ES2222252T3 - Complejos de un metal de transicion con ligandos bidentados que tienen un anillo imidazol. - Google Patents
Complejos de un metal de transicion con ligandos bidentados que tienen un anillo imidazol.Info
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Abstract
Un complejo de un metal de transición que tiene la fórmula: en la que M es cobalto, hierro, rutenio, osmio, o vanadio; L se selecciona del grupo compuesto por: R1, R2, y R¿1 son independientemente grupos alquilo, alquenilo, o arilo sustituidos o no sustituidos; R3, R4, R5, R6, R¿3, R¿4, Ra, Rb, Rc y Rd son independientemente -H, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, - CO2H, -SO3H, -NHNH2, -SH, -OH, -NH2, o alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alcoxi, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, arilcarboxamido, hidrazino, alquilhidrazino, hidroxilamino, alcoxilamino, alquiltio, alquenilo, arilo, o alquilo sustituidos o no sustituidos; c es un número entero seleccionado entre -1 y -5 o +1 y +5 que indica una carga negativa o positiva; X representa al menos un contraión; d es un número entero entre 1 y 5 que representa el número de contraiones, X; y L1, L2, L3 y L4 son ligandos.
Description
Complejos de un metal de transición con ligandos
bidentados que tienen un anillo imidazol.
La presente invención se refiere a complejos de
un metal de transición con al menos un ligando bidentado que
contienen al menos un anillo imidazol. Además, la invención se
refiere al uso de los complejos de un metal de transición como
transportadores redox.
Los sensores electroquímicos basados en enzimas
se usan ampliamente en la detección de analitos en aplicaciones
clínicas, medioambientales, agrícolas y biotecnológicas. Los
analitos que se pueden medir en ensayos clínicos de fluidos del
cuerpo humano incluyen, por ejemplo, glucosa, lactato, colesterol,
bilirrubina y aminoácidos. Los niveles de estos analitos en fluidos
biológicos, tales como la sangre, son importantes para el
diagnóstico y la monitorización de enfermedades.
Los ensayos electroquímicos normalmente se llevan
a cabo en células con dos o tres electrodos, incluyendo al menos un
electrodo de medida o trabajo y un electrodo de referencia. En
sistemas de tres electrodos, el tercer electrodo es un
contra-electrodo. En sistemas de dos electrodos, el
electrodo de referencia también sirve como
contra-electrodo. Los electrodos están conectados a
través de un circuito, tal como un potenciostato. El electrodo de
medida o trabajo es un conductor metálico o carbono no corrosible.
Después del paso de una corriente a través del electrodo de
trabajo, una enzima redox se electrooxida o se electrorreduce. La
enzima es específica para el analito a detectar, o para un producto
del analito. La actividad de la enzima normalmente está relacionada
(preferente, pero no necesariamente, de manera lineal) con la
concentración del analito mismo, o de su producto, en la disolución
de
prueba.
prueba.
La electrooxidación o electrorreducción de la
enzima a menudo se ve facilitada por la presencia de un
transportador redox en la disolución o en el electrodo. El
transportador redox ayuda en la comunicación eléctrica entre el
electrodo de trabajo y la enzima. El transportador redox se puede
disolver en el fluido a analizar, que está en contacto
electrolítico con los electrodos, o se puede aplicar dentro de un
recubrimiento sobre el electrodo de trabajo en contacto
electrolítico con la disolución analizada. Preferentemente el
recubrimiento no es soluble en agua, a pesar de que se puede
dilatar en agua. Dispositivos útiles se pueden fabricar, por
ejemplo, recubriendo un electrodo con una película que incluye un
transportador redox y una enzima en la que la enzima es
catalíticamente específica para el analito deseado, o su producto.
En contraste con un transportador redox recubierto, un transportador
redox difusional, que puede ser soluble o insoluble en agua,
funciona por transiciones electrónicas entre, por ejemplo, la enzima
y el electrodo. En cualquier caso, cuando el sustrato de la enzima
se electrooxida, el transportador redox transporta electrones desde
el sustrato reducido de la enzima al electrodo; cuando el sustrato
se electrorreduce, el transportador redox transporta electrones
desde el electrodo al sustrato oxidado de la
enzima.
enzima.
Recientes sensores electroquímicos basados en
enzimas han empleado un número de diferentes transportadores redox
tales como ferrocenos, compuestos quinoides incluyendo quininas (por
ejemplo, benzoquininas), ciclamatos de níquel, y aminas de rutenio.
En su mayor parte, estos transportadores redox tienen una o más de
las siguientes limitaciones: la solubilidad de los transportadores
redox en las disoluciones de prueba es baja, su estabilidad
química, frente a la luz, térmica o al pH es escasa, o no
intercambian electrones lo bastante rápido con la enzima o el
electrodo, o ambos. Adicionalmente, los potenciales redox de muchos
de estos intermedios redox mencionados son tan oxidantes que al
potencial al que el intermedio reducido se electrooxida en el
electrodo, los componentes de la disolución distintos del analito
también se electrooxidan; en otros casos son tan reductores que los
componentes de la disolución, tales como, por ejemplo, el oxígeno
disuelto también se electrorreducen rápidamente. Como resultado, el
sensor que utiliza el transportador no es suficientemente
específico.
La presente invención se dirige a nuevos
complejos de un metal de transición. La presente invención también
se dirige al uso de los complejos como transportadores redox. Los
transportadores redox preferidos normalmente intercambian electrones
rápidamente con las enzimas y los electrodos, son estables, y tienen
un potencial redox que está ajustado para la electrooxidación de los
analitos, ejemplificados por la glucosa.
Una forma de realización de la invención es un
complejo de un metal de transición que tiene la fórmula:
en la
que
M es cobalto, hierro, rutenio, osmio, o
vanadio;
L se selecciona del grupo compuesto por:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R_{1}, R_{2}, y R'_{1} son
independientemente grupos alquilo, alquenilo, o arilo sustituidos o
no sustituidos;
R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R'_{3},
R'_{4}, R_{a}, R_{b}, R_{c} y R_{d} son
independientemente -H, -F, -Cl, -Br, -I, -NO_{2}, -CN, -CO_{2}H,
-SO_{3}H, -NHNH_{2}, -SH, -OH, -NH_{2}, o alcoxicarbonilo,
alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alcoxi, alquilamino,
dialquilamino, alcanoilamino, arilcarboxamido, hidrazino,
alquilhidrazino, hidroxilamino, alcoxilamino, alquiltio, alquenilo,
arilo, o alquilo sustituidos o no sustituidos;
c es un número entero seleccionado entre -1 y -5
o +1 y +5 que indica una carga negativa o positiva;
X representa al menos un contraión;
d es un número entero entre 1 y 5 que representa
el número de contraiones, X; y
L_{1}, L_{2}, L_{3} y L_{4} son
ligandos.
Otra forma de realización concierne al uso de un
complejo de un metal de transición que tiene la fórmula:
en la
que
M es hierro, cobalto, rutenio, osmio, o
vanadio;
L es un ligando bidentado que comprende al menos
un anillo imidazol;
c es un número entero seleccionado entre -1 y -5
o +1 y +5 que indica una carga negativa o positiva;
X representa al menos un contraión;
d es un número entero entre 1 y 5 que representa
el número de contraiones, X; y
L_{1}, L_{2}, L_{3} y L_{4} son ligandos,
como transportadores redox.
Aún otra forma de realización es un polímero que
comprende un esqueleto polimérico y un complejo de un metal de
transición que tiene la fórmula:
en la
que
M es hierro, cobalto, rutenio, osmio, o
vanadio;
L es un ligando bidentado que comprende al menos
un anillo imidazol;
c es un número entero seleccionado entre -1 y -5
o +1 y +5 que indica una carga negativa o positiva;
X representa al menos un contraión;
d es un número entero entre 1 y 5 que representa
el número de contraiones, X; y
L_{1}, L_{2}, L_{3} y L_{4} son
ligandos,
en la que al menos uno de L,
L_{1}, L_{2}, L_{3} y L_{4} está acoplado al esqueleto
polimérico.
Aún otra forma de realización es un sensor que
comprende un electrodo de trabajo, un
contra-electrodo y un complejo de un metal de
transición como se define anteriormente, que se usa como
transportador redox, situado próximo al electrodo de trabajo.
Cuando se usen en la presente memoria
descriptiva, las siguientes definiciones definen los términos
indicados:
El término "alquilo" incluye hidrocarburos
alifáticos saturados, lineales o ramificados. Algunos ejemplos de
grupos alquilos incluyen metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, n-butilo, tert-butilo y
similares. A menos que se indique otra cosa, el término
"alquilo" incluye tanto grupos alquilo como cicloalquilo.
El término "alcoxi" describe un grupo
alquilo unido al resto de la estructura mediante un átomo de
oxígeno. Ejemplos de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi,
n-propoxi, isopropoxi, butoxi, tert-butoxi,
y similares. Además, a menos que se indique otra cosa, el término
"alcoxi" incluye tanto grupos alcoxi como cicloalcoxi.
El término "alquenilo" describe un
hidrocarburo alifático insaturado lineal o ramificado que tiene al
menos un doble enlace carbono-carbono. Ejemplos de
grupos alquenilo incluye etenilo, 1-propenilo,
2-propenilo, 1-butenilo,
2-metil-1-propenilo,
y similares.
Un "grupo reactivo" es un grupo funcional de
una molécula que es capaz de reaccionar con otro compuesto para
acoplar al menos una porción de dicho otro compuesto a la molécula.
