NO323966B1 - Histamin H<N>3</N> reseptor-ligander, farmasooytisk preparat inneholdende samme og anvendelse av samme for fremstilling av medikament - Google Patents

Histamin H<N>3</N> reseptor-ligander, farmasooytisk preparat inneholdende samme og anvendelse av samme for fremstilling av medikament Download PDF

Info

Publication number
NO323966B1
NO323966B1 NO20003918A NO20003918A NO323966B1 NO 323966 B1 NO323966 B1 NO 323966B1 NO 20003918 A NO20003918 A NO 20003918A NO 20003918 A NO20003918 A NO 20003918A NO 323966 B1 NO323966 B1 NO 323966B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
desired compound
nmr
pyrrolidin
prepared
Prior art date
Application number
NO20003918A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20003918D0 (no
NO20003918L (no
Inventor
Ildiko Maria Buck
Sarkis Barret Kalindjian
Nigel Paul Shankley
Elaine Anne Harper
Gillian Fairfull Watt
Ian Duncan Linney
Original Assignee
Black James Foundation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Black James Foundation filed Critical Black James Foundation
Publication of NO20003918D0 publication Critical patent/NO20003918D0/no
Publication of NO20003918L publication Critical patent/NO20003918L/no
Publication of NO323966B1 publication Critical patent/NO323966B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/24—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse gjelder forbindelser som bindes til histamin H3-reseptorer og fremgangsmåter for fremstilling av slike forbindelser, samt anvendelse av histamin H3-reseptorligander for fremstilling av medikament.
Histamin er velkjent som en formidler i visse hypersensitivitetsreaksjoner i kroppen, f.eks. allergiske utslett, høysnue og astma. Disse tilstander behandles i dag vanligvis med kraftige antagonister av histamin, såkalte "antihistaminer".
11940-årene ble det bemerket av visse fysiologiske virkninger av histamin, som forhøyet magesyreutskillelse og hjertestimulering ikke ble blokkert av de da tilgjengelige antihistaminer. Dette førte til at det ble foreslått at histaminreseptorer foreligger i minst to forskjellige typer, betegnet Hi- og H2-reseptorer. Senere ble H2-antagonister (som cimetidin, ranitidin og famotidin) identifisert, og disse har blitt viktige i behandling av magesår.
I begynnelsen av 1980-årene ble det fastslått at histamin også spiller en rolle som neurotransmitter i sentralnervesystemet. Arrang et al., Nature 302. 832-837 (1983),
foreslo eksistensen av en tredje histaminreseptorsubtype (H3), lokalisert presynaptisk på histaminerge nerveender. Arrange et al. postulerte at H3-reseptoren deltar i inhibering av syntese og frigivelse av histamin i en negativ tilbakekoblingsmekanisme. Eksistensen av H3-reseptoren ble senere bekreftet ved utvikling av selektive H3-agonister og - antagonister (Arrange et al., Nature 327.117-123 (1987)). H3-reseptoren har senere blitt vist å regulere frigivelse av andre neurotransmittere, både i sentralnervesystemet og i perifere organer, særlig i lungene og i mage-tarmkanalen. I tillegg er det rapportert at H3-reseptorer regulerer frigivelse av histamin fra mastceller og enterokromafinlignende celler.
Det foreligger et behov for kraftige og selektive H3-ligander (både agonister og antagonister) som verktøy for undersøkelse av histamins rolle som neurotransmittor og dets roller som neurkrint, endokrint og parakrint hormon. Det forventes også at H3-ligander vil kunne benyttes terapeutisk for en rekke indikasjoner, heriblant anvendelse som beroligende midler, søvnregulerende midler, antikonvulsive midler, regulaterer av hypotallamus-hypofysesekresjon, antidepressive midler og modulatorer av sirkulasjonen i hjernen, og i behandling av astma og "irritable bowel syndrome"
En rekke irnidazolderivater har blitt foreslått i patentlitteraturen som H3-ligander. Representative beskrivelser er beskrivelsene i EP-A-0197840, EP-A-0214058, EP-A-0458661, EP-A-0494010, EP-A-0531219, W091/17146, W092/15567, WO93/01812, WO93/12093, WO93/12107, WO93/12108, WO93/14070, WO93/20061, WO94/17058, WO95/06037, W095/11894, WO95/14007, US-A-4988689 og US-A-5217986.
Ifølge foreliggende oppfinnelse tilveiebringes forbindelser med formelen
hvori
A er (CH2)m, m er fra 1 til 3,
B er (CH2)„, n er fra 1 til 3,
x er fra 0 til 2,
R<1> er Ci-Q-alkyl, OH, fenyl-Ci-C6-alkyl eventuelt substituert med halogen, eller fenyl-Ci-C6-alkoksy eventuelt substituert med halogen;
R<2> er H, Ci-Cg-alkyl, C3-C7-cykloalkyl-Ci-C6-alkyl, adamantyl-Ci-C3-alky, naftyl-Ci-Qj-alkyl, benzimidazolyl, tetrahydropyranyl, tetrahydroisokinolyl, fenyl eller fenyl-Ci-C6-alkyl, hvori fenylgruppene eventuelt er substituert med Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkoksy, halogen, Ci-C6-alkoksykarbonyl eller C3-C7-cykloalkyl;
R<3> er fraværende dersom -Y-Z-R<2> er bundet til W, eller er H eller Ci-C6-alkyl når -Y-Z-R<2> ikke er bundet til W,
W er nitrogen,
X er -CH2-, -O- eller NR<4->, hvori R<4> er H eller Ci til C3 alkyl,
Y erstatter et hydrogenatom på hvilken som helst av A, B, W og X, og er C2 til
Cio alkylen, og
Zer
hvori R<5>, R<6> og R<7> uavhengig av hverandre er H eller Ci-C6-alkyl, eventuelt med OH, NH2, ftalamido, pyrrolidinyl, Ci-C6-alkoksykarbonyl, Ci-C6-alkylamido, di-Q-Ce-alkylamido, aryl eller aryl-(Ci-C3)alkyl hvori aryl som betyr fenyl eller naftyl og eventuelt er substituert med halogen, fenyl-Ci-Q-alkoksykarbonyl eller cykloalkyl(Ci til C3)alkyl og Q er H eller metyl, forutsatt at når Z er
er minst en av R<5> og R<7> aryl(Ci til C3)alkyl eventuelt substituert med halogen eller cykloalkyl(Ci til C3)alkyl;
eller et farmasøytisk aksepterbart salt derav.
I foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er x 0 eller 1, og mer foretrukket 0. Dersom R<1> foreligger, er denne fortrinnsvis utvalgt blant Ci-C6-alkyl, OH, fenyl-Q-C6-alkyl eventuelt substituert med halogen, eller fenyl-Ci-Q-alkoksy eventuelt substituert med halogen.
R<2> er fortrinnsvis utvalgt blant Ci-C8-alkyl, fenyl, naftyl, fenyl-Ci-C6-alkyl, naftyl-Ci-C6-alkyl, C3-C7-cykloalkyl og C3-C7-cykloalkyl-Ci-C6-alkyl, hvori alkylgrupper om ønskelig er substituert med halogen og arylgrupper om ønskelig er substituert med Ci til C4 alkyl, Ci til C4 alkoksy eller halogen.
Dersom -Y-Z-R<2> ikke er koblet til W er R<3> fortrinnsvis Ci til C7 alkyl eller benzyl.
I en gruppe av forbindelser ifølge oppfinnelsen er R<5>, R6 og R<7> uavhengig av hverandre H eller Ci til Q5 hydrokarbyl i hvilket et hydrogenatom kan være erstattet med halogen. R<5>, R<6> og R<7> er fortrinnsvis H, aryl(Ci til C3)alkyl, hvor aryl er naftyl eller fenyl, eller cykloalkyl(Citil C3)alkyl, og er om ønskelig substituert med halo.
Y er fortrinnsvis C2 til Cio alkylen, og mer foretrukket propylen, butylen, pentylen, heksylen, heptylen, oktylen eller nonylen.
Spesielt foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er forbindelser i hvilke Y er propylen, butylen, pentylen, heksylen, heptylen, oktylen eller nonylen, m+n > 3, Z-R<2>er
og R<5> er benzyl eller halobenzyl. Slike forbindelser, som det gis spesielle eksempler på i eksemplene 68 til 74 nedenfor, har blitt vist å ha usedvanlig lav aktivitet ovenfor sigmai-bindingsseter, i tillegg til høy affinitet ovenfor H3-reseptorer.
I tillegg angår oppfinnelsen et farmasøytisk preparat kjennetegnet ved at det omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen og et fysiologisk aksepterbart fortynningsmiddel eller bærestoff.
Oppfinnelsen angår også anvendelse av en H3 reseptorligand for fremstilling av et medikament for modifisering av H3-reseptoraktiviteten i en pasient, hvor H3-reseptorliganden er en forbindelse med formelen
hvori
A er (CH2)m, m er fra 1 til 3,
B er (CH2)n, n er fra 1 til 3,
x er fra 0 til 2,
R<1> er Ci-C6-alkyl, OH, fenyl-Ci-C6-alkyl eventuelt substituert med halogen, eller fenyl-Ci-Q-alkoksy eventuelt substituert med halogen;
R<2> er H, Ci-C8-alkyl, C3-C7-cykloalkyl-Ci-C6-alkyl, adamantyl-Ci-C3-alky, naftyl-Ci-Ce-alkyl, benzimidazolyl, tetrahydropyranyl, tetrahydroisokinolyl, fenyl eller fenyl-Ci-C6-alkyl, hvori fenylgruppene eventuelt er substituert med Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkoksy, halogen, C]-C6-alkoksykarbonyl eller C3-C7-cykloalkyl;
R<3> er fraværende dersom -Y-Z-R<2> er bundet til W, eller er H eller Q-Ce-alkyl når -Y-Z-R<2> ikke er bundet til W,
W er nitrogen,
X er -CH2-, -O- eller NR<4->, hvori R<4> er H eller Ci til C3 alkyl,
Y erstatter et hydrogenatom på hvilken som helst av A, B, W og X, og er C2 til
Cio alkylen, og
Zer
hvori R<5>, R6 og R<7> uavhengig av hverandre er H eller Ci-Q-alkyl, eventuelt med OH, NH2, ftalamido, pyrrolidinyl, Ci-C6-alkoksykarbonyl, Ci-C6-alkylamido, di-Ci-C6-alkylamido, aryl eller aryl-(Ci-C3)alkyl hvori aryl som betyr fenyl eller naftyl og eventuelt er substituert med halogen, fenyl-Ci-C6-alkoksykarbonyl eller cykloalkyl(Ci til C3)alkyl og Q er H eller metyl, forutsatt at når Z er
er minst en av R<5> og R7 aryl(Ci til C3)alkyl eventuelt substituert med halogen eller cykloalkyl(Ci til C3)alkyl;
eller et farmasøytisk aksepterbart salt derav.
Oppfinnelsen omfatter også derivatiserte forbindelser ("promedikamenter") som degraderes in vivo slik at molekylene med formel (I) dannes. Promedikamenter er vanligvis (men ikke alltid) mindre aktive ovenfor målreseptoren enn forbindelsen som de degraderes til. Promedikamenter er spesielt anvendbare dersom den ønskede forbindelse har kjemiske eller fysiske egenskaper som gjør tilførsel av den vanskelig eller lite effektiv. F.eks. kan den ønskede forbindelse ha lav løselighet, den kan transporteres dårlig over slimepitelet, eller den kan ha en ufordelaktig kort halveringstid i plasma. En videre diskusjon vedrørende promedikamenter kan finnes i Stella, V. J. et al., "Prodrugs", Drug Deliverv Systems, sidene 112-176 (1985) og Drugs. 29, sidene 455-473 (1985).
Promedikamentformer av de farmakologisk aktive forbindelser ifølge oppfinnelsen vil generelt være forbindelser ifølge formel (I) med en syregruppe som er forestret eller amidert. Innbefattet i slike forestrede syregrupper er grupper av formen -COOR<8>, hvor i R<8> er Ci til C5 alkyl, fenyl, substituert fenyl, benzyl, substituert benzyl eller en av følgende grupper:
Amiderte syregrupper omfatter grupper med formelen -CONR<9>R<10>, hvor i R<9> er H, Ci til C5 alkyl, fenyl, substituert fenyl, benzyl eller substituert benzyl, og R<10> er -OH eller en av gruppene angitt for R<9>.
Forbindelser med formel (I) med en aminogruppe kan derivatiseres med et keton eller et aldehyd, f.eks. formaldehyd, slik at det dannes en Mannich-base. Denne vil hydrolysere med første ordenskinetikk i vandig løsning.
Farmasøytisk aksepterbare salter av de sure forbindelser ifølge oppfinnelsen omfatter salter med uorganiske kationer som natrium, kalium, kalsium, magnesium og sink, og salter med organiske baser. Egnede organiske baser omfatter N-metyl-D-glukamin, benzation, diolamin, olamin, prokain og trometamin.
Farmasøytisk aksepterbare salter av de basiske forbindelser ifølge oppfinnelsen omfatter salter avledet fra organiske eller uorganiske syrer. Egnede anioner omfatter acetat, adipat, besylat, bromid, camsylat, klorid, citrat, edisylat, estolat, fumarat, glukeptat, glukonat, flukoronat, hippurat, hyklat, hydrobromid, hydroklorid, jodid, isetionat, laktat, laktobionat, maleat, mesylat, metylbromid, metylsulfat, napsylat, nitrat, oleat, pamoat, fosfat, polygalakturonat, stearat, suksinat, sulfat, sulfosalicylat, tannat, tartrat, teraftalat, tosylat og trietjodid.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan foreligge i forskjellige enantiomere, diastereomere og tautomere former. Det bør forstås at oppfinnelsen omfatter de forskjellige enantiomerer, diastereomerer og tautomerer isolert fra hverandre så vel som blandinger av enantiomerer, diastereomerer og tautomerer.
Dersom det heri vises til at et karbonatom i en hydrokarbylgruppe er erstattet med O, S eller N bør det forstås at hva som menes er at en -CH2-gruppe er erstattet med -O- eller -
S-, eller at en
-gruppe er erstattet med en
gruppe.
Begrepet "halogen" som det benyttes heri, viser til enten fluor, klor, brom eller jod.
Farmasøytisk aksepterbare salter av de sure eller basiske forbindelser ifølge oppfinnelsen kan naturligvis fremstilles ved konvensjonelle fremgangsmåter, f.eks. ved å la den frie base eller syre reagere med minst en støkiometrisk mengde av den ønskede, saltdannende syre eller base.
Det forventes at forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan tilføres oralt eller parenteralt, innbefattet intravenøst, intramuskulær, intraperitonial, subkutan, rektal og topisk tilførsel, og ved inhalering.
For oral tilførsel vil forbindelsene ifølge oppfinnelsen generelt foreligge i form av
tabletter eller kapsler, eller som en vandig løsning eller suspensjon.
Tabletter for oral bruk kan omfatte den aktive bestanddel sammenblandet med farmasøytisk aksepterbare eksipienser som inerte fortynningsmidler, disintegrasjonsmidler, bindemidler, smøremidler, forsøtningsmidler, smaksstoffer, fargestoffer og konserveringsmidler. Egnede inerte fortynningsmidler omfatter natrium- og kalsiumkarbonat, natrium- og kalsiumfosfat og laktose, mens maisstivelse og alginsyre er egnede disintegrasjonsmidler. Bindemidler kan omfatte stivelse og gelatin, mens smøremidlet, dersom et slik foreligger, generelt vil være magnesiumstearat, stearinsyre eller talkum. Om ønskelig kan tablettene belegges med et materiale som glycerylmono-stearat eller glyceryldistearat for å forsinke absorpsjonen i mage-tarmkanalen.
Kapsler for oral bruk omfatter kapsler av hard gelatin i hvilke den aktive bestanddel er sammenblandet med et fast fortynningsmiddel, og kapsler av myk gelatin hvor i den aktive bestanddel er sammenblandet med vann eller en olje, f.eks. peanøttolje, flytende parafin eller olivenolje.
For intramuskulær, intraperitoneal, subkutan og intravenøs bruk vil forbindelsene ifølge oppfinnelsen generelt tilveiebringes i sterile vandige løsninger eller suspensjoner, bufferet til en egnet pH og isotonisitet. Egnede vandige bærestoffer omfatter Ringer's løsning og isoton natriumklorid. Vandige suspensjoner ifølge oppfinnelsen kan omfatte suspensjonsmidler som cellulosederivater, natriumalginat, polyvinylpyrrolidon og trakantgummi, og fuktningsmidler som lesitin. Egnede konserveringsmidler for vandige suspensjoner omfatter etyl og n-propyl p-hydroksybenzoat.
Effektive doser av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelsen kan fastslås ved konvensjonelle fremgangsmåter. Det spesifikke doseringsnivået som er nødvendig for en gitt pasient vil avhenge av en rekke faktorer, innbefattet omfanget av tilstanden som behandles, tilførselsveien og pasientens vekt. Generelt forventes det imidlertid at den daglige dose (enten tilført som en enkelt dose eller som flere oppdelte doser) vil ligge i området mellom 0,001 og 5000 mg per dag, mer vanlig mellom 1 og 1000 per dag, og mest vanlig mellom 10 og 200 mg per dag. Uttrykt som dose per enhet kroppsvekt forventes en typisk dose å ligge mellom 0,01 ug/kg og 50 mg/kg, fortrinnsvis mellom 10 [ig/kg og 10 mg/kg, f.eks. mellom 100 [i,g/kg og 2 mg/kg.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen hvor i Z er
kan fremstilles ved reaksjonsskjemaet som er illustrert i figur 1.
I figur 1 får aminet (1) reagere med et sulfonylklorid (R<2>S02C1) i nærvær av en base, f.eks. trietylamin, i et egnet løsmiddel, f.eks. diklormetan. En reaksjon av denne type er beskrevet i mer detalj nedenfor i eksempel 81.
I figur 1 og i en rekke av de andre reaksjonsskjemaer vist i figurene står R<3A> for Ci til C7 hydrokarbyl eller en egnet beskyttelsesgruppe, f.eks. tert-butoksykarbonyl. Dersom R<3A> er en beskyttelsesgruppe kan den fjernes ved konvensjonell avbeskyttelse, og R<3 >kan så innføres i sluttstadiet ved reduktiv aminering av det sekundære amin med et aldehyd med formelen R3B(CHO) og natriumtriacetoksyborhydrid, hvor iR3Beren homolog av den ønskede R<3->gruppe med ett karbonatom mindre i karbonkjeden.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen som er av typen
kan fremstilles ved reaksjonsskjemaet som er gjengitt i figur 2.1 dette skjema får amoinoalkoholen (2) reagere med et sulfonylklorid med formelen R2SC«2C1 slik at forbindelse (4) dannes. Denne reaksjonen utføres i nærvær av en base, f.eks. trietylamin. Et egnet løsemiddel for reaksjonen er DCM. Forbindelse (4) for så reagere med
trifenylfosfin og karbontetraklorid (fortrinnsvis i blanding med kloroform) slik at klorderivatet (5) dannes. Dette får i sin tur reagere med det cykliske imin (6) i et egnet løsemiddel, f.eks. DCM, for dannelse av den ønskede forbindelse (7).
Forbindelser hvor i Z er
kan fremstilles ved reaksjonsskjemaet vist i figur 3. Klorsulfonylisocyanat (CSI) får først reagere med tert-butanol i et egnet løsmiddel, f.eks. DCM. Reaksjonsproduktet (8) får så reagere med aminet (IA) i nærvær av en base, f.eks. trietylamin (og fortrinnsvis med DCM som løsemiddel) for dannelse av det N-beskyttede sulfamid (9). Dette får så reagere med natriumhydrid og R<2>Br i et løsemiddel, f.eks. DMF, for dannelse av forbindelse (10). Dersom gruppen R<5> i den ønskede forbindelse (11) er hydrogen, kan forbindelse (10) ganske enkelt avbeskyttes ved benyttelse av et egnet reagens, f.eks. trifluoreddiksyre (TFA). Eksempel 107 nedenfor illustrerer fremstilling av N-(4-klorbenzyl)-N'-(3-(l-metyl-pyrrolidin-2S-yl)-propyl)sulfamid ved denne reaksjonsvei. Dersom gruppen R<5> i den ønskede forbindelse er forskjellig fra hydrogen behandles imidlertid forbindelse (10) først med R<5>Br i nærvær av en base for dannelse av forbindelse (10A) før avbeskyttelse.
