ES2306266T3 - Procedimiento para la preparacion de perindopril erbumina. - Google Patents

Procedimiento para la preparacion de perindopril erbumina. Download PDF

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Abstract

Procedimiento de obtención del ácido 1-[(2S)-2-[[(1S)-1(etoxicarbonil)butil]amino]-1-propionil] (2S,3aS,7aS)octahidro-1H-indol-2-carboxílico, sal de tert-butilamina que comprende hacer reaccionar un éster activo de N-[2(S)- (etoxicarbonil)butil]-L-alanina con una sal orgánica del ácido perhidroindol-2-carboxílico, seguido de adición de t-butilamina y de un ácido al medio de reacción, en cualquier orden, o bien de una sal formada entre un ácido y la terbutilamina y separar el producto por métodos convencionales.

Description

Procedimiento para la preparación de perindopril erbumina.
Campo de la técnica
La presente invención describe un procedimiento para producir el compuesto perindopril erbumina de fórmula I, útil para el tratamiento de la hipertensión.
Estado de la técnica anterior
Perindopril erbumina es la denominación internacional de la sal de terbutilamina del ácido (2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-[[(1S)-1-(etoxicarbonil)butil]amino]-1-oxopropil]-octahidro-1-1H-indol-2-carboxílico, de aplicación en medicina y conocido como antihipertensivo inhibidor del enzima convertidor de angiotensina (IECA).
1
Perindopril fue descrito por primera vez en la patente europea EP 49.658 B1. En la patente europea EP 308.341 B1 se prepara por primera vez la sal de t-butilamina de perindopril a partir del L-Norvalinato de etilo, ácido pirúvico y del ácido (2S,3aS, 7aS) octahidroindol-2-carboxílico. El Perindopril ácido se obtiene después de hidrogenar el éster bencílico y de liofilizar la solución acuosa que lo contiene; finalmente la sal de t-butilamina se prepara en acetato de etilo.
La solicitud de patente WO 03/064388 pone de relieve que la obtención de la sal de erbumina de perindopril por el procedimiento descrito en la EP 308.341 B1 necesita de varios pasos de purificación para obtener un producto que cumpla las especificaciones requeridas en la preparación de ingredientes farmacéuticos activos, haciendo mención a la dificultad de separar las impurezas derivadas de la reacción con diciclohexilcarbodiimida. En este documento se propone como mejor procedimiento la preparación de N-(2-etoxicarbonil)butil-N-alquiloxicarbonilalanina, seguida de la formación del cloruro de ácido, posterior reacción con el ácido (2S,3aS,7aS)octahidroindol-2-carboxílico y adición de t-butilamina para aislar el producto. Sin embargo adolece de los inconvenientes de proteger el grupo amino con alcoxicarbonilo, evaporar el disolvente utilizado para la reacción del enlace peptídico y obtener un rendimiento bajo de la sal de erbumina (35 a 55%).
En la solicitud de patente WO 01/58868 A1 se explica un proceso mejorado para obtener perindopril erbumina a través de la reacción con diciclohexilcarbodiimida, que conduce a un producto con las impurezas derivadas del uso de este reactivo a niveles de 0,2 y 0,1%. El procedimiento implica proteger el ácido (2S,3aS,7aS)octahidroindol-2-carboxílico como éster bencílico, desproteger el perindopril éster bencílico, liofilizar la disolución acuosa del perindopril ácido, disolver en acetato de etilo y precipitar la sal por adición de t-butilamina.
Otros procedimientos para sintetizar perindopril son descritos en las solicitudes de patente WO 03/0110142 A2 y WO 04/099236 A1. Ambos se caracterizan por ejecutar la reacción directamente con el ácido (2S,3aS,7aS)octahidroindol-2-carboxílico (Fórmula II), sin embargo requieren elaboraciones complicadas consistentes en extracciones y evaporaciones de disolventes, con el peligro de formar dicetopiperacina (impureza de degradación de dipéptidos que ocurre en el punto isoeléctrico y a pH inferiores, Fórmula III) que se incrementa en los lotes industriales. El uso de fosgeno en la primera, y de sales de tetrametiluronio de elevado coste económico en la segunda es un inconveniente para la ejecución industrial de ambos procedimientos.
2
La patente española ES 2.156.037 reivindica el uso de sales de aminoácidos solubles en disolventes no acuosos y su uso en la preparación de dipéptidos. Por vez primera se describe en este documento la reacción de sales de DBU y aminoácidos con ésteres de oxima de N-alquilaminoácidos con rendimientos altos. La elaboración de la mezcla de reacción implica el lavado de la fase orgánica con agua y ajustes de pH para posteriormente destilar el solvente y aislar el N-alquildipéptido.