Los grupos reactivos incluyen carboxi, ésteres activados, haluros de
sulfonilo, éster sulfonatos, isocianatos, isotiocianatos, epóxidos,
aziridinas, haluros, aldehídos, cetonas, aminas, acrilamidas,
tioles, acil azidas, haluros de acilo, hidrazinas, hidroxilaminas,
haluros de alquilo, imidazoles, piridinas, fenoles, sulfonatos de
alquilo, halotriazinas, imido ésteres, maleimidas, hidrazidas,
hidroxi, y grupos aril azido foto-reactivos. Los
ésteres activados, como se conocen en la técnica, generalmente
incluyen ésteres de succinimidilo, de benzotriazolilo, o de arilo
sustituidos por grupos sustractores de electrones tales como grupos
sulfo, nitro, ciano, o halo; o ácidos carboxílicos activados
mediante carbodiimidas.
Un grupo funcional "sustituido" (por
ejemplo, un grupo alquilo, alquenilo, o alcoxi sustituido) incluye
al menos un sustituyente seleccionado entre los siguientes:
halógeno, alcoxi, mercapto, arilo, alcoxicarbonilo,
alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, -OH, -NH_{2},
alquilamino, dialquilamino, trialquilamonio, alcanoilamino,
arilcarboxamido, hidrazino, alquiltio, alquenilo, y grupos
reactivos.
Un "fluido biológico" es cualquier fluido
corporal o derivado de fluido corporal en el que se puede medir el
analito, por ejemplo, sangre, fluido intersticial, plasma, fluido
dérmico, sudor, y lágrimas.
Un "sensor electroquímico" es un dispositivo
configurado para detectar la presencia de o medir la concentración o
la cantidad de un analito en una muestra mediante reacciones
electroquímicas de oxidación o reducción. Normalmente estas
reacciones se pueden transducir a una señal eléctrica que se puede
correlacionar con una cantidad o una concentración de analito.
Un "transportador redox" es un agente de
transferencia electrónica que transporta los electrones entre un
analito o un analito reducido o analito oxidado de una enzima y un
electrodo, bien directamente, o mediante uno o más agentes de
transferencia electrónica adicionales.
"Electrolisis" es la electrooxidación o
electrorreducción de un compuesto bien directamente en un electrodo
o mediante uno o más agentes de transferencia electrónica (por
ejemplo, transportadores redox o enzimas).
El término "electrodo de referencia" incluye
tanto a) electrodos de referencia y b) electrodos de referencia que
también funcionan como contra-electrodos (es decir,
contra-electrodos/de referencia), a menos que se
indique otra cosa.
El término
"contra-electrodo" incluye tanto a)
contra-electrodos y b)
contra-electrodos que también funcionan como
electrodos de referencia (es decir,
contra-electrodos/de referencia), a menos que se
indique otra cosa.
Generalmente, la presente invención se refiere a
complejos de un metal de transición de hierro, cobalto, rutenio,
osmio, y vanadio que tienen al menos un ligando bidentado que
contiene un anillo imidazol. La invención también se refiere al uso
de complejos de un metal de transición como transportadores redox.
En al menos algunos ejemplos, los complejos de un metal de
transición tienen una o más de las siguientes características:
potenciales redox en un intervalo particular, la capacidad de
intercambiar electrones rápidamente con los electrodos, la capacidad
de transferir electrones rápidamente a o aceptar electrones
rápidamente de una enzima para acelerar la cinética de
electrooxidación o electrorreducción de un analito en presencia de
una enzima u otro catalizador redox específico del analito. Por
ejemplo, un transportador redox puede acelerar la electrooxidación
de la glucosa en presencia de glucosa oxidasa o
PQQ-glucosa deshidrogenasa, un proceso que puede ser
útil para el ensayo selectivo de la glucosa en presencia de otras
especies oxidables electroquímicamente. Los compuestos que tienen la
fórmula 1 son ejemplos de complejos de un metal de transición de la
presente invención.
1
M es un metal de transición y normalmente es
hierro, cobalto, rutenio, osmio, o vanadio. El rutenio y el osmio
son particularmente adecuados para los transportadores redox.
L es un ligando bidentado que contiene al menos
un anillo imidazol. Un ejemplo de L es un
2,2'-biimidazol que tiene la siguiente estructura
2:
2
R_{1} y R_{2} son H o sustituyentes unidos a
dos de los nitrógenos del 2,2'-biimidazol y son
independientemente grupos alquilo, alquenilo, o arilo sustituidos o
no sustituidos, o H. Generalmente, R_{1} y R_{2} son alquilos
C_{1} a C_{12} no sustituidos. Normalmente, R_{1} y R_{2}
son alquilos C_{1} a C_{4} no sustituidos. En algunas formas de
realización, tanto R_{1} como R_{2} son metilo.
R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son
sustituyentes unidos a átomos de carbono del
2,2'-biimidazol y son independientemente -H, -F,
-Cl, -Br, -I, -NO_{2}, -CN, -CO_{2}H, -SO_{3}H,
alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, -OH,
alcoxi, -NH_{2}, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino,
arilcarboxamido, hidrazino, alquilhidrazino, hidroxilamino,
alcoxilamino, alquiltio, alquenilo, arilo, o alquilo.
Alternativamente, R_{3} y R_{4} en combinación o R_{5} y
R_{6} en combinación forman independientemente un anillo saturado
o insaturado de 5 ó 6 miembros. Un ejemplo de esto es un derivado
2,2'-bibenzoimidazol. Normalmente, las porciones
alcoxi y alquilo son C_{1} a C_{12}. Las porciones alquilo o
arilo de cualquiera de los sustituyentes están opcionalmente
sustituidas por -F, -Cl, -Br, -I, alquilamino, dialquilamino,
trialquilamonio (excepto en las porciones arilo), alcoxi, alquiltio,
arilo, o un grupo reactivo. Generalmente, R_{3}, R_{4}, R_{5}
y R_{6} son independientemente -H o grupos alquilo no sustituidos.
Normalmente, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son -H o alquilos
C_{1} a C_{12} no sustituidos. En algunas formas de realización,
R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son todos -H.
Otro ejemplo de L es un
2-(2-piridil)-imidazol que tiene la
siguiente estructura 3:
\vskip1.000000\baselineskip
3
R'_{1} es -H o un alquilo, alquenilo, o arilo
sustituido o no sustituido. Generalmente, R'_{1} es un alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido.
R'_{1} normalmente es metilo o alquilo
C_{1}-C_{12} que opcionalmente está sustituido
con un grupo reactivo.
R'_{3}, R'_{4}, R_{a}, R_{b}, R_{c} y
R_{d} son independientemente -H, -F, -Cl, -Br, -I, -NO_{2},
-CN, -CO_{2}H, -SO_{3}H, -NHNH_{2}, -SH, alcoxicarbonilo,
alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, -OH, alcoxi,
-NH_{2}, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino,
arilcarboxamido, hidrazino, alquilhidrazino, hidroxilamino,
alcoxilamino, alquiltio, alquenilo, arilo, o alquilo.
Alternativamente, R_{c} y R_{d} en combinación o R'_{3} y
R'_{4} en combinación pueden formar un anillo saturado o
insaturado de 5 ó 6 miembros. Normalmente, las porciones alcoxi y
alquilo son C_{1} a C_{12}. Las porciones arilo o alquilo de
cualquiera de los sustituyentes están opcionalmente sustituidas por
-F, -Cl, -Br, -I, alquilamino, dialquilamino, trialquilamonio
(excepto en las porciones arilo), alcoxi, alquiltio, arilo, o un
grupo reactivo. Generalmente, R'_{3}, R'_{4}, R_{a}, R_{b},
R_{c} y R_{d} son independientemente -H o grupos alquilo no
sustituidos. Normalmente, R_{a} y R_{c} son -H y R'_{3},
R'_{4}, R_{b} y R_{d} son -H o metilo.
c es un número entero que indica la carga del
complejo. Generalmente, c es un número entero seleccionado entre -1
y -5 o +1 y +5 que indica una carga negativa o positiva. Para un
número de complejos de osmio, c es +2 o +3.
X representa contraión(es). Ejemplos de
contraiones adecuados incluye aniones, tales como haluros (por
ejemplo, fluoruros, cloruros, bromuros o yoduros), sulfatos,
fosfatos, hexafluorofosfatos, y tetrafluoroboratos, y cationes
(preferentemente, cationes monovalentes), tales como litio, sodio,
potasio, tetralquilamonio, y amonio. Preferentemente, X es un
haluro, tal como cloruro. Los contraiones representados por X no son
necesariamente todos iguales.
d representa el número de contraiones y
normalmente es de 1 a 5.
L_{1}, L_{2}, L_{3} y L_{4} son ligandos
unidos al metal de transición mediante un enlace coordinado.
L_{1}, L_{2}, L_{3} y L_{4} pueden ser ligandos monodentados
o, en cualquier combinación, ligandos bi-, ter-, o tetradentados.
Por ejemplo, L_{1}, L_{2}, L_{3} y L_{4} se pueden combinar
para formar dos ligandos bidentados tales como, por ejemplo, dos
ligandos seleccionados del grupo de
2,2'-biimidazoles,
2-(2-piridil)-imidazoles, y
2,2'-bipiridinas sustituidos o no sustituidos.