Figur 4 viser en alternativ reaksjonsvei for forbindelser hvor i Z er
Ifølge dette reaksjonsskjemaet får forbindelse (12) reagere med det N-beskyttede sulfamid (13) i nærvær av trifenylfosfin og dietylazodiakarboksylat (DEAD) i et egnet løsemiddel, f.eks. THF. Den resulterende forbindelse (14) avbeskyttes så på konvensjonell måte for erholdelse av målforbindelsen (15) dersom gruppen R<6> i den ønskede forbindelse er hydrogen. Dersom R<6> ikke er hydrogen får forbindelse (14) reagere med R^r i nærvær av en base for dannelse av forbindelse (14A) før avbeskyttelsestrinnet. Dette reaksjonsskjema illustreres videre ved eksempel 108 nedenfor.
I noen tilfeller kan N-substituerte former av forbindelsen (15) også erholdes ved reaksjonen vist i figur 5.1 denne fremgangsmåte, som er eksemplifisert i eksempel 135, får aminet (1) reagere med sulfamid (16) og et amin med formelen R<2>R<6>NH.
Figur 6 viser et reaksjonsskjema for fremstilling av forbindelser hvori Z er
I dette reaksjonsskjema står Y<2> for en binding eller en Ci til Cg alkylengruppe.
Dimetylsulfoksid tilsettes først til oksalylklorid (i et egnet løsemiddel, f.eks. DCM) ved redusert temperatur. Forbindelse (17), som inneholder en fri hydroksylgruppe, tilsettes så, fulgt av en base, f.eks. trietylamin. Det resulterende aldehyd (18) får så reagere med det N-beskyttede metylsulfonamid (19) for erholdelse av forbindelse (20). Det N-beskyttede metylsulfonamid (19) kan fremstilles på egnet vis ved å la et amin med formelen R<2>NH2 reagere med mesylklorid, fulgt av tert-butoksykarbonylbeskyttelse. Forbindelse (20) reduseres så (f.eks. ved hydrogenering i nærvær av en palladium/ karbon-katalysator) for dannelse av den ønskede forbindelse (21) i hvilken R<6> er hydrogen. Eksempel 136 nedenfor illustrerer en syntese ved denne reaksjonsvei. Dersom R<6> skal være forskjellig fra hydrogen får forbindelse (21) reagere med R^r i nærvær av en base for dannelse av en forbindelse (2 IA).
Figur 7 viser et reaksjonsskjema for fremstilling av forbindelser hvor i Z er
Ifølge dette reaksjonsskjema får aminet (1) reagere med l,3-bis(tert-butoksykarbonyl)-2-metyl-2-tiopseudourea (22) i et egnet løsemiddel, f.eks. THF. Det resulterende N-beskyttede guanidin (23) avbeskyttes så ved benyttelse av egnede midler, f.eks. hydrogenklorid-dioksan, for erholdelse av den ønskede forbindelse (24) i hvilken R<7> er hydrogen. Dersom R<7> i målforbindelsen er forskjellig fra hydrogen får forbindelse (23) reagere med R<7>Br i nærvær av en base for erholdelse av forbindelse (23A) før avbeskyttelsestrinnet. En illustrerende syntese av denne type gis nedenfor i eksempel 1.
Figur 8 viser en egnet reaksjonsvei for fremstilling av guanidinderivater hvor i R<2> er forskjellig fra hydrogen. Ifølge dette reaksjonsskjema får forbindelse (22) først reagere med natriumhydrid (i et egnet løsmiddel, f.eks. DMF), og deretter med en forbindelse med formelen R<2>Br for erholdelse av guanidinderivatet (25). Dette får så reagere med aminet (1), og avbeskyttes så på en måte tilsvarende den vist i figur 7. En fremstilling av denne type er illustrert i eksempel 2 nedenfor.
Forbindelse (25) kan alternativt avledes fra forbindelse (22) ved reaksjon med en alkohol med formelen R<2>OH i nærvær av trifenylfosfin og DEAD, fortrinnsvis i THF som løsemiddel. Denne variant er illustrert i eksempel 3 nedenfor.
En alternativ reaksjonsvei for fremstilling av forbindelser med formelen
(i hvilken Y<1> står for en Ci til Cg alkylengruppe) er illustrert i figur 9. Som vist i figur 9 får l,3-bis(tert-butoksykarbonyl)-2-metyl-tiopseudourea (22) reagere med en enol med formelen HO-Y^O^CHi i nærvær av trifenylfosfin og DEAD. Den resulterende forbindelse (26) får så reagere med R<2>R<7>NH2 for erholdelse av forbindelse (27), som deretter omdannes til det tilsvarende aldehyd (28) ved behandling med ozon, fulgt av metylsulfid. Reaksjonen mellom aldehydet og det cykliske imin (29) i nærvær av triazetoksyborhydrid gir så forbindelse (30), fra hvilken den ønskede forbindelse (31)
kan erholdes ved konvensjonelle avbeskyttelsesmetoder. En syntese av denne type er illustrert i eksempel 17 nedenfor.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen i hvilke Z er en sulfinamidgruppe kan fremstilles ved reaksjonsskjemaet vist i figur 10. Ifølge dette reaksjonsskjema får tiolforbindelsen R<2>SH (32) avreagere med N-bromsuksinimid i metanol for erholdelse av sulfinsyreesteren
(33) . Denne får så reagere med aminet (1) og litiumdiisopropylamid for erholdelse av den ønskede forbindelse (34). Eksempel 87 nedenfor gir ytterligere detaljer vedrørende denne preparative fremgangsmåte. Forbindelser i hvilke Z er en sulfongruppe kan fremstilles ved fremgangsmåten vist i figur 11, i hvilken Y<1> står for en Ci til C9 alkylengruppe. I denne fremgangsmåte tilsettes natriumhydrid til tiolforbindelsen R<2>SH (32) fulgt av en egnet ester (f.eks. etylesteren) av en syre med formelen Br-Y^COOH (35) for dannelse av sulfanylforbindelsen (36). Denne oksideres så (f.eks. med meta-klorperoksybenzosyre) til den tilsvarende sulfonylforbindelse (37). Egnet reduksjon (f.eks. med litium-aluminiumhydrid) gir så alkoholen (38), som i sin tur oksideres til aldehydet (39) ved benyttelse av et reagens som svoveltrioksid-pyridin. Endelig får så denne forbindelse reagere med det cykliske imin (6) under betingelser som tilsvarer den beskrevet ovenfor ved henvisning til figur 9. En syntese av denne type er illustrert i eksempel 99 nedenfor. Figurene 12 til 16 viser ytterligere reaksjonsveier for fremstilling av forbindelser ifølge oppfinnelsen hvor i Z er
Ifølge figur 12 alkyleres det N-beskyttede amin (40) med et egnet alken for dannelse av trisubstituert amin (40A). Dette avbeskyttes å guanyleres for erholdelse av guanidinderivatet (41). Avhengig av den ønskede grad av N-substituering kan guanidinderivatet (41) behandles på en av de to påfølgende måter. I en fremgangsmåte alkyleres guanidinderivatet (41) med et egnet alkyleringsmiddel og oksideres så ved ozonolyse for erholdelse av aldehyd (42), som amineres reduktiv og avbeskyttes for erholdelse av den ønskede forbindelse (43). Alternativt oksideres guanidinderivatet (41) ved ozonolyse uten forutgående alkylering for erholdelse av aldehyd (44), som amineres reduktivt på tilsvarende måte og avbeskyttes for erholdelse av den ønskede forbindelse (45).
Ytterligere en reaksjonsvei til den ønskede forbindelse (45) er å ombytte rekkefølgen av guanylering og ozonolyse/reduktiv aminering. Således ozonolyseres ved trisubstituerte amin (40A), og amineres reduktivt og avbeskyttes for dannelse av aminet (40B). Dette guanyleres så og avbeskyttes for erholdelse av den ønskede forbindelse (45). Denne syntese er illustrert i eksempel 68 nedenfor.
Ifølge figur 13 guanyleres det disubstituerte amin (46) for erholdelse av N-beskyttet guanidin (47), som alkyleres med et egnet alkyleringsmiddel, fortrinnsvis et dibromid. Den resulterende forbindelse (48) amineres med et egnet amin og avbeskyttes for dannelse av den ønskede forbindelse (49). Eksempel 50 illustrerer denne syntese.
Ifølge figur 14 acyleres syrekloridet (50) med en egnet aminoalkohol. Hydroksylgruppen i det resulterende amid (51) tosyleres og substitueres så ved aminering med et egnet amin for dannelse av amidet (52). Karbonylgruppen i amidet (52) reduseres så fullstendig for dannelse av aminet (53), som guanyleres og avbeskyttes for dannelse av den ønskede forbindelse (54). Denne syntese illustreres ved eksempel 77.
Ifølge figur 15 alkyleres det N-beskyttede amin (40) med et egnet alkyleringsmiddel for dannelse av det substituerte amin (55), i hvilket L står for en forlatende gruppe, f.eks. brom. Aminet får reagere med et egnet cyklisk amin for dannelse av forbindelse (56), som så avbeskyttes og guanyleres for dannelse av den beskyttede målforbindelse (57). Endelig avbeskyttes forbindelse (57) fullstendig for dannelse, av den ønskede forbindelse (58). Eksempel 69 nedenfor gir en illustrasjon av denne syntese.
Ifølge figur 16 får et egnet amin reagere med isotiocyanat (59) for dannelse av tiourea (60) som så S-alkyleres ved addisjon av jodmetan. Det resulterende tioureaderivat (61) substitueres med et egnet amin for erholdelse av den ønskede forbindelse (62). Denne syntese illustreres ved eksempel 19.
Figur 17 illustrerer en alternativ reaksjonsvei for forbindelser hvor i Z er
Ifølge dette reaksjonsskjemaet alkyleres N-beskyttet sulfamid (13) med en egnet alkohol (63) slik at det dannes en blanding av mono- og dialkylerte sulfamider (64A/B). Disse ozonolyseres så for en dannelse av aldehyder (65A/B), som amineres reduktivt for dannelse av de ønskede forbindelser (66A/B). Det vil forstås at det ønskede sulfamid (64A eller 64B) kan separeres fra blandingen (64A/B) før ozonolysen, eller det kan dannes en blanding av aldehyder (64A/B) med påfølgende rensing av den ønskede forbindelse. Eksempelene 139-141 nedenfor gir ytterligere detaljer vedrørende denne prearative fremgangsmåte.
EKSPERIMENTELT
<*>H NMR ble målt med en Bruker DRX-300 ved 300 MHz, de kjemiske skift ble målt relativt til en intern standard, og alle koblingskonstanter, hvor slike er angitt, er gitt i hertz som det endelige tall etter multiplisitetsinformasjon. Alle spektra ble erholdt i deuterokloroform dersom ikke annet er angitt. "Flash"-kolonnekromatografi ble utført på Merck kiselgel 60 ved benyttelse av de angitte løsemiddelsystemer. Tetrahydrofuran (THF) ble tørket over natriumbenzofenon-ketyl under argon og destillert før bruk. Diklormetan (DCM) ble tørket over kalsiumhydrid og destillert før bruk. Kommersielt tilgjengelig, vannfritt N,N-dimetylformamid (DMF) ble benyttet uten ytterligere rensing. Kommersielt tilgjengelig hydrogenklorid i 1,4-dioksan (4M) ble benyttet for fremstilling av hydrokloridsalter som beskrevet. Alle reaksjoner ble utført under et positivt trykk med vannfri argon. Alle mikroanalyseresultater er angitt som prosent.
Eksempel 1
N-( 3- pyrrolidin- l - yl- propyl)- guanidin bis- hydroklorid
TrjaaaN, N'- bis( tert- biUoksykarbonyl)- N''-( 3- pyrrolidin-
En løsning av l,3-bis(tert-butoksykarbonyl)-2-metyl-2-tiopseudourea (580 mg, 2,00 mmol) og 3-pyrrolidin-l-yl-propylamin (665 mg, 5,19 mmol) i THF (200 ml) og vann (2 ml) ble oppvarmet til refluks i 1 time. Løsemidlet ble avdampet under redusert trykk og restmaterialet fordelt mellom etylacetat (50 ml) og vann (50 ml). Vannfasen ble kastet og den organiske fase vasket med saltlake (50 ml), og så tørket over vannfritt natriumsulfat. Filtratet ble inndampet og restmaterialet renset ved "flash"-kolonnekromatografi (90:10:1 DCM:metanol:ammoniakk) for erholdelse av den ønskede forbindelse (718 mg, 97%). <!>H NMR 11,49 (1H, br s), 8,72 (lHm br s), 3,54-3,48 (2H, m), 2,57-2,52 (6H, m), 1,79-1,72 (6H, m), 1,51 (9H, s), 1,50 (9H, s).
Trinn b N-( 3- pyroolidin- l- yl- propyl)- guanidin bis- hydroklorid En løsning av produktet fra trinn a (718 mg, 1,94 mmol) i 1,4-dioksan (5 ml) ble tilsatt en løsning av hydrogenklorid i 1,4-dioksan (4M, 4 ml, 16 mmol). Den resulterende løsning ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer for erholdelse av en lyserød suspensjon. Fast materiale ble fjernet ved filtrering og tørket under vakuum ved 50°C. Det faste stoff ble løs i vandig saltsyre (IM, 10 ml), og den resulterende løsning ble oppvarmet til refluks i 1 time. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk og restmaterialet inndampet fra etanol (10 ml), kloroform (10 ml) og eter (10 ml) for erholdelse av den ønskede forbindelse. <J>H NMR (DMSO-de) 11,04 (1H, br s), 8,00 (1H, t, 6), 7,54-7,12 (4H, br m), 3,53-3,39 (2H, m), 3,28-3,21 (2H, m), 3,16-3,09 (2H, m), 3,01-2,93 (2H, m), 2,00-1,86 (6H, m). Mikroanalyse gav C37.78, H 8,44, N 22,64. C8H2oN4,0,48H20 tilsvarer C 38,16 H 8,39 N 22,25.
Eksempel 2
N-( 4- klorbenzyl)- N'-( 3- pyrrolidin- l- yl- propyl)- guanidin- bis- hydroklorid
Trinn a l, 3'- bis( tert- butoksykarbonyl)- l-( 4- khrbenzyl)- 2- metyl- 2- tiopseudourea.
En isavkjølt løsning av l,3-bis(tert-butoksykarbonyl)-2-metyl-2-tiopseudourea (1,00 g, 3,45 mmol) i DMF (10 ml) ble tilsatt natriumhydrid (60% dispersjon i mineralolje, 167 mg, 4,18 mmol) i en enkelt porsjon. Den resulterende suspensjonen ble omrørt ved denne temperatur i 1 time og så behandlet med en enkelt porsjon 4-klorbenzylbromid (780 mg, 3,70 mmol). Kjølebadet ble fjernet og reaksjonblandingen omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Vann (50 ml) ble tilsatt og vannfasen ble ekstrahert med etylacetat (50 ml). Vannfasen ble fjernet og den organiske fase vasket to ganger med saltlake (40 ml) og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Filtratet ble inndampet ved redusert trykk og restmaterialet renset ved "flash"-kolonnekromatografi (9:2 heksan/ etylacetat) for erholdelse av den ønskede forbindelse (987 mg, 69%). <l>H NMR 7,30 (4H, s), 4,74 (2H, s), 2,31 (3H, s), 1,53 (9H, s), 1,42 (9H, s).
Trinnb N, N'- bis( tert- butoksykarbonyl)- N'-( 4- klorbe^ propyl)- guandidin.
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 1, trinn a, med produktet fra eksempel 2 trinn a i stedet for l,3-bis(tert-butoksykarbonyl)-2-metyl-2-tiopseudourea. <5>H NMR 7,27 (4H, br s), 4,78 (2H, s), 3,16 (2H, m), 2,43-2,37 (6H, br s), 1,76 (4H, m), 1,57-1,50 (2H, m), 1,50 (9H, s), 1,43 (9H, s).
Trinn c N-( 4- klorbenzyl)- N'-( 3- pyrrolidin- l- yl- propyl)- guanidin bis- hydroklorid
En løsning av produktet fra trinn b (1,14 g, 2,00 mmol) i 1,4 dioksan (5 ml) ble behandlet med hydrogenklorid i 1,4-dioksan (15 ml) og reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Løsemidlet ble avdampet under redusert trykk. Restmaterialet ble inndampet fra DCM (30 ml) for erholdelse av den ønskede forbindelse (700 mg, 95%). <!>H NMR (DMSO-de) 10,97 (1H, br s), 8,29 (1H, br s), 8,07 (1H, t, 6), 7,69 (2H, br s), 7,40 (2H, d, 8,4), 7,30 (2H, d, 8,4), 4,37 (2H, s), 3,48-3,45 (2H, m), 3,24-3,20 (2H, m), 3,08-3,03 (2H, m), 2,94-2,91 (2H, m), 2,00-1,84 (6H, m). Mikroanalyse gav C 48,91 H 6,95 N 14,99. C15H25CI3N4 tilsvarer C 48,99 H 6,85 N 15,24.
Eksempel 3
N-( 4- metdksybenzyl)- N'-( 3- pyrrolidin- l- yl- propyl)- guanidtn bis- hydroklorid
Trinna l, 3'- bis( teir- butoksykarbonyl)- l-( 4- metoksybenzyl)- 2- metyl- 2- ti^ En isavkjølt løsning av l,3-bis(tert-butoksykarbonyl)-2-metyl-2-tiopseudourea (1,45 g, 5,00 mmol), 4-metoksybenzylalkohol (759 mg, 5,50 mol) og trifenylfosfin (1,97 g, 5,50 mmol) i THF (20 ml) ble tilsatt dietylaxodikarboksylat (1,286 ml, 5,50 mmol). Kjølemediet ble fjernet og reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk og restmaterialet renset ved "flash"-kolonne-kromatografi (90:10 heksan:etylacetat) for erholdelse av den ønskede forbindelse (1,105 g, 54%). <l>H NMR 7,30-7,27 (2H, m), 6,87-6,84 (2H, m), 4,71 (2H, s), 3,80 (3H, s), 2,27 (3H, s), 1,53 (9H, s), 1,44 (9H, s).
TrwfobN, N'- bis( tert- butoksykarbonyl)- N'-( 4- metok^ propyl)- guanidin.
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 1, trinn a, med produktet fra eksempel 3, trinn a, i stedet for l,3-bis(tert-butoksykarbonyl)-2-metyl-2-tipseudourea. <!>H NMR 10,00-9,50 (1H, br s), 7,27-7,22 (2H, m), 6,82-6,80 (2H, m), 4,73 (2H, s), 3,77 (3H, s), 3,09 (2H, br s), 2,40 (4H, br s), 2,31 (2H, br m), 1,73 (4H, s), 1,49 (9H, s), 1,42 (9H, s).
Trinn c N-( 4- metoksybenzyl)- N'-( 3- pyrrolidin- l- yl- propyl)- guanidin bis- hydroklorid. Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 2, trinn c, med produktet fra eksempel 3, trinn b, i stedet for produktet fra eksempel 2, trinn b. <!>H NMR (DMSO-d6) 11,00 (1H, br s), 8,25 (1H, br s), 8,11 (1H, t, 6), 7,71 (2H, br s), 7,29 (2H, d, 8,4), 6,93 (2H, d, 8,4), 4,36 (2H, s), 3,73 (3H, s), 3,55-3,26 (4H, m), 3,07 (2H, m), 2,93 (2H, s), I, 96-1,86 (6H, m). Mikroanalyse gav C 49,30 H 8,19 N 14,17. Ciel^gClzN^-l.SIfeO tilsvarer C 49,23 H 8,00 N 14,35.
Eksempel 4
N- naftalen- 2- yl- metyl- N'-( 3- pyrrolidin- l- yl- propyl)- guanidin bis- hydroklorid
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 2 med 2-(brommetyl)naftalen i
stedet for 4-klorbenzylbromid i trinn a. <*>H NMR (DMSO-de) 11,00 (1H, br s), 8,39 (1H, br s), 8,13 (1H, br s), 7,94-7,85 (4H, m), 7,75 (2H, br s), 7,53-7,46 (3H, m), 4,62 (2H, d, 6), 3,48-3,32 (4H, m), 3,08-3,06 (2H, m), 2,87 (2H, s), 1,93-1,84 (6H, m). Mikroanalyse gav C 56,89 H 7,60 N 13,95. C7H28CI2N4-H2O tilsvarer C 56,86 H 7,53 N 13,96:
Eksempel 5
N-( 4- trifluormetyl) benzyl)- N'-( 3- pyrrolidin- l- yl- propyl)- guanM bis-hydroklorid
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 2 med l-brommetyl-4-trifluormetyl-benzen i stedet for 4-klorbenzylbromi i trinn a. <*>H NMR (DMSO-de) II, 06 (1H br s), 8,47 (1H, br s), 8,21-8,18 (1H br m), 7,77-7,73 (4H m), 7,57 (2H, d, 9), 4,58 (2H, d, 6), 3,49-3,44 (2H, m), 3,35-3,29 (2H, m), 3,13-3,07 (2H, m), 2,94 (2H, br s), 1,96-1,88 (6H, m). Mikroanalyse gav C 52,24 H 6,92 N 15,41. deHzsCyS^ C 52,53 H 6,89 N 15,31.
