ES2214716T3 - Composiciones parenterales de alatrofloxacino. - Google Patents
Composiciones parenterales de alatrofloxacino.Info
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Abstract
La invención se refiere a mesilato de alatrofloxacin sustancialmente libre de pequeñas impurezas polares, a las composiciones parenterales de mesilato de alatrofloxacin y a los procedimientos para purificar el mesilatro de alatrofloxacin.
Description
Composiciones parenterales de
alatrofloxacino.
La presente invención se refiere al antibiótico
de naftiridona mesilato de alatrofloxacino esencialmente exento de
impurezas poco polares, a composiciones parenterales de dicho
mesilato de alatrofloxacino y a procedimientos para purificar
mesilato de alatrofloxacino.
El mesilato de alatrofloxacino es la sal
profármaco mesilato del antibiótico de naftiridona trovafloxacino.
El mesilato de alatrofloxacino, preparado por procedimientos
disponibles en la actualidad, se produce con una pureza muy elevada.
Sin embargo, el mesilato de alatrofloxacino preparado por estos
procedimientos actuales contiene diminutas impurezas poco polares
que tienden a precipitar en composiciones parenterales después de
reposo durante períodos indefinidos. Estas impurezas poco polares no
pueden eliminarse de forma adecuada por los procedimientos
disponibles comercialmente como recristalización, medios
cromatográficos convencionales usando cromatografía sobre gel de
sílice instantánea, procedimientos de extracción
disolvente/disolvente o por tratamiento con tierra de diatomeas. Los
presentes inventores han descubierto que las impurezas pueden
eliminarse con éxito tratando los productos de reacción brutos, es
decir, el producto preparado por cualquiera de los procedimientos de
la bibliografía conocidos actualmente, con una resina de
poliestireno.
Se conoce ya que el antibiótico de quinolona
ciprofloxacino también posee impurezas que hacen al producto
inadecuado para una formulación parenteral. La publicación de
patente europea 287.926, publicada el 26 de octubre de 1988,
describe la purificación de ciprofloxacino por tratamiento con
tierra de diatomeas de manera que se forma un producto que es
adecuado para formulación parenteral. Como se ha citado
anteriormente, el tratamiento de mesilato de alatrofloxacino con
tierra de diatomeas no elimina de forma adecuada las impurezas poco
polares.
La actividad antibacteriana y la síntesis de
alatrofloxacino anteriormente citada se describen en las patentes de
los Estados Unidos 5.164.402 y 5.229.396, concedidas el 17 de
noviembre de 1992 y el 20 de julio de 1993, respectivamente,
incorporándose sus descripciones en la presente como referencias en
su totalidad. Las patentes anteriores están cedidas junto con la
presente solicitud.
La publicación de patente internacional WO
97/00268, publicada el 3 de enero de 1997, reivindica un
procedimiento alternativo para preparar alatrofloxacino. La
publicación anterior se incorpora como referencia en la presente en
su totalidad.
La publicación de patente internacional WO
97/08191, publicada el 6 de marzo de 1997, describe un tercer
procedimiento para la preparación de alatrofloxacino y los
polimorfos del mismo, incorporándose su descripción en la presente
como referencia en su totalidad. La publicación de patente anterior
está cedida junto con la presente solicitud.
La publicación de patente internacional WO
95/19361, publicada el 20 de julio de 1995; la solicitud de patente
de los Estados Unidos nº 60/021.419, presentada el 9 de julio de
1996 teniendo publicada la equivalente EP0818445 el 14 de Enero de
1998; y la solicitud de patente internacional nº PCT/EP96/04782,
presentada el 31 de octubre de 1996 y publicada como WO97/19921 el 5
de Junio de 1997, reivindican nuevos intermedios para preparar
alatrofloxacino y trovafloxacino, incorporándose sus descripciones
en la presente como referencias en su totalidad. Las publicaciones
de patente y solicitudes de patente anteriores están cedidas junto
con la presente solicitud.
La patente de los Estados Unidos 5.475.116,
concedida el 12 de diciembre de 1995, y la patente de los Estados
Unidos 5.256.791, concedida el 26 de octubre de 1993, reivindican
varios intermedios de azabiciclohexano de utilidad en la síntesis de
alatrofloxacino y trovafloxacino, incorporándose sus descripciones
en la presente como referencia en su totalidad. Las patentes
anteriores están cedidas junto con la presente solicitud.
La solicitud de patente de los Estados Unidos
08/764.655, presentada el 2 de diciembre de 1996 y concedida como US
728711 el 17 de Marzo de 1998, se refiere a procedimientos para
tratar infecciones por Helicobacter pylori con
alatrofloxacino y trovafloxacino, incorporándose su descripción en
la presente como referencia en su totalidad. La solicitud de patente
anterior está cedida junto con la presente solicitud.
La publicación de patente internacional WO
96/39406, publicada el 12 de diciembre de 1996 reivindica una nueva
forma cristalina del ácido
7-([1\alpha,5\alpha,6\alpha]-6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)-6-fluoro-1-(2,4-difluorofenil)-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-carboxílico
anhidro, sal metanosulfonato, un procedimiento para usar dicho
compuesto en el tratamiento de una infección bacteriana en
mamíferos, especialmente seres humanos, y composiciones
farmacéuticas, incorporándose su descripción en la presente como
referencia en su totalidad. La publicación de patente anterior está
cedida junto con la presente solicitud.
