TW538043B

TW538043B - Alatrofloxacin parenteral compositions

Info

Publication number: TW538043B
Application number: TW087112260A
Authority: TW
Inventors: Robert Mark Guinn; John Francis Lambert; Subramanian Sam Guhan; Stanley Walter Walinsky
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 1997-08-01
Filing date: 1998-07-27
Publication date: 2003-06-21
Also published as: CA2296466A1; NO20000485D0; YU2500A; PT1000086E; EA002120B1; HUP0004793A3; AP1031A; ES2214716T3; HRP980417A2; UY25113A1; CN1265671A; KR20010022495A; AU734863B2; GT199800112A; HUP0004793A2; HN1998000106A; ID24374A; PA8456701A1; CO4970688A1; NZ502249A

Description

-5- 538043 A7 _________________________________—________________________ B7 五、發明説明（2 ) 個別描述於1 9 9 2年1 1月1 7日及1 9 9 3年7月 2〇日申請之美國專利第5 ，164 ，4〇2及 5，22A ，396號，其揭示在此完全供作參考。前述專利與本發明共同受讓。 1 9 9 7年3月6日所公告之國際專利公告W〇 9 7/0 8 1 9 1描述第三種製備阿唑弗辛（ alatrofloxacm )及其多種形態之方法，其揭示在此完全供作參考。前述專利公告與本發明共同讓受。 1 9 9 5年7月2 0日公告之國際專利公告9 5/ 19361 ; 1996年7月9日申請之美國專利申請案第6〇/〇21 ， 419號；及1996年1 ◦月31日申請之國際專利申請案p C T/E P 9 6 /0 4 7 8 2申 sra —種用以製備阿π坐弗羊（alatr ofloxacin )及托唯弗辛（ trovafloxacin )之新穎中間物，其揭示在此完全供作參考。則述專利公告及申g靑案係與本發明共同讓受。 1 9 9 5年1 2月1 2日所申請之美國專利第 5 ’ 475 ，116號及1993年1〇月26日申請之美國專利第5 ，2 5 6 ，7 9 1號申請各種可用於合成阿口坐弗半（alatrofloxacin )及托唯弗辛（trovafloxacin )之氮雜雙環己烷中間物，其揭示在此完全供作參考。前述專利與本發明共同讓受。 1 9 9 6年1 2月2日申請之美國專利申請案第〇8 / 7 6 4 ， 6 5 5號係有關一種使用阿唑弗辛（ alatrofloxacin )及托唯弗辛（trovafloxacin )治療本纸張尺度川中囤阀家標呤（（、NS ) Λ4規格（2 ] 0 x797^5m (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

538043 A7 B7 五、發明説明（3 )

Helicobacter pylori感染之方法，該揭示在此完全供作參考。前述專利申請案係與本發明共同讓受。 (讀先閱讀背而之注意事項再填寫本頁} 1 9丨9 6年1 2月1 2日公告之國際專利W0 96 / 3 9 4 0 6申請一種新穎結晶形式之無水7 -（〔 1 α ，5α ，6α〕一 6 —胺基一3 —氮雜雙環〔3 . 1 ·〇〕己一 3 -基）一6 —氟一1— (2 ，4 —二氟苯基）— 1 ，4 — 一氫一 4：一合氧基一 1 ，8 —萘陡一 3 -竣酸、甲磺酸鹽、使用該化合物治療哺乳類尤其是人類細菌感染之方法、及醫藥組成物，該揭示在此完全供作參考。前述專利公告與本發明共同讓受。 1 9 9 6年7月2 9日申請之國際專利申請案pct / I Β 9 6 / 0 〇 7 5 6申請一種兩性離子形式之托唯弗辛（trovafloxacin )，其可於懸浮液形式下作爲藥物，該揭示於此完全供作參考。前述專利申請案係與本發明共同讓受。發明簡述本發明有關一種純化具有下式之化合物的方法

本紙張尺度诮川中國國家標碑（（，NS ) /\4規格（210 X 297公f ) - Q - 538043 部 'J. A u 消 IV A 11 a 印 A7 B7 五、發明説明（4 ) 其包括使用疏水性樹脂處理含有該式1化合物及較低極性雜質之不純反應產物。該較低極性雜質係由其高壓液相層析（1 Η P L C )滯留時間決定’將試樣注入H e w 1e 11 -Packard 1 1 〇〇型高壓液相層析儀® ’洗提移動相溶液爲4 0%乙晴，〇·〇5M磷酸二氫鉀（KH2P04) 及0 · 3 %過氯酸（V / V ) ’流速約每分鐘2毫升’管柱爲PureS1l® 5微米C 1 8二氧化矽HPLC管柱（ 4 · 6 X 1 5 0毫米），注射體積2 0微升’偵測器爲 Hewlett-Packard 1 1 0 0型—·極體陣列偵測益® ’偵測益組係於2 7 0毫微米波長下記錄。該Η P L C管柱係於室溫下（2 0 - 2 5 °C )下使用。使用前述Η P L C條件確認之較低極性雜質之滯留時間約2 · 1分鐘至約3 0分鐘。於前述Η P L C條件下，特別不期望之較低極性雜質之滯留時間係爲9 一 1 2分鐘。前述具有9 一 1 2分鐘滯留時間之雜質係具有以下通式

ΟΗ (以下亦稱爲 ''寡聚物雜質〃性雜質相對於粗產物之重量以低於本紙張尺度这用屮阈1¾家標碑（（'NS ) Λ4規格（210X 297公i 處理後，該較低極 0百萬分之份數爲 (讀先閲讀背面之注意事項再瑣寫本頁)

538043 A7 B7 五、發明説明（5 ) 佳，而低於6 0百萬分之份數更佳。該雜質低於2 0百萬分之份數最佳。該疏水性樹脂以交聯之聚苯乙烯樹脂諸女口 Diaion jH P — 2 〇 ®或 Amberchrom C G — 1 6 1 ®爲佳本發明亦有關一'種下式之化合物 ChL u 〇

