ES2213353T3 - Ligandos receptores de histamina h3. - Google Patents

Ligandos receptores de histamina h3.

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ES2213353T3 ES99905049T ES99905049T ES2213353T3 ES 2213353 T3 ES2213353 T3 ES 2213353T3 ES 99905049 T ES99905049 T ES 99905049T ES 99905049 T ES99905049 T ES 99905049T ES 2213353 T3 ES2213353 T3 ES 2213353T3
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Ildiko Maria Buck
Ian Duncan Linney
Gillian Fairfull Watt
Elaine Anne Harper
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Abstract

Un compuesto de la fórmula en la que A es (CH2)m, donde m es de 1 a 3; B es (CH2)n, donde n es de 1 a 3; X es de 0 a 2; R1 es hidrocarbilo (C1 a C10), en el que se pueden reemplazar hasta dos átomos de carbono por O, S o N, y hasta dos átomos de hidrógeno se pueden reemplazar por halógeno; R2 es H o hidrocarbilo (C1 a C15), en el que se pueden reemplazar hasta tres átomos de carbono por O, S o N, y hasta tres átomos de hidrógeno se pueden reemplazar por halógeno; R3 no está presente cuando -Y-Z-R2 está unido a W, o es H o hidrocarbilo (C1 a C7) cuando -Y-Z-R2 no está unido a W; W es nitrógeno; X es -CH2-, O-o NR4, siendo R4 ` H o alquilo (C1 a C3); Y reemplaza un átomo de hidrógeno en cualquiera de entre A, B, W y X, y es alquileno (C2 a C10), en el que puede reemplazarse un átomo de carbono no terminal por O; y Z es donde R5, R6 y R7 son independientemente H o hidrocarbilo (C1 a C15), en el que se pueden reemplazar hasta tres átomos de carbono por O o N, y hasta tres átomos de hidrógeno sepueden reemplazar por halógeno, y Q es H o metilo, o Q se une a R5 o R7 para formar un anillo de cinco miembros o Q se une a R2 para formar un anillo de seis miembros, con la condición de que cuando Z sea R7

Description

Ligandos receptores de histamina H_{3}.
Esta invención se refiere a compuestos que se unen a receptores de histamina H_{3} y a procedimientos de preparación de dichos compuestos.
La histamina es bien conocida como un mediador en ciertas reacciones hipersensibles del cuerpo, tales como erupciones cutáneas alérgicas, fiebre del heno y asma. Actualmente estas afecciones se tratan normalmente con potentes antagonistas de histamina, denominados "antihistaminas".
En los años cuarenta, se detectó que algunos efectos fisiológicos de la histamina, tales como aumento de la secreción de ácido gástrico y estimulación cardíaca, no quedaban bloqueados por las antihistaminas disponibles en ese momento. Esto dio lugar a la propuesta de que existen al menos dos tipos diferentes de receptores de histamina, denominados receptores H_{1} y H_{2}. Posteriormente se identificaron antagonistas de H_{2} (tales como cimetidina, ranitidina y famotidina), y estos han llegado a ser importantes en el tratamiento de úlceras gástricas.
En los comienzos de los años ochenta, se estableció que la histamina tiene también un papel como un neurotransmisor en el sistema nervioso central. Arrang y col., Nature 302, 832 a 837 (1983), propusieron la existencia de un tercer subtipo de receptor de histamina (H_{3}) localizado presinápticamente en las terminaciones nerviosas histaminérgicas. Arrang y col. postularon que el receptor H_{3} está implicado en la inhibición de la síntesis y liberación de histamina en un mecanismo de retroalimentación negativo. Posteriormente se confirmó la existencia del receptor H_{3} mediante el desarrollo de agonistas y antagonistas selectivos de H_{3}(Arrang y col., Nature 327, 117 a 123 (1987)). Posteriormente se ha demostrado que el receptor de H_{3} regula la liberación de otros neurotransmisores tanto en el sistema nervioso central como en órganos periféricos, en particular en los pulmones y en el tracto gastrointestinal. Además, se ha reseñado que los receptores de H_{3} regulan la liberación de histamina desde los mastocitos y células del tipo enterocromafina.
Existe la necesidad de ligandos de H_{3} potentes y selectivos (tanto agonistas como antagonistas) como instrumentos de estudio del papel de la histamina como un neurotransmisor, y en sus papeles como hormona neurocrina, endocrina y paracrina. También se ha anticipado que los ligandos de H_{3} tendrán utilidad terapéutica para varias indicaciones que incluyen el uso como sedantes, reguladores del sueño, anticonvulsivos, reguladores de la secreción hipotálamo-hipofisiaria, antidepresivos y moduladores de la circulación cerebral, y en el tratamiento del asma y del síndrome del intestino irritable.
En la bibliografía de patentes se han propuesto varios derivados de imidazol como ligandos de H_{3}. Son representativas las descripciones de los documentos EP-A-0197840,EP-A-0214058, EP-A-0458661, EP-A-0494010, EP-A-0531219, WO91/17146, WO92/15567, WO93/01812, WO93/12093, WO93/12107, WO93/12108, WO93/14070, WO93/20061, WO94/17058, WO95/06037, WO95/11894, WO95/14007, US-A-4988689 y US-A-5217986.
De acuerdo con la presente invención se proporcionan compuestos de la fórmula
1
en la que
A es (CH_{2})_{m}, donde m es de 1 a 3;
B es (CH_{2})_{n}, donde n es de 1 a 3;
X es de 0 a 2;
R^{1} es hidrocarbilo (C_{1} a C_{10}), en el que se pueden reemplazar hasta dos átomos de carbono por O, S o N, y hasta dos átomos de hidrógeno se pueden reemplazar por halógeno;
R^{2} es H o hidrocarbilo (C_{1} a C_{15}), en el que se pueden reemplazar hasta tres átomos de carbono por O, S o N, y hasta tres átomos de hidrógeno se pueden reemplazar por halógeno;
R^{3} no está presente cuando -Y-Z-R^{2} está unido a W, o es H o hidrocarbilo (C_{1} a C_{7}) cuando -Y-Z-R^{2} no está unido a W;
W es nitrógeno;
X es -CH_{2}-, -O- o -NR^{4}, siendo R^{4} H o alquilo (C_{1} a C_{3});
Y reemplaza un átomo de hidrógeno en cualquiera de entre A, B, W y X, y es alquileno (C_{2} a C_{10}), en el que puede reemplazarse un átomo de carbono no terminal por O; y
Z es
2
donde R^{5}, R^{6} y R^{7} son independientemente H o hidrocarbilo (C_{1} a C_{15}), en el que se pueden reemplazar hasta tres átomos de carbono con O o N, y hasta tres átomos de hidrógeno se pueden reemplazar por halógeno, y Q es H o metilo, o Q se une a R^{5} o R^{7} para formar un anillo de cinco miembros o Q se une a R^{2} para formar un anillo de seis miembros, con la condición de que cuando Z sea
al menos uno de R^{5} y R^{7} es arilalquilo(C_{1} a C_{3}) o cicloalquilalquilo(C_{1} a C_{3}), opcionalmente sustituido por halo;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En compuestos preferidos de acuerdo con la invención, x es de 0 a 1, y más preferiblemente 0. R^{1}, cuando está presente, se selecciona preferiblemente de entre hidroxi, alcoxi (C_{1} a C_{9}) (opcionalmente sustituido por halo), cicloalquil (C_{1} a C_{9})alcoxi (donde el grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido por alquilo (C_{1} a C_{4}) o halo, y el grupo alcoxi está opcionalmente sustituido por halo), arilalcoxi (donde el grupo arilo está opcionalmente sustituido por alquilo (C_{1} a C_{4}), alcoxi (C_{1} a C_{3}) o halo, y el grupo alcoxi está opcionalmente sustituido por halo) y alquil(C_{1} a C_{9})amino donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido por halo.
R^{2} se selecciona preferiblemente de entre alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo y cicloalquilalquilo, donde los restos alquilo están opcionalmente sustituidos por halo, y los grupos arilo están opcionalmente sustituidos por alquilo(C_{1} a C_{4}), alcoxi(C_{1} a C_{4}) o halo. Los grupos particularmente preferidos para R^{2} incluyen fenilo, halofenilo, bencilo, halobencilo, feniletilo, halofeniletilo, fenilpropilo, halofenilpropilo, fenilbutilo, halofenilbutilo, tolilo, metoxibencilo, trifluorometilbencilo, halometoxibencilo, fenilbencilo, adamantanometilo, adamantanoetilo, adamantanopropilo, ciclohexanometilo, ciclohexanoetilo, y naftilo.
Cuando -Y-Z-R^{2} no está unido a W, R^{3} es preferiblemente alquilo(C_{1} a C_{7}) o bencilo.
En un grupo de compuestos de acuerdo con la invención, R^{5}, R^{6} y R^{7} son independientemente H o hidrocarbilo(C_{1} a C_{15}), en el que un átomo de hidrógeno puede reemplazarse por halógeno. R^{5}, R^{6}, y R^{7} son preferiblemente H, arilalquilo(C_{1} a C_{3}) o cicloalquilalquilo(C_{1} a C_{3}), y están opcionalmente sustituidos por halógeno.
Y es preferiblemente alquileno(C_{2} a C_{10}), y más preferiblemente propileno, butileno, pentileno, hexileno, heptileno, octileno o nonileno.
Los compuestos particularmente preferidos de acuerdo con la presente invención son aquellos en los que Y es propileno, butlieno, pentileno, hexileno, heptileno, octileno o nonileno, m+n \geq 3, Z-R^{2} es
3
y R^{5} es bencilo o halobencilo. Se ha encontrado que dichos compuestos, de los cuales se proporcionan más adelante ejemplos particulares en los ejemplos 68 a 74, presentan una actividad inusualmente baja en los sitios de unión sigma_{1}, además de tener una alta afinidad en los receptores H_{3}.
La invención comprende también compuestos derivados ("profármacos") que se degradan in vivo para dar lugar a las especies de fórmula (I). Los profármacos son normalmente (pero no siempre) de menor potencia en el receptor diana que las especies a las que se degradan. Los profármacos son particularmente útiles cuando las especies deseadas tienen propiedades químicas o físicas que hacen su administración difícil o ineficaz. Por ejemplo, la especie deseada puede ser sólo escasamente soluble, puede transportarse de forma escasa a través del epitelio mucosal, o puede tener una indeseable semi-vida en plasma corta. Se puede encontrar una discusión adicional de profármacos en Stella, V.J. y col., "Prodrugs", Drug Delivery Systems, pags. 112-176 (1985), y Drugs, 29, pags. 455-473 (1985).
Las formas profármaco de los compuestos farmacológicamente activos de la invención serán generalmente compuestos de acuerdo con la fórmula (I) que presentan un grupo ácido que se esterifica o se amida. Se incluyen dentro de estos grupos ácidos esterificados los grupos de la forma -COOR^{8}, donde R^{8} es alquilo(C_{1} a C_{5}), fenilo, fenilo sustituido, bencilo, bencilo sustituido o uno de los siguientes:
4
Entre los grupos ácido amidados se incluyen grupos de fórmula -CONR^{9}R^{10}, donde R^{9} es H, alquilo C_{1} a C_{5}, fenilo, fenilo sustituido, bencilo o bencilo sustituido, y R^{10} es -OH o uno de los grupos recientemente mencionados para R^{9}.
Los compuestos de fórmula (I) que presentan un grupo amino pueden derivatizarse con una cetona o un aldehído como formaldehído para formar una base de Mannich. Esta se hidrolizará en solución acuosa según una cinética de primer orden.
Entre las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos ácidos de la invención se incluyen sales con cationes inorgánicos tales como sodio, potasio, calcio, magnesio y cinc, y sales con bases orgánicas. Entre las bases orgánicas adecuadas se incluyen N-metil-D-glucamina, benzatina, diolamina, olamina, procaína y trometamina.
Entre las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos de la invención se incluyen sales derivadas de ácidos orgánicos o inorgánicos. Entre los aniones adecuados se incluyen acetato, adipato, besilato, bromuro, camsilato, cloruro, citrato, edisilato, estolato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hippurato, hiclato, bromhidrato, clorhidrato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, maleato, mesilato, metilbromuro, metilsulfato, napsilato, nitrato, oleato, pamoato, fosfato, poligalacturonato, estearato, succinato, sulfato, sulfosalicilato, tannato, tartrato, tereftalato, tosilato y trietiodida.
Los compuestos de la invención pueden existir en diversas formas enantioméricas, diastereoisoméricas y tautoméricas. Se entenderá que la invención comprende los diferentes enantiómeros, diastereoisómeros y tautómeros aislados respecto a los demás, así como las mezclas de enantiómeros, diastereoisómeros y tautómeros.
El término "hidrocarbilo", tal y como se usa en esta memoria, se refiere a grupos monovalentes constituidos por carbono e hidrógeno. Los grupos hidrocarbilo incluyen por tanto grupos alquilo, alquenilo y alquinilo (tanto en las formas de cadena lineal y ramificada), cicloalquilo (incluyendo policicloalquilo), cicloalquenilo, y grupos arilo, y combinaciones de los anteriores, tales como grupos alquilarilo, alquenilarilo, alquinilarilo, cicloalquilarilo y cicloalquenilarilo. El término "hidrocarbileno" se refiere a los correspondientes grupos divalentes, estando las dos valencias libres sobre átomos separados.
Cuando se hace referencia en la presente memoria a que un átomo de carbono de un grupo hidrocarbilo se reemplaza por O, S o N, se entenderá que lo que se quiere decir es que un grupo -CH_{2}- se reemplaza por -O- o -S-, o que un grupo se ---
\uelm{C}{\para}
H--- reemplaza por un grupo ---
\uelm{N}{\para}
---.
Un grupo "carbocíclico", como término usado en la presente memoria, comprende una o más cadenas cerradas o anillos, constituidos enteramente por átomos de carbono, y que pueden sustituirse. Incluidos dentro de dichos grupos están los grupos alicíclicos (tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y adamantilo), grupos que contienen tanto restos alquilo como cicloalquilo (tales como adamantanometilo), y grupos aromáticos (tales como fenilo, naftilo, indanilo, fluorenilo, (1,2,3,4)-tetrahidronaftilo, indenilo e isoindenilo).
El término "arilo" se usa en la presente memoria para designar grupos carbocíclicos aromáticos, incluyendo aquellos mencionados anteriormente, que pueden sustituirse.
Un grupo "heterocíclico" comprende una o más cadenas cerradas o anillos que presentan al menos un átomo diferente de carbono en el anillo o cadena cerrada, y que puede sustituirse. Entre los ejemplos se incluyen bencimidazolilo, tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, pironilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, tionaftilo, benzofuranilo, isobenzofurilo, indolilo, oxiindolilo, isoindolilo, indazolilo, indolinilo, 7-azaindolilo, isoindazolilo, benzopiranilo, cumarinilo, isocumarinilo, quinolilo, isoquinolilo, naftiridinilo, cinnolinilo, quinazolinilo, piridopiridilo, benzoxazinilo, quinoxadinilo, cromenilo, cromanilo, isocromanilo y carbolinilo.
Cuando en la presente memoria se hace referencia a un grupo carbocíclico sustituido (tal como fenilo sustituido) o a un grupo heterocíclico sustituido, preferiblemente el número de sustituyentes varía de 1 a 3 y se seleccionan entre alquilo (C_{1} a C_{6}), alcoxi (C_{1} a C_{6}), alquil(C_{1} a C_{6})tio, carboxi, carboxialquilo (C_{1} a C_{6}), formilo, alquil(C_{1} a C_{6})carbonilo, alquil(C_{1} a C_{6})carbonilalcoxi, nitro, trihalometilo, hidroxi, amino, alquil(C_{1} a C_{6})amino, di(alquil(C_{1} a C_{6}))amino, halo, sulfamoílo y ciano.
El término "halógeno", tal y como se usa en la presente memoria, se refiere a cualquiera de entre fluór, cloro, bromo y yodo.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos ácidos o básicos de la invención pueden prepararse, por supuesto, mediante procedimientos convencionales, tales como mediante reacción del ácido o base libre con al menos una cantidad estequiométrica del ácido o base formador de la sal deseada.
Se anticipa que los compuestos de la invención pueden administrarse por vía oral o parenteral, incluyendo la administración intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutánea, rectal y tópica, y por inhalación.
Para la administración oral, los compuestos de la invención se proporcionarán generalmente en forma de cápsulas o comprimidos o como una solución o suspensión acuosa.
Los comprimidos para uso oral pueden incluir el ingrediente activo mezclado con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como diluyentes inertes, agentes disgregantes, agentes aglutinantes, agentes lubricantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y conservantes. Entre los diluyentes inertes adecuados se incluyen carbonato de sodio y calcio, fosfato de sodio y calcio, y lactosa, mientras que el almidón de maíz y el ácido algínico son agentes disgregantes adecuados. Entre los agentes aglutinantes se pueden incluir almidón y gelatina, mientras que el agente lubricante, si está presente, generalmente será estearato de magnesio, ácido esteárico, o talco. Si se desea, pueden recubrirse los comprimidos con un material como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, para retardar la absorción en el tracto gastrointestinal.
Las cápsulas para uso oral incluyen cápsulas de gelatina dura en las que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido, y cápsulas de gelatina blanda en las que el ingrediente activo se mezcla con agua o un aceite tal como aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Para uso intramuscular, intraperitoneal, subcutáneo e intravenoso, los compuestos de la invención se proporcionarán generalmente en soluciones o suspensiones acuosas estériles, tamponadas a un pH e isotonicidad apropiados. Los vehículos acuosos adecuados incluyen solución de Ringer y cloruro sódico isotónico. Las suspensiones acuosas de acuerdo con la invención pueden incluir agentes de suspensión tales como derivados de celulosa, alginato sódico, polivinilpirrolidona y goma tragacanto, y un agente humectante como lecitina. Entre los conservantes adecuados para suspensiones acuosas se incluyen p-hidroxibenzoato de etilo y n-propilo.
Pueden averiguarse las dosis eficaces de los compuestos de la presente invención mediante procedimientos convencionales. El nivel de dosificación específico requerido para cualquier paciente particular dependerá de una serie de factores, incluyendo la gravedad de la afección a tratar, la vía de administración y el peso del paciente. En general, sin embargo, se anticipa que la dosis diaria (administrada como dosis única o como dosis divididas) estará en el intervalo de 0,001 a 5000 mg al día, más usualmente desde 1 a 1000 mg al día, y de forma más usual desde 10 a 200 mg al día. Se esperará que una dosis típica, expresada como dosificación por unidad de peso corporal, se encuentre entre 0,01 \mug/kg y 50 mg/kg, especialmente entre 10 \mug/kg y 10 mg/kg, por ejemplo entre 100 \mug/kg y 2 mg/kg.
Los compuestos de acuerdo con la invención donde Z es
6
pueden prepararse mediante el esquema de reacción que se ilustra en la figura 1.
En la figura 1, la amina (1) se hace reaccionar con un cloruro de sulfonilo (R^{2}SO_{2}Cl) en presencia de una base como trietilamina, en un disolvente adecuado como diclorometano. Una reacción de este tipo se describe con mayor detalle más adelante en el ejemplo 81.
En la figura 1, y en varios de los otros esquemas de reacción mostrados en las figuras, R^{3A} representa hidrocarbilo (C_{1} a C_{7}) o un grupo protector adecuado como terc-butoxicarbonilo. Si R^{3A} es un grupo protector, este puede eliminarse mediante desprotección convencional, y posteriormente R^{3} puede introducirse en la etapa final por aminación reductora de la amina secundaria usando un aldehído de la forma R^{3B}CHO y triacetoxiborohidruro sódico, en el que R^{3B} es un homólogo del grupo R^{3} deseado que presenta un átomo de carbono menos en la cadena carbonada.
Los compuestos de acuerdo con la invención que son de la forma
7
pueden prepararse mediante el esquema de reacción que se representa en la figura 2. En este esquema, el aminoalcohol (2) se hace reaccionar con un cloruro de sulfonilo de la forma R^{2}SO_{2}Cl para formar el compuesto (4). Esta reacción se lleva a cabo en presencia de una base como trietilamina. Un disolvente adecuado para la reacción es DCM. El compuesto (4) posteriormente se hace reaccionar con trifenilfosfina y tetracloruro de carbono (preferiblemente en una mezcla con cloroformo) para formar el cloro derivado (5). Este a su vez se hace reaccionar con la imina cíclica (6) en un disolvente adecuado como DCM para formar el compuesto diana (7).
Los compuestos donde Z es
8
pueden prepararse mediante el esquema ilustrado en la figura 3. Primero se hace reaccionar el isocianato de clorosulfonilo (CSI) con terc-butanol en un disolvente adecuado como DCM. El producto de reacción (8) posteriormente se hace reaccionar con la amina (1A) en presencia de una base como trietilamina (y preferiblemente en DCM como disolvente) para formar la sulfamida N-protegida (9). Posteriormente esta se hace reaccionar con hidruro sódico y R^{2}Br en un disolvente como DMF para formar el compuesto (10). Cuando el grupo R^{5} en el compuesto diana (11) es hidrógeno, el compuesto (10) se desprotege de forma simple usando un reactivo adecuado como ácido trifluoroacético (TFA). El ejemplo 107, más adelante, ilustra la preparación de N-(4-clorobencil)-N'-(3-(1-metilpirrolidin-2S-il)propil)sulfamida mediante esta ruta. Sin embargo, cuando el grupo R^{5} en el compuesto diana es distinto de hidrógeno, el compuesto (10) primero se trata con R^{5}Br en presencia de una base para formar el compuesto (10A) antes de la desprotección.
La figura 4 ilustra una ruta alternativa para compuestos en los que Z es
9
De acuerdo con este esquema, el compuesto (12) se hace reaccionar con la sulfamida N-protegida (13) en presencia de trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo(DEAD) en un disolvente adecuado como THF. El compuesto resultante (14) posteriormente se desprotege de un modo convencional para proporcionar el compuesto diana (15), si el grupo R^{6} en el compuesto diana es hidrógeno. Si R^{6} no es hidrógeno, el compuesto (14) se hace reaccionar con R^{6}Br en presencia de una base para formar el compuesto (14A) antes de la etapa de desprotección. Este esquema de reacción se ilustra adicionalmente más adelante mediante el ejemplo 108.
En algunos casos, las formas N-sustituidas del compuesto (15) pueden obtenerse también mediante la reacción mostrada en la figura 5. En este procedimiento, que se ejemplifica más adelante en el ejemplo 135, la amina (1) se hace reaccionar con la sulfamida (16) y una amina de la forma R^{2}R^{6}NH.
La figura 6 ilustra un esquema para preparar compuestos en los que Z es
10
En este esquema, Y^{2} representa un enlace o un grupo alquileno (C_{1} a C_{8}). Primero se añade dimetilsulfóxido al cloruro de oxalilo (en un disolvente adecuado como DCM) a temperatura reducida. El compuesto (17), que contiene un grupo hidroxilo libre, se añade después, seguido de una base como trietilamina. El aldehído resultante (18) se trata posteriormente con la metilsulfonamida N-protegida (19) para dar lugar al compuesto (20). La metilsulfonamida N-protegida (19) se prepara de forma adecuada por reacción de una amina de la forma R^{2}NH_{2} con cloruro de mesilo, seguido de la protección con terc-butoxicarbonilo. El compuesto (20) después se reduce (por ejemplo por hidrogenación en presencia de un catalizador de paladio sobre carbono) para formar el compuesto diana (21) en el que R^{6} es hidrógeno. El ejemplo 136 ilustra más adelante una síntesis mediante esta ruta. Si R^{6} ha de ser distinto de hidrógeno, el compuesto (21) se hace reaccionar con R^{6}Br en presencia de una base para formar el compuesto (21A).
La figura 7 ilustra un esquema para preparar compuestos en los que Z es
11
De acuerdo con este esquema, la amina (1) se hace reaccionar con 1,3-bis(terc-butoxicarbonil)-2-metil-2-tiopseudourea (22) en un disolvente adecuado como THF. La guanidina N-protegida resultante (23) después se desprotege usando cualquier medio apropiado, como cloruro de hidrógeno-dioxano, para dar lugar al compuesto diana (24) en el que R^{7} es hidrógeno. Si R^{7} en el compuesto diana es distinto de hidrógeno, el compuesto (23) se hace reaccionar con R^{7}Br en presencia de una base para dar lugar al compuesto (23A) antes de la etapa de desprotección. Más adelante, en el ejemplo 1, se proporciona una síntesis ilustrativa de este tipo.
La figura 8 ilustra una ruta adecuada para la preparación de derivados de guanidina en los que R^{2} es distinto de hidrógeno. De acuerdo con este esquema, el compuesto (22) primero se hace reaccionar con hidruro de sodio (en un disolvente adecuado como DMF), y después con un compuesto de la forma R^{2}Br para dar lugar al derivado de guanidina (25). Este posteriormente se hace reaccionar con la amina (1), y después se desprotege, de manera análoga a la mostrada en la figura 7. Una preparación de este tipo se ilustra más adelante en el ejemplo 2.
El compuesto (25) puede derivarse alternativamente del compuesto (22) por reacción con un alcohol de la forma R^{2}OH en presencia de trifenilfosfina y DEAD, preferiblemente en THF como disolvente. Esta variación se ilustra más adelante en el ejemplo 3.
Una ruta alternativa para la preparación de compuestos de la forma
12
(en la que Y^{1} representa un grupo alquileno (C_{1} a C_{9})) se ilustra en la figura 9. Como se muestra en la figura 9, 1,3-bis(terc-butoxicarbonil)-2-metil-2-tiopseudourea (22) se hace reaccionar con un enol de la forma HO-Y^{1}-CH=CH_{2} en presencia de trifenilfosfina y DEAD. El compuesto resultante (26) después se hace reaccionar con R^{2}R^{7}NH_{2} para proporcionar el compuesto (27), que posteriormente se convierte en el aldehído correspondiente (28) por tratamiento en primer lugar con ozono y después con sulfuro de metilo. La reacción del aldehído con la imina cíclica (29) en presencia de triacetoxiborohidruro sódico proporciona posteriormente el compuesto (30), del cual se puede obtener el compuesto diana (31) mediante procedimientos de desprotección convencionales. Más adelante, en el ejemplo 17, se ilustra una síntesis de este tipo.
Los compuestos de acuerdo con la invención en los que Z es un resto sulfinamida pueden prepararse mediante el esquema de reacción ilustrado en la figura 10. De acuerdo con este esquema, el compuesto tiol R^{2}SH (32) se hace reaccionar con N-bromosuccinimida en metanol, para proporcionar el éster del ácido sulfínico (33). Este posteriormente se hace reaccionar con la amina (1) y diisopropilamiduro de litio para proporcionar el compuesto diana (34). Más adelante el ejemplo 87 proporciona detalles adicionales de este procedimiento de preparación.
Los compuestos en los que Z es un grupo sulfona pueden prepararse mediante el procedimiento mostrado en la figura 11, en la que Y^{1} representa un grupo alquileno (C_{1} a C_{9}). En este procedimiento, se añade hidruro sódico al compuesto tiol R^{2}SH (32), seguido de un éster apropiado (por ejemplo el éster etílico) de un ácido de la forma Br-Y^{1}-COOH (35), para formar el compuesto sulfanilo (36). Posteriormente este se oxida (por ejemplo con ácido meta-cloroperoxibenzoico) para dar el compuesto sulfonilo correspondiente (37). La reducción apropiada (por ejemplo con hidruro de litio y aluminio) proporciona después el alcohol (38), que a su vez se oxida al aldehído (39) usando un reactivo tal como trióxido de azufre-piridina. Finalmente, este reacciona con la imina cíclica (6) en condiciones análogas a las descritas anteriormente con referencia a la figura 9. Una síntesis de este tipo se ilustra más adelante en el ejemplo 88.
Las figuras 12 a 16 ilustran rutas adicionales para preparar compuestos de acuerdo con la invención donde Z es
13
De acuerdo con la figura 12, la amina N-protegida (40) se alquila con un alqueno apropiado para formar la amina trisustituida (40A). Esta se desprotege y se somete a guanilación para dar el derivado de guanidina (41). Dependiendo del grado de N-sustitución deseado, se puede tratar el derivado de guanidina (41) según cualquiera de las dos vías siguientes. En un procedimiento, el derivado de guanidina (41) se alquila con un agente alquilante apropiado y después se oxida por ozonolisis para dar lugar al aldehído (42), que se somete a una aminación reductora y se desprotege para dar lugar al compuesto diana (43). Alternativamente, el derivado de guanidina (41) se oxida mediante ozonolisis sin alquilación previa para dar lugar al aldehído (44), que se somete de forma similar a una aminación reductora y se desprotege para dar lugar al compuesto diana (45).
Una ruta adicional para llegar al compuesto diana (45) es invertir el orden de la guanilación y ozonolisis/aminación reductora. Por consiguiente, la amina trisustituida (40A) se somete a ozonolisis, se somete a aminación reductora y se desprotege para formar la amina (40B). Después esta se somete a guanilación y se desprotege para dar lugar al compuesto diana (45). Esta síntesis se ilustra más adelante en el ejemplo 68.
De acuerdo con la figura 13, la amina disustituida (46) se somete a guanilación para dar lugar a la guanidina N-protegida (47), que se alquila con un agente alquilante apropiado, preferiblemente un dibromuro. El compuesto resultante (48) se somete a aminación con una amina apropiada y se desprotege para formar el compuesto diana (49). El ejemplo 50 ilustra esta síntesis.
De acuerdo con la figura 14, el cloruro de ácido (50) se acila con un aminoalcohol apropiado. El grupo hidroxi de la amida resultante (51) se tosila y después se sustituye mediante aminación con una amina apropiada para dar lugar a la amida (52). El grupo carbonilo de la amida (52) posteriormente se reduce totalmente para formar la amina (53), que se somete a guanilación y se desprotege para dar lugar al compuesto diana (54). Esta síntesis se ilustra mediante el ejemplo 77.
De acuerdo con la figura 15, la amina N-protegida (40) se alquila con un agente alquilante apropiado para dar lugar a la amina sustituida (55), en la que L representa un grupo saliente como bromo. Este se hace reaccionar con la amina cíclica apropiada para dar lugar al compuesto (56), que después se desprotege y se somete a guanilación para formar el compuesto diana protegido (57). Finalmente, el compuesto (57) se desprotege totalmente para dar lugar al compuesto diana (58). El ejemplo 69 proporciona más adelante una ilustración de esta síntesis.
De acuerdo con la figura 16, una amina apropiada reacciona con isotiocianato (59) para dar lugar a tiourea (60), que después se somete a S-alquilación mediante la adición de yodometano. El derivado de tiourea resultante (61) se sustituye con una amina apropiada para dar lugar al compuesto diana (62). Esta síntesis se ilustra en el ejemplo 19.
La figura 17 ilustra una ruta alternativa para los compuestos donde Z es
14
De acuerdo con este esquema, la sulfamida N-protegida (13) se alquila con un alcohol apropiado (63), para dar lugar a una mezcla de sulfamidas mono- y dialquiladas (64A/B). Estas se someten después a ozonolisis para formar los aldehídos (65A/B), que se someten a aminación reductora para dar lugar a los compuestos diana (66A/B). Se entenderá que la sulfamida deseada (64A o 64B) puede separarse de la mezcla (64A/B) antes de la ozonolisis, o se puede formar una mezcla de aldehídos (65A/B), con la posterior purificación de la especie deseada. Mas adelante, los ejemplos 139-141 proporcionan detalles adicionales de este procedimiento preparativo.