Ejemplos de otras combinaciones de L_{1},
L_{2}, L_{3} y L_{4} del complejo de un metal de transición
incluyen:
- (A)
- L_{1} es un ligando monodentado y L_{2}, L_{3} y L_{4} en combinación forman un ligando terdentado;
- (B)
- L_{1} y L_{2} en combinación son un ligando bidentado, y L_{3} y L_{4} son ligandos monodentados iguales o diferentes;
- (C)
- L_{1} y L_{2} en combinación, y L_{3} y L_{4} en combinación forman dos ligandos bidentados independientes que pueden ser iguales o diferentes; y
- (D)
- L_{1}, L_{2}, L_{3} y L_{4} en combinación forman un ligando tetradentado.
Ejemplos de ligandos monodentados adecuados
incluye, pero no está limitado a, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -SCN, -OH,
H_{2}O, NH_{3}, alquilamina, dialquilamina, trialquilamina,
alcoxi o compuestos heterocíclicos. Las porciones alquilo o arilo de
cualquiera de los ligandos están opcionalmente sustituidas por -F,
-Cl, -Br, -I, alquilamino, dialquilamino, trialquilamonio (excepto
en las porciones arilo), alcoxi, alquiltio, arilo, o un grupo
reactivo. Cualquiera de las porciones alquilo de los ligandos
monodentados generalmente contienen de 1 a 12 carbonos. Más
típicamente, las porciones alquilo contienen de 1 a 6 carbonos. En
otras formas de realización, los ligandos monodentados son
compuestos heterocíclicos que contienen al menos un átomo de
nitrógeno, oxígeno, o azufre. Ejemplos de ligandos monodentados
heterocíclicos adecuados incluye imidazol, pirazol, oxazol, tiazol,
piridina, pirazina y sus derivados. Ligandos monodentados
heterocíclicos adecuados incluye imidazoles sustituidos y no
sustituidos y piridinas sustituidas y no sustituidas que tienen las
siguientes fórmulas generales 4 y 5, respectivamente:
\vskip1.000000\baselineskip
4
5
Con respecto a la fórmula 4, generalmente R_{7}
es un grupo alquilo, alquenilo, o arilo sustituido o no sustituido.
Normalmente, R_{7} es un alquilo o alquenilo C_{1} a C_{12}
sustituido o no sustituido. La sustitución de los aniones cloruro de
la esfera de coordinación interna por imidazoles normalmente no
provoca un gran desplazamiento en el potencial redox en dirección
oxidante, que difiere en este aspecto de la sustitución por
piridinas, que normalmente provoca un gran desplazamiento en el
potencial de oxidación en dirección oxidante.
R_{8}, R_{9} y R_{10} son
independientemente -H, -F, -Cl, -Br, -I, -NO_{2}, -CN,
-CO_{2}H, -SO_{3}H, -NHNH_{2}, -SH, arilo, alcoxicarbonilo,
alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, -OH, alcoxi,
-NH_{2}, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino,
arilcarboxamido, hidrazino, alquilhidrazino, hidroxilamino,
alcoxilamino, alquiltio, alquenilo, arilo, o alquilo.
Alternativamente, R_{9} y R_{10} en combinación, forman un
anillo de 5 ó 6 miembros que está saturado o insaturado. Las
porciones alquilo de los sustituyentes generalmente contienen de 1 a
12 carbonos, y normalmente contienen de 1 a 6 átomos de carbono. Las
porciones alquilo o arilo de cualquiera de los sustituyentes están
opcionalmente sustituidas por -F, -Cl, -Br, -I, alquilamino,
dialquilamino, trialquilamonio (excepto en las porciones arilo),
alcoxi, alquiltio, arilo, o un grupo reactivo. En algunas formas de
realización, R_{8}, R_{9}, y R_{10} son -H o un alquilo
sustituido o no sustituido. Preferentemente, R_{8}, R_{9}, y
R_{10} son -H.
Con respecto a la fórmula 5, R_{11}, R_{12},
R_{13}, R_{14} y R_{15} son independientemente -H, -F, -Cl,
-Br, -I, -NO_{2}, -CN, -CO_{2}H, alcoxicarbonilo,
alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, -OH, alcoxi,
-NH_{2}, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino,
arilcarboxamido, hidrazino, alquilhidrazino, hidroxilamino,
alcoxiamino, alquiltio, alquenilo, arilo, o alquilo. Las porciones
alquilo o arilo de cualquiera de los sustituyentes están
opcionalmente sustituidas por -F, -Cl, -Br, -I, alquilamino,
dialquilamino, trialquilamonio (excepto en las porciones arilo),
alcoxi, alquiltio, arilo, o un grupo reactivo. Generalmente,
R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{14} y R_{15} son -H, metilo,
alcoxi C_{1}-C_{2}, alquilamino
C_{1}-C_{2}, dialquilamino
C_{2}-C_{4}, o un alquilo inferior
C_{1}-C_{6} sustituido con un grupo
reactivo.
Un ejemplo incluye R_{11} y R_{15} como -H,
R_{12} y R_{14} son iguales e -H o metilo, y R_{13} como -H,
alcoxi C_{1} a C_{12}, -NH_{2}, alquilamino C_{1} a
C_{12}, dialquilamino C_{2} a C_{24}, hidrazino,
alquilhidrazino C_{1} a C_{12}, hidroxilamino, alcoxiamino
C_{1} a C_{12}, alquiltio C_{1} a C_{12}, o alquilo C_{1}
a C_{12}. Las porciones alquilo o arilo de cualquiera de los
sustituyentes están opcionalmente sustituidas por -F, -Cl, -Br, -I,
alquilamino, dialquilamino, trialquilamonio (excepto en las
porciones arilo), alcoxi, alquiltio, arilo, o un grupo
reactivo.
Ejemplos de ligandos bidentados adecuados
incluye, pero no está limitado a, aminoácidos, ácido oxálico,
acetilcetona, diaminoalcanos, orto-diaminoarenos,
2,2'-biimidazol, 2,2'-bioxazol,
2,2'-bitiazol,
2-(2-piridil)-imidazol, y
2,2'-bipiridina y sus derivados. Ligandos
bidentados particularmente adecuados para transportadores redox
incluye 2,2'-biimidazoles,
2-(2-piridil)-imidazoles, y
2,2'-bipiridinas sustituidos y no sustituidos. Los
ligandos 2,2'-biimidazol y
2-(2-piridil)-imidazol sustituidos
pueden presentar los mismos patrones de sustitución descritos
anteriormente para los otros ligandos
2,2'-biimidazol y
2-(2-piridil)-imidazoles. Un ligando
2,2'-bipiridina tiene la siguiente fórmula general
6:
6
R_{16}, R_{17}, R_{18}, R_{19}, R_{20},
R_{21}, R_{22} y R_{23} son independientemente -H, -F, -Cl,
-Br, -I, -NO_{2}, -CN, -CO_{2}H, -SO_{3}H, -NHNH_{2}, -SH,
arilo, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo,
dialquilaminocarbonilo, -OH, alcoxi, -NH_{2}, alquilamino,
dialquilamino, alcanoilamino, arilcarboxamido, hidrazino,
alquilhidrazino, hidroxilamino, alcoxilamino, alquiltio, alquenilo,
o alquilo. Normalmente, las porciones alcoxi y alquilo son C_{1} a
C_{12}. Las porciones arilo o alquilo de cualquiera de los
sustituyentes están opcionalmente sustituidas por -F, -Cl, -Br, -I,
alquilamino, dialquilamino, trialquilamonio (excepto en las
porciones arilo), alcoxi, alquiltio, arilo, o un grupo reactivo.
Ejemplos específicos de combinaciones adecuadas
de R_{16}, R_{17}, R_{18}, R_{19}, R_{20}, R_{21},
R_{22} y R_{23} incluye R_{16} y R_{23} como -H o metilo;
R_{17} y R_{22} son iguales e -H o metilo; R_{19} y R_{20}
son iguales e -H o metilo. Una combinación alternativa es aquella en
la que uno o más pares de sustituyentes adyacentes R_{16} y
R_{17}, por una parte, y R_{22} y R_{23}, por otra parte,
forman independientemente un anillo saturado o insaturado de 5 ó 6
miembros. Otra combinación incluye a R_{19} y R_{20} formando un
anillo saturado o insaturado de cinco o seis miembros.
Otra combinación incluye a R_{16}, R_{17},
R_{19}, R_{20}, R_{22} y R_{23} que son iguales e -H y
R_{18} y R_{21} son independientemente -H, alcoxi, -NH_{2},
alquilamino, dialquilamino, alquiltio, alquenilo, o alquilo. Las
porciones alquilo o arilo de cualquiera de los sustituyentes están
opcionalmente sustituidas por -F, -Cl, -Br, -I, alquilamino,
dialquilamino, trialquilamonio (excepto en las porciones arilo),
alcoxi, alquiltio, arilo, o un grupo reactivo. Como ejemplo,
R_{18} y R_{21} pueden ser iguales o diferentes y son -H,
alquilo C_{1}-C_{6}, amino
C_{1}-C_{6}, alquilamino
C_{1}-C_{12}, dialquilamino
C_{2}-C_{12}, alquiltio
C_{1}-C_{12}, alcoxi
C_{1}-C_{12}, las porciones alquilo de
cualquiera de los sustituyentes están opcionalmente sustituidas por
-F, -Cl, -Br, -I, arilo, dialquilamino C_{2} a C_{12},
trialquilamonio C_{3} a C_{18}, alcoxi C_{1} a C_{6},
alquiltio C_{1} a C_{6}, o un grupo reactivo.
Ejemplos de ligandos terdentados adecuados
incluye, pero no está limitado a, dietilentriamina,
2,2',2''-terpiridina,
2,6-bis(N-pirazolil)-piridina,
y los derivados de estos compuestos. La
2,2',2''-terpiridina y la
2,6-bis(N-pirazolil)-piridina
tienen las siguientes fórmulas generales 7 y 8 respectivamente:
7
\vskip1.000000\baselineskip
8
Con respecto a la fórmula 7, R_{24}, R_{25} y
R_{26} son independientemente -H o alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido.