La solicitud de patente internacional PCT/IB
96/00756, presentada el 29 de julio de 1996 y publicado como
WO97/07800 el 6 de Marzo de 1997, reivindica formas de iones
bipolares de trovafloxacino que son de utilidad para la
administración del fármaco como suspensión, incorporándose su
descripción en la presente como referencia en su totalidad. La
solicitud de patente anterior está cedida junto con la presente
solicitud.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para purificar un compuesto de fórmula
que comprende tratar un producto de reacción
impuro que contiene una cantidad de dicho compuesto de fórmula I e
impurezas poco polares, con una resina hidrófoba. Dichas impurezas
poco polares se definen por sus tiempos de retención en
cromatografía líquida de alta presión (HPLC) a partir de la
inyección de una muestra en un aparato
Hewlett-Packard Model 1100 Series High Pressure
Liquid Chromatograph® que eluye con una solución de fase móvil de
acetonitrilo al 40%, dihidrógeno fosfato potásico 0,05M
(KH_{2}PO_{4}) y ácido perclórico al 0,3% (v/v) a un caudal de
aproximadamente 2 ml por minuto en una columna de HPLC de sílice
C-18 Puresil® de 5 micrómetros (4,6x150 mm) con un
volumen de inyección de 20 \mul y con un detector
Hewlett-Packard 1100 Series Diode Array Detector®,
estando el detector ajustado para registrar a una longitud de onda
de 270 nm. La columna HPLC se usa a temperatura ambiente
(20-25ºC). Dichas impurezas poco polares, definidas
por las condiciones HPLC anteriores, tienen un tiempo de retención
de aproximadamente 2,1 minutos a aproximadamente 30 minutos. Una
impureza poco polar particularmente indeseable tiene un tiempo de
retención de 9-12 minutos, en las condiciones HPLC
anteriormente citadas. La impureza anteriormente citada con el
tiempo de retención de 9-12 minutos tiene la
fórmula
(en lo sucesivo denominada "impureza
oligómera"). Con preferencia, las impurezas poco polares, después
del tratamiento, comprenden menos de 500 ppm, más preferiblemente
menos de 60 ppm, referido al peso de producto bruto. Lo más
preferible, es que dichas impurezas comprendan menos de 20 ppm. Con
preferencia, la resina hidrófoba es una resina de poliestireno
reticulado como Diaion HP-20® o Amberchrom
CG-161®.
La presente invención se refiere además a un
compuesto de fórmula
que contiene menos de 500 ppm, más
preferiblemente menos de 60 ppm, más preferiblemente menos de 20 ppm
o menos impurezas polares relativas al producto bruto.
Preferiblemente contiene menos de 100 ppm, más preferiblemente menos
de 50 ppm, más preferiblemente menos de 20 ppm relativas al peso del
producto de reacción del compuesto de fórmula
II.
La presente invención también se refiere a una
composición parenteral, que comprende una cantidad antibacteriana
eficaz de un compuesto de fórmula I, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, sustancialmente exento de impurezas
poco polares, con preferencia sustancialmente exento del compuesto
de fórmula II, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Con
preferencia, el vehículo farmacéuticamente aceptable es agua.
La presente invención se refiere también a una
composición parenteral, como se ha descrito anteriormente, en la que
el compuesto de fórmula I es un liofilizado.
La presente invención también se refiere a una
composición farmacéutica, como se ha descrito anteriormente, en la
que el compuesto de fórmula I comprende de aproximadamente 10 mg a
aproximadamente 700 mg, con preferencia de aproximadamente 275 mg a
aproximadamente 500 mg de compuesto en un envase de dosis unitaria,
lo más preferible, aproximadamente 300 mg.
La presente invención se refiere también a un
compuesto de fórmula
La presente invención se refiere también a una
composición farmacéutica que comprende una cantidad antibacteriana
eficaz de un compuesto de fórmula II, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables.
La presente invención se refiere también a un
procedimiento para tratar una infección bacteriana, que comprende
administrar a un sujeto afectado por una infección bacteriana una
cantidad antibacteriana eficaz de un compuesto según la fórmula
II.
La presente invención se refiere también a un
compuesto de fórmula
La presente invención se refiere también a una
composición farmacéutica, que comprende una cantidad antibacteriana
eficaz de un compuesto de fórmula III, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables.
La presente invención se refiere también a un
procedimiento para tratar una infección bacteriana, que comprende
administrar a un sujeto afectado por una infección bacteriana, una
cantidad antibacteriana eficaz de un compuesto de fórmula III.
Puede prepararse alatrofloxacino por tres
procedimientos que se han descrito en patentes concedidas o
publicaciones de patente. De forma específica, puede prepararse
alatrofloxacino por acoplamiento de
BOC-(L-Ala-L-Ala)-azabiciclohexano
con una quinolona activada como se describe en la patente de los
Estados Unidos 5.164.402, concedida el 17 de noviembre de 1992, y en
la patente de los Estados Unidos 5.229.396, concedida el 20 de julio
de 1993. Un segundo procedimiento para preparar alatrofloxacino
implica la reacción de
BOC-L-Ala-L-Ala
con un núcleo de naftiridina con el azabiciclohexano protegido, como
se describe en la publicación de patente internacional WO 97/00268,
publicada el 3 de enero de 1997. Finalmente, el tercer procedimiento
para producir alatrofloxacino implica acoplar el mesilato de
trovafloxacino con
BOC-L-Ala-L-Ala
como se describe en la publicación de patente internacional WO
97/08191, publicada el 6 de marzo de 1997. Las descripciones de cada
una de las patentes o publicaciones de patente anteriormente citadas
se incorporan en la presente como referencia en su totalidad. Las
patentes y publicaciones de patentes anteriores están cedidas junto
con la presente solicitud.
