-Atomen darstellt, die beispielsweise mit einer oder mehreren Nitro-, Mercapto-, Hydroxy-, Alkyl-, Aryl-, Alkoxy-, Alkylamino-, Thiogruppen oder Halogenen substituiert sein kann, und worin R₂ eine (Hetero)Arylgruppe darstellt, zum Beispiel eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl-, Naphthyl-, Pyridyl- oder Pyrimidylgruppe, die beispielsweise mit einer oder mehreren Amino-, Nitro-, Mercapto-, Hydroxy-, Alkyl-, Aryl-, Alkoxy-, Alkylamino-, Thiogruppen oder Halogenen substituiert sein kann, oder worin R₁ und R₂ zusammen mit den C-Atomen, an die sie gebunden sind, eine Cycloalkylgruppe mit einer daran kondensierten (Hetero)Arylgruppe bilden, die beispielsweise mit einer oder mehreren Amino-, Nitro-, Mercapto-, Hydroxy-, Alkyl-, Aryl-, Alkoxy-, Alkylamino-, Thiogruppen oder Halogenen substituiert sein kann.
Bevorzugt steht R₂ für eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe und R₁ für eine Hydroxyalkylgruppe oder R₁ und R₂ zusammen mit den C-Atomen, an die sie gebunden sind, bilden eine cyclische Alkylgruppe mit einer daran kondensierten (Hetero)Arylgruppe, beispielsweise (1R,2R)- oder (1S,2S)-1-(4-Nitrophenyl)-2-amino-1,3-propandiol oder (1R,2R)-oder (1S,2S)-1-Phenyl-2-amino-1,3-propandiol.
Als Trennmittel kann ebenso geeigneterweise von einem Gemisch aus Trennmitteln mit verschiedenen chemischen Zusammensetzungen Gebrauch gemacht werden, beispielsweise einem Gemisch aus (1R,2R)-1-(4-Nitrophenyl)-2-amino-1,3-propandiol und (1S,2S)-1-Phenyl-2-amino-1,3-propandiol. Die Trennmittel, die in dem Gemisch optisch aktiver Trennmittel verwendet werden, liegen in dem Gemisch bevorzugt jeweils in optisch aktiver Form vor.
Die Acylgruppen in N-Acyl-indolin-2-carbonsäure können beispielsweise die Gruppen R-C(O)- sein, wobei R Alkyl, Alkoxy, Aryl oder Aryloxy, mit beispielsweise 1 bis 10 C-Atomen ist; bevorzugt ist R Methyl.
Die Temperatur, bei der die Trennung herbeigeführt wird, liegt vorzugsweise zwischen 20 und 150 °C, insbesondere zwischen 50 und 100 °C. Der Druck, bei dem die Trennung durchgeführt wird, ist nicht sehr kritisch. Aus praktischen Gründen wird die Trennung bevorzugt bei atmosphärischem Druck durchgeführt.
Beispiele geeigneter Lösungsmittel, die bei der Trennung verwendet werden können, sind Wasser, Alkohole, insbesondere Methanol, Ethanol, Isopropanol. Vorzugsweise wird von einem Alkohol – gegebenenfalls gemischt mit Wasser – beispielsweise Ethanol oder einem Gemisch aus Alkoholen – gegebenenfalls gemischt mit Wasser – zum Beispiel einem Methanol/Ethanol-Gemisch als ein Lösungsmittel Gebrauch gemacht. Es ist ebenso möglich die Trennung ausgehend von einer Aufschlämmung herbeizuführen. Die Menge an Lösungsmittel, die Temperatur und die Anzahl der Äquivalente an optisch aktivem Trennmittel werden vorzugsweise so ausgewählt, daß das Gemisch aus Lösungsmittel, optisch aktivem Trennmittel und Enantiomergemisch, das getrennt werden soll, (gerade noch) in Lösung vorliegt. Für eine besser reproduzierbare Kristallisation werden Pfropfpolymere des Salzes des Trennmittels und das gewünschte Enantiomer von N-Acyl-indolin-2-carbonsäure zugegeben, wobei dies in der Praxis für gewöhnlich zu einer besseren Kristallgrößenverteilung des diastereomeren Salzes führt.