Eksempel 6
N-( 4- jodbenzyl)- N'-( 3- pyrrolidin- l- yl- propyl)- guanidin bis- hydroklorid
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 2 med 4-jodbenzylbromid i stedet for 4-klorbenzylbromid i trinn a. 'H NMR (DMSO-de) 11,04 (1H, br s), 8,32 (1H, br s), 8,13 (1H, t, 6), 7,75-7,72 (4H, m), 7,17 (2H, d, 9), 4,41 (2H, d, 6), 3,49-3,44 (2H, m), 3,31-3,29 (2H, m), 3,09-3,06 (2H, m), 2,93-2,92 (2H, br m), 1,97-1,86 (6H, m). Mikroanalyse gav C 34,05 H 6,14 N 10,42. Ci5H25Cl2N4I-4H20 C 33,91 H 6,26 N 10,55.
Eksempel 7
N-( 3- brom- 4- metoksy- benzyl)- N'-( 3- pyrrolidin- l- yl- propyl)- guanidinbis- hydrokhrid Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 3 med 3-brom-4-metoksy-fenyl)-metanol i stedet for 4-metoksybenzylalkohol i trinn a. <!>H NMR (DMSO-de) 11,0 (1H, br s), 8,28 (1H, br s), 8,07 (1H, t, 6), 7,70 (2H, br s), 7,58 (1H, d, 2,1), 7,36-7,33 (1H, m), 7,12 (1H, d, 8,4), 4,37 (2H, s), 3,83 (3H, s), 3,48-3,29 (4H, m), 3,10-3,08 (2H, m), 2,96-2,93 (2H, s), 1,97-1,84 (6H, m). Mikroanalyse gav C 43,09 H 6,33 N 12,38. Ci6H27Cl2N40br tilsvarer C 43,45 H 6,15 N 12,67.
Eksempel 8
N- benzyl- N'-( 3- pyrrolidin- l - yl- propyl)- guanidin bis- hydroklorid
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 2 med benzylbromid i stedet for 4-klorbenzylbromid i trinn a. 'H NMR (DMSO-de) 11,10 (1H, br s), 8,36 (1H, br s), 8,16 (1H, s), 7,76 (2H, br s), 7,39-7,26 (5H, m), 4,37 (2H, d, 6), 3,47-3,27 (4H, m), 3,10-2,92 (4H, m), 1,96-1,86 (6H, m). Mikroanalyse gav C 54,09 H 7,90 N 16,71. C15H26CI2N4 tilsvarer C 54,05 H 7,86 N 16,81.
Eksempel 9
N-( 4- brombenzyl)- N'-( 3- pyrrolidin- l- yl- propyl)- guanidin bis- hydroklorid
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 2 med 4-brombenzylbromid i stedet for 4-klorbenzylbromi i trinn a. <!>H NMR (DMSO-de) 10,92 (1H, br s), 8,26 (1H, br s), 8,03 (1H, br s), 7,68 (2H, br s), 7,56 (2H, d, 9), 7,28 (2H, d, 9), 4,40-4,42 (2H, m), 3,52-3,46 (2H, m), 3,37-3,10 (2H, m), 3,11-2,94 (4H, m), 1,93-1,86 (6H, m).
Eksempel 10
N-( 3- brombenzyl)- N'-( 3- pyrrolidin- l- yl)- guanidin bis- hydroklorid
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 2 med 3-brombenzylbromid i stedet for 4-klorbenzylbromid i trinn a. <!>H NMR (DMSO-de) 11,0 (1H, br s), 8,32 (1H, br s), 8,08 (1H, br s), 7,72 (2H, br s), 7,55-7,47 (2H, m), 7,35-7,29 (2H, m), 4,45-4,44 (2H, m), 3,47-3,30 (4H, m), 3,13-3,08 (2H, br s), 2,96 (2H, br s), 1,94-1,87 (6H, m). Mikroanalyse gav C 38,59 H 6,72 N 12,06. CisHajBrC^-SHzO tilsvarer C 38,64 H 6,70 N 12,02.
Eksempel 11
N-( 2- brombenzy)- N'-( 3- pyrrolidin- l - yl- propyl)- guanidin bis- hydroklorid.
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 2 med 2-brombenzylbromid i stedet for 4-klorbenzylbromid i trinn a. <!>H NMR (DMSO-de) 11,11 (1H, br s), 8,17 (2H, br s), 7,79 (2H, br s), 7,67-7,64 (1H, m), 7,43-7,25 (3H, m), 4,53-4,44 (2H, m), 3,50-3,45 (2H, m), 3,31 (2H, m), 3,17-3,11 (2H, m), 2,99-2,95 (2H, m), 1,97-1,88 (6H, m). Mikroanalyse gav C 38,46 H 6,42 N 12,10. Ci5H25BrCl2N4-3H20 tilsvarer C 38,64 H 6,70 N 12,02.
Eksempel 12
N- bifenyl- 4- yl- metyl- N'-( 3- pyrrolidin- l- yl- propyl)- guanidin bis- hydroklorid.
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 3 med bifenyl-4-yl-metanol i stedet for 4-metoksybenzylalkohol i trinn a. <!>H NMR (DMSO-de) 11,0 (1H, br s), 8,33 (1H, br s), 8,1 (1H, br s), 7,75 (2H, br s), 7,69-7,65 (4H, m), 7,49-7,36 (5H, m), 4,49 (2H, m), 3,50-3,46 (2H, m), 3,32 (2H, m), 3,14-3,09 (2H, m), 2,93 (2H, s), 1,96-1,86 (6H, m). Mikroanalyse gav C 56,80 H 7,87 N 12,88. Q21H30CI2N4-2H2O tilsvarer C 56,63 H 7,69 N 12,58.
Eksempel 13
N-( lH- benzimidazøl- 5- yl- metyl)- N'-( 3- pyrrolidin- l - yl- propyl)- guanidin tris-hydroklorid.
Trinn a lH- benzimidazøl- 5- karboksylsyremetylesterhydroklorid.
Hydrogenkloridgass ble boblet gjennom en isavkjølt suspensjon av 5-benzimidazolkarboksylsyre (8,11 g, 50,0 mmol) i metanol (150 ml) i 30 minutter. Den resulterende suspensjon ble oppvarmet til refluks i 4 timer for erholdelse av en mørkebrun løsning. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur og deretter avkjølt videre i et isbad. Det resulterende faste stoff ble oppsamlet ved vakuumfiltrering og vasket med eter for erholdelse av den ønskede forbindelse (11,6 g, 100%). 'H NMR (DMSO-dg) 9,59 (1H, s), 1H, d, 0,3), 8,12-8,09 (1H, m), 7,96-7,93 (1H, m), 3,91 (3H, s).
Trinn b l- trityl- lH- benzimidazol- 5- karboksylsyremetylester.
Til en løsning av produktet fra trinn a (11,6 g, 50 mmol) og trietylamin (21,0 ml, 151 mmol) i kloroform (150 ml) ble porsjonsvis tilsatt trietylklorid (15,33 mmol). Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 48 timer. Den organiske løsning ble vakset, først med vann (100 ml), så med 10% vandig sitronsyre (100 ml) og saltlake (100 ml). Den organiske fase ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og filtratet inndampet ved redusert trykk. Restmaterialet ble renset ved "flash"-kolormekromatografi (4:1 DCM:etylacetat) for erholdelse av den ønsekde forbindelse (10,47 g, 46%).
Trinn c l- trityl- lH- benzirnidazol- 5- yl- metanol.
En isavkjølt, omrørt suspensjon av produktet fra trinn b (3,61 g, 7,94 mmol) i THF (30 ml) ble dråpevis tilsatt en løsning av litiumaliminiumhydrid (1,0 M i THF, 10 ml, 10,0 mmol). Suspensjonen ble omrørt ved denne temperatur i 1 time, hvoretter reaksjonen ble stanset med mettet vandig ammoniumklorid (100 ml). Den vandige løsning ble ekstrahert to ganger med etylacetat (100 ml), og de sammenslåtte organiske sjikt ble vasket med saltlake (200 ml). Den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat og filtratet inndampet ved redusert trykk, og restmaterialet ble rekrystallisert fra etylacetat/heksan for erholdelse av den ønskede forbindelse (2,68 g, 79%). 'H NMR 7,89 (1H, s), 7,74 (1H, d, 8,4), 7,33-7,17 (17H, m), 6,44 (1H, d, 0,9), 4,45 (2H, d, 6), 1,37 (1H, t, 6).
Trinn d N-( lH- benzinudazol- 5- yl- metyl)- N'-( 3- pyrrolidin- l- yl- propyl)- guanidin tris-hydroklorid.
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 3 med produktet fra eksempel 13, trinn c, i stedet for 4-metoksybenzylalkohol i trinn a. <l>H NMR (DMSO-de) 11,01 (1H, br s), 9,59 (1H, br s), 8,55 (1H, br s), 8,21 (1H, br s), 7,88-7,70 (4H, m), 7,56 (2H, d, 9), 4,64 (2H, d, 6), 4,0-3,5 (1H, br s), 3,51-3,44 (2H, m), 3,38-3,29 (2H, m), 3,14 (2H, m), 2,97-2,92 (2H, m), 1,97-1,87 (6H, m). Mikroanalyse gav C 41,24 H 7,40 N 18,22. C16H27CI3N6-3H2O tilsvarer C 41,43 H 7,17 N 18,12.
Eksempel 14
4-( N'-( 3- pyrrolidin- l - yl- propyl)- guanidinmetyl)- benzosyremetylester bis- hydroklorid. Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 2 med 4-brommetyl-bensosyre-metylester i stedet for 4-klorbenzylbromid i trinn a. <]>H NMR (DMSO-d6) 11,01 (1H, br s), 8,37 (1H, br s), 8,12 (1H, br s), 7,95 (2H, d, 9), 7,74 (2H, br s), 7,45 (2H, d, 9), 4,53 (2H, d, 6), 3,84 (3H, s), 3,48-3,46 (2H, m), 3,31 (2H, m), 3,12-3,08 (2H, m), 2,96-2,94 (2H, m), 1,96-1,85 (6H, m). Mikroanalyse gav C 48,92 H 7,66 N 13,38. CnH^C^N^-1,5H20 tilsvarer C 48,81 H 7,47 N 13,39.
Eksempel 15
N-( 4- klorbenzyl)- N'-( 3- morfolin- 4- yl- propyl)- gmnidin bis- hydroklorid.
En løsning av produktet fra eksempel 2, trinn a (535 mg, 1,29 mmol) og (4-(3-aminopropyl)-morfolin (0,425 ml, 2,91 mmol) i THF (10 ml) og vann (1 ml) ble oppvarmet til refluks i 1 time. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom etylacetat (40 ml) og vann (40 ml), og vannfasen ble fjernet. Den organiske fase ble vasket med saltlake (50 ml) og tørket over vannfritt natriumsulfat. Filtratet ble inndampet under redusert trykk og restmaterialet renset ved "flash"-kolonnekromatografi (120:10:1 DCM:metano:ammoniakk). Restmaterialet ble løst i kloroform (5 ml) og behandlet med hydrogenklorid i 1,4 dioksan (5 ml) og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk og restmaterialet suspendert i 1,4-dioksan (10 ml). Filtrering av suspensjonen gav den ønskede forbindelse (120 mg, 24%). 'H NMR (DMSO-dg) 11,20 (1H, s), 8,28 (1H, s), 8,05 (1H, br s), 7,70 (2H, br s), 7,43 (2H, d, 8,4), 4,42 (2H, d), 4,00-3,79 (4H, m), 3,39-3,35 (6H, m), 3,11-2,99 (2H, m), 1,98-1,91 (2H, m). Mikroanalyse gav C 47,06, H 6,63 N 13,39. Ci5H25Cl3N4O-0,28 1,4-dioksan tilsvarer C 47,41 H 6,72 N 13,71.
Eksempel 16
N-( 4- khrbenzyl)- N'-( 2- pyrrolidin- l- yl- etyl)- guanidin bis- hydroklorid
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 2 med 2-pyrrolidinl-yl-etylamin i stedet for 3-pyrrolidin-l-yl-propylamin i trinn b. <*>H NMR (DMSO-de) 11,03 (1H, br s), 8,47 (1H, br s), 8,21 (1H, br s), 7,87 (2H, br s), 7,54-7,28 (4H, m), 4,49 (2H, d, 6), 3,68-3,30 (6H, m), 3,05-2,99 (2H, m), 2,01-1,87 (4H, m). Mikroanalyse gav C 46,84 H 6,62 N 15,72. C14H23Cl3N4-0,25H2O tilsvarer C 46,94 H 6,61 N 15,64.
Eksempel 17
N-( 4- kforbenzyl)- N'-( 4- pyrrolidin- l- yl- butyl)- guanidin bis- hydroklorid
Trinn a 1, 3 '- bis( tert- butyloksykarbonyl)- l-( l - pent- 4- enyl)- 2- metyl- 2- tiopseudourea. Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 3, trinn a, med 4-penten-l-ol i stedet for 4-metoksybenzylalkohol. <!>H NMR 5,88-5,74 (1H, m), 5,08-4,97 (2H, m), 3,54-3,49 (2H, m), 2,39 (3H, s), 2,11-2,04 (2H, m), 1,83-1,70 (2H, m), 1,51 (9H, s), 1,49 (9H, s). Trinn b N, N'- bis( tert- butoteykarbonyl)- N'-( 4- klorbenzyl)- N"-( En løsning av produktet fra trinn a (1,56 g, 4,36 mmol) og 4-klorbenzylamin (1,20 ml, 9,83 mmol) i THF (20 ml) og vann (2 ml) ble oppvarmet til refluks til 24 timer. Løsningen ble fortynnet med etylacetat (30 ml) og vasket, først med vann (30 ml), så med 10% vandig sitronsyre (30 ml) og saltlake (30 ml). Den organiske fase ble tørket over vannfritt natriumsulfat og filtratet inndampet ved redusert trykk. Restmaterialet ble renset ved "flash"-kolonnekromatografi (4:1 heksanxtylacetat) for erholdelse av den ønskede forbindelse (1,464 g, 74%). <!>H NMR 7,36-7,23 (4H, m), 5,82-5,73 (1H, m), 5,03-4,96 (2H, m), 4,40 (2H, br s), 3,68 (2H, bt, 7,2), 2,08-2,01 (2H, m), 1,68-1,54 (2H, m), 1,49 (9H, s), 1,48 (9H, s).
Trinn c N, N'- bis( tert- butoksykarbonyl)- N'-( 4- klorbenzyl)- N"-( 1 - butan- 4- al)- guanidin. Ozongass ble boblet gjennom en løsning av produktet fra trinn b (500 mg, 1,11 mmol) i metanol (10 ml) ved -78°C i 5 minutter. En blå løsning ble befridd for farge med nitrogen og så behandlet ved denne temperatur med metylsulfid (0,81 ml, 11,0 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt ved denne temperatur i 2 timer. Løsemidlet ble fjernet ved redusert trykk og restmaterialet renset ved "flash"-kolonnekromatografi (1:1 heksan:etylacetat) for erholdelse av den ønskede forbindelse (403 mg, 80%). <!>H NMR 9,75 (1H, s), 9,5 (1H, br s), 7,34 (2H, d, 8,4), 7,24 (2H, d, 8,4), 4,40 (2H, s), 3,70 (2H, t, 7,2), 2,48 (2H, t, 7,2), 1,93-1,83 (2H, m), 1,54 (9H, s), 1,49 (9H, s).
Trinn d N, N'- bis( ten- butoksykarbonyl)- N'-( 4- klorbenzyl)- N"-( 4- pyrrolidin-^ guanidin.
En isavkjølt suspensjon av produktet fra trinn c (400 mg, 0,88 mmol) og pyrrolidin (0,08 ml, 0,96 mmol) i 1,2-dikloretan (3 ml) ble tilsatt natriumtriacetoksy-borhydrid (280 mg, 1,32 mmol) i en enkelt porsjon. Kjølemediet ble fjernet og den resulterende suspensjon omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonen ble stanset med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonat (30 ml), og blandingen ble ekstrahert to ganger med etylacetat (20 ml). De sammenslåtte organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat og filtratet inndampet ved redusert trykk. Restmaterialet ble renset ved "flash"-kolonnekromatografi (90:10:1 DCM:metanol:ammoniakk) for erholdelse av den ønskede forbindelse (389 g, 87%). 'H NMR 9,50 (1H, br s), 7,33 (2H, d, 7,9), 7,24 (2H, d, 7,8), 4,42-4,41 (2H, m), 3,68 (2H, m), 2,51 (6H, br s), 1,78 (4H, m), 1,69-1,55 (4H, m), 1,49 (9H, s), 1,48 (9H, s).
Trinn e N-( 4- klorbenzyl)- N'-( 4- pyrrolidin- l- yl- butyl)- guanidin bis- hydroklorid.
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 2, trinn c. 'H NMR (DMSO-dé) 11,0 (1H, br s), 8,26 (1H, br s), 8,03 (1H, br s), 7,64 (2H, m), 7,24 (2H, d, 8,4), 7,33 (2H, d, 8,4), 4,42 (2H, d, 6), 3,49-3,44 (2H, m), 3,20-3,16 (2H, m), 3,11-3,06 (2H, m), 2,95-2,91 (2H, m), 1,97-1,86 (4H, m), 1,73-1,63 (2H, m), 1,56-1,49 (2H, m). Mikroanalyse gav C 46,89 H 7,49 N 13,53. CieHzyCyM^llfcO tilsvarer C 46,78 H 7.42 N 13,64.
Eksempel 18
N-( 4- klorbenzyl)- N'-( 5- pyrrolidin- l- yl- pentyl)- guanidin bis- hydroklorid.
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 17 med 5-heksen-l-ol i stedet for 4-penten-l-ol i trinn a. <*>H NMR (DMSO-de) 11,0 (1H, br s), 8,28 (1H, br s), 8,00 (1H, br s), 7,64 (2H, m), 7,42 (2H, d, 8,4), 7,33 (2H, d, 8,4), 4,42 (2H, d, 6), 3,50-3,45 (2H, m), 3,20-3,13 (2H, m), 3,06-2,93 (4H, m), 1,97-1,86 (4H, m), 1,71-1,61 (2H, m), 1,53-1.43 (2H, m), 1,35-1,28 (2H, m). Mikroanalyse gav C 48,33 H 7,59 N 13,30. Ci7H29Cl3N4-l,57H20 tilsvarer C 48,15 H 7,64 N 13,21.
Eksempel 19
N-( 4- klorfenyl)- N'-( 3- pyrrolidin- l - yl- propyl)- guanidin.
Trinna
N-(4-klorfenyl)-tiourea. Omrørt, vandig ammoniakk (880,20 ml) ble dråpevis tilsatt under isavkjøling en løsning av 4-klorfenylisotiocyanat (3,39 g, 20,0 mmol) i 1,4 dioksan (20 ml). Kjølemediet ble fjernet og den resulterende suspensjonen omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Fast materialet ble fjernet ved filtrering og filterkaken vasket med vann (50 ml). Den ønskede forbindelse ble tørket under vakuum (50°C) i 16 timer og isolert som et hvitt, fast stoff (2,90 g, 78%). <!>H NMR (DMSO-de) 9,72 (1H, br s), 7,61-7,32 (6H, br m).
Trinn b l-( 4- klorfenyl)- 2- metyl- 2- tiopseudoureahydrojodid..
En løsning av produktet fra trinn a (2,82 g, 15,11 mmol) i aceton (30 ml) ble tilsatt jodmetan (1,41 ml, 22,65 mmol), og den resulterende reaksjonsblanding ble oppvarmet til refluks i 1 time. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk og restmaterialet suspendert i etylacetat (50 ml). Fast materiale ble fjernet ved filtrering og filtermasken med etylacetat (50 ml) for erholdelse av den ønskede forbindelse som et hvitt, fast stoff
(4,53 g, 91%). <*>H NMR (DMSO-de) 11-9 (3H, br s), 7,57 (2H, d, 8,7), 7,36 (2H, d, 8,7), 2,68 (3H, s).