Normalmente, R_{24}, R_{25} y R_{26} son -H o metilo y, en
algunas formas de realización, R_{24} y R_{26} son iguales y son
-H. Se pueden añadir otros sustituyentes en estas y otras posiciones
de los compuestos de fórmulas 7 y 8.
Con respecto a la fórmula 8, R_{27}, R_{28} y
R_{29} son independientemente -H, -F, -Cl, -Br, -I, -NO_{2},
-CN, -CO_{2}H, -SO_{3}H, -NHNH_{2}, -SH, alcoxicarbonilo,
alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, -OH, alcoxi,
-NH_{2}, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino,
arilcarboxamido, hidrazino, alquilhidrazino, hidroxilamino,
alcoxilamino, alquiltio, alquenilo, arilo, o alquilo. Las porciones
arilo o alquilo de cualquiera de los sustituyentes están
opcionalmente sustituidas por -F, -Cl, -Br, -I, alquilamino,
dialquilamino, trialquilamonio (excepto en las porciones arilo),
alcoxi, alquiltio, arilo, o un grupo reactivo. Normalmente, los
grupos alcoxi y alquilo son C_{1} a C_{12} y, en algunas formas
de realización, R_{27} y R_{29} son iguales y son -H.
Ejemplos de ligandos tetradentados adecuados
incluye trietilentriamina, ácido etilendiamindiacético, macrociclos
tetraaza y compuestos similares así como sus derivados.
Ejemplos de complejos de un metal de transición
adecuados se ilustran usando las fórmulas 9 y 10:
9
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\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Con respecto a los complejos de un metal de
transición de fórmula 9, el osmio metálico está complejado a dos
ligandos 2,2'-biimidazol sustituidos y a un ligando
2,2'-bipiridina sustituida o no sustituida. R_{1},
R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{16}, R_{17},
R_{18}, R_{19}, R_{20}, R_{21}, R_{22}, R_{23}, c, d, y
X son como se describe anteriormente.
En una forma de realización, R_{1} y R_{2}
son metilo; R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{16}, R_{17},
R_{19}, R_{20}, R_{22} y R_{23} son -H; y R_{18} y
R_{21} son iguales y son -H, metilo, o metoxi. Preferentemente,
R_{18} y R_{21} son metilo o metoxi.
En otra forma de realización, R_{1} y R_{2}
son metilo; R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{16}, R_{17},
R_{18}, R_{19}, R_{20}, R_{22} y R_{23} son -H; y
R_{21} es halo, alcoxi C_{1} a C_{12}, alquilamino C_{1} a
C_{12}, o dialquilamino C_{2} a C_{24}. Las porciones arilo o
alquilo de cualquiera de los sustituyentes están opcionalmente
sustituidas por -F, -Cl, -Br, -I, alquilamino, dialquilamino,
trialquilamonio (excepto en las porciones arilo), alcoxi, alquiltio,
arilo, o un grupo reactivo. Por ejemplo, R_{21} es un alquilamino
C_{1} a C_{12} o un dialquilamino C_{2} a C_{24}, cuyas
porciones alquilo están sustituidas con un grupo reactivo, tal como
un ácido carboxílico, un éster activado, o una amina. Normalmente,
el grupo alquilamino tiene de 1 a 6 átomos de carbono y el grupo
dialquilamino tiene de 2 a 8 átomos de carbono.
Con respecto a los complejos de un metal de
transición de fórmula 10, el osmio metálico está complejado a dos
ligandos 2,2'-biimidazol sustituidos y a un ligando
2-(2-piridil)-imidazol sustituido o
no sustituido. R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6},
R'_{1}, R'_{3}, R'_{4}, R_{a}, R_{b}, R_{c}, R_{d},
c, d, y X son como se describe anteriormente.
En una forma de realización, R_{1} y R_{2}
son metilo; R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R'_{3}, R'_{4} y
R_{d} son independientemente -H o metilo; R_{a} y R_{c} son
iguales y son -H; y R_{b} es alcoxi C_{1} a C_{12},
alquilamino C_{1} a C_{12}, o dialquilamino C_{2} a C_{24}.
Las porciones arilo o alquilo de cualquiera de los sustituyentes
están opcionalmente sustituidas por -F, -Cl, -Br,
-I, alquilamino, dialquilamino, trialquilamonio (excepto en las porciones arilo), alcoxi, alquiltio, arilo, o un grupo
reactivo.
-I, alquilamino, dialquilamino, trialquilamonio (excepto en las porciones arilo), alcoxi, alquiltio, arilo, o un grupo
reactivo.
Las formas de realización de la invención están
definidas en las reivindicaciones 7, 8, 12-17.
En la Tabla 1 se muestra una lista de ejemplos
específicos de complejos de un metal de transición preferidos con
sus respectivos potenciales redox.
\vskip1.000000\baselineskip
Los complejos de un metal de transición de
fórmula 1 también incluyen complejos de un metal de transición que
están acoplados a un esqueleto polimérico a través de uno o más de
L, L_{1}, L_{2}, L_{3}, y L_{4}. Ejemplos adicionales de
complejos de un metal de transición adecuados se describen en los
documentos WO 01/36660 y EP 1.230.248 respectivamente, titulado
"Polymeric Transition Metal Complexes and Uses Thereof",
presentada en la misma fecha junto con ésta. En algunas formas de
realización, el esqueleto polimérico tiene grupos funcionales que
actúan como ligandos del complejo de un metal de transición. Dichos
esqueletos poliméricos incluye, por ejemplo,
poli(4-vinilpiridina) y
poli(N-vinilimidazol) en los que los grupos
piridina e imidazol, respectivamente, pueden actuar como ligandos
monodentados del complejo de un metal de transición. En otras formas
de realización, el complejo de un metal de transición puede ser el
producto de reacción entre un grupo reactivo sobre un polímero
precursor y un grupo reactivo sobre un ligando de un complejo de un
metal de transición precursor (tales como complejos de Fórmula 1 en
la que uno de L, L_{1}, L_{2}, L_{3}, y L_{4} incluye un
grupo reactivo, como se describe anteriormente). Polímeros
precursores adecuados incluye, por ejemplo, poli(ácido acrílico)
(fórmula 11), copolímero de estireno/anhídrido maleico (fórmula 12),
copolímero de metilviniléter/anhídrido maleico (polímero GANTREZ)
(fórmula 13), poli(cloruro de vinilbencilo) (fórmula 14),
poli(alilamina) (fórmula 15), polilisina (fórmula 16),
carboxi-poli(vinilpiridina) (fórmula 17), y
poli(4-estiren sulfonato sódico) (fórmula
18).
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\vskip1.000000\baselineskip
Alternativamente, el complejo de un metal de
transición puede tener grupo(s) reactivo(s) para la
inmovilización o conjugación de los complejos a otros sustratos o
vehículos, cuyos ejemplos incluyen macromoléculas (por ejemplo,
enzimas) y superficies (por ejemplo, superficies de electrodos).
Para la unión reactiva a los polímeros,
sustratos, u otros vehículos, el precursor del complejo de un metal
de transición incluye al menos un grupo reactivo que reacciona con
un grupo reactivo del polímero, sustrato, o vehículo. Normalmente,
los enlaces covalentes se forman entre los dos grupos reactivos para
generar una unión. Ejemplos de dichas uniones se dan en la Tabla 2,
a continuación. Generalmente, uno de los grupos reactivos es un
electrófilo y el otro grupo reactivo es un nucleófilo.
Los complejos de un metal de transición de la
presente invención pueden ser solubles en agua o en otras
disoluciones acuosas, o en disolventes orgánicos. En general, los
complejos de un metal de transición se pueden hacer solubles bien en
disolventes orgánicos o acuosos teniendo el contraión o contraiones
apropiados, X. Por ejemplo, los complejos de un metal de transición
con contraaniones pequeños, tales como F^{-}, Cl^{-}, y
Br^{-}, tienden a ser solubles en agua. Por otra parte, los
complejos de un metal de transición con contraaniones voluminosos,
tales como I^{-}, BF_{4}^{-} y PF_{6}^{-}, tienden a ser
solubles en disolventes orgánicos. Preferentemente, la solubilidad
de los complejos de un metal de transición de la presente invención
es superior a 0,1 M (moles/litro) aproximadamente a 25ºC para un
disolvente deseado.
Los complejos de un metal de transición descritos
anteriormente son útiles como transportadores redox en sensores
electroquímicos para la detección de analitos en
bio-fluidos. El uso de los complejos de un metal de
transición como transportadores redox se describe, por ejemplo, en
las patentes de EE.UU. Nos. 5.262.035, 5.262.305, 5.320.725,
5.365.786, 5.593.852, 5.665.222, 5.972.199, y 6.143.164 y en las
solicitudes de patente de EE.UU. Nos. de serie 09/034.372,
09/070.677, 09/295.962, y 09/434.026. Los complejos de un metal de
transición descritos en la presente memoria descriptiva normalmente
se pueden usar en lugar de aquellos descritos en las referencias
enumeradas anteriormente. Los complejos de un metal de transición
que incluyen un esqueleto polimérico y son transportadores redox
también se pueden denominar "polímeros redox".