Die Menge an zu verwendendem Trennmittel ist vorzugsweise größer als 1 Äquivalent, berechnet auf die Menge an gewünschtem Enantiomer, das in dem Gemisch aus Enantiomeren vorhanden ist. Wenn das Ausgangsgemisch ein racemisches Gemisch ist, liegt die Menge an zu verwendendem Trennmittel vorzugsweise zwischen 0,5 und 1 Äquivalent, berechnet auf die Menge des Gemisches aus Enantiomeren, das getrennt werden soll, insbesondere zwischen 0,55 und 0,70 Äquivalenten, stärker bevorzugt zwischen 0,65 und 0,7 Äquivalenten. Die enantiomere Reinheit des Trennmittels wird bevorzugt so hoch wie möglich ausgewählt, insbesondere ist sie höher als 90 %, stärker bevorzugt höher als 95 %.
Im Prinzip ist es je nach Bedarf möglich, das Trennmittel rückzugewinnen und wieder zu verwenden, beispielsweise durch Extraktion oder Kristallisation.
Mittels Entsalzung kann die optisch aktive N-Acyl-indolin-2-carbonsäure anschließend aus dem diastereomeren Salz auf eine allgemein bekannte Weise, beispiels weise durch die Behandlung mit einer Säure, zum Beispiel einer Mineralsäure, insbesondere verdünnter, wässeriger Salzsäure oder Schwefelsäure, erhalten werden. Die Temperatur kann beispielsweise zwischen 20 und 100 °C, bevorzugt zwischen 60 und 70 °C ausgewählt werden, wonach die optisch aktive N-Acyl-indolin-2-carbonsäure beispielsweise durch Abkühlen rückgewonnen werden kann.
Die optisch aktive N-Acyl-indolin-2-carbonsäure kann dann durch Deacylierung, beispielsweise mit Hilfe einer Säure oder einer Base zu optisch aktiver Indolin-2-carbonsäure umgewandelt werden. Je nach Bedarf kann das Entsalzen und die Deacylierung in einem Schritt durchgeführt werden, das heißt, ohne Isolierung des Zwischenproduktes. Wenn gewünscht, kann das deacylierte Produkt verestert werden.
Das unerwünschte Enantiomer der N-Acyl-indolin-2-carbonsäure kann je nach Bedarf nach der Rückgewinnung aus der Stammlauge einer Racemisierung unterzogen werden, wie zum Beispiel in JP-A-61083159 und JP-A-02225463 beschrieben.
Das racemische Gemisch aus den Enantiomeren kann geeigneterweise mittels Fischer-Indol-Cyclisierung einer 2-Phenylhydrazonpropionsäure (Derivat), zum Beispiel der freien Säure oder eines Esters, insbesondere eines Alkyl- oder Arylesters, stärker bevorzugt des Ethylesters; gegebenenfalls Hydrolyse, um die freie Säure zu erhalten; N-Acylierung und Reduktion der Indol-2-carbonsäure (Derivat) zu der entsprechenden Indolin-2-carbonsäure (Derivat) hergestellt werden. Die Reihenfolge der Schritte ist nicht besonders wichtig. Bevorzugt wird in der Fischer-Indol-Cyclisierung von dem Ethylester ausgegangen, dann wird der Ester hydrolysiert, um die freie Säure zu erhalten, anschließend wird die Säure zu N-Acyl-indol-2-carbonsäure acyliert und schließlich wird die N-Acyl-indol-2-carbonsäure zu der entsprechenden N-Acyl-indolin-2-carbonsäure reduziert. Die Erfindung betrifft daher ebenso ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiver Indolin-2-carbonsäure (Derivaten) ausgehend von 2-Phenylhydrazon-propionsäure (Derivaten). Es ist festgestellt worden, daß optisch aktive Indolin-2-carbonsäure mit einem hohen enantiomeren Überschuß auf diese Art mit einer hohen Ausbeute hergestellt werden kann. (S)-Indolin-2-carbonsäure ist ein Zwischenprodukt bei der Herstellung von Perindopril.
Die Fischer-Indol-Cyclisierung wird in der Gegenwart eines Säurekatalysators durchgeführt, zum Beispiel einer Mineralsäure, insbesondere HBr; einer Sulfonsäure, insbesondere Methansulfonsäure und p-Toluensulfonsäure; BF₃O(Et)₂; Metallhalogeniden, insbesondere ZnCl₂.