Parte experimental
Se registraron espectros de ^{1}H-RMN en un equipo Bruker DRX-300 a 300 MHz, se registraron los desplazamientos químicos respecto a un patrón interno y todas las constantes de acoplamiento se registraron en hercios y están reflejadas como el último número después de la información de multiplicidad. Todos los espectros se obtuvieron en deuteriocloroformo a menos que se indique de otra manera. Se realizó cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice Merck 60 usando los sistemas de disolvente indicados. El tetrahidrofurano (THF) se secó sobre el radical cetilo formado por la reacción entre benzofenona y sodio, en atmósfera de argón, y se destiló antes de usarlo. El diclorometano (DCM) se secó sobre hidruro de calcio y se destiló antes de usarlo. La N,N-dimetilformamida (DMF) anhidra, disponible en el mercado, se usó sin purificación adicional. Se usó cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (4M), disponible en el mercado, para preparar las sales clorhidrato tal y como se ha descrito. Todas las reacciones se llevaron a cabo bajo una presión positiva de argón seco. Todos los microanálisis se dan como porcentajes.
Ejemplo 1 Bisclorhidrato de N-(3-pirrolidin-1-ilpropil)guanidina
Etapa a
N,N'-Bis(terc-butoxicarbonil)-N''-(3-pirrolidin-1-ilpropil)guanidina
Una solución de 1,3-bis(terc-butoxicarbonil)-2-metil-2-tiopseudourea (580 mg, 2,00 mmoles) y 3-pirrolidin-1-ilpropilamina (665 mg, 5,19 mmoles) en THF (20 ml) y agua (2 ml) se calentó a reflujo durante una hora. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml). La fase acuosa se desechó y la fase orgánica se lavó con salmuera (50 ml) y después se secó sobre sulfato sódico anhidro. El filtrado se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (90:10:1 DCM : metanol : amoniaco) para obtener el compuesto del título (718 mg, 97%). ^{1}H-RMN \delta: 11,49 (1H, s a), 8,72 (1H, s a), 3,54-3,48 (2H, m), 2,57-2,52 (6H, m), 1,79-1,72 (6H, m), 1,51 (9H, s), 1,50 (9H, s).
Etapa b
Bisclorhidrato de N-(3-pirrolidin-1-ilpropil)guanidina
Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (4M, 4 ml, 16 mmoles) a una solución del producto de la etapa a (718 mg, 1,94 mmoles) en 1,4-dioxano (5 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas para dar una suspensión de color rosa. El sólido se retiró por filtración y se secó a vacío a 50ºC. El sólido se disolvió en ácido clorhídrico acuoso (1M, 10 ml) y la solución resultante se calentó a reflujo durante 1 hora. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se evaporó con etanol (10 ml), cloroformo (10 ml) y éter (10 ml) para dar el compuesto del título. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 11,04 (1H, s a), 8,00 (1H, t, 6), 7,54-7,12 (4H, m a), 3,53-3,39 (2H, m), 3,28-3,21 (2H, m), 3,16-3,09 (2H, m), 3,01-2,93 (2H, m), 2,00-1,86 (6H, m). Microanálisis encontrado C 37,78 H 8,44 N 22,64. C_{8}H_{20}Cl_{2}N_{4}\cdot0,48H_{2}O requiere C 38,16 H 8,39 N 22,25.
Ejemplo 2 Bisclorhidrato de N-(4-clorobencil)-N'-(3-pirrolidin-1-ilpropil)guanidina
Etapa a
1,3'-Bis(terc-butoxicarbonil)-1-(4-clorobencil)-2-metil-2-tiopseudourea
A una solución enfriada con hielo de 1,3-bis(terc-butoxicarbonil)-2-metil-2-tiopseudourea (1,00 g, 3,45 mmoles) en DMF (10 ml) se le añadió hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 167 mg, 4,18 mmoles) en una única porción. La suspensión resultante se agitó a esta temperatura durante una hora y después se trató en una única porción con bromuro de 4-clorobencilo (780 mg, 3,80 mmoles). El baño de refrigeración se retiró y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió agua (50 ml) y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 ml). La fase acuosa se desechó y la fase orgánica se lavó dos veces con salmuera (40 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (9:2 hexano : acetato de etilo) para dar el compuesto del título (987 mg, 69%). ^{1}H-RMN \delta: 7,30 (4H, s), 4,74 (2H, s), 2,31 (3H, s), 1,53 (9H, s), 1,42 (9H, s).
Etapa b
N,N'-Bis(terc-butoxicarbonil)-N'-(4-clorobencil)-N''-(3-pirrolidin-1-ilpropil)guanidina
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 1 etapa a reemplazando 1,3-bis(terc-butoxicarbonil)-2-metil-2-tiopseudourea con el producto del ejemplo 2 etapa a. ^{1}H-RMN \delta: 7,27 (4H, s a), 4,78 (2H, s), 3,16 (2H, m), 2,43-2,37 (6H, s a), 1,76 (4H, m), 1,57-1,50 (2H, m), 1,50 (9H, s), 1,43 (9H, s).
Etapa c
Bisclorhidrato de N-(4-clorobencil)-N'-(3-pirrolidin-1-ilpropil)guanidina
Una solución del producto de la etapa b (1,14 g, 2,00 mmoles) en 1,4-dioxano (5 ml) se trató con cloruro de hidrogeno en 1,4-dioxano (15 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se evaporó de DCM (30 ml) para dar el compuesto del título (700 mg, 95%). ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 10,97 (1H, s a), 8,29 (1H, s a), 8,07 (1H, t, 6), 7,69 (2H, s a), 7,40 (2H, d, 8,4), 7,30 (2H, d, 8,4), 4,37 (2H, s), 3,48-3,45 (2H, m), 3,24-3,20 (2H, m), 3,08-3,03 (2H, m), 2,94-2,91 (2H, m), 2,00-1,84 (6H, m). Microanálisis encontrado C 48,91 H 6,95 N 14,99. C_{15}H_{25}Cl_{3}N_{4} requiere C 48,99 H 6,85 N 15,24.
Ejemplo 3 Bisclorhidrato de N-(4-metoxibencil)-N'-(3-pirrolidin-1-ilpropil)guanidina
Etapa a
1,3'-Bis(terc-butoxicarbonil)-1-(4-metoxibencil)-2-metil-2-tiopseudourea
A una solución enfriada con hielo de 1,3-bis(terc-butoxicarbonil)-2-metil-2-tiopseudourea (1,45 g, 5,00 mmoles), alcohol 4-metoxibencílico (759 mg, 5,50 mmoles) y trifenilfosfina (1,97 g, 5,50 mmoles) en THF (20 ml) se le añadió azodicarboxilato de dietilo (1,286 ml, 5,50 mmoles). Se retiró la refrigeración y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (90:10 hexano : acetato de etilo) para dar el compuesto del título (1,105 g, 54%). ^{1}H-RMN \delta: 7,30-7,27 (2H, m), 6,87-6,84 (2H, m), 4,71 (2H, s), 3,80 (3H, s), 2,27 (3H, s), 1,53 (9H, s), 1,44 (9H, s).
\newpage
Etapa b
N,N'-Bis(terc-butoxicarbonil)-N'-(4-metoxibencil)-N''-(3-pirrolidin-1-ilpropil)guanidina
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 1 etapa a reemplazando 1,3-bis(terc-butoxicarbonil)-2-metil-2-tiopseudourea con el producto del ejemplo 3 etapa a. ^{1}H-RMN \delta: 10,00-9,50 (1H, s a), 7,27-7,22 (2H, m), 6,82-6,80 (2H, m), 4,73 (2H, s), 3,77 (3H, s), 3,09 (2H, s a), 2,40 (4H, s a), 2,31 (2H, m a), 1,73 (4H, s), 1,49 (9H, s), 1,42 (9H, s).
Etapa c
Bisclorhidrato de N-(4-metoxibencil)-N'-(3-pirrolidin-1-ilpropil)guanidina
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 2 etapa c reemplazando el producto del ejemplo 2 etapa b con el producto del ejemplo 3 etapa b. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 11,00 (1H, s a), 8,25 (1H, s a), 8,11 (1H, t, 6), 7,71 (2H, s a), 7,29 (2H, d, 8,4), 6,93 (2H, d, 8,4), 4,36 (2H, s), 3,73 (3H, s), 3,55-3,26 (4H, m), 3,07 (2H, m), 2,93 (2H, s), 1,96-1,86 (6H, m). Microanálisis encontrado C 49,30 H 8,19 N 14,17. C_{16}H_{28}Cl_{2}N_{4}O-1,5H_{2}O requiere C 49,23 H 8,00 N 14,35.
Ejemplo 4 Bisclorhidrato de N-naftalen-2-ilmetil-N'-(3-pirrolidin-1-ilpropil)guanidina
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 2 reemplazando el bromuro de 4-clorobencilo en la etapa a por 2-(bromometil)naftaleno. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 11,00 (1H, s a), 8,39 (1H, s a), 8,13 (1H, s a), 7,94-7,85 (4H, m), 7,75 (2H, s a), 7,53-7,46 (3H, m), 4,62 (2H, d, 6), 3,48-3,32 (4H, m), 3,08-3,06 (2H, m), 2,87 (2H, s), 1,93-1,84 (6H, m). Microanálisis encontrado C 56,89 H 7,60 N 13,95. C_{17}H_{28}Cl_{2}N_{4}-H_{2}O requiere C 56,86 H 7,53 N 13,96.
Ejemplo 5 Bisclorhidrato de N-(4-(trifluorometil)bencil)-N'-(3-pirrolidin-1-ilpropil)guanidina
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 2 reemplazando el bromuro de 4-clorobencilo en la etapa a por 1-bromometil-4-trifluorometilbenceno. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 11,06 (1H, s a), 8,47 (1H, s a), 8,21-8,18 (1H, m a), 7,77-7,73 (4H, m), 7,57 (2H, d, 9), 4,58 (2H, d, 6), 3,49-3,44 (2H, m), 3,35-3,29 (2H, m), 3,13-3,07 (2H, m), 2,94 (2H, s a), 1,96-1,88 (6H, m). Microanálisis encontrado C 52,24 H 6,92 N 15,41. C_{16}H_{25}Cl_{2}N_{4}F_{3} requiere C 52,53 H 6,89 N 15,31.
Ejemplo 6 Bisclorhidrato de N-(4-yodobencil)-N'-(3-pirrolidin-1-ilpropil)guanidina
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 2 reemplazando el bromuro de 4-clorobencilo en la etapa a por bromuro de 4-yodobencilo. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 11,04 (1H, s a), 8,32 (1H, s a), 8,13 (1H, t, 6), 7,75-7,72 (4H, m), 7,17 (2H, d, 9), 4,41 (2H, d, 6), 3,49-3,44 (2H, m), 3,31-3,29 (2H, m), 3,09-3,06 (2H, m), 2,93-2,92 (2H, m a), 1,97-1,86 (6H, m). Microanálisis encontrado C 34,05 H 6,14 N 10,42. C_{15}H_{25}Cl_{2}N_{4}I-4H_{2}O requiere C 33,91 H 6,26 N 10,55.
Ejemplo 7 Bisclorhidrato de N-(3-bromo-4-metoxibencil)-N'-(3-pirrolidin-1-ilpropil)guanidina
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 3 reemplazando el alcohol 4-metoxibencílico en la etapa a por (3-bromo-4-metoxifenil)metanol. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 11,0 (1H, s a), 8,28 (1H, s a), 8,07 (1H, t, 6), 7,70 (2H, s a), 7,58 (1H, d, 2,1), 7,36-7,33 (1H, m), 7,12 (1H, d, 8,4), 4,37 (2H, s), 3,83 (3H, s), 3,48-3,29 (4H, m), 3,10-3,08 (2H, m), 2,96-2,93 (2H, s), 1,97-1,84 (6H, m). Microanálisis encontrado C 43,09 H 6,33 N 12,38. C_{16}H_{27}Cl_{2}N_{4} requiere C 43,45 H 6,15 N 12,67.
Ejemplo 8 Bisclorhidrato de N-bencil-N'-(3-pirrolidin-1-ilpropil)guanidina
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 2 reemplazando el bromuro de 4-clorobencilo en la etapa a por bromuro de bencilo. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 11,10 (1H, s a), 8,36 (1H, s a), 8,16 (1H, s), 7,76 (2H, s a), 7,39-7,26 (5H, m), 4,37 (2H, d, 6), 3,47-3,27 (4H, m), 3,10-2,92 (4H, m), 1,96-1,86 (6H, m). Microanálisis encontrado C 54,09 H 7,90 N 16,71. C_{15}H_{26}Cl_{2}N_{4} requiere C 54,05 H 7,86 N 16,81.
Ejemplo 9 Bisclorhidrato de N-(4-bromobencil)-N'-(3-pirrolidin-1-ilpropil)guanidina
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 2 reemplazando el bromuro de 4-clorobencilo en la etapa a por bromuro de 4-bromobencilo. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 10,92 (1H, s a), 8,26 (1H, s a), 8,03 (1H, s a), 7,68 (2H, s a), 7,56 (2H, d, 9), 7,28 (2H, d, 9), 4,40-4,42 (2H, m), 3,52-3,46 (2H, m), 3,37-3,10 (2H, m), 3,11-2,94 (4H, m), 1,93-1,86 (6H, m).
Ejemplo 10 Bisclorhidrato de N-(3-bromobencil)-N'-(3-pirrolidin-1-ilpropil)guanidina
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 2 reemplazando el bromuro de 4-clorobencilo en la etapa a por bromuro de 3-bromobencilo. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 11,0 (1H, s a), 8,32 (1H, s a), 8,08 (1H, s a), 7,72 (2H, s a), 7,55-7,47 (2H, m), 7,35-7,29 (2H, m), 4,45-4,44 (2H, m), 3,47-3,30 (4H, m), 3,13-3,08 (2H, s a), 2,96 (2H, s a), 1,94-1,87 (6H, m). Microanálisis encontrado C 38,59 H 6,72 N 12,06. C_{15}H_{25}BrCl_{2}N_{4}-3H_{2}O requiere C 38,64 H 6,70 N 12,02.
Ejemplo 11 Bisclorhidrato de N-(2-bromobencil)-N'-(3-pirrolidin-1-ilpropil)guanidina
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 2 reemplazando el bromuro de 4-clorobencilo en la etapa a por bromuro de 2-bromobencilo. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 11,11 (1H, s a), 8,17 (2H, s a), 7,79 (2H, s a), 7,67-7,64 (1H, m), 7,43-7,25 (3H, m), 4,53-4,44 (2H, m), 3,50-3,45 (2H, m), 3,31 (2H, m), 3,17-3,11 (2H, m), 2,99-2,95 (2H, m), 1,97-1,88 (6H, m). Microanálisis encontrado C 38,46 H 6,42 N 12,10. C_{15}H_{25}BrCl_{2}N_{4}-3H_{2}O requiere C 38,64 H 6,70 N 12,02.
Ejemplo 12 Bisclorhidrato de N-bifenil-4-ilmetil-N'-(3-pirrolidin-1-ilpropil)guanidina
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 3 reemplazando el alcohol 4-metoxibencílico en la etapa a por bifenil-4-ilmetanol. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 11,0 (1H, s a), 8,33 (1H, s a), 8,1 (1H, s a), 7,75 (2H, s a), 7,69-7,65 (4H, m), 7,49-7,36 (5H, m), 4,49 (2H, m), 3,50-3,46 (2H, m), 3,32 (2H, m), 3,14-3,09 (2H, m), 2,93 (2H, s), 1,96-1,86 (6H, m). Microanálisis encontrado C 56,80 H 7,87 N 12,88. C_{21}H_{30}Cl_{2}N_{4}-2H_{2}O requiere C 56,63 H 7,69 N 12,58.
Ejemplo 13 Trisclorhidrato de N-(1H-bencimidazol-5-ilmetil)-N'-(3-pirrolidin-1-ilpropil)guanidina
Etapa a
Clorhidrato del éster metílico del ácido 1H-bencimidazol-5-carboxílico
Se burbujeó gas cloruro de hidrógeno a través de una suspensión enfriada con hielo de ácido 5-bencimidazolcarboxílico (8,11 g, 50,0 mmoles) en metanol (150 ml) durante 30 minutos. La suspensión resultante se calentó a reflujo durante 4 horas para dar una solución de color marrón oscuro. La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se enfrió adicionalmente en un baño hielo. El sólido resultante se recogió por filtración a vacío y se lavó con éter para dar el compuesto del título (11,6 g, 100%). ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 9,59 (1H, s), (1H, d, 0,3), 8,12-8,09 (1H, m), 7,96-7,93 (1H, m), 3,91 (3H, s).
Etapa b
Éster metílico del ácido 1-tritil-1H-bencimidazol-5-carboxílico
A una solución del producto de la etapa a (11,6 g, 50 mmoles) y trietilamina (21,0 ml, 151 mmoles) en cloroformo (150 ml) se le añadió en porciones cloruro de tritilo (15,33 mmoles). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La solución orgánica se lavó secuencialmente con agua (100 ml), ácido cítrico acuoso al 10% (100 ml) y salmuera (100 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (DCM: acetato de etilo 4:1) para dar lugar al compuesto del título (10,47 g, 46%).
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Etapa c
1-Tritil-1H-bencimidazol-5-ilmetanol
A una suspensión agitada y enfriada con hielo del producto de la etapa b (3,61 g, 7,94 mmoles) en THF (30 ml) se le añadió gota a gota una solución de hidruro de litio y aluminio (1,0 M en THF, 10 ml, 10,0 mmoles). La suspensión se agitó a esta temperatura durante 1 hora y después se inactivó con cloruro amónico acuoso saturado (100 ml). La solución acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo (100 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, el filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se recristalizó con acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título (2,68 g, 79%). ^{1}H-RMN \delta: 7,89 (1H, s), 7,74 (1H, d, 8,4), 7,33-7,17 (17H, m), 6,44 (1H, d, 0,9), 4,45 (2H, d, 6), 1,37 (1H, t, 6).
Etapa d
Trisclorhidrato de N-(1H-bencimidazol-5-ilmetil)-N'-(3-pirrolidin-1-ilpropil)guanidina
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 3 reemplazando el alcohol 4-metoxibencílico en la etapa a por el producto del ejemplo 13 etapa c. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 11,01 (1H, s a), 9,59 (1H, s a), 8,55 (1H, s a), 8,21 (1H, s a), 7,88-7,80 (4H, m), 7,56 (2H, d, 9), 4,64 (2H, d, 6), 4,0-3,5 (1H, s a), 3,51-3,44 (2H, m), 3,38-3,29 (2H, m), 3,14 (2H, m), 2,97-2,92 (2H, m), 1,97-1,87 (6H, m). Microanálisis encontrado C 41,24 H 7,40 N 18,22. C_{16}H_{27}Cl_{3}N_{6}-3H_{2}O requiere C 41,43 H 7,17 N 18,12.
Ejemplo 14 Bisclorhidrato del éster metílico del ácido 4-(N'-(3-pirrolidin-1-ilpropil)guanidinometil)benzoico
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 2 reemplazando el bromuro de 4-clorobencilo en la etapa a por el éster metílico del ácido 4-bromometilbenzoico. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 11,01 (1H, s a), 8,37 (1H, s a), 8,12 (1H, s a), 7,95 (2H, d, 9), 7,74 (2H, s a), 7,45 (2H, d, 9), 4,53 (2H, d, 6), 3,84 (3H, s), 3,48-3,46 (2H, m), 3,31 (2H, m), 3,12-3,08 (2H, m), 2,96-2,94 (2H, m), 1,96-1,85 (6H, m). Microanálisis encontrado C 48,92 H 7,66 N 13,38. C_{17}H_{28}Cl_{2}N_{4}O_{2}-1,5H_{2}O requiere C 48,81 H 7,47 N 13,39.
Ejemplo 15 Bisclorhidrato de N-(4-clorobencil)-N'-(3-morfolin-4-ilpropil)guanidina
Una solución del producto del ejemplo 2 etapa a (535 mg, 1,29 mmoles) y 4-(3-aminopropil)morfolina (0,425 ml, 2,91 mmoles) en THF (10 ml) y agua (1 ml) se calentó a reflujo durante una hora. La reacción se repartió entre acetato de etilo (40 ml) y agua (40 ml) y la fase acuosa se desechó. La fase orgánica se lavó con salmuera (50 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (DCM : metanol : amoniaco 120:10:1). El residuo se disolvió en cloroformo (5 ml) y se trató con cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (5 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se suspendió en 1,4-dioxano (10 ml). La filtración de la suspensión proporcionó el compuesto del título (120 mg, 24%). ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 11,20 (1H, s), 8,28 (1H, s), 8,05 (1H, s a), 7,70 (2H, s a), 7,43 (2H, d, 8,4), 7,34 (2H, d, 8,4), 4,42 (2H, d), 4,00-3,79 (4H, m), 3,39-3,35 (6H, m), 3,11-2,99 (2H, m), 1,98-1,91 (2H, m). Microanálisis encontrado C 47,06 H 6,63 N 13,39. C_{15}H_{25}Cl_{3}N_{4}O-0,28 1,4 dioxano requiere C 47,41 H 6,72 N 13,71.
Ejemplo 16 Bisclorhidrato de N-(4-clorobencil)-N'-(2-pirrolidin-1-iletil)guanidina
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 2 reemplazando la 3-pirrolidin-1-ilpropilamina en la etapa b por 2-pirrolidin-1-iletilamina. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 11,03 (1H, s a), 8,47 (1H, s a), 8,21 (1H, s a), 7,87 (2H, s a), 7,54-7,28 (4H, m), 4,49 (2H, d, 6), 3,68-3,30 (6H, m), 3,05-2,99 (2H, m), 2,01-1,87 (4H, m). Microanálisis encontrado C 46,84 H 6,62 N 15,72. C_{14}H_{23}Cl_{3}N_{4}-0,25H_{2}O requiere C 46,94 H 6,61 N 15,64.
Ejemplo 17 Bisclorhidrato de N-(4-clorobencil)-N'-(4-pirrolidin-1-ilbutil)guanidina
Etapa a
1,3'-Bis(terc-butoxicarbonil)-1-(1-pent-4-enil)-2-metil-2-tiopseudourea
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 3 etapa a reemplazando el alcohol 4-metoxibencílico por 4-penten-1-ol . ^{1}H-RMN \delta: 5,88-5,74 (1H, m), 5,08-4,97 (2H, m), 3,54-3,49 (2H, m), 2,39 (3H, s), 2,11-2,04 (2H, m), 1,83-1,70 (2H, m), 1,51 (9H, s), 1,49 (9H, s).
Etapa b
N,N'-Bis(terc-butoxicarbonil)-N'-(4-clorobencil)-N''-(1-pent-4-enil)guanidina
Una solución del producto de la etapa a (1,56 g, 4,36 mmoles) y 4-clorobencilamina (1,20 ml, 9,83 mmoles) en THF (20 ml) y agua (2 ml) se calentó a la temperatura de reflujo durante 24 horas. La solución se diluyó con acetato de etilo (30 ml) y se lavó secuencialmente con agua (30 ml), ácido cítrico acuoso al 10% (30 ml) y salmuera (30 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (hexano : acetato de etilo 4:1) para dar el compuesto del título (1,464 g, 74%). ^{1}H-RMN \delta: 7,36-7,23 (4H, m), 5,82-5,73 (1H, m), 5,03-4,96 (2H, m), 4,40 (2H, s a), 3,68 (2H, t a, 7,2), 2,08-2,01 (2H, m), 1,68-1,54 (2H, m), 1,49 (9H, s), 1,48 (9H, s).
Etapa c
N,N'-Bis(terc-butoxicarbonil)-N'-(4-clorobencil)-N''-(1-butan-4-al)-guanidina
Se burbujeó gas ozono a través de una solución del producto de la etapa b (500 mg, 1,11 mmoles) en metanol (10 ml) a -78ºC durante 5 minutos. La solución azul se purgó de color con nitrógeno y después se trató a esta temperatura con sulfuro de metilo (0,81 ml, 11,0 mmoles). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 2 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (hexano : acetato de etilo 1:1) para dar el compuesto del título (403 mg, 80%). ^{1}H RMN \delta: 9,75 (1H, s), 9,5 (1H, s a), 7,34 (2H, d, 8,4), 7,24 (2H, d, 8,4), 4,40 (2H, s), 3,70 (2H, t, 7,2), 2,48 (2H, t, 7,2), 1,93-1,83 (2H, m), 1,54 (9H, s), 1,49 (9H, s).
Etapa d
N,N'-Bis(terc-butoxicarbonil)-N'-(4-clorobencil)-N''-(4-pirrolidin-1-ilbutil)-guanidina
A una suspensión enfriada con hielo del producto de la etapa c (400 mg, 0,88 mmoles) y pirrolidina (0,080 ml, 0,96 mmoles) en 1,2-dicloroetano (3 ml) se le añadió en una sola porción triacetoxiborohidruro sódico (280 mg, 1,32 mmoles). El refrigerante se retiró y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se inactivó con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (30 ml) y se extrajo dos veces con acetato de etilo (20 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (DCM : metanol : amoniaco 90:10:1) para dar el compuesto del título (389 mg, 87%). ^{1}H-RMN \delta: 9,50 (1H, s a), 7,33 (2H, d, 7,8), 7,24 (2H, d, 7,8), 4,42-4,41 (2H, m), 3,68 (2H, m), 2,51 (6H, s a), 1,78 (4H, m), 1,69-1,55 (4H, m), 1,49 (9H, s), 1,48 (9H, s).
Etapa e
Bisclorhidrato de N-(4-clorobencil)-N'-(4-pirrolidin-1-ilbutil)guanidina
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 2 etapa c. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 11,0 (1H, s a), 8,26 (1H, s a), 8,03 (1H, s a), 7,64 (2H, m), 7,24 (2H, d, 8,4), 7,33 (2H, d, 8,4), 4,42 (2H, d, 6), 3,49-3,44 (2H, m), 3,20-3,16 (2H, m), 3,11-3,06 (2H, m), 2,95-2,91 (2H, m), 1,97-1,86 (4H, m), 1,73-1,63 (2H, m), 1,56-1,49 (2H, m). Microanálisis encontrado C 46,89 H 7,49 N 13,53. C_{16}H_{27}Cl_{3}N_{4}-0,61H_{2}O requiere C 46,78 H 7,42 N 13,64.
Ejemplo 18 Bisclorhidrato de N-(4-clorobencil)-N'-(5-pirrolidin-1-ilpentil)guanidina
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 17 reemplazando 4-penten-1-ol en la etapa a por 5-hexen-1-ol. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 11,0 (1H, s a), 8,28 (1H, s a), 8,00 (1H, s a), 7,64 (2H, m), 7,42 (2H, d, 8,4), 7,33 (2H, d, 8,4), 4,42 (2H, d, 6), 3,50-3,45 (2H, m), 3,20-3,13 (2H, m), 3,06-2,93 (4H, m), 1,97-1,86 (4H, m), 1,71-1,61 (2H, m), 1,53-1,43 (2H, m), 1,35-1,28 (2H, m). Microanálisis encontrado C 48,33 H 7,59 N 13,30. C_{17}H_{29}Cl_{3}N_{4}-1,57H_{2}O requiere C 48,15 H 7,64 N 13,21.
Ejemplo 19 N-(4-clorofenil)-N'-(3-pirrolidin-1-ilpropil)guanidina
Etapa a
N-(4-Clorofenil)tiourea
A una solución agitada acuosa de amoniaco (880, 20 ml) se le añadió gota a gota enfriando con hielo una solución de isotiocianato de 4-clorofenilo (3,39 g, 20,0 mmoles) en 1,4-dioxano (20 ml). Se retiró la refrigeración y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El sólido se retiró por filtración y la torta de filtro se lavó con agua (50 ml). El compuesto del título se secó a vacío (50ºC) durante 16 horas y se aisló en forma de un sólido blanco (2,90 g, 78%). ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 9,72 (1H, s a), 7,61-7,32 (6H, m a).
Etapa b
Yodhidrato de 1-(4-clorofenil)-2-metil-2-tiopseudourea
A una solución del producto de la etapa a (2,82 g, 15,11 mmoles) en acetona (30 ml) se le añadió yodometano (1,41 ml, 22,65 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante una hora. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se suspendió en acetato de etilo (50 ml). El sólido se retiró por filtración y la torta de filtro se lavó con acetato de etilo (50 ml) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (4,53 g, 91%). ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 11-9 (3H, s a), 7,57 (2H, d, 8,7), 7,36 (2H, d, 8,7), 2,68 (3H, s).
Etapa c
N-(4-Clorofenil)-N'-(3-pirrolidin-1-ilpropil)guanidina
Una solución del producto de la etapa b (986 mg, 3,00 mmoles) y N-(3-aminopropil)pirrolidina (0,948 ml, 7,50 mmoles) en etanol (10 ml) se calentó a reflujo durante 16 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se suspendió en amoniaco acuoso (880, 25 ml). El sólido se retiró por filtración y la torta de filtro se lavó secuencialmente con agua (50 ml) y éter dietílico (50 ml) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (585 mg, 69%). ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 7,18-7,12 (2H, m), 6,76-6,66 (2H, m), 5,8-4,8 (3H, s a), 3,12 (2H, t, 6,9), 2,43-2,36 (6H, m), 1,69-1,56 (6H, m). Microanálisis encontrado C 60,01 H 7,62 N 19,74. C_{14}H_{21}ClN_{4} requiere C 59,88 H 7,54 N
19,95.
Ejemplo 20 Bisclorhidrato de N-(2-(4-clorofenil)etil)-N'-(3-pirrolidin-1-ilpropil)guanidina
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 3 reemplazando el alcohol 4-metoxibencílico en la etapa a por 2-(4-clorofenil)etanol. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 11,04 (1H, s a), 7,92 (1H, s a), 7,80 (1H, s a), 7,59 (2H, s a), 7,38-7,30 (4H, m), 3,50-3,23 (6H, m), 3,11-3,08 (2H, m), 2,98-2,92 (2H, m), 2,79 (2H, t, 7,5), 2,00-1,82 (6H, m). Microanálisis encontrado C 50,31 H 7,17 N 14,41. C_{16}H_{27}Cl_{3}N_{4} requiere C 50,34 H 7,13 N 14,68.
Ejemplo 21 Bisclorhidrato de N-(3-(4-clorofenil)propil)-N'-(3-pirrolidin-1-ilpropil)guanidina
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 3 reemplazando el alcohol 4-metoxibencílico en la etapa a por 3-(4-clorofenil)propanol. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 11,0 (1H, s a), 7,92 (2H, s a), 7,58 (2H, m), 7,32 (2H, d, 9), 7,24 (2H, d, 9), 3,49-3,47 (2H, m), 3,25 (2H, m), 3,17-3,12 (4H, m), 2,99-2,77 (2H, m a), 2,63 (2H, t, 7,5), 1,97-1,71 (8H, m). Microanálisis encontrado C 51,28 H 7,43 N 13,84. C_{17}H_{29}Cl_{3}N_{4} requiere C 51,59 H 7,39 N 14,16.
Ejemplo 22 Bisclorhidrato de N-(4-fenilbutil)-N'-(3-pirrolidin-1-ilpropil)guanidina
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 3 reemplazando el alcohol 4-metoxibencílico en la etapa a por 4-fenilbutan-1-ol. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 11,07 (1H, s a), 7,92 (1H, s a), 7,84 (1H, s a), 7,57 (2H, s a), 7,29-7,13 (5H, m), 3,51-3,46 (2H, m), 3,28-3,26 (2H, m), 3,17-3,11 (4H, m), 2,98-2,96 (2H, m), 2,61-2,56 (2H, m), 1,97-1,84 (6H, m), 1,65-1,42 (4H, m). Microanálisis encontrado C 52,70 H 8,77 N 13,43. C_{17}H_{32}Cl_{2}N_{4}-2H_{2}O requiere C 52,55 H 8,82 N 13,62.