En general, el transportador redox se coloca en o
en las proximidades de (por ejemplo, en una disolución circundante)
el electrodo de trabajo. El transportador redox transfiere
electrones entre el electrodo de trabajo y un analito. En algunas
formas de realización preferidas, también se incluye una enzima para
facilitar la transferencia. Por ejemplo, el transportador redox
transfiere electrones entre el electrodo de trabajo y la glucosa
(normalmente a través de una enzima) en una reacción catalizada por
una enzima de la glucosa. Los polímeros redox son particularmente
útiles para la formación de recubrimientos no lixiviables en el
electrodo de trabajo. Estos se pueden formar, por ejemplo,
entrecruzando el polímero redox en el electrodo de trabajo, o
entrecruzando el polímero redox y la enzima en el electrodo de
trabajo.
Los complejos de un metal de transición pueden
permitir ensayos precisos, reproducibles y rápidos o continuos. Los
transportadores redox del complejo de un metal de transición acepta
electrones de, o transfiere electrones a, las enzimas o analitos a
una alta velocidad y también intercambia electrones rápidamente con
el electrodo. Normalmente, la velocidad de
auto-intercambio, el proceso en el que un
transportador redox reducido transfiere un electrón a un
transportador redox oxidado, es rápida. A una concentración de
transportador redox definida, ésta mantiene un transporte de
electrones entre la enzima (o analito) y el electrodo más rápido, y
por tanto acorta el tiempo de respuesta del sensor. Adicionalmente,
los nuevos transportadores redox del complejo de un metal de
transición normalmente son estables en las condiciones ambientales
de luz y temperatura que se dan en el uso, almacenamiento y
transporte. Preferentemente, los transportadores redox del complejo
de un metal de transición no experimentan cambio químico, distinto
de la oxidación y reducción, en el periodo de uso o en las
condiciones de almacenamiento, a pesar de que los transportadores
redox pueden estar diseñados para activarse por reacción, por
ejemplo, con el agua o el analito.
El complejo de un metal de transición se puede
usar como un transportador redox en combinación con una enzima redox
para electrooxidar o electroreducir al analito o a un compuesto
derivado del analito, por ejemplo por hidrólisis del analito. Los
potenciales redox de los transportadores redox generalmente son más
positivos (es decir, más oxidantes) que los potenciales redox de las
enzimas redox cuando el analito se electrooxida y más negativos
cuando el analito se electrorreduce. Por ejemplo, los potenciales
redox de los transportadores redox del complejo de un metal de
transición preferidos usados para la electrooxidación de la glucosa
con glucosa oxidasa o PQQ-glucosa deshidrogenasa
como enzima es de aproximadamente entre -200 mV y +200 mV frente al
electrodo de referencia de Ag/AgCl, y los transportadores más
preferidos tienen potenciales redox de entre -100 mV y +100 mV
aproximadamente frente al electrodo de referencia de Ag/AgCl.
El transporte de electrones implica un
intercambio de electrones entre segmentos de los polímeros redox
(por ejemplo, uno o más complejos de un metal de transición
acoplados a un esqueleto polimérico, como se describe anteriormente)
en una película entrecruzada colocada sobre un electrodo. El
complejo de un metal de transición puede estar unido a un esqueleto
polimérico a través de enlaces covalentes, coordinados o iónicos, en
los que se prefiere las uniones covalentes y coordinadas. El
intercambio de electrones se produce, por ejemplo, a través de la
colisión de diferentes segmentos del polímero redox entrecruzado.
Los electrones transportados a través del polímero redox pueden
proceder de, por ejemplo, la electrooxidación o electrorreducción de
un sustrato enzimático, tal como, por ejemplo, la oxidación de
glucosa por la glucosa oxidasa.
El grado de entrecruzamiento del polímero redox
puede influir en el transporte de electrones o iones y por lo tanto
en las velocidades de las reacciones electroquímicas. Un
entrecruzamiento excesivo del polímero puede reducir la movilidad de
los segmentos del polímero redox. Una reducción de la movilidad de
los segmentos puede disminuir la difusión de electrones o iones a
través de la película del polímero redox. Una reducción en la
difusividad de los electrones, por ejemplo, puede necesitar de una
reducción concomitante del grosor de la película en el electrodo
sobre la que se recogen o se liberan los electrones o vacíos
electrónicos. Así, el grado de entrecruzamiento de una película del
polímero redox puede afectar al transporte de electrones desde, por
ejemplo, una enzima a los centros redox del metal de transición del
polímero redox tal como, por ejemplo, centros redox del metal
Os^{2+/3+}; entre los centros redox del polímero redox; y desde
estos centros redox del metal de transición al electrodo.
Un entrecruzamiento inadecuado del polímero redox
puede producir una dilatación excesiva de la película del polímero
redox y la lixiviación de los componentes de la película del
polímero redox. Una dilatación excesiva también puede producir la
migración del polímero dilatado a la disolución analizada, un
reblandecimiento de la película del polímero redox, la
susceptibilidad de la película a la separación por cizalla, o
cualquier combinación de estos efectos.
El entrecruzamiento puede disminuir la
lixiviación de los componentes de la película y puede mejorar la
estabilidad mecánica de la película en estrés por cizalladura. Por
ejemplo, como se describe en: Stabilitation of Wired Glucose
Oxidase Anodes Rotating at 1000 rpm at 37ºC; Journal of the
Electrochemical Society, 146(8), 2965-2967,
1999, de Binyamin, G. y Heller, A., el reemplazamiento de un
entrecruzador difuncional, tal como polietilen glicol diglicidil
éter, con un entrecruzador trifuncional tal como
N,N-diglicidil-4-glicidiloxianilina,
por ejemplo, puede reducir la lixiviación y los problemas de
cizalladura asociados al entrecruzamiento inadecuado.
Ejemplos de otros entrecruzadores bifuncionales,
trifuncionales y tetrafuncionales se enumeran a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Alternativamente, el número de sitios de
entrecruzamiento se puede incrementar mediante la reducción del
número de complejos de un metal de transición unidos al esqueleto
polimérico, haciendo así más grupos pendientes del polímero
disponibles para el entrecruzamiento. Una ventaja importante de al
menos algunos de los polímeros redox es la movilidad incrementada de
los complejos de un metal de transición pendientes, que da como
resultado la flexibilidad de los grupos pendientes. Como resultado,
en al menos algunas formas de realización, son necesarios menos
complejos de un metal de transición por esqueleto polimérico para
conseguir un nivel deseado de difusividad de electrones y de
densidad de corriente de electrooxidación o electrorreducción del
analito.
Los complejos de un metal de transición se pueden
unir directa o indirectamente a un esqueleto polimérico, dependiendo
de la disponibilidad y naturaleza de los grupos reactivos en el
complejo y en el esqueleto polimérico. Por ejemplo, los grupos
piridina en la poli(4-vinilpiridina) o los
grupos imidazol en la poli(N-vinilimidazol)
son capaces de actuar como ligandos monodentados y así se pueden
unir directamente a un centro del metal. Alternativamente, los
grupos piridina en la poli(4-vinilpiridina) o
los grupos imidazol en la
poli(N-vinilimidazol) se pueden
"cuaternizar" con una fracción alquílica sustituida que tiene
un grupo reactivo adecuado, tal como una función carboxilato, que se
puede activar para formar un enlace covalente con un grupo reactivo,
tal como una amina, del complejo de un metal de transición. (Véase
Tabla 2 para una lista de otros ejemplos de grupos reactivos)
Los centros redox tales como, por ejemplo,
Os^{2+/3+} se pueden coordinar con cinco nitrógenos heterocíclicos
y un ligando adicional tal como, por ejemplo, un anión cloruro. Un
ejemplo de dicho complejo de coordinación incluye dos ligandos
bipiridina que forman enlaces coordinados estables, la piridina de
la poli(4-vinilpiridina) que forma un enlace
coordinado más débil, y un anión cloruro que forma el enlace
coordinado menos estable.
Alternativamente, los centros redox, tales como
Os^{2+/3+}, se pueden coordinar con seis átomos de nitrógeno
heterocíclicos en su esfera de coordinación interna. Los seis átomos
de coordinación preferentemente están apareados en los ligandos, por
ejemplo, cada ligando está compuesto de al menos dos anillos. El
apareamiento de los átomos de coordinación puede influir en el
potencial de un electrodo usado junto con los polímeros redox de la
presente invención.
Normalmente, para el análisis de la glucosa, el
potencial al cual el electrodo de trabajo, recubierto con el
polímero redox, está equilibrado es negativo aproximadamente +250 mV
frente al ECE (electrodo de calomelanos estándar). Preferentemente,
el electrodo está equilibrado negativo aproximadamente +150 mV
frente al ECE. El equilibrado del electrodo a estos potenciales
reduce la electrooxidación interferente de los constituyentes de las
disoluciones biológicas tales como, por ejemplo, urato, ascorbato y
acetaminofen. El potencial se puede modificar alterando la
estructura del ligando del complejo.
El potencial redox de un polímero redox, como se
describe en la presente memoria descriptiva, está relacionado con el
potencial al que está equilibrado el electrodo. La selección de un
polímero redox con un potencial redox deseado permite el ajuste del
potencial al cual el electrodo está mejor equilibrado. Los
potenciales redox de un número de los polímeros redox descritos en
la presente memoria descriptiva son negativos aproximadamente +150
mV frente al ECE y pueden ser negativos aproximadamente +50 mV
frente al ECE para permitir el equilibrado negativo de los
potenciales del electrodo aproximadamente +250 mV frente al ECE y
preferentemente negativos aproximadamente +150 mV frente al ECE.
La fuerza del enlace de coordinación puede
influir en el potencial de los centros redox en los polímeros redox.