El alatrofloxacino bruto, preparado por
cualquiera de los procedimientos anteriormente citados, contiene
pequeñas cantidades de impurezas poco polares. El tipo específico y
la cantidad de la impureza dependen del procedimiento y condiciones
usados. Los productos farmacológicos de alatrofloxacino bruto
preparados conforme a cada uno de los tres procedimientos anteriores
tienen cromatogramas HPLC característicos, cuando se registran según
las condiciones anteriormente citadas, que se representan en las
Figuras 1 a 3, respectivamente. De forma específica, la Figura 1
describe un cromatograma de mesilato de alatrofloxacino preparado
conforme a los procedimientos descritos en Brighty, et al,
patente de los Estados Unidos 5.164.402, concedida el 17 de
noviembre de 1992, y la patente de los Estados Unidos 5.229.396,
concedida el 20 de julio de 1993. La concentración aproximada de las
impurezas de este procedimiento original, cuando se normalizan a una
concentración conocida de oligómero, vienen presentadas en la Tabla
1, más adelante. La Figura 2 describe un cromatograma HPLC de
mesilato de alatrofloxacino preparado conforme a los procedimientos
descritos en la publicación de patente internacional WO 97/00268,
publicada el 3 de enero de 1997. La concentración aproximada de las
impurezas producidas por este segundo procedimiento, cuando se
normalizan a una concentración conocida de oligómero, vienen
presentadas en la Tabla 2, más adelante. La Figura 3 describe un
cromatograma HPLC de mesilato de alatrofloxacino preparado conforme
a los procedimientos descritos en la publicación de patente
internacional WO 97/08191, publicada el 6 de marzo de 1997. La
concentración aproximada de impurezas producidas conforme a este
tercer procedimiento, cuando se normalizan a una concentración
conocida de oligómero, vienen presentadas en la Tabla 3, más
adelante. Como se ha indicado antes, dichas impurezas poco polares
vienen definidas por su tiempo de retención a partir de la inyección
de una muestra en un aparato Hewlett-Packard Model
1100 Series High Pressure Liquid Chromatograph® que eluye con una
solución de acetonitrilo al 40%, dihidrógeno fosfato potásico 0,05M
(KH_{2}PO_{4}) y ácido perclórico al 0,3% (v/v) como fase móvil
a un caudal de aproximadamente 2 ml por minuto en una columna de
sílice C-18 Puresil® de 5 micrómetros (4,6x150 mm)
con un volumen de inyección de 20 \mul y con un detector
Hewlett-Packard 1100 Series Diode Array Detector®,
estando el detector ajustado para registrar a una longitud de onda
de 270 nm. Dichas impurezas poco polares, definidas por las
condiciones anteriores, tienen un tiempo de retención de
aproximadamente 2,2 minutos a aproximadamente 30 minutos. Una
impureza particularmente indeseable tiene un tiempo de retención de
9-12 minutos (aproximadamente 10,5 minutos), en las
condiciones anteriormente citadas. La impureza anteriormente citada
con el tiempo de retención de 9-12 minutos tiene la
fórmula
La impureza comprende aproximadamente 700 ppm del
producto de reacción producido conforme al tercer procedimiento
descrito anteriormente. La cantidad absoluta de impureza depende del
procedimiento y condiciones usados. Después de purificar, esta
impureza comprende menos de aproximadamente 100 ppm de producto de
reacción, con preferencia menos de 50 ppm, lo más preferible, menos
de aproximadamente 20 ppm.
Otras impurezas tienen tiempos de retención de
aproximadamente 23,0, 20,1, 13,6, 11,7, 11,0, 10,9, 9,8, 8,4, 7,6,
7,1, 6,2, 5,5, 5,0, 4,8, 3,9, 3,6, 3,1, 2,8, 2,5 y 2,1 minutos,
según las condiciones descritas anteriormente. Los compuestos que
corresponden a estos tiempos de retención no se han caracterizado
todavía debido a su baja concentración en ppm.
Estas impurezas pueden eliminarse por
cromatografía en resina, eluyendo con un disolvente polar. De forma
específica, el producto de reacción se disuelve en una pequeña
cantidad de agua. El producto de reacción bruto disuelto se añade a
una columna rellena con una resina de poliestireno, como resina de
poliestireno Amberchrom CG-161® hidratada (Tosohaas
Chemical 156 Keystone Drive, Montgomeryville, PA 18936), Amberlite®
XAD-4 o XAD-16 (Rohm and Haas) o
Diaion HP-20® (Mitsubishi Chemical Co.),
preferiblemente resina de poliestireno Amberchrom
CG-161® hidratada. Las resinas de poliestireno son
resinas del tipo esferoides polímeros a base de estireno macroporoso
hidrófobo que proporcionan superficies aromáticas no polares para la
adsorción. Un experto medio en la técnica entenderá que las resinas
polímeras no iónicas están disponibles en diferentes tamaños de
esferoides, tamaño de poro y áreas superficiales que influyen en las
condiciones de separación. Un experto medio en la técnica también
entenderá que los parámetros de la resina pueden variar para
optimizar los resultados para una aplicación específica. La relación
en peso entre el producto de reacción bruto (kilogramos) y el peso
de resina seca (kilogramos) varía de aproximadamente 8 a
aproximadamente 15 kilogramos de producto de reacción bruto,
aproximadamente por kilogramo de resina seca. Con preferencia, la
relación en peso entre el producto de reacción bruto y el peso de
resina seca es de aproximadamente 10 a 12 kg de producto de reacción
bruto por kilogramo de resina seca. La relación entre el volumen de
eluyente (litros) y el peso de sustancia farmacológica bruta
(kilogramos) varía de aproximadamente 1 a aproximadamente 70 litros
de disolvente por kilogramo de sustancia farmacológica bruta,
preferiblemente de 10 a 40 litros de agua por kilogramo de sustancia
farmacológica a temperatura ambiente. Lo más preferible,
aproximadamente 25 litros de agua por kilogramo de sustancia
farmacológica a temperatura ambiente eluyen producto puro. El caudal
de eluyente a través de la columna se encuentra en el intervalo de 1
a 10 volúmenes de lecho por hora (es decir, la cantidad de eluyente
requerida para rellenar y vaciar el lecho de resina en una hora).
Con preferencia, el caudal de la solución eluyente es de 3 a 5
volúmenes de lecho por hora.