Por tanto, se hace necesario el diseño de un proceso industrial robusto para obtener la sal de erbumina del perindopril que evite los inconvenientes mencionados anteriormente: uso de reactivos caros y peligrosos, elaboraciones complicadas para extraer el perindopril ácido, bajos rendimientos y la degradación a dicetopiperacina (III).
Objeto de la invención
Es objeto de la presente invención un procedimiento que provee un método industrial, sencillo y económico, de obtener perindopril erbumina en forma pura (pureza mayor del 99,5% determinada por HPLC) que comprende hacer reaccionar la sal formada entre el ácido (2S,3aS,7aS)octahidroindol-2-carboxílico y bases orgánicas con el éster activo de N-(etoxicarbonil)butil-L-alanina, y a continuación precipitar la sal de terbutilamina sin necesidad de extraer y purificar del resto de compuestos participantes en la reacción. Puesto que la reacción se realiza directamente con el aminoácido se eliminan dos pasos en la síntesis: una reacción posterior de desprotección para obtener el producto y una protección del grupo amino para la activación a éster de oxima. El presente procedimiento presenta como ventajas frente a los ya descritos:
-
la reacción se hace directamente con el ácido (2S,3aS,7aS)octahidroindol-2-carboxílico sin necesidad de someter el producto obtenido a una reacción posterior de desprotección.
-
La reacción procede con buen rendimiento (88 a 94%)
-
La formación y aislamiento del producto procede a través de la sal, evitándose la formación de dicetopiperacina.
-
Los reactivos participantes en la reacción de formación no interfieren en la cristalización de la sal (DBU, acetonoxima), obteniéndose una pureza por HPLC mayor del 99,5%.
Descripción detallada de la invención
Es objeto de la presente invención un procedimiento de obtención del ácido 1-[(2S)-2-[[(1S)-1(etoxicarbonil)butil]amino]-1-propionil](2S,3aS,7aS)-octahidro-1H-indol-2-carboxílico, sal de tert-butilamina que comprende hacer reaccionar un éster activo de N-[2(S)-(etoxicarbonil)butil]-L-alanina con una sal orgánica del ácido perhidroindol-2-carboxílico, seguido de adición de t-butilamina y de un ácido al medio de reacción, en cualquier orden, o bien de una sal formada entre un ácido y la terbutilamina y separar el producto por métodos convencionales.
El material de partida N-(2-etoxicarbonil)butil-L-alanina se describe en las patentes europeas EP 0308340B1, EP 0308341B1 y EP309324B1. El ácido (2S,3aS,7aS)octahidroindol-2-carboxílico es descrito en las patente europeas EP 0308339B1 y EP 0308341B1.
Una disolución del ácido (2S,3aS,7aS)octahidroindol-2-carboxílico (II) se obtiene por reacción con una base orgánica en un disolvente orgánico, tales como acetonitrilo, cloruro de metileno, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, en un rango de temperaturas comprendido entre -20 y 50ºC. Como bases orgánicas que cumplen la doble función de solubilizar y activar el grupo imino, se incluyen los fosfacenos conocidas como las bases de Schwesinger, DBU (1,8 Diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno), DBN (1,5-Diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno) y guanidinas sustituidas, tal como tetrametilguanidinas.
La reacción de la sal del ácido de fórmula II para formar el compuesto perindopril, se lleva a cabo con un éster activo de N-(2-etoxicarbonil)butil-L-alanina, como por ejemplo un éster de acetonoxima, un tiolester, nitrofenol éster, cianometilester, 2-piridilcetona oxima, preparados tal como se describe en la patente ES 2.156.037. La reacción transcurre entre 4 y 24 horas a temperaturas de 0 a 100ºC, preferentemente entre 30 y 70ºC.
Finalizada la reacción se adicionan en orden indistinto, t-butilamina y un ácido inorgánico o un ácido orgánico, preferentemente, un ácido inorgánico tal como el ácido clorhídrico. También se puede adicionar una sal formada entre un ácido inorgánico o ácido orgánico y la terbutilamina. Perindopril erbumina se separa por métodos convencionales, preferentemente por precipitación.