Normalmente, cuanto más fuerte es el enlace coordinado, más positivo
es el potencial redox. Un desplazamiento en el potencial de un
centro redox que resulta de un cambio en la esfera de coordinación
del metal de transición puede producir un complejo de un metal de
transición lábil. Por ejemplo, cuando el potencial redox de un
complejo de Os^{+2/+3} se desplaza hacia abajo cambiando la esfera
de coordinación, el complejo se hace lábil. Dicho complejo de un
metal de transición lábil puede ser indeseable cuando se forma un
polímero de un complejo metálico para su uso como transportador
redox y se puede evitar mediante el uso como ligandos de
heterociclos quelantes o multidentados débilmente coordinantes.
Los complejos de un metal de transición usados
como transportadores redox en electrodos se pueden ver afectados por
la presencia de metales de transición en la muestra analizada
incluyendo, por ejemplo, Fe^{3+} o Zn^{2+}. La adición de un
catión de un metal de transición a un tampón usado para probar un
electrodo da como resultado un descenso de la corriente producida.
El grado de descenso de corriente depende de la presencia de aniones
en el tampón que precipita los cationes de los metales de
transición. Cuanto menor sea la concentración residual de los
cationes de los metales de transición en la disolución de muestra,
más estable es la corriente. Los aniones que ayudan a la
precipitación de los cationes de los metales de transición incluyen,
por ejemplo, fosfatos. Se ha encontrado que el descenso en la
corriente tras la adición de cationes de metales de transición es
más pronunciada en tampones de tipo no fosfato. Si un electrodo se
transfiere desde un tampón que contiene un catión de un metal de
transición a un tampón sustancialmente libre de cationes de metales
de transición, se restablece la corriente original.
Se cree que el descenso en la corriente se debe a
un entrecruzamiento adicional de un esqueleto polimérico que
contiene piridina producido por los cationes de metales de
transición. Los cationes de metales de transición pueden coordinar
átomos de nitrógeno de cadenas diferentes y segmentos de cadenas de
los polímeros. El entrecruzamiento coordinado de los átomos de
nitrógeno de segmentos de cadenas diferentes por cationes de metales
de transición puede reducir la difusividad de los electrones.
El suero y otros fluidos fisiológicos contienen
trazas de iones de metales de transición, que pueden difundir hacia
las películas de los electrodos fabricadas con los polímeros redox
de la presente invención, disminuyendo la difusividad de los
electrones de tal modo que la mayor corriente se alcanza a una alta
concentración de analito. Además, los iones de metales transición
como el hierro y el cobre se pueden unir a las proteínas de las
enzimas y a los centros de reacción o a los canales de las enzimas,
reduciendo su actividad. El descenso de sensibilidad resultante se
puede remediar mediante el uso de aniones que complejan con los
iones de metales de transición interferentes, por ejemplo, en un
tampón empleado durante la producción del complejo de un metal de
transición. Se puede usar un fosfato no cíclico tal como, por
ejemplo, pirofosfato o trifosfato. Por ejemplo, se pueden usar
tampones polifosfato no cíclicos de sodio o potasio para
intercambiar los aniones fosfato por aquellos aniones del complejo
de un metal de transición que no precipitan los iones de metales de
transición. El uso de fosfatos lineales puede mitigar el descenso de
la sensibilidad formando complejos fuertes con los iones de metales
de transición que perjudican, asegurando que su actividad
disminuirá. También se pueden usar otros agentes complejantes
mientras no se electrooxiden o electroreduzcan al potencial al que
está equilibrado el electrodo.
La glucosa oxidasa es una enzima flavoproteínica
que cataliza la oxidación mediante oxígeno molecular de la
D-glucosa a
D-glucono-1,5-lactona
y peróxido de hidrógeno. Los cationes de metales de transición
reducidos tales como, por ejemplo, Fe^{2+}, y algunos complejos de
un metal de transición, pueden reaccionar con peróxido de hidrógeno.
Estas reacciones forman radicales OH destructivos y los cationes
oxidados correspondientes. La presencia de estos cationes de metales
de transición recién formados puede inhibir a la enzima y reaccionar
con el complejo metálico. También, el catión de metales de
transición oxidado se puede reducir mediante los centros FADH_{2}
de una enzima, o mediante el complejo de un metal de transición.
La inhibición del centro activo de una enzima o
un complejo de un metal de transición por un catión de un metal de
transición, así como las reacciones perjudiciales con radicales OH
se pueden mitigar, incrementando así la sensibilidad y funcionalidad
de los electrodos mediante la incorporación de polifosfatos no
cíclicos, como se describe anteriormente. Debido a que el
polifosfato/complejo de catión metálico normalmente tiene un alto
potencial (de oxidación) redox, su velocidad de oxidación por el
peróxido de hidrógeno normalmente es baja. Alternativamente, se
puede emplear una enzima tal como, por ejemplo, la catalasa, para
degradar el peróxido de hidrógeno.
A menos que indique otra cosa, todos los
reactivos químicos están disponibles en la Aldrich Chemical Co.
(Milwaukee, WI) u otras fuentes. Ejemplos adicionales se
proporcionan en los documentos WO 01/36660 y EP 1.230.248
respectivamente, titulado "Polymeric Transition Metal Complexes
and Uses Thereof", presentada en la misma fecha junto con ésta.
Con el fin de ilustrarlo, a continuación se muestra la síntesis de
varios ligandos complejos de un metal de transición:
Este ejemplo ilustra como se introduce un grupo
reactivo carboxi en un derivado 2,2'-bipiridilo.
Al compuesto C (formado a partir de A y B de
acuerdo con Wenkert, D.; Woodward, R.B., J. Org. Chem., 48,
283 (1983)) (5 g) disuelto en 30 ml de ácido acético en un matraz de
fondo redondo de 100 ml se añadió 16 ml de bromuro de acetilo. La
mezcla amarilla se calentó a reflujo durante 1,5 h y a continuación
se llevó hasta sequedad en un rotoevaporador. El sólido amarillo
pálido resultante de D era suficientemente puro para la siguiente
etapa sin purificación adicional. Rendimiento: 95%.
A una suspensión agitada del compuesto D en 60 ml
de CHCl_{3} se añadió 12 ml de PCl_{3} a temperatura ambiente.
La mezcla se calentó a reflujo durante 2 h en atmósfera de N_{2} y
a continuación se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de
reacción se echó en 100 ml de hielo/agua. La fase acuosa se separó y
se guardó. La fase orgánica se extrajo tres veces con H_{2}O (3
\times 60 ml) y a continuación se desechó. La mezcla de
disoluciones acuosas se neutralizó con NaHCO_{3} en polvo hasta un
pH aproximado de 7 a 8. El precipitado blanco resultante se recogió
mediante filtración por succión, se lavó con H_{2}O (30 ml) y a
continuación se secó sobre vacío a 50ºC durante 24 horas.
Rendimiento: 85%.
El compuesto F se sintetizó a partir del
compuesto E (5 g) y metil éster del ácido
6-aminocaproico (6 g) usando el método de aminación
de bromuros de arilo catalizado por paladio descrito por Hartwig y
colaboradores (Hartwig, J. F., y colaboradores, J. Org.
Chem., 64, 5575 (1999)). Rendimiento: 90%.
El compuesto F (3 g) disuelto en 20 ml de MeOH se
añadió a una disolución de NaOH (0,6 g) en 30 ml de H_{2}O. La
disolución resultante seagitó a temperatura ambiente durante 24
horas y a continuación se neutralizó a pH 7 con HCl diluido. La
disolución se saturó con NaCl y a continuación se extrajo con
CHCl_{3}. El extracto de CHCl_{3} se evaporó hasta sequedad y a
continuación se purificó mediante una columna de gel de sílice
eluida con H_{2}O/CH_{3}CN al 10%. Rendimiento: 70%.
Este ejemplo ilustra la síntesis general de un
2,2'-bipiridilo con un grupo reactivo amina.
Una mezcla del compuesto E (2,5 g) y
1,6-diaminohexano (15 g) en un matraz de fondo
redondo de 250 ml se calentó en atmósfera de N_{2} a 140ºC en baño
de aceite durante 4-5 h. El exceso de
1,6-diaminohexano se eliminó por destilación de alto
vacío a 90-120ºC. El producto se purificó mediante
columna de gel de sílice, eluyendo con NH_{4}OH en alcohol
isopropílico al 5%. Rendimiento: 70%.
Este ejemplo ilustra la síntesis de derivados del
2,2'-biimidazol.
La etapa de alquilación se puede llevar a cabo
consecutivamente de manera que se pueden introducir dos grupos
alquilo diferentes. Por ejemplo:
A una disolución agitada del compuesto J (formado
a partir de I de acuerdo con Fieselmann, B.F., y colaboradores,
Inorg. Chem., 17, 2078 (1978)) (4,6 g, 34,3 mmol) en 100 ml
de DMF seca en un matraz de fondo redondo de 250 ml enfriado en baño
de hielo/agua se añadió NaH en porciones (60% en aceite mineral, 2,7
g, 68,6 mmol). Después de agitar la disolución a 0ºC durante una
hora más en atmósfera de N_{2}, se añadió toluensulfonato de
metilo (10,3 ml, 68,6 mmol) en pequeñas porciones usando una jeringa
durante 30 minutos. Se prosiguió con la agitación de la disolución
en baño de hielo/agua durante 1 h y a continuación a temperatura
ambiente durante 3 h. El disolvente se eliminó por destilación al
vacío. El residuo oscuro se trituró con éter y a continuación se
filtró por succión y se secó sobre vacío. El producto se purificó
por sublimación. Rendimiento: 80%.