H0N

〇 CH, Η

CH3SO3H

¾¾.部中少椋準局負_τ消贽合印¥ 其之化合本之式I 載體，式I I 發明亦爲冷凍本容器中以約2 毫克最實質上不含物更佳。發明亦有關化合物或其該化合物實化合物爲佳有關一種前乾燥物。發明亦有關之式I之化 7 5毫克至佳。較低極性之雜質，而實質上不含式I I 一種非經腸組成物，其包含抗菌有效量藥學上可接受之鹽，及藥學上可接受之質上不含較低極性雜質，以實質上不含。該藥學上可接受之載體以水爲佳。本述之非經腸組成物，其中式I化合物係一種前述之醫藥組成物，其中單位劑量合物含量約1 0毫克至約7 0 0毫克，約5 0 0毫克化合物爲佳，而約3 0〇本紙張尺度这州中國囤家標嗜（CNS ) Λ4規格（210X 297公漦） (讀先閱讀背而之注意事項再填寫本頁)

-8- 538043 ΑΊ Β7 五、發明説明（6 ) 本發明亦有關一種下式之化合物

本發明亦有關一種醫藥組成物，其包含抗菌有效量之式I I化合物或其藥學上可接受之鹽。本發明亦有關一種治療細菌感染之方法，其包括給予罹患細菌感染之患者抗菌有效量之式I I化合物。本發明亦有關一種下式之化合物 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本發明亦有關一種醫藥組成物，其包含抗菌有效量之式I I I化合物或其藥學上可接受之鹽。本發明亦有關一種治療細菌感染之方法，其包括給予本紙張尺廋遥用屮國S家標嗲（rNS ) Λ4規枱（210 X 297公f ) _ Q _ I化合物 538043 A7 — 一 B7 、發明説明（7 ) 罹患細菌感染之患者抗菌有效量之式I 發明詳述i 阿D坐弗辛（alatrofloxacin )可藉著三種描述於已申請專利或專利公告之方法製備。詳言之，阿唑弗辛（ alatrofloxacin )可藉著如1992年1 1月17日申請之美國專利第5 ，164 ，4〇2號及1993年7月20 日所申請之美國專利第5 ，2 2 9 ，3 9 6號所描述般地閲讀背面之注意事項

使B〇C (L 一 A 1 L 一 A 1 a ) -氮雜雙環己烷偶聯而製備。第二種製備阿唑弗辛（alatrofloxacm )之方法包括如1 9 9 7年1月3日所公開之國際專利公告所描述般地使B〇C 一 L 一 A 1 a — L — A 1 a與經保護之氮雜雙環己烷萘啶環反應。最後，製造阿唑弗辛（ alatrofloxacin )之第三種方法包括如1 9 9 7年3月6曰所公開之國際專利公告W〇 9 7 / 0 8 1 9 1所描述般地使托唯弗辛（trovafloxacin )甲磺酸鹽與B〇C — L 一 A 1 a - L 一 A 1 a偶聯。前述專利或專利公告之揭示皆完全供作參考。前述專利及專利公告皆與本發明共同讓受藉任何前述方法製備之粗阿哩弗辛（alatrofloxacin ) 皆含有少量較低極性雜質。雜質之特定種類及含量視所用之方法及條件而定。前述三種方法所製備之粗阿唑弗辛（ alatrofloxacin )藥物於前述條件下記錄時皆具有特定之 Η P L C層析譜，各列示於圖1 一 3中。詳言之，圖1係 -10- 本紙张尺度適州中國國家標碑（（、]^)/\4規枋（210,>< 297公漦） 538043 Α7 Β7 五、發明説明（8 ) 描述根據1 9 9 2年1 1月1 7日所申請之美國專利第 5 ，164 ，402號及1993年7月20日所申請之美國專利i第5 ，2 2 9 ，3 9 6號所描述之方法製備之阿口坐弗辛（a 1 a t r 〇 f 1 ο X a c i η )甲磺酸鹽的層析圖。該原始方法之約略濃度經正規化爲寡聚物已知濃度時，係列示於下表 1中。圖2描述根據1 9 9 7年1月3日公告之國際專利公告WO 9 7/0 0 2 6 8所述之方法製備之阿唑弗辛 (alatrofloxacin )甲磺酸鹽之Η P L C層析圖。該第二種方法所製造之雜質約略濃度經正規化爲寡聚物已知濃度時，係列示於下表2中。圖3描述根據1 9 9 7年3月6日公告之國際專利公告W0 9 7/0 8 1 9 1所述之方法製備之阿哩弗辛（alatrofloxacin )甲擴酸鹽之HP L C層析圖。該第三種方法所製造之雜質約略濃度經正規化爲寡聚物已知濃度時，係列示於下表3中。如前文所述，該較低極性雜質係由其滯留時間決定，將試樣注入Hewlett-Packard 1 1 〇 0型高壓液相層析儀®，洗提移動相溶液爲40%乙晴，〇 . 05M磷酸二氫鉀（KH2P0 4) 及0 · 3 %過氯酸（V / V )，流速約每分鐘2毫升，管柱爲Puresil® 5微米C 1 8二氧化ΐ夕HP L C管柱（ 4 · 6 X 1 5 0毫米），注射體積2 0微升’偵測器爲 Hewlett-Packard 1 1 0 0型二極體陣列偵測器®，偵測器組係於2 7 0毫微米波長下記錄。於前述條件下測定之較低極性雜質之滯留時間係約2 · 2分鐘至約3 0分鐘。其中一個特別不期望之雜質於前述條件下之滯留時間係爲9 本纸张尺度‘州中國因家標i 八4規格(210X 297公釐) ΓΤΐ - ~ '一^" (讀先閱讀背而之注意事項再頊寫本頁)