Vorzugsweise wird die 2-Phenylhydrazonpropionsäure (Derivat) in situ aus Phenylhydrazin und Pyruvinsäure oder einem Pyruvinsäureester durch Kondensation in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, zum Beispiel Eisessig, Benzol, Toluol, hergestellt, wobei das gebildete Wasser durch (azeotrope) Destillation entfernt wird. Die Isolierung der 2-Phenylhydrazonpropionsäure (Derivat) ist jedoch ebenso möglicht, wobei hiernach das erhaltene Hydrazon in der Fischer-Indol-Cyclisierung verwendet wird.
Das Reaktionsmedium der Fischer-Indol-Cyclisierung wird bevorzugt so wasserfrei wie möglich gehalten, da Wasser unerwünschte Nebenreaktionen erzeugt, insbesondere die Hydrolyse der 2-Phenylhydrazonpropionsäure (Derivat).
Vorzugsweise wird der Ethylester als Derivat von 2-Phenylhydrazonpropionsäure im Hinblick auf die Stabilität der 2-Phenylhydrazonpropionsäure (Derivat), die Löslichkeit der Zwischenprodukte und des Produktes während der Fischer-Indol-Cyclisierung in apolaren Lösungsmitteln, beispielsweise aromatischen Kohlenwasserstoffen, insbesondere Benzol und Toluol, und die Verfügbarkeit des Pyruvinsäureesters verwendet.
Die Geometrie der 2-Phenylhydrazonpropionsäure (Derivat) (syn/anti) hat dahingehend eine kleine Wirkung auf die Ausbeute der Fischer-Indol-Cyclisierung, daß unter den Reaktionsbedingungen Isomerisation durch die Wirkung des Säurekatalysators stattfindet.
Geeignete Lösungsmittel sind zum Beispiel Carbonsäuren, insbesondere Essigsäure, aromatische Kohlenwasserstoffe, insbesondere Benzol, Toluol, Xylol oder Gemi sche hiervon, oder Alkohole, insbesondere der Alkohol, der dem verwendeten Ester entspricht, zum Beispiel Ethanol, wenn der Ethylester verwendet wird.
Aus Sicherheitsgründen und um unerwünschte Oxidationsreaktionen zu vermeiden, wird von einer Stickstoffatmosphäre Gebrauch gemacht.
Die Reaktionstemperatur der Fischer-Indol-Cyclisierung liegt vorzugsweise im Bereich von 15 bis 140 °C, insbesondere 15 bis 50 °C, stärker bevorzugt 20 bis 35 °C, wobei dies ein Kompromiss zwischen der Stabilität der Reagenzien/des Produktes, der Selektivität und der Geschwindigkeit der Fischer-Indol-Cyclisierung ist.
Die Menge an Säurekatalysator, der verwendet werden soll, liegt vorzugsweise im Bereich von 1 bis 1,5 Äquivalenten, bevorzugt 1 bis 1,3 Äquivalenten. Die minimal benötigte Menge beträgt 1 Äquivalent, da die Salzbildung mit dem gebildeten NH₃ den Katalysator inaktiv macht.
Um nachfolgende Reaktionen des Indol-2-carbonsäurederivates mit der Pyruvinsäure (Derivat) an der freien 3-Stellung des Indolringes zu vermeiden, wird im Falle der in situ Herstellung der 2-Phenylhydrazonpropionsäure (Derivat) vorzugsweise ein kleiner Überschuß Phenylhydrazin bezogen auf die Pyruvinsäure (Derivat) verwendet.
Die Hydrolyse des Indol-2-carbonsäureesters mit Wasser wird vorzugsweise in der Gegenwart einer Base, insbesondere Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder, wenn die Hydrolyse in einem Zweiphasensystem durchgeführt wird, mit Hilfe eines Phasentransferkatalysators, zum Beispiel Tetrabutylammoniumbromid und einer Base, insbesondere den oben genannten Basen, durchgeführt. Je nach Bedarf kann die Hydrolyse des nicht isolierten Indol-2-carbonsäureesters nach der Aufarbeitung der Fischer-Indol-Cyclisierung herbeigeführt werden.