El producto preparado conforme a los
procedimientos descritos anteriormente está esencialmente exento de
impurezas poco polares y es adecuado para usar como composición
parenteral. El mesilato de alatrofloxacino purificado, en el que los
materiales de partida son productos farmacológicos de
alatrofloxacino bruto preparados conforme a los tres procedimientos
anteriores, tienen cromatogramas HPLC, cuando se registran conforme
a las condiciones anteriormente citadas, que se representan en las
Figuras 4 a 6, respectivamente. De forma específica, la Figura 4
describe un cromatograma de mesilato de alatrofloxacino purificado,
después del tratamiento con resina, preparado por tratamiento de
mesilato de alatrofloxacino bruto preparado conforme a los
procedimientos descritos en Brighty, et al. patente de los
Estados Unidos 5.164.402, concedida el 17 de noviembre de 1992, y la
patente de los Estados Unidos 5.229.396, concedida el 20 de julio de
1993. La concentración aproximada de impurezas después de la
purificación, cuando se normaliza a una cantidad conocida de
oligómero, viene presentada en la Tabla 1, más adelante. La Figura 5
describe un cromatograma HPLC de mesilato de alatrofloxacino
purificado preparado tratando el mesilato de alatrofloxacino bruto
preparado conforme a los procedimientos descritos en la publicación
de patente internacional WO 97/00268, publicada el 3 de enero de
1997. La concentración aproximada de las impurezas después de la
purificación, cuando se normaliza a una cantidad conocida de
oligómero, viene presentada en la Tabla 2, más adelante. La Figura 6
describe un cromatograma HPLC de mesilato de alatrofloxacino
purificado preparado tratando el mesilato de alatrofloxacino bruto
preparado conforme a los procedimientos descritos en la publicación
de patente internacional WO 97/08191, publicada el 6 de marzo de
1997. La concentración aproximada de impurezas después de la
purificación, cuando se normaliza a una cantidad conocida de
oligómero, viene presentada en la Tabla 3, más adelante.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Las composiciones parenterales están más
afectadas por contaminantes en muy pequeña cantidad que otras
composiciones farmacéuticas. Esto es así porque las composiciones
parenterales, ya sean diluidas o reconstituidas, son formas de
dosificación líquidas cuyos requisitos de calidad son evidentes a la
inspección visual. La inspección visual de composiciones
parenterales puede detectar impurezas poco polares en unas
cantidades tan bajas como de 10 ppm. La presencia de impurezas
visibles afecta a la confianza del público en la seguridad,
estabilidad y uso de un producto. Por tanto, es importante eliminar
tantas impurezas poco polares como sea posible de las composiciones
parenterales dado que, por lo general, las impurezas poco polares
son menos solubles en agua y es más probable que precipiten en la
formulación. Además, la mayoría de naciones industrializadas
requieren que las composiciones parenterales que se pretende aprobar
para fármacos cumplan unos requisitos mínimos de pureza y ausencia
de contaminación por partículas. El requisito mínimo en los Estados
Unidos es que la composición parenteral "esté esencialmente exenta
de partículas que puedan observarse por inspección visual",
United States Pharmacopeia, R-246 (1994). La
Farmacopea de los Estados Unidos (USP) no proporciona
especificaciones sobre la cantidad mínima de material particulado,
es decir, impurezas, que cumplirían este requisito. La USP
proporciona varios ensayos para enumerar las partículas extrañas
subvisibles que son de ayuda para calificar la cantidad de material
particulado. Sin embargo, ninguno de estos ensayos es suficiente
para satisfacer el requisito de que la composición esté
"esencialmente exenta de partículas que puedan observarse en una
inspección visual". Aunque ninguno de los ensayos se acepta para
certificar la pureza de una composición, el análisis de turbidez es
una medida generalmente aceptada para cuantificar la presencia de
material particulado, véase W.J. Passl et al., Analyst, 105,
512-515 (1980). Conforme a medidas de la turbidez
normalizadas, se acepta un valor de 0-0,45 Unidades
de Turbidez Nefelométrica (NTU) como una solución exenta de material
particulado. El producto de la presente invención, cuando se analizó
por un aparato de turbidimetría convencional, Hellige Turbidimeter,
(Hellige, Inc. 877 Stewart Avenue, Garden City, Nueva York 11530)
proporcionó habitualmente medidas de turbidez tan bajas como 0,3
NTU. El material de partida bruto, producido conforme al
procedimiento descrito en la publicación de patente internacional WO
97/08191, proporcionó medidas de turbidez de hasta aproximadamente 1
NTU. La Figura 7 muestra la relación de la turbidez como función de
la concentración de impurezas (ppm de oligómero respecto a material
bruto). El procedimiento de la presente invención incluye todas las
composiciones que tienen una medida de turbidez menor que 0,5
NTU.
El producto así purificado puede formularse para
administración parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o
subcutánea) en mamíferos, incluyendo seres humanos, para el
tratamiento de infecciones bacterianas por procedimientos bien
conocidos por los expertos medios en la técnica o por los
procedimientos descritos más adelante. En general, el compuesto de
fórmula I se administrará en dosificaciones de aproximadamente 0,5 a
aproximadamente 16 mg/kg/día, con preferencia de aproximadamente 4
a 7 mg/kg/día, lo más preferible, de aproximadamente 4,5 mg/kg/día.
Sin embargo, necesariamente se producirá alguna variación en la
dosificación, dependiendo del trastorno del sujeto que se esté
tratando. La persona responsable de la administración determinará,
en cualquier caso, la dosis apropiada para el sujeto individual.
El mesilato de alatrofloxacino de la presente
invención se puede administrar en una amplia gama de formas
diferentes de dosificación, y en general, los compuestos
terapéuticamente efectivos de esta invención están presentes en
tales formas de dosificación en niveles de concentración que varían
de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 70% (100% para el
liofilizado) en peso. Para la administración parenteral (uso
intramuscular, intraperitoneal, subcutáneo e intravenoso) se prepara
normalmente una solución inyectable exenta de pirógenos y estéril
del ingrediente activo. Las soluciones del compuesto de fórmula I,
sustancialmente exentas de impurezas poco polares, preferiblemente
el compuesto de fórmula II, se pueden preparar en un disolvente como
aceite de sésamo, aceite de cacahuete, agua o propilenglicol acuoso.
Con preferencia, la solución es agua no tamponada. Las soluciones
acuosas pueden ajustarse y tamponarse además de forma adecuada, si
fuera necesario, y hacer en primer lugar el diluyente líquido
isotónico. Estas soluciones acuosas son adecuadas a efectos de
inyección subcutánea. Las soluciones oleosas son adecuadas a efectos
de inyección intraarticular, intramuscular y subcutánea. La
preparación de todas estas soluciones en condiciones estériles se
lleva a cabo fácilmente por técnicas farmacéuticas convencionales
bien conocidas por los expertos medios en la técnica. En el caso de
animales, los compuestos se pueden administrar por vía intramuscular
o subcutánea en niveles de dosis de aproximadamente 0,1 a 20
mg/kg/día, con preferencia de aproximadamente 0,2 a aproximadamente
10 mg/kg/día, administrados en una única dosis o hasta en 3 dosis
divididas.