538043 A7 B7 ――一一· — ________________——— ------------ - 五、發明説明（9 ) 一 12分鐘（約10· 5分鐘）。前述具有9 一 12分鐘滯留時間之雜質係具有通式

該雜質約爲根據前述第三種方法製造之反應產物之 7 0 0百萬分之份數。該雜質之絕對量係根據所用之方法及條件而定。純化後，此雜質約爲該反應產物之低於 1 0 0百萬分之份數，以低於5 0百萬分之份數爲佳，而低於約2 0百禺分之份數更佳◦根據前述條件，其他雜質之滯留時間約爲2 3 ·〇，2 0 · 1 ，1 3 . 6 ， 11.7，11.0，10.9，9.8，8.4， 7·6，7·1，6·2，5·5，5·0，4·8， 3.9，3.6，3.1’2.8，2.5及2.1分鐘。此等滯留期間之化合物因其百萬分之份數濃度低而未能定性。此等雜質可藉樹脂層析移除，使用極性溶劑洗提。詳言之，該反應產物溶於少量水中。溶解之粗反應產物隨後添加於塡充有聚苯乙烯樹脂之管柱中，諸如水合 Amberchrom c G — 1 6 1 ® 聚苯乙烯樹脂（T〇s〇haas 尺廋诚州中KK家標殚（CNS ) Λ4規格（ (讀先閱讀背而之注意事項再填寫本頁)

-12- 538043 A7 B7 五、發明説明（10)

Chemicals 15 6 Keystone Drive, Montgomeryville J PA 1 8 9 3 6 ) ， Amberlite® XAD — 4 或 XAD —1 6 (! R〇hm and Haas )或 Diaion HP-20®(Mitsubishi

Chemical Co.)。以水合 Amberchrom C G — 1 6 1 ®聚苯乙烯樹脂爲佳。聚苯乙烯樹脂係爲以聚合物珠粒型樹脂爲主之疏水性粗孔型苯乙烯，提供用以吸附之非極性芳族表面。熟習此技藝者已知市售之非離子性聚合物樹脂有各種影響分離條件之珠粒大小、孔隙大小、及表面積。一般熟習此技藝者亦已知可改變該樹脂參數以使特定應用之結果最佳化。粗反應產物（公斤）相對於乾樹脂重量（公斤）之重量比係約8至約1 5公斤粗反應產物相對於約1公斤乾樹脂。粗反應產物重量相對於樹脂重量之比例係爲每公斤乾樹脂約1 0 - 1 2公斤粗反應產物。於室溫下，洗提劑體積（升數）相對於粗藥物重量之比例係爲每粗藥物約 1至約7 0公升溶劑，以每公斤藥物爲1 〇至4 0公升水。於室溫下，以每公斤藥物約2 5公升水洗提產物爲最佳。該洗提劑流經管柱之流速係爲每小時3 - 5床體積。根據前述方法製備之產物實質上不含較低極性雜質，而適用爲非經腸組成物。純阿P坐弗辛（alatrofloxacin )甲擴酸鹽’其中該起始物質係爲根據前述三種方法製備之粗阿哗弗辛（alatrofl〇xaCin )藥物，具有個別列示於圖4 — 6之Η P L C層析圖，其係根據前述條件記錄。詳言之，圖4描述根據B r 1 gh t y等人於1 9 9 2年1 1月 17日申請之美國專利第5，164，402號及 ^紙張尺度適州中國丨巧家^淨（（、ns )~~ (許先閱讀背而之注意事項再填寫本頁)

538043 A7 B7 五、發明説明（11) 1 9 9 3年7月2 0日申請之美國專利第 5 ’ 2 2 9 ， 3 9 6號所製備之粗阿唑弗辛（ alatrofloxicin )甲磺酸鹽經樹脂處理後之純阿唑弗辛（ alatrofloxacin )甲磺酸鹽之層析圖。純化後之雜質約略濃度正規化爲已知寡聚物濃度時，表示於下表1中。圖5描述藉著處理根據1 9 9 7年1月3日所公開之國際專利公告W0 9 7/0 〇 2 6 8之方法所製備之粗阿唑弗辛（ alatrofloxacin )甲擴酸鹽而製備之純阿哗弗辛（ alatrofloxacin )甲擴酸鹽之Η P L C層析圖。純化後之約略雜質濃度正規化爲已知寡聚物含量，列於下表2中。圖 6係爲描述藉著處理根據1 9 9 7年3月6日所公開之國際專利公告W0 9 7/0 8 1 9 1之方法所製備之粗阿唑弗辛（alatrofloxacin )甲磺酸鹽而製備之純阿哩弗辛（ alatrofloxacin )甲磺酸鹽之Η P L C層析圖。純化後之維質約略濃度正規化爲已知寡聚物含量，列於下表3中。 (讀先閱讀背而之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度述用中國S家標蟫（rNS ) Λ4規格（210Χ 297公漦） -14 - 538043 A7 B7 五、發明説明（12) 表1 滯留時間（分鐘） I 樹脂處理前之濃度 (百萬分之份數）樹脂處理後之濃度 (百萬分之份數） 2 . 1 2 14 2 . 5 2 5 0 1 3 . 1 19 7 5 3 . 6 9 4 3 . 9 3 4 4 . 8 16 5 · 0 17 5 · 5 17 6 . 2 8 3 7 . 6 2 7 9 . 8 3〇 10.5 8 10.9 10 2 0.1 2 1 1 2 3.0 2 9 ¾先間讀背而之注意事項再填寫本頁、! 本纸張尺度ϋ川中國1¾家標缚（CNS ) Μ規格（210X 297公f ) -15- 538043 A7 B7 五、發明説明（13) 表2 滯留時間（分鐘）樹脂處理前之濃度 (百萬分之份數）樹脂處理後之濃度 (百萬分之份數） 2 . 1 3 8 2 2 . 5 2 3 4 3 . 1 7 7 2 5 . 5 7 6 . 2 5 5 7 . 1 1〇 7 . 6 118 8 . 4 4 9 . 8 7 6 11.7 5 13.6 5 2 0.1 4 9 (讀先閱讀背而之注意事項再瑣寫本頁) 本紙張尺度適用屮HS家標碑（CNS )六4規格（21 OX 297公釐） -16 538043 A7 B7 五、發明説明（Μ) 表3 滯留時間（分鐘）樹脂處理前之濃度 (百萬分之份數）樹脂處理後之濃度 (百萬分之份數） 2 . 1 2 8 2 . 5 8 2 . 8 5 3.1 3 8 5 5 . 〇 5 5 . 5 12 4 13 6 . 2 2 2 8.4 8 10.5 7 0 0 11.0 9 7 2 0.1 2 2 影體所液物係染皆污原量復微再受或易釋物稀成爲組係藥論醫不他物其成較組物腸成經組非腸因經亦非此 ο 響以可準標量用其式形量劑萬共百公 ο 響 1 影至性低在測存偵之可質量雜 ^πυ 1二預性視見目可。之。途物質用成雜物組性產腸極及經低性，非較定。之穩測數、偵份性視之全目分安雜配性調極該低自較易之較多而較，除水移於能溶可不儘較物常成通組質腸雜經性非極自低係較點爲重因此，因質最爲之係. 度準純標合低符最物之成國組美。經可非認要物需藥最之界物業染工污 ’粒外微此無〇且出準一| 析標X* 物低^I紙 ί本