Die Acylierung der Indol-2-carbonsäure (Derivat) oder der Indolin-2-carbonsäure (Derivat) mit einem geeigneten Acylierungsmittel findet vorzugsweise in einer basischen, organischen Umgebung statt. Je nach Bedarf kann ein Acylierungskatalysator verwendet werden, zum Beispiel Pyridin oder 4-Dimethylaminopyridin. Als Acylierungsmittel kann beispielsweise von Acylchloriden, insbesondere Acetylchlorid und Trifluoracetylchlorid, Anhydriden, insbesondere Essigsäureanhydrid und Alkoxycarbonylchloriden, insbesondere tert.-Butoxycarbonylchlorid Gebrauch gemacht werden. Geeignete Basen, die bei der Acylierung verwendet werden können, sind beispielsweise Carbonsäuresalze, insbesondere Natriumacetat und Kaliumacetat, Amine, insbesondere Triethylamin, Hydroxide, insbesondere Natriumhydroxid in Kombination mit einem Phasentransferkatalysator. Als Lösungsmittel können die herkömmlichen Lösungsmittel verwendet werden, wie zum Beispiel Dimethylformamid (DMF), Dichlormethan, Methylacetat, Tertbutyl-acetat, Methyl-tert.butylether (MTBE), Essigsäureanhydrid und Aceton.
Die Temperatur, bei der die Acylierung stattfindet, liegt vorzugsweise im Bereich von –5 °C und Rückflußtemperatur des ausgewählten Lösungsmittels, insbesondere zwischen 0 und 25 °C, stärker bevorzugt zwischen 0 und 5 °C.
Die Menge der zu verwendenden Base liegt vorzugsweise zwischen 1 und 2 Äquivalenten, berechnet auf die Menge der zu acylierenden Verbindung, insbesondere zwischen 1,25 und 1,8 Äquivalenten. Bevorzugt werden das Lösungsmittel, die Base und der Katalysator nacheinander zugeführt, wonach die Indol-2-carbonsäure (Derivat) und zuletzt das Acylierungsmittel dosiert werden.
Ausgehend von Indol-2-carbonsäure wird bevorzugt die Kombination von Aceton, Triethylamin, 4-Dimethylaminopyridin und Essigsäureanhydrid verwendet.
Die Reduktion der – gegebenenfalls acylierten – Indolverbindung zu der entsprechenden Indolinverbindung kann beispielsweise mittels chemischer Reduktion, katalytischer Hydrierung oder Wasserstoffübertragung herbeigeführt werden. Bevorzugt wird eine katalytische Hydrierung mit Hilfe von H₂ und einem Edelmetallkatalysator ausgehend von N-Acyl-indol-2-carbonsäure durchgeführt.
Als Katalysatoren sind die bekannten Hydrierungskatalysatoren wünschenswert, zum Beispiel Katalysatoren auf der Basis von Metallen, zum Beispiel Pd, Pt, Ru, Rh oder Ni, insbesondere Katalysatoren auf einem Träger, zum Beispiel auf C. Die Menge an Metall in dem Katalysator ist nicht kritisch und in den bekannten Katalysatoren liegt diese Menge für gewöhnlich zwischen 5 und 20 Gew.-% Metall, berechnet auf die Menge des Trägers.
Die Hydrierung wird bevorzugt bei einer Temperatur zwischen 50 und 100 °C, stärker bevorzugt zwischen 50 und 85 °C durchgeführt. Der Druck, der ausgeübt werden soll, kann in weiten Grenzen variieren und beträgt vorzugsweise 0,1 bis 10 MPa.
Als Lösungsmittel kann beispielsweise von Estern Gebrauch gemacht werden, insbesondere von Ethylacetat, Carbonsäuren, insbesondere Eisessig, und niederen Alkyl (1-4 C)-Alkoholen, insbesondere Isopropanol, Ethanol, Methanol und n-Propanol.
Die Erfindung wird nun auf der Basis der folgenden Beispiele erklärt, ohne sich darauf zu beschränken.
Beispiel I
Fischer-Indol-Cyclisierung zu Indol-2-carbonsäureethylester.