El compuesto de fórmula II cuando se hidroliza
in vitro para eliminar el grupo
L-Ala-L-Ala
dipéptido, también posee actividad antibacteriana. Dicho compuesto
hidrolizado tiene la fórmula
La actividad antibacteriana del compuesto de
fórmula III se puede determinar conforme a procedimientos bien
conocidos por los expertos medios en la técnica, como los descritos
en E. Steers et al., Antibiotics and Chemotherapy, 9,
307 (1959). El compuesto de fórmula III, cuando se ensayó conforme
al procedimiento descrito anteriormente, proporcionó una
Concentración Mínima Inhibitoria (CMI) de 6,25 \mug/ml frente a
Streptococcus pyogenes y 12,5 a 25 \mug/ml frente a una
serie de cepas de Staphylococcus aureus.
El compuesto de fórmula III se puede formular de
forma convencional usando uno o más vehículos farmacéuticamente
aceptables. Así, el compuesto de fórmula III se puede formular para
la administración oral, bucal o rectal.
Para la administración oral, las composiciones
farmacéuticas del compuesto de fórmula III pueden tomar la forma de,
por ejemplo, comprimidos o cápsulas preparadas por medios
convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables como
agentes ligantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado,
polivinilpirrolidona o hidroxipropilhipromelosa); cargas (por
ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o fosfato cálcico);
lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice);
disgregantes (por ejemplo, almidón de patata o almidón glicolato
sódico); o agentes humectantes (por ejemplo, laurilsulfato sódico).
Los comprimidos pueden recubrirse por procedimientos bien conocidos
en la técnica. Las preparaciones líquidas para administración oral
pueden tomar la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o
suspensiones, o pueden presentarse como producto seco para su
reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de usar.
Tales preparaciones líquidas pueden prepararse por medios
convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables como
agentes de suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, hipromelosa
o grasas comestibles hidrogenadas); agentes de emulsión (por
ejemplo, lecitina o goma arábiga); vehículos no acuosos (por
ejemplo, aceite de almendras, ésteres oleosos o alcohol etílico); y
conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoato de
metilo o propilo, o ácido sórbico).
Para la administración bucal, la composición del
compuesto de fórmula III puede tomar la forma de comprimidos o
tabletas formuladas de forma convencional.
El compuesto de fórmula III puede formularse
también en composiciones rectales como supositorios o enemas de
retención, por ejemplo, conteniendo bases de supositorios
convencionales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Una dosis deseada del compuesto de fórmula III
para la administración oral, rectal o bucal a un humano adulto
promedio para el tratamiento de una infección bacteriana varía de
aproximadamente 0,1 a aproximadamente 500 mg/kg/día, con
preferencia de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 50 mg/kg/día de
ingrediente activo por dosis unitaria, que se podría administrar,
por ejemplo, de 1 a 4 veces al día.
Los siguientes Ejemplos ilustran la preparación
del compuesto y composiciones de la presente invención. Los puntos
de fusión están sin corregir. Los datos de RMN se indican en partes
por millón (\delta) y están referidos a la señal de estabilización
del deuterio de un disolvente de muestra (deuteriodimetilsulfóxido,
a no ser que se indique otro). Los reactivos comerciales se usaron
sin purificación adicional. DMF se refiere a
N,N-dimetilformamida. Cromatografía se refiere a
cromatografía líquida de alta presión en un aparato
Hewlett-Packard Model 1100 Series High Pressure
Liquid Chromatograph®, eluyendo con una solución de acetonitrilo al
40%, dihidrógeno fosfato potásico 0,05M (KH_{2}PO_{4}) y ácido
perclórico al 0,3% (v/v) como fase móvil a un caudal de
aproximadamente 2 ml por minuto en una columna HPLC de sílice
C-18 Puresil® de 5 micrómetros (4,6x150 mm) con un
volumen de inyección de 20 \mul y con un detector
Hewlett-Packard 1100 Series Diode Array Detector®,
con el detector ajustado para registrar a una longitud de onda de
270 nm. La columna HPLC se usa a temperatura ambiente. Temperatura
ambiente se refiere a 20-25ºC. Todas las reacciones
no acuosas se ejecutaron bajo atmósfera de nitrógeno por motivos de
conveniencia y para maximizar los rendimientos. La concentración a
presión reducida significa que se usa un evaporador rotatorio.
Se disolvió mesilato de alatrofloxacino (50 g)
que contenía aproximadamente 700 ppm de impureza oligómera además de
otras impurezas poco polares, en ácido metanosulfónico acuoso al
0,05% (714 ml) y se añadió a continuación resina hidrófoba (50 g)
Diaion HP-20® de Mitsubishi. Después de agitar la
suspensión de resina durante 24 horas en la oscuridad, se filtró la
suspensión y se analizó la solución por Cromatografía Líquida de
Alta Presión (HPLC). (Las condiciones de la HPLC fueron como se han
descrito antes). La solución filtrada contenía 19 ppm de impureza
oligómera con un rendimiento de recuperación del 80% de mesilato de
alatrofloxacino. El oligómero tuvo la siguiente RMN (RMN^{1} DMSO
d_{6}) \delta: 9,98 (d, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,45
(d, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,76 (m, 2H),
7,61 (m, 2H), 7,33 (m, 2H), 4,18 (q, 1H), 3,77 (q, 1H), 3,60 (m,
8H), 2,54 (s, 1H), 2,34 (s, 1H), 2,27 (s, 3H), 1,92 (s ancho, 2H),
1,72 (s ancho, 2H), 1,28 (d, 3H), 1,17 (d, 3H).