S N 見 i/ 公 (誚先間讀背面之注意事項再填寫本頁策---- 538043 A7 B7 m·.****'·-—------------------------.--------------— ......__ -—— --— - ........."' 1,11 —----^ ......— 五、發明説明（15) 該非經腸組成物、、實質上不含可目測之粒子〃，美國藥龜_ ，R—246 (1994)。美國藥典（USP)無法針對滿足此1種標準之粒子物質即雜質之最低含量提供規格。 U S P無法提供數種試驗以計數有助於計量粒子物質含量而無法目測之外來粒子。然而，此等試驗皆無法充分滿足該種組成物實質不含可目視觀察之粒子“之標準。雖無可確認組成物純度，但一般以濁度分析定量微粒物質，參照 W.J. Passl 等人，Analyst，10 5，5 12-515 ( 1 9 8 0 )。根據標準濁度測定，0 - 0 · 4 5濁度測定單位（N T U )値視爲不含微粒物質之溶液。本發明產物使用一般濁度裝置 Hellige Turbidimeter，（Hellige，Inc. 877 Stewart Avenue，Garden City，New York 11530 )固定產生低達0 · 3 N T U之濁度値◦根據國際專利公告W 0 9 7 / 〇8 1 9 1製造之粗起始物質產生高達約1 NTU之濁度。圖7表示以雜質濃度（相對於粗物質之寡聚物百萬分之份數）函數表示之濁度關係。本發明方法包括所有濁度低於0 · 5 N T U之組成物。經純化之產物可調配成哺乳類包括人類之非經腸用藥 (例如靜脈內、肌內或皮下），藉熟習此技藝者已知之方法或下述方法用以治療細菌感染。該式I化合物之一般用藥劑量約0 · 5至約1 6毫克/公斤/日，以約4 一 7毫克/公斤/日爲佳，而約4 · 5毫克/公斤/日最佳。然而，可視欲治療患者之條件而有某些必要之變化。負責用藥者可決定個別患者之適當劑量。度ί用中國國家標碑（（、阳〉A4規格（210X297公釐）~77〇~~. (讀先閱讀背而之注意事項再填寫本頁)

538043 A7 B7 五、發明説明（ie) (¾先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁) 本發明阿唑弗辛（alatrofloxacin )甲磺酸鹽可於各式各樣不同劑型下用藥，治療有效量之本發明化合物通常爲濃度範圍1約0 . 5重量百分比至約7 〇重量百分比（冷凍乾燥物係爲1 0 0 % )。就非經腸用藥（肌內、腹膜內、皮下及靜脈內用途）而言，通常製備活性成分之無菌無熱原注射溶液。可於溶劑諸如芝麻油、花生油水或丙二醇水溶液中製備實質上不含較低極性雜質之式I化合物溶液，以式I I化合物爲佳。較佳溶液係爲未經緩衝之水。水溶液亦可適當地調整及緩衝，若需要，則該液體稀釋劑可先調至等張◦此等水溶液適於靜脈內注射。該油溶液適用於關節內、肌內及皮下注射。所有此等溶液於無菌條件下之製備皆可輕易藉著一般熟習此技藝者已知之標準醫藥技術完成。若爲動物，則可於約0 · 1至2 0毫克/公斤/曰劑量範圍下於肌內或皮下用藥，以約0 · 2至約1 〇毫克 /公斤/日爲佳，使用單一劑量或高達三個副劑量。式