Ejemplo 23 Bisclorhidrato de N-(2-(4-clorofenil)etil)-N'-(2-pirrolidin-1-iletil)guanidina
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 3 reemplazando el alcohol 4-metoxibencílico en la etapa a por 2-(4-clorofenil)etanol, y reemplazando 3-pirrolidin-1-ilpropilamina en la etapa b por 2-pirrolidin-1-iletilamina. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 10,97 (1H, s a), 7,94 (1H, s a), 7,86 (1H, s a), 7,68 (2H, s a), 7,38-7,31 (4H, m), 3,59-3,22 (8H, m), 3,00-2,99 (2H, m), 2,81 (2H, t, 6), 1,99-1,87 (4H, m).
Ejemplo 24 Bisclorhidrato de N-(2-(4-clorofenil)etil)-N'-(4-pirrolidin-1-ilbutil)guanidina
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 17 reemplazando 4-clorobencilamina en la etapa b por 2-(4-clorofenil)etilamina. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 10,9 (1H, s a), 7,81 (1H, s a), 7,69 (1H, s a), 7,51 (2H, m), 7,37 (2H, d, 8,7), 7,29 (2H, d, 8,7), 3,48-3,35 (4H, m), 3,14-3,06 (4H, m), 2,97-2,93 (2H, m), 2,78 (2H, t, 7,2), 2,00-1,87 (4H, m), 1,73-1,63 (2H, m), 1,53-1,43 (2H, m). Microanálisis encontrado C 45,33 H 7,78 N 12,39. C_{17}H_{29}Cl_{3}N_{4}-3H_{2}O requiere C 45,39 H 7,84 N 12,45.
Ejemplo 25 Bisclorhidrato de N-(2-(4-clorofenil)etil)-N'-(5-pirrolidin-1-ilpentil)guanidina
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 17 reemplazando 4-penten-1-ol en la etapa a por 5-hexen-1-ol, y reemplazando 4-clorobencilamina en la etapa b por 2-(4-clorofenil)etilamina. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 10,84 (1H, s a), 7,78 (1H, s a), 7,69 (1H, s a), 7,49 (2H, s a), 7,38-7,29 (4H, m), 3,51-3,37 (4H, m), 3,14-3,03 (4H, m), 2,98-2,90 (2H, m), 2,78 (2H, t, 7,2), 1,99-1,84 (4H, m), 1,72-1,62 (2H, m), 1,48-1,41 (2H, m), 1,36-1,29 (2H, m). Microanálisis encontrado C 52,33 H 7,91 N 13,38. C_{18}H_{31}Cl_{3}N_{4} requiere C 52,75 H 7,62 N 13,67.
Ejemplo 26 Bisclorhidrato de N-(2-(4-bromofenil)etil)-N'-(3-pirrolidin-1-ilpropil)guanidina
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 3 reemplazando el alcohol 4-metoxibencílico en la etapa a por 2-(4-bromofenil)etanol. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 11,12 (1H, s a), 8,00 (1H, s a), 7,89 (1H, s a), 7,64 (2H, s a), 7,47 (2H, d, 9), 7,25 (2H, d, 9), 3,48-3,26 (6H, m), 3,15-3,10 (2H, m), 2,99-2,95 (2H, m), 2,77 (2H, t, 7,2), 1,97-1,87 (6H, m). Microanálisis encontrado C 44,77 H 6,59 N 13,29. C_{16}H_{27}BrCl_{2}N_{4} requiere C 45,09 H 6,39 N 13,14.
Ejemplo 27 Bisclorhidrato de N-(4-clorobencil)-N'-(2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil)guanidina
El producto se preparó como en el ejemplo 2 reemplazando 3-pirrolidin-1-ilpropilamina en la etapa a por 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilamina. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 10,84 (1H, s a), 8,28 (1H, s a), 8,05 (1H, t a, 6), 7,69 (2H, s a), 7,46-7,23 (4H, m), 4,42 (2H, d, 6), 3,46-2,90 (5H, m), 2,74-2,73 (3H, s a), 2,14-1,87 (6H, m). Microanálisis encontrado C 49,05 H 6,88 N 15,32. C_{15}H_{25}Cl_{3}N_{4} requiere C 48,99 H 6,85 N 15,24.
Ejemplo 28 Bisclorhidrato de N-adamantan-1-ilmetil-N'-(3-pirrolidin-1-ilpropil)guanidina
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 17 reemplazando 4-penten-1-ol en la etapa a por 3-buten-1-ol, y reemplazando 4-clorobencilamina en la etapa b por adamantan-1-ilmetilamina. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 10,9 (1H, s a), 7,94 (1H, s a), 7,65 (1H, s a), 7,57 (2H, m), 3,53-3,48 (2H, m), 3,29-3,24 (2H, m), 3,17-3,12 (2H, m), 2,99-2,93 (2H, m), 2,83 (2H, d, 5,7), 1,98-1,87 (9H, m), 1,69-1,56 (6H, m), 1,49 (6H, s a). Microanálisis encontrado C 52,99 H 9,57 N 12,92. C_{19}H_{36}Cl_{2}N_{4}-2H_{2}O requiere C 53,39 H 9,43 N 13,11.
Ejemplo 29 Bisclorhidrato de N-adamantan-1-ilmetil-N'-(4-pirrolidin-1-ilbutil)guanidina
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 17 reemplazando 4-clorobencilamina en la etapa b por adamantan-1-ilmetilamina. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 10,86 (1H, s a), 7,92 (1H, s a), 7,67 (1H, s a), 7,52 (2H, s a), 3,51-3,46 (2H, m), 3,20-3,06 (4H, m), 3,00-2,91 (2H, m), 2,83 (2H, d, 5,7), 2,00-1,84 (7H, m), 1,77-1,50 (16H, m). Microanálisis encontrado C 54,25 H 9,72 N 12,46. C_{20}H_{38}Cl_{2}N_{4}-2H_{2}O requiere C 54,41 H 9,59 N 12,69.
Ejemplo 30 Bisclorhidrato de N-adamantan-1-ilmetil-N'-(5-pirrolidin-1-ilpentil)guanidina
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 17 reemplazando 4-penten-1-ol en la etapa a por 5-hexen-1-ol, y reemplazando 4-clorobencilamina en la etapa b por adamantan-1-ilmetilamina. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 10,80 (1H, s a), 7,84 (1H, s a), 7,63 (1H, s a), 7,49 (2H, s a), 3,49-3,44 (2H, m), 3,17-2,90 (6H, m), 2,82 (2H, d, 5,7), 1,94-1,86 (7H, m), 1,73-1,49 (16H, m), 1,40-1,35 (2H, m). Microanálisis encontrado C 54,09 H 9,77 N 12,01. C_{21}H_{40}Cl_{2}N_{4}-2,6H_{2}O requiere C 54,09 H 9,77 N 12,01.
Ejemplo 31 Bisclorhidrato de N-adamantan-1-ilmetil-N'-(6-pirrolidin-1-ilhexil)guanidina
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 17 reemplazando 4-penten-1-ol en la etapa a por 6-hepten-1-ol, y reemplazando 4-clorobencilamina en la etapa b por adamantan-1-ilmetilamina. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 10,91 (1H, s a), 7,86 (1H, s a), 7,69 (1H, s a), 7,49 (2H, s a), 3,48-3,43 (2H, m), 3,16-3,02 (4H, m), 2,96-2,90 (2H, m), 2,84 (2H, d, 6), 1,98-1,84 (7H, m), 1,68-1,49 (16H, m), 1,32 (4H, s a). Microanálisis encontrado C 56,07 H 9,89 N 11,88. C_{22}H_{42}Cl_{2}N_{4}-2H_{2}O requiere C 56,28 H 9,88 N 11,93.
Ejemplo 32 Bisclorhidrato de N-adamantan-1-ilmetil-N'-(7-pirrolidin-1-ilheptil)guanidina
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 17 reemplazando 4-penten-1-ol en la etapa a por 7-octen-1-ol, y reemplazando 4-clorobencilamina en la etapa b por adamantan-1-ilmetilamina. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 10,85 (1H, s a), 7,81 (1H, s a), 7,65 (1H, s a), 7,47 (2H, s a), 3,48-3,43 (2H, m), 3,16-2,89 (6H, m), 2,84 (2H, d, 6), 1,98-1,83 (7H, m), 1,68-1,56 (8H, m), 1,48 (8H, s a), 1,29 (6H, m). Microanálisis encontrado C 58,15 H 10,30 N 11,84. C_{23}H_{44}Cl_{2}N_{4}-1,66H_{2}O requiere C 57,86 H 9,99 N 11,73.
Ejemplo 33 Bisclorhidrato de N-(2-adamantan-1-iletil)-N'-(3-pirrolidin-1-ilpropil)guanidina
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 3 reemplazando el alcohol 4-metoxibencílico en la etapa a por 2-adamantan-1-iletanol. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 10,94 (1H, s a), 7,79 (1H, s a), 7,55 (1H, s a), 7,49 (2H, s a), 3,50-3,49 (2H, m), 3,30-3,24 (2H, m), 3,14-3,11 (4H, m), 2,9-2,94 (2H, m), 1,98-1,86 (9H, m), 1,70-1,58 (6H, m), 1,49-1,39 (6H, m), 1,32-1,27 (2H). Microanálisis encontrado C 56,35 H 9,69 N 13,28. C_{20}H_{38}Cl_{2}N_{4}-H_{2}O requiere C 56,73 H 9,52 N 13,23.
Ejemplo 34 Bisclorhidrato de N-(3-adamantan-1-ilpropil)-N'-(3-pirrolidin-1-ilpropil)guanidina
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 3 reemplazando el alcohol 4-metoxibencílico en la etapa a por 3-adamantan-1-ilpropanol. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 10,97 (1H, s a), 7,82 (1H, s a), 7,70 (1H, s a), 7,50 (2H, s a), 3,53-3,46 (2H, m), 3,28-3,24 (2H, m), 3,16-3,07 (4H, m), 3,01-2,91 (2H, m), 1,98-1,86 (9H, m), 1,68-1,56 (6H, m), 1,47-1,43 (8H, m), 1,06-1,01 (2H, m). Microanálisis encontrado C 59,69 H 10,00 N 13,04. C_{21}H_{40}Cl_{2}N_{4}-0,28H_{2}O requiere C 59,41 H 9,63 N 13,20.
Ejemplo 35 Bisclorhidrato de N-(2-adamantan-1-iletil)-N'-(4-pirrolidin-1-ilbutil)guanidina
Etapa a
2-Pent-4-enilisoindol-1,3-diona
El derivado de potasio de la ftalimida (7,11 g, 38,4 mmoles) y 5-bromo-1-penteno (5,00 ml, 42,2 mmoles) en DMF (100 ml) se calentaron a 70ºC durante dos horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (100 ml). La fase orgánica se lavó secuencialmente dos veces con agua (250 ml) y salmuera (250 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El filtrado se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (6,44 g, 78%). ^{1}H-RMN \delta: 7,86-7,82 (2H, m), 7,74-7,70 (2H, m), 5,87-5,78 (1H, m), 5,10-4,96 (2H, m), 3,71 (2H, t, 7,2), 2,16-2,05 (2H, m), 1,85-1,75 (2H, m).
Etapa b
4-(1,3-Dioxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)butiraldehído
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 17 etapa c reemplazando el producto del ejemplo 17 etapa b por el producto del ejemplo 35 etapa a. ^{1}H-RMN \delta: 9,78 (1H, t, 1,2), 7,88-7,82 (2H, m), 7,76 (2H, m), 3,77-3,72 (2H, m), 2,57-2,52 (2H, m), 2,05-2,00 (2H, m).
Etapa c
2-(4-Pirrolidin-1-ilbutil)isoindol-1,3-diona
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 17 etapa d reemplazando el producto del ejemplo 17 etapa c por el producto del ejemplo 35 etapa b. ^{1}H-RMN \delta: 7,85-7,80 (2H, m), 7,73-7,68 (2H, m), 3,71 (2H, t, 7,2), 2,49-2,44 (6H, m), 1,78-1,68 (6H, m), 1,61-1,51 (2H, m).
\newpage
Etapa d
4-Pirrolidin-1-ilbutilamina
Una solución del producto de la etapa c (4,32 g, 15,9 mmoles) e hidrato de hidracina (3,85 ml, 79,4 mmoles) en etanol (75 ml) se calentó a reflujo durante 1,5 horas. La suspensión resultante de color blanco se diluyó con más etanol (50 ml) y el sólido se retiró por filtración. El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se suspendió en cloroformo (50 ml). El sólido se retiró por filtración y el filtrado se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (1,91 g, 85%). ^{1}H-RMN \delta: 2,74-2,69 (2H, m), 2,52-2,42 (6H, m), 1,83-1,75 (4H, m), 1,64-1,46 (6H, m).
Etapa e
Bisclorhidrato de N-(2-adamantan-1-iletil)-N'-(4-pirrolidin-1-ilbutil)guanidina
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 3 reemplazando el alcohol 4-metoxibencílico en la etapa a por 2-adamantan-1-iletanol, y reemplazando 3-pirrolidin-1-ilpropilamina en la etapa b por 4-pirrolidin-1-ilbutilamina. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 10,96 (1H, s a), 7,83 (1H, s a), 7,60 (1H, s a), 7,47 (2H, s a), 3,49-3,44 (2H, m), 3,19-3,04 (6H, m), 2,97-2,95 (2H, m), 1,97-1,87 (7H, m), 1,76-1,48 (16H, m), 1,30-1,25 (2H). Microanálisis encontrado C 57,79 H 9,88 N 12,83. C_{21}H_{40}Cl_{2}N_{4}-H_{2}O requiere C 57,65 H 9,68 N 12,81.
Ejemplo 36 Bisclorhidrato de N-(3-adamantan-1-ilpropil)-N'-(4-pirrolidin-1-ilbutil)guanidina
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 3 reemplazando el alcohol 4-metoxibencílico en la etapa a por 3-adamantan-1-ilpropanol, y reemplazando 3-pirrolidin-1-ilpropilamina en la etapa b por 4-pirrolidin-1-ilbutilamina. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 10,98 (1H, s a), 7,85 (1H, s a), 7,73 (1H, s a), 7,49 (2H, s a), 3,47-3,45 (2H, m), 3,17-2,95 (8H, m), 1,96-1,43 (25H, m), 1,06-1,01 (2H, m). Microanálisis encontrado C 58,71 H 10,24 N 12,16. C_{22}H_{42}Cl_{2}N_{4}-H_{2}O requiere C 58,52 H 9,82 N 12,41.
Ejemplo 37 Bisclorhidrato de N-(2-adamantan-1-iletil)-N'-(5-pirrolidin-1-ilpentil)guanidina
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 35 reemplazando 5-bromo-1-penteno en la etapa a por 6-bromo-1-hexeno. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 11,00 (1H, s a), 7,80 (1H, s a), 7,50 (1H, s a), 7,43 (2H, s a), 3,47-3,43 (4H, m), 3,14-2,94 (6H, m), 1,98-1,86 (7H, m), 1,69-1,25 (20H, m). Microanálisis encontrado C 57,71 H 10,28 N 11,89. C_{22}H_{42}Cl_{2}N_{4}-1,4H_{2}O requiere C 57,60 H 9,84 N 12,21.
Ejemplo 38 Bisclorhidrato de N-(3-adamantan-1-ilpropil)-N'-(5-pirrolidin-1-ilpentil)guanidina
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 3 reemplazando el alcohol 4-metoxibencílico en la etapa a por 3-adamantan-1-ilpropanol, y reemplazando 3-pirrolidin-1-ilpropilamina en la etapa b por 5-pirrolidin-1-ilpentilamina. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 10,84 (1H, s a), 7,72 (1H, s a), 7,64 (1H, s a), 7,43 (2H, s a), 3,47-3,45 (2H, m), 3,14-3,04 (6H, m), 2,96-2,94 (2H, m), 1,97-1,91 (7H, m), 1,69-1,34 (20H, m), 1,06-1,00 (2H, m). Microanálisis encontrado C 59,42 H 10,17 N 12,22. C_{23}H_{44}Cl_{2}N_{4}-H_{2}O requiere C 59,34 H 9,96 N 12,03.
Ejemplo 39 Bisclorhidrato de N-ciclohexilmetil-N'-(3-pirrolidin-1-ilpropil)guanidina
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 17 reemplazando 4-penten-1-ol en la etapa a por 3-buten-1-ol, y reemplazando 4-clorobencilamina en la etapa b por ciclohexilmetilamina. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 11,0 (1H, s a), 7,82 (1H, s a), 7,71 (1H, s a), 7,50 (2H, m), 3,56-3,48 (2H, m), 3,29-3,23 (2H, m), 3,16-3,11 (2H, m), 3,00-2,93 (4H, m), 1,98-1,83 (6H, m), 1,71-1,67 (5H, m), 1,47-1,46 (1H, m), 1,21-1,08 (3H, m), 0,95-0,84 (2H). Microanálisis encontrado C 48,04 H 9,69 N 14,98. C_{15}H_{32}Cl_{2}N_{4}-2H_{2}O requiere C 48,00 H 9,67 N 14,93.
Ejemplo 40 Bisclorhidrato de N-ciclohexilmetil-N'-(4-pirrolidin-1-ilbutil)guanidina
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 17 reemplazando 4-clorobencilamina en la etapa b por ciclohexilmetilamina. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 11,0 (1H, s a), 7,90 (1H, s a), 7,80 (1H, s a), 7,51 (2H, m), 3,50-3,45 (2H, m), 3,20-3,07 (4H, m), 3,00-2,96 (4H, m), 1,97-1,85 (4H, m), 1,72-1,45 (10H, m), 1,20-1,08 (3H, m), 0,95-0,87 (2H, m). Microanálisis encontrado C 48,40 H 9,90 N 13,96. C_{16}H_{34}Cl_{2}N_{4}-2,5H_{2}O requiere C 48,23 H 9,87 N 14,06.
Ejemplo 41 Bisclorhidrato de N-ciclohexilmetil-N'-(5-pirrolidin-1-ilpentil)guanidina
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 17 reemplazando 4-penten-1-ol en la etapa a por 5-hexen-1-ol, y reemplazando 4-clorobencilamina en la etapa b por ciclohexilmetilamina. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 10,90 (1H, s a), 7,78 (1H, s a), 7,72 (1H, s a), 7,45 (2H, m), 3,50-3,44 (2H, m), 3,17-2,90 (8H, m), 1,99-1,83 (4H, m), 1,70-1,63 (7H, m), 1,51-1,31 (5H, m), 1,20-1,06 (3H, m), 0,95-0,87 (2H, m). Microanálisis encontrado C 55,57 H 9,88 N 15,25. C_{17}H_{36}Cl_{2}N_{4} requiere C 55,28 H 10,03 N 14,97.
Ejemplo 42 Bisclorhidrato de N-(2-ciclohexiletil)-N'-(3-pirrolidin-1-ilpropil)guanidina
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 3 reemplazando el alcohol 4-metoxibencílico en la etapa a por 2-ciclohexiletanol. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 10,92 (1H, s a), 7,78 (1H, s a), 7,64 (1H, s a), 7,49 (2H, s a), 3,50-3,46 (2H, m), 3,28-3,25 (2H, m), 3,14-3,12 (4H, m), 2,99-2,96 (2H, m), 1,98-1,86 (6H, m), 1,68-1,65 (5H, m), 1,47-1,09 (6H, m), 0,93-0,86 (2H, m). Microanálisis encontrado C 49,49 H 10,18 N 14,44. C_{16}H_{34}Cl_{2}N_{4}-2H_{2}O requiere C 49,35 H 9,84 N 14,39.
Ejemplo 43 Bisclorhidrato de N-(3-ciclohexilpropil)-N'-(3-pirrolidin-1-ilpropil)guanidina
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 3 reemplazando el alcohol 4-metoxibencílico en la etapa a por 3-ciclohexilpropanol. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 11,1 (1H, s a), 7,92 (1H, s a), 7,81 (1H, s a), 7,56 (2H, s a), 3,48-3,47 (2H, m), 3,29-3,24 (2H, m), 3,17-3,06 (4H, m), 2,99-2,97 (2H, m), 1,97-1,86 (6H, m), 1,67-1,63 (5H, m), 1,49-1,44 (2H, m), 1,19-1,05 (6H, m), 0,89-0,82 (2H, m). Microanálisis encontrado C 53,14 H 10,16 N 14,28. C_{17}H_{36}Cl_{2}N_{4}-H_{2}O requiere C 52,98 H 9,94 N 14,54.
Ejemplo 44 Bisclorhidrato de N-(1(R)-ciclohexiletil)-N'-(4-pirrolidin-1-ilbutil)guanidina
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 17 reemplazando 4-clorobencilamina en la etapa b por 1-(R)-ciclohexiletilamina. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 10,9 (1H, s a), 7,80 (1H, s a), 7,58 (1H, d, 9), 7,46 (2H, m), 3,48-3,46 (3H, m), 3,20-3,06 (4H, m), 2,97-2,91 (2H, m), 1,97-1,85 (4H, m), 1,76-1,49 (9H, m), 1,30-0,91 (9H, m). Microanálisis encontrado C 50,49 H 10,14 N 13,66. C_{17}H_{36}Cl_{2}N_{4}-2H_{2}O requiere C 50,61 H 9,99 N 13,89.
Ejemplo 45 Bisclorhidrato de N-(1(S)-ciclohexiletil)-N'-(4-pirrolidin-1-ilbutil)guanidina
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 17 reemplazando 4-clorobencilamina en la etapa b por 1-(S)-ciclohexiletilamina. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 10,9 (1H, s a), 7,80 (1H, s a), 7,58 (1H, d, 9), 7,46 (2H, m), 3,48-3,46 (3H, m), 3,20-3,06 (4H, m), 2,97-2,91 (2H, m), 1,97-1,85 (4H, m), 1,76-1,49 (9H, m), 1,30-0,91 (9H, m). Microanálisis encontrado C 50,49 H 10,14 N 13,66. C_{17}H_{36}Cl_{2}N_{4}-2H_{2}O requiere C 50,61 H 9,99 N 13,89.
Ejemplo 46 Bisclorhidrato de N-cicloheptilmetil-N'-(5-pirrolidin-1-ilpentil)guanidina
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 3 reemplazando el alcohol 4-metoxibencílico en la etapa a por cicloheptilmetanol, y reemplazando 3-pirrolidin-1-ilpropilamina en la etapa b por 5-pirrolidin-1-ilpentilamina. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 10,88 (1H, s a), 7,78-7,74 (2H, m), 7,46 (2H, s), 3,50-3,44 (2H, m), 3,17-2,94 (8H, m), 1,99-1,83 (4H, m), 1,70-1,38 (17H, m), 1,19-1,09 (2H, m). Microanálisis encontrado C 47,74 H 10,45 N 12,33. C_{18}H_{38}Cl_{2}N_{4}-4H_{2}O requiere C 47,67 H 10,22 N 12,35.
Ejemplo 47 Bisclorhidrato de N-bencil-N'-(5-pirrolidin-1-ilpentil)guanidina
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 17 reemplazando 4-penten-1-ol en la etapa a por 5-hexen-1-ol, y reemplazando 4-clorobencilamina en la etapa b por bencilamina. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 10,7 (1H, s a), 8,09 (1H, s a), 7,85 (1H, s a), 7,56 (2H, s a), 7,40-7,27 (5H, m), 4,43 (2H, d, 6), 3,47-3,46 (2H, m), 3,17-2,92 (6H, m), 1,97-1,86 (4H, m), 1,66 (2H, m), 1,49-1,46 (2H, m), 1,33-1,30 (2H, m). Microanálisis encontrado C 51,62 H 8,71 N 14,25. C_{17}H_{30}Cl_{2}N_{4}-2H_{2}O requiere C 51,38 H 8,62 N 14,10.
Ejemplo 48 Bisclorhidrato de N-(2-metilbencil)-N'-(5-pirrolidin-1-ilpentil)guanidina
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 17 reemplazando 4-penten-1-ol en la etapa a por 5-hexen-1-ol, y reemplazando 4-clorobencilamina en la etapa b por 2-metilbencilamina. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 10,9 (1H, s a), 8,02 (2H, s a), 7,64 (2H, s a), 7,20 (4H, m), 4,40 (2H, d, 6), 3,46-3,43 (2H, m), 3,20-3,18 (2H, m), 3,05-2,93 (4H, m), 2,28 (3H, s), 1,96-1,87 (4H, m), 1,68 (2H, m), 1,51-1,48 (2H, m), 1,36-1,30 (2H, m). Microanálisis encontrado C 48,48 H 8,98 N 12,33. C_{18}H_{32}Cl_{2}N_{4}-4H_{2}O requiere C 48,32 H 9,01 N 12,52.
Ejemplo 49 Bisclorhidrato de N-(1(S)-feniletil)-N'-(5-pirrolidin-1-ilpentil)guanidina
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 17 reemplazando 4-penten-1-ol en la etapa a por 5-hexen-1-ol, y reemplazando 4-clorobencilamina en la etapa b por 1-(S)-feniletilamina. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 10,8 (1H, s a), 8,35 (1H, s a), 7,90 (1H, s a), 7,58 (2H, s a), 7,40-7,24 (5H, m), 4,94-4,86 (1H, m), 3,46-3,43 (2H, m), 3,13-2,91 (6H, m), 1,96-1,86 (4H, m), 1,63 (2H, m), 1,41-1,39 (5H, m), 1,24 (2H, m). Microanálisis encontrado C 52,49 H 8,73 N 13,41. C_{18}H_{32}Cl_{2}N_{4}-2H_{2}O requiere C 52,55 H 8,82 N 13,62.
Ejemplo 50 Bisclorhidrato de N-bencil-N-metil-N'-(5-pirrolidin-1-ilpentil)guanidina
Etapa a
N,N'-Bis(terc-butoxicarbonil)-N''-bencil-N''-metilguanidina
A una solución enfriada con hielo de N-bencilmetilamina (1,94 ml, 15,0 mmoles) en DCM (90 ml) se le añadió secuencialmente trietilamina (6,26 ml, 45,0 mmoles), 1,3-bis(terc-butoxicarbonil)-2-metil-2-tiopseudourea (2,90 g, 10,0 mmoles) y cloruro de mercurio (II) (2,72 g, 10,0 mmoles). El refrigerante se retiró y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La suspensión se filtró a través de un lecho de celita y la torta de filtro se lavó con más DCM (20 ml). El filtrado se lavó secuencialmente con ácido cítrico acuoso al 10% (100 ml), solución acuosa al 10% de carbonato potásico (100 ml) y salmuera (100 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico anhidro y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (hexano : acetato de etilo 3:1) para dar el compuesto del título (3,02 g, 83%). ^{1}H-RMN \delta: 10,17 (1H, s a), 7,38-7,27 (5H, m), 4,71 (2H, s a), 2,90 (3H, s), 1,52 (9H, s), 1,50 (9H, s).
Etapa b
N,N'-Bis(terc-butoxicarbonil)-N-(5-bromopentil)-N''-bencil-N''-metilguanidina
A una solución enfriada con hielo del producto de la etapa a (1,07 g, 2,95 mmoles) en DMF (10 ml) se le añadió hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 141 mg, 3,58 mmoles) en una sola porción. El refrigerante se retiró y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. La suspensión se volvió a enfriar en hielo y se trató en una sola porción con 1,5-dibromopentano (1,20 ml, 8,81 mmoles). El refrigerante se retiró y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se inactivó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (40 ml). La fase acuosa se desechó y la fase orgánica se lavó dos veces con salmuera (40 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (hexano : acetato de etilo 3:1) para dar el compuesto del título (1,24 g,
82%).
Etapa c
N,N'-Bis(terc-butoxicarbonil)-N''-bencil-N''-metil-N'-(5-pirrolidin-1-ilpentil)guanidina
A una solución enfriada con hielo del producto de la etapa b (1,24 g, 2,42 mmoles) en acetonitrilo (6 ml) se trató con pirrolidina (0,404 ml, 4,84 mmoles). El refrigerante se retiró y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (DCM : metanol : amoniaco 100:10:1) para dar el compuesto del título (1,14 g, 94%).
Etapa d
Bisclorhidrato de N-bencil-N-metil-N'-(5-pirrolidin-1-ilpentil)guanidina
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 2 etapa c reemplazando el producto del ejemplo 2 etapa b por el producto del ejemplo 50 etapa c. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 11,1 (1H, s a), 7,84 (1H, s a), 7,75 (2H, s a), 7,42-7,19 (5H, m), 4,66 (2H, s), 3,45-3,41 (2H, m), 3,24-3,22 (2H, m), 3,03-2,93 (7H, m), 1,96-1,89 (4H, m), 1,68 (2H, m), 1,51-1,49 (2H, m), 1,30-1,28 (2H, m). Microanálisis encontrado C 50,22 H 9,04 N 13,07. C_{18}H_{32}Cl_{2}N_{4}-3H_{2}O requiere C 50,34 H 8,92 N 13,05.
Ejemplo 51 Bisclorhidrato de N-(5-pirrolidin-1-ilpentil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxamidina
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 50 reemplazando N-bencilamina en la etapa a por tetrahidroisoquinolina. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 11,1 (1H, s a), 8,01 (1H, s a), 7,83 (2H, s a), 7,22-7,15 (4H, m), 4,62 (2H, s), 3,65 (2H, t, 6), 3,46-3,44 (2H, m), 3,25-3,24 (2H, m), 3,06-3,03 (2H, m), 2,92-2,88 (4H, m), 1,96-1,89 (4H, m), 1,70 (2H, m), 1,56 (2H, m), 1,35 (2H, m). Microanálisis encontrado C 54,14 H 8,66 N 12,99. C_{19}H_{32}Cl_{2}N_{4}-2H_{2}O requiere C 53,92 H 8,57 N 13,24.
Ejemplo 52 Bisclorhidrato de N,N'-bis(4-clorobencil)-N-(4-pirrolidin-1-ilbutil)guanidina
Etapa a
Éster terc-butílico del ácido (4-clorobencil)carbámico
A una solución agitada de 4-clorobencilamina (9,86 g, 69,6 mmoles) en 1,4-dioxano (100 ml) se le añadió gota a gota una solución de dicarbonato de di-terc-butilo (15,2 g, 69,6 mmoles) en 1,4-dioxano (50 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos y después el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se suspendió en hexano (300 ml) y el sólido se recuperó por filtración. El sólido se lavó con más hexano (50 ml) y se secó a vacío a 50ºC para dar el compuesto del título (13,5 g, 80%). ^{1}H-RMN \delta: 7,31-7,20 (4H, m), 4,80 (1H, s a), 4,27 (2H, d, 5,7), 1,46 (9H, s).
Etapa b
Éster terc-butílico del ácido (4-clorobencil)pent-4-enilcarbámico
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 35 etapa a reemplazando el derivado de potasio de la ftalimida por el producto del ejemplo 52 etapa a. ^{1}H-RMN \delta: 7,31 (2H, d, 7,8), 7,18 (2H, d, 7,8), 5,84-5,71 (1H, m), 5,04-4,95 (2H, m), 4,39 (2H, s a), 3,16 (2H, s a), 2,05-1,98 (2H, m), 1,62-1,57 (2H, m), 1,47 (9H, s).