Se disolvió mesilato de alatrofloxacino en 10 a
40 litros de agua por kilogramo de sustancia farmacológica a
temperatura ambiente. La solución se filtró y se hizo pasar a través
de una columna (3-5 volúmenes de lecho por hora) que
contenía resina de poliestireno Amberchrom CG-161®
hidratada (aproximadamente 10-12 kg de producto de
reacción bruto por kilogramo de resina seca). La columna se lavó con
agua (3 l/kg de producto de reacción bruto) y luego se combinaron el
eluyente y las aguas de lavado. La solución de mesilato de
alatrofloxacino tratada se analizó por HPLC. El tratamiento en
columna con la resina de poliestireno redujo los niveles de impureza
de fórmula II de 500 ppm a menos de 30 ppm, tomando como base la
sustancia farmacológica. Además, el fármaco se recuperó con un 95%
de rendimiento de la resina.
Se neutralizó a pH de aproximadamente
6,5-7,5 mediante la adición, gota a gota, de sosa
cáustica acuosa al 10%, una solución que contenía mesilato de
alatrofloxacino tratado con resina (10 g) (preparado por los
Ejemplos 1 ó 2), agua desionizada (154 ml) y etanol (31 ml). La
suspensión se granuló durante 30 minutos a 24ºC y luego se filtró.
Después de enjuagar los sólidos filtrados con etanol (30 ml), se
secó el ión bipolar a vacío a 40ºC durante aproximadamente 16 horas.
Se recuperó alatrofloxacino (800 g) con un rendimiento del 95% como
cristales trapezoidales blancos.
Se combinó el ión bipolar de alatrofloxacino
(torta húmeda de 25 g) como torta húmeda o producto seco, con etanol
acuoso al 10% (242 ml) y luego se añadió ácido metanosulfónico (1,9
ml) a la suspensión, para ajustar el pH a aproximadamente
3,5-4,5. La mezcla de reacción se calentó entonces a
reflujo, se filtró y concentró a presión atmosférica hasta
aproximadamente la mitad del volumen original. La solución se enfrió
entonces hasta 0-5ºC y los sólidos resultantes se
granularon durante 1 hora. Después de filtrar los sólidos y lavar
con etanol (39 ml), se secó el mesilato de alatrofloxacino durante
24 horas a 40ºC. El mesilato de alatrofloxacino (17,7 g), adecuado
para la formulación parenteral, se aisló con un 90% de
rendimiento.
Se disolvió mesilato de alatrofloxacino (314,46
mg, preparado conforme al Ejemplo 4) en una cantidad mínima de Agua
para Inyección, Farmacopea de los Estados Unidos (WFI). El pH de la
solución resultante se ajustó a pH 4 con una solución al 1%
peso/peso (p/p) de ácido clorhídrico, Formulario Nacional (NF) en
Agua para Inyección, y/o solución al 1% peso/peso (p/p) de hidróxido
sódico, Formulario Nacional en Agua para Inyección, y se diluyó
hasta alcanzar una concentración de 7,86 mg/ml. La solución
resultante (40,12 gramos) se filtró y se rellenó en un vial de 40 ml
y se taponó. El vial taponado se esterilizó en un autoclave a 115ºC
durante 15 minutos.
Se disolvió mesilato de alatrofloxacino (314,4
mg, preparado conforme al Ejemplo 4) en una cantidad mínima de Agua
para Inyección, Farmacopea de los Estados Unidos (WFI). El pH de la
solución resultante se ajustó a pH 4 con una solución al 1%
peso/peso (p/p) de ácido clorhídrico, Formulario Nacional (NF) en
Agua para Inyección, y/o solución al 1% peso/peso (p/p) de hidróxido
sódico, Formulario Nacional, en Agua para Inyección, y se diluyó a
una concentración de 7,86 mg/ml. La solución resultante (40,12
gramos) se filtró y rellenó en una ampolla de 40 ml y se cerró
herméticamente. La ampolla herméticamente cerrada se esterilizó en
un autoclave a 115ºC durante 15 minutos.
Se disolvieron mesilato de alatrofloxacino
(314,46 mg, preparado conforme al Ejemplo 4) y lactosa (500 mg,
Formulario Nacional) en una cantidad suficiente de Agua para
Inyección, Farmacopea de los Estados Unidos, proporcionando un peso
final de 10.000 mg. La solución resultante se filtró y rellenó en un
vial de 20 ml. El vial relleno se liofilizó durante 24 horas a vacío
de 10,13 kPa, momento en el cual se taponó y cerró herméticamente el
vial. El vial herméticamente cerrado se esterilizó por tratamiento
en un autoclave a 115ºC durante 15 minutos.
Se disolvieron dextrosa (500 mg, Farmacopea de
los Estados Unidos) y mesilato de alatrofloxacino (314,46 mg,
preparado conforme al Ejemplo 4) en una cantidad mínima de Agua para
Inyección (Farmacopea de los Estados Unidos) y se ajustó el pH a pH
4 con una solución de ácido clorhídrico al 1% p/p (Formulario
Nacional) en Agua para Inyección y/o una solución al 1% p/p de
hidróxido sódico en Agua para Inyección (Farmacopea de los Estados
Unidos) y se diluyó hasta una concentración de 3,14 mg/ml. La
solución resultante (101,7 gramos) se filtró y rellenó en un vial de
100 ml y se taponó. El vial taponado se esterilizó en un autoclave a
115ºC durante 15 minutos.
Se disolvieron dextrosa (500 mg, Farmacopea de
los Estados Unidos) y mesilato de alatrofloxacino (314,4 mg,
preparado conforme al Ejemplo 4) en una cantidad mínima de Agua para
Inyección (Farmacopea de los Estados Unidos) y se ajustó el pH a pH
4 con una solución de ácido clorhídrico al 1% p/p (Formulario
Nacional) en Agua para Inyección y/o una solución al 1% p/p de
hidróxido sódico en Agua para Inyección (Farmacopea de los Estados
Unidos) y se diluyó hasta una concentración de 3,14 mg/ml. La
solución resultante (101,7 gramos) se filtró y rellenó en una
ampolla de 100 ml y se cerró herméticamente. La ampolla
herméticamente cerrada se esterilizó en un autoclave a 115ºC durante
15 minutos.