Trinn c N-( 4- klorfenyl)- N'-( 3- pyrrolidin- l- yl- propyl)- guanidin.
En løsning av produktet fra trinn b (986 mg, 3,00 mmol) og N-(3-aminopropyl)-pyrrolidin (0,984 mg, 7,50 mmol) i etanol (10 ml) ble oppvarmet til refluks i 16 timer. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk og restmaterialet suspendert i vandig ammoniakk (880, 25 ml). Fast materiale ble fjernet ved filtrering og filterkaken vasket med vann (50 ml), fulgt av dietyleter (50 ml), for erholdelse av den ønskede forbindelse som et hvitt, fast stoff (585 mg, 69%). <!>H NMR (DMSO-de) 7,18-7,12 (2H, m), 6,76-6,66 (2H, m), 5,8-4,8 (3H, br s), 3,12 (2H, t, 6,9), 2,43-2,36 (6H, m), 1,69-1,56 (6H, m). Mikroanalyse gav C 60,01 H 7,62 N 19,74. C14H21CIN4 tilsvarer C 59,88 H 7,54 N 19,95.
Eksempel 20
N-( 2-( 4- klorfenyl) etyl- N'-( 3- pyrrolidin- l- yl- propyl)- guanidm
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 3 med 2-(4-klorfenyl)-etanol i stedet for 4-metoksybenzylalkohol i trinn a. <*>H NMR (DMSO-d6) 11,04 (1H, br s), 7,92 (1H, br s), 7,80 (1H, br s), 7,59 (2H, br s), 7,38-7,30 (4H, m), 3,50-3,23 (6H, m), 3,11-3,08 (2H, m), 2,98-2,92 (2H, m), 2,79 (2H, t, 7,5), 2,00-1,82 (6H, m). Mikroanalyse gav C 50,31 H 7,17 N 14,41. C16N27CI3N4 tilsvarer C 50,34 H 7,13 N 14,68.
Eksempel 21
N-( 3-( 4- klorfenyl) propyl)- N'-( 3- pyrrolidin- l- yl- propyl)- gMnidin
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 3 med 3-(4-klorfenyl)-propanol i stedet for 4-metoksybenzylalkohol i trinn a. <*>H NMR (DMSO-de) 11,0 (1H br s), 7,92 (2H, br s), 7,58 (2H, m), 7,32 (2H, d, 9), 7,24 (2H, d, 9), 3,49-3,47 (2H, m), 3,25 (2H, m), 3,17-3,12 (4H, m), 2,99-2,77 (2H, br m), 2,63 (2H, t, 7,5), 1,97-1,71 (8H, m). Mikroanalyse gav C 51,28 H 7,43 N 13,84. C17H29CI3N4 tilsvarer C 51,59 H 7,39 N 14,16.
Eksempel 22
N-( 4- fenylbutyl)- N'-( 3- pyrrolidin- l- yl- propyl)- guanidin bis- hydroklorid
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 3 med 4-fenyl-butan-l-ol i stedet for 4-metoksybenzylalkohol i trinn a. <*>H NMR (DMSO-de) 11.07 (1H br s), 7,92 (1H, br s), 7,84 (1H, br s), 7,57 (2H, br s), 7,29-7,13 (5H, m), 3,51-3,46 (2H, m), 3,28-3,26 (2H, m), 3,17-3,11 (4H, m), 2,98-2,96 (2H, m), 2,61-2,56 (2H, m), 1,97-1,84 (6H, m), 1,65-1,42 (4H, m). Mikroanalyse gav C 52,70 H 8,77 N 13,43. C17H32CI2N4-2H2O tilsvarer C 52,55 H 8,82 N 13,62.
Eksempel 23
N-( 2-( 4- kforfenyl) etyl- N'- 2- pyrrolidin- l- yl- etyl)- guanidinbis- hydrott^
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 3 med 2-(4-klorfenyl)-etanol i
stedet for 4-metoksybenzylalkohol i trinn a, og 2-pyrrolidin-l-yl-etylamin i stedet for 3-pyrrolidin-l-yl-propylamin i trinn b. 'H NMR (DMSO-de) 10,97 (1H, br s), 7,94 (1H br s), 7,86 (1H, br s), 7,68 (2H, br s), 7,38-7,31 (4H, m), 3,59-3,22 (8H, m), 3,00-2,99 (2H, m), 2,81 (2H, t, 6), 1,99-1,87 (4H, m).
Eksempel 24
N-( 2-( 4- khrfenyl) etyl)- N'-( 4- pyrrolidin- l- yl- butyl)- guanidin bis- hydroklorid.
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 17 med 2-(4-klorfenyl)-etylamin i stedet for 4-klorbenzylamin i trinn b. <!>H NMR (DMSO-de) 10,9 (1H, br s), 7,81 (1H, br s), 7,69 (1H, br s), 7,51 (2H, m), 7,37 (2H, d, 8,7), 7,29 (2H, d, 8,7), 3,48-3,35 (4H, m), 3,14-3,06 (4H, m), 2,97-2,93 (2H, m), 2,78 (2H, t, 7,2), 2,00-1,87 (4H, m), 1,73-1,63 (2H, m), 1,53-1,43 (2H, m). Mikroanalyse gav C 45,33 H 7,78 N 12,39. CnHrøCls^-3H20 tilsvarer C 45,39 H 7,84 N 12,45.
Eksempel 25
N-( 2-( 4- khrfenyl) etyl)- N'-( 5- pyrrolidin- l- yl- pentyl)- guanidinM
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 17 med 5-heksen-l-ol i stedet for 4-penten-l-ol i trinn a, og 2-(4-klorfenyl)-etylamin i stedet for 4-klorbenzenylamin i trinn b. <l>H NMR (DMSO-de) 10,84 (1H, br s), 7,78 (1H, br s), 7,69 (1H, br s), 7,49 (2H, br s), 7,38-7,29 (4H, m), 3,51-3,37 (4H, m), 3,14-3,03 (4H, m), 2,98-2,90 (2H, m), 2,78 (2H, t, 7,2), 1,99-1,84 (4H, m), 1,72-1,62 (2H, m), 1,48-1,41 (2H, m), 1,36-1,29 (2H, m). Mikroanalyse gav C 52,33 H 7,91 N 13,38. C18H31CI3N4 tilsvarer C 52,75 H 7,62 N 13,67.
Eksempel 26
N-( 2-( 4- bromfenyl) etyl)- N'-( 3- pyrrolidin- l- yl- propyl)- gucmidin bis- hydroklorid.
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 3 med 2-(4-bromfenyl)-etanol i stedet for 4-metoksybenzylalkohol i trinn a. <J>H NMR (DMSO-de) 11,12 (1H, br s), 8,00 (1H, br s), 7,89 (1H, br s), 7,64 (2H, br s), 7,47 (2H, d, 9), 7,25 (2H, d, 9), 3,48-3,26 (6H, m), 3,15-3,10 (2H, m), 2,99-2,95 (2H, m), 2,77 (2H, t, 7,2), 1,97-1,87 (6H, m). Mikroanalyse gav C 44,77 H 6,59 N 13,29. CieH^BrChNt tilsvarer C 45,09 H 6,39 N 13,14.
Eksempel 27
N'( 4- Morbenzyl)- N'-( 2-( l- metyl- pyrrolidon- 2- yl)- etyl)- guanidinbis- hydrokh Produktet ble fremstilt som i eksempel 2 med 2-(l-metyl-pyrrolidin-2-yl)-etylamin i stedet for 3-pyrrolidin-l-yl-propylamin i trinn a. <*>H NMR (DMSO-de) 10,84 (1H, br s), 8,28 (1H, br s), 8,05 (1H, br t, 6), 7,69 (2H, br s), 7,46-7,23 (4H, m), 4,42 (2H, d, 6), 3,46-2,90 (5H, m), 2,74-2,73 (3H, br s), 2,14-1,87 (6H, m). Mikroanalyse gav C 49,05 H 6,88 N 15,32. C15H25CI3N4 tilsvarer C 48,99 H 6,85 N 15,24.
Eksempel 28
N- adamantyl- l - yl- metyl- N'-( 3- pyrrolidin- l - yl- propyl)- guanidin bis- hydroklorid.
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 17 med 3-buten-l-ol i stedet for 4-penten-1 -ol i trinn a, og adamantan-1 -yl-metylamin i stedet for 4-klorbenzylamin i trinn b. 'H NMR (DMSO-de) 10,9 (1H, br s), 7,94 (1H, br s), 7,65 (1H, br s), 7,57 (2H, m), 3,53-3,48 (2H, m), 3,29-3,24 (2H, m), 3,17-3,12 (2H, m), 2,99-2,93 (2H, m), 2,83 (2H, d, 5,7), 1,98-1,87 (9H, m), 1,69-1,56 (6H, m), 1,49 (6H, br s). Mikroanalyse gav C 52,99 H 9,57 N 12,92. C19H36CI2N4-2H2O tilsvarer C 53,39 H 9,43 N 13,11.
Eksempel 29
N- adamantan- l- yl- metyl- N'-( 4- pyrrolidon- l- yl- butyl)- guandidin bis- hydroklorid
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 17 med adamantan-1-yl-metylamin i stedet for 4-klorbenzylamin i trinn b. <!>H NMR (DMSO-de) 10,86 (1H, br s), 7,92 (1H, br s), 7,67 (1H, br s), 7,52 (2H, br s), 3,51-3,46 (2H, m), 3,20-3,06 (4H, m), 3,00-2,91 (2H, m), 2,83 (2H, d, 5,7), 2,00-1,84 (7H, m), 1,77-1,50 (16H, m). Mikroanalyse gav C 54,25 H 9,72 N 12,46. C20H38CI2N4-2H2O tilsvarer C 54,41 H 9,59 N 12,69.
Eksempel 30
N- adamcmtan- l- yl- metyl- N'-( 5- pyrrolidin- l- yl- pentyl)- gu
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 17 med med 5-heksen-l-ol i stedet for 4-penten-l-ol i trinn a, og adamantan-1-yl-metylamin i stedet for 4-klorbenzylamin i trinn b. <J>H NMR (DMSO-de) 10,80 (1H, br s), 7,84 (1H, br s), 7,63 (1H, br s), 7,49 (2H, br s), 3,49-3,44 (2H, m), 3,17-3,90 (6H, m), 2,82 (2H, d, 5,7), 1,94-1,86 (7H, m), 1,73-1,49 (16H, m), 1,40-1,35 (2H, m). Mikroanalyse gav C 54,09 H 9,77 N 12,01. C2iH4oCl2N4-2,6H20 tilsvarer C 54,09 H 9,77 N 12,01.
Eksempel 31
N- adamantan- l- yl- metyl- N'-( 6- pyrrolidin- l- yl- heksyl)- guanidin bis- hydroklorid
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 17 med 6-hepten-l-ol i stedet for 4-penten-l-yl i trinn a, og adamantan-1-yl-metylamin i stedet for 4-klorbenzylamin i trinn b. !H NMR (DMSO-de) 10,91 (1H, br s), 7,86 (1H, br s), 7,69 (1H, br s), 7,49 (2H, br s), 3,48-3,43 (2H, m), 3,16-3,02 (4H, m), 2,96-2,90 (2H, m), 2,84 (2H, d, 6), 1,98-I, 84 (7H, m), 1,68-1,49 (16H, m), 1,32 (4H, br s). Mikroanalyse gav C 56,07 H 9,89 N II, 88. C22H42CI2N4-2H2O tilsvarer C 56,28 H 9,88 N 11,93.
Eksempel 32
N- adamantan- l- yl- metyl- N'-( 7- pyrrolidin- l- yl- heptyl)- guanidin bis- hydroklorid
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 17 med 7-okten-l-ol i stedet for 4-penten-l-ol i trinn a, og adamantan-1-yl-metylamin i stedet for 4-klorbenzylamin i trinn b. 'H NMR (DMSO-de) 10,85 (1H, br s), 7,81 (1H, br s), 7,65 (1H, br s), 7,47 (2H, br s), 3,48-3,43 (2H, m), 3,16-2,89 (6H, m), 2,84 (2H, d, 6), 1,98-1,83 (7H, m), 1,68-I, 56 (8H, m), 1,48 (8H, br s), 1,29 (6H, m). Mikroanalyse gav C 58,15 H 10,30 N II, 84. C23H44Cl2N4-l,66H20 tilsvarer C 57,86 H 9,99 N 11,73.
Eksempel 33
N-( 2- adamanan- l- yl- etyl)- N'-( 3- pyrrolidin- l- yl- propyl)- guanidin bis- hydroklorid
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 3 med 2-adamantan-l-yl-etanol i stedet for 4-metoksybenzylalkohol i trinn a. 'H NMR (DMSO-de) 10,94 (1H, br s), 7,79 (1H, br s), 7,55 (1H, br s), 7,49 (2H, br s), 3,50-3,49 (2H, m), 3,30-3,24 (2H, m), 3,14-3,11 (4H, m), 2,9-2,94 (2H, m), 1,98-1,86 (9H, m), 1,70-1,58 (6H, m), 1,49-1,39 (6H, m), 1,32-1,37 (2H). Mikroanalyse gav C 56,35 H 9,69 N 13,28. C20H38CI2N4-H2O tilsvarer C 56,73 H 9,52 N 13,23.
Eksempel 34
N-( 3- adamantan- l- yl- propyl)- N'-( 3- pyrrolidin- l- yl- propyl)- guanidin bis- hydroklorid Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 3 med 3-adamantan-l-yl-propanol i stedet for 4-metoksybenzylalkohol i trinn a. <*>H NMR (DMSO-de) 10,97 (1H, br s), 7,82 (1H, br s), 7,70 (1H, br s), 7,50 (2H, br s), 3,53-3,46 (2H, m), 3,28-3,24 (2H, m), 3,16-3,07 (4H, m), 3,01-2,91 (2H, m), 1,98-1,86 (9H, m), 1,68-1,56 (6H, m), 1,47-1,43 (8H, m), 1,06-1,01 (2H, m). Mikroanalyse gav C 59,69 H 10,00 N 13,04. C2iH4oCl2N4-0,28H20 tilsvarer C 59,41 H 9,63 N 13,20.
Eksempel 35
N-( 2- adamantan- l- yl- etyl)- N'-( 4- pyrrolUin-]- yl- butyl)- guanidin- bis- hydm
Trinn a 2- pent- 4- enyl- isoindol- l, 3- dion.
Kaliumderivatet av ftalamid (7,11 g, 38,4 mmol) og 5-brom-l -penten (5,00 ml, 42,2 mmol) i DMF (100 ml) ble oppvarmet til 70°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med etylacetat (100 ml). Den organiske fase ble vasket, først to ganger med vann (250 ml) og så med saltlake (250 ml), og ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Filtratet ble inndampet under redusert trykk for erholdelse av den ønskede forbindelse (6,44 g, 78%). <!>H NMR 7,86-7,82 (2H, m), 7,74-7,70 (2H, m), 5,87-5,78 (1H, m), 5,10-4,96 (2H, m), 3,71 (2H, t, 7,2), 2,16-2,05 (2H, m), 1,85-1,75 (2H, m).
Trinn b 4-( l, 3- dokso- l, 3- dihydro- isoindol- 2- yl)- butyraldehyd.
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 17, trinn c, med produktet fra eksempel 35, trinn a, i stedet for produktet fra eksempel 17, trinn b. <!>H NMR 9,78 (1H, t, 1,2), 7,88-7,82 (2H, m), 7,76 (2H, m), 3,77-3,72 (2H, m), 2,57-2,52 (2H, m), 2,05-2,00 (2H, m).
Trinn c 2-( 4- pyrrolidin- l- yl- butyl)- isoindol- l, 3- dion.
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 17, trinn d, med produktet fra eksempel 35, trinn b, i stedet for produktet fra eksempel 17, trinn c. <*>H NMR 7,85-7,80 (2H, m), 7,73-7,68 (2H, m), 3,71 (2H, t, 7,2), 2,49-2,44 (6H, m), 1,78-1,68 (6H, m), 1,61-1,51 (2H, m).
Trinn d 4- pyrrolidin- l- yl- butylamin.
En løsning av produktet fra trinn c (4,32 g, 15,9 mmol) og hydrazinhydrat (3,85 ml,
79,4 mmol) i etanol (75 ml) ble oppvarmet til refluks i 1,5 timer. Den resulterende hvite suspensjon ble fortynnet med mer etanol (50 ml) og fast materialet fjernet ved filtrering. Filtratet ble inndampet under redusert trykk og restmaterialet suspendert i kloroform (50 ml). Fast materialet ble fjernet ved filtrering og filtratet inndampet ved redusert trykk
for erholdelse av den ønskede forbindelse (1,91 g, 85%). <]>H NMR 2,74-2,69 (2H, m), 2,52-2,42 (6H, m), 1,83-1,75 (4H, m), 1,64-1,46 (6H, m).
Trinn e N-( 2- culamantan- l- yl- etyl)- N'-( 4- pyrrolidin- l- yl- butyl)- guanidin bis-hydroklorid.
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 3 med 2-adamantan-l-yl-etanol i stedet for 4-metoksybenzylalkohol i trinn a, og 4-pyrrolidin-l-yl-butylamin i stedet for 3-pyrrolidin-l-yl-propylamin i trinn b. <!>H NMR (DMSO-de) 10,96 (1H, br s), 7,83 (1H, br s), 7,60 (1H, br s), 7,47 (2H, br s), 3,49-3,44 (2H, m), 3,19-3,04 (6H, m), 2,97-2,95 (2H, m), 1,97-1,87 (7H, m), 1,76-1,48 (16H, m), 1,30-1,25 (2H). Mikroanalyse gav C 57,79 H 9,88 N 12,83. C21H40CI2N4-H2O tilsvarer C 57,65 H 9,68 N 12,81.
Eksempel 36
N-( 3- adarnantan- l- yl- propyl)- N'-( 4- pyrrolidin- l- yl- butyl)- guanidin bis- hydroklorid Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 3 med 3-adamantan-l-yl-propanol i stedet for 4-metoksybenzylalkohol i trinn a, og 4-pyrrolidin-l-yl-butylamin i stedet for 3-pyrrolidin-l-yl-propylamin i trinn b. <]>H NMR (DMSO-de) 10,98 (1H, br s), 7,85 (1H, br s), 7,73 (1H, br s), 7,49 (2H, br s), 3,47-3,45 (2H, m), 3,17-2,95 (8H, m), 1,96-1,43 (25H, m), 1,06-1,01 (2H, m). Mikroanalyse gav C 58,71 H 10,24 N 12,16. C22H42CI2N4-H2O tilsvarer C 58,52 H 9,82 N 12,41.
Eksempel 37
N-( 2- adamantan- l- yl- etyl)- N'-( 5- pyrrolidin- l- yl- pentyl)- guanidin bis- hydroklorid Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 35 med 6-brom-l-heksen i stedet for 5-brom-l-penten i trinn a. <!>H NMR (DMSO-de) 11,0 (1H, br s), 7,80 (1H, br s), 7,50 (1H, br s), 7,43 (2H, br s), 3,47-3,43 (4H, n), 3,14-2,94 (6H, m), 1,98-1,86 (7H, m), 1,69-1,25 (20H, m). Mikroanalyse gav C 57,71 H 10,28 N 11,89. C22H42Cl2N4-l,4H20 tilsvarer C 57,60 H 9,84 N 12,21.
Eksempel 38
N-( 3- cuiamantan- l- yl- propyl)- N'-( 5- pyrrolidin- l- yl- pentyl)- guanidin bis- hydroklorid Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 3 med 3-adamantan-l-yl-propanol i stedet for 4-metoksybenzylalkohol i trinn a, og 5-pyrrolidin-l-yl-pentylamin i stedet for 3-pyrrolidin-l-yl-propylamin i trinn b. <*>H NMR (DMSO-de) 10,84 (1H, br s), 7,72 (1H, br s), 7,64 (1H, br s), 7,43 (2H, br s), 3,47-3,45 (2H, m), 3,14-3,04 (6H, m), 6,96-2,94 (2H, m), 1,97-1,91 (7H, m), 1,69-1,34 (20H, m), 1,06-1,00 (2H, m). Mikroanalyse gav C 59,42 H 10,17 N 12,22. Q3H44CI2N4-H2O tilsvarer C 59,34 H 9,96 N 12,03.