F -19- 本紙张尺度適川中SK家標碑（rNS ) Λ4A招（210X297公釐) 538043 A7 B7 五、發明説明（17) (¾先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 該式I I I化合物之抗菌活性可根據一般熟習此技藝者已知之方法測定，諸如E.Steers等人，抗生素及化學療法，，3 ! 0 7 ( 1 9 5 9 )。式I I I化合物根據前述方法檢定時，對鏈球菌病原之最低抑制濃度（Μ I C )爲 6 . 2 5微克/毫升，而對數種金黃色葡萄球菌株爲 12 . 5 — 2 5微克/毫升。該式I I I化合物可根據習用方式使用一或多種藥學上可接受之載體調配。因此該式I I I化合物可調配成經口、經頰或直腸用藥。就經口用藥而言，式I I I化合物之醫藥組成物可採取利用習用方式製備之例甘錠劑或膠囊形式，使用藥學上可接受之賦形劑諸如黏合劑（例如預先膠凝化之玉米粉、聚乙烯基吡咯啉酮或羥丙基甲基纖維素）；塡料（例如乳糖、微晶纖維素或磷酸鈣）；潤滑劑（例如硬脂酸鎂、滑石或二氧化矽）；崩解劑（例如馬鈴薯粉或澱粉羥基乙酸鈉）；或潤溼劑（例如硫酸十二酯鈉）。該錠劑可使用技藝界已知之方塗覆。供經口用藥使用之液體配製劑可採取例如溶液、糖漿或懸浮液形式，或其可爲於使用前以水或其他適當之媒質復原之乾燥產物。該液體配製劑可藉習用方式製備，使用藥學上可接受之添加劑，諸如懸浮劑（敗妲_化楸糖醇槳、甲基纖維素或氫化食用脂）；乳化劑（例翅_卵磷脂或阿拉伯樹膠）；非水性媒質（例如杏仁油、油酯或乙醇）；及防腐劑（例如g寸羥基卞酸甲酯或丙酯或花楸酸）。本纸張尺度咖'f關家料（rNS)A4— -20- 538043 A7 B7 —μ —一·〜一 — ^ ^ ι _ 五、發明説明（18) 就經頰用藥而言，式I I I化合物之組成物可採取根據習用方式調配之錠劑或菱錠形式。式I I I化合物亦可調配成直腸組成物，諸如栓劑或滯留性灌腸劑，例如含有習用栓劑基質諸如可可脂或其他甘油酯。用於治療細菌感染之式I I I化合物經腸、直腸或經頰平均成人建議用藥劑量係介於每單位用藥劑量約0 . 1 至約5 0 0毫克/公斤/日之間，以約0 . 5至約5 0毫克/公斤/日活性成分爲佳，例如每日用藥1至4次。以下實施例係用於說明本發明化合物及組成物之製備。熔點未經校正。N M R數據係以百萬分之份數（δ )記錄，參考來自試樣溶劑之氘固定信號（除非另有陳述，否則係爲氘基二甲基亞碾）◦採用市售試劑而不再純化。 DMF意指Ν，Ν—二甲基甲醯胺。層析意指於Hewlett-Packard 1 1 Ο 0型高壓液相層析儀®上進行之高壓液相層析，洗提移動相溶液爲4 0 %乙晴，〇 · 〇 5 Μ磷酸二氫鉀（ΚΗ2Ρ0 4)及0.3%過氯酸（V/V)，流速約每分鐘2毫升，管柱爲Puresil® 5微米C 1 8二氧化矽HPLC管柱（4 .6X1 50毫米）’注射體積20 微升，偵測器爲Hewlett-Packard 1 1 0 0型二極體陣列 \ 偵測器®，偵測器組係於2 7 0毫微米波長下記錄。該 Η P L C管柱係於室溫下使用。室溫或環境溫度係意指 2 0 - 2 5 t。所有非水性反應皆簡便地於氮氛圍下進行，以使產量最高。於減壓下濃縮意指使用旋轉蒸發器。國家梢（（、NS ) Λ4规桔（210X 297公釐) 〇1 - (許先閱讀背而之注意事項再¾¾本頁}