Una realización concreta de la presente invención comprende la reacción de la sal de DBU del ácido (2S, 3aS, 7aS) octahidroindol-2-carboxílico disuelto en acetonitrilo con el éster de acetonoxima de N-(2-etoxicarbonil)butil-L-alanina a 50ºC. Finalizada la reacción, se adiciona en orden indistinto t-butilamina y ácido clorhídrico o bien clorhidrato de terbutilamina. La sal de erbumina así obtenida presenta una pureza mayor del 99,5% y se obtiene con rendimiento de más del 85%.
3
Los siguientes ejemplos ilustran la invención y no deben ser considerados como limitativos del alcance de la misma.
Ejemplo 1 N(S)-[2-(etoxicarbonil)butil]-L-alanina éster de acetonoxima
Parte A
Reactivo de Vilsmeier
Se disuelven 8,11 g (110 mmoles) de N,N-Dimetilformamida en una mezcla de 8,1 ml de dioxano y 42 ml de cloruro de metileno, en atmósfera de nitrógeno, y se enfría la disolución entre 0-5ºC. Se borbotea cloruro de hidrógeno gas en la disolución y a continuación se adicionan 13,7 g (108 mmoles) de cloruro de oxalilo. Se mantiene la mezcla en agitación entre 0-5ºC durante 1 hora.
Parte B
Reacción
Se suspenden 20 g (92,4 mmoles) de N-[2(S)-(etoxicarbonil)butil]-L-alanina en una mezcla de 1,6 ml de dioxano y 32 ml de cloruro de metileno, en atmósfera de nitrógeno. Se enfría la mezcla entre 0-5ºC y se borbotea cloruro de hidrógeno gas. Seguidamente se adiciona el reactivo de Vilsmeier obtenido en la parte A y después de una hora de agitación se añaden 8,1 g (110 mmoles) de acetonoxima. Terminada la reacción se extrae la mezcla con 150 ml de Carbonato de Potasio en Agua (20%) y 300 ml de agua; la fase orgánica resultante se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra a vacío para dar 22,6 g de un aceite amarillento (Rendimiento: 95% sobre el teórico).
Ejemplo 2 Ácido 1-[(2S)-2-[[(1S)-1(etoxicarbonil)butil]amino]-1-propionil](2S,3aS,7aS)-octahidro-1H-indol-2-carboxílico, sal de tert-butilamina
Se suspenden 9,5 g (56,7 mmoles) de Ácido (2S,3aS,7aS)octahidroindol 2-carboxílico en 17,3 ml (56,7 mmoles) de P_{1}-t-Bu-tris(tetrametileno) (Fosfaceno) y 30 ml de acetonitrilo, en atmósfera de nitrógeno. Se añaden 16,2 g de N(S)-[2-(etoxicarbonil)butil]-L-alanina éster de acetonoxima (obtenida según el Ejemplo 1) y la mezcla se calienta a 50ºC hasta completar la reacción. A continuación se concentra el acetonitrilo, el residuo obtenido se disuelve en agua y se lava con de acetato de isopropilo; la fase acuosa se ajusta a pH entre 4-5 con ácido clorhídrico (35%) y se extrae con 150 ml de cloruro de metileno. La fase orgánica se enfría entre 0-10ºC y sobre ella se adicionan 5,9 ml (56,7 mmoles) de tert-butilamina. Se agita la disolución durante media hora y se concentra a vacío para obtener 22,5 g de un sólido blanco de pureza 99,5%. (Rendimiento: 90% sobre el teórico).
Ejemplo 3 Ácido 1-[(2S)-2-[[(1S)-1(etoxicarbonil)butil]amino]-1-propionil](2S,3aS,7aS)-octahidro-1H-indol-2-carboxílico, sal de tert-butilamina
Se suspenden 9,5 g (56,7 mmoles) de Ácido (2S,3aS,7aS)octahidroindol 2-carboxílico en 8,6 ml (56,7 mmoles) de 1,8 Diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) y 30 ml de acetonitrilo, en atmósfera de nitrógeno y se agita la mezcla hasta disolución total. Se añaden 16,2 g de [L-Norvalina, N-[(1S)-1-carboxietil]-1-etil éster de acetonoxima] (obtenido según el Ejemplo 1) y la mezcla se calienta a 40-45ºC hasta completar la reacción. Se diluye la mezcla de reacción con más acetonitrilo (300ml), se calienta a 50-60ºC y se añaden 5,9 ml de terbutil amina y 2,1 g de cloruro de hidrógeno gas. Se enfría hasta 0-10ºC, se filtra el precipitado y se lava con acetonitrilo (2 x 25 ml). El producto obtenido se seca en estufa de vacío a 40ºC para dar 22 g de un sólido blanco de pureza 99,5%. (Rendimiento 90% sobre el teórico).
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Referencias citadas en la descripción
Esta lista de referencias citadas por el solicitante se muestra únicamente para conveniencia del lector. No forma parte del documento de Patente Europea. Aunque se ha tenido una gran precaución a la hora de recopilar las referencias, no se pueden excluir errores u omisiones y la Oficina Europea de Patentes declina cualquier responsabilidad al respecto.
Documentos de la patente citados en la descripción
\bullet EP 49658 B1 [0003]
\bullet EP 308341 A [0003]
\bullet WO 03064388 A [0004]
\bullet EP 308341 B1 [0004]
\bullet WO 0158868 A1 [0005]
\bullet WO 03010142 A2 [0006]
\bullet WO 04099236 A1 [0006]
\bullet ES 2156037 [0007] [0013]
\bullet EP 0308340 B1 [0011]
\bullet EP 0308341 B1 [0011] [0011]
\bullet EP 309324 B1 [0011]
\bullet EP 0308339 B1 [0011]