Eksempel 39
N- cykloheksyl- metyl- N'-( 3- pyrrolidin- l - yl- propyl)- guanidin bis- hydroklorid
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 17 med 3-buten-l-ol i stedet for 4-penten-l-ol i trinn a, og cykloheksyl-metylamin i stedet for 4-klorbenzylamin i trinn b. 'H NMR (DMSO-de) 11,0 (1H, br s), 7,82 (1H, br s), 7,71 (1H, br s), 7,50 (2H, m), 3,56-3,48 (2H, m), 3,29-3,23 (2H, m), 3,16-3,11 (2H, m), 3,00-2,93 (4H, m), 1,98-1,83 (6H, m), 1,71-1,67 (5H, m), 1,47-1,46 (1H, m), 1,21-1,08 (3H, m), 0,95-0,84 (2H). Mikroanalyse gav C 48,04 H 9,69 N 14,98. C15H32CI2N4-2H2O tilsvarer C 48,00 H 9,67 N 14,93.
Eksempel 40
N- cykloheksyl- metyl- N'-( 4- pyrrolidin- l- yl- butyl)- guanidin bis- hydroklorid
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 17 med cykloheksyl-metylamin i stedet for 4-klorbenzylamin i trinn b. 'H NMR (DMSO-de) 11,0 (1H, br s), 7,90 (1H, br s), 7,80 (1H, br s), 7,52 (2H, m), 3,50-3,45 (2H, m), 3,20-3,07 (4H, m), 3,00-2,96 (4H, m), 1,97-1,85 (4H, m), 1,72-1,45 (10H, m), 1,20-1,08 (3H, m), 0,95-0,87 (2H, m). Mikroanalyse gav C 48,40 H 9,90 N 13,96. Ci6H34Cl2N4-2,5H20 tilsvarer C 48,23 H 9,87 N 14,06.
Eksempel 41
N- cykloheksyl- metyl- N'-( 5- pyrrolidin- l - yl- pentyl)- guanidin bis- hydroklorid
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 17 med 5-heksen-l-ol i stedet for 4-penten-l-ol i trinn a, og cykloheksyl-metylamin i stedet for 4-klorbenzylamin i trinn b. <!>H NMR (DMSO-de) 10,9 (1H, br s), 7,78 (1H, br s), 7,72 (1H, br s), 7,45 (2H, m), 3,50-3,44 (2H, m), 3,17-2,90 (8H. m), 1,99-1,83 (4H, m), 1,70-1,63 (7H, m), 1,51-1,31 (5H, m), 1,20-1,06 (3H, m), 0,95-0,87 (2H, m). Mikroanalyse gav C 55,57 H 9,88 N 15,25. C17H36CI2N4 tilsvarer C 55,28 H 10,03 N 14,97.
Eksempel 42
N-( 2- cykhheksyl- etyl)- N'-( 3- pyrrblidin- l- yl- propyl)- guanidin bis- hydroklorid
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 3 med 2-cykloheksyl-etanol i
stedet for 4-metoksybenzylalkohol i trinn a. <*>H NMR (DMSO-de) 10,92 (1H, br s), 7,78 (1H, br s), 7,64 (1H, br s), 7,49 (2H, br s), 3,50-3,46 (2H, m), 3,28-3,25 (2H, m), 3,14-3,12 (4H, m), 2,99-2,96 (2H, m), 1,98-1,86 (6H, m), 1,68-1,65 (5H, m), 1,47-1,09 (6H, m), 0,93-0,86 (2H, m). Mikroanalyse gav C 49,49 H 10,18 N 14,44. C16H34CI2N4--2H2O tilsvarer C 49,35 H 9,84 N 14,39.
Eksempel 43
N-( 3- cykloheksyl- propyl)- N'-( 3- pyrrolidin- l- yl- propyl)- guanidin bis- hydroklorid
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 3 med 3-cykloheksyl-propanol i stedet for 4-metoksybenzyialkohol i trinn a. <!>H NMR (DMSO-de) 11,1 (1H, br s), 7,92 (1H, br s), 7,81 (1H, br s), 7,56 (2H, br s), 3,48-3,47 (2H, m), 3,29-3,24 (2H, m), 3,17-3,06 (4H, m), 2,99-2,97 (2H, m), 1,97-1,86 (6H, m), 1,67-1,63 (5H, m), 1,49-1,44 (2H, m), 1,19-1,05 (6H, m), 0,89-0,82 (2H, m). Mikroanalyse gav C 53,14 H 10,16 N 14,28. C17H36CI2N4-H2O tilsvarer C 52,98 H 9,94 N 14,54.
Eksempel 44
N-( l( R)- cykloheksyl- etyl)- N'-( 4- pyrrolidin- l- yl- butyl)- guanidinbis- hydroMorU
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 17 med l-(R)-cykloheksyl-etylamin i stedet for 4-klorbenzylamino i trinn b. <*>H NMR (DMSO-de) 10,9 (1H, br s), 7,80 (1H, br s), 7,58 (1H, d, 9), 7,46 (2H, m), 3,48-3,46 (3H, m), 3,20-3,06 (4H, m), 2,97-2,91 (2H, m), 1,97-1,85 (4H, m), 1,76-1,49 (9H, m), 1,30-0,91 (9H, m). Mikroanalyse gav C 50,49 H 10,14 N 13,66. C17H36CI2N4-2H2O tilsvarer C 50,61 H 9,99 N 13,89.
Eksempel 45
N-( l( S)- cykloheksyl- etyl)- N\ 4- pyrrolidin- l- yl- butyl)- guanidin bis- hydroklorid
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 17 med l-(S)-cykloheksyl-etylamin i stedet for 4-klorbenzylamin i trinn b. 'H NMR (DMSO-de) 10,9 (1H, br s), 7,80 (1H, br s), 7,58 (1H, d, 9), 7,46 (2H, m), 3,48-3,46 (3H, m), 3,20-3,06 (4H, m), 2,97-2,91 (2H, m), 1,97-1,85 (4H, m), 1,76-1,49 (9H, m), 1,30-0,91 (9H, m). Mikroanalyse gav C 50,49 H 10,14 N 13,66. Q7H36CI2N4-2H2O tilsvarer C 50,61 H 9,99 N 13,89.
Eksempel 46
N- cykloheptyl- metyl- N'( 5- pyrrolidin- l- yl- pentyl)- guanidin bis- hydroklorid
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 3 med cykloheptyl-metanol i stedet for 4-metoksybenzylalkohol i trinn a, og 5-pyrrolidin-l-yl-pentylamin i stedet for 3- pyrrolidin-l-yl-propylamin i trinn b. 'H NMR (DMSO-de) 10,88 (1H, br s), 7,78-7,74 (2H, m), 7,46 (2H, s), 3,50-3,44 (2H, m), 3,17-2,94 (8H, m), 1,99-1,83 (4H, m), 1,70-1,38 (17H, m), 1,19-1,09 (2H, m). Mikroanalyse gav C 47,74 H 10,45 N 12,33. ClgH38Cl2N4-4H20 tilsvarer C 47,67 H 10,22 N 12,35.
Eksempel 47
N- benzyl- N'-( 5- pyrrolidin- l- yl- pentyl)- guanidin bis- hydroklorid
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 17 med 5-heksen-l-ol i stedet for 4- penten-l-ol i trinn a, og benzylamin i stedet for 4-klorbenzylamin i trinn b. <]>H NMR (DMSO-de) 10,7 (1H, br s), 8,09 (1H, br s), 7,85 (1H, br s), 7,56 (2H, br s), 7,40-7,27 (5H, m), 4,43 (2H, d, 6), 3,47-3,46 (2H, m), 3,17-3,92 (6H, m), 1,97-1,86 (4H, m), 1,66
(2H, m), 1,49-1,46 (2H, m), 1,33-1,30 (2H, m). Mikroanalyse gav C 51,62 H 8,71 N 14,25. C17H30CI2N4-2H2O tilsvarer C 51,38 H 8,62 N 14,10.
Eksempel 48
N-( 2- metylbenzyl)- N'-( 5- pyrrolidin- l- yl- pentyl)- guanidin bis- hydroklorid
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 17 med 5-heksen-l-ol i stedet for penten-1-ol i trinn a, og 2-metylbenzylamin i stedet for 4-klorbenzylamin i trinn b. <y>H NMR (DMSO-de) 10,9 (1H, br s), 8,02 (2H, br s), 7,64 (2H, br s), 7,20 (4H, m), 4,40 (2H, d, 6), 3,46-3,43 (2H, m), 3,20-3,18 (2H, m), 3,05-2,93 (4H, m), 2,28 (3H, s), 1,96-1,87 (4H, m), 1,68 (2H, m), 1,51-1,48 (2H, m), 1,36-1,30 (2H, m). Mikroanalyse gav C 48,48 H 8,98 N 12,33. dg^CtøNU^HzO tilsvarer C 48,32 H 9,01 N 12,52.
Eksempel 49
N-( l( S)- fenyl- etyl)- N'-( 5- pyrrolidin- l- yl- pentyl)- guanidin bis- hydroklorid
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 17 med 5-heksen-l-ol i stedet for 4-penten-l-ol i trinn a, og l-(S)-fenyletylamin i stedet for 4-klorbenzylamin i trinn b. 'H NMR (DMSO-de) 10,8 (1H, br s), 8,35 (1H, br s), 7,90 (1H, br s), 7,58 (2H, br s), 7,40-7,24 (5H, m), 4,94-4,86 (1H, m), 3,46-3,43 (2H, m), 3,13-2,91 (6H, m), 1,96-1,86 (4H, m), 1,63 (2H, m), 1,41-1,39 (5H, m), 1,24 (2H, m). Mikroanalyse gav C 52,49 H 8,73 N 13,41. Ci8H32Cl2N4-2H20 tilsvarer C 52,55 H 8,82 N 13,62.
Eksempel 50
N- benzyl- N- fnetyl- N'-( 5- pyrrolidin- l- yl- pentyl)- guanidin bis- hydroklorid
Trinn a N, N'- bis( tert- butoksykarbonyl)- N''- benzyl- N"- metyl- guanidin.
En isavkjølt løsning av N-benzylmetylamin (1,94 ml, 15,0 mmol) i DCM (90 ml) ble tilsatt i denne rekkefølge trietylamin (6,26 ml, 45,0 mmol), l,3-bis(tert-butoksykarbonyl)-2-metyl-2-tiopseurourea (2,90 g, 10,0 mmol) og kvikksølv-(H) klorid (2,72 g, 10,0 mmol). Kjølemediet ble fjernet og den resulterende suspensjon omrørt ved romtemperatur i 72 timer. Suspensjonen ble filtrert gjennom en celite-pute og filterkaken ble vasket med ytterligere DCM (20 m). Filtratet ble vasket, først med 10% vandig sitronsyre (100 ml) så med 10% vandig kaliumkarbonat (100 ml) fulgt av saltlake (100 ml). Den organiske fase ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og filtratet inndampet ved redusert trykk. Det urene restmaterialet ble renset ved "flash"-kolonnekromatografi (3:1 heksanxtylacetet) for erholdelse av den ønskede forbindelse (3,02 g, 83%). <*>H NMR 10,17 (1H, br s), 7,38-7,27 (5H, m), 4,71 (2H, br s), 2,90 (3H, s), 1,52 (9H,s), 1,50 (9H,s).
Trinn b N, N'- bis( tert- butoksykarbonyl)- N-( 5- brom- pentyl)- N"- benzyl- N^ guanidin
En isavkjølt løsning av produktet fra trinn a (1,07 g, 2,95 mmol) i DMF (10 ml) ble tilsatt natriumhydrid (60% dispersjon i mineralolje, 141 mg, 3,58 mmol) i en enkelt porsjon. Kjølemediet ble fjernet og suspensjonen omrørt ved romtemperatur i 20 minutter. Suspensjonen ble igjen isavkjølt og behandlet med en enkelt porsjon 1,5-dibrompentan (1,20 ml, 8,81 mmol). Kjølemediet ble fjernet og reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonen ble stanset med vann (50 ml) og blandingen ekstrahert med etylacetat (40 ml). Vannfasen ble fjernet og den organiske fase vasket to ganger med saltlake (40 ml) og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Filtratet ble inndampet ved redusert trykk og det urene restmaterialet renset ved "flash"-kolonnekromatografi (3:1 heksametylacetat) for erholdelse av den ønskede forbindelse (1,24 g, 82%).
Trinn c N, N'- bis( tert- butoksykarbonyl)- N''- benzyl- N''- metyl- N'-( 5- pyrroM pentyl)- guanidin
En isavkjølt løsning av produktet fra trinn b (1,24 g, 2,42 mmol) i acetonitril (6 ml) ble behandlet med pyrrolidin (0,404 ml, 4,84 mmol). Kjølemediet ble fjernet og reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Løsemidlet ble avdampet ved redusert trykk og det urene restmaterialet renset ved "flash"-kolonne-kromatografi (100:10:1 DCM:metanol: ammoniakk) for erholdelse av den ønskede forbindelse (1,14 g, 94%).
Trinn d N- benzyl- N- metyl- N'-( 5- pyrrolidin- l- yl- pentyl)- guanidin bis hydroklorid Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 2, trinn c med produktet fra eksempel 50, trinn c, i stedet for produktet fra eksempel 2, trinn b. <!>H NMR (DMSO-de) 11,1 (1H, br s), 7,84 (1H, br s), 7,75 (2H, br s), 7,42-7,19 (5H, m), 4,66 (2H, s), 3,45-3,41 (2H, m), 3,24-3,22 (2H, m), 3,03-2,93 (7H, m), 1,96-1,89 (4H, m), 1,68 (2H, m), 1,51-1,49 (2H, m), 1,30-1,28 (2H, m). Mikroanalyse gav C 50,22 H 9,04 N 13,07. Ci8H32Cl2N4-3H20 tilsvarer C 50,34 H 8,92 N 13,05.
Eksempel 51
N-( 5- pyrrolMin- l- yl- pentyl)- 3, 4- dihydro- lH- isoquirwlin- 2- karboksamUinbis-hydroklorid
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 50 med tetrahydroisoquinolin i stedet for N-benzylarnin i trinn a. <!>H NMR (DMSO-de) 11,1 (1H, br s), 8,01 (1H, br s), 7,83 (2H, br s), 7,22-7,15 (4H, m), 4,62 (2H, s), 3,65 (2H, t, 6), 3,46-3,44 (2H, m), 3,25-3,24 (2H, m), 3,06-3,03 (2H, m), 2,92-2,88 (4H, m), 1,96-1,89 (4H, m), 1,70 (2H, m), 1,56 (2H, m), 1,35 (2H, m). Mikroanalyse gav C 54,14 H 8,66 N 12,99. QglføCysU-2H20 tilsvarer C 53,92 H 8,57 N 13,24.
Eksempel 52
N, N'- bis-( 4- klorbenzyl)- N-( 4- pyrrolidin- l- yl- butyl)- giuinidin bis- hydroklorid
Trinn a ( 4- klorbenzyl)- karbaminsyre tert bytylester.
En omrørt løsning av 4-klorbenzylamin (9,86 g, 69,6 mmol) i 1,4 dioksan (100 ml) ble dråpevis tilsatt en løsning av di-tert-butyldikarbonat (15,2 g, 69,6 mmol) i 1,4 dioksan (50 ml). Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 45 minutter, hvor etter løsemidlet ble avdampet ved redusert trykk. Restmaterialet ble suspendert i heksan (300 ml) og fast materiale fjernet ved filtrering. Det faste materialet ble vasket med ytterligere heksan (50 ml) og tørket under vakuum ved 50°C for erholdelse av den ønskede forbindelse (13,5 g, 80%). 'H NMR 7,31-7,20 (4H, m), 4,80 (1H, br s), 4,27 (2H, d, 5,7), 1,46 (9H, s).
Trinn b ( 4- klorhenzyl)- pent- 4- enyl- karbaminsyre tertbutylester.
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 35, trinn a, med produktet fra eksempel 52, trinn a, i stedet for kaliumderivatet av ftalimid. <*>H NMR 7,31 (2H, d, 7,8), 7,18 (2H, d, 7,8), 5,84-5,71 (1H, m), 5,04^,95 (2H, m), 4,39 (2H, br s), 3,16 (2H, br s), 2,05-1,98 (2H, m), 1,62-1,57 (2H, m), 1,47 (9H, s).
Trinn c ( 4- klorbenzyl)- pent- 4- enyl- amin bis- hydroklorid.
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 2, trinn c, med produktet fra eksempel 52, trinn b, i stedet for produktet fra eksempel 2, trinn b. 'H NMR 9,57 (2H, br s), 7,64 (2H, d, 8,4), 7,49 (2H, d, 8,4), 5,83-5,70 (1H, m), 5,07-4,96 (2H, m), 4,10 (2H, s), 2,84-2,79 (2H, m), 2,10-2,03 (2H, m), 1,81-1,71 (2H, m). Trinn d N-( 4- klorbenzyl)- N', N"- bis( tert- butoksykarbonyl)- N- pent- 4- enyl- guanidin. Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 50, trinn a, med produktet fra eksempel 52, trinn c, i stedet for N-benzylmetylamin.
Trinn e N- N'- bis-( 4- klorbenzyl)- N'- N''- bis( tert- butoksykarbonyl )- N- pent- 4- enyl-guanidin.
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 2, trinn a, med produktet fra eksempel 52, trinn d, i stedet for l,3-bis(tert-butoksykarbonyi)-2-metyl-2-tiopseudourea.
Trinn f N- N'- bis-( 4- klorbenzyl)- N'- N''- bis( tert- butohsykarbo guanidin.
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 17, trinn c, med produktet fra eksempel 52, trinn e, i stedet for produktet fra eksempel 17, trinn b.
Trinn gN- N'- bis-( 4- Horbenzyl)- N'- N''- bis( tert- butoksykarbonyl)- N-( 4- pyrrolidin- l- yl-butyl)- guanidin.
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 17, trinn d, med produktet fra eksempel 52, trinn f, i stedet for produktet fra eksempel 17, trinn c.
Trinn h N, N'- bis-( 4- klbrbenzyl)- N-( 4- pyrrolidin- l- yl- butyl)- guanidin bis- hydroklorid. Den ønskede forbindelse ble fremstilt som eksempel 2, trin c, med produktet fra eksempel 52, trinn g, i stedet for produktet fra eksempel 2, trinn b. <!>H NMR (DMSO-de) 11,1 (1H, br s), 8,66 (1H, br s), 7,93-7,92 (2H, br s), 7,44-7,21 (8H, m), 4,75 (2H, s), 4,51-4,49 (2H, m), 3,44 (4H, br s), 3,06-3,04 (2H, m), 2,90 (2H, m), 1,95-1,86 (4H, m), 1,64 (4H, br s). Mikroanalyse gav C 49,28 H 6,41 N 9,79. C23H32CI4N4-3H2O tilsvarer C 49,30 H 6,83 N 10,00.
Eksempel 53
N-( naftalan- 2- yl- metyl)- N'-( 5- pyrrolidin- l- yl- pentyl) guanidin bis- hydroklorid
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 2 med 2-brommetylnaftalen i stedet for 4-klorbenzylbromid i trinn a, og 5-pyrrolidin-l-yl-pentylamin i stedet for 3-pyrrolidin-1-yl-propylamin i trinn b. <!>H NMR (DMSO-de) 10,9 (1H, br s), 8,34 (1H, br s), 8,03 (1H, br s), 8,01-7,83 (4H, m), 7,67 (2H, br s), 7,53-7,45 (3H, m), 4,61 (2H, d, 6), 3,45-3,43 (2H. m), 3.21-3.19 (2H. m). 2.99-2.89 f4H. m). 1.94-1.85 f4H. m). 1.65
(2H, m), 1,49-1,47 (2H, m), 1,32-1,29 (2H, m). Mikroanalyse gav C 56,11 H 8,06 N 12,67. C12H32CI2N4-2H2O tilsvarer C 56,37 H 8,11 N 12,52.
Eksempel 54
N- bifenyl- 4- yl- metyl- N'-( 4- pyrrolidin- l - yl- butyl)- guanidin bis- hydroklorid
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 3 med bifenyl-4-yl-metanol i stedet for 4-metoksybenzylalkohol i trinn a, og 4-pyrrolidin-l-yl-butylamin i stedet for 3-pyrrolidin-l-yl-propylamin i trinn b. <!>H NMR (DMSO-de) 10,9 (1H, br s), 8,31 (1H, br s), 8,07 (1H, br s), 7,68-7,64 (6H, m), 7,48-7,33 (5H, m), 4,50 (2H, d, 6), 3,45-3,43 (2H, m), 3,23-3,21 (2H, m), 3,11-3,07 (2H, m), 2,92 (2H, m), 1,97-1,85 (4H, m), 1,70 (2H, m), 1,56-1,54 (2H, m). Mikroanalyse gav C 57,72 H 7,89 N 12,24. C22H32CI2N4-1,88H20 tilsvarer C 57,78 H 7,88 N 12,25.