Etapa c
Bisclorhidrato de (4-clorobencil)pent-4-enilamina
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 2 etapa c reemplazando el producto del ejemplo 2 etapa b por el producto del ejemplo 52 etapa b. ^{1}H-RMN \delta: 9,57 (2H, s a), 7,64 (2H, d, 8,4), 7,49 (2H, d, 8,4), 5,83-5,70 (1H, m), 5,07-4,96 (2H, m), 4,10 (2H, s), 2,84-2,79 (2H, m), 2,10-2,03 (2H, m), 1,81-1,71 (2H, m).
Etapa d
N-(4-Clorobencil)-N',N''-bis(terc-butoxicarbonil)-N-pent-4-enilguanidina
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 50 etapa a reemplazando la N-bencilmetilamina por el producto del ejemplo 52 etapa c.
Etapa e
N,N'-Bis(4-clorobencil)-N',N''-bis(terc-butoxicarbonil)-N-pent-4-enilguanidina
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 2 etapa a reemplazando 1,3-bis(terc-butoxicarbonil)-2-metil-2-tiopseudourea por el producto del ejemplo 52 etapa d.
Etapa f
N,N'-Bis(4-clorobencil)-N',N''-bis(terc-butoxicarbonil)-N-(4-oxobutil)guanidina
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 17 etapa c reemplazando el producto del ejemplo 17 etapa b por el producto del ejemplo 52 etapa e.
\newpage
Etapa g
N,N'-Bis(4-clorobencil)-N',N''-bis(terc-butoxicarbonil)-N-(4-pirrolidin-1-ilbutil)guanidina
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 17 etapa d reemplazando el producto del ejemplo 17 etapa c por el producto del ejemplo 52 etapa f.
Etapa h
Bisclorhidrato de N,N'-Bis(4-clorobencil)-N-(4-pirrolidin-1-ilbutil)guanidina
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 2 etapa c reemplazando el producto del ejemplo 2 etapa b por el producto del ejemplo 52 etapa g. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 11,1 (1H, s a), 8,66 (1H, s a), 7,93-7,92 (2H, s a), 7,44-7,21 (8H, m), 4,75 (2H, s), 4,51-4,49 (2H, m), 3,44 (4H, s a), 3,06-3,04 (2H, m), 2,90 (2H, m), 1,95-1,86 (4H, m), 1,64 (4H, s a). Microanálisis encontrado C 49,28 H 6,41 N 9,79. C_{23}H_{32}Cl_{4}N_{4}-3H_{2}O requiere C 49,30 H 6,83 
\hbox{N 10,00.}
Ejemplo 53 Bisclorhidrato de N-(naftalen-2-ilmetil)-N'-(5-pirrolidin-1-ilpentil)guanidina
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 2 reemplazando el bromuro de 4-clorobencilo en la etapa a por 2-bromometilnaftaleno, y reemplazando la 3-pirrolidin-1-ilpropilamina en la etapa b por la 5-pirrolidin-1-ilpentilamina. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 10,9 (1H, s a), 8,34 (1H, s a), 8,03 (1H, s a), 8,01-7,83 (4H, m), 7,67 (2H, s a), 7,53-7,45 (3H, m), 4,61 (2H, d, 6), 3,45-3,43 (2H, m), 3,21-3,19 (2H, m), 2,99-2,89 (4H, m), 1,94-1,85 (4H, m), 1,65 (2H, m), 1,49-1,47 (2H, m), 1,32-1,29 (2H, m). Microanálisis encontrado C 56,11 H 8,06 N 12,67. C_{21}H_{32}Cl_{2}N_{4}-2H_{2}O requiere C 56,37 H 8,11 N 12,52.
Ejemplo 54 Bisclorhidrato de N-bifenil-4-ilmetil-N'-(4-pirrolidin-1-ilbutil)guanidina
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 3 reemplazando el alcohol 4-metoxibencílico en la etapa a por bifenil-4-ilmetanol, y reemplazando la 3-pirrolidin-1-ilpropilamina en la etapa b por la 4-pirrolidin-1-ilbutilamina. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 10,9 (1H, s a), 8,31 (1H, s a), 8,07 (1H, s a), 7,68-7,64 (6H, m), 7,48-7,33 (5H, m), 4,50 (2H, d, 6), 3,45-3,43 (2H, m), 3,23-3,21 (2H, m), 3,11-3,07 (2H, m), 2,92 (2H, m), 1,97-1,85 (4H, m), 1,70 (2H, m), 1,56-1,54 (2H, m). Microanálisis encontrado C 57,72 H 7,89 N 12,24. C_{22}H_{32}Cl_{2}N_{4}-1,88H_{2}O requiere C 57,78 H 7,88 N 12,25.
Ejemplo 55 Bisclorhidrato de N-bifenil-4-ilmetil-N'-(5-pirrolidin-1-ilpentil)guanidina
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 3 reemplazando el alcohol 4-metoxibencílico en la etapa a por bifenil-4-ilmetanol, y reemplazando la 3-pirrolidin-1-ilpropilamina en la etapa b por la 5-pirrolidin-1-ilpentilamina. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 10,9 (1H, s a), 8,29 (1H, s a), 8,01 (1H, s a), 7,68-7,65 (6H, m), 7,48-7,33 (5H, m), 4,49 (2H, d, 6), 3,51-3,41 (2H, m), 3,22-3,16 (2H, m), 3,05-2,98 (2H, m), 2,92-2,87 (2H, m), 1,94-1,83 (4H, m), 1,72-1,62 (2H, m), 1,52-1,45 (2H, m), 1,33-1,31 (2H, m). Microanálisis encontrado C 58,13 H 8,13 N 11,88. C_{23}H_{34}Cl_{2}N_{4}-2H_{2}O requiere C 58,34 H 8,09 N 11,83.
Ejemplo 56 Bisclorhidrato de N-(4-ciclohexilbencil)-N'-(4-pirrolidin-1-ilbutil)guanidina
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 3 reemplazando el alcohol 4-metoxibencílico en la etapa a por (4-ciclohexilfenil)metanol, y reemplazando la 3-pirrolidin-1-ilpropilamina en la etapa b por la 4-pirrolidin-1-ilbutilamina. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 11,0 (1H, s a), 8,21 (1H, s a), 8,06 (1H, s a), 7,65 (2H, s a), 7,25 (2H, d, 6), 7,18 (2H, d, 6), 4,39 (2H, d, 6), 3,45-3,44 (2H, m), 3,21-3,19 (2H, m), 3,11-3,07 (2H, m), 2,94 (2H, m), 1,96-1,23 (19H, m). Microanálisis encontrado C 56,75 H 9,23 N 11,88. C_{22}H_{38}Cl_{2}N_{4}-2H_{2}O requiere C 56,76 H 9,09 N 12,04.
Ejemplo 57 Bisclorhidrato de N-(4-ciclohexilbencil)-N'-(5-pirrolidin-1-ilpentil)guanidina
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 3 reemplazando el alcohol 4-metoxibencílico en la etapa a por (4-ciclohexilfenil)metanol, y reemplazando la 3-pirrolidin-1-ilpropilamina en la etapa b por la 5-pirrolidin-1-ilpentilamina. ^{1}H-RMN(DMSO-d_{6}) \delta: 10,9 (1H, s a), 8,13 (1H, s a), 7,93 (1H, s a), 7,59 (2H, s a), 7,24-7,18 (4H, m), 4,38 (2H, d, 6), 3,50-3,43 (2H, m), 3,20-3,13 (2H, m), 3,08-2,92 (4H, m), 2,49 (1H, m), 1,99-1,63 (11H, m), 1,51-1,23 (9H, m). Microanálisis encontrado C 56,38 H 9,33 N 11,48. C_{23}H_{40}Cl_{2}N_{4}-2,5H_{2}O requiere C 56,55 H 9,28 N 11,47.
Ejemplo 58 Bisclorhidrato de N-(5-pirrolidin-1-ilpentil)-N'-(tetrahidropiran-2-ilmetil)guanidina
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 17 reemplazando el 4-penten-1-ol en la etapa a por 5-hexen-1-ol, y reemplazando la 4-clorobencilamina en la etapa b por tetrahidropiran-2-ilmetilamina. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 10,9 (1H, s a), 7,74 (1H, s a), 7,52 (1H, s a), 7,46 (2H, s a), 3,90-3,86 (1H, m), 3,47-3,03 (12H, m), 1,96-1,33 (16H, m). Microanálisis encontrado C 48,40 H 9,61 N 13,88. C_{16}H_{34}Cl_{2}N_{4}O-1,5H_{2}O requiere C 48,48 H 9,41 N 14,13.
Ejemplo 59 Bisclorhidrato de N-adamantan-1-ilmetil-N'-(2-(2-pirrolidin-1-iletoxi)etil)guanidina
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 17 reemplazando el 4-penten-1-ol en la etapa a por 2-aliloxietanol, y reemplazando 4-clorobencilamina en la etapa b por adamantan-1-ilmetilamina. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 10,4 (1H, s a), 8,06 (1H, s a), 7,75 (1H, s a), 7,65 (2H, s a), 3,75-3,72 (2H, m), 3,55-3,53 (4H, m), 3,41-3,34 (4H, m), 3,07-3,04 (2H, m), 2,88 (2H, d, 5,7), 1,94 (7H, s a), 1,68-1,51 (12H, m). Microanálisis encontrado C 57,07 H 8,96 N 13,18. C_{20}H_{38}Cl_{2}N_{4}O requiere C 57,00 H 9,09 N 13,29.
Ejemplo 60 Bisclorhidrato de N-adamantan-1-ilmetil-N'-(5-piperidin-1-ilpentil)guanidina
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 17 reemplazando el 4-penten-1-ol en la etapa a por 5-hexen-1-ol, reemplazando 4-clorobencilamina en la etapa b por adamantan-1-ilmetilamina, y reemplazando la pirrolidina en la etapa d por piperidina. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 10,44 (1H, s a), 7,89 (1H, s a), 7,68 (1H, s a), 7,51 (2H, s a), 3,32 (3H, s a), 3,15 (2H, c, 6,3), 2,94 (2H, m), 2,83 (4H, m), 1,93 (3H, s a), 1,83-1,45 (20H, m), 1,34 (3H, m). Microanálisis encontrado C 52,28 H 9,90 N 11,03. C_{22}H_{42}Cl_{2}N_{4-}4H_{2}O requiere C 52,27 H 9,97 N 11,08.
Ejemplo 61 Bisclorhidrato de N-adamantan-1-ilmetil-N'-(5-azepan-1-ilpentil)guanidina
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 17 reemplazando el 4-penten-1-ol en la etapa a por 5-hexen-1-ol, reemplazando 4-clorobencilamina en la etapa b por adamantan-1-ilmetilamina, y reemplazando la pirrolidina en la etapa d por hexametilenimina. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 10,54 (1H, s a), 7,88 (1H, s a), 7,67 (1H, s a), 7,50 (2H, s a), 3,29 (2H, s a), 3,15 (2H, c, 6,4), 3,02 (4H, m), 2,83 (2H, d, 6), 1,94 (3H, s a), 1,80-1,40 (24H, m), 1,34 (2H, m). Microanálisis encontrado C 53,01 H 10,17 N 10,40. C_{23}H_{44}Cl_{2}N_{4-}4H_{2}O requiere C 53,17 H 10,09 N 10,78.
Ejemplo 62 Bisclorhidrato de N-adamantan-1-ilmetil-N'-(5-azocan-1-ilpentil)guanidina
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 17 reemplazando el 4-penten-1-ol en la etapa a por 5-hexen-1-ol, reemplazando 4-clorobencilamina en la etapa b por adamantan-1-ilmetilamina, y reemplazando la pirrolidina en la etapa d por heptametilenimina. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 10,50 (1H, s a), 7,88 (1H, s a), 7,66 (1H, s a), 7,50 (2H, s a), 3,30 (2H, s a), 3,16-2,98 (6H, m), 2,83 (2H, d, 6), 1,94 (3H, s a), 1,83-1,40 (26H, m), 1,34 (2H, m). Microanálisis encontrado C 54,00 H 10,32 N 10,43. C_{24}H_{46}Cl_{2}N_{4-}4H_{2}O requiere C 54,02 H 10,20 N 10,50.
Ejemplo 63 Trisclorhidrato de N-adamantan-1-ilmetil-N'-(5-(4-metilpiperazin-1-il)pentil)guanidina
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 17 reemplazando el 4-penten-1-ol en la etapa a por 5-hexen-1-ol, reemplazando 4-clorobencilamina en la etapa b por adamantan-1-ilmetilamina, y reemplazando la pirrolidina en la etapa d por 1-metilpiperazina. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 12,0 (2H, s a), 7,86 (1H, s a), 7,67 (1H, s a), 7,50 (2H, s a), 3,75-3,25 (8H, m), 3,14 (4H, m), 2,84-2,80 (5H, m), 1,94 (3H, s a), 1,73-1,40 (16H, m), 1,35 (2H, m). Microanálisis encontrado C 50,70 H 9,52 N 13,49. C_{22}H_{44}Cl_{3}N_{5-}2H_{2}O requiere C 50,72 H 9,29 N 13,44.
Ejemplo 64 N-(4-Clorobencil)-N'-metil-N''-(3-pirrolidin-1-ilpropil)guanidina
Etapa a
1-(4-Clorobencil)-3-metiltiourea
A una solución acuosa enfriada con hielo de metilamina (40% p/p, 10 ml) se le añadió una solución de 4-clorobencilisocianato (1,84 g, 10,0 mmoles) en 1,4-dioxano (10 ml). El refrigerante se retiró y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (40 ml) y agua (40 ml). La fase acuosa se desechó y la fase orgánica se lavó con salmuera (40 ml), y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El filtrado se evaporó a presión reducida para dar lugar al compuesto del título (2,02 g, 94%). ^{1}H-RMN \delta: 7,91 (1H, m a), 7,52 (1H, m a), 7,39-7,28 (4H, m), 4,62 (2H, d, 3,9), 2,82 (3H, d a, 2,4).
Etapa b
Yoduro de 1-(4-clorobencil)-2,3-dimetilisotiourea
Una solución del producto de la etapa a (2,00 g, 9,27 mmoles) y yodometano (0,866 ml, 13,9 mmoles) en acetona (20 ml) se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió en hielo para dar lugar a un precipitado blanco. El sólido se aisló por filtración y el sólido se lavó con acetona fría para dar el compuesto del título (2,92 g, 88%). ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 9,80-8,80 (2H, m a), 7,46 (2H, d, 8,7), 7,35 (2H, d, 8,7), 4,58 (2H, s), 3,00-2,95 (3H, s a), 2,70-2,59 (3H, s a).
Etapa c
N-(4-Clorobencil)-N'-metil-N''-(3-pirrolidin-1-ilpropil)guanidina
Una solución del producto de la etapa b (358 mg, 1,00 mmoles) y 3-pirrolidin-1-ilpropilamina (0,19 ml) en etanol (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas seguido de calentamiento a reflujo durante 1 hora. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se repartió entre DCM (20 ml) y amoniaco acuoso (880, 20 ml). La fase acuosa se extrajo con más DCM (10 ml) y después se desechó. Las fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces con agua (20 ml) y una vez con salmuera (20 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y el filtrado se evaporó para dar lugar al compuesto del título (225 mg, 73%). ^{1}H-RMN \delta: 7,40-7,29 (4H, m), 4,60 (2H, s), 3,42-3,47 (2H, m), 2,97 (3H, s), 2,50-2,44 (6H, m), 1,83-1,63 (6H, m).
Ejemplo 65 N-Butil-N'-(5-pirrolidin-1-ilpentil)guanidina
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 17 reemplazando el 4-penten-1-ol en la etapa a por 5-hexen-1-ol, y reemplazando 4-clorobencilamina en la etapa b por n-butilamina. ^{1}H-RMN \delta: 3,15 (4H, m a), 2,43-2,34 (6H, m a), 1,74 (4H, s a), 1,56-1,42 (6H, m), 1,35-1,28 (4H, m), 0,86 (3H, t, 7,2). El compuesto se convirtió en la sal bis-ácido maleico y se liofilizó con 1,4-dioxano y agua.
Ejemplo 66 Bisclorhidrato de N-(3-metilbutil)-N'-(5-pirrolidin-1-ilpentil)guanidina
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 17 reemplazando 4-penten-1-ol en la etapa a por 5-hexen-1-ol, y reemplazando 4-clorobencilamina en la etapa b por iso-amilamina. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 10,9 (1H, s a), 7,79 (1H, s a), 7,69 (1H, s a), 7,47 (2H, s a), 3,50-3,43 (2H, m), 3,16-2,90 (8H, m), 1,99-1,85 (4H, m), 1,73-1,32 (9H, m), 0,88 (6H, d, 6,6).
Ejemplo 67 Bisclorhidrato de N-(2-metilbutil)-N'-(5-pirrolidin-1-ilpentil)guanidina
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 17 reemplazando 4-penten-1-ol en la etapa a por 5-hexen-1-ol, y reemplazando 4-clorobencilamina en la etapa b por 2-metilbutilamina. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 10,9 (1H, s a), 7,85 (1H, s a), 7,75 (1H, s a), 7,50 (2H, s a), 3,50-3,44 (2H, m), 3,15-2,90 (8H, m), 1,99-1,83 (4H, m), 1,73-1,34 (8H, m), 1,56-1,06 (1H, m), 0,87-0,82 (6H, m).
Ejemplo 68 Bisclorhidrato de N-(4-clorobencil)-N-(4-pirrolidin-1-ilbutil)guanidina
Etapa a
Éster terc-butílico del ácido (4-clorobencil)-(4-oxobutil)carbámico
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 17 etapa c reemplazando el producto del ejemplo 17 etapa b por el producto del ejemplo 52 etapa b. ^{1}H-RMN \delta: 9,75 (1H, m), 7,29 (2H, d, 8,1), 7,15 (2H, d, 8,1), 4,39 (2H, s), 3,21 (2H, s a), 2,43 (2H, s a), 1,85-1,80 (2H, m), 1,47 (9H, s).
Etapa b
Éster terc-butílico del ácido (4-clorobencil)-(4-pirrolidin-1-ilbutil)carbámico
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 17 etapa d reemplazando el producto del ejemplo 17 etapa c por el producto del ejemplo 68 etapa a. ^{1}H-RMN \delta: 7,30-7,27 (2H, m), 7,17-7,15 (2H, m), 4,38 (2H, s a), 3,21 (2H, m a), 2,52 (6H, s a), 1,81 (4H, s a), 1,46 (13H, m).
Etapa c
Bisclorhidrato de la (4-clorobencil)-(4-pirrolidin-1-ilbutil)amina
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 2 etapa c reemplazando el producto del ejemplo 2 etapa b por el producto del ejemplo 68 etapa b. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 11,0 (1H, s a), 9,50 (2H, s a), 7,61 (2H, d, 8,4), 7,48 (2H, d, 8,4), 4,11 (2H, s), 3,44 (2H, s a), 3,08-2,87 (6H, m), 1,92 (4H, s a), 1,73 (4H, s a).
Etapa d
N,N'-Bis(terc-butoxicarbonil)-N''-(4-clorobencil)-N''-(4-pirrolidin-1-ilbutil)guanidina
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 50 etapa a reemplazando la N-bencilmetilamina por el producto del ejemplo 68 etapa c. ^{1}H-RMN \delta: 9,97 (1H, s a), 7,32-7,22 (4H, m), 4,67 (2H, s), 3,34-3,29 (2H, m), 2,51-2,36 (6H, m), 1,76-1,70 (4H, m), 1,50-1,41 (22H, m).
Etapa e
Bisclorhidrato de N-(4-clorobencil)-N-(4-pirrolidin-1-ilbutil)guanidina
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 2 etapa c reemplazando el producto del ejemplo 2 etapa b por el producto del ejemplo 68 etapa d. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 11,0 (1H, s a), 7,73 (4H, s a), 7,46 (2H, d, 6), 7,27 (2H, d, 6), 4,64 (2H, s), 3,47-3,28 (4H, m), 3,05-2,89 (4H, m), 1,95-1,86 (4H, m), 1,62-1,58 (4H, m). Microanálisis encontrado C 45,72 H 7,49 N 13,40. C_{16}H_{27}Cl_{3}N_{4}-2H_{2}O requiere C 46,00 H 7,48 N 13,41.
Ejemplo 69 Bisclorhidrato de N-(4-clorobencil)-N-(5-pirrolidin-1-ilpentil)guanidina
Etapa a
Éster terc-butílico del acido (5-bromopentil)-(4-clorobencil)carbámico
A una solución agitada enfriada con hielo del producto del ejemplo 52 etapa a (725 mg, 3,00 mmoles) en DMF (9 ml) se le añadió, en una sola porción, hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 144 mg, 3,60 mmoles). El refrigerante se retiró y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La suspensión se enfrió en hielo y se añadió 1,5-dibromopentano (1,23 ml, 9,03 mmoles) en tres porciones. El refrigerante se retiró y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se inactivó con agua (40 ml) y después se extrajo con acetato de etilo (40 ml). La fase acuosa se desechó y la fase orgánica se lavó dos veces con salmuera (40 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (hexano : acetato de etilo 5:1) para dar el producto del
título.
Etapa b
Bisclorhidrato de la (4-clorobencil)-(5-pirrolidin-1-ilpentil)amina
A una solución agitada del producto de la etapa a en acetonitrilo (4 ml) se le añadió pirrolidina (1,27 ml, 15,2 mmoles). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se lavó secuencialmente con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se trató con cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (10 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y el disolvente se retiró a presión reducida para dar lugar al compuesto del título (655 mg, 62%). ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 12,1 (1H, s a), 10,8 (1H, s a), 9,47 (1H, s a), 7,64 (2H, d, 9), 7,53 (2H, d, 9), 4,10 (2H, s), 3,46-3,45 (2H, m), 3,06-2,85 (6H, m), 1,97-1,64 (8H, m), 1,37-1,35
(2H, m).
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Etapa c
N,N'-Bis(terc-butoxicarbonil)-N''-(4-clorobencil)-N''-(5-pirrolidin-1-ilpentil)guanidina
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 50 etapa a reemplazando N-bencilmetilamina por el producto del ejemplo 69 etapa b. ^{1}H-RMN \delta: 9,95 (1H, s a), 7,32-7,22 (4H, m), 4,67 (2H, s), 3,32-3,27 (2H, m), 2,48-2,36 (6H, m), 1,78 (4H, s a), 1,60-1,42 (22H, m), 1,30-1,22 (2H, m).
Etapa d
Bisclorhidrato de N-(4-clorobencil)-N-(5-pirrolidin-1-ilpentil)guanidina
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 2 etapa c reemplazando el producto del ejemplo 2 etapa b por el producto del ejemplo 69 etapa c. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 10,9 (1H, s a), 7,67-7,61 (4H, m a), 7,46 (2H, d, 6), 7,27 (2H, d, 6), 4,62 (2H, s), 3,46-3,44 (2H, m), 3,27-3,24 (2H, m), 3,03-2,90 (4H, m), 1,96-1,86 (4H, m), 1,65-1,52 (4H, m), 1,30-1,27 (2H, m). Microanálisis encontrado C 47,21 H 7,66 N 13,26 C_{17}H_{29}Cl_{3}N_{4}-2H_{2}O requiere C 47,28 H 7,70 N 12,97.
Ejemplo 70 Bisclorhidrato de N-(4-clorobencil)-N-(6-pirrolidin-1-ilhexil)guanidina
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 69 reemplazando 1,5-dibromopentano en la etapa a por 1,6-dibromohexano. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 11,0 (1H, s a), 7,68 (4H, s a), 7,47 (2H, d, 9), 7,27 (2H, d, 9), 4,62 (2H, s), 3,48-3,38 (2H, m), 3,29-3,24 (2H, m), 3,05-2,88 (4H, m), 1,98-1,80 (4H, m), 1,66-1,58 (2H, m), 1,50 (2H, s a), 1,27-1,26 (4H, m). Microanálisis encontrado C 49,47 H 7,72 N 12,83. C_{18}H_{31}Cl_{3}N_{4}-1,5H_{2}O requiere C 49,49 H 7,85 N 12,83.
Ejemplo 71 Bisclorhidrato de N-(4-clorobencil)-N-(7-pirrolidin-1-ilheptil)guanidina
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 69 reemplazando 1,5-dibromopentano en la etapa a por 1,7-dibromoheptano. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 11,1 (1H, s a), 7,72 (4H, s a), 7,46 (2H, d, 9), 7,27 (2H, d, 9), 4,62 (2H, s), 3,48-3,41 (2H, m), 3,26 (2H, t, 7,5), 3,05-2,86 (4H, m), 1,98-1,82 (4H, m), 1,64 (2H, m), 1,48 (2H, m a), 1,24 (6H, s a). Microanálisis encontrado C 49,70 H 7,98 N 12,24. C_{19}H_{33}Cl_{3}N_{4}-2H_{2}O requiere C 49,62 H 8,11 N 12,18.
Ejemplo 72 Bisclorhidrato de N-(4-clorobencil)-N-(6-piperidin-1-ilhexil)guanidina
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 69 reemplazando 1,5-dibromopentano en la etapa a por 1,6-dibromohexano, y reemplazando pirrolidina en la etapa b por piperidina. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 10,6 (1H, s a), 7,71 (4H, s a), 7,46-7,43 (2H, m), 7,27-7,25 (2H, m), 4,62 (2H, s), 3,38-3,24 (4H, m), 2,94-2,73 (4H, m), 1,89-1,24 (14H, m). Microanálisis encontrado C 49,47 H 7,90 N 12,11. C_{19}H_{33}Cl_{3}N_{4}-2H_{2}O requiere C 49,62 H 8,11 N 12,18.
Ejemplo 73 Bisclorhidrato de N-bencil-N-(6-pirrolidin-1-ilhexil)guanidina
Etapa a
Éster terc-butílico del ácido bencilcarbámico
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 52 etapa a reemplazando 4-clorobencilamina por bencilamina. ^{1}H-RMN \delta: 7,36-7,28 (5H, m), 4,83 (1H, s a), 4,33 (2H, d, 5,7), 1,47 (9H, s).
Etapa b
Bisclorhidrato de N-bencil-N-(6-pirrolidin-1-ilhexil)guanidina
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 69 reemplazando respectivamente el producto del ejemplo 52 etapa a y 1,5-dibromopentano en la etapa a por el producto de la etapa a y 1,6-dibromohexano. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 11,1 (1H, s a), 7,72 (4H, s a), 7,41-7,22 (5H, m), 4,62 (2H, s), 3,47-3,41 (2H, m), 3,29-3,24 (2H, m), 3,05-2,88 (4H, m), 1,98-1,79 (4H, m), 1,66-1,58 (2H, m), 1,49 (2H, s a), 1,26-1,25 (4H, m). Microanálisis encontrado C 50,49 H 8,99 N 13,22. C_{18}H_{32}Cl_{2}N_{4}-3H_{2}O requiere C 50,34 H 8,92 N 13,05.
Ejemplo 74 Bisclorhidrato de N-(4-bromobencil)-N-(6-pirrolidin-1-ilhexil)guanidina
Etapa a
Éster terc-butílico del ácido (4-bromobencil)carbámico
A una suspensión agitada del clorhidrato de 4-bromobencilamina (968 mg, 4,35 mmoles) y trietilamina (0,666 ml, 4,79 mmoles) en cloroformo (15 ml) se le añadió dicarbonato de di-terc-butilo (949 mg, 4,35 mmoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se diluyó con DCM (40 ml). La solución orgánica se lavó secuencialmente con ácido cítrico acuoso al 10% (40 ml) y salmuera (40 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el filtrado se evaporó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (1,23 g, 99%). ^{1}H-RMN \delta: 7,48-7,43 (2H, m), 7,18 (2H, d, 8,4), 4,84 (1H, s a), 4,27 (2H, d, 5,7), 1,46 (9H, s).
Etapa b
Bisclorhidrato de N-(4-bromobencil)-N-(6-pirrolidin-1-ilhexil)guanidina
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 69 reemplazando respectivamente el producto del ejemplo 52 etapa a y 1,5-dibromopentano en la etapa a por el producto de la etapa a y 1,6-dibromohexano. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 11,1 (1H, s a), 7,71 (4H, s a), 7,59 (2H, d, 9), 7,21 (2H, d, 9), 4,61 (2H, s), 3,46-3,24 (4H, m), 3,03-2,90 (4H, m), 1,95-1,84 (4H, m), 1,64 (2H, s a), 1,49 (2H, s a), 1,25 (4H, s a). Microanálisis encontrado C 42,41 H 7,31 N 11,05. C_{18}H_{31}BrCl_{2}N_{4}-3H_{2}O requiere C 42,53 H 7,34 N 11,02.
Ejemplo 75 Bisclorhidrato de N-(1-(S)-feniletil)-N-(5-pirrolidin-1-ilpentil)guanidina
Etapa a
Éster terc-butílico del ácido (1-(S)-feniletil)carbámico
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 52 etapa a reemplazando 4-clorobencilamina por 1-(S)-feniletilamina. ^{1}H-RMN \delta: 7,36-7,28 (5H, m), 4,78 (2H, s a), 1,47-1,43 (12H, m).
Etapa b
Bisclorhidrato de N-(1-(S)-feniletil)-N-(5-pirrolidin-1-ilpentil)guanidina
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 69 reemplazando el producto del ejemplo 52 etapa a en la etapa a por el producto de la etapa a. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 10,9 (1H, s a), 7,71 (4H, s a), 7,44-7,31 (5H, m), 5,34 (1H, c, 6), 3,45-3,36 (2H, m), 3,16-2,84 (6H, m), 1,97-1,82 (4H, m), 1,62-1,05 (9H, m). Microanálisis encontrado C 53,71 H 8,86 N 13,66. C_{18}H_{32}Cl_{2}N_{4}-1,5H_{2}O requiere C 53,73 H 8,77 N 13,92.
Ejemplo 76 Bisclorhidrato de N-(2-metilbencil)-N-(6-pirrolidin-1-ilhexil)guanidina
Etapa a
Éster terc-butílico del ácido (2-metilbencil)carbámico
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 52 etapa a reemplazando 4-clorobencilamina por 2-metilbencilamina. ^{1}H-RMN \delta: 7,27-7,17 (4H, m), 4,60 (1H, s a), 4,33 (2H, d, 5,4), 2,34 (3H, s), 1,47 (9H, s).
Etapa b
Bisclorhidrato de N-(2-metilbencil)-N-(6-pirrolidin-1-ilhexil)guanidina
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 69 reemplazando respectivamente el producto del ejemplo 52 etapa a y 1,5-dibromopentano en la etapa a por el producto de la etapa a y 1,6-dibromohexano. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 11,0 (1H, s a), 7,64 (4H, s a), 7,21-7,20 (3H, m), 6,95-6,94 (1H, m), 4,56 (2H, s), 3,45-3,36 (2H, m), 3,25-3,22 (2H, m), 3,03-2,91 (4H, m), 2,24 (3H, s), 1,95-1,85 (4H, m), 1,64-1,53 (4H, m), 1,27-1,26 (4H, m). Microanálisis encontrado C 51,30 H 9,32 N 12,32. C_{19}H_{34}Cl_{2}N_{4}-3H_{2}O requiere C 51,46 H 9,09 N 12,63.
Ejemplo 77 Bisclorhidrato de N-adamantan-1-ilmetil-N-(6-pirrolidin-1-ilhexil)guanidina
Etapa a
(6-Hidroxihexil)amida del ácido adamantan-1-carboxílico
A una solución enfriada con hielo de 6-amino-1-hexanol (3,52 g, 30,0 mmoles) y trietilamina (4,17 ml, 30,0 mmoles) en DCM (40 ml) se le añadió gota a gota una solución de cloruro de 1-adamantanocarbonilo (3,97 g, 20,0 mmoles). El refrigerante se retiró y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se lavó secuencialmente con ácido cítrico acuoso al 10% (100 ml), hidróxido sódico acuoso 2M (100 ml) y salmuera (100 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el filtrado se evaporó a presión reducida para dar lugar al compuesto del título (3,58 g, 64%). ^{1}H-RMN \delta: 5,59 (1H, s a), 3,63 (2H, t, 6,3), 3,28-3,21 (2H m), 2,04 (3H, s), 1,85 (6H, s a), 1,77-1,72 (7H, m), 1,57-1,32 (8H, m).