538043 A7 B7 "一- I-一一*- ---—--------〜〜------- ...--------------- ._ -τ「— —- 丨丨一-—痛 _ - - -- - -. 一- . .「1- - - --- 五、發明説明（20) 阿唑弗辛（alatr0flc)xacin )甲j黃酸鹽_之樹脂管柱處理一阿嗤弗辛（a 1 a t r 〇 f 1 ο X a c i η )甲酸鹽於室溫下丨谷於母公斤藥物11 0至4 0公升水中。過濾該溶液，通經含有水合Amberchrom C G — 1 6 1®聚本乙嫌樹脂之管柱（每公斤乾燥樹脂約1 0 - 1 2公斤粗反應產物）（每小時3 - 5床體積）。該管柱以水洗滌（3公升/公斤粗反應產物），之後結合洗提劑及洗劑。經處理之阿唑弗辛（ alatrofloxacin )甲磺酸鹽溶液使用Η P L C分析。使用聚苯乙烯樹脂進行管柱處理使得以藥物計算之式I I之雜質自5 0 0百萬分之份數降低至3 0百萬分之份數。此外，自樹脂回收95%產率之藥物。實施例3 兩性離子之單離含有經樹脂處理之阿唑弗辛（alatrofloxacin )甲磺酸鹽（1 0克）（藉實施例1或2製備）、去離子水（ 1 5 4毫升）及乙醇（3 1毫升）之溶液藉逐滴添加1〇 %鹼性水溶液而中和至P Η約6 · 5 - 7 · 5 ◦該懸浮液係於2 4 °C下造粒3 0分鐘，然後過濾。過濾後之固體以乙醇（3 0毫升）淋洗，該兩性離子於4 0 °C下真空中乾燥約1 6小時。於9 5 %產率下回收阿唑弗辛（ alatrofloxacin ) ( 8 0 0克）之白色四邊形結晶。實施例4 -23- (讀先閱讀背而之注意事項再瑣寫本頁) 本紙张尺度述州中國S家標_ ( ) Λ4規石—( 210X 297公势） 538043 A7 B7 五、發明説明（21) 阿唑弗辛（alatrofloxacm )甲磺酸鹽之形成 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 潮溼渣塊或乾燥產物之阿唑弗辛（alatrofloxacin )兩性離子（12 5克潮溼渣塊）與1 〇 %乙醇水溶液（2 4 2 毫升）結合，於漿液中添加甲磺酸（1 · 9毫升）以將 P Η調至約3 · 5 - 4 · 5。反應混合物加熱回流，過濾，於大氣壓下濃縮至約其原始體積之一半。該溶液冷卻至 ◦ 一 5 °C，形成之固體造粒1小時。過濾固體後’以乙醇 (3 9毫升）洗漉，該阿哩弗辛（alatrofloxacin )甲磺酸鹽於4 0 °C下乾燥2 4小時。於9 0 %產率下單離適於非經腸調配物使用之阿唑弗辛（alatrofloxacin )甲磺酸鹽（ 1 7 · 7 克）。實施例5 於唯耳瓶（V 1 a 1 )中之非經腸組成物阿口坐弗辛（alatrofloxacin )甲擴酸鹽（3 1 4 . 4 6 毫克，實施例4製備）溶於最少量美國藥典（W F I )之注射用水中。形成之溶液使用於注射用水中之1重量百分比/重量（w/w)鹽酸溶液、國際藥典（NF)、及/ 或於注射用水中之1重量百分比/重量（w/w)氫氧化鈉溶液，國際藥典，調至P Η 4，並稀釋至濃度7 · 8 6 毫克/毫升。過濾形成之溶液（4 0 · 1 2克），充塡於 4 0毫升唯耳瓶中，並加塞。加塞之唯耳瓶藉著於1 1 5 °C下加壓滅菌1 5分鐘。本紙張尺及询州中(、NS ) Λ4規枱（210X 297公釐）—:24: — 538043 A7 B7 五、發明説明（22) 實施例6 於安瓿中之非經腸組成物 (邡先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 阿1^坐弗辛（alatrofloxacin )甲磺酸鹽（3 1 4 . 4毫克，實施例4製備）溶於最少量之注射用水中，美國藥典 (W F I ) ◦形成之溶液之P Η用於注射用水一國際藥典 (N F ) - 1重量百分比/重量之鹽酸溶液及/或於注射用水-國際藥典- 1重量百分比/重量之氫氧化鈉溶液調至ΡΗ4，稀釋至7 · 86毫克/毫升之濃度。形成之溶液（4 0 · 1 2克）經過濾，充塡於4 0毫升安瓿中並密封。經密封之安瓿於1 1 5 °C下加壓滅菌1 5分鐘。實施例7 冷凍乾燥物阿唑弗辛（312^〇卩0\3<:丨11)甲磺酸鹽（314.46 毫克，實施例4所製備）及乳糖（5 0 0毫克，國際藥典 )溶於足量注射用水-美國藥典-中，以使最終重量爲 1 0 0 0 0毫克。形成之溶液經過濾而充塡於2 〇毫升唯耳瓶中。經充塡之唯耳瓶於〇 · 1大氣壓真空下冷凍乾燥 2 4小時，此時塞住該唯耳瓶並密封。密封之唯耳瓶於 1 1 5 °C下加壓處理1 5分鐘。 &A例 8_ 耳瓶中之_等張性非，复腸組成物右旋糖（5 0 0毫克，美國藥典）及阿唑弗辛（ -------—____ _______________ 本紙張尺家標瑋（rNS ) ~~----- 538043 A7 —一· —. 1*37 五、發明説明（23)— —一—~~~~~ ^ (誚先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) alauofl〇xacin )甲磺酸鹽（3 1 4 · 4 6毫克，實施例4 所製備）溶於最少量注射用水（美國藥典）中，P Η使用於注射用冰（國際藥典）中之1重量百分比/重量之鹽酸溶液及/或於注射用水（美國藥典）1重量百分比/重量之氫氧化鈉溶液調至Ρ Η 4，稀釋至3 · 1 4毫克/毫升之濃度。形成之溶液（1 〇 1 · 7克）經過濾，充塡於 1〇0毫升唯耳瓶中並加蓋。加蓋後之唯耳瓶於1 1 5 t：下加壓滅菌1 5分鐘。實施例9 等張性非經腸組成物安瓿右旋糖（5 0 0毫克，美國藥典）及阿唑弗辛（ alatrofloxacin )甲擴酸鹽（3 1 4 · 4 6毫克，實施例4 所製備）溶於最少量注射用水（美國藥典）中，Ρ Η使用於注射用水（國際藥典）中之1重量百分比/重量之鹽酸溶液及/或於注射用水（美國藥典）1重量百分比/重量之氫氧化鈉溶液調至Ρ Η 4 ’稀釋至3 · 1 4毫克/毫升之濃度。形成之溶液（1 0 1 · 7克）經過濾’充塡於 1〇0毫升安瓿中並密封。密封後之安瓿於1 1 5 °C下加壓滅菌1 5分鐘。實施例1 L —丙胺醯基—N - 一L —〔 6 -〔〔〔 3 -〔 6 —竣盡 - 8 -（ 2，4 - 苯基）-3 -氟—5，8 — — 氫： -26 - 538043 A7 B7 發明説明（24 5 一合氧基—1 ，8 -萘啶一 2 -基_ 3 -氮雜雙環 3 • 0〕己一6 —基〕胺基〕( i —二氟苯1基）—3 —氟—5，8 — i氧基二丄，8 —萘啶—2 —基〕—3 —氮雜雙Α·ζ=_1 U · 0-丄己一 6 -基〕一 L 一丙胺醯胺，甲磺 2 5 0毫升單頸圓底燒瓶上裝置回流冷凝器及磁性擾拌棒。燒瓶經氣滌而保持於乾燥氮氛圍下°於;燒瓶中添力口 _胺基一 3 -氮雜雙環 (1α，5α，6α)— 7—（ .〇己一 4 一二氟苯基讀先閱讀背而之注意事項再 t )—6 -氟—1，一 3 -羧酸乙酯（國際專利公告W〇 4 氫一 4 一合氧基一 1 ’ 8 一萘啶 q . 6 2毫吴耳）（根據〇克 7/00 );(Ια， 5α， 6α) Ν 8所描述之方法製備 (1 ，1 —二甲基乙訂氧基）羰基〕一 L· 一丙胺醯一 Ν —〔3 -〔8 -（2 ，4 —二氟苯基）一 6 -羧基一 3 —氟一 5，8 —二氫合氧基 —1 ，8 —蔡啶—2 —基〕—3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0 7克己一 6 -基〕一 L 一丙胺醯胺毫莫耳）（根據國際專利公告W〇 97/08 1 9 1所描述之方法製備）及1 〇〇毫升二氯甲烷’產生白色漿液。於反應混合物中添加4 一二甲基胺基吡啶（〇 · 3 7克，3 · 〇 7毫莫耳）及六氟磷酸溴基一三一吼咯基鳞（ 2 · 8 6克，6 · 1 4毫莫耳），使用3 0分鐘緩緩添加 1 · 8毫升二異丙基乙胺（1 〇 . 2毫莫耳）。反應混合物於2 5 - 3 0 °C下攪拌隔夜，薄層層析〔Merck 本紙張尺度適川不國 ((、NS )八4規格 (210'/ 297公釐） -27 - 538043 A7 B7 五、發明説明（25)