Eksempel 55
N- bifenyl- 4- yl- metyl- N'-( 5- pyrrolidin- l - yl- pentyl)- guanidin bis- hydroklorid
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 3 med bifenyl-4-yl-metanol i stedet for 4-metoksybenzylalkohol i trinn a, og 5-pyrrolidin-l-yl-pentylamin i stedet for 3-pyrrolidin-l-yl-propylamin i trinn b. <!>H NMR (DMSO-de) 10,9 (1H, br s), 8,29 (1H, br s), 8,01 (1H, br s), 7,68-7,65 (6H, m), 7,48-7,33 (5H, m), 4,49 (2H, d, 6), 3,51-3,41 (2H, m), 3,22-3,16 (2H, m), 3,05-2,98 (2H, m), 2,92-2,87 (2H, m), 1,94-1,83 (4H, m), 1,72-1,62 (2H, m), 1,52-1,45 (2H, m), 1,33-1,31 (2H, m). Mikroanalyse gav C 58,13 H 8,13 N 11,88. C23H34Cl2N4-2H20 tilsvarer C 58,34 H 8,09 N 11,83.
Eksempel 56
N-( 4- cykloheksylbenzyl)- N'-( 4- pyrrolidin- l- yl- butyl)- gucm bis-hydroklorid
Den ønskede forbindelse fremstilt i som i eksempel 3 med (4-cykloheksylfenyl)-metano i stedet for 4-metoksybenzylalkohol i trinn a, og 4-pyrrolidin-l-yl-butylamin i stedet for 3-pyrrolidin-l-yl-propylamin i trinn b. lB NMR (DMSO-de) 11,0 (1H, br s), 8,21 (1H, br s), 8,06 (1H, br s) 7,65 (2H, br s), 7,25 (2H, d, 6), 7,18 (2H, d, 6), 4,39 (2H, d, 6), 3,45-3,44 (2H, m), 3,21-3,19 (2H, m), 3,11-3,07 (2H, m), 2,94 (2H, m), 1,96-1,23 (19H m). Mikroanalyse gav C 56,75 H 9,23 N 11,88. C22H38Cl2N4-2H20 tilsvarer C 56,76 H 9,09 N 12,04.
Eksempel 57 i
N-( 4- cykloheksylbenzyl)- N'-( 5- pyrolidin- l- yl- pentyl)- guanidin
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 3 med (4-cykloheksylfenyl)-metanol i stedet for 4-metoksybenzylalkohol i trinn a, og 5-pyrrolidin-l-yl-pentylamin i stedet for 3-pyrrolidin-l-yl-propylamin i trinn b. 'H NMR (DMSO-de) 10,9 (1H, br s), 8,13 (1H, br s), 7,93 (1H, br s), 7,59 (2H, br s), 7,24-7,18 (4H, m), 4,38 (2H, d, 6), 3,50-3,43 (2H, m), 3,20-3,13 (2H, m), 3,08-2,92 (4H, m), 2,49 (1H, m), 1,99-1,63 (11H, m), 1,51-1,23 (9H, m). Mikroanalyse gav C 56,38 H 9,33 N 11,48. C23H4oCl2N4-2,5H20 tilsvarer C 56,55 H 9,28 N 11,47.
Eksempel 58
N-( 5- pyrrolidin- l - yl- pentyl)- N'-( tetrahydro- pyran- 2- yl- metyl)- guanidin bis- hydroklorid Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 17 med 5-heksen-l-ol i stedet for 4-penten-l-ol i trinn a, og tetrahydro-pyran-2-yl-metylamin i stedet for 4-klorbenzylamin i trinn b. 'H NMR (DMSO-de) 10,9 (1H, br s), 7,74 (1H, br, s), 7,52 (1H, br, s), 7,46 (2H, br s), 3,90-3,86 (1H, m), 3,47-3,03 (12H, m), 1,96-1,33 (16H, m). Mikroanalyse gav C 48,40 H 9,61 N 13,88. de^CySUO-UI^O tilsvarer C 48,48 H 9,41 N 14,13.
Eksempel 59
N- adamantan- 1 - yl- metyl- N'-( 2-( 2- pyrrolidin- l- yl- etoksy)- etyl)- guanidin bis hydroklorid Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 17 med 2-allyloksy-etanol i stedet for 4-penten-l-ol i trinn a, og adamantan-1-yl-metylamin i stedet for 4-klorbenzylamin i trinn b. 'H NMR (DMSO-de) 10,4 (1H, br s), 8,06 (1H, br s), 7,75 (1H, br s), 7,65 (2H, br s), 3,75-3,72 (2H, m), 3,55-3,53 (4H, m), 3,41-3,34 (4H, m), 3,07-3,04 (2H, m), 2,88 (2H, d, 5,7), 1,94 (7H, br s), 1,68-1,51 (12H, m). Mikroanalyse gav C 57,07 H 8,96 N 13,18. C20H38CI2N4O tilsvarer C 57,00 H 9,09 N 13,29.
Eksempel 60
N- adamantan- l- yl- metyl- N'-( 5- piperidin- l- yl- pentyl)- gw2nidin bis- hydroklorid
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 17 med 5-heksen-l-ol i stedet for 4-penten-l-ol i trinn a, adamantan-1-yl-metylamin i stedet for 4-klorbenzylamin i trinn b, og piperidin i stedet for pyrrolidin i trinn d. <[>H NMR (DMSO-de) 10,44 (1H, br s), 7,89 (1H, br s), 7,68 (1H, br s), 7,51 (2H, br s), 3,32 (3H, br s), 3,15 (2H, q, 6,3), 2,94 (2H, m), 2,83 (4H, m), 1,93 (3H, br s), 1,83-1,45 (20H, m), 1,34 (3H, m). Mikroanalyse gav C 52,28 H 9,90 N 11,03. C22H42CI2ISMH2O tilsvarer C 52,27 H 9,97 N 11,08.
Eksempel 61
N- Adamantan- l- yl- metyl- N'-( 5- azepan- l- yl- pentyl)- guanidin bis- hydroklorid
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 17 med 5-heksen-l-ol i stedet for 4-penten-l-ol i trinn a, adamantan-1-yl-metylamin i stedet for 4-klorbenzylamin i trinn b, og heksametylenimin i stedet for pyrrolidin i trinn d. <l>H NMR (DMSO-de) 10,54 (1H, br s), 7,88 (1H, br s), 7,67 (1H, br s), 7,50 (2H, br s), 3,29 (2H, br s), 3,15 (2H, q, 6,4), 3,02 (4H, m), 2,83 (2H, d, 6), 1,94 (3H, br s), 1,80-1,40 (24H, m), 1,34 (2H, m). Mikroanalyse gav C 53,01 H 10,17 N 10,40. C23H44CI2N4-4H2O tilsvarer 53,17 H 10,09 N 10,78.
Eksempel 62
N- adamantan- l- yl- metyl- N'-( 5- azokan- l- yl- pentyl)- guanidin bis- hydroklorid
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 17 med 5-heksen-l-ol i stedet for 4-penten-l-ol i trinn a, adamantan-1-yl-metylamin i stedet for 4-klorbenzylamin i trinn b, og heptametylenimin i stedet for pyrrolidin i trinn d. <]>H NMR (DMSO-de) 10,50 (1IL br s), 7,88 (1H, br s), 7,66 (1H, br s), 7,50 (2H, br s), 3,30 (2H, br s), 3,16-2,98 (6H, m), 2,83 (2H, d, 6), 1,94 (3H, br s), 1,83-1,40 (26H, m), 1,34 (2H, m). Mikroanalyse gav C 54,00 H 10,32 N 10,43. C24H46C12N4-4H20 tilsvarer C 54,02 H 10,20 N 10,50.
Eksempel 63
N- adamantan- l- yl- metyl- N'-( 5-( 4- metyl- piperazin- l- yl)- pentyl)- guanidin tris-hydroklorid
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 17 med5-heksen-l-ol i stedet for 4-penten-l-ol i trinn a, adamantan 1-yl-metylamin i stedet for 4-klorbenzylamin i trinn b, og 1-metylpiperazin i stedet for pyrrolidin i trinn d. 'H NMR (DMSO-de) 12,0 (2H, br s), 7,86 (1H, br s), 7,67 (1H br s), 7,50 (2H br s), 3,75-3,25 (8H, m), 3,14 (4H, m), 2,84-2,80 (5H, m), 1,94 (3H, br s), 1,73-1,40 (16H, m), 1,35 (2H, m). Mikroanalyse gav C 50,70 H 9,52 N 13,49. C22H44CI3N5-2H2O tilsvarer C 50,72 H 9,29 N 13,44.
Eksempel 64
N-( 4- ldorbenzyl)- N'- metyl- N"-( 3- pyrrolidin- l- yl- propyl)- guanidin
Trinn a l-( 4- klorbenzyl)- 3- metyl- tiourea.
En isavkjølt vandig løsning av metylamin (40% vekt/vekt, 10 ml) ble tilsatt en løsning av 4-klorbenzylisocyanat (1,84 g, 10,0 mmol) i 1,4 dioksan (10 ml). Kjølemediet ble fjernet og reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom etylacetat (40 ml) og vann (40 ml). Vannfasen ble fjernet og den organiske fase ble vasket med saltlake (40 ml) og tørket over vannfritt natriumsulfat. Filtratet ble inndampet under redusert trykk for erholdelse av den ønskede forbindelse (2,02 g, 94%). <l>H NMR 7,91 (1H br, m), 7,52 (1H, br m), 7,39-7,28 (4H, m), 4,62 (2H, d, 3,9), 2,82 (3H, bd, 2,4).
Trinn b l-( 4- klorbenzyl)- 2, 3- dimetyl- isotioureajodid.
En løsning av produktet fra trinn a (2,00 g, 9,27 mmol) og jodmetan (0,866 ml, 13,9 mmol) i aceton (20 ml) ble oppvarmet til refluks i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt på is slik at en hvit utfelling ble dannet. Fast materiale ble isolert ved filtrering og vasket med kald aceton for erholdelse av den ønskede forbindelse (2,92 g, 88%). <!>H NMR (DMSO-de) 9,80-8,80 (2H, br m), 7,46 (2H, d, 8,7), 7,35 (2H, d, 8,7), 4,58 (2H, s), 3,00-2,95 (3H, br s), 2,70-2,59 (3H br s).
Trinn cN-( 4- ldorbenzyl)- N'- metyl- N''-( 3- pyrrolidin- l- yl- propyl)- guanidin.
En løsning av produktet fra trinn b (358 mg, 1,00 mmol) og 3-pyrrolidin-l-yl-propylamin (0,19 ml) i etanol (4 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer fulgt av oppvarming til refluks i 1 time. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk og restmaterialet fordelt mellom DCM (20 ml) og vandig ammoniakk (880, 20 ml). Vannfasen ble ekstrahert med ytterligere DMC (10 ml) og så kastet. De sammenslåtte organiske sjikt ble vasket to ganger med vann (20 ml) og en gang med saltlake (20 ml). Den organiske fase ble tørket over varinfritt natriumsulfat og filtratet inndampet for erholdelse av den ønskede forbindelse (225 mg, 73%). <*>H NMR 7,40-7,29 (4H, m), 4,60 (2H, s), 3,42-3,47 (2H, m), 2,97 (3H, s), 2,50-2,44 (6H, m), 1,83-1,63 (6H, m).
Eksempel 65
N- butyl- N'-( 5- pyrrolidin- l- yl- pentyl)- guanidin
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 17 med 5-heksen-l-ol i stedet for 4-penten-l-ol i trinn a, og n-butylamin i stedet for 4-klorbenzylamin i trinn b. <!>H NMR 3,15 (4H, br m), 2,43-2,34 (6H, br m), 1,74 (4H, br s), 1,56-1,42 (6H, m), 1,35-1,28 (4H, m), 0,86 (3H, t, 7,2). Forbindelsen ble overført til bis-maleinsyresaltet og frysetørket fra 1,4-dioksan og vann.
Eksempel 66
N-( 3- metyl- butyl)- N'-( 5- pyrrolidin- l- yl- pentyl)- guanidin bis- hydroklorid
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 17 med 5-heksen-l-ol i stedet for 4-penten-lol i trinn a, og iso-amylamin i stedet for 4-klorbenzylamin i trinn b. 'H NMR (DMSO-de) 10,9 (1H br s), 7,79 (1H, br s), 7,69 (1H br s), 7,47 (2H, br s), 3,50-3,43 (2H, m), 3,16-2,90 (8H, m), 1,99-1,85 (4H, m), 1,73-1,32 (9H, m), 0,88 (6H, d, 6,6).
Eksempel 67
N-( 2- metyl- butyl)- N'-( 5- pyrrolidin- l- yl- pentyl)- guanUinbis- hydroMorU
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 17 med 5-heksen-l-ol i stedet for 4-penten-l-ol i trinn a, og 2-metyl-butylamin i stedet for 4-klorbenzylamin i trinn b. <!>H NMR (DMSO-de) 10,9 (1H, br s), 7,85 (1H, br s), 7,75 (1H, br s), 7,50 (2H, br s), 3,50-3,44 (2H, m), 3,15-2,90 (8H, m), 1,99-1,83 (4H, m), 1,73-1,34 (8H, m), 1,56-1,06 (1H, m), 0,87-0,82 (6H, m).
Eksempel 68
N-( 4- klorbenzyl)- N-( 4- pyrrolidin- l- yl- butyl)- guanidin bis- hydroklorid
Trinn a ( 4- lorbenzyl)-( 4- okso- butyl)- karbaminsyre tert- butylester.
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 17, trinn c, med produktet fra eksempel 52, trinn b, i stedet for produktet fra eksempel 17, trinn b. <!>H NMR 9,75 (1H, m), 7,29 (2H, d, 8,1), 7,15 (2H, d, 8,1), 4,39 (2H, s), 3,21 (2H, br s), 2,43 (2H, br s), 1,85-1,80 (2H, m), 1,47 (9H, s).
Trinn b ( 4- klorbenzyl)-( 4- pyrrolidin- l- yl- butyl)- karbamsyre tert- butylester.
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 17, trinn d, med produktet fra eksempel 68, trinn a, i stedet for produktet fra eksempel 17, trinn c. <!>H NMR (7,30-7,27 (2H, m), 7,17-7,15 (2H, m), 4,38 (2H, br s), 3,21 (2H, br m), 2,52 (6H, br s), 1,81 (4h, br s), 1,46 (13H, m).
Trinn c ( 4- klorbenzyl)-( 4- pyrrolidin- l- yl- butyl)- amin bis- hydroklorid.
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 2, trinn c, med produktet fra eksempel 68, trinn b, i stedet for produktet fra eksempel 2, trinn b. <!>H NMR (DMSO-de) 11,0 (1H bs), 9,50 (2H, br s), 7,61 (2H, d, 8,4), 7,48 (2H, d, 8,4), 4,11 (2H, s), 3,44 (2H, br s), 3,08-2,87 (6H, m), 1,92 (4H, br s), 1,73 (4H, br s).
Trinn d N, N'- bis( tert- butoksykarbonyl)- N"-( 4- klorbenzyl)- N''^ butyl) guanidin.
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 50, trinn a, med produktet fra eksempel 68, trinn c, i stedet for N-benzylmetylamin. 'H NMR 9,97 (1H, br s), 7,32-7,22 (4H, m), 4,67 (2H, s), 3,34-3,29 (2H, m), 2,51-2,36 (6H, m), 1,76-1,70 (4H, m), I, 50-1,41 (22H,m).
Trinn e N-( 4- kforbenzyl)- N-( 4- pyrrolidin- l- yl- butyl)- guanidin bis- hydroklorid.
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 2, trinn c, med produktet fra
eksempel 68, trinn d, i stedet for produktet fra eksempel 2, trinn b. 'H NMR (DMSO-de) II, 0 (1H, br s), 7,73 (4H, br s), 7,46 (2H, d, 6), 7,27 (2H, d, 6), 4,64 (2H, s), 3,47-3,28 (4H, m), 3,05-2,89 (4H, m), 1,95-1,86 (4H, m), 1,62-1,58 (4H, m). Mikroanalyse gav C 45,72 H 7,49 N 13,40. C16H27CI3N4-2H2O tilsvarer C 46,00 H 7,48 N 13,41.
Eksempel 69
N-( 4- Horbenzyl)- N-( 5- pyrrolidin- l- yl- pentyl)- guanidin bis hydroklorid
Trinn a ( 5- brom- pentyl)-( 4- klorbenzyl)- karbamsyre tert- butylester.
En isavkjølt, omrørt løsning av produktet fira eksempel 52, trinn a (725 mg, 3,00 mmol) i DMF (9 ml) ble tilsatt natriumhydrid (60% dispersjon i mineralolje, 144 mg, 3,60 mmol) i en enkelt porsjon. Kjølemediet ble fjernet og suspensjonen omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Suspensjonen ble avkjølt på is, og 1,5-dibrompentan (1,23 ml, 9,03 mmol) ble tilsatt i tre porsjoner. Kjølemediet ble fjernet og reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonen ble stanset med vann (40 ml), hvoretter reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat (40 ml). Vannfasen ble fjernet og den organiske fase vasket to ganger med saltlake (40 ml). Den organiske fase ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og filtratet inndampet ved redusert trykk. Restmaterialet ble renset ved "flash"-kolonnekromatografi (5:1 hekan:etylacetat) for erholdelse av det ønskede produkt.
Trinn b ( 4- ldorbenzyl)-( 5- pyrrolidin- l- yl- pentyl)- arnin bis- hydroklorid.
En omrørt løsning av produktet fra trinn a i acetonitril (4 ml) ble tilsatt pyrrolidin (1,27 ml, 15,2 mmol). Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat (50 ml), vasket først med vann (50 ml) og så med saltlake (50 ml), og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Filtratet ble inndampet under redusert trykk og restmaterialet behandlet med 1,4-dioksan (10 ml). Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og løsemidlet fjernet ved redusert trykk for erholdelse av den ønskede forbindelse (655 mg, 62%). 'H NMR (DMSO-de) 12,1 (1H, br s), 10,8 (1H, br s), 9,47 (1H, br s), 7,64 (2H, d, 9), 7,53 (2H, d, 9), 4,10 (2H, s), 3,46-3,45 (2H, m), 3,06-2,85 (6H, m), 1,97-1,64 (8H, m), 1,37-1,35 (2H, m).
TnimcN, N'- bis( tert- butoksykarbonyl)- N''-( 4- Uorbenzyl)- N''-( 5- p^ pentyl)- guanidin.
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 50, trinn a, med produktet fra eksempel 69, trinn b, i stedet for N-benzylmetylamin. <]>H NMR 9,95 (1H, br s), 7,32-7,22 (4H, m), 4,67 (2H, s), 3,32-3,27 (2H, m), 2,48-2,36 (6H, m), 1,78 (4H, br s), 1,60-1,42 (22H, m), 1,30-1,22 (2H, m).
Trinn d N-( 4- klorbenzylk)- N-( 5- pyrrolidin- l- yl- pentyl)- guanidin bis- hydroklorid.
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 2, trinn c med produktet fra
eksempel 69, trinn c, i stedet for produktet fra eksempel 2, trinn b. 'H NMR (DMSO-de) 10,9 (1H, br s), 7,67-7,61 (4H, br m), 7,46 (2H, d, 6), 7,27 (2H, d, 6), 4,62 (2H, s), 3,46-3,44 (2H, m), 3,27-3,24 (2H, m), 3,03-2,90 (4H, m), 1,96-1,86 (4H, m), 1,65-1,52 (4H, m), 1,30-1,27 (2H, m). Mikroanalyse gav C 47,21 H 7,66 N 13,26. C17H29CI3N4-2H2O tilsvarer C 47,28 H 7,70 N 12,97.
Eksempel 70
N-( 4- klorbenzyl)- N-( 6- pyrrolidin- l - yl- heksyl)- guanidin bis- hydroklorid
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 69 med 1,6-dibromheksan i stedet for 1,5-dibrompentan i trinn a. !H NMR (DMSO-de) 11,0 (1H, br s), 7,68 (4H, br s), 7,47 (2H, d, 9), 7,27 (2H, d, 9), 4,62 (2H, s), 3,48-3,38 (2H, m), 3,29-3,24 (2H, m), 3.05- 2,88 (4H, m), 1,98-1,80 (4H, m), 1,66-1,58 (2H, m), 1,50 (2H, br s), 1,27-1,26 (4H, m). Mikroanalyse gav C 49,47 H 7,72 N 12,83. Ci8H3iCl3N4-l,5N20 tilsvarer C 49,49 H 7,85 N 12,83.