Etapa b
Éster 6-((adamantano-1-carbonil)amino)hexílico del ácido tolueno-4-sulfónico
A una solución enfriada con hielo del producto de la etapa a (3,58 g, 12,8 mmoles), trietilamina (3,13 ml 22,5 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (cantidad catalítica) en DCM (25 ml), se añadió, en una sola porción, cloruro de p-toluenosulfonilo (4,28 g, 22,4 mmoles). El refrigerante se retiró y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se lavó secuencialmente con ácido cítrico acuoso al 10% (30 ml), carbonato potásico acuoso al 10% (30 ml) y salmuera (30 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el filtrado se evaporó a presión reducida para dar lugar al compuesto del título.
Etapa c
(6-Pirrolidin-1-ilhexil)amida del ácido adamantano-1-carboxílico
A una solución enfriada con hielo del producto de la etapa b en acetonitrilo (25 ml) se añadió pirrolidina (6,41 ml, 76,8 mmoles). El refrigerante se retiró y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml). La fase acuosa se desechó y la fase orgánica se extrajo con ácido clorhídrico acuoso 2M (100 ml). La fase orgánica se desechó y la fase acuosa se lavó con más acetato de etilo (50 ml). El pH de la fase acuosa se ajustó a pH 11 y después se extrajo dos veces con cloroformo (100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml) y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. El filtrado se evaporó a presión reducida para dar lugar al compuesto del título (4,34 g, 100%). ^{1}H-RMN \delta: 5,54 (1H, s a), 3,26-3,20 (2H, m), 2,50-2,40 (6H, m), 2,05 (3H, s), 1,85-1,73 (14H, m), 1,52-1,50 (4H, m), 1,36-1,33 (4H, m).
Etapa d
Bisclorhidrato de la adamantan-1-ilmetil-(6-pirrolidin-1-ilhexil)amina
A una solución del producto de la etapa c (2,00 g, 6,02 mmoles) en THF (20 ml) se le añadió una solución de hidruro de litio y aluminio (1,0 M en THF, 12,0 ml, 12,0 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 23 horas y se dejó enfriar. La mezcla de reacción se inactivó secuencialmente con agua (0,46 ml), hidróxido sódico acuoso 2M (0,46 ml) y agua (1,37 ml). Se añadieron acetato de etilo (30 ml) y sulfato de magnesio anhidro y la suspensión se filtró a través de un lecho de celita. La torta de filtro se lavó secuencialmente con acetato de etilo (70 ml) y cloroformo (100 ml). El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se trató con cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (10 ml). El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se suspendió en éter (50 ml). El sólido se aisló por filtración a vacío y se lavó con más éter. El sólido se secó a vacío para dar lugar al compuesto del título.
Etapa e
N,N'-Bis(terc-butoxicarbonil)-N''-(adamantan-1-ilmetil)-N''-(6-pirrolidin-1-ilhexil)guanidina
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 50 etapa a reemplazando N-bencilmetilamina por el producto del ejemplo 77 etapa d. ^{1}H-RMN \delta: 9,30 (1H, s a), 3,43 (2H, s a), 3,16 (2H, s a), 2,51-2,40 (6H, m), 1,79 (4H, s a), 1,70-1,49 (34H, m), 1,31-1,30 (4H, m).
Etapa f
Bisclorhidrato de N-adamantan-1-ilmetil-N-(6-pirrolidin-1-ilhexil)guanidina
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 2 etapa c reemplazando el producto del ejemplo 2 etapa b por el producto del ejemplo 77 etapa e. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 11,0 (1H, s a), 7,85 (4H, s a), 3,49-3,42 (2H, m), 3,36-3,28 (2H, m), 3,06-2,89 (6H, m), 1,98-1,83 (7H, m), 1,68-1,47 (16H, m), 1,30-1,23 (4H, m). Microanálisis encontrado C 56,11 H 9,83 N 11,73. C_{22}H_{42}Cl_{2}N_{4}-2H_{2}O requiere C 56,28 H 9,88 N 11,93.
Ejemplo 78 Bisclorhidrato de N-(2-adamantan-1-iletil)-N-(6-pirrolidin-1-ilhexil)guanidina
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 77 reemplazando el cloruro de adamantilcarbonilo en la etapa a por cloruro de adamantan-1-ilacetilo. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 11,1 (1H, s a), 7,43 (4H, s a), 3,45-3,42 (2H, m), 3,28-3,19 (4H, m), 3,07-2,92 (4H, m), 1,95-1,85 (7H, m), 1,68-1,48 (16H, m), 1,29-1,28 (6H, m). Microanálisis encontrado C 52,93 H 10,02 N 10,83. C_{23}H_{44}Cl_{2}N_{4}-4H_{2}O requiere C 53,17 H 10,09 N 10,78.
Ejemplo 79 Bisclorhidrato de N-(4-clorobencil)-N-(8-pirrolidin-1-iloctil)guanidina
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 69 reemplazando 1,5-dibromopentano en la etapa a por 1,8-dibromooctano. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 10,9 (1H, s a), 7,62 (4H, s a), 7,47-7,43 (2H, m), 7,26-7,24 (2H, m), 4,60 (2H, s), 3,46-3,44 (2H, m), 3,28-3,23 (2H, m), 3,04-2,92 (4H, m), 1,95-1,85 (4H, m), 1,64 (2H, s a), 1,48 (2H, s a), 1,23 (8H, s a). Microanálisis encontrado C 51,66 H 8,33 N 11,92. C_{20}H_{35}Cl_{3}N_{4}-1,55H_{2}O requiere C 51,57 H 8,24 N 12,03.
Ejemplo 80 Bisclorhidrato de N-(4-clorobencil)-N-(9-pirrolidin-1-ilnonil)guanidina
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 69 reemplazando 1,5-dibromopentano en la etapa a por 1,9-dibromononano. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 11,1 (1H, s a), 7,70 (4H, s a), 7,46 (2H, d, 9), 7,27 (2H, d, 9), 4,61 (2H, s), 3,46-3,41 (2H, m), 3,28-3,23 (2H, m), 3,04-2,92 (4H, m), 1,95-1,85 (4H, m), 1,64 (2H, s a), 1,47 (2H, s a), 1,21 (10H, s a). Microanálisis encontrado C 51,79 H 8,48 N 11,37. C_{21}H_{37}Cl_{3}N_{4}-2H_{2}O requiere C 51,69 H 8,47 N 11,48.
Ejemplo 81 N-(2-Pirrolidin-1-iletil)-2-naftalenosulfonamida
A una solución enfriada con hielo de 2-pirrolidin-1-iletilamina (1,00 g, 8,76 mmoles) y trietilamina (1,22 ml, 8,76 mmoles) en DCM (20 ml) se le añadió en porciones cloruro de 2-naftalensulfonilo (1,98 g, 8,73 mmoles). El refrigerante se retiró y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La fase orgánica se lavó secuencialmente dos veces con agua (20 ml) y salmuera (20 ml), y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El filtrado se evaporó a presión reducida para obtener el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1,81 g, 68%). ^{1}H-RMN \delta: 8,45 (1H, d, 1,5), 7,99-7,83 (4H, m), 7,66-7,61 (2H, m), 5,80-5,20 (1H, s a), 3,06-3,02 (2H, m), 2,53 (2H, m), 2,36-2,32 (4H, m), 1,74-1,65 (4H, m). Microanálisis encontrado C 62,96 H 6,74 N 9,11. C_{16}H_{20}N_{2}O_{2}S requiere C 63,13 H 6,62 N 9,20.
Ejemplo 82 N-(3-Pirrolidin-1-ilpropil)-2-naftalenosulfonamida
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 81 reemplazando 2-pirrolidin-1-iletilamina por 3-pirrolidin-1-ilpropilamina. ^{1}H-RMN \delta: 8,43 (1H, s), 7,99-7,59 (7H, m), 3,11 (2H, t, 5,7), 2,54-2,49 (6H, m), 1,81 (4H, m), 1,68-1,63 (2H, m). Microanálisis encontrado C 63,85 H 7,04 N 8,76. C_{17}H_{22}N_{2}O_{2}S requiere C 64,12 H 6,96 N 8,80.
Ejemplo 83 N-(4-Pirrolidin-1-ilbutil)-2-naftalenosulfonamida
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 81 reemplazando 2-pirrolidin-1-iletilamina por 4-pirrolidin-1-ilbutilamina. ^{1}H-RMN \delta: 8,41 (1H, s), 7,90 (4H, m), 7,60 (2H, m), 2,96 (2H, t), 2,69 (4H, m), 2,59 (2H, t), 1,92 (4H, m), 1,61 (4H, m). Se preparó la sal clorhidrato con cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano, el disolvente se evaporó y el residuo se trituró con éter dietílico. Microanálisis encontrado C 57,49 H 6,90 N 7,14. C_{18}H_{25}ClN_{2}O_{2}S requiere C 57,26 H 6,93 N 7,42.
Ejemplo 84 N-(2-Piperidin-1-iletil)-2-naftalenosulfonamida
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 81 reemplazando 2-pirrolidin-1-iletilamina por 2-piperidin-1-iletilamina. ^{1}H-RMN \delta: 8,45 (1H, s), 7,93 (3H, m), 7,83 (1H, m), 7,64 (2H, m), 2,99 (2H, t), 2,31 (2H, t), 2,14 (4H, m), 1,44 (6H, m). Microanálisis encontrado C 63,88 H 7,03 N 8,87. C_{17}H_{22}N_{2}O_{2}S requiere C 64,12 H 6,96 N 8,79.
Ejemplo 85 N-(4-(4-Metilpiperazin-1-il)butil)-2-naftalenosulfonamida
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 81 reemplazando 2-pirrolidin-1-iletilamina por 4-(4-metilpiperazin-1-il)butilamina. ^{1}H-RMN \delta: 8,43 (1H, s), 7,86 (4H, m), 7,63 (2H, m), 3,00 (2H, t), 2,54 (8H, m), 2,32 (6H, m), 1,54 (4H, m). Se preparó la sal bisclorhidrato con cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano, el disolvente se evaporó para dar lugar al compuesto del título en forma de un sólido blanco. Microanálisis encontrado C 52,14 H 6,92 N 9,58. C_{19}H_{29}Cl_{2}N_{3}O_{2}S requiere C 52,53 H 6,73 N 9,67.
Ejemplo 86 N-(2-Pirrolidin-1-iletil)-N-metil-2-naftalenosulfonamida
A una solución enfriada con hielo de cloruro de 2-naftalenosulfonilo (2,27 g, 10,0 mmoles) y trietilamina (2,00 ml, 14,4 mmoles) en DCM (30 ml) se le añadió metil-(2-pirrolidin-1-iletil)amina^{1} (1,28 g, 10,0 mmoles). El refrigerante se retiró y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La fase orgánica se lavó secuencialmente dos veces con agua (30 ml), después con salmuera (30 ml), y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (DCM : metanol : amoniaco 100:10:1). El material purificado se trató con ácido clorhídrico acuoso (1M, 20 ml) y el sólido resultante se retiró por filtración y se secó a vacío para obtener el compuesto del título en forma de un sólido blanco (909 mg, 26%). ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 10,52 (1H, s a), 8,51 (1H, s), 8,22-8,07 (3H, m), 7,84-7,68 (3H, m), 3,59-3,37 (6H, m), 3,09-3,01 (2H, m), 2,77 (3H, s), 2,01-1,87 (4H, m). Microanálisis encontrado C 57,28 H 6,74 N 7,83. C_{17}H_{23}ClN_{2}O_{2}S requiere C 57,53 H 6,53 N 7,89.
Ejemplo 87 N-(3-Pirrolidin-1-ilpropil)-2-naftalenosulfinamida
Etapa a
Éster metílico del ácido naftaleno-2-sulfínico
A una suspensión enfriada con hielo de 2-naftalenotiol (2,16 g, 18,7 mmoles) y carbonato potásico (5,68 g, 41,1 mmoles) en metanol (60 ml) se le añadió N-bromosuccinimida (7,32 g, 41,1 mmoles). El refrigerante se retiró después de 10 minutos y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (70 ml) y se lavó secuencialmente con agua (100 ml), dos veces con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (70 ml) y salmuera (100 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (hexano : acetato de etilo 2:1) para dar el compuesto del título (2,34 g, 83%). ^{1}H-RMN \delta: 8,28 (1H, s), 8,01-7,92 (3H, m), 7,72-7,60 (3H, m), 3,51 (3H, s).
Etapa b
N-(3-pirrolidin-1-ilpropil)-2-naftalenosulfinamida
A una solución enfriada (-30ºC) de 3-pirrolidin-1-ilpropilamina (641 mg, 5,00 mmoles) en THF (10 ml) se le añadió una solución de diisopropilamiduro de litio (1,5 M, 3,30 ml, 4,95 mmoles). La solución se agitó a esta temperatura durante 20 minutos y después se añadió gota a gota a una solución enfriada (-78ºC) del producto de la etapa a (1,03 g, 5,00 mmoles) en THF (10 ml). La reacción se agitó a esta temperatura durante 3 horas y después se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se inactivó con solución acuosa saturada de cloruro amónico (70 ml) y después se extrajo tres veces con acetato de etilo (70 ml). Las fases orgánicas combinadas se extrajeron con ácido clorhídrico acuoso (1M, 100 ml) y la fase ácida se lavó con acetato de etilo (70 ml). El pH de la fase ácida se ajustó (pH 11) con amoniaco (880) y se extrajo tres veces con DCM (70 ml). Los extractos de DCM combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato sódico anhidro. El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna para obtener el compuesto del título (54 mg, 3%). El compuesto del título se convirtió en la correspondiente sal clorhidrato con cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 9,79 (1H, s), 8,43-8,06 (4H, m), 7,83-7,67 (4H, m), 3,45-3,44 (2H, m), 3,10-3,07 (2H, m), 2,90-2,81 (4H, m), 1,95-1,74 (6H, m). Microanálisis encontrado C 57,43 H 6,75 N 7,73. C_{17}H_{23}ClN_{2}OS-0,5HCl requiere C 57,17 H 6,63 N 7,84.
Ejemplo 88 1-[4-(Naftaleno-2-sulfonil)butil]pirrolidina
Etapa a
Éster etílico del ácido 4-(2-naftalenosulfanil)butanoico
A una solución enfriada con hielo y agitada de 2-naftalenotiol (3,20 g, 20,0 mmoles) en DMF (40 ml) se le añadió en porciones hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 880 mg, 22,0 mmoles). La suspensión se agitó a esta temperatura durante 15 minutos y después se trató con una solución de 4-bromobutirato de etilo (3,15 ml, 22,0 mmoles) en DMF (20ml). El refrigerante se retiró y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (200 ml) y agua (200 ml), y la fase acuosa se desechó. La fase orgánica se lavó dos veces con salmuera (200 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (hexano : acetato de etilo 5:1) para dar el compuesto del título (4,56 g, 83%). ^{1}H-RMN \delta: 7,78-7,74 (4H, m), 7,48-7,42 (3H, m), 4,15 (2H, c, 7,2), 3,08 (2H, t, 7,2), 2,50 (2H, t, 7,2), 2,07-1,97 (2H, m), 1,25 (3H, t, 7,2).
Etapa b
Éster metílico del ácido 4-(2-naftalenosulfonil)butírico
A una solución del producto de la etapa a (1,04 g, 3,80 mmoles) en DCM (10 ml) se le añadió en una única porción ácido meta-cloroperoxibenzoico (3,27 g, 11,37 mmoles). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se diluyó con DCM (70 ml) y se lavó secuencialmente con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (100 ml) y salmuera (100 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (hexano : acetato de etilo 2:1) para dar el compuesto del título (1,02 g, 88%). ^{1}H-RMN \delta: 8,50 (1H, s), 8,04-7,86 (4H, m), 7,70-7,42 (2H, m), 4,09 (2H, c, 7,2), 3,30-3,25 (2H, m), 2,46 (2H, t, 7,2), 2,12-2,05 (2H, m), 1,22 (3H, t, 7,2).
Etapa c
4-(2-Naftalenosulfonil)butan-1-ol
A una solución enfriada (-78ºC) del producto de la etapa b (1,00 g, 3,27 mmoles) en THF (10 ml) se le añadió gota a gota una solución de hidruro de litio y aluminio (1M, THF, 3,50 ml, 3,50 mmoles) y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 3 horas. La mezcla de reacción se trató secuencialmente con agua (0,14 ml), hidróxido de sodio acuoso (2M, 0,14 ml) y agua (0,42 ml) y se dejó calentar a temperatura ambiente. Se añadió sulfato sódico y la suspensión resultante se filtró a través de un lecho de celita y la torta de filtro se lavó con más acetato de etilo (150 ml). El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (acetato de etilo : hexano 3:1) para dar el compuesto del título (524 mg, 61%). ^{1}H-RMN \delta: 8,50 (1H, s), 8,04-7,86 (4H, m), 7,72-7,63 (2H, m), 3,66-3,62 (2H, m), 3,27-3,21 (2H, m), 1,91-1,83 (2H, m), 1,71-1,65 (2H, m), 1,56 (1H, s a).
Etapa d
4-(2-Naftalenosulfonil)butiraldehído
A una solución del producto de la etapa c (524 mg, 1,98 mmoles) y trietilamina (0,829 ml, 5,96 mmoles) en DMSO (10 ml) se le añadió una solución de trióxido de azufre-piridina (948 mg, 5,96 mmoles) en DMSO (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua-hielo (150 ml) y después se extrajo tres veces con acetato de etilo (60 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con ácido cítrico acuoso (70 ml) y salmuera (70 ml), después se secó sobre sulfato sódico anhidro. El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (acetato de etilo : hexano 2:1) para dar el compuesto del título (457 mg, 88%). ^{1}H-RMN \delta: 9,75 (1H, s), 8,50 (1H, s), 8,05-7,65 (6H, m), 3,26-3,22 (2H, m), 2,71 (2H, t, 6,9), 2,15-2,04 (2H, m).
Etapa e
1-[4-(Naftaleno-2-sulfonil)butil]pirrolidina
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 17 etapa d reemplazando el producto del ejemplo 17 etapa c por el producto del ejemplo 88 etapa d. ^{1}H-RMN \delta: 8,50 (1H, m), 8,04-7,86 (4H, m), 7,72-7,64 (2H, m), 3,24-3,19 (2H, m), 2,42-2,37 (6H, m), 1,86-1,56 (8H, m). Microanálisis encontrado C 68,22 H 7,45 N 4,38, C_{18}H_{23}NO_{2}S requiere C 68,10 H 7,30 N 4,41.
Ejemplo 89 N-(2-(1-Metilpirrolidin-2-il)etil)-2-naftalenosulfonamida
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 81 reemplazando 2-pirrolidin-1-iletilamina por 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilamina. ^{1}H-RMN \delta: 8,42 (1H, s), 7,85 (4H, m), 7,62 (2H, m), 3,05 (3H, m), 2,26 (1H, m), 2,25 (3H, s), 2,10 (1H, m), 1,76-1,48 (6H, m). Se preparó la sal clorhidrato con cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano, el disolvente se evaporó y el residuo se trituró con éter dietílico. Microanálisis encontrado C 57,21 H 6,79 N 7,96. C_{17}H_{23}ClN_{2}O_{2}S requiere C 57,53 H 6,53 N 7,89.
Ejemplo 90 N-(2-(1-Metilpiperidin-2-il)etil)-2-naftalenosulfonamida
Etapa a
N-(terc-Butoxicarbonil)-2-piperidin-2-iletanol
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 52 etapa a reemplazando 4-clorobencilamina por 2-piperidin-2-iletanol. ^{1}H-RMN \delta: 4,40 (1H, m a), 3,97-3,93 (1H, m a), 3,63-3,56 (1H, m a), 3,36 (1H, m a), 2,72-2,63 (1H, m), 1,98-1,89 (1H, m), 1,75-1,27 (16H, m).
Etapa b
Éster terc-butílico del ácido 2-(2-aminoetil)piperidina-1-carboxílico
A una solución enfriada con hielo del producto de la etapa a (5,00 g, 21,8 mmoles), trifenilfosfina (7,41 g, 28,3 mmoles) y ftalimida (4,16 g, 28,3 mmoles) en THF (50 ml) se le añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (4,45 ml 28,3 mmoles). El refrigerante se retiró y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (hexano : acetato de etilo 2:1). Una solución de este material en etanol (100 ml) se trató con hidrato de hidracina (5,30 ml) y la mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante una hora. El sólido resultante se retiró por filtración y la torta de filtro se lavó con más etanol (50 ml). El filtrado se evaporó a presión reducida, el residuo se suspendió en cloroformo (50 ml) y el residuo sólido se retiró por filtración. El filtrado se evaporó a presión reducida para dar lugar al compuesto del título en forma de un aceite (2,58 g, 52%). ^{1}H-RMN \delta: 4,36 (1H, s a), 3,95 (1H, d a, 13,5), 2,77-2,60 (3H, m), 1,99-1,93 (1H, m), 1,70-1,38 (18H, m).
Etapa c
N-(2-(1-(terc-Butoxicarbonil)piperidin-2-il)etil)naftalenosulfonamida
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 81 reemplazando 2-pirrolidin-1-iletilamina por el producto del ejemplo 90 etapa b. ^{1}H-RMN \delta: 8,42 (1H, m), 7,97-7,82 (4H, m), 7,64-7,59 (2H, m), 4,28-4,24 (1H, m), 3,88-3,84 (1H, m), 3,19 (1H, m), 2,60-2,53 (2H, m), 1,91-1,87 (1H, m), 1,64-1,28 (16H, m).
Etapa d
N-(2-(Piperidin-2-il)etil)naftalenosulfonamida
A una solución del producto de la etapa c (3,29 g, 7,89 mmoles) en CHCl_{3} (8 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (16 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Se retiró a presión reducida el exceso de ácido trifluoroacético y el residuo se repartió entre solución acuosa al 10% de carbonato potásico (50 ml) y CHCl_{3} (50 ml). La fase de CHCl_{3} se retiró y la fase acuosa se extrajo con más CHCl_{3} (50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato sódico anhidro. El filtrado se evaporó a presión reducida para dar lugar al compuesto del título (2,42 g, 97%). ^{1}H-RMN (CHCl_{3}) \delta: 8,43 (1H, d, 1,5), 7,98-7,86 (4H, m), 7,76-7,60 (2H, m), 3,20-3,01 (5H, m), 2,60-2,55 (2H, m), 1,60-1,19 (8H, m).
Etapa e
N-(2-(1-Metilpiperidin-2-il)etil)-2-naftalenosulfonamida
A una solución agitada del producto de la etapa d (2,42 g, 7,63 mmoles) y formaldehído acuoso (37%, 3,3 ml) en acetonitrilo (25 ml) se le añadió en porciones cianoborohidruro sódico (788 mg, 11,4 mmoles). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El pH se ajustó a 6 con ácido acético y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se evaporó a presión reducida y el residuo se trató con metanol (50 ml) y solución de amoniaco (880, 50 ml). La fase acuosa se extrajo dos veces con DCM (50 ml) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro. El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (DCM : metanol: amoniaco 90:10:1) para obtener el compuesto del título (338 mg, 13%) en forma de un aceite. El aceite se trató con cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano y el disolvente se retiró a vacío. El residuo se suspendió en éter dietílico y el sólido se retiró por filtración, para obtener el compuesto del título en forma de la sal clorhidrato. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 10,46-10,23 (1H, s a), 8,45-7,64 (8H, m), 3,01 (1H, m), 3,03-2,80 (4H, m), 2,64-2,56 (3H, m), 2,06-1,34 (8H, m). Microanálisis encontrado C 57,43 H 7,08 N 7,27, C_{18}H_{25}ClN_{2}O_{2}S-0,5H_{2}O requiere C 57,21 H 6,93 N 7,41.
Ejemplo 91 N-(3-(1-Metilpirrolidin-2S-il)propil)-2-naftalenosulfonamida
Etapa a
Éster terc-butílico del ácido 2S-(metoximetilcarbamoil)pirrolidina-1-carboxílico
A una solución de N-terc-butoxicarbonil-L-prolina (10,76 g, 50 mmoles), N,N-diisopropiletilamina (9,6 ml, 55 mmoles), clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (5,36 g, 55 mmoles) y 1-hidroxibenzotriazol (6,75 g, 50 mmoles) en DCM (150 ml) se le añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC)(9,5 g, 50 mmoles) a 0ºC. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, se lavó con agua (100 ml), solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (100 ml), ácido clorhídrico 1N (100 ml), y agua otra vez (100 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar el producto en forma de un aceite incoloro (11,1 g, 86%). ^{1}H-RMN \delta: 4,70 y 4,60 (1H, 2 x m), 3,76 y 3,69 (3H, 2 x s), 3,60-3,30 (2H, m), 2,10-1,75 (4H, m), 1,43 y 1,39 (9H, 2 x s).
Etapa b
Éster terc-butílico del ácido 2S-formilpirrolidina-1-carboxílico
A una suspensión de hidruro de litio y aluminio (2,12 g, 56,0 mmoles) en THF (80 ml) se le añadió gota a gota una solución del producto de la etapa a (11,1 g, 43 mmoles) en THF (80 ml) a 0ºC. Se dejó que la temperatura se elevase hasta temperatura ambiente y se continuó con la agitación durante una hora. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se añadió lentamente una solución acuosa 2M de hidróxido de sodio (11 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, el precipitado se filtró a través de celita, y el filtrado se evaporó. El residuo se disolvió en acetato de etilo (50 ml) y la solución se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico acuoso 1M (30 ml), agua (30 ml) y salmuera (30 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó para dar lugar al producto en forma de un aceite incoloro (6,3 g, 74%). ^{1}H-RMN \delta: 9,51 y 9,42 (1H, 2 x s), 4,10 y 4,00 (1H, 2 x m), 3,45 (2H, m), 1,93 (4H, m), 1,43 y 1,40 (9H, 2 x s).
Etapa c
Éster etílico del ácido 3-(1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2S-il)acrílico
El producto de la etapa b (6,3 g, 31,6 mmoles) y (carbetoximetilen)trifenilfosforano (11,0 g, 31,6 mmoles) se calentaron a reflujo en THF (50 ml) durante 2 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se trituró con hexano : acetato de etilo 1:1 (60 ml). El precipitado se filtró, el filtrado se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (hexano : acetato de etilo 80:20) para dar lugar a un aceite incoloro (8,2 g, 97%). ^{1}H-RMN \delta: 6,80 (1H, d a), 5,80 (1H, d), 4,50 y 4,55 (1H, 2 x s a), 4,15 (2H, m), 3,41 (2H, m), 2,00 (1H, m), 1,77 (3H, m), 1,40 (9H, s), 1,24 (3H, t).
Etapa d
Éster etílico del ácido 3-(1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2S-il)propiónico
Un matraz de fondo redondo que contenía el producto de la etapa c (8,1 g, 30,2 mmoles), paladio al 10% sobre carbono (0,80 g) y THF : metanol 1:1 (150 ml) se evacuó e inundó con hidrógeno tres veces. La mezcla se agitó enérgicamente durante dos horas en atmósfera de hidrógeno. El catalizador se retiró por filtración y el filtrado se evaporó para dar lugar al compuesto del título en forma de un aceite incoloro (7,3 g, 89%). ^{1}H-RMN \delta: 4,10 (2H, m), 3,79 (1H, s a), 3,29 (2H, m), 2,29 (2H, m), 1,90-1,61 (6H, m), 1,43 (9H, s), 1,23 (3H, t).
Etapa e
3-(1-(terc-Butoxicarbonil)pirrolidin-2S-il)propan-1-ol
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 88 etapa c reemplazando el producto del ejemplo 88 etapa b por el producto del ejemplo 91 etapa d. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 4,34 (1H, t), 3,62 (1H, m), 3,38 (2H, m), 3,22 (2H, m), 1,85-1,23 (17H, m).
Etapa f
3-(1-(terc-Butoxicarbonil)pirrolidin-2S-il)propilamina
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 90 etapa b reemplazando el producto del ejemplo 90 etapa a por el producto del ejemplo 91 etapa e. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 3,61 (1H, s a), 3,36 (2H, s a), 3,20 (2H, m), 2,49 (2H, m), 1,82-1,16 (17H, m).
Etapa g
N-(3-(1-(terc-Butoxicarbonil)pirrolidin-2S-il)propil)-2-naftalenosulfonamida
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 81 reemplazando 2-pirrolidin-1-iletilamina por el producto del ejemplo 91 etapa f. ^{1}H-RMN \delta: 8,44 (1H, s), 7,92 (4H, m), 7,60 (2H, m), 5,70 y 4,50 (1H, 2 x s a), 3,72 (1H, s a), 3,25 (2H, m), 3,04 (2H, m), 1,87-1,24 (17H, m).
Etapa h
N-(3-(Pirrolidin-2S-il)propil)-2-naftalenosulfonamida
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 90 etapa d reemplazando el producto del ejemplo 90 etapa c por el producto del ejemplo 91 etapa g. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 8,41 (1H, s), 8,11 (2H, m), 8,03 (1H, d), 7,80 (1H, m), 7,67 (2H, m), 6,00 (1H, s a), 2,92-2,75 (5H, m), 1,75 (1H, m), 1,60 (2H, m), 1,39 (4H, m), 1,15 (1H, m).
Etapa i
N-(3-(1-Metilpirrolidin-2S-il)propil)-2-naftalenosulfonamida
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 90 etapa e reemplazando el producto del ejemplo 90 etapa d por el producto del ejemplo 91 etapa h. ^{1}H-RMN \delta: 8,42 (1H, s), 7,86 (4H, m), 7,63 (4H, m), 3,20 (1H, m), 3,06 (1H, m), 2,83 (1H, m), 2,30 (5H, m), 1,83-1,53 (8H, m). Se preparó la sal clorhidrato con cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano, el disolvente se evaporó y el residuo se trituró con éter dietílico. Microanálisis encontrado C 55,59 H 7,06 N 7,23. C_{18}H_{25}ClN_{2}O_{2}S-1,1 moles de H_{2}O requiere C 55,61 H 7,05 N 7,21.
Ejemplo 92 N-(3-(1-Metilpiperidin-3-il)propil)-2-naftalenosulfonamida
Etapa a
N-(3-Piridin-3-ilpropil)ftalimida
A una solución enfriada con hielo y agitada de 3-piridinpropanol (1,29 ml, 10,0 mmoles), trifenilfosfina (3,41 g, 13,0 mmoles) y ftalimida (1,91 g, 13,0 mmoles) en THF (20 ml) se le añadió en tres porciones azodicarboxilato de dietilo (2,23 ml, 13,0 mmoles). El refrigerante se retiró y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se extrajo dos veces con ácido clorhídrico acuoso (60 ml). Las fases ácidas se combinaron y se trataron con amoniaco (880) hasta que se consiguió un pH de 11 y después se extrajo dos veces con DCM (100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (100 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (acetato de etilo : hexano 3:1) para obtener el compuesto del título (2,67 g, 100%). ^{1}H-RMN \delta: 8,47-8,41 (2H, m), 7,86-7,46 (5H, m), 7,26-7,20 (1H, m), 3,77 (2H, t, 7,2), 2,70 (2H, t, 7,8), 2,10-2,00 (2H, m).