El compuesto L se preparó usando el procedimiento
descrito para la síntesis del compuesto K, excepto que solamente se
usó un equivalente de cada uno de los compuestos J, NaH y
toluensulfonato de metilo. El producto se purificó por
sublimación.
A una disolución agitada del compuesto L (1 g,
6,8 mmol) en 20 ml de DMF seca en un matraz de fondo redondo de 50
ml enfriado en baño de hielo/agua se añadió NaH en porciones (60% en
aceite mineral, 0,27 g, 6,8 mmol). Después de agitar la disolución
durante una hora más a 0ºC en atmósfera de N_{2}, se añadió
bromoacetato de etilo (0,75 ml, 6,8 mmol) en pequeñas porciones
mediante una jeringa durante 15 minutos. Se prosiguió con la
agitación de la disolución en baño de hielo/agua durante 1 h y a
continuación a temperatura ambiente durante 3 h. El disolvente se
eliminó por destilación al vacío. El producto se purificó mediante
una columna de gel de sílice usando MeOH/CHCl_{3} al 10% como
eluyente.
El compuesto M (1 g) se hidrolizó usando el
procedimiento descrito para la síntesis del compuesto G. El producto
se purificó mediante una columna de gel de sílice usando
H_{2}O/CH_{3}CN al 10% como eluyente.
Este ejemplo ilustra una síntesis general de
ligandos heterobidentados que contienen un anillo imidazol.
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Una disolución de
6-metilpiridina-2-carboxaldehído
(26 g, 0,21 mol) y glioxal (40%, 30 ml) en 50 ml de EtOH en un
matraz de fondo redondo de tres bocas de 250 ml equipado con un
termómetro y un embudo de adición se agitó en baño de NaCl/hielo.
Cuando la disolución se enfrió por debajo de 5ºC, se añadió
NH_{4}OH gota a gota a través del embudo de adición. La velocidad
de adición se controló de manera que la temperatura de la disolución
se mantuvo por debajo de 5ºC. Después de la adición, se prosiguió
con la agitación de la disolución amarilla en baño de hielo durante
1 h y a continuación a temperatura ambiente durante toda la noche.
Los cristales amarillo claro se recogieron mediante filtración por
succión y se lavaron con H_{2}O (20 ml). Los cristales se
resuspendieron en H_{2}O (200 ml) y se hirvieron brevemente,
seguido de filtración por succión, para recoger el producto que se
secó sobre alto vacío. Rendimiento: 35%.
Se añadió t-butóxido sódico (2 g, 20,8
mmol) en una porción a una disolución agitada del compuesto O (3 g,
18,9 mmol) en 50 ml de DMF seca. Después de que se hubo disuelto
todo el t-butóxido sódico, se añadió yodometano (1,3 ml) gota
a gota usando una jeringa. Se prosiguió con la agitación de la
disolución a temperatura ambiente durante 2 h y a continuación la
disolución se echó en H_{2}O (150 ml). El producto se extrajo con
EtOAc, y el extracto se secó con Na_{2}SO_{4} anhidro y a
continuación se evaporó para dar el compuesto P en bruto. El
producto se purificó por separación en columna de gel de sílice
usando MeOH/CHCl_{3} al 10% como eluyente. Rendimiento: 70%.
Los complejos de un metal de transición que
contienen múltiples ligandos bidentados o tridentados idénticos se
pueden sintetizar en una sola etapa a partir de la sal haluro
metálico y el ligando. Este ejemplo ilustra la síntesis de un
complejo de osmio con tres ligandos bidentados
2,2'-biimidazol idénticos.
Se mezcló hexacloroosmato de amonio (200 mg, 0,46
mmol) y el compuesto K (221 mg, 1,37 mmol) en 15 ml de etilenglicol
en un matraz de fondo redondo de tres bocas de 100 ml equipado con
un condensador de reflujo. La mezcla se desgasificó con N_{2}
durante 15 minutos y a continuación se agitó en atmósfera de N_{2}
a 200-210ºC durante 24 horas. El disolvente se
eliminó mediante destilación de alto vacío a
90-100ºC. El producto en bruto de color verde se
disolvió en 15 ml de H_{2}O y se agitó al aire para que se oxidase
completamente al estado de oxidación Os (III) de color azul oscuro
(24 horas aproximadamente). El producto se purificó en una columna
de fase inversa LH-20 usando H_{2}O como eluyente.
Rendimiento: 50%.
Los complejos de un metal de transición que
contienen múltiples tipos de ligandos se pueden sintetizar en etapas
sucesivas. Primero, se sintetiza un complejo de un metal de
transición intermedio que contiene un tipo deseado de ligando y el
ligando(s) haluro, por ejemplo, cloruro. A continuación el
intermedio se somete a una reacción de sustitución del ligando para
desplazar el ligando(s) haluro con otro tipo de ligando
deseado. La preparación del siguiente complejo de osmio ilustra el
esquema general de síntesis.
Se suspendió hexacloroosmato de potasio (1 g,
2,08 mmol), compuesto K (0,67 g, 4,16 mmol) y LiCl (1 g, 23,8 mmol)
en 40 ml de etilenglicol en un matraz de fondo redondo de tres bocas
de 250 ml equipado con un condensador de reflujo. La suspensión se
desgasificó con N_{2} durante 15 minutos y a continuación se agitó
en atmósfera de N_{2} a 170ºC en baño de aceite durante
7-8 h, dando como resultado una disolución marrón
oscura. El disolvente se eliminó mediante destilación de alto vacío
en un baño a 90-100ºC. El sólido gomoso se trituró
dos veces con acetona (2 \times 50 ml) y a continuación una vez
con H_{2}O (50 ml). El producto se secó a 50ºC sobre alto vacío
durante 24 horas.
Se preparó una suspensión del compuesto U (119
mg, 0,192 mmol) y
4-(4-carboxipiperidin)amino-2,2'-bipiridilo
(preparado a partir del compuesto E e isonipecotato de etilo usando
los procedimientos sintéticos de los compuestos F y G) en 10 ml de
etilenglicol en un matraz de fondo redondo de tres bocas de 100 ml
equipado con un condensador de reflujo. La suspensión se desgasificó
con N_{2} durante 15 minutos y a continuación se agitó en
atmósfera de N_{2} a 130ºC en baño de aceite durante 24 h. La
disolución marrón oscura se enfrió a temperatura ambiente y a
continuación se echó en EtOAc (50 ml). El precipitado se recogió
mediante filtración por succión. El sólido marrón oscuro así
obtenido era el compuesto W con osmio con un estado de oxidación 2+.
Por comodidad para la purificación, el complejo de osmio 2+ se oxidó
a complejo de osmio 3+ disolviendo el sólido marrón oscuro en 20 ml
de H_{2}O y agitando la disolución al aire durante 24 horas. La
disolución verde oscura resultante se echó en una disolución agitada
de NH_{4}PF_{6} (1 g) en 20 ml de H_{2}O. El precipitado verde
oscuro resultante de
[Os(1,1'-dimetil-2,2'-biimidazol)_{2}(4-(4-carboxipiperidin)amino-2,2'-
bipiridil)]^{3+}3PF_{6}^{-} se recogió mediante filtración por
succión y se lavó con 5 ml de H_{2}O y a continuación se secó a
40ºC sobre alto vacío durante 48 h. El contraanión PF_{6}^{-}
del
[Os(1,1'-dimetil-2,2'-biimidazol)_{2}(4-(4-carboxipiperidin)amino-2,2'-
bipiridil)]^{3+}3PF_{6}^{-} se intercambio por el anión
cloruro, más soluble en agua. Se agitó una suspensión de la sal de
PF_{6}^{-} del compuesto W (150 mg) y resina Cl^{-} (10 ml) en
H_{2}O (20 ml) durante 24 horas, al final de las cuales todo el
complejo de osmio se había disuelto. La disolución verde oscura se
separó mediante filtración por succión y a continuación se liofilizó
para dar el compuesto W.
Claims (28)
1. Un complejo de un metal de transición que
tiene la fórmula:
en la
que
M es cobalto, hierro, rutenio, osmio, o
vanadio;
L se selecciona del grupo compuesto por:
R_{1}, R_{2}, y R'_{1} son
independientemente grupos alquilo, alquenilo, o arilo sustituidos o
no sustituidos;
R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R'_{3},
R'_{4}, R_{a}, R_{b}, R_{c} y R_{d} son
independientemente -H, -F, -Cl, -Br, -I, -NO_{2}, -CN, -CO_{2}H,
-SO_{3}H, -NHNH_{2}, -SH, -OH, -NH_{2}, o alcoxicarbonilo,
alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alcoxi, alquilamino,
dialquilamino, alcanoilamino, arilcarboxamido, hidrazino,
alquilhidrazino, hidroxilamino, alcoxilamino, alquiltio, alquenilo,
arilo, o alquilo sustituidos o no sustituidos;
c es un número entero seleccionado entre -1 y -5
o +1 y +5 que indica una carga negativa o positiva;
X representa al menos un contraión;
d es un número entero entre 1 y 5 que representa
el número de contraiones, X; y
L_{1}, L_{2}, L_{3} y L_{4} son
ligandos.
2. El complejo de un metal de transición de la
reivindicación 1, en el que tanto R_{1}, R'_{1} como R_{2} son
alquilo C_{1} a C_{12} no sustituido.
3. El complejo de un metal de transición de la
reivindicación 1, en el que R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6}, son
-H.
4. El complejo de un metal de transición de la
reivindicación 1, en el que L_{1} es un ligando monodentado.