Eine Lösung aus 59 g Ethylpyruvat in 500 ml Toluol wurde bis zum Rückfluß erhitzt, woraufhin 55 g Phenylhydrazin zudosiert wurden. Unter Verwendung einer Dean-Stark-Vorrichtung wurden ungefähr 8 ml Wasser abdestilliert. Nach dem Abkühlen wurden 52,5 g HBr-Gas bei 15 bis 20 °C in 1 h eingeführt, wonach 1 h bei 15 °C gerührt wurde. 150 ml Wasser wurden zugeben und auf 55 °C erwärmt. Nach der Trennung der Wasserphase wurde die organische Phase mit 150 ml Wasser von 50 °C reextrahiert. 250 ml Toluol wurden aus der organischen Phase abdestilliert und auf 20 °C abgekühlt. 400 ml Isododecan wurden zugegeben und der gebildete Feststoff wurde abfiltriert und dreimal mit 30 ml Isododecan gewaschen. Beim Trocknen wurden 71,5 g Indol-2-carbonsäureethylester erhalten, was einer Ausbeute von 75,7 % entspricht. Reinheit 95,5 % Gew./Gew. (HPLC).
Beispiel II
Fischer-Indol-Cyclisierung zu Indol-2-carbonsäure.
Bei 40 bis 55 °C wurden 7 ml Pyruvinsäure zu einer Lösung von 10 ml Phenylhydrazin in 100 ml Eisessig dosiert. Nach dem Abkühlen auf 0 °C wurde das Hydrazon, das auskristallisiert wurde, abfiltriert und mit Eisessig gewaschen. Dies ergab 14,3 g gelbe 2-Phenylhydrazonpropionsäure, was einer 80%igen Ausbeute entspricht. 1,75 ml 33%iges HBr in Eisessig wurden zu 1,78 g dieses Hydrazons in 50 ml Eisessig dosiert, wonach 2 Stunden bei 40 °C gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde unter Verwendung eines Rotationsverdampfers verdampft, und der Rest wurde in NaOH (wässerig) gelöst. Nach der Neutralisation auf einen pH = 2 wurde der gebildete Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Dies ergab 0,85 g Indol-2-carbonsäure, was einer Ausbeute von 53 % entspricht.
Beispiel III
Hydrolyse zu Indol-2-carbonsäure.
Ein Gemisch aus 189 g Indol-2-carbonsäureethylester, 750 ml Wasser und 88 g 50%iger NaOH wurde unter Rückfluß erhitzt, woraufhin das gesamte Material in Lösung vorlag. Nach 15 minütigem anschließenden Rühren fand das Abkühlen auf 50 °C statt und 125 g 33%ige HCl (wässerig) wurden langsam zu dosiert, bis der pH 2 betrug. Nach dem Abkühlen auf 15 °C wurde der Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in der Luft getrocknet. Dies ergab 159,1 g Indol-2-carbonsäure, was einer Ausbeute von 98,8 % entspricht. Reinheit 99,6 % Gew./Gew. (Titrierung mit Natriumhydroxid). Schmelzpunkt 204,5 bis 205,5 °C.
Beispiel IV
Acetylierung zu N-Acetyl-indol-2-carbonsäure.
Bei 40 bis 50 °C wurden 64,4 g Indol-2-carbonsäure zu einer Lösung aus 0,48 g 4-Dimethylaminopyridin und 70 ml Triethylamin in 100 ml Aceton dosiert, woraufhin 15 Minuten bei 45 °C gerührt wurde. Nach dem Abkühlen auf 20 °C wurden bei 20 bis 25 °C 42 ml Essigsäureanhydrid zu dosiert, wonach 45 Minuten gerührt wurde. Das erhaltene Gemisch wurde auf ein Gemisch aus 52 ml 33%iger HCl (wässerig), 100 g Eis und 160 ml Wasser gegossen und 1 h bei 15 °C gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Eiswasser gewaschen und getrocknet. Dies ergab 74,7 g N-Acetyl-indol-2-carbonsäure, was einer Ausbeute von 92,6 % entspricht.
Beispiel V
Hydrierung zu N-Acetyl-indolin-2-carbonsäure.
Ein Gemisch aus 60 g N-Acetyl-indol-2-carbonsäure, 360 ml Eisessig und 3 g 10 Pd/C wurde auf 75 °C erhitzt, woraufhin Stickstoff für 30 Minuten durchgeleitet wurde. Wasserstoff wurde bis zu dem Punkt, bei dem kein Wasserstoff mehr aufgenommen wurde (nach 5,5 h) zugeführt. Das Pd/C wurde über Dicalit abfiltriert. Das Filtrat wurde auf einen Rest von ungefähr 60 g verdampft. 300 ml tert.Butylacetat wurden zugegeben und bis zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf 10 °C wurde der Feststoff abfiltriert, mit tert.Butylacetat gewaschen und in Luft getrocknet. Dies ergab 54 g N-Acetyl-indolin-2-carbonsäure, was einer Ausbeute von 87,8 % entspricht.