Etapa b
Yoduro de N-(3-(1-metilpiridin-3-il)propil)ftalimida
A una solución del producto de la etapa a (1,33 g, 5,00 mmoles) en acetona (5 ml) se le añadió yodometano (0,467 ml, 7,50 mmoles) y la solución resultante se calentó a reflujo durante 4 horas. La suspensión resultante se filtró y el sólido recuperado se lavó con éter (50 ml) y el compuesto del título (1,50 g, 74%) se secó a vacío. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 8,93 (1H, s), 8,82-8,80 (1H, d, 6), 8,48-8,46 (1H, m), 8,06-8,00 (1H, m), 7,89-7,82 (4H, m), 4,29 (3H, s), 3,65 (2H, t, 6,6), 2,84 (2H, t, 8,1), 2,07-1,93 (2H, m).
Etapa c
N-(3-(1-Metilpiperidin-3-il)propil)ftalimida
A una suspensión enfriada (-78ºC) del producto de la etapa b (1,49 g, 3,65 mmoles) en metanol (36 ml) se le añadió en porciones borohidruro sódico (270 mg, 7,30 mmoles) y la suspensión resultante se agitó a esta temperatura durante 20 minutos. La suspensión se dejó calentar a 0ºC y la reacción se agitó durante 30 minutos más. La suspensión se trató con ácido clorhídrico acuoso 2M (3,6 ml) y se continuó con la agitación durante una hora más. La mezcla de reacción se trató con solución acuosa 2M de hidróxido sódico suficiente para llegar a un pH de 11 y se añadió agua (100 ml). La fase acuosa se extrajo tres veces con DCM (100 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico anhidro. El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se disolvió en metanol (10 ml) y se trató con paladio sobre carbono (150 mg). La suspensión resultante se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (mediante globo) durante 16 horas. La suspensión se filtró a través de un lecho de celita y la torta de filtro se lavó con metanol (100 ml). El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (DCM : metanol : amoniaco 90:10:1) para dar el compuesto del título (437 mg, 42%). ^{1}H-RMN \delta: 7,87-7,82 (2H, m), 7,74-7,69 (2H, m), 3,72-3,65 (2H, m), 2,89-2,82 (2H, m), 2,28 (3H, s), 1,89-0,84 (11H, m).
Etapa d
N-(3-(1-Metilpiperidin-3-il)propil)-2-naftalenosulfonamida
A una solución agitada del producto de la etapa c (437 mg, 1,53 mmoles) en etanol (10 ml) se le añadió hidrato de hidracina (0,37 ml) y la reacción se calentó a reflujo durante 1,5 horas. La suspensión resultante se filtró, la torta de filtro se lavó con más etanol (20 ml) y el filtrado se evaporó. El residuo se suspendió en DCM (20 ml) y el sólido se retiró por filtración. El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se disolvió en DCM (5 ml). La solución se trató secuencialmente, con enfriamiento con hielo, con trietilamina (0,290 ml, 2,08 mmoles) y cloruro de 2-naftalensulfonilo (217 mg, 1,39 mmoles). El refrigerante se retiró y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se diluyó con DCM (20 ml), se lavó con agua (20 ml) y salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro. El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (DCM : metanol : amoniaco 90:10:1) para dar el compuesto del título (240 mg, 45%). ^{1}H-RMN \delta: 8,44 (1H, d, 1,2), 7,99-7,59 (6H, m), 2,98 (2H, t, 6,9), 2,76-2,69 (2H, m), 2,24 (3H, s), 1,87-1,84 (3H, m), 1,64-1,46 (5H, m), 1,21-1,13 (2H, m), 0,75 (1H, m). Microanálisis encontrado C 64,32 H 7,75 N 7,59. C_{19}H_{26}N_{2}O_{2}S-0,5H_{2}O requiere C 64,19 H 7,76 N 7,88.
Ejemplo 93 N-(3-(1-Metilpiperidin-4-il)propil)-2-naftalenosulfonamida
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 92 reemplazando 3-piridinpropanol por 4-piridinpropanol. ^{1}H-RMN \delta: 8,44 (1H, d, 1,8), 7,99-7,82 (4H, m), 7,66-7,62 (2H, m), 4,46 (1H, m a), 2,98 (2H, t, 6,9), 2,76-2,69 (2H, m), 2,23 (3H, s), 1,85-1,42 (6H, m), 1,21-1,11 (5H, m). Microanálisis encontrado C 66,06 H 7,58 N 8,05. C_{19}H_{26}N_{2}O_{2}S requiere C 65,86 H 7,56 N 8,09.
Ejemplo 94 N-(2-(1-Metilpirrolidin-2-il)etil)-1-naftalenosulfonamida
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 81 reemplazando el cloruro de 2-naftalensulfonilo por el cloruro de 1-naftalensulfonilo y reemplazando 2-pirrolidin-1-iletilamina por 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilamina. ^{1}H-RMN \delta: 8,67 (1H, d), 8,25 (1H, m), 8,06 (1H, d), 7,95 (1H, d), 7,57 (3H, m), 3,07 (1H, m), 2,90 (2H, m), 2,27 (4H, m), 2,00 (1H, m), 1,81 (1H, m), 1,55 (4H, m), 1,41 (2H, m). Microanálisis encontrado C 63,73 H 6,95 N 9,01. C_{17}H_{22}N_{2}O_{2}S requiere C 64,12 H 6,96 N 8,80.
Ejemplo 95 N-(2-(1-Metilpirrolidin-2-il)etil)-4-toluenosulfonamida
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 81 reemplazando el cloruro de 2-naftalensulfonilo por el cloruro de 4-toluensulfonilo y reemplazando 2-pirrolidin-1-iletilamina por 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilamina. Se preparó la sal clorhidrato por tratamiento con cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 7,62 (2H, d, 8,1), 7,47 (1H, t, 5,1), 7,37 (2H, d, 8,1), 2,86-2,70 (3H, m), 2,37 (3H, s), 2,09 (3H, s), 1,98-1,93 (2H, m), 1,76-1,49 (4H, m), 1,29-1,16 (2H, m). Microanálisis encontrado C 52,52 H 7,30 N 8,53. C_{14}H_{23}ClN_{2}O_{2}S requiere C 52,73 H 7,27 N 8,79.
Ejemplo 96 N-(2-(1-Metilpirrolidin-2-il)etil)-4-clorofenilsulfonamida
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 81 reemplazando el cloruro de 2-naftalensulfonilo por el cloruro de 4-clorofenilsulfonilo y reemplazando 2-pirrolidin-1-iletilamina por 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilamina. Se preparó la sal clorhidrato por tratamiento con cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 8-7 (1H, s a), 7,82-7,77 (2H, m), 7,50-7,46 (2H, m), 3,10-3,01 (3H, m), 2,39 (1H, m), 2,28 (3H, s), 2,15-2,12 (1H, m), 1,82-1,42 (6H, m). Microanálisis encontrado C 51,65 H 6,44 N 8,99. C_{13}H_{19}ClN_{2}O_{2}S requiere C 51,56 H 6,32 N 9,25.
Ejemplo 97 N-(2-(1-Metilpirrolidin-2S-il)etil)-(4-clorofenil)metanosulfonamida
Etapa a
Éster terc-butílico del ácido 2S-hidroximetilpirrolidin-1-carboxílico
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 52 etapa a reemplazando la 4-clorobencilamina por (S)-(+)-pirrolidinmetanol. ^{1}H-RMN \delta: 3,94 (1H, m), 3,61 (2H, m), 3,45 (1H, m), 3,30 (1H, m), 2,01 (1H, m), 1,79 (2H, m), 1,58 (1H, m), 1,52 (1H, s), 1,47 (9H, s).
Etapa b
Éster terc-butílico del ácido 2S-tosiloximetilpirrolidin-1-carboxílico
A una solución del producto de la etapa a (4,0 g, 20,0 mmoles) y trietilamina (3,3 ml, 24,0 mmoles) en DCM (100 ml) se le añadió cloruro de p-toluensulfonilo (3,8 g, 20,0 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (0,2 g) a 0ºC. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas, después se lavó sucesivamente con agua (50 ml), solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (50 ml) y salmuera (50 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (hexano : acetato de etilo 70:30) para dar el compuesto del título (4,3 g, 61%). ^{1}H-RMN \delta: 7,77 (2H, d), 7,34 (2H, d), 4,10 (1H, m), 3,90 (2H, m), 3,29 (2H, m), 2,44 (3H, s), 1,92-1,80 (4H, m), 1,37 (9H, s).
Etapa c
Éster terc-butílico del ácido 2S-cianometilpirrolidin-1-carboxílico
El producto de la etapa b (4,3 g, 12,1 mmoles) y cianuro potásico (1,6 g, 24,2 mmoles) se calentaron conjuntamente en dimetilsulfóxido a 110ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua (200 ml). El producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml), los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (hexano : acetato de etilo 70:30) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (1,46 g, 57,5%). ^{1}H-RMN \delta: 4,00 (1H, s a), 3,41 (2H, m), 2,74 (2H, m), 2,16 (1H, m), 1,92 (3H, m), 1,47 (9H, s).
Etapa d
Éster terc-butílico del ácido 2S-(2-aminoetil)pirrolidin-1-carboxílico
El producto de la etapa c (1,45 g, 6,9 mmoles) se suspendió en metanol saturado con amoniaco (50 ml), y se añadieron níquel Raney (aproximadamente 1,0 g) e hidrógeno hexacloroplatinato (IV) hidratado (80 mg, disuelto en 1 ml de agua). La mezcla se agitó en una botella Parr bajo presión de hidrógeno (aproximadamente 276 kPa) durante 24 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celita y el filtrado se evaporó. El material bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (DCM : metanol : amoniaco (880) 90:10:1) para dar el compuesto del título (1,18 g, 80%). ^{1}H-RMN \delta: 3,90 (1H, m), 3,30 (2H, m), 2,71 (2H, t), 1,87-1,45 (17H, m).
Etapa e
N-(2-(1-terc-Butoxicarbonil)pirrolidin-2S-iletil)-(4-clorofenil)metanosulfonamida
A una solución del producto de la etapa d (0,27 g, 1,26 mmoles) y trietilamina (0,23 ml, 1,62 mmoles) en DCM (15 ml), enfriada en atmósfera de argón a -78ºC, se le añadió gota a gota una solución de cloruro de (4-clorofenil)metanosulfonilo^{2} (0,34 g, 1,5 mmoles) en DCM (5 ml). La solución resultante se agitó durante 18 horas, permitiendo que la reacción se calentara a temperatura ambiente. La solución se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó. El material se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (DCM : acetato de etilo 90:10) para dar el producto (0,29 g, 57%). ^{1}H-RMN \delta: 7,34 (4H, s), 6,15 (1H, s a), 4,20 (2H, s), 3,96 (1H, m), 3,28 (2H, m), 3,02 (2H, m), 2,80 (1H, m), 1,95-1,45 (6H, m), 1,45 (9H, s).
Etapa f
N-(2-(1-Metilpirrolidin-2S-il)etil)-(4-clorofenil)metanosulfonamida
El producto de la etapa e (0,29 g, 0,72 mmoles) se disolvió en ácido trifluoroacético (3 ml) y la solución se agitó durante una hora. El ácido trifluoroacético se evaporó a vacío, el residuo se disolvió en DCM (20 ml) y la solución orgánica se lavó con carbonato potásico acuoso al 10% (20 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó para dar lugar a una espuma incolora. La espuma se disolvió en 1,2-dicloroetano (5 ml) y se enfrió a 0ºC, se añadieron formaldehído acuoso (37%, 0,1 ml, 1,4 mmoles), seguido de triacetoxiborohidruro sódico (0,26 g, 1,2 mmoles) y la mezcla se agitó durante 2 horas. Se añadió una solución saturada de carbonato ácido de sodio (20 ml) y el producto se extrajo con DCM (20 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (DCM : metanol : amoniaco (880) 90:10:1) para dar el compuesto del título (0,15 g, 67%). ^{1}H-RMN \delta: 7,36 (4H, s), 4,19 (2H, s), 3,20 (1H, m), 3,04 (2H, m), 2,50 (1H, m), 2,31 (3H, s), 2,19 (1H, m), 1,86-1,50 (6H, m). Se preparó la sal clorhidrato con cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano y se liofilizó con agua y 1,4-dioxano. Microanálisis encontrado C 47,22 H 6,60 N 8,04. C_{14}H_{22}Cl_{2}N_{2}O_{2}S requiere C 47,59 H 6,28 N 7,93.
Ejemplo 98 N-(3-(1-Metilpirrolidin-2S-il)propil)-(4-clorofenil)sulfonamida
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 91 reemplazando cloruro de 2-naftalensulfonilo en la etapa g por cloruro de 4-clorofenilsulfonilo. ^{1}H-RMN \delta: 7,79 (2H, d), 7,45 (2H, m), 3,12 (1H, m), 3,00 (1H, m), 2,76 (1H, m), 2,24 (3H, s), 2,20 (2H, m), 1,80-1,37 (8H, m). Se preparó la sal clorhidrato con cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano y se liofilizó con agua y 1,4-dioxano. Microanálisis encontrado C 47,76 H 6,35 N 8,11. C_{14}H_{22}Cl_{2}N_{2}O_{2}S requiere C 47,59 H 6,28 N 7,93.
Ejemplo 99 N-(3-(1-Metilpirrolidin-2S-il)propil)-(4-clorofenil)metanosulfonamida
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 97 etapas e y f, reemplazando el producto del ejemplo 97 etapa d en la etapa e por el producto del ejemplo 91 etapa f. ^{1}H-RMN \delta: 7,36 (4H, s), 4,18 (2H, s), 3,00 (2H, m), 2,87 (1H, m), 2,20 (5H, m), 1,73-1,45 (8H, m). Se preparó la sal clorhidrato con cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano y se liofilizó con agua y 1,4-dioxano. Microanálisis encontrado C 47,64 H 6,67 N 7,28. C_{15}H_{24}Cl_{2}N_{2}O_{2}S-0,6H_{2}O requiere C 47,58 H 6,72 N 7,40.
Ejemplo 100 N-(3-(1-Metilpirrolidin-2S-il)propil)fenilmetanosulfonamida
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 97 etapas e y f, reemplazando respectivamente el producto del ejemplo 97 etapa d y cloruro de (4-clorofenil)metanosulfonilo en la etapa e por el producto del ejemplo 91 etapa f y cloruro de fenilmetanosulfonilo. ^{1}H-RMN \delta: 7,40 (5H, m), 4,22 (2H, s), 3,00 (2H, m), 2,87 (1H, m), 2,19 (3H, s), 2,16 (2H, m), 1,71-1,35 (8H, m). Se preparó la sal clorhidrato con cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano y se liofilizó con agua y 1,4-dioxano. Microanálisis encontrado C 51,24 H 7,70 N 8,07. C_{15}H_{25}ClN_{2}O_{2}S-1,0H_{2}O requiere C 51,31 H 7,76 N 7,98.
Ejemplo 101 N-(3-(1-Metilpirrolidin-2S-il)propil)-(4-bromofenil)metanosulfonamida
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 97 etapas e y f, reemplazando respectivamente el producto del ejemplo 97 etapa d y cloruro de (4-clorofenil)metanosulfonilo en la etapa e por el producto del ejemplo 91 etapa f y cloruro de (4-bromofenil)metanosulfonilo^{2}. ^{1}H-RMN \delta: 7,50 (2H, m), 7,27 (2H, m), 4,16 (2H, s), 3,03 (2H, m), 2,88 (1H, m), 2,24 (5H, m), 1,75-1,54 (8H, m). Se preparó la sal clorhidrato con cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano y se liofilizó con agua y 1,4-dioxano. Microanálisis encontrado C 43,55 H 5,90 N 6,57. C_{15}H_{24}BrClN_{2}O_{2}S requiere C 43,75 H 5,87 N 6,80.
Ejemplo 102 N-(3-(1-Metilpirrolidin-2S-il)propil)-2-(4-clorofenil)etanosulfonamida
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 97 etapas e y f, reemplazando respectivamente el producto del ejemplo 97 etapa d y cloruro de (4-clorofenil)metanosulfonilo en la etapa e por el producto del ejemplo 91 etapa f y cloruro de 2-(4-clorofenil)etanosulfonilo^{2}. ^{1}H-RMN \delta: 7,29 (2H, m), 7,16 (2H, m), 3,21 (2H, m), 3,09 (4H, m), 2,97 (1H, m), 2,32 (3H, s), 2,23 (2H, m), 1,77-1,41 (8H, m). Microanálisis encontrado C 55,46 H 7,44 N 8,09. C_{16}H_{25}ClN_{2}O_{2}S requiere C 55,72 H 7,31 N 8,12.
Ejemplo 103 N-(3-(1-Metilpirrolidin-2S-il)propil)-3-(4-clorofenil)propanosulfonamida
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 97 etapas e y f, reemplazando respectivamente el producto del ejemplo 97 etapa d y cloruro de (4-clorofenil)metanosulfonilo en la etapa e por el producto del ejemplo 91 etapa f y cloruro de 2-(4-clorofenil)propanosulfonilo^{2}. ^{1}H-RMN \delta: 7,31 (2H, m), 7,16 (2H, d), 3,14 (2H, m), 3,00 (3H, m), 2,78 (2H, t), 2,35 (3H, s), 2,28 (2H, m), 2,15 (2H, m), 1,78-1,47 (8H, m). Se preparó la sal clorhidrato con cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano y se liofilizó con agua y 1,4-dioxano. Microanálisis encontrado C 51,39 H 7,22 N 7,00. C_{17}H_{28}Cl_{2}N_{2}O_{2}S requiere C 51,64 H 7,14 N 7,08.
Ejemplo 104 N-(4-(1-Metilpirrolidin-2S-il)butil)-(4-clorofenil)metanosulfonamida
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 97 etapas b-f, reemplazando el éster terc-butílico del ácido 2S-hidroximetilpirrolidina-1-carboxílico como sustrato en la etapa b por el producto del ejemplo 91 etapa e. ^{1}H-RMN \delta: 7,36 (4H, m), 4,30 (1H, s a), 4,21 (2H, s), 3,09 (1H, m), 3,00 (2H, t), 2,32 (3H, s), 2,19-1,16 (12H, m). Se preparó la sal clorhidrato con cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano y se liofilizó con agua y 1,4-dioxano. Microanálisis encontrado C 50,20 H 6,93 N 7,31. C_{16}H_{26}Cl_{2}N_{2}O_{2}S requiere C 50,39 H 6,87 N 7,35.
Ejemplo 105 N-(5-(1-Metilpirrolidin-2S-il)pentil)-(4-clorofenil)metanosulfonamida
Etapa a
Éster etílico del ácido 5-(1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2S-il)pentanoico
Una solución de 4-fosfonocrotonato de trietilo (3,6 ml, 16,3 mmoles) en THF (20 ml) se añadió gota a agota a una suspensión de hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 0,72 g, 18,0 mmoles) en THF (20 ml) a 0ºC en atmósfera de argón. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante 20 minutos, después se enfrió a -20ºC y se añadió gota a gota una solución del producto del ejemplo 91 etapa b en THF (30 ml). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas, después se repartió entre agua (100 ml) y acetato de etilo (100 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (hexano : acetato de etilo 80:20). Un matraz de fondo redondo que contenía el material purificado (1,9 g), paladio al 10% sobre carbono (0,2 g) y THF : metanol 1:1 (30 ml) se evacuó e inundó con hidrógeno tres veces. La mezcla se agitó enérgicamente durante una noche en atmósfera de hidrógeno. El catalizador se retiró por filtración y el filtrado se evaporó para dar lugar al compuesto del título (1,85 g, 46%). ^{1}H-RMN \delta: 4,12 (2H, c), 3,73 (1H, s a), 3,3 (2H, m), 2,30 (2H, t), 1,91-1,60 (8H, m), 1,46 (9H, s), 1,30 (2H, m), 1,25 (3H, t).
Etapa b
5-(1-(terc-Butoxicarbonil)pirrolidin-2S-il)pentan-1-ol
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 88 etapa c reemplazando el producto del ejemplo 88 etapa b por el producto del ejemplo 105 etapa a.
Etapa c
5-(1-(terc-Butoxicarbonil)pirrolidin-2S-il)pentilamina
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 90 etapa b reemplazando el producto del ejemplo 90 etapa a por el producto del ejemplo 105 etapa b.
Etapa d
N-(5-(1-(terc-Butoxicarbonil)pirrolidin-2S-il)pentil)-(4-clorofenil)metanosulfonamida
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 97 etapa e reemplazando el producto del ejemplo 97 etapa d por el producto del ejemplo 105 etapa c.
Etapa e
N-(5-(1-Metilpirrolidin-2S-il)pentil)-(4-clorofenil)metanosulfonamida
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 97 etapa f reemplazando el producto del ejemplo 97 etapa e por el producto del ejemplo 105 etapa d. ^{1}H-RMN \delta: 7,33 (4H, m), 4,50 (1H, s a), 4,19 (2H, s), 3,06 (1H, m), 2,97 (2H, t), 2,29 (3H, s), 2,14 (1H, m), 1,96 (2H, m), 1,66 (3H, m), 1,45 (3H, m), 1,25 (5H, m). Se preparó la sal clorhidrato con cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano y se liofilizó con agua y 1,4-dioxano. Microanálisis encontrado C 51,26 H 7,20 N 6,89. C_{17}H_{28}Cl_{2}N_{2}O_{2}S requiere C 51,64 N 7,14 N 7,09.
Ejemplo 106 N-(3-Pirrolidin-1-ilpropil)-(4-clorofenil)metanosulfonamida
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 97 etapa e reemplazando el producto del ejemplo 97 etapa d por 3-pirrolidin-1-ilpropilamina. ^{1}H-RMN \delta: 7,36 (4H, s), 4,19 (2H, s), 3,10 (2H, t), 2,60 (2H, t), 2,47 (4H, s a), 1,68 (6H, m). Microanálisis encontrado C 52,72 H 6,86 N 8,66. C_{14}H_{21}ClN_{2}O_{2}S requiere C 53,07 N 6,68 N 8,84.
Ejemplo 107 N-(4-Clorobencil)-N'-(3-(1-metilpirrolidin-2S-il)propil)sulfamida
Etapa a
N-terc-Butoxicarbonil-N'-(3-(1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2S-il)propil)sulfamida
A una solución enfriada con hielo de isocianato de clorosulfonilo (0,64 ml, 7,4 mmoles) en DCM (15 ml) se le añadió gota a gota una solución de terc-butanol seco (1,0 ml, 10,8 mmoles) en DCM (10 ml). La solución se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante 10 minutos y se añadió gota a gota a una solución enfriada con hielo del producto del ejemplo 91 etapa f (1,3 g, 5,7 mmoles) y trietilamina (1,2 ml, 8,6 mmoles) en DCM (20 ml). La mezcla se agitó durante 18 horas, se dejó calentar a temperatura ambiente. La solución se lavó con agua (20 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó. La purificación por cromatografía ultrarrápida en columna (DCM : acetato de etilo 90:10) del residuo proporcionó el producto del título (1,67 g, 72%). ^{1}H-RMN \delta: 7,63 (1H, s), 5,50 y 5,30 (1H, 2 x s a), 3,80 (1H, s a), 3,30 (2H, m), 3,09 (2H, s a), 1,92-1,39 (26H, m).
Etapa b
N-(terc-Butoxicarbonil)-N-(4-clorobencil)-N'-(3-(1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2S-il)propil)sulfamida
A una solución enfriada con hielo del producto de la etapa a (1,6 g, 3,93 mmoles) y bromuro de 4-clorobencilo (0,8 g, 3,90 mmoles) en DMF seco (10 ml) se le añadió hidruro sódico (0,17 g, 4,3 mmoles, dispersión al 60% en aceite). La mezcla se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió agua (50 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporaron. La purificación por cromatografía ultrarrápida en columna (DCM : acetato de etilo 95:5) del residuo proporcionó el producto (1,56 g, 75%). ^{1}H-RMN \delta: 7,30 (4H, m), 5,40 y 5,25 (1H, 2 x s a), 4,80 (2H, s), 3,75 (1H, s a), 3,29 (2H, m), 2,84 (2H, s a), 1,92-1,39 (26H, m).
Etapa c
N-(4-Clorobencil)-N'-(3-(1-metilpirrolidin-2S-il)propil)sulfamida
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 97 etapa f reemplazando el producto del ejemplo 97 etapa e por el producto del ejemplo 107 etapa b. ^{1}H-RMN \delta: 7,31 (4H, m), 4,50 (1H, s a), 4,18 (2H, s), 3,14 (1H, m), 3,07 (1H, m), 2,89 (1H, m), 2,33 (3H, s), 2,25 (2H, m), 1,79-1,43 (8H, m). Se preparó la sal clorhidrato con cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano y se liofilizó con agua y 1,4-dioxano. Microanálisis encontrado C 46,26 H 6,44 N 10,63. C_{15}H_{25}Cl_{2}N_{3}O_{2}S-0,3 moles de agua requiere C 46,46 H 6,65 N 10,84.
Ejemplo 108 N-Bencil-N'-(3-(1-metilpirrolidin-2S-il)propil)sulfamida
Etapa a
N-Bencil-N'-(terc-butoxicarbonil)sulfamida
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 107 etapa a reemplazando el producto del ejemplo 91 etapa f por bencilamina.
Etapa b
N-Bencil-N'-(terc-butoxicarbonil)-N'-(3-(1-(terc-butoxicarbonil) pirrolidin-2S-il)propil)sulfamida
A una solución enfriada con hielo del producto del ejemplo 91 etapa e (0,9 g, 3,9 mmoles) y el producto de la etapa a (1,22 g, 3,9 mmoles) y trifenilfosfina (1,33 g, 5,07 mmoles) en THF (10 ml) se le añadió una solución de azodicarboxilato de dietilo (0,87 ml, 5,07 mmoles) en THF (3 ml). La solución amarilla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (hexano : acetato de etilo 70:30) para aislar el compuesto del título (1,7 g, 88%). ^{1}H-RMN \delta: 7,33 (5H, m), 5,60 (1H, s a), 4,13 (2H, m), 3,80 (1H, s a), 3,59 (2H, m), 3,30 (2H, m), 1,84-1,44 (26H, m).
Etapa c
N-Bencil-N'-(3-(1-metilpirrolidin-2S-il)propil)sulfamida
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 97 etapa f reemplazando el producto del ejemplo 97 etapa e por el producto del ejemplo 108 etapa b. ^{1}H-RMN \delta: 7,31 (5H, m), 4,60 (1H, s a), 4,21 (2H, s), 3,23 (1H, m), 3,05 (1H, m), 2,93 (1H, m), 2,40 (3H, s), 2,35 (2H, m), 1,83-1,48 (8H, m). Microanálisis encontrado C 56,00 H 8,10 N 12,93. C_{15}H_{25}N_{3}O_{2}S-0,6H_{2}O requiere C 55,90 H 8,20 N 13,04.
Ejemplo 109 N-(4-Clorobencil)-N'-(3-(1-metilpirrolidin-2R-il)propil)sulfamida
Etapa a
3-(1-(terc-Butoxicarbonil)pirrolidin-2R-il)propan-1-ol
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 91 etapas a-e reemplazando N-(terc-butoxicarbonil)-L-prolina en la etapa a por N-(terc-butoxicarbonil)-D-prolina.
Etapa b
N-(4-Clorobencil)-N'-(terc-butoxicarbonil)sulfamida
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 107 etapa a reemplazando el producto del ejemplo 91 etapa f por 4-clorobencilamina.
Etapa c
N-(4-Clorobencil)-N'-(terc-butoxicarbonil)-N'-(3-(1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2R-il)propil)sulfamida
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 108 etapa b usando los productos derivados del ejemplo 109 etapas a y b.
Etapa d
N-(4-Clorobencil)-N'-(3-(1-metilpirrolidin-2R-il)propil)sulfamida
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 97 etapa f reemplazando el producto del ejemplo 97 etapa e por el producto del ejemplo 108 etapa c. ^{1}H-RMN \delta: 7,34 (4H, m), 4,30 (1H, s a), 4,20 (2H, s), 3,08 (2H, m), 2,93 (1H, m), 2,34 (3H, s), 2,27 (2H, m), 1,78-1,50 (8H, m). Se preparó la sal clorhidrato con cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano y se liofilizó con agua y 1,4-dioxano. Microanálisis encontrado C 45,93 H 6,66 N 10,74. C_{15}H_{25}Cl_{2}N_{3}O_{2}S-0,53H_{2}O requiere C 45,97 H 6,70 N 10,72.
Ejemplo 110 N-Ciclohexilmetil-N'-(3-(1-metilpirrolidin-2S-il)propil)sulfamida
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 108 reemplazando la bencilamina en la etapa a por ciclohexilmetilamina. ^{1}H-RMN \delta: 4,06 (1H, t), 3,07 (2H, m), 2,98 (1H, m), 2,87 (2H, t), 2,32 (3H, s), 2,23 (2H, m), 1,77-1,46 (14H, m), 1,21 (3H, m), 0,95 (2H, m). Se preparó la sal clorhidrato con cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano y se liofilizó con agua y 1,4-dioxano. Microanálisis encontrado C 47,98 H 9,39 N 11,38. C_{15}H_{32}ClN_{3}O_{2}S-1,13H_{2}O requiere C 48,13 H 9,23 N 11,22.
Ejemplo 111 N-(2-(4-Clorofenil)etil)-N'-(3-(1-metilpirrolidin-2S-il)propil)sulfamida
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 108 reemplazando la bencilamina en la etapa a por 2-(4-clorofenil)etilamina. ^{1}H-RMN \delta: 7,28 (2H, m), 7,16 (2H, d), 4,05 (1H, s a), 3,28 (2H, m), 3,12 (1H, m), 2,96 (1H, m), 2,85 (3H, m), 2,31 (3H, s),2,21 (2H, m), 1,76-1,40 (8H, m). Se preparó la sal clorhidrato con cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano y se liofilizó con agua y 1,4-dioxano. Microanálisis encontrado C 45,29 H 6,98 N 10,10. C_{16}H_{27}Cl_{2}N_{3}O_{2}S-1,47H_{2}O requiere C 45,45 H 7,14 N 9,94.
Ejemplo 112 N-(4-Clorofenil)-N'-(3-(1-metilpirrolidin-2S-il)propil)sulfamida
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 108 reemplazando la bencilamina en la etapa a por 4-cloroanilina. ^{1}H-RMN \delta: 7,27 (2H, m), 7,12 (2H, m), 3,08 (2H, m), 2,85 (1H, m), 2,26 (2H, m), 2,24 (3H, s), 1,75-1,47 (8H, m). Microanálisis encontrado C 47,82 H 6,72 N 12,09. C_{14}H_{22}ClN_{3}O_{2}S-1,0H_{2}O requiere C 48,01 H 6,92 N 12,00.
Ejemplo 113 N-(4-Bromobencil)-N'-(3-(1-metilpirrolidin-2S-il)propil)sulfamida
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 107 reemplazando el bromuro de 4-clorobencilo, en la etapa b, por bromuro de 4-bromobencilo. ^{1}H-RMN \delta: 7,46 (2H, d), 7,23 (2H, d), 4,70 (1H, s a), 4,14 (2H, s), 3,12 (1H, m), 3,02 (1H, m), 2,88 (1H, m), 2,32 (3H, s), 2,24 (2H, m), 1,78-1,40 (8H, m). Se preparó la sal clorhidrato con cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano y se liofilizó con agua y 1,4-dioxano. Microanálisis encontrado C 41,91 H 6,17 N 9,59. C_{15}H_{25}BrClN_{3}O_{2}S requiere C 42,21 H 5,90 N 9,85.