Eksempel 71
N-( 4- klorbenzyl)- N-( 7- pyrrolidin- l- yl- heptyl)- guanidin bis- hydroklorid
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 69 med 1,7-dibromheptan i stedet for 1,4-dibrompentan i trinn a. <l>H NMR (DMSO-de) 11,1 (1H, br s), 7,72 (4H, br s), 7,46 (2H, d, 9), 7,27 (2H, d, 9), 4,62 (2H, s), 3,48-3,41 (2H, m), 3,26 (2H, t, 7,5), 3,05-2,86 (4H, m), 1,98-1,82 (4H, m), 1,64 (2H, m), 1,48 (2H, br m), 1,24 (6H, br s.) Mikroanalyse gav C 49,70 H 7,98 N 12,24. C19H33CI2N4-2H2O tilsvarer C 49,62 H 8,11 N 12,18.
Eksempel 72
N-( 4- klorbenzyl)- N-( 6- piperidin- l- yl heksyl)- guanidin bis- hydroklorid
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 69 med 1,6-dibromheksan i stedet for 1,5-dibrompentan i trinn a, og piperidin i stedet for pyrrolidin i trinn b. <!>H NMR (DMSO-de) 10,6 (1H, br s), 7,71 (4H, br s), 7,46-7,43 (2H, m), 7,27-7,25 (2H, m), 4,62 (2H, s), 3,38-3,24 (4H, m), 2,94-2,73 (4H, m), 1,89-1,24 (14H, m). Mikroanalyse gav C 49,47 H 7,90 N 12,11. C19H33CI3N4-2H2O tilsvarer C 49,62 H 58,11 N 12,18.
Eksempel 73
N- benzyl- N-( 6- pyrrolidin- l- yl- heksyl)- guanidin bis- hydroklorid
Trinn a Benzyl- karbamsyre tert- butylester.
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 52, trinn a, med benzylamin i stedet for 4-klorbenzylamin. <*>H NMR 7,36-7,28 (5H, m), 4,83 (1H, br s), 4,33 (2H, d, 5,7), 1,47 (9H, s).
Trinn b N- benzyl- N-( 6- pyrrolidin- l- yl- heksyl)- guanidin bis- hydroklorid.
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 69 med produktet fra trinn a og 1.6- dibromheksan i stedet for produktet fra eksempel 52, trinn a, henholdsvis 1,5-dibrompentan i trinn a. <!>H NMR (DMSO-de) 11,1 (1H, br s), 7,72 (4H, br s), 7,42-7,22
(5H, m), 4,62 (2H, s), 3,47-3,41 (2H, m), 3,29-3,24 (2H, m), 3,05-2,88 (4H, m), 1,98-1,79 (4H, m), 1,66-1,58 (2H, m), 1,49 (2H, br s), 1,26-1,25 (4H, m). Mikroanalyse gav C 50,49 H 8,99 N 13,22. CisIfeClzN^HzO tilsvarer C 50,34 H 8,92 N 13,05.
Eksempel 74
N-( 4- brombenzyl)- N-( 6- pyrrolidin- 1 - yl- heksyl)- guanidin bis- hydroklorid
Trinn a ( 4- brombenzyl)- karbamsyre tert- butylester.
En omrørt suspensjon av 4-brom-benzylaminhydroklorid (968 mg, 4,35 mmol) og trietylamin (0,666 ml, 4,79 mmol) i kloroform (15 ml) ble tilsatt di-tert-butyldikarbonat (949 mg, 4,35 mmol). Den resulterende løsning ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og så fortynnet med DCM (40 ml). Den organiske løsning ble vasket, først med 10% vandig sitronsyre (40 ml) og så med saltlake (40 ml). Den organiske fase ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og filtratet inndampet ved redusert trykk for erholdelse av den ønskede forbindelse (1,23 g, 99%). <*>H NMR 7,48-7,43 (2H, m), 7,18 (2H, d, 8,4), 4,84 (1H, br s), 4,27 (2H, d, 5,7), 1,46 (9H, s).
Trinn b N-( 4- brombenzyl)- N-( 6- pyrrolidin- l- yl- heksyl)- guanidin bis- hydroklorid. Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 69 med produktet fra trinn a og I, 6-dibromheksan i stedet for produktet fra eksempel 52, trinn a, henholdsvis 1,5-dibrompentan i trinn a. <l>H NMR (DMSO-de) 11,1 (1H, br s), 7,71 (4H, br s), 7,59 (2H, d, 9), 7,21 (2H, d, 9), 4,61 (2H, s), 3,46-3,24 (4H, m), 3,03-2,90 (4H, m), 1,95-1,84 (4H, m), 1,64 (2H, br s), 1,49 (2H, br s), 1,25 (4H, br s). Mikroanalyse gav C 42,41 H 7,31 N II, 05. CI8H3iBrCl2N4-3H20 tilsvarer C 42,53 H 7,34 N 11,02.
Eksempel 75
N-( l-( S)- fenyl- etyl)- N-( 5- pyrrolidin- l- yl- pentyl)- guanidin bis hydroklorid
Trinn a ( l-( S)- fenyl- etyl)- karbamsyre tert- butylester.
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 52, trinn a, med l-(S)-fenyl-etylamin i stedet for 4-klorbenzylamin. <!>H NMR 7,36-7,28 (5H, m), 4,78 (2H, br s), 1,47-1,43 (12H, m).
Trinn b N-( l-( S)- fenyl- etyl)- N-( 5- pyrrolidin- l- yl- pentyl)- guanidin bis- hydroklorid. Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 69 med produktet fra trinn a i stedet for produktet fra eksempel 52, trinn a i trinn a. <!>H NMR (DMSO-de) 10,9 (1H, br s), 7,71 (4H, br s), 7,44-7,31 (5H, m), 5,34 (1H, q, 6), 3,45-3,36 (2H, m), 3,16-2,84 (6H, m), 1,97-1,82 (4H, m), 1,62-1,05 (9H, m). Mikroanalyse gav C 53,71 H 8,86 N 13,66. Ci8H32Cl2N4-l,5H20 tilsvarer C 53,73 H 8,77 N 13,92.
Eksempel 76
N-( 2- metylbenzyl)- N-( 6- pyrrolidin- l - yl- heksyl)- guanidin bis- hydroklorid
Trinn a ( 2- metylbenzyl)- karbamsyre tert- butylester.
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 52, trinn a, med 2-metylbenzylamin i stedet for 4-ldorbenzylamin. <!>H NMR 7,27-7,17 (4H, m), 4,60 (1H, br s), 4,33 (2H, d, 5,4), 2,34 (3H, s), 1,47 (9H, s).
Trinn b N-( 2- metylbenzyl)- N-( 6- pyrrolidin- l- yl- heksyl)- guanidin bis- hydroklorid Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 69 med produktet fra trinn a og 1,6-dibromheksan i stedet for produktet fra eksempel 52, trinn a, henholdsvis i trinn a.
<!>H NMR (DMSO-de) 11,0 (1H, br s), 7,64 (4H, br s), 7,21-7,20 (3H, m), 6,95-6,94 (1H, m), 4,56 (2H, s), 3,45-3,36 (2H, m), 3,25-3,22 (2H, m), 3,03-2,91 (4H, m), 2,24 (3H, s), 1,95-1,85 (4H, m), 1,64-1,53 (4H, m), 1,27-1,26 (4H, m). Mikroanalyse gav C 51,30 H 9,32 N 12,32. C19H34CI2N4-3H2O tilsvarer C 51,46 H 9,09 N 12,63.
Eksempel 77
N- adamtanat- l- yl- metyl- N-( 6- pyrrolidin- l - yl- heksyl)- guanidin bis- hydroklorid
Trinn a Adamantan- 1- karboksylsyre ( 6- hydroksy- heksyl)- amid.
En isavkjølt løsning av 6-arnino-l-heksanol (3,52 g, 30,0 mol) og trietylamin (4,17 ml, 30,0 mmol) i DCM (40 ml) ble dråpevis tilsatt en løsning av 1-adamantanarbonylklorid (3,97 g, 20,0 mmol). Kjølemidlet ble fjernet og den resulterende suspensjonen omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket, først med 10% vandig sitronsyre (100 ml), så med vandig 2M natriumhydroksid (100 ml) og saltlake (100 ml). Den organiske fase ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og filtratet inndampet ved redusert trykk for erholdelse av den ønskede forbindelse (3,58 g, 64%). <!>H NMR 5,59
(1H, br s), 3,63 (2H, t, 6,3), 3,28-3,21 (2H, m), 2,04 (3H, s), 1,85 (6H, br s), 1,77-1,72 (7H,m), 1,57-1,32 (8H, m).
Trinn b Toluen- 4- sulfonsyre 6-(( adamantan- l- karbonyl)- amino)- heksylester.
En isavkjølt løsning av produktet fra trinn a (3,58 g, 12,8 mmol), trietylamin (3,13 ml, 22,5 mmol) og 4-dimetylaminopyridin (katalyttisk mengde) i DCM (25 ml) ble tilsatt p-toluensulfonylklorid (4,28 g, 22,4 mmol) i en enkelt porsjon. Kjølemediet ble fjernet og reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket, først med 10% vandig sitronsyre (30 ml) så med 10% vandig kaliumkarbonat (30 ml) og saltlake (30 ml). Den organiske fase ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og filtratet inndampet ved redusert trykk for erholdelse av den ønskede forbindelse.
Trinn c Adamantan- 1 - karboksylsyre ( 6- pyrrolidin- l- yl- heksyl)- amid.
En isavkjølt løsning av produktet fra trinn b i acetonitril (25 ml) ble tilsatt pyrrolidin (6,41 ml, 76,8 mmol). Kjølemediet ble fjernet og reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat (100 ml) og vann (100 ml). Vannfasen ble fjernet og den organiske fase ekstrahert med vandig 2M saltsyre (100 ml). Den organiske fase ble fjernet og vannfasen vasket med ytterligere etylacetat (50 ml). pH i vannfasen ble justert til pH 11, og løsningen ble så ekstrahert to ganger med kloroform (100 ml). De sammenslåtte organiske sjikt ble vasket med saltlake (100 ml) og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Filtratet ble inndampet ved redusert trykk for erholdelse av den ønskede forbindelse (4,34 g, 100%). <*>H NMR 5,54 (1H, br s), 3,26-3,20 (2H, m), 2,50-2,40 (6H, m), 2,05 (3H, s), 1,85-1,73 (14H, m), 1,52-1,50 (4H, m), 1,36-1,33 (4H, m).
Trinn d Adamantan- l- yl- metyl-( 6- pyrrolidin- l- yl- heksyl)- amin bis- hydroklorid.
En løsning av produktet fra trinn c (2,00 g, 6,02 mmol) i THF (20 ml) ble tilsatt en løsning av liutiumaluminiurnhydrid (1,0 M i THF, 12,0 ml, 12,0 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til refluks i 23 timer og avkjølt. Reaksjonsblandingen ble først tilsatt vann (0,46 ml), så vandig 2M natriumhydroksid (0,46 ml) og vann (1,37 ml). Etylacetat (30 ml) og vannfritt magnesiumsulfat ble tilsatt og suspensjonen filtrert gjennom en celite-pute. Filterkaken ble vasket, først med etylacetat (70 ml) og så med kloroform (100 ml). Filtratet ble inndampet ved redusert trykk og restmaterialet behandlet med hydrogenklorid i 1,4-dioksan (10 ml). Løsemidlet ble avdampet ved redusert trykk og restmaterialet suspendert i eter (50 ml). Det faste materialet ble isolert ved vakuum-filtrering og vasket med ytterligere eter. Det faste materialet ble tørket under vakuum for erholdelse av den ønskede forbindelse.
Trinn e N, N'- bis( tert- butoksykarbonyl)- N'-( adamantan- 1 - yl- metyl)- N"-( 6- pyrrolidin- l - yl- heksyl)- guanidin.
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 50, trinn a, med produktet fra eksempel 77, trinn d, i stedet for N-benzylmetylamin. 'H NMR 9,30 (1H, br s), 3,43 (2H, br s), 3,16 (2H, br s), 2,51-2,40 (6H, m), 1,79 (4H, br s), 1,70-1,49 (34H, m), 1,31-I, 30 (4H,m).
Trinn f N- adamantan- l- yl- metyl- N-( 6- pyrrolidin- l- yl- heksyl)- guanidin bis-hydroklorid.
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 2, trinn c, med produktet fra eksempel 77, trinn e, i stedet for produktet fra eksempel 2, trinn b. 'H NMR (DMSO-de) II, 0 (1H, br s), 7,85 (4H, br s), 3,49-3,42 (2H, m), 3,36-3,28 (2H, m), 3,06-2,89 (6H, m), 1,98-1,83 (7H, m), 1,68-1,47 (16H, m), 1,30-1,25 (4H, m). Mikroanalyse gav C 56,11 H 9,83 N 11,73. C22H42CI2N4-2H2O tilsvarer C 56,28 H 9,88 N 11,93.
Eksempel 78
N-( 2Ladanmntan- l- yl- etyl)- N-( 6- pyrrolidin- l- yl- heksyl)- giuirmiin bis- hydroklorid
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 77 med adamantan- 1-yl-acetylklorid i stedet for adamantylkarbonylklorid i trinn a. <J>H NMR (DMSO-de) 11,1 (1H, br s), 7,43 (4H, br s), 3,45-3,42 (2H, m), 3,28-3,19 (4H, m), 3,07-2,92 (4H, m), 1,95-1,85 (7H, m), 1,68-1,48 (16H, m), 1,29-1,28 (6H, m). Mikroanalyse gav C 52,93 H 10,02 N 10,83. C23H44CI2N4-4H2O tilsvarer C 53,17 H 10,00 N 10,78.
Eksempel 79
N-( 4- klorbenzyl)- N-( 8- pyrrolidin- l- yl- oktyl)- guanidinbis- hydroklorki
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 69 med 1,8-dibromoktan i stedet for 1,5-dibrompentan i trinn a. 'H NMR (DMSO-de) 10,9 (1H, br s), 7,62 (4H, br s), 7,47-7,43 (2H, m), 7,26-7,24 (2H, m), 4,60 (2H, s), 3,46-3,44 (2H, m), 3,28-3,23 (2H, m), 3,04-2,92 (4H, m), 1,95-1,85 (4H, m), 1,64 (2H, br s), 1,48 (2H, br s), 1,23 (8H, br s). Mikroanalyse gav C 51,66 H 8,33 N 11,92. C2oH35Cl3N4-l,55H20 tilsvarer C 51,57 H 8,24 N 12,03.
Eksempel 80
N-( 4- Uorbenzyl)- N-( 9- pyrrolidin- l- yl- nonyl)- guanidin
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 69 med 1,9-dibromononan i stedet for 1,5-dibrompentan i trinn a. 'H NMR (DMSO-de) 11,1 (1H, br s), 7,70 (4H, br s), 7,46 (2H, d, 9), 7,27 (2H, d, 9), 4,61 (2H, s), 3,46-3,41 (2H, m), 3,28-3,23 (2H, m), 3,04-2,92 (4H, m), 1,95-1,85 (4H, m), 1,64 (2H, br s), 1,47 (2H, br s), 1,21 (10H, br s). Mikroanalyse gav C 51,79 H 8,48 N 11,37. C21H37CI3N4-2H2O tilsvarer C 51,69 H 8,47 N 11,48.
Eksempel 81
N-( 2- pyrrolidin- l- yl- etyl)- 2- naftalensulfonamid
En isavkjølt løsning av 2-pyrrolidin-l-yl-etylamin (1,00 g, 8,76 mmol) og trietylamin (1,22 ml, 8,76 mmol) i DCM (20 ml) ble tilsatt 2-naftalensulfonylklorid (1,98 g, 8,73 mmol) porsjonsvis. Kjølemediet ble fjernet og den resulterende løsning omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Den organiske fase ble vasket, først to ganger med vann (20 ml) og så med saltlake (20 ml), og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Filtratet ble inndampet ved redusert trykk for erholdelse av den ønskede forbindelse som et hvitt, fast stoff (1,81 g, 68%). <*>H NMR 8,45 (1H, d, 1,5), 7,99-7,83 (4H, m), 7,66-7,61 (2H, m), 5,80-5,20 (1H, br s), 3,06-3,02 (2H, m), 2,53 (2H, m), 12,36-2,32 (4H, m), 1,74-1,65 (4H, m). Mikroanalyse gav C 62,96 H 6,74 N 9,11. C16H20N2O2S tilsvarer C 63,13 H 6,62 N 9,20.
Eksempel 82
N-( 3- pyrrilidin- l- yl- propyl)- 2- naftalensulfonamid
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 81 med 3-pyrrolidin-l-yl-propylamin i stedet for 2-pyrrolidin-l-yl-etylamin. 'H NMR 8,43 (1H, s), 7,99-7,59 (7H, m), 3,11 (2H, t, 5,7), 2,54-2,49 (6H, m), 1,81 (4H, m), 1,68-1,63 (2H, m). Mikroanalyse gav C 63,85 H 7,04 N 8,76. C17H22N2O2S tilsvarer C 64,12 H 6,96 N 8,80.
Eksempel 83
N-( 4- pyrrolidin- l- yl- butyl)- 2- naftalensulfonamid
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 81 med 4-pyrrolidin-l-yl-butylamin i stedet for 2-pyrrolidin-l-yl-etylamin. lU NMR 8,41 (1H, s), 7,90 (4H, m), 7,60 (2H, m), 2,96 (2H, t), 2,69 (4H, m), 2,59 (2H, t), 1,92 (4H, m), 1,61 (4H, m). Hydrokloridsaltet ble fremstilt med hydrogenklorid i 1,4-dioksan, løsemidlet ble avdampet og restmaterialet triturert med dietyleter. Analyse gav C 57,49 H 6,90, N 7,14. C18H25CIN2O2S tilsvarer C 57,26 H 6,93 N 7,42.
Eksempel 84
N-( 2- piperidin- l - yl- etyl)- 2- naftalensulfonamid
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 81 med 2-piperidin-l-yl-etylamin i stedet for 2-pyrrolidin-l-yl-etylamin. <!>H NMR 8,45 (1H, s), 7,93 (3H, m), 7,83 (1H, m), 7,64 (2H, m), 2,99 (2H, t), 2,31 (2H, t), 2,14 (4H, m), 1,44 (6H, m). Analyse gav C 63,88, H 7,03, N 8,87. Q7H22N2O2S tilsvarer C 64,12 H 6,96 N 8,79.
Eksempel 85
N-( 4-( 4- metyl- piperazin- l- yl)- butyl)- 2Tnatfaknsulfonamid
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 81 med 4-(4-metyl-piperazin-l-yl)-butylamin i stedet for 2-pyrrolidin-l-yl-etylamin. <!>H NMR 8,43 (1H, s), 7,86 (4H, m), 7,63 (2H, m), 3,00 (2H, t), 2,54 (8H, m), 2,32 (6H, m), 1,54 (4H, m). Bis-hydrokloridsaltet ble fremstilt med hydrogenklorid i 1,4-dioksan, og løsemidlet ble avdampet for erholdelse av den ønskede forbindelse som et hvitt, fast stoff. Analyse gav C 52,14, H 6,92, N 9,58. C9H29 Cl^CfeS tilsvarer C 52,53, H 6,73, N 9,67.
Eksempel 86
N-( 2- pyrrolidin- l- yl- etyl)- N- metyl- 2- ruitfalensulfommid
En isavkjølt løsning av 2-naftalensulfonylklorid (2,27 g, 10,0 mmol) og trietylamin (2,00 ml, 14,4 mmol) i DCM (30 ml) ble tilsatt metyl-(2-pym)li(nn-l-yl-etyl)-arnin<1 >(1,28 g, 10,0 mmol). Kjølemediet ble fjernet og den resulterende løsning omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer. Den organiske fase ble vasket, først to ganger med vann (30 ml) og så med saltlake (30 ml), og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Filtratet ble inndampet ved redusert trykk og restmaterialet renset ved "flash"-kolonnekromatografi
(100:10:1 DCM:metanol:ammoniakk). Det rensede materialet ble behandlet med vandig saltsyre (IM, 20 ml) og det resulterende faste stoff fjernet ved filtrering og tørket under vakuum for erholdelse av den ønskede forbindelse som et hvitt, fast stoff (909 mg, 26%). <*>H NMR (DMSO-de) 10,52 (1H, br s), 8,51 (1H, s), 8,22-8,07 (3H, m), 7,84-7,68 (3H, m), 3,59-3,37 (6H, m), 3,09-3,01 (2H, m), 2,77 (3H, s), 2,01-1,87 (4H, m). Mikroanalyse gav C 57,28 H 6,74 N 7,83. Q7H23CIN2O2S tilsvarer C 57,53 H 6,53 N 7,89.