Beispiel VI
Trennung von N-Acetyl-indolin-2-carbonsäure mit (+)(1S,2S)-1-Phenyl-2-amino-1,3-propandiol.
100 g N-Acetyl-indolin-2-carbonsäure (Reinheit 96,5%) wurden in 835 ml eines Gemisches aus 90 % Ethanol (EtOH), 5 % Wasser und 5 % Methanol (MeOH), unter Erwärmen auf 60 °C und unter mechanischem Rühren gelöst. 54,4 g/0,69 Äqu. (1S,2S)-1-Phenyl-2-amino-1,3-propandiol ([α]²⁰D = +25,7° (c = 1, MeOH)) wurden in Teilen in 30 min bei 60 °C zudosiert. Am Ende fand eine spontane Kristallisation des Salzes statt. Nach 30minütigem anschließendem Rühren bei 60 bis 66 °C, fand das Abkühlen auf 15 °C statt, gefolgt von weiteren 30 Minuten Rühren. Nach der Filtrati on über einem P4-Glasfilter fanden drei Wäschen mit 120 ml EtOH statt. Nach der Lufttrocknung wurden 68,9 g weißgraues (S)-N-Acetyl-indolin-2-carbonsäure-(1S,2S)-1-phenyl-2-amino-1,3-propandiolsalz erhalten, was einer Ausbeute von 37,8 % entspricht. Enantiomerer Überschuß = 96,3 % (chirale HPLC).
Beispiel VII
Trennung von N-Acetyl-indolin-2-carbonsäure mit (-(1R,2R)-1-(4-Nitrophenyl)-2-amino-1,3-propandiol.
200 g N-Acetyl-indolin-2-carbonsäure (Reinheit 96,5 %) wurden in 1.760 ml eines Gemisches aus 90 % EtOH, 5 % Wasser und 5 % MeOH, unter Erwärmen auf 76 °C und unter mechanischem Rühren gelöst. 138 g/0,69 Äqu. (1R,2R)-1-(4-Nitrophenyl)-2-amino-1,3-propandiol (99,5 % chemisch rein, [α]²⁰D = -28,5° (c = 0,4, 1N HCl)) wurden in Teilen in 30 min bei 73 bis 76 °C zu dosiert. Nach dem Abkühlen auf 70 °C fand das Pfropfen mit 1 g S-Salz statt, gefolgt vom Abkühlen auf 15 °C in 3 Stunden, gefolgt von weiteren 30 Minuten Rühren. Nach der Filtration über einem P4-Glasfilter fanden drei Wäschgänge mit 200 ml EtOH statt. Nach der Lufttrocknung wurden 158,1 g gelbes (S)-N-Acetyl-indolin-2-carbonsäure-(1R,2R)-1-(4-nitrophenyl)-2-amino-1,3-propandiolsalz erhalten, was einer Ausbeute von 40,3 % entspricht. Enantiomerer Überschuß = 99,0 % (chirale HPLC).
Beispiel VIII
Trennung von N-Acetyl-indolin-2-carbonsäure mit (-)(1R,2R)-1-(4-Nitrophenyl)-2-amino-1,3-propandiol in absolutem Ethanol.
25 g N-Acetyl-indolin-2-carbonsäure (Reinheit 96,5 %) wurden in 300 ml absolutem EtOH unter Erwärmen auf 70 °C und unter mechanischem Rühren gelöst. 17,25 g/0,69 Äqu. (1R,2R)-1-(4-Nitrophenyl)-2-amino-1,3-propandiol (99,5 % chemisch rein, [α]²⁰D = -28,5° (c = 0,4, 1N HCl)) wurden in Teilen in 30 min bei 66 bis 70 °C zu dosiert. Es fand spontane Kristallisation statt. Nach 30 Minuten Rühren bei 69 bis 70 °C, fand das Abkühlen auf 18 °C in 2,5 h statt, gefolgt von weiteren 30 Minuten Rühren. Nach der Filtration über einem P4-Glasfilter fanden drei Wäschgänge mit 30 ml EtOH statt. Nach der Lufttrocknung wurden 20,7 g gelbes (S)-N-Acetyl-indolin-2-carbonsäure-(1R,2R)-1-(4-nitrophenyl)-2-amino-1,3-propandiolsalz erhalten, was einer Ausbeute von 42,0 % entspricht. Enantiomerer Überschuß = 95,9 % (chirale HPLC).