Ejemplo 114 N-(4-Yodobencil)-N'-(3-(1-metilpirrolidin-2S-il)propil)sulfamida
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 107 reemplazando el bromuro de 4-clorobencilo, en la etapa b, por bromuro de 4-iodobencilo. ^{1}H-RMN \delta: 7,67 (2H, d), 7,11 (2H, d), 4,50 (1H, s a), 4,15 (2H, s), 3,12 (1H, m), 3,04 (1H, m), 2,90 (1H, m), 2,32 (3H, s), 2,29 (2H, m), 1,78-1,42 (8H, m). Microanálisis encontrado C 40,77 H 5,79 N 9,41. C_{15}H_{24}IN_{3}O_{2}S-0,35H_{2}O requiere C 40,61 H 5,61 N 9,47.
Ejemplo 115 N-(4-Clorobencil)-N'-(2-(1-metilpirrolidin-2S-il)etil)sulfamida
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 107 reemplazando el producto del ejemplo 91 etapa f en la etapa a por el producto del ejemplo 97 etapa d. ^{1}H-RMN \delta: 7,31 (4H, m), 4,60 (1H, s a), 4,18 (2H, s), 3,20 (1H, m), 3,05 (2H, m), 2,41 (1H, m), 2,32 (3H, s), 2,18 (1H, m), 1,86-1,58 (6H, m). Microanálisis encontrado C 50,46 H 6,75 N 12,42. C_{14}H_{22}ClN_{3}O_{2}S requiere C 50,67 H 6,68 N 12,66.
Ejemplo 116 N-(4-Clorobencil)-N'-(4-(1-metilpirrolidin-2S-il)butil)sulfamida
Etapa a
Éster terc-butílico del ácido 2S-(4-aminobutil)pirrolidin-1-carboxílico
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 97 etapas b-d reemplazando el producto del ejemplo 97 etapa a por el producto del ejemplo 91 etapa e. ^{1}H-RMN \delta: 3,70 (1H, m), 3,30 (2H, m), 2,70 (2H, t), 1,86-1,21 (21H, m).
Etapa b
N-terc-Butoxicarbonil-N'-(4-(1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2S-il)butil)sulfamida
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 107 etapa a reemplazando el producto del ejemplo 91 etapa f por el producto de la etapa a. ^{1}H-RMN \delta: 7,50 (1H, s a), 5,17 y 4,50 (1H, 2 x s a), 3,75 (1H, s a), 3,30 (2H, m), 3,08 (2H, m), 1,88-1,31 (28H, m).
Etapa c
N-(terc-Butoxicarbonil)-N-(4-clorobencil)-N'-(4-(1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2S-il)butil)sulfamida
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 107 etapa b reemplazando el producto del ejemplo 107 etapa a por el producto de la etapa b. ^{1}H-RMN \delta: 7,32 (4H, m), 5,23 (1H, t), 4,80 (2H, s), 3,78 (1H, s a), 3,31 (2H, m), 2,80 (2H, m), 1,82-1,49 (6H, m), 1,49 (9H, s), 1,46 (9H, s), 1,25 (4H, m).
\newpage
Etapa d
N-(4-Clorobencil)-N'-(4-(1-metilpirrolidin-2S-il)butil)sulfamida
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 97 etapa f reemplazando el producto del ejemplo 97 etapa e por el producto de la etapa c. ^{1}H-RMN \delta: 7,33 (4H, m), 4,60 (1H, s a), 4,30 (1H, s a), 4,20 (2H, s), 3,22 (1H, m), 3,03 (2H, t), 2,41 (3H, s), 2,29-1,33 (12H, m). Se preparó la sal clorhidrato con cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano y se liofilizó con agua y 1,4-dioxano. Microanálisis encontrado C 48,11 H 6,92 N 10,29. C_{16}H_{27}Cl_{2}N_{3}O_{2}S requiere C 48,48 H 6,87 N 10,60.
Ejemplo 117 N-(4-Clorobencil)-N'-(5-(1-metilpirrolidin-2S-il)pentil)sulfamida
Etapa a
N-(4-Clorobencil)-N'-(terc-butoxicarbonil)-N'-(5-(1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2S-il)pentil)sulfamida
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 108 etapa b usando los productos derivados del ejemplo 105 etapa b y del ejemplo 109 etapa b. ^{1}H-RMN \delta: 7,33 (2H, m), 7,26 (2H, m), 5,63 (1H, t), 4,12 (2H, d), 3,72 (1H, m), 3,57 (2H, m), 3,30 (2H, m), 1,91-1,24 (30H, m).
Etapa b
N-(4-Clorobencil)-N'-(5-(1-metilpirrolidin-2S-il)pentil)sulfamida
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 97 etapa f reemplazando el producto del ejemplo 97 etapa e por el producto de la etapa a. ^{1}H-RMN \delta: 7,32 (4H, m), 4,60 (1H, s a), 4,19 (3H, s), 3,05 (1H, m), 3,00 (2H, m), 2,31 (3H, s), 2,16-1,23 (14H, m). Microanálisis encontrado C 54,33 H 7,61 N 11,04. C_{17}H_{28}ClN_{3}O_{2}S requiere C 54,60 H 7,55 N 11,24.
Ejemplo 118 N-(4-Clorobencil)-N'-(3-(1-(3-(4-clorofenil)propil)pirrolidin-2S-il)propil)sulfamida
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 108 reemplazando bencilamina en la etapa a por 4-clorobencilamina, y reemplazando formaldehído acuoso en la etapa c por 3-(4-clorofenil)propan-1-al. ^{1}H-RMN \delta: 7,30 (6H, m), 7,20 (2H, d), 4,43 (1H, s a), 4,16 (2H, s a), 3,18 (1H, m), 3,02 (1H, m), 2,89 (1H, m), 2,75-2,50 (3H, m), 2,30 (1H, m), 2,11 (2H, m), 1,87-1,36 (10H, m). Se preparó la sal clorhidrato con cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano y se liofilizó con agua y 1,4-dioxano. Microanálisis encontrado C 51,46 H 6,39 N 7,76. C_{23}H_{32}Cl_{3}N_{3}O_{2}S-0,9H_{2}O requiere C 51,46 H 6,34 N 7,83%.
Ejemplo 119 N-(4-Clorobencil)-N'-(3-(1-(iso-butil)pirrolidin-2S-il)propil)sulfamida
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 108 reemplazando bencilamina en la etapa a por 4-clorobencilamina, y reemplazando formaldehído acuoso en la etapa c por iso-butiraldehído. ^{1}H-RMN \delta: 7,31 (4H, m), 5,60 (1H, s a), 4,54 (1H, s a), 4,17 (2H, s a), 3,16 (1H, m), 3,03 (1H, m), 2,93 (1H, m), 2,42-1,48 (13H, m), 0,91 (6H, m). Se preparó la sal clorhidrato con cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano y se liofilizó con agua y 1,4-dioxano. Microanálisis encontrado C 50,59 H 7,39 N 9,81. C_{18}H_{31}Cl_{2}N_{3}O_{2}S requiere C 50,94 H 7,36 N 9,90.
Ejemplo 120 N-(4-Clorobencil)-N,N'-dimetil-N'-(3-(1-metilpirrolidin-2S-il)propil)sulfamida
Etapa a
N-(4-Clorobencil)-N,N'-dimetil-N'-(3-(1-terc-butoxicarbonilpirrolidin-2S-il)propil)sulfamida
A una solución de N-(4-clorobencil)-N'-(3-(pirrolidin-2S-il)propil)sulfamida (1,03 g, 2,87 mmoles) en 1,4-dioxano (10 ml) se le añadió dicarbonato de di-terc-butilo (625 mg, 2,87 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se disolvió en cloroformo (50 ml) y se lavó secuencialmente con agua (50 ml), ácido cítrico acuoso (10%, 50 ml) y salmuera (50 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (hexano : acetato de etilo 2:1). El producto se disolvió en DMF (8 ml) y se enfrió en hielo. La solución se trató secuencialmente con yodometano (0,253 ml, 4,06 mmoles) e hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 185 mg, 4,63 mmoles). La suspensión se dejó calentar a temperatura ambiente durante 18 horas y después se le añadió agua (75 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (75 ml) y la fase orgánica se lavó posteriormente dos veces con salmuera (75 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (hexano : acetato de etilo 3:2)para obtener el compuesto del título (686 mg, 52%). ^{1}H-RMN \delta: 7,35-7,27 (4H, m), 4,27 (2H, s), 3,77 (1H, m), 3,34-3,21 (4H, m), 2,83 (3H, s), 2,65 (3H, s), 1,94-1,24 (17H, m).
Etapa b
N-(4-Clorobencil)-N,N'-dimetil-N'-(3-(pirrolidin-2S-il)propil)sulfamida
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 90 etapa d reemplazando el producto del ejemplo 90 etapa c por el producto del ejemplo 120 etapa a. ^{1}H-RMN \delta: 7,35-7,17 (4H, m), 4,27 (2H, s), 3,24-3,18 (2H, m), 3,01-2,95 (2H, m), 2,89-2,86 (1H, m), 2,83 (3H, s), 2,66 (3H, s), 1,78-1,24 (9H, m).
Etapa c
N-(4-Clorobencil)-N,N'-dimetil-N'-(3-(1-metilpirrolidin-2S-il)propil)sulfamida
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 90 etapa e reemplazando el producto del ejemplo 90 etapa d por el producto del ejemplo 120 etapa b. El aceite se trató con cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano y el disolvente se retiró a vacío. ^{1}H-RMN (base libre) \delta: 7,35-7,27 (4H, m), 4,28 (2H, s), 3,21 (2H, t, 7,2), 3,10-3,04 (1H, m), 2,83 (3H, s), 2,63 (3H, s), 2,31 (3H, s), 2,20-1,30 (10H, m). Microanálisis encontrado C 49,41 H 7,60 N 10,18. C_{17}H_{29}ClN_{3}O_{2}S requiere C 49,75 H 7,37 N 10,24.
Ejemplo 121 N-(4-Clorobencil)-N-metil-N'-(3-(1-metilpirrolidin-2S-il)propil)sulfamida
Etapa a
N-(4-Clorobencil)-N'-(terc-butoxicarbonil)-N'-(3-(1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2S-il)propil)sulfamida
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 108 etapa b usando los productos derivados del ejemplo 91 etapa e y del ejemplo 109 etapa b como sustratos.
Etapa b
N-(4-Clorobencil)-N-metil-N'-(terc-butoxicarbonil)-N'-(3-(1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2S-il)propil)sulfamida
A una solución del producto de la etapa a (1,0 g, 1,9 mmoles) en DMF (5 ml) se le añadió hidruro sódico(90 mg, 2,26 mmoles, dispersión al 60% en aceite mineral) a 0ºC. Se dejó calentar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se continuó con la agitación durante 1 hora. Se añadió yodometano (0,13 ml, 2,1 mmoles) y se continuó con la agitación durante toda la noche. Se añadió agua (50 ml) y el producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml), la fase orgánica se secó, el disolvente se evaporó. La cromatografía ultrarrápida en columna (hexano : acetato de etilo 70:30) proporcionó el compuesto del título (0,94 g, 91%). ^{1}H-RMN \delta: 7,28 (4H, m), 4,39 (2H, s), 3,70 (3H, m), 3,30 (2H, m), 2,75 (3H, s), 1,85-1,26 (26H, m).
Etapa c
N-(4-Clorobencil)-N-metil-N'-(3-(1-metilpirrolidin-2S-il)propil)sulfamida
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 97 etapa f reemplazando el producto del ejemplo 97 etapa e por el producto del ejemplo 121 etapa b. ^{1}H-RMN \delta: 7,31 (4H, m), 4,26 (2H, s), 3,11 (2H, m), 2,95 (1H, m), 2,67 (3H, s), 2,33 (3H, s), 2,22 (2H, m), 1,78-1,44 (8H, m). Se preparó la sal clorhidrato con cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano y se liofilizó con agua y 1,4-dioxano.
Ejemplo 122 N-(4-Clorobencil)-N'-metil-N'-(3-(1-metilpirrolidin-2S-il)propil)sulfamida
Etapa a
N-(terc-Butoxicarbonil)-N-(4-clorobencil)-N'-metil-N'-(3-(1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2S-il)propil)sulfamida
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 121 etapa b reemplazando el producto del ejemplo 121 etapa a por el producto del ejemplo 107 etapa b. ^{1}H-RMN \delta: 7,31 (4H, m), 4,82 (2H, s), 3,80 (1H, s a), 3,30 (2H, m), 3,13 (2H, m), 2,79 (3H, s), 1,87-1,26 (26H, m).
Etapa b
N-(4-Clorobencil)-N'-metil-N'-(3-(1-metilpirrolidin-2S-il)propil)sulfamida
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 97 etapa f reemplazando el producto del ejemplo 97 etapa e por el producto del ejemplo 122 etapa a. ^{1}H-RMN \delta: 7,32 (4H, m), 4,50 (1H, m), 4,16 (1H, s a), 3,07 (3H, m), 2,79 (3H, s), 2,30 (3H, s), 1,76-1,29 (10H, m). Se preparó la sal clorhidrato con cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano y se liofilizó con agua y 1,4-dioxano.
Ejemplo 123 N-(4-Clorobencil)-N'-(metoxicarbonilmetil)-N'-(3-(1-metilpirrolidin-2S-il)propil)sulfamida
Etapa a
N-(terc-Butoxicarbonil)-N-(4-clorobencil)-N'-(metoxicarbonilmetil)-N'-(3-(1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2S-il)propil)sulfamida
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 122 etapa a reemplazando yodometano por bromoacetato de metilo. ^{1}H-RMN \delta: 7,31 (4H, m), 4,82 (2H, s), 4,05 (2H, s), 3,70 (4H, s a), 3,27 (4H, m), 1,87-1,26 (26H, m).
Etapa b
N-(4-Clorobencil)-N'-(metoxicarbonilmetil)-N'-(3-(1-metilpirrolidin-2S-il)propil)sulfamida
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 97 etapa f reemplazando el producto del ejemplo 97 etapa e por el producto del ejemplo 123 etapa a. ^{1}H-RMN \delta: 7,31 (4H, m), 5,05 (1H, s a), 4,30 (2H, s), 4,08 (2H, s), 3,75 (3H, s), 3,24 (2H, m), 3,09 (1H, m), 2,30 (3H, s), 2,177-1,22 (10H, m). Se preparó la sal clorhidrato con cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano y se liofilizó con agua y 1,4-dioxano. Microanálisis encontrado C 45,81 H 6,61 N 8,90. C_{18}H_{29}Cl_{2}N_{3}O_{4}S-0,97H_{2}O requiere C 45,82 H 6,61 N 8,90.
Ejemplo 124 N-(4-Clorobencil)-N'-(2-hidroxietil)-N'-(3-(1-metilpirrolidin-2S-il)propil)sulfamida
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 88 etapa c reemplazando el producto del ejemplo 88 etapa b por el producto del ejemplo 123 etapa b. ^{1}H-RMN \delta: 7,29 (4H, m), 4,17 (2H, s), 3,67 (3H, m), 3,35 (2H, m), 3,20 (2H, m), 3,02 (1H, m), 2,27 (3H, s), 2,16-1,20 (10H, m). Se preparó la sal clorhidrato con cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano y se liofilizó con agua y 1,4-dioxano.
Ejemplo 125 N-(4-Clorobencil)-N'-(3-ftalimidopropil)-N'-(3-(1-metilpirrolidin-2S-il)propil)sulfamida
A una solución agitada y enfriada con hielo del producto del ejemplo 107 etapa b (532 mg, 1,00 mmoles) en DMF (5 ml) se le añadió en porciones hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 0,058 g, 1,84 mmoles). El refrigerante se retiró y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió N-(3-bromopropil)ftalimida (295 mg, 1,10 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 2 horas y después se dejó enfriar. La mezcla de reacción se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo dos veces con acetato de etilo (30 ml) y la fase acuosa se desechó. La fase orgánica se lavó tres veces con agua (30 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se trató con ácido trifluoroacético (5 ml) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El exceso de ácido trifluoroacético se evaporó a presión reducida y el residuo se disolvió en DCM (30 ml). La fase orgánica se lavó con carbonato potásico acuoso (10%, 30 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El filtrado se disolvió en 1,2-dicloroetano (5 ml) y se trató secuencialmente con formaldehído acuoso (37%, 0,20 ml) y triacetoxiborohidruro sódico (300 mg, 1,42 mmoles). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se inactivó con solución saturada de carbonato ácido de sodio (30 ml) y se extrajo con DCM (30 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (DCM : metanol : amoniaco 90:10:1) para obtener el compuesto del título (80 mg, 16%). ^{1}H-RMN \delta: 7,83 (2H, m), 7,71 (2H, m), 7,30 (4H, m), 4,75 (1H, s a), 4,15 (2H, s), 3,71 (2H, m), 3,25 (2H, m), 3,16 (2H, m), 3,02 (1H, m), 2,26 (3H, s), 2,10-1,10 (12H, m). Se preparó la sal clorhidrato con cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano y se liofilizó con agua y 1,4-dioxano. Microanálisis encontrado C 54,50 H 6,11 N 9,56. C_{26}H_{34}Cl_{2}N_{4}O_{4}S requiere C 54,83 H 6,02 N 9,84.
Ejemplo 126 N-(4-Clorobencil)-N'-(3-aminopropil)-N'-(3-(1-metilpirrolidin-2S-il)propil)sulfamida
A una solución agitada del producto del ejemplo 125 (200 mg, 0,38 mmoles) en etanol (2 ml) se le añadió hidrato de hidracina (0,06 ml) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 hora. El disolvente se retiró a presión reducida, el residuo se suspendió en cloroformo (10 ml) y el sólido se retiró por filtración. El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se evaporó tres veces con cloroformo (10 ml) para dar lugar al compuesto del título (125 mg, 82%). ^{1}H-RMN \delta: 7,28 (5H, m), 4,12 (2H, s), 3,24 (2H, m), 3,2-2,5 (2H, s m a), 3,15 (2H, m), 3,03 (1H, m), 2,72 (2H, m), 2,27 (1H, s), 2,14-1,00 (12H, m). Se preparó la sal clorhidrato con cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano y se liofilizó con agua y 1,4-dioxano.
Ejemplo 127 N-(4-Clorobencil)-N'-(metilamidometil)-N'-(3-(1-metilpirrolidin-2S-il)propil)sulfamida
Etapa a
N-(terc-Butoxicarbonil)-N-(4-clorobencil)-N'-(carboximetil)-N'-(3-(1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2S-il)pro-pil)sulfamida
A una solución del producto del ejemplo 123 etapa a (3,54 g, 5,86 mmoles) en THF (10 ml) se le añadió una solución acuosa de hidróxido de litio (1M, 10 ml) y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida hasta la mitad del volumen inicial y se diluyó con ácido clorhídrico acuoso (2M, 5 ml) y agua (50 ml). La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo (50 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml) y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. El filtrado se evaporó a presión reducida para dar lugar al compuesto del título. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 13,0 (1H, s a), 7,41 (2H, d, 8,4), 7,30 (2H, d, 8,4), 4,75 (2H, s), 4,03 (2H, s), 3,75 (1H, m), 3,18 (4H, m), 2,00-1,10 (22H, m).
Etapa b
N-(terc-Butoxicarbonil)-N-(4-clorobencil)-N'-(metilamidometil)-N'-(3-(1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2S-il)propil)sulfamida
A una solución enfriada con hielo del producto del ejemplo 127 etapa a (590 mg, 1,0 mmoles) en DCM (20 ml) se le añadió N-hidroxisuccinimida (126 mg, 1,10 mmoles). El refrigerante se retiró y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente, y después se trató con diciclohexilcarbodiimida (233 mg, 1,11 mmoles), y se agitó a esta temperatura durante 1 hora. La suspensión se filtró para eliminar el sólido y se burbujeó metilamina a través del filtrado durante 5 minutos. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora más y después se diluyó con DCM (20 ml). La mezcla de reacción se lavó secuencialmente con una disolución saturada acuosa de carbonato ácido de sodio (20 ml), agua (20 ml), ácido clorhídrico acuoso (1M, 20 ml) y agua (20 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el filtrado se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (650 mg, rendimiento cuantitativo). ^{1}H-RMN \delta: 7,31 (4H, m), 6,70 (1H, s a), 4,84 (2H, s), 3,91 (2H, s), 3,70 (1H, m), 3,30-3,17 (4H, m), 2,81 (3H, d, 4,5), 1,47 (18H, s), 1,90-1,18 (10H, m).
Etapa c
N-(4-Clorobencil)-N'-(metilamidometil)-N'-(3-(1-metilpirrolidin-2S-il)propil)sulfamida
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 97 etapa f reemplazando el producto del ejemplo 97 etapa e por el producto del ejemplo 127 etapa b. ^{1}H-RMN \delta: 7,30 (4H, m), 6,50 (1H, m), 4,69 (1H, s), 4,23 (2H, s), 3,85 (2H, s), 3,17 (2H, m), 3,03 (1H, m), 2,80 (3H, 5,8), 2,28 (3H, s), 2,17-1,00 (10H, m). Se preparó la sal clorhidrato con cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano y se liofilizó con agua y 1,4-dioxano. Microanálisis encontrado C 46,63 H 7,04 N 11,93. C_{18}H_{30}Cl_{2}N_{4}O_{3}S-0,5H_{2}O requiere C 46,75 H 6,76 N 12,11.
Ejemplo 128 N-(4-Clorobencil)-N'-(dimetilamidometil)-N'-(3-(1-metilpirrolidin-2S-il)propil)sulfamida
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 127 reemplazando metilamina en la etapa b por dimetilamina. ^{1}H-RMN \delta: 7,29 (4H, m), 6,25 (1H, m), 4,30 (2H, d, 5,4), 4,14 (2H, s), 3,24 (2H, m), 3,04 (1H, m), 2,96 (3H, s), 2,93 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,15-1,00 (10H, m). Se preparó la sal clorhidrato con cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano y se liofilizó con agua y 1,4-dioxano. Microanálisis encontrado C 48,48 H 7,18 N 11,67. C_{19}H_{32}Cl_{2}N_{4}O_{3}S requiere C 48,81 H 6,90 N 11,98.
Ejemplo 129 N-(4-Clorobencil)-N'-(4-clorobencilamidometil)-N'-(3-(1-metilpirrolidin-2S-il)propil)sulfamida
Etapa a
N-(terc-Butoxicarbonil)-N-(4-clorobencil)-N'-(4-clorobencilamidometil)-N'-(3-(1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2S-il)propil)sulfamida
A una solución enfriada con hielo del producto del ejemplo 127 etapa a (590 mg, 1,00 mmoles), 4-clorobencilamina (0,133 ml, 1,10 mmoles), hidrato de N-hidroxibenzotriazol (168 mg, 1,10 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (20 mg, 0,16 mmoles) en DCM (20 ml) se le añadió EDC (211 mg, 1,10 mmoles). El refrigerante se retiró y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se lavó secuencialmente con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (20 ml), agua (20 ml), ácido clorhídrico acuoso (1M, 20 ml) y agua (20 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el filtrado se evaporó a presión reducida para dar lugar al compuesto del título (675 mg, 95%). ^{1}H-RMN \delta: 7,30 (9H, m), 4,83 (2H, s), 4,42 (2H, d, 6), 3,98 (2H, s), 3,60 (1H, m), 3,50-3,00 (4H, m), 1,45 (9H, s), 1,42 (9H, s), 2,00-1,00 (8H, m).
Etapa b
N-(4-Clorobencil)-N'-(4-clorobencilamidometil)-N'-(3-(1-metilpirrolidin-2S-il)propil)sulfamida
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 97 etapa f reemplazando el producto del ejemplo 97 etapa e por el producto del ejemplo 129 etapa a. ^{1}H-RMN \delta: 7,32-7,16 (9H, m), 6,81 (1H, m), 4,36 (2H, d, 6), 4,19 (2H, s), 3,84 (2H, s), 3,15 (2H, m), 3,00 (1H, m), 2,24 (3H, s), 2,13-1,00 (10H, m). Se preparó la sal clorhidrato con cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano y se liofilizó con agua y 1,4-dioxano. Microanálisis encontrado C 51,22 H 6,10 N 10,04. C_{24}H_{33}Cl_{3}N_{4}O_{3}S requiere C 51,11 H 6,10 N 9,93.
Ejemplo 130 N-(4-Clorobencil)-N'-(benciloxicarbonilmetil)-N'-(3-(1-metilpirrolidin-2S-il)propil)sulfamida
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 122 reemplazando yodometano en la etapa a por bromoacetato de bencilo. ^{1}H-RMN \delta: 7,39-7,25 (9H, m), 5,18 (2H, s), 4,26 (2H, d, 6), 4,11 (2H, s), 3,27 (2H, m), 3,08 (1H, m), 2,31 (3H, s), 2,18-1,00 (10H, m). Se preparó la sal clorhidrato con cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano y se liofilizó con agua y 1,4-dioxano. Microanálisis encontrado C 47,70 H 6,99 N 6,74. C_{24}H_{33}Cl_{2}N_{3}O_{4}S-4H_{2}O requiere C 47,84 H 6,86 N 6,97.
Ejemplo 131 N-(4-Clorobencil)-N'-(3-(4-clorofenil)propil)-N'-(3-(1-metilpirrolidin-2S-il)propil)sulfamida
A una solución agitada y enfriada con hielo del producto del ejemplo 107 etapa b (532 mg, 1,00 mmoles) en DMF (5 ml) se le añadió en porciones hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 0,058 g, 1,84 mmoles). El refrigerante se retiró y se añadió el éster 3-(4-clorofenil)propílico del ácido metanosulfónico (261 mg, 1,10 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 3 horas y desopués se dejó enfriar. La mezcla de reacción se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30 ml). La fase orgánica se lavó tres veces con agua (30 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (hexano : DCM : acetato de etilo 5:4:1). El material purificado se trató con ácido trifluoroacético (2 ml) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El exceso de ácido trifluoroacético se evaporó a presión reducida y el residuo se disolvió en DCM (30 ml). La fase orgánica se lavó con carbonato potásico acuoso (10%, 30 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El filtrado se disolvió en 1,2-dicloroetano (3 ml) y se trató secuencialmente con formaldehído acuoso (37%, 0,06 ml) y triacetoxiborohidruro sódico (160 mg, 0,75 mmoles). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se inactivó con solución saturada de carbonato ácido de sodio (30 ml) y se extrajo con DCM (30 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (DCM : metanol :
amoniaco 90:10:1) para obtener el compuesto del título (80 mg, 16%). ^{1}H-RMN \delta: 7,32-7,08 (8H, m), 4,62 (1H, s a), 4,12 (2H, s), 3,12 (4H, m), 3,04 (1H, m), 2,59 (2H, m), 2,15 (3H, s), 2,20-1,20 (12H, m). Se preparó la sal clorhidrato con cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano y se liofilizó con agua y 1,4-dioxano. Microanálisis encontrado C 53,62 H 6,41 N 7,55. C_{24}H_{34}Cl_{3}N_{3}O_{2}S requiere C 53,88 H 6,41 N 7,85.
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Ejemplo 132 N-(4-Clorobencil)-N'-(3-(4R-hidroxi-1-metilpirrolidin-2S-il)propil)sulfamida
Etapa a
Éster terc-butílico del ácido 2S-(metoximetilcarbamoil)-4R-hidroxipirrolidin-1-carboxílico
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 91 etapa a reemplazando N-(terc-butoxicarbonil)-L-prolina por N-(terc-butoxicarbonil)-L-trans-4-hidroxiprolina. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 5,01 (1H, d), 4,64 (1H, m), 4,22 (1H, s a), 3,71 y 3,68 (3H, 2 x s), 3,30 (2H, m), 3,10 y 3,08 (3H, 2 x s), 2,20 (1H, m), 1,78 (1H, m), 1,37 y 1,31 (9H, 2 x s).
Etapa b
Éster terc-butílico del ácido 2S-formil-4R-hidroxipirrolidin-1-carboxílico
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 91 etapa b reemplazando el producto del ejemplo 91 etapa a por el producto del ejemplo 132 etapa a. ^{1}H-RMN \delta: 9,45 y 9,44 (1H, 2 x s a), 4,49 (1H, s a), 4,13 y 4,11 (1H, 2 x m), 3,58 (2H, m), 2,16-1,97 (3H, m), 1,48 y 1,44 (9H, 2 x s).
Etapa c
Éster etílico del ácido 3-(1-(terc-butoxicarbonil)-4R-hidroxipirrolidin-2S-il)acrílico
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 91 etapa c reemplazando el producto del ejemplo 91 etapa b por el producto del ejemplo 132 etapa b. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 6,80 (1H, dd), 5,86 (1H, d), 4,50 (1H, s a), 4,30 (1H, m), 4,16 (2H, m), 3,53 (2H, m), 2,17 (1H, m), 1,87 (2H, m), 1,43 (9H, s), 1,26 (3H, t).
Etapa d
Éster etílico del ácido 3-(1-(terc-butoxicarbonil)-4R-hidroxipirrolidin-2S-il)propiónico
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 91 etapa d reemplazando el producto del ejemplo 91 etapa c por el producto del ejemplo 132 etapa c. ^{1}H-RMN \delta: 4,40 (1H, m), 4,11 (2H, m), 3,97 (1H, m), 3,94 (2H, m), 2,28 (2H, t), 2,07 (2H, m), 1,78 (3H, m), 1,47 (9H, s), 1,25 (3H, t).
Etapa e
3-(1-(terc-Butoxicarbonil)-4R-hidroxipirrolidin-2S-il)propan-1-ol
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 88 etapa c reemplazando el producto del ejemplo 88 etapa b por el producto del ejemplo 132 etapa d. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 4,80 (1H, d), 4,35 (1H, t), 4,15 (1H, m), 3,72 (1H, m), 3,35 (2H, m), 3,23 (2H, m), 1,90-1,50 (4H, m), 1,38 (9H, s), 1,16 (2H, m).
Etapa f
N-(4-Clorobencil)-N'-(terc-butoxicarbonil)-N'-(3-(1-(terc-butoxicarbonil)-4R-hidroxipirrolidin-2S-il)propil)sulfamida
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 108 etapa b usando los productos derivados del ejemplo 109 etapa b y del ejemplo 132 etapa e. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 8,26 (1H, s), 7,33 (4H, m), 4,81 (1H, d), 4,06 (3H, m), 3,68 (1H, m), 3,30 (2H, m), 1,90-1,22 (24H, m).
Etapa g
N-(4-Clorobencil)-N'-(3-(4R-hidroxi-1-metilpirrolidin-2S-il)propil)sulfamida
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 97 etapa f reemplazando el producto del ejemplo 97 etapa e por el producto del ejemplo 132 etapa f. Se preparó la sal clorhidrato con cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano y se liofilizó con agua y 1,4-dioxano. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 10,60 (1H, s a), 7,39 (5H, m), 6,98 (1H, t), 5,50 (1H, s a), 4,33 (1H, s a), 4,01 (2H, d), 3,72 (1H, m), 3,45 (1H, m), 3,30 (1H, m), 2,83 (5H, m), 2,07-1,45 (6H, m).