5. El complejo de un metal de transición de la
reivindicación 1, en el que L_{1} comprende un compuesto
heterocíclico que contiene al menos un átomo de nitrógeno.
6. El complejo de un metal de transición de la
reivindicación 1, en el que uno o más de L, L_{1}, L_{2},
L_{3} y L_{4} comprenden un compuesto heterocíclico acoplado a
un esqueleto polimérico.
7. El complejo de un metal de transición de la
reivindicación 6, en el que L_{1} y L_{2} en combinación forman
un ligando bidentado.
8. El complejo de un metal de transición de la
reivindicación 1, en el que L_{1} y L_{2} en combinación forman
un ligando bidentado.
9. El complejo de un metal de transición de la
reivindicación 8, en el que el ligando bidentado comprende una
2,2'-bipiridina que tiene la siguiente fórmula:
en la que R_{16}, R_{17},
R_{18}, R_{19}, R_{20}, R_{21}, R_{22} y R_{23} son
independientemente -H, -F, -Cl, -Br, -I, -NO_{2}, -CN,
-CO_{2}H, -SO_{3}H, -NHNH_{2}, -SH, -OH, -NH_{2},
alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo,
alcoxi, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, arilcarboxamido,
hidrazino, alquilhidrazino, hidroxilamino, alcoxilamino, alquiltio,
alquenilo, arilo o alquilo sustituidos o no
sustituidos.
10. El complejo de un metal de transición de la
reivindicación 1, en el que L_{1} y L_{2} en combinación forman
un primer ligando bidentado y L_{3} y L_{4} en combinación
forman un segundo ligando bidentado.
11. El complejo de un metal de transición de la
reivindicación 10, en el que al menos uno de entre el primer y
segundo ligando bidentados se selecciona del grupo constituido por
2,2'-bipiridinas, 2,2'-biimidazoles,
y 2-(2-piridil)-imidazoles
sustituidos y no sustituidos.
12. El complejo de un metal de transición de la
reivindicación 1, en el que M es osmio y el complejo de transición
tiene la siguiente fórmula:
en la
que
R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{16},
R_{17}, R_{19}, R_{20}, R_{22} y R_{23} son -H;
R_{1} y R_{2} son independientemente alquilos
C_{1} a C_{12} sustituidos o no sustituidos; y
R_{18} y R_{21} son independientemente -H o
alcoxi C_{1}-C_{12}, alquiltio
C_{1}-C_{12}, alquilamino
C_{1}-C_{12}, dialquilamino
C_{2}-C_{24}, o alquilo
C_{1}-C_{12} sustituidos o no sustituidos.
13. El complejo de un metal de transición de la
reivindicación 12, en el que al menos uno de R_{1}, R_{2},
R_{18} y R_{21} comprende un grupo reactivo seleccionado del
grupo compuesto por carboxi, ésteres activados incluyendo ésteres de
succinimidilo, de benzotriazolilo, o de arilo sustituidos por grupos
sustractores de electrones tales como grupos sulfo, nitro, ciano, o
halo; o ácidos carboxílicos activados mediante carbodiimidas,
haluros de sulfonilo, éster sulfonatos, isocianatos, isotiocianatos,
epóxidos, aziridinas, haluros, aldehídos, cetonas, aminas,
acrilamidas, tioles, acil azidas, haluros de acilo, hidrazinas,
hidroxilaminas, haluros de alquilo, imidazoles, piridinas, fenoles,
sulfonatos de alquilo, halotriazinas, imido ésteres, maleimidas,
hidrazidas, hidroxi, y grupos aril azido
foto-reactivos.
14. El complejo de un metal de transición de la
reivindicación 12, en el que al menos uno de R_{1}, R_{2},
R_{18} y R_{21} está acoplado a un esqueleto polimérico.
15. El complejo de un metal de transición de la
reivindicación 1, en el que M es osmio y el complejo de transición
tiene la siguiente fórmula:
en la
que
R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R'_{3},
R'_{4}, R_{a}, y R_{c} son -H;
R_{d} es -H o metilo;
R_{b} es -H o alcoxi
C_{1}-C_{12}, alquiltio
C_{1}-C_{12}, alquilamino
C_{1}-C_{12}, dialquilamino
C_{2}-C_{24}, o alquilo
C_{1}-C_{12} sustituidos o no sustituidos; y
R_{1}, R'_{1} y R_{2} son
independientemente alquilos C_{1} a C_{12} sustituidos o no
sustituidos.
16. El complejo de un metal de transición de la
reivindicación 15, en el que al menos uno de R_{1}, R_{2}, y
R'_{1} comprende un grupo reactivo seleccionado del grupo
compuesto por carboxi, ésteres activados incluyendo ésteres de
succinimidilo, de benzotriazolilo, o de arilo sustituidos por grupos
sustractores de electrones tales como grupos sulfo, nitro, ciano, o
halo; o ácidos carboxílicos activados mediante carbodiimidas,
haluros de sulfonilo, éster sulfonatos, isocianatos, isotiocianatos,
epóxidos, aziridinas, haluros, aldehídos, cetonas, aminas,
acrilamidas, tioles, acil azidas, haluros de acilo, hidrazinas,
hidroxilaminas, haluros de alquilo, imidazoles, piridinas, fenoles,
sulfonatos de alquilo, halotriazinas, imido ésteres, maleimidas,
hidrazidas, hidroxi, y grupos aril azido
foto-reactivos.
17. El complejo de un metal de transición de la
reivindicación 15, en el que al menos uno de R_{1}, R_{2}, y
R'_{1} está acoplado a un esqueleto polimérico.
18. Uso de un complejo de un metal de transición
que tiene la fórmula:
en la
que
M es hierro, cobalto, rutenio, osmio, o
vanadio;
L es un ligando bidentado que comprende al menos
un anillo imidazol;
c es un número entero seleccionado entre -1 y -5
o +1 y +5 que indica una carga negativa o positiva;
X representa al menos un contraión;
d es un número entero entre 1 y 5 que representa
el número de contraiones, X; y
L_{1}, L_{2}, L_{3} y L_{4} son ligandos,
como transportadores redox.
19. El uso de la reivindicación 18, en el que L
se selecciona del grupo compuesto por:
en las
que
R_{1}, R_{2}, y R'_{1} son
independientemente -H o grupos alquilo, alquenilo, o arilo
sustituidos o no sustituidos; y
R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R'_{3},
R'_{4}, R_{a}, R_{b}, R_{c} y R_{d} son
independientemente -H, -F, -Cl, -Br, -I, -NO_{2}, -CN,
-CO_{2}H, -SO_{3}H, -NHNH_{2}, -SH, -OH, -NH_{2}, o
alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo,
alcoxi, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, arilcarboxamido,
hidrazino, alquilhidrazino, hidroxilamino, alcoxilamino, alquiltio,
alquenilo, arilo, o alquilo sustituidos o no sustituidos.
20. El uso de la reivindicación 18, en el que
L_{1} comprende un compuesto heterocíclico que contiene al menos
un átomo de nitrógeno.
21. El uso de la reivindicación 18, en el que uno
o más de L, L_{1}, L_{2}, L_{3} y L_{4} comprenden un
compuesto heterocíclico acoplado a un esqueleto polimérico.
22. El uso de la reivindicación 18, en el que al
menos uno de L, L_{1}, L_{2}, L_{3} y L_{4} está acoplado a
un esqueleto polimérico.
23. Un polímero que comprende:
un esqueleto polimérico; y
un complejo de un metal de transición que tiene
la siguiente fórmula:
en la
que
M es hierro, cobalto, rutenio, osmio, o
vanadio;
L es un ligando bidentado que comprende al menos
un anillo imidazol;
c es un número entero seleccionado entre -1 y -5
o +1 y +5 que indica una carga negativa o positiva;
X representa al menos un contraión;
d es un número entero entre 1 y 5 que representa
el número de contraiones, X; y
L_{1}, L_{2}, L_{3} y L_{4} son
ligandos,
en la que al menos uno de L,
L_{1}, L_{2}, L_{3} y L_{4} está acoplado a un esqueleto
polimérico.
24. El polímero de la reivindicación 23, en el
que el esqueleto polimérico se selecciona del grupo compuesto por
copolímero de estireno/anhídrido maleico, copolímero de
metilviniléter/anhídrido maleico, copolímero de poli(cloruro
de 4-vinilbencilo), copolímero de
poli(alilamina), copolímero de
poli(4-vinilpiridina),
poli(4-vinilpiridina),
poli(N-vinilimidazol), y
poli(4-estiren sulfonato).
25. Un sensor que comprende:
un electrodo de trabajo;
un contra-electrodo; y
un transportador redox situado próximo al
electrodo de trabajo, teniendo el transportador redox la
fórmula:
en la
que
M es hierro, cobalto, rutenio, osmio, o
vanadio;
L es un ligando bidentado que comprende al menos
un anillo imidazol;
c es un número entero seleccionado entre -1 y -5
o +1 y +5 que indica una carga negativa o positiva;
X representa al menos un contraión;
d es un número entero entre 1 y 5 que representa
el número de contraiones, X; y
L_{1}, L_{2}, L_{3} y L_{4} son
ligandos.
26. El sensor de la reivindicación 25, que
comprende adicionalmente una enzima situada próxima al electrodo de
trabajo.
27. El sensor de la reivindicación 25, en el que
al menos uno de L, L_{1}, L_{2}, L_{3} y L_{4} está acoplado
a un esqueleto polimérico.
28. El sensor de la reivindicación 25, en el que
el transportador redox no está dispuesto lixiviablemente sobre el
electrodo de trabajo.
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