Beispiel IX
Trennung von N-Acetyl-indolin-2-carbonsäure mit (+)-(1S,2R)-Norephedrin ((+)-(1S,2R)-1-phenyl-2-amino-1-propanol).
2,05 g N-Acetyl-indolin-2-carbonsäure (Reinheit 99 %) wurden in 8,5 ml eines Gemisches aus 90 % EtOH, 5 % Wasser und 5 % Methanol unter Erwärmen auf 78 °C und unter mechanischem Rühren gelöst. 1,51 g/1 Äqu. (+)-(1S,2S)-Norephedrin ([α]²⁰D = +40° (c = 7, 1N HCl)) wurden im ganzen bei 78 °C zugegeben, gefolgt von Spülen mit 1 ml eines Gemisches aus 90 % EtOH, 5 % Wasser und 5 % MeOH.
Die erhaltene Lösung wurde eine Stunde auf 37 °C abgekühlt und mit ungefähr 5 mg R-Salz gepfropft, wonach langsam die Kristallisation begann. Die Aufschlämmung wurde weiter auf 22 °C abgekühlt. Nach der Filtration über einem Glasfilter fanden 2 Wäschgänge mit 5 ml eines Gemisches aus 90 % EtOH, 5 % Wasser und 5 MeOH und das Trocknen bei 40 °C statt. Es wurden 0,82 g weißes (R)-N-Acetyl-indolin-2-carbonsäure-(1S,2R)-norephedrinsalz erhalten (wahrscheinlich als Methanolsolvat). Der Gehalt an (R)-N-Acetyl-indolin-2-carbonsäure betrug 51,8 Gew.-% HPLC, was einer Ausbeute von 20,9 % entspricht. Enantiomerer Überschuß = 95,5 % (chirale HPLC).
Beispiel X
Entsalzung von (S)-N-Acetyl-indolin-2-carbonsäure.
1,835 kg getrocknetes (S)-N-Acetyl-indolin-2-carbonsäure-(1R,2R)-1-(4-nitrophenyl)-2-amino-1,3-propandiolsalz wurden in Teilen zu 2,64 l 2N HCl wässerig (1,13 Äqu. HCl) unter Erwärmen auf 60 °C dosiert, gefolgt von 30 Minuten Rühren bei 60 bis 70 °C. Nach dem Abkühlen auf 20 °C, der Filtration auf einem FIBA, dem Waschen mit 2 × 0,7 l Wasser und dem Trocknen, wurden 871 g weiße (S)-N-Acetyl-indolin-2-carbonsäure erhalten, was einer Ausbeute von 96,5 % entspricht. Enantiomerer Überschuß = 99,9 % (chirale HPLC).
Beispiel XI
Deacetylierung von (S)-N-Acetyl-indolin-2-carbonsäure zu (S)-Indolin-2-carbonsäure.
Unter Erwärmen bei 20 bis 70 °C wurden 712,3 g nasse (S)-N-Acetyl-indolin-2-carbonsäure (443 g, basierend auf dem Trockengewicht) in Teilen zu 958 ml 5N HCl wässerig zugegeben, gefolgt vom Spülen mit 100 ml Wasser. Die Aufschlämmung wurde auf etwa 103 °C (Rückfluß) erwärmt und 45 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf 70 °C wurde die Lösung unter Verwendung von Norit entfärbt. Nach der Filtration wurden 50 % NaOH wässerig bei 20 bis 25 °C verwendet, um den pH des Filtrats auf 4 einzustellen. Die Kristalle wurden abfiltriert und mit 3 × 400 und 3 × 350 ml Wasser gewaschen. Beim Trocknen wurden 306,2 g weiße (S)-Indolin-2-carbonsäure erhalten, was einer Ausbeute von 87 % entspricht. Enantiomerer Überschuß > 99,9 % (chirale HPLC). Gehalt = 99,4 % Gew./Gew. (Titrierung mit Natriumhydroxid). [α]²⁰D = -117,2° (c = 1, 2N HCl).