Ejemplo 133 N-(4-Clorobencil)-N'-(3-(4R-(4-clorobenciloxi)-1-metilpirrolidin-2S-il)propil)sulfamida
Etapa a
Éster etílico del ácido 3-(1-(terc-butoxicarbonil)-4R-(4-clorobenciloxi)pirrolidin-2S-il)propiónico
A una solución del producto del ejemplo 132 etapa d (0,90 g, 3,13 mmoles) en DMF (10 ml) se le añadió hidruro sódico (0,15 g, 3,76 mmoles, dispersión al 60% en aceite mineral) a 0ºC. La temperatura se dejó calentar a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 1 hora, se añadió bromuro de 4-clorobencilo y la agitación continuó durante 16 horas. La reacción se inactivó con agua (40 ml) y el producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml), los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se evaporó. La purificación por cromatografía ultrarrápida en columna (hexano : acetato de etilo 70:30) proporcionó el producto en forma de un aceite incoloro (0,36 g, 28%). ^{1}H-RMN \delta: 7,30 (4H, m), 4,50 (2H, m), 4,11 (3H, m), 3,96 (1H, m), 3,70 y 3,50 (1H, 2 x s a), 3,67 (1H, s a), 2,28 (2H, m), 2,12 (2H, m), 1,76 (2H, m), 1,47 y 1,45 (9H, 2 x s), 1,25 (3H, t).
Etapa b
3-(1-(terc-Butoxicarbonil)-4R-(4-clorobenciloxi)pirrolidin-2S-il)propan-1-ol
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 88 etapa c reemplazando el producto del ejemplo 88 etapa b por el producto del ejemplo 133 etapa a. ^{1}H-RMN \delta: 7,30 (4H, m), 4,46 (2H, s a), 4,10 (1H, m), 3,96 (1H, s a), 3,67 (3H, m), 3,39 (1H, m), 2,13 (1H, m), 1,82 (5H, m), 1,42 (11H, m).
Etapa c
N-(4-Clorobencil)-N'-(terc-butoxicarbonil)-N'-(3-(1-(terc-butoxicarbonil)-4R-(4-clorobenciloxi)pirrolidin-2S-il)propil)sulfamida
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 108 etapa b usando los productos derivados del ejemplo 109 etapa b y del ejemplo 133 etapa b. ^{1}H-RMN \delta: 7,30 (8H, m), 5,70 (1H, s a), 4,45 (2H, s a), 4,12 (2H, d), 4,06 (1H, m), 3,96 (1H, s a), 3,60 (2H, m), 3,30 (1H, m), 1,90-1,22 (24H, m).
Etapa d
N-(4-Clorobencil)-N'-(3-(4R-(4-clorobenciloxi)-1-metilpirrolidin-2S-il)propil)sulfamida
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 97 etapa f reemplazando el producto del ejemplo 97 etapa e por el producto del ejemplo 133 etapa c. ^{1}H-RMN \delta: 7,30 (8H, m), 4,63 (1H, s a), 4,43 (2H, m), 4,18 (2H, d), 4,11 (1H, m), 3,52 (1H, m), 3,04 (1H, m), 2,92 (1H, m), 2,63 (1H, m), 2,43 (1H, m), 2,41 (3H, s), 2,20 (1H, s a), 1,97 (1H, m), 1,77 (1H, m), 1,55 (3H, m). Se preparó la sal clorhidrato con cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano y se liofilizó con agua y 1,4-dioxano. Microanálisis encontrado C 50,08 H 5,81 N 8,03. C_{22}H_{30}Cl_{3}N_{3}O_{3}S-0,2H_{2}O requiere C 50,13 H 5,83 N 7,97.
Ejemplo 134 N-(4-Clorobencil)-N'-(2-pirrolidin-1-iletil)sulfamida
A una solución enfriada con hielo del producto del ejemplo 109 etapa b (321 mg, 1,00 mmoles), 1-(2-hidroxietil)pirrolidina (0,152 ml, 1,30 mmoles) y trifenilfosfina (393 mg, 1,50 mmoles) en THF (2 ml) se le añadió en una única porción azodicarboxilato de dietilo (0,257 ml, 1,50 mmoles). El refirgerante se retiró y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (25 ml) y se lavó secuencialmente con agua (20 ml), dos veces con ácido clorhídrico acuoso (2M, 25 ml) y salmuera (25 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en 1,4-dioxano (5 ml) y se trató con ácido clorhídrico acuoso (2M, 5 ml). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 1 hora y después se diluyó con más ácido clorhídrico acuoso (30 ml). La fase acuosa se lavó dos veces con éter dietílico (30 ml) y después el pH se ajustó a 11 con amoniaco (880). La fase ahora básica se extrajo dos veces con cloroformo (50 ml) y después se secó sobre sulfato sódico anhidro. El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (DCM : metanol : amoniaco 200:10:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (95 mg, 30%). ^{1}H-RMN \delta: 7,35-7,28 (4H, m), 6,0-4,5 (2H, s a), 4,20 (2H, s), 3,19 (2H, t, 5,7), 2,59 (2H, t, 5,7), 2,50-2,46 (4H, m), 1,73-1,67 (4H, m). Microanálisis encontrado C 49,05 H 6,36 N 13,09. C_{13}H_{20}ClN_{3}O_{2}S requiere C 49,13 H 6,34 N 13,22.
Ejemplo 135 N-(4-Clorobencil)-N'-(3-pirrolidin-1-ilpropil)sulfamida
Una solución de 4-clorobencilamina (0,610 ml, 5,00 mmoles), 1-(3-aminopropil)pirrolidina (0,632 ml, 5,00 mmoles) y sulfamida (480 mg, 4,99 mmoles) se calentó a reflujo durante 2 horas. Se dejó enfriar la reacción y se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y agua (20 ml). La fase acuosa se desechó y la fase orgánica se lavó con agua (20 ml) y salmuera (20 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (DCM : metanol 100:10:1) para obtener el compuesto del título en forma de un sólido blanco (365 mg, 22%). ^{1}H-RMN \delta: 7,35-7,28 (4H, m), 4,18 (2H, s), 3,15 (2H, t, 6), 2,61 (2H, t, 6), 2,51 (4H, m a), 1,82-1,67 (6H, m). Microanálisis encontrado C 49,97 H 6,73 N 12,50. C_{14}H_{22}ClN_{3}O_{2}S-0,26H_{2}O requiere C 49,96 H 6,74 N 12,49.
Ejemplo 136 N-(4-Clorobencil)-4-(1-metilpirrolidin-2S-il)butanosulfamida
Etapa a
N-(4-Clorobencil)metanosulfonamida
Una solución de 4-clorobencilamina (12,02 g, 86,2 mmoles) y trietilamina (14,4 ml, 103,5 mmoles) en DCM (200 ml) se enfrió en un baño de hielo. Se añadió gota a gota cloruro de mesilo (7,34 ml, 94,9 mmoles) y la solución se agitó durante 10 minutos. El baño frío se retiró y la solución se agitó durante 2 horas más. La reacción se diluyó con un volumen igual de DCM y se lavó con una solución de ácido cítrico al 10% y salmuera. El disolvente se evaporó y el residuo se recristalizó con acetato de etilo caliente. El producto se obtuvo así en forma de un sólido cristalino incoloro (15,34 g, 81%).
Etapa b
N-(terc-Butoxicarbonil)-N-(4-clorobencil)metanosulfonamida
A una solución de N-(4-clorobencil)metanosulfonamida (15,30 g, 69,6 mmoles) y dicarbonato de di-terc-butilo (18,27 g, 83,6 mmoles) en DCM (150 ml) se le añadió cuidadosamente N,N-dimetilaminopiridina (848 mg, 6,96 mmoles); inmediatamente se produjo una efervescencia enérgica. La solución se agitó durante 30 minutos, momento para el cual ya había cesado la efervescencia. La solución se diluyó hasta un volumen total de 500 ml con DCM y se lavó dos veces con una solución al 10% de ácido cítrico y después salmuera. El disolvente se evaporó para dar lugar a un sólido amarillo, que se recristalizó con propan-2-ol caliente (100 ml). El precipitado se recogió por filtración y se secó a vacío a 50ºC para dar lugar al producto en forma de un sólido cristalino incoloro (19,70 g, 89%).
Etapa c
3-(1-(terc-Butoxicarbonil)pirrolidin-2S-il)propan-1-al
Una solución de cloruro de oxalilo (1,2 ml, 13,7 mmoles) en DCM (40 ml) se enfrió a -78ºC y se añadió gota a gota dimetilsulfóxido (1,9 ml, 27,3 mmoles) con efervescencia concomitante. La solución se agitó durante 5 minutos, momento para el cual ya había cesado la efervescencia, y se añadió una solución del producto del ejemplo 91 etapa e (2,6 g, 11,4 mmoles) en DCM (30 ml). La solución se agitó durante 20 minutos, se añadió trietilamina (5,7 ml, 41,0 mmoles), el baño de refrigeración se retiró y la solución resultante se agitó durante 3 horas. La solución se lavó con agua (2 x 50 ml), la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (hexano : acetato de etilo 70:30) para dar el aldehído en forma de aceite (2,16 g, 83%). ^{1}H-RMN \delta: 9,77 (1H, t), 3,83 (1H, m), 3,30 (2H, m), 2,46 (2H, m), 1,99-1,26 (15H, m).
Etapa d
N-(4-Clorobencil)-4-(1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2S-il)but-1-enosulfonamida
Una solución del producto de la etapa c (0,8 g, 3,0 mmoles) en THF (10 ml) se enfrió a -78ºC, se añadió gota a gota terc-butóxido potásico 1,0 M (5,0 ml, 5,0 mmoles) y la solución se agitó durante 1 hora. Una solución del aldehído de la etapa c de este ejemplo (0,57 g, 2,5 mmoles) en THF (10 ml) se añadió y la solución se agitó durante toda la noche dejando que la temperatura lentamente se calentara hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivó con solución saturada de cloruro amónico (30 ml) y se extrajo con éter dietílico (2 x 15 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y el disolvente se evaporó. La purificación por cromatografía ultrarrápida en columna (hexano : acetato de etilo 1:1) del residuo proporcionó el producto del título (0,65 g, 62%). ^{1}H-RMN \delta: 7,30 (4H, m), 6,75 (1H, m), 6,20 (1H, d), 4,74 (1H, m), 4,17 (2H, d), 3,77 (1H, m), 3,30 (2H, m), 2,20 (2H, m), 1,95-1,46 (15H, m).
Etapa f
N-(4-Clorobencil)-4-(1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2S-il)butanosulfonamida
Un matraz de fondo redondo que contenía el producto de la etapa e (0,27 g, 0,63 mmoles), paladio al 10% sobre carbono (30 mg) y THF : metanol 1:1 (10 ml) se evacuó e inundó con hidrógeno tres veces. La mezcla se agitó enérgicamente durante una noche bajo atmósfera de hidrógeno. El catalizador se retiró por filtración y el filtrado se evaporó para proporcionar el prodcuto en forma de una espuma incolora (0,21 g, 78%). ^{1}H-RMN \delta: 7,32 (4H, m), 5,10 y 4,90 (1H, 2 x s a), 4,27 (2H, d), 3,75 (1H, m), 3,30 (2H, m), 2,90 (2H, m), 1,80-1,26 (19H, m).
Etapa g
N-(4-Clorobencil)-4-(1-metilpirrolidin-2S-il)butanosulfonamida
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 97 etapa f reemplazando el producto del ejemplo 97 etapa e por el producto del ejemplo 136 etapa f. ^{1}H-RMN \delta: 7,30 (4H, m), 5,00 (1H, s a), 4,27 (2H, d), 3,05 (1H, m), 2,92 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,16-1,22 (12H, m). Se preparó la sal clorhidrato con cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano y se liofilizó con agua y 1,4-dioxano. Microanálisis encontrado C 47,36 H 6,91 N 6,92. C_{16}H_{26}Cl_{2}N_{2}O_{2}S-1,3H_{2}O requiere C 47,56 H 7,11 N 6,93%.
Ejemplo 137 N-Ciclohexilmetil-4-(1-metilpirrolidin-2S-il)butanosulfonamida
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 136, reemplazando 4-clorobencilamina en la etapa a por ciclohexilmetilamina. ^{1}H-RMN \delta: 4,30 (1H, t), 3,10-2,91 (4H, m), 2,31 (3H, s), 2,16 (1H, m), 2,01-1,67 (13H, m), 1,45 (4H, m), 1,24 (4H, m), 0,94 (2H, m). Se preparó la sal clorhidrato con cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano y se liofilizó con agua y 1,4-dioxano. Microanálisis encontrado C 50,75 H 9,80 N 7,52, C_{16}H_{33}ClN_{2}O_{2}S-1,5H_{2}O requiere C 50,55 H 9,55 N 7,37%.
Ejemplo 138 N-Adamantan-1-ilmetil-4-(1-metilpirrolidin-2S-il)butanosulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 136, reemplazando 4-clorobencilamina en la etapa a por adamantan-1-ilmetilamina. ^{1}H-RMN \delta: 4,28 (1H, t), 3,03 (3H, m), 2,74 (2H, d), 2,29 (3H, s), 2,12 (1H, m), 1,08-1,23 (26H, m). Se preparó la sal clorhidrato con cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano y se liofilizó con agua y 1,4-dioxano. Microanálisis encontrado C 55,52 H 9,43 N 6,60, C_{20}H_{37}ClN_{2}O_{2}S-1,5H_{2}O requiere C 55,62 H 9,33 N 6,49%.
Ejemplo 139 N-(4-Clorobencil)-N'-(4-pirrolidin-1-ilbutil)sulfamida
Etapa a
N-(4-Clorobencil)-N'-(terc-butoxicarbonil)-N'-(1-pent-4-enil)sulfamida y N-(4-clorobencil)-N'-(terc-butoxicarbo-nil)-N,N'-bis(1-pent-4-enil)sulfamida
A una solución del producto del ejemplo 109 etapa b (1,60 g, 5,00 mmoles), 4-penten-1-ol (0,80 ml, 7,50 mmoles) y trifenilfosfina (2,00 g, 7,50 mmoles) en THF se le añadió azodicarboxilato de dietilo (1,30 ml, 7,50 mmoles). La solución se mantuvo a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se evaporó y los dos productos se separaron por cromatografía ultrarrápida en columna (hexano : acetato de etilo 90:10) para obtener N-(4-clorobencil)-N'-(terc-butoxicarbonil)-N'-(1-pent-4-enil)sulfamida (bajo R_{f}, 773 mg, 40%) y N-(4-clorobencil)-N'-(terc-butoxicarbonil)-N,N'-bis(1-pent-4-enil)sulfamida (alto R_{f}, 1,03 g, 45%).
Etapa b
N-(4-Clorobencil)-N'-(terc-butoxicarbonil)-N'-(1-butan-4-al)sulfamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 17 etapa c usando el material de bajo R_{f} de la etapa a anterior como sustrato.
\newpage
Etapa c
N-(4-Clorobencil)-N'-(terc-butoxicarbonil)-N'-(4-pirrolidin-1-ilbutil)sulfamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 17 etapa d, reemplazando el producto del ejemplo 17 etapa c por el producto de la etapa b anterior.
Etapa d
N-(4-Clorobencil)-N'-(4-pirrolidin-1-ilbutil)sulfamida
A una solución del producto de la etapa c anterior (490 mg, 1,10 mmoles) en dioxano (5 ml) se le añadió cloruro de hidrógeno en dioxano (1 ml, 4,00 mmoles) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en DCM (20ml). La fase orgánica se lavó con solución acuosa al 10% de carbonato potásico (2 x 20 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó para dar lugar al compuesto del título (270 mg, 71%). ^{1}H-RMN \delta: 7,31 (4H, m), 4,30 (1H, s a), 4,17 (2H, s), 2,98 (2H, t), 2,56 (4H, m), 2,49 (2H, t), 1,84 (4H, m), 1,63 (4H, m). Microanálisis encontrado C 52,03 H 7,04 N 11,82. C_{15}H_{24}ClN_{3}O_{2}S requiere C 52,09 H 6,99 N 12,15%.
Ejemplo 140 N-(4-Clorobencil)-N,N'-bis(4-pirrolidin-1-ilbutil)sulfamida
El producto de alto R_{f} del ejemplo 139 etapa a se convirtió en el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 139 etapas b-d. ^{1}H-RMN \delta: 7,30 (4H, m), 4,32 (2H, s), 3,10 (2H, t), 2,95 (2H, m), 2,48 (10H, m), 2,38 (2H, t), 1,80 (8H, m), 1,63 (6H, m), 1,41 (2H, m). Se preparó la sal bisclorhidrato con cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano y se liofilizó con agua y 1,4-dioxano. Microanálisis encontrado C 48,42 H 7,80 N 9,94. C_{23}H_{41}Cl_{3}N_{4}O_{2}S-1,4 moles de H_{2}O requiere C 48,53 H 7,76 N 9,84%.
Ejemplo 141 N-(4-Clorobencil)-N'-(5-pirrolidin-1-ilpentil)sulfamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 139, usando 5-hexen-1-ol en la etapa a en lugar de 4-penten-1-ol. ^{1}H-RMN \delta: 7,31 (4H, m), 4,80 (1H, s a), 4,17 (2H, s), 3,00 (2H, t), 2,55 (4H, m), 2,47 (2H, t), 1,80 (4H, m), 1,52 (4H, m), 1,36 (2H, m). Microanálisis encontrado C 52,14 H 7,46 N 11,49. C_{16}H_{26}ClN_{3}O_{2}S-0,5 moles de H_{2}O requiere C 52,17 H 7,37 N 11,41%.
Ejemplo 142 N-(3-(1-Metilpirrolidin-2S-il)propil)-2-ciclohexiletanosulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 97, etapas e y f, con la modificación de que el producto del ejemplo 91 etapa f y cloruro de 2-ciclohexiletanosulfonilo se usaron en la etapa e en lugar del producto del ejemplo 97 etapa d y cloruro de (4-clorofenil)metanosulfonilo. ^{1}H-RMN \delta: 3,11 (2H, m), 2,98 (3H, m), 2,32 (3H, s), 2,21 (2H, m), 1,86-0,90 (21H, m). Se preparó la sal clorhidrato con cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano y se liofilizó con agua y 1,4-dioxano. Microanálisis encontrado C 50,78 H 9,67 N 7,45. C_{16}H_{33}ClN_{2}O_{2}S-1,4 moles de H_{2}O requiere C 50,86 H 9,54 N 7,41%.
Ejemplo 143 N-(3-(1-iso-Butilpirrolidin-2S-il)propil)-(4-clorofenil)metanosulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 97, etapas e y f, reemplazando el producto del ejemplo 97 etapa d en la etapa e por el producto del ejemplo 91 etapa f y reemplazando el formaldehído acuoso en la etapa f por iso-butiraldehído. ^{1}H-RMN \delta: 7,34 (4H, m), 6,00 (1H, s a), 4,18 (2H, s), 3,11 (1H, m), 2,98 (1H, m), 2,88 (1H, m), 2,35 (2H, m), 2,00 (1H, m), 1,95 (1H, m), 1,78-1,48 (9H, m), 0,90 (6H, t). Se preparó la sal clorhidrato con cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano y se liofilizó con agua y 1,4-dioxano. Microanálisis encontrado C 52,49 H 7,67 N 6,75. C_{18}H_{30}Cl_{2}N_{2}O_{2}S requiere C 58,81 H 7,39 N 6,84%.
Referencias
1. J. Med. Chem. 1994, 314.
2. Documento WO 97/29092
Ensayo funcional de histamina H_{3} - íleon de cobaya
Se midió la actividad biológica de los compuestos de los ejemplos usando el ensayo del plexo mientérico, músculo longitudinal ileal, descrito por Paton y Aboo Zar (J. Physiol. 1968, 194, 13-33). Se emplearon cobayas Dunkin-Hartley macho (250-300 g). Brevemente, se retiró una porción de 50 cm de íleon proximal al ciego, después de desechar los 20 cm terminales. Se lavaron los segmentos ileales (3 cm) pasando suavemente tampón Krebs-Henseleit que contenía mepiramina 3 \muM a través del íleon usando una pipeta Pasteur (tamaño: 13,8 cm de logitud, 0,65 cm de diámetro). Para evitar un daño innecesario al tejido, se pasó el tampón de krebs-Henseleit a través del segmento ileal, mientras este yacía horizontalmente sobre una placa petri. Por lo tanto, el íleon no se sobredistendió y el tampón fluía a su través con facilidad. Se pasó después cada segmento por una pipeta Pasteur y la capa de músculo longitudinal y el plexo mientérico adherido se separaron por desgarro usando lana de algodón húmeda, mediante la aplicación de un movimiento deslizante sobre la superficie, tangencialmente a la unión mesentérica. Los tejidos se supendieron en baños de órganos de 20 ml que contenían tampón Krebs-Henseleit a 37ºC \pm 1ºC y se gasificó con un 95% de CO_{2}/5% de O_{2}. Los tejidos se ligaron a dos alambres paralelos de acero inoxidable, situados entre dos electrodos de platino (0,76 cm de longitud, 0,06 cm de diámetro). Todas las medidas se registraron isométricamente (transductor Grass FTO3). Después de aplicar una tensión de carga inicial de 1 g, los tejidos se estimularon con pulsos électricos a una frecuencia de 0,1 Hz y una duración del pulso de 0,5 msegundos, según se describe en Kosterlitz & Watt (Br. J. Pharmacol. 1968, 266-276). Inicialmente los tejidos se estimularon a una tensión supramáxima (1,3 veces la máxima) durante un periodo de 30 minutos y después los tejidos se lavaron y se volvieron a estimular. Se administró "una dosis de inspección" del agonista del receptor de histamina H_{3} selectivo, R-(\alpha)-metilhistamina (0,3 \muM) (Arrang y col. Nature, 1987, 117-123). Tras la generación de la respuesta, la "dosis de inspección" se retiró de los tejidos mediante un arrastre (6 lavados durante 60 minutos) y durante este periodo se interrumpió la estimulación éléctrica. Los tejidos posteriormente se volvieron a estimular y se dejaron estabilizar antes de la adición de los tratamientos con fármacos, que se asignaron según una base bloque aleatoria a los baños de órganos. Después del periodo de incubación, se obtuvo una curva E /[A] acumulada simple. Los datos experimentales de la curva E/[A] se expresaron como el porcentaje de inhibición de la altura del pico de la contracción estimulada eléctricamente. Se calcularon los valores de la afinidad del antagonista a partir del grado de desplazamiento a la derecha de las curvas E/[A] de R-(\alpha)-metilhistamina usando los procedimientos de Schild (Arunlakshana & Schild Br. J. Pharmacol. 1959, 48-58). En este ensayo la varianza típica se expresa en \pm unidades 0,15 log.
Los compuestos de la invención se probaron también en un ensayo de unión de corteza de cobaya, como sigue:
Ensayo de unión de radioligando Histamina H_{3} - corteza de cobaya Preparación de las membranas
Se usaron cobayas Dunkin Hartley macho (200-300 gramos). Se retiró el cerebro entero y se dispuso inmediatamente en tampón Hepes-NaOH 20mM enfriado con hielo (pH 7,4 a 21 \pm 3ºC). Se diseccionó la corteza, se pesó y se homogeneizó en tampón Hepes-NaOH 20 mM enfriado con hielo (pH 7,4 a 21 \pm 3ºC) (50 ml/corteza de cobaya) usando un politron (Kinematica AG; PT-DA 3020/2TS, 3 x 3s). Se centrifugó el homogeneizado a 100 x g durante 5 minutos y los sobrenadantes se combinaron y almacenaron a 4ºC. Los sedimentos se volvieron a homogeneizar en tampón enfriado con hielo recién preparado (80 ml) y se volvieron a centrifugar (100 x g durante 5 minutos). Los sobrenadantes se combinaron y los sedimentos se volvieron a homogeneizar y se volvieron a centrifugar (100 x g durante 5 minutos). Todos los sobrenadantes se combinaron y se centrifugaron a 39.800 x g durante 12 minutos a 4ºC. El sedimento final se volvió a suspender en tampón Hepes-NaOH 20 mM (pH 7,4 a 21 \pm 3ºC) a una concentración de tejido de 7,5 mg /ml usando un homogeneizador de teflon-en-vidrio.
Condiciones de incubación
Se incubaron membranas de corteza de cobaya (400 \mul) durante 165 minutos a 21 \pm 3ºC en un volumen final de 500 \mul con tampón Hepes-NaOH 20 mM que contenía [^{3}H]-R-\alphametilhistamina (50 \mul ; 1 nM) y compuesto de competición. Se definieron uniones totales y no específicas de [^{3}H]-R-\alphametilhistamina usando 50 \mul de tampón y 50 \mul de tioperamida 10 \muM, respectivamente. El ensayo concluyó por filtración rápida a través de filtros Whatman GF/B, prehumedecidos (2 horas) en polietilenimina al 0,1%, usando un recolector celular Brandell. Se lavaron los filtros (3 x 3 ml) con Tris-HCl 50 mM enfriado con hielo (pH 6,9 a 21 \pm 3ºC), se transfirieron a viales de centelleo, se añadieron 5 ml de cóctel de centelleo líquido y después de 4 horas se determinó la radiactividad de unión por recuento (4 minutos) en un contador de centelleo líquido Beckman.
Análisis de los datos
Los datos se analizan usando un prisma GraphPad y la ecuación general para una curva de competición con una pendiente de Hill variable (n_{H}).
Y = Unión no específica + \frac{\text{(Unión total-Unión no específica)}}{1+10^{((logCl_{50}-x)*n_{H})}}
donde
X es el logaritmo de la concentración del compuesto de competición,
Y es la unión obtenida para cada concentración de X,
pCI_{50} es la concentración del competidor requerida para competir para la mitad de la unión específica.
El valor de CI_{50} se convierte en K_{I} usando la ecuación de Cheng Prusoff,
K_{I} = CI_{50}/(1+(L/K_{D}))
donde
CI_{50} es la concentración de competidor requerida para competir por la mitad de la unión específica,
L es la concentración de radioligando usada,
K_{D} es la constante de equilibrio de la disociación para el radioligando determinada por experimentos de saturación.
Los resultados obtenidos de los ensayos funcionales y de unión descritos anteriormente se muestran en la tabla siguiente:
TABLA
16
17
18
19
20

Claims (13)

1. Un compuesto de la fórmula
21
en la que
A es (CH_{2})_{m}, donde m es de 1 a 3;
B es (CH_{2})_{n}, donde n es de 1 a 3;
X es de 0 a 2;
R^{1} es hidrocarbilo (C_{1} a C_{10}), en el que se pueden reemplazar hasta dos átomos de carbono por O, S o N, y hasta dos átomos de hidrógeno se pueden reemplazar por halógeno;
R^{2} es H o hidrocarbilo (C_{1} a C_{15}), en el que se pueden reemplazar hasta tres átomos de carbono por O, S o N, y hasta tres átomos de hidrógeno se pueden reemplazar por halógeno;
R^{3} no está presente cuando -Y-Z-R^{2} está unido a W, o es H o hidrocarbilo (C_{1} a C_{7}) cuando -Y-Z-R^{2} no está unido a W;
W es nitrógeno;
X es -CH_{2}-, -O- o -NR^{4}, siendo R^{4} H o alquilo (C_{1} a C_{3});
Y reemplaza un átomo de hidrógeno en cualquiera de entre A, B, W y X, y es alquileno (C_{2} a C_{10}), en el que puede reemplazarse un átomo de carbono no terminal por O; y
Z es
22
donde R^{5}, R^{6} y R^{7} son independientemente H o hidrocarbilo (C_{1} a C_{15}), en el que se pueden reemplazar hasta tres átomos de carbono por O o N, y hasta tres átomos de hidrógeno se pueden reemplazar por halógeno, y Q es H o metilo, o Q se une a R^{5} o R^{7} para formar un anillo de cinco miembros o Q se une a R^{2} para formar un anillo de seis miembros, con la condición de que cuando Z sea
23
al menos uno de R^{5} y R^{7} es arilalquilo(C_{1} a C_{3}) o cicloalquilalquilo(C_{1} a C_{3}), opcionalmente sustituido por halo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R^{2} se selecciona de entre alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo y cicloalquilalquilo, donde los restos alquilo están opcionalmente sustituidos por halo, y los grupos arilo están opcionalmente sustituidos por alquilo (C_{1} a C_{4}), alcoxi (C_{1} a C_{4}) o halo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R^{2} se selecciona de entre fenilo, halofenilo, bencilo, halobencilo, feniletilo, halofeniletilo, fenilpropilo, halofenilpropilo, fenilbutilo, halofenilbutilo, tolilo, metoxibencilo, trifluorometilbencilo, halometoxibencilo, fenilbencilo, adamantanometilo, adamantanoetilo, adamantanopropilo, ciclohexanometilo, ciclohexanoetilo, y naftilo.
4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en el que x es 0.
5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en el que x es de 1 ó 2, y R^{1} se selecciona de entre hidroxi, alcoxi (C_{1} a C_{9}) (opcionalmente sustituido por halo), cicloalquil(C_{1} a C_{9})alcoxi (donde el grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido por alquilo (C_{1} a C_{4}) o halo, y el grupo alcoxi está opcionalmente sustituido por halo), arilalcoxi (donde el grupo arilo está opcionalmente sustituido por alquilo (C_{1} a C_{4}), alcoxi (C_{1} a C_{3}) o halo, y el grupo alcoxi está opcionalmente sustituido por halo) y alquil(C_{1} a C_{9})amino donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido por halo.
6. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior en el que R_{3} es H, alquilo(C_{1} a C_{7}) o bencilo.
7. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior en el que R^{5}, R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente de entre H, arilalquilo(C_{1} a C_{3}) o cicloalquilalquilo(C_{1} a C_{3}), y están opcionalmente sustituidos por halógeno.
8. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior en el que Y es propileno, butileno, pentileno, hexileno, heptileno, octileno o nonileno.
9. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior en el que m+n \geq 3.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en el que m+n \geq 3, Z-R^{2} es
24
y R^{5} es bencilo o halobencilo.
11. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, para uso en terapia.
12. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, y un diluyente o vehículo fisiológicamente aceptable.
13. El uso de un ligando del receptor de H_{3} en la fabricación de un medicamento para modificar la actividad del receptor H_{3} en un paciente, siendo dicho ligando del receptor H_{3} un compuesto de fórmula
25
donde
A es (CH_{2})_{m}, donde m es de 1 a 3;
B es (CH_{2})_{n}, donde n es de 1 a 3;
X es de 0 a 2;
R^{1} es hidrocarbilo (C_{1} a C_{10}), en el que se pueden reemplazar hasta dos átomos de carbono por O, S o N, y hasta dos átomos de hidrógeno se pueden reemplazar por halógeno;
R^{2} es H o hidrocarbilo (C_{1} a C_{15}), en el que se pueden reemplazar hasta tres átomos de carbono por O, S o N, y hasta tres átomos de hidrógeno se pueden reemplazar por halógeno;
R^{3} no está presente cuando -Y-Z-R^{2} está unido a W, o es H o hidrocarbilo (C_{1} a C_{7}) cuando -Y-Z-R^{2} no está unido a W;
W es nitrógeno;
X es -CH_{2}-, -O- o -NR^{4}, siendo R^{4} H o alquilo (C_{1} a C_{3});
Y reemplaza un átomo de hidrógeno en cualquiera de entre A, B, W y X, y es alquileno (C_{2} a C_{10}), en el que puede reemplazarse un átomo de carbono no terminal por O; y
Z es
26
donde R^{5}, R^{6} y R^{7} son independientemente H o hidrocarbilo (C_{1} a C_{15}), en el que se pueden reemplazar hasta tres átomos de carbono con O o N, y hasta tres átomos de hidrógeno se pueden reemplazar por halógeno, y Q es H o metilo, o Q se une a R^{5} o R^{7} para formar un anillo de cinco miembros o Q se une a R^{2} para formar un anillo de seis miembros,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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