Kieselgel 6 0 F254 二氧化矽板（5x10 厘米），使用氫氧化銨/甲醇/二氯甲烷（1 : 1 0 : 9 0 )洗提劑〕顯示扳應完全。過濾該濃稠漿液，濾渣以二氯甲烷（ 2 X 2 0毫升）洗滌，於真空中於2 5 — 3 0 °C下乾燥，產生4 · 6 3克（8 3 %產率）二經保護中間物，式I I 化合物之先質。 1 Η N M R ( C D C la): (58.58(s，lH) ，8.35(s，lH)， 8.〇2(d，J = 12.7Hz，lH)， 7.96(d，J = 12.5Hz，lH)， 7.33( m，2) ，7.〇5(m，6H)， 6.7 0 (m，lH) ，5.24(m，lH)， 4.39(q，J=7.26Hz，1H)， 4.33(q，J=7.26Hz，2H)， 4.〇3(q，J = 1.7Hz，1H)， 3.87( m，4H) ，3.55(m，4H)， 2.66(s，lH) ，2.4〇（s，lH)， 1.87(m，4H) ，1.41(s，9H)，及 1 · 3 5 ( m，9 H ); FABMS ： m/z 1〇86(MH 丨）。於懸浮於1 3 5毫升1 一甲基一 2 —吡咯烷酮中之二經保護中間物（4 · 6 3克，4 . 2 8毫莫耳）中添加甲磺酸（1 · 4毫升）。反應混合物於8 0 - 8 5 °C下加熱 1 5分鐘後形成溶液，於8 0 - 8 5 °C下加熱另外4 8 - (讀先間讀背而之注意事項再瑣寫本頁)

本紙張尺度適川中國®家標彳（（、NS ) Λ4規格（210X 297公f ) „ 28 - 538043 A7 B7五、發明説明（26) 5 8小時後，反應實質完全。將溶液冷卻至室溫，緩緩添加二氯甲烷。形成之漿液於室溫下攪拌2日後過濾。該固體於減壓;ί下乾燥產生4 · 0克粗產物。於硏缽中硏磨該粒狀固體，使用1 6 0毫升二氯甲烷漿化。該漿液於室溫下攪拌2 4小時後，過濾固體，並風乾產生式I I化合物之甲磺酸鹽。（3 .2〇g，75%yield)。 1 H NMR (DMSO-de): 59.98 (d，lH)，8.79(s，lH)， 8.51(s，lH) ，8.45(d，lH)， 8 . 1 6 ( d，1 Η )， 8,〇3(d，J = 12.6Hz，lH)， 7.92(d，J = 12.9Hz，lH)， 7.76( m，2H) ，7.61(m，2H)， mQQms sdd /- x(v X---- rv rv rv rv rv 38704287 31763921 ··*····* 74332111 Η 6 7

2 J J Η Η Η \ly \)y \)y 6 7 ζ ζ 4 7 2 ζ ζ Η Η 5 2 7 Η Η 5 6 · · 5 6 8 0 2 2 1 8 0 Λ)/

XNly XMy XMy 及 Η Η Η ，； Τ—Η οο CXI x)y 、^\ Η Η ， Η Η γΉ s s s ΟΟ 、CO

m s M B A F M /IV 7 5 9 z 例施 (讀先閱讀背而之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度1¾川中國1¾家標碑（rNS ) Μ規格（210X 297公f ) . 29 - 538043 A7 B7 發明説明（27 (1α，5α，6α)-7-(6 —〔7 -（ 3 —氮雜雙環〔3 · 1 . 0〕己一 3 -基）一 6 胺基 2 4 ~~ —>氣苯基）—6 —氣—4 —合氧基—1 ’ 4— 1 ，8 —萘啶—3 —甲醯胺基〕—（la ，5 〇LJ- 氫 a -3 -氮雜雙環〔3.1.〇〕己一3 —基） 4 — 一氟苯基）—6 —氟一 4 一合氧基一 1 ，4一一二氫一 1 8 —萘啶一 3 —羧酸，甲磺酸鹽 2 0毫升單頸圓底燒瓶上裝置回流冷凝器、磁性丨覺手半 —(2，4 甲基乙氧基 ]3 一 3 — 棒及氮入口，添加（Ια，5 一^藏本基）一 7 6 a ) - 1 一〔〔（1 羰基〕胺基〕一 3 -氮雜雙環 1 一二1.0 基）一 6 —氟—1 4 氫一 4 —合氧基一 1 ，8 一萘口定一 3 —羧酸（232毫克，〇 · 45毫莫耳國專利第5 乙胺（1 · 部屮缘 .又b j 消合印 1 6 4 ’ 4 〇 2號所描述之方法 4克，11·3毫莫耳）、2· 丙烷磷酸環酐（1 · 4 3克，4 · 5 〇毫莫耳酯中之5 0% (w，w)溶液及1 0毫升四氫之淡黃色懸浮液保持於惰性氮氛圍下。於另一性擾样棒及壓力平衡添液涙 j彳仪漏斗之燒瓶中製備（，6α) — 7 — (fi — 肢篷〜3 —氮雜雙環〔 )(根據美製備）、三〇毫升1 一 )於乙酸乙口夫喃。形成個裝置有磁 a a 3 · .〇〕己 1，酯（ W〇 3 -基）-1 - ( 2， 4 二氟苯基）一6—氟一〜1 ，8 —萘啶—3 —羧酸乙毫莫耳）（根據國 7/0 0 2 6 8所插述之方法製備）

4〜二氫—4 —合氧基 2〇〇毫克，0 · 4R 際專利公告於5毫升四本祕尺度剌 (2ΐ〇'χ 29?公« ) - 30 - (讀先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁}