Se incorporó en un matraz de fondo redondo de una
boca y 250 ml, un condensador de reflujo y una barra de agitación
magnética. El matraz se purgó y luego se mantuvo bajo una atmósfera
de nitrógeno seco. Se añadieron al matraz éster etílico del ácido
(1|alpha,5\alpha,6\alpha)-7-(6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)-1-(2,4-difluorofenil)-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-carboxílico
(2,50 g, 5,62 mmol) (preparado conforme al procedimiento descrito en
la Publicación de Patente Internacional WO 97/00268);
(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-N-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-L-alanil-N-[3-[8-(2,4-difluorofenil)-6-carboxi-3-fluoro-5,8-dihidro-5-oxo-1,8-naftiridin-2-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]-L-alaninamida
(3,37 g, 5,11 mmol) (preparada conforme al procedimiento descrito en
la Publicación de Patente Internacional WO 97/08191) y 100 ml de
cloruro de metileno, formando una suspensión de color blanco.
Después de añadir 4-dimetilaminopiridina (0,37 g,
3,07 mmol) y hexafluorofosfato de
bromo-tris-pirrolidin-fosfonio
(2,86 g, 6,14 mmol) a la mezcla de reacción, se añadieron lentamente
1,8 ml de diisopropiletilamina (10,2 mmol) durante 30 minutos. La
mezcla de reacción se agitó a 25-30ºC durante toda
la noche, y a continuación, la cromatografía en capa fina [placas de
sílice Merck Kieselgel 60 F_{254} (5 x 10 cm) usando hidróxido
amónico/metanol/cloruro de metileno (1:10:90) como eluyente] mostró
que la reacción se había completado. La suspensión espesa se filtró,
se lavó la torta filtrante con cloruro de metileno (2 x 20 ml) y
luego se secó a vacío a 25-30ºC proporcionando 4,63
g (83% de rendimiento) de un intermedio diprotegido, un precursor
del compuesto de Fórmula II. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta
8,58 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,02 (d, J=12,7 Hz, 1H), 7,96 (d, J=12,5
Hz, 1H), 7,33 (m, 2), 7,05 (m, 6H), 6,70 (m, 1H), 5,24 (m, 1H), 4,39
(q, J=7,26 Hz, 1H), 4,33 (q, J=7,26 Hz, 2H), 4,03 (q, J=1,7 Hz, 1H),
3,87 (m, 4H), 3,55 (m, 4H), 2,66 (s, 1H), 2,40 (s, 1H), 1,87 (m,
4H), 1,41 (s, 9H) y 1,35 (m, 9H); FABMS: m/z 1086 (MH^{+}).
Se añadieron ácido metanosulfónico (1,4 ml) y
agua (3,1 ml) al intermedio diprotegido (4,63 g, 4,28 mmol)
suspendido en 135 ml de
1-metil-2-pirrolidinona.
Después de calentar la mezcla de reacción durante 15 minutos a
80-85ºC se formó una solución y la reacción se
completó prácticamente después de calentar durante otras
48-58 horas adicionales a 80-85ºC.
La solución se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente y se
añadieron lentamente 270 ml de cloruro de metileno. La suspensión
resultante se agitó durante 2 días a temperatura ambiente y se
filtró a continuación. El sólido se secó a presión reducida
proporcionando 4,0 g del producto bruto. El sólido granular se molió
en un mortero y luego se suspendió en 160 ml de cloruro de metileno.
Después de agitar la suspensión a temperatura ambiente durante 24
horas, se filtró el sólido y luego se secó al aire proporcionando el
compuesto de fórmula II en forma de sal mesilato (3,20 g, 75% de
rendimiento). RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 9,98 (d, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,45 (d, 1H),
8,16 (d, 1H), 8,03 (d, J=12,6 Hz, 1H), 7,92 (d, J=12,9 Hz, 1H), 7,76
(m, 2H), 7,61 (m, 2H), 7,33 (m, 2H), 4,18 (q, J=6,85 Hz, 1H), 3,77
(q, J=7,06 Hz, 1H), 3,60 (m, 8H), 2,54 (s, 1H), 2,34 (s, 1H), 2,27
(s, 3H), 1,92 (s, 2H), 1,72 (s, 2H), 1,28 (d, J=6,85 Hz, 3H) y 1,17
(d, J=7,06 Hz, 3H); FABMS: m/z 957 (M^{-CH3SO3H}).
Se incorporó en un matraz de fondo redondo de 20
ml, un condensador de reflujo, una barra de agitación magnética y
una entrada de nitrógeno, y se añadieron ácido
(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-1-(2,4-difluorofenil)-7-[6-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-amino]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-carboxílico
(232 mg, 0,45 mmol) (preparado conforme al procedimiento descrito en
la Patente de los Estados Unidos 5.164.402), trietilamina (1,14 g,
11,3 mmol), 2,0 ml de una solución al 50% (peso/peso) de anhídrido
cíclico del ácido 1-propanofosfónico (1,43 g, 4,50
mmol) en acetato de etilo y 10 ml de tetrahidrofurano (THF). La
suspensión ligeramente amarilla resultante se mantuvo bajo una
atmósfera de nitrógeno inerte. En un matraz separado en el que se
incorporó una barra de agitación magnética y un embudo de adición
controlado por la presión, se preparó una suspensión de éster
etílico del ácido
(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-7-(6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)-1-(2,4-difluorofenil)-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-carboxílico
(200 mg, 0,45 mmol) (preparado conforme al procedimiento descrito
en la Publicación de Patente Internacional WO 97/00268); en 5 ml de
THF. La suspensión amarilla que contenía la trietilamina se vertió
en el embudo de adición y se añadió lentamente durante 20 minutos al
matraz que contenía el éster etílico del ácido
(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-7-(6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)-1-(2,4-difluorofenil)-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-carboxílico.
La mezcla se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente cuando la
cromatografía en capa fina [placas de sílice Merck Kieselgel 60
F_{254} (5 x 10 cm) usando un eluyente de metanol/cloruro de
metileno (1:9)] mostró que la reacción se había completado.