Claims (9)

1. Procedimiento de obtención del ácido 1-[(2S)-2-[[(1S)-1(etoxicarbonil)butil]amino]-1-propionil] (2S,3aS,7aS)-octahidro-1H-indol-2-carboxílico, sal de tert-butilamina que comprende hacer reaccionar un éster activo de N-[2(S)-(etoxicarbonil)butil]-L-alanina con una sal orgánica del ácido perhidroindol-2-carboxílico, seguido de adición de t-butilamina y de un ácido al medio de reacción, en cualquier orden, o bien de una sal formada entre un ácido y la terbutilamina y separar el producto por métodos convencionales.
2. Procedimiento según la reivindicación 1 caracterizado porque sal orgánica del ácido perhidroindol-2-carboxílico es una sal obtenida por reacción del ácido (2S,3aS,7aS)octahidroindol-2-carboxílico (II) con una base orgánica que cumple la doble función de solubilizar y activar el grupo imino, tales como los fosfacenos (bases de Schwesinger), DBU (1,8 Diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno), DBN (1,5-Diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno) y guanidinas sustituidas, tal como tetrametilguanidinas.
3. Procedimiento según la reivindicación 2 caracterizado porque la reacción entre el ácido perhidroindol-2-carboxílico y la base orgánica se lleva a cabo en un disolvente orgánico, tal como acetonitrilo, cloruro de metileno, dimetilformamida, dimetilsulfóxido o tetrahidrofurano, en un rango de temperaturas comprendido entre -20 y 50ºC.
4. Procedimiento según la reivindicación 1 caracterizado porque el éster activo de N-(2-etoxicarbonil)butil-L-alanina, se selecciona entre un éster de acetonoxima, un tiolester, nitrofenol éster, cianometilester o 2-piridilcetona oxima
5. Procedimiento según la reivindicación 1 caracterizado porque la reacción entre el éster activo de N-[2(S)-(etoxicarbonil)butil]-L-alanina y la sal orgánica del ácido perhidroindol-2-carboxílico se lleva a cabo entre 4 y 24 horas a temperaturas de 0 a 100ºC, preferentemente entre 30 y 70ºC.
6. Procedimiento según la reivindicación 1 caracterizado porque se adicionan en orden indistinto, t-butilamina y un ácido inorgánico o un ácido orgánico, preferentemente, un ácido inorgánico o bien se adiciona una sal formada entre un ácido inorgánico o ácido orgánico y la terbutilamina y el perindopril erbumina se separa por métodos convencionales, preferentemente por precipitación.
7. Procedimiento según la reivindicación 1 caracterizada porque comprende la reacción de la sal de DBU del ácido (2S,3aS,7aS)octahidroindol-2-carboxílico disuelto en acetonitrilo con el éster de acetonoxima de N-(2-etoxicarbonil)butil-L-alanina a 50ºC, seguido de adición en cualquier orden de t-butilamina y ácido clorhídrico o bien de clorhidrato de terbutilamina.
8. Procedimiento según la reivindicación 1 caracterizado porque no se produce racemización obteniéndose el estereoisómero SSSSS.
9. Procedimiento según la reivindicación 1 caracterizado porque el perindopril erbumina se obtiene con pureza determinada HPLC mayor del 99,5%
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