538043 A7 B7 五、發明説明（28 ) 氫呋喃中之懸浮液。將含有三乙胺之黃色懸浮液倒入添液漏斗中，以2 0分鐘緩緩添加於含有（1 α，5 α，6 α )一7-丨（6 -胺基一 3 -氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 3 —基）—1— (2 ，4 —二氟苯基）—6 —氟—1 ’ 4 一二氫一 4 一合氧基一 1 ，8 —萘啶一 3 —羧酸乙酯之燒瓶中。混合物於室溫下攪拌6小時，此時薄層層析〔Merck Kiesegel 60F254二氧化矽板（5xl〇厘米），使用甲醇/二氯甲烷（1 : 9 )洗提劑〕顯示反應完全。該黃色懸浮液倒入7 0毫升水中，使用2 N鹽酸調至P Η 3 . 0。水溶液使用7 0毫升二氯甲烷萃取，該二氯甲烷溶液以水洗滌（7 0毫升）。於減壓下移除二氯甲烷，產生粗製固體（4 4 9毫克），使用6毫升乙醇碾製6小時。過濾該漿液，固體使用2毫升乙醇洗滌，於4 5 t：下真空中乾燥1 8小時，產生3 0 4毫克（7 2 %產率）經二保護之式I I I化合物之中間物的白色結晶固體。 Μ ρ 248 — 251。。； 1 Η N M R ( C D C 1 3 )： (51〇.〇（d，2H) ，8.6〇（s，lH)， 8.35(s，1H)，8.05(d，lH)， 7.96(d，lH)，7.33(m，2)， 7.〇5(m，4H) ，4.7〇（m，lH)， 4.36(q，2H)，3.92( m，3H)， 3.05( m，3H) ，2.68(s，lH)， 2.23(s，1H)，1.86( m，2H)， -31 - (讀先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度诮川+國囤家標彳（rNS ) ^£^771^^297公# ) 538043 A7 ___ B7 五、發明説明（29 ) 1.77( m，2H) ，1.59(s，9H)，及 1 · 3 8 ( t，3 Η )； FA 丨BMS :m/z943 (Μ1) ◦ 於懸浮於7毫升1 一甲基一 2 —吡咯烷酮中之經二保護中間物（2 4 0毫克，〇 · 2 5毫莫耳）中添加甲磺酸 (〇· 0 7毫升）及水（〇 · 1 6毫升）。反應混合物於 8 0 - 8 5 °C下加熱5 0 - 5 8小時。溶液冷卻至室溫，緩緩添加1 4毫升二氯甲烷。形成之漿液於室溫下攪拌2 曰後過濾。該固體於減壓下乾燥以產生1 1 0毫克粗產物。粗固體使用3毫升二氯甲烷/甲醇（1 : 1 )碾製4小時並過濾。固體於4 5 °C下真空中乾燥產生式I I I化合物之甲磺酸鹽（1 0 5毫克，4 5 %產率）。熔點；高於 230°C ;於三氟乙酸中記錄之1H NMR顯示不含 B〇C或乙酯保護基，而與式I I I化合物之結構相符； FABMS ： m/z 8 1 5 ( M . c H 3 s 0 3 H )。 (¾先間讀背而之注意事項再楨寫本頁)

I廋尺張紙一本 ΛΝ !栳現 4 Λ

f 公 7 9 2 X -32-

Claims

-'殲 3 4 8-0 3 5 8 8 8 8 ABCD 六、申請專利範圍附件2 : 第87 1 1 2260號專利申請案中文申請專利範圍替換本民國92年2月14日修正 1·—種純化具有下式之化合物的方法

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其包括使用聚苯乙烯樹脂處理含有該式i化合物及較低極性雜質之不純反應產物。 2 ·如申|靑專利範圍第1項之方法，其中較低極性雜質之滯留時間係約2 · 1分鐘至約3 0分鐘。_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 ·如申請專利範圍第1項之方法，其中一種較低極性雜質之滯留時間係約爲9至約1 2分鐘。 4 .如申請專利範圍第1項之方法，其中該較低極性雜質係具有以下通式本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） 538043 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 CHn

〇

〇 ---^----!----裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) CH, 5 .如申請專利範圍第1項之方法，其中經處理後，該較低極性雜質相對於純產物之總重之含量係低於6 0百萬分之份數。 6 ·如申請專利範圍第1項之方法，其中經處理後，該較低極性雜質相對於純產物之總重之含量係低於2 0百萬分之份數。 7 ·如申請專利範圍第1項之方法，其中該聚苯乙烯. 樹脂係爲 D i a i ο η Η Ρ — 2 0 ® 或 A m b e ι· c h r ο m C G — 16 1®。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8 ·如申請專利範圍第3項之方法，其中該聚苯乙烯樹脂係爲 Diaion Η P — 2 0 ®或 Amberchrom C G — 16 1®。 9 · 一種非經腸組成物，其包含抗菌有效量之式！化合物或其藥學上可接受之鹽，及藥學上可接受之載體，該化合物實質上不含較低極性雜質。 i 〇 •如申請專利範圍第9項之非經腸組成物，其中該式I化合物實質上不含下式I I化合物，本紙張尺度適用中國國家椋準（CNS ) A4说格（210X297公釐） -2 538043 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 1 .如申請專利範圍第1 〇項之非經腸組成物，其包含式I之化合物及水。 . 1 2 ·如申請專利範圍第1 〇項之非經腸組成物，其中該式I化合物係爲冷凍乾燥物。 1 3 ·如申請專利範圍第1 1項之非經腸組成物，其中單位劑量容器中之式I之化合物含量約爲1 〇毫克至約 7〇〇毫克。 1 4 .如申請專利範圍第1 1項之非經腸組成物，其中單位劑量容器中之式I之化合物含量約爲 2 7 5毫克至約5 0 0毫克化合物。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 5 ·如申請專利範圍第1 〇項之非經腸組成物，其中單位劑量容器中之式I之化合物含量約爲1 〇毫克至約 7 0 0毫克化合物。 1 6 ·如申請專利範圍第1 〇項之非經腸組成物，其中單位劑量容器中之式I之化合物含量約爲2 7 5毫克至約5 0 0毫克化合物。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -3 _