La suspensión amarilla se vertió en 70 ml de agua
y se ajustó el pH a 3,0 con ácido clorhídrico 2N. La solución acuosa
se extrajo con 70 ml de cloruro de metileno y luego se lavó la
solución de cloruro de metileno con agua (70 ml). El cloruro de
metileno se eliminó a presión reducida proporcionando un sólido
bruto (449 mg) que se trituró con 6 ml de etanol durante 6 horas. La
suspensión se filtró, se lavó el sólido con 2 ml de etanol y luego
se secó a vacío durante 18 horas a 45ºC, proporcionando 304 mg (72%
de rendimiento) del intermedio diprotegido para el compuesto de
Fórmula III en forma de sólido cristalino blanco. P.f.
248-251ºC. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta
10,0 (d, 2H), 8,60 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,96 (d,
1H), 7,33 (m, 2), 7,05 (m, 4H), 4,70 (m, 1H), 4,36 (q, 2H), 3,92 (m,
3H), 3,05 (m, 3H), 2,68 (s, 1H), 2,23 (s, 1H), 1,86 (m, 2H), 1,77
(m, 2H), 1,59 (s, 9H) y 1,38 (t, 3H); FABMS: m/z 943 (M^{+}).
Se añadieron ácido metanosulfónico (0,07 ml) y
agua (0,16 ml) al intermedio diprotegido (240 mg, 0,25 mmol)
suspendido en 7 ml de
1-metil-2-pirrolidinona.
La mezcla de reacción se calentó durante 50-58 horas
a 80-85ºC. La solución se enfrió hasta alcanzar la
temperatura ambiente y se añadieron lentamente 14 ml de cloruro de
metileno. La suspensión resultante se agitó durante 2 días a
temperatura ambiente y se filtró a continuación. El sólido se secó a
presión reducida proporcionando 110 mg de producto bruto. El sólido
bruto se trituró con 3 ml de cloruro de metileno/metanol (1:1)
durante 4 horas y luego se filtró. El sólido se secó a vacío a 45ºC
proporcionando un compuesto de fórmula III en forma de sal mesilato
(105 mg, 45% de rendimiento). Punto de fusión: mayor que 230ºC; la
RMN de ^{1}H registrada en ácido trifluoroacético mostró la
ausencia de grupos protectores BOC y éster etílico y fue coherente
con la estructura del compuesto de Fórmula III;
FABMS: m/z 815 (M^{-CH3SO3H}).
Claims (24)
1. Un procedimiento para purificar un compuesto
de fórmula
que comprende tratar un producto de reacción
impuro que contiene una cantidad de dicho compuesto de fórmula I e
impurezas poco polares, con una resina
hidrófoba.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1, en
el que dichas impurezas poco polares tienen un tiempo de retención
de aproximadamente 2,1 a aproximadamente 30 minutos.
3. Un procedimiento según la reivindicación 1, en
el que una de dichas impurezas poco polares tiene un tiempo de
retención de aproximadamente 9 a aproximadamente 12 minutos.
4. Un procedimiento según la reivindicación 1, en
el que una de dichas impurezas poco polares tiene la fórmula
5. Un procedimiento según la reivindicación 1, en
el que dichas impurezas, después del tratamiento, comprenden menos
de aproximadamente 60 ppm referidas al peso total del producto
purificado.
6. Un procedimiento según la reivindicación 1, en
el que dichas impurezas, después del tratamiento, comprenden menos
de aproximadamente 20 ppm referidas al peso total del producto
purificado.
7. Un procedimiento según la reivindicación 1, en
el que dicha resina hidrófoba es una resina de poliestireno
reticulado.
8. Un procedimiento según la reivindicación 1, en
el que dicha resina hidrófoba es Diaion HP-20® o
Amberchrom CG-161®.
\newpage
9. Un procedimiento según la reivindicación 3, en
el que dicha resina hidrófoba es Diaion HP-20® o
Amberchrom CG-161®.
10. Un compuesto de fórmula
que contiene menos de 500 ppm, más
preferiblemente menos de 60 ppm, más preferiblemente menos de 20 ppm
o menos impurezas polares relativas al peso del producto
bruto.
11. Un compuesto según la reivindicación 10, en
el que dicho compuesto de fórmula I que contiene menos de 100 ppm,
más prefebiblemente menos de 50 ppm, más preferiblemente menos de 20
ppm relativas al peso del producto de reacción del compuesto de
fórmula II.
12. Una composición parenteral, que comprende una
cantidad antibacteriana eficaz de un compuesto de fórmula I, o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, sustancialmente exenta de
impurezas poco polares, y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
13. Una composición parenteral, que comprende una
cantidad antibacteriana eficaz de un compuesto de fórmula I, o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, sustancialmente exenta de
compuesto de fórmula II, y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
14. Una composición parenteral según la
reivindicación 12 ó 13, que comprende un compuesto de fórmula I y
agua.
15. Una composición parenteral según la
reivindicación 12 ó 13, en la que el compuesto de fórmula I es un
liofilizado.
16. Una composición parenteral según la
reivindicación 12 ó 13, en la que el compuesto de fórmula I
comprende de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 700 mg de
compuesto en un envase de dosificación unitaria.
17. Una composición parenteral según la
reivindicación 12 ó 13, en la que el compuesto de fórmula I
comprende de aproximadamente 275 mg a aproximadamente 500 mg de
compuesto en un envase de dosificación unitaria.
18. Un compuesto de fórmula
19. Una composición farmacéutica, que comprende
una cantidad antibacteriana eficaz de un compuesto según la
reivindicación 18, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
20. Uso de una cantidad antibacteriana eficaz de
un compuesto según la reivindicación 18 en la preparación de un
medicamento para el tratamiento o profilaxis de una infección
bacteriana.
21. Un compuesto de fórmula III
22. Una composición farmacéutica, que comprende
una cantidad antibacteriana eficaz de un compuesto según la
reivindicación 21, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
23. Uso de una cantidad antibacteriana eficaz de
un compuesto según la reivindicación 21 en la preparación de un
medicamento para el tratamiento o profilaxis de una infección
bacteriana.
24. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
18 o la reivindicación 21 para su uso en medicina.
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|---|---|---|---|
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