Claims

Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven N-Acyl-indolin-2-carbonsäure, bei dem ein Gemisch aus Enantiomeren von N-Acyl-indolin-2-carbonsäure mit einem optisch aktiven Trennmittel kontaktiert wird und die optisch aktive N-Acyl-indolin-2-carbonsäure von dem resultierenden diastereomeren Salz befreit wird, dadurch gekennzeichnet, daß als Trennmittel von einer Verbindung der Formel 1 Gebrauch gemacht wird:
worin R₁ eine Alkylgruppe mit 1 – 20 C-Atomen darstellt, die mit einer oder mehreren Nitro-, Mercapto-, Hydroxy-, Alkyl-, Aryl-, Alkoxy-, Alkylamino-, Thiogruppen oder Halogenen substituiert sein kann, und R₂ eine (Hetero)arylgruppe mit 4 bis 20 C-Atomen darstellt, die mit einer oder mehreren Amino-, Nitro-, Mercapto-, Hydroxy-, Alkyl-, Aryl-, Alkoxy-, Alkylamino-, Thiogruppen oder Halogenen substituiert sein kann.
Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven N-Acyl-indolin-2-carbonsäure, umfassend den Schritt der Fischer-Indol-Cyclisierung einer 2-Phenylhydrazonpropionsäure oder eines Derivats hiervon in Gegenwart eines Säurekatalysators, wenn notwendig Hydrolyse des Derivates zu der entsprechenden Säure, Acylierung an der N-Stellung und Reduktion der Indolverbindung zu der entsprechenden Indolinverbindung, woraufhin das resultierende Gemisch aus Enantiomeren von N-Acyl-indolin-2-carbonsäure mit einem optisch aktiven Trennmittel kontaktiert wird und die optisch aktive N-Acyl-indolin-2-carbonsäure von dem resultierenden diastereomeren Salz befreit wird, dadurch gekenn zeichnet, daß als Trennmittel von einer Verbindung der Formel 1 Gebrauch gemacht wird:
worin R₁ eine Alkylgruppe mit 1 – 20 C-Atomen darstellt, und R₂ eine (Hetero)Arylgruppe mit 4 bis 20 C-Atomen darstellt, oder worin R₁ und R₂ zusammen mit den C-Atomen, an die sie gebunden sind, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 8 C-Atomen bilden, die mit einer (Hetero)Arylgruppe mit 4 bis 20 C-Atomen kondensiert ist.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei R₁ für Hydroxymethyl steht und R₂ eine Phenylgruppe darstellt, die mit einer oder mehreren Nitro-, Mercapto-, Hydroxy-, Alkyl-, Aryl-, Alkoxy-, Alkylamino-, Thiogruppen oder Halogenen substituiert sein kann.
Verfahren nach Anspruch 3, wobei R₂ für p-Nitrophenyl steht.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Acylgruppe Acetyl ist.
Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven N-Acyl-indolin-2-carbonsäure, wobei eine optisch aktive N-Acyl-indolin-2-carbonsäure deacyliert wird, dadurch gekennzeichnet, daß zuerst die optisch aktive N-Acyl-indolin-2-carbonsäure in einem Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5 hergestellt wird.
Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven Indolin-2-carbonsäurederivates, wobei zuerst eine optisch aktive Indolin-2-carbonsäure nach Anspruch 6 hergestellt wird und dann die optisch aktive Indolin-2-carbonsäure verestert wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 7, wobei HBr als der Säurekatalysator verwendet wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 8, wobei zuerst die 2-Phenylhydrazonpropionsäure oder ein Derivat hiervon aus Phenylhydrazin oder Pyruvinsäure oder dem entsprechenden Derivat hiervon erhalten wird.
Verfahren nach Anspruch 9, wobei die 2-Phenylhydrazonpropionsäure oder ein Derivat hiervon in situ gebildet wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 10, wobei der Ethylester als das Derivat verwendet wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 11, wobei zuerst eine optionale Hydrolyse des Produktes, das bei einer Fischer-Indol-Cyclisierung einer 2-Phenylhydrazonpropionsäure (Derivat) gebildet wurde, stattfindet und anschließend die gebildete freie Säure acyliert wird, gefolgt von der Reduktion der Indol-2-carbonsäure (Derivat).