Eksempel 87
N-( 3- pyrrolidin- l- yl- propyl)- 2- naftalensulfamid.
Trinn a Naftalen- 2- sulfinsyremetylester.
En isavkjølt suspensjon av 2-naftalenetiol (2,16 g, 18,7 mmol) og kaliumkarbonat (5,68 g, 41,1 mmol) i metanol (60 ml) ble tilsatt N-bromsuccinimid (7,32 g, 41,1 mmol). Kjølemediet ble fjernet etter 10 minutter og reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat (70 ml) og vasket, først med vann (100 ml), så to ganger med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonat (70 ml) og med saltlake (100 ml). Den organiske fase ble tørket over vannfritt natriumsulfat og filtratet inndampet ved redusert trykk. Restmaterialet ble renset ved "flash"-kolonnekromatografi (2:1 heksan:etylacetat) for erholdelse av den ønskede forbindelse (2,34 g, 83%). <!>H NMR 8,28 (1H, s), 8,01-7,92 (3H, m), 7,72-7,60 (3H, m), 3,51 (3H, s).
Trinn b N-( 3- pyrrolidin- l- yl- propyl)- 2- nafialensulfinamid.
En avkjølt (-30°C) løsning av 3-pyrrolidin-l-yl-propylamin (641 mg, 5,00 mmol) i THF (10 ml) ble tilsatt en løsning av litiumdiisopropylarnid (1,5M, 3,30 ml, 4,95 mmol). Løsningen ble omrørt ved denne temperatur i 20 minutter og så tilsatt dråpevis til en avkjølt (-78°C) løsning av produktet av trinn a (1,03 g, 5,00 mmol) i THF (10 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved denne temperatur i 3 timer og så oppvarmet til romtemperatur og omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonen ble stanset med mettet, vandig ammoniumklorid (70 ml), og blandingen ble så ekstrahert tre ganger med etylacetat (70 ml). De sammenslåtte organiske sjikt ble ekstrahert med vandig saltsyre (IM, 100 ml) og syrefasen vasket med etylacetat (70 ml). pH i syrefasen ble justert (pH 11) med ammoniakk (880) og ekstrahert tre ganger med DCM (70 ml). De sammenslåtte DCM-ekstrakter ble vasket med saltlake og tørket over vannfritt natriumsulfat. Filtratet ble inndampet ved redusert trykk og restmaterialet renset ved "flash"-kolonnekromatografi for erholdelse av den ønskede forbindelse (54 mg, 3%). Forbindelsen ble overført til det tilsvarende hydrokloridsalt med 1,4-dioksan. <*>H NMR (DMSO-de) 9,79 (1H, s), 8,43-8,06 (4H, m), 7,83-7,67 (4H, m), 3,45-3,44 (2H, m), 3,10-3,07 (2H, m), 2,90-2,81 (4H, m), 1,95-1,74 (6H, m). Mikroanalyse gav C 57,43 H 6,75 N 7,73. Ci7H23ClN2OS-0,5HCl tilsvarer C 57,17 H 6,63 N 7,84.
Eksempel 88
l-[ 4-( naftalen- 2- sulfony)- butyl]- pyrrolidin
Trinn a 4-( 2- naftalensulfanyl)- butansyreetylester.
En omrørt, isavkjølt løsning av 2-naftalenetiol (3,20 g, 20,0 mmol) i DMF (40 ml) ble porsjonsvis tilsatt natriumhydrid (60% dispersjon i mineralolje, 880 mg, 22,0 mmol). Suspensjonen ble omrørt i denne temperaturen i 15 minutter og så behandlet med en løsning av etyl 4-brombutyrat (3,15 ml, 22,0 mmol) i DMF (20 ml). Kjølemediet ble fjernet og reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom etylacetat (200 ml) og vann (200 ml), og vannfasen fjernet. Den organiske fase ble vasket to ganger med saltlake (200 ml). Den organiske fase ble tørket over vannfritt natriumsulfat og filtratet inndampet ved redusert trykk. Restmaterialet ble renset ved "flash"-kolonne-kromatografi (5:1 heksan:etylacetat) for erholdelse av den ønskede forbindelse (4,56%, 83%). <*>H NMR 7,78-7.74 (4H, m), 7,48-7,42 (3H, m), 4,15 (2H, q, 7,2), 3,08 (2H, t, 7,2), 2,50 (2H, t, 7,2), 2,07-1,97 (2H, m), 1,25 (3H, t, 7,2).
Trinn b 4-( 2- naftalensulfonyl)- smørsyremetylester.
En løsning av produktet fra trinn a (1,04 g, 3,80 mmol) i DCM (10 ml) ble tilsatt i en enkelt porsjon meta-klorperoksy-benzosyre (3,27 g, 11,37 mmol). Den resulterende suspensjon ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med DCM (70 ml) og vasket, først med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonat (100 ml) og så med saltlake (100 ml). Den organiske fase ble tørket over vannfritt natriumsulfat og filtratet inndampet ved redusert trykk. Restmaterialet ble renset ved "flash"-kolonne-kromatografi (2:1 heksan:etylacetat) for erholdelse av den ønskede forbindelse (1,02 g, 88%). <!>H NMR 8,50 (1H, s), 8,04-7,86 (4H, m), 7,70-7,42 (2H, m), 4,09 (2H, q, 7,2), 3,30-3,25 (2H, m), 2,46 (2H, t, 7,2), 2,12-2,05 (2H, m), 1,22 (3H, t, 7,2).
Trinn c 4-( 2- natfalensulfonyl)- butan- l- ol.
En avkjølt (-78°C) løsning av produktet fra trinn b (1,00 g, 3,27 mmol) i THF (10 ml) ble dråpevis tilsatt en løsning av litium-aluminiumhydrid (IM, THF, 3,50 ml, 3,50 mmol) og blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet med vann (,014 ml), fulgt av vandig natriumhydroksid (2M, 0,14 ml) og vann (0,42 ml), og oppvarmet til romtemperatur. Natriumsulfat ble tilsatt og den resulterende suspensjonen filtrert gjennom en celite-pute, og filterkaken ble vasket med ytterligere etylacetat (150 ml). Filtratet ble inndampet ved redusert trykk og restmaterialet renset ved "flash"-kolonne-kromatografi (3:1 etylacetat:heksan) for erholdelse av den ønskede forbindelse (524 mg, 61%). <*>H NMR 8,50 (1H, s), 8,04-7,86 (4H, m), 7,72-7,63 (2H, m), 3,66-3,62 (2H, m), 3,27-3,21 (2H, m), 1,91-1,83 (2H, m), 1,71-1,65 (2H, m), 1,56 (1H, br s).
Trinn d 4-( 2- naftalensulfonyl)- butyraldehyd.
En løsning av produktet fra trinn c (524 mg, 1,98 mmol) og Metylamin (0,829 ml, 5,96 mmol) i DMSO (10 ml) ble tilsatt en løsning av svoveltrioksid-pyridin (948 mg, 5,96 mmol) i DMSO (10 ml), og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble uthelt i isvann (150 ml) og så ekstrahert tre ganger med etylacetat (60 ml). De sammenslåtte organiske sjikt ble vasket med vandig sitronsyre (70 ml) og saltlake (70 ml), og så tørket over vannfritt natriumsulfat. Filtratet ble inndampet ved redusert trykk og restmaterialet renset ved "flash"-kolonnekromatografi (2:1 etylacetat:heksan) for erholdelse av den ønskede forbindelse (457 mg, 88%). 'H NMR 9,75 (1H, s), 8,50 (1H, s), 8,05-7,65 (6H, m), 3,26-3,22 (2H, m), 2,71 (2H, t, 6,9), 2,15-2,04 (2H, m).
Trinn e l-[ 4-( naftalen- 2- sulfony)- butyl]- pyrrolidin.
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 17, trinn d, med produktet fra eksempel 88, trinn d, i stedet for produktet fra eksempel 17, trinn c. <!>H NMR 8,50 (1H, m), 8,04-7,86 (4H, m), 7,72-7,64 (2H, m), 3,24-3,19 (2H, m), 2,42-2,37 (6H, m), 1,86-1,56 (8H, m). Mikroanalyse gav C 68,22 H 7,45 N 4,38. C18H23NO2S tilsvarer C 68,10 H 7,30 N 4,41.
Eksempel 89
N-( 2-( l- metyl- pyrrolidin^ 2- yl)- etyl)- 2- natfalensulfonamid
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 81 med 2-(l-metyl-pyrrolidin-2-yl)-etylarnin i stedet for 2-pyrrolidin-l-yl-etylamin. 'H NMR 8,42 (1H, s), 7,85 (4H, m), 7,62 (2H, m), 3,05 (3H, m), 2,26 (1H, m), 2,25 (3H, s), 2,10 (1H, m), 1,76-7,48 (6H, m). Hydrokloridsaltet ble fremstilt med hydrogenklorid i 1,4-dioksan, og løsemidlet ble avdampet og restmaterialet triturert med etyleter. Analyse gav C 57,21 H 6,79 N 7,96. C17H23C1N202S tilsvarer C 57,53 H 6,53 N 7,89.
Eksempel 90
N-( 2-( l- metyl- piperidin- 2- yl)- etyl)- 2- riatfalensulfonamid
Trinn a N-( tert- butoksykarbonyk)- 2- piperidin- 2- yl- etanol.
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 52, trinn a med 2-piperidin-2-yl-etanol i stedet for 4-klorbenzylamin. <*>H NMR 4,40 (1H, br m), 3,97-3,93 (1H, br m), 3,63-3,56 (1H, br m), 3,36 (1H, br m), 2,72-2,63 (1H, m), 1,98-1,89 (1H, m), 1,75-1,27 (16H, m).
Trinn b 2-( 2- amino- etyl)- piperidin- l- karboksylsyre t- butylester.
En isavkjølt løsning av produktet fra trinn a (5,00 g, 21,8 mmol), trifenylfosfin (7,41 g, 28,3 mmol) og ftalimid (4,16 g, 28,3 mmol) i THF (50 ml) ble dråpevis tilsatt dietylazodikarboksylat (4,45 ml, 28,3 mmol). Kjølemediet ble fjernet og reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Løsemidlet ble fjernet ved redusert trykk og restmaterialet renset ved "flash"-kolonnekromatografi (2:1 heksan:etylacetat). En løsning av dette materialet i etanol (100 ml) ble behandlet med hydrazinhydat (5,30 ml) og den resulterende reaksjonsblanding ble oppvarmet til refluks i 1 time. Det resulterende faste stoff ble fjernet ved filtrering og filterkaken vasket med ytterligere etanol (50 ml). Filtratet ble inndampet ved redusert trykk og restmaterialet suspendert i kloroform (50 ml), og det faste restmaterialet ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble inndampet ved redusert trykk for erholdelse av den ønskede forbindelse som en olje. (2,58 g, 52%). <X>H NMR 4,36 (1H, br s), 3,95 (1H, bd, 13,5), 2,77-2,60 (3H, m), 1,99-1,93 (1H, m), 1,70-1,38 (18H, m).
Trinn c N-( 2-( l-( tert- butoksykarbonyl) piperidin- 2- yl)- etyl)- naftalensulfonamid.
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 81 med produktet fra eksempel 90, trinn b, i stedet for 2-pyrrolidin-l-yl-etylamin. <*>H NMR 8,42 (1H, m), 7,97-7,82 (4H, m), 1,91-1,87 (1H, m), 1,64-1,28 (16H, m).
Trinn d N-( 2-( piperidin- 2- yl)- etyl)- rmftalensulfonamid.
En løsning av produktet fra trinn c (3,29 g, 7,89 mmol) i CHC13 (8 ml) ble tilsatt trifluoreddiksyre (16 ml), og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Overskudd av trifluor-eddiksyre ble fjernet under redusert trykk og restmaterialet fordelt mellom vandig 10% kaliumkarbonat (50 ml) og CHC13 (50 ml). CHCl3-laget ble fjernet og vannfasen ekstrahert med ytterligere CHCI3 (50 ml). De sammenslåtte organiske sjikt ble vasket med saltlake og tørket over vannfritt natriumsulfat. Filtratet ble inndampet ved redusert trykk for erholdelse av den ønskede forbindelse (2,42 g, 97%). <*>H NMR (CHCI3) 8,43 (1H, d, 1,5), 7,98-7,86 (4H, m), 7,76-7,60 (2H, m), 3,20-3,01 (5H, m), 2,60-2,55 (2H, m), 1,60-1,19 (8H, m).
Trinn e N-( 2-( l- metyl- piperidin- 2- yl)- etyl)- 2- naftalensulfonamid.
En omrørt løsning av produktet fra trinn d (2,42 g, 7,63 mmol) og vandig formaldehyd (37%, 3,3 ml) i acetonitril (25 ml) ble porsjonsvis tilsatt natriumcyanborhydrid (788 mg, 11,4 mmol). Den resulterende suspensjon ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. pH ble justert til 6 med eddiksyre og den resulterende løsning omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Blandingen ble inndampet under redusert trykk og restmaterialet behandlet med metanol (50 ml) og ammoniakkløsning (880, 50 ml). Vannfasen ble ekstrahert to ganger med DCM (50 ml), og de sammenslåtte organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Filtratet ble inndampet ved redusert trykk og restmaterialet ble renset ved "flash"-kolonnekromatografi (90:10:1 DCM:metanol:ammoniakk) for erholdelse av den ønskede forbindelse (338 mg, 13%) som en olje. Oljen ble behandlet med hydrogenklorid i 1,4 dioksan og løsemidlet fjernet under vakuum. Restmaterialet ble suspendert i dietyleter og fast materiale fjernet ved filtrering for erholdelse av den ønskede forbindelse som hydrokoirdsaltet. 'H NMR (DMSO-de) 10,46-10,23 (1H, br s), 8,45-7,64 (8H, m), 3,01 (1H, m), 3,03-2,80 (4H, m), 2,64-2,56 (3H, m), 2,06-1,34 (8H, m). Mikroanalyse gav C 57,43 H 7,08 N 7,27. Ci8H25ClN2O2S-0,5H2O tilsvarer C 57,21 H 6,93 N 7,41.
Eksempel 91
N-( 3-( 1 - metyl- pyrrolidin- 2S- yl)- propyl)- 2- natfalensulfonamid
Trinn a 2S-( metoksy- metyl- karbamoyl)- pyrrolidin- l- karboksylsyre tert- butylester.
En løsning av N-tert-butoksykarbonyl-L-prolin (10,76 g, 50 mmol), N,N-diisopropyletylamin (9,6 ml, 55 mmol), N,0-dimetylhydroksylarninhydroklorid (5,36 g, 55 mmol) og 1-hydroksybenzotriazol (6,75 g, 50 mmol) i DCM (150 ml) ble tilsatt l-(3-dimetylairunopropyl)-3-etylkarbodii^ (EDC) (9,5 g, 50 mmol) ved 0°C. Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer, vasket med vann (100 ml), mettet, vandig natriumhydrogenkarbonat (100 ml), IN saltsyre (100 ml), og så igjen med vann (100 ml). Den organiske fase ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsemidlet avdampet under redusert trykk for erholdelse av produktet som en fargeløs olje. (11,1 g, 86%). <!>H NMR 4,70 og 4,60 (1H, 2xm), 3,76 og 3,69 (3H, 2xs), 3,60-3,30 (2H, m), 2,10-1,75 (4H, m), 1 43 og 1,39 (9H, 2xs).
Trinn b 2S- formyl- pyrrolidin- l- karboksylsyre tert- butylester.
En suspensjon av litium-aliminiumhydrid (2,12 g, 56,0 mmol) i THF (80 ml) ble dråpevis tilsatt en løsning av produktet fra trinn a (11,1 g, 43 mmol) i THF (80 ml) ved 0°C. Temperaturen ble økt til romtemperatur og røringen fortsatt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C, og 2M vandig natriumhydroksid (11 ml) ble langsomt tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter, utfellingen ble filtrert gjennom celite, og filtratet ble inndampet. Restmaterialet ble løst i etylacetat (50 ml), og løsningen ble vasket, først med vandig IM salsyre (30 ml), så med vann (30 ml) og saltlake (30 ml). Den organiske fase ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsemidlet avdampet for erholdelse av produktet som en fargeløs olje (6,3 g, 74%). <!>H NMR 9,51 og 9,42 (1H, 2xs), 4,10 og 4,00 (1H, 2xm), 3,45 (2H, m), 1,93 (4H, m), 1,43 og 1,40 (9H, 2xs).
Trinn c3-( l-( tert- butoksykarbonyl)- pyrrolidin- 2S- yl)- akrylsyreetylester.
Produktet fra trinn b (6,3 g, 31,6 mmol) ig (karbetoksymetylen)trifenylfosforan (11,0 g, 31,6 mmol) ble oppvarmet til refluks i THF (50 ml) i 2 timer. Løsemidlet ble avdampet og restmaterialet triturert med heksan:etylacetat 1:1 (60 ml). Utfelt materialet ble frafiltrert og filtratet inndampet. Restmaterialet ble renset ved "flash"-kolonnekromatografi (heksan:etylacetat 80:20) for erholdelse av en fargeløs olje (8,2 g, 97%). <*>H NMR 6,80 (1H, bd), 5,80 (1H, d), 4,50 og 4,55 (1H, 2xbr s), 4,15 (2H, m), 3,41 (2H, m), 2,00 (1H, m), 1,77 (3H, m), 1,40 (9H, s), 1,24 (3H, t).
Trinn d 3-( l- tert- butoksykarbonyl)- pyrrolidin- 2S- yl)- propionsyreetylester.
En rundbundet kolbe inneholdene produktet fra trinn c (8,1 g, 30,2 mmol), 10% palladium/ karbon (0,80 g) og THF:metanol 1:1 (150 ml) ble satt under vakuum og gjennomspylt med hydrogen tre ganger. Blandingen ble kraftig omrørt i 2 timer under hydrogenatmosfære. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og filtratet inndampet for erholdelse av den ønskede forbindelse som en fargeløs olie (7,3 g, 89%). <!>H NMR 4,10
(2H, m), 3,79 (1H, br s), 3,29 (2H, m), 2,29 (2H, m), 1,90-1,61 (6H, m), 1,43 (9H, s), 1,23 (3H,t).
Trinn e 3-( l-( tert- butoksykarbonyl)- pyrrolidin- 2S- yl)- propan- l- ol.
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 88, trinn c, med produktet fra eksempel 91, trinn d, i stedet for produktet fra eksempel 88, trinn b. <!>H NMR (DMSO-de) 4,34 (1H, t), 3,62 (1H, m), 3,38 (2H, m), 3,22 (2H, m), 1,85-1,23 (17H, m).
Trinn f 3-( l-( tert- butoksykarbonyl)- pyrrolidin- 2S- yl)- propylamin.
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 90, trinn b, med produktet fra eksempel 91, trinn e, i stedet for produktet fra eksempel 90, trinn a. 'H NMR (DMSO-de) 3,61 (1H, br s), 3,36 (2H, br s), 3,20 (2H, m), 2,49-(2H, m), 1,82-1,16 (17H, m).
Trinn g N-( 3-( l-( tert- biaoksykarbonyl)- pyrrolidin- 2S- yl)- propyl- 2- naftalensulfonan^ Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 81 med produktet fra eksempel 91, trinn f, i stedet for 2-pyrrolidin-l-yl-etylamin. <!>H NMR 8,44 (1H, s), 7,92 (4H, m), 7,60 (2H, m), 5,70 og 4,50 (1H, 2xbr s), 3,72 (1H, br s), 3,25 (2H, m), 3,04 (2H, m), 1,87-1,24 (17H,m).
Trinn h N-( 3-( pyrrolMin- 2S- yl)- propyl)- 2- naftalensulfonamid.
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 90, trinn d, med produktet fra eksempel 91, trinn g, i stedet for produktet fra eksempel 90, trinn c. 'H NMR (DMSO-de) 8,41 (1H, s), 8,11 (2H, m), 8,03 (1H, d), 7,80 (1H, m), 7,67 (2H, m), 6,00 (1H, br s), 2,92-2,75 (5H, m), 1,75 (1H, m), 1,60 (2H, m), 1,39 (4H, m), 1,15 (1H, m).
Trinn i N-( 3-( l- metyl- pyrrolidin- 2S- yl)- propyl)- 2- natfalensulfonamid.
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 90, trinn e, med produktet fra eksempel 91, trinn h, i stedet for produktet fra eksempel 90, trinn d. 'H NMR 8,42 (1H, s), 7,86 (4H, m), 7,63 (4H, m), 3,20 (1H, m), 3,06 (1H, m), 2,83 (1H, m), 2,30 (5H, m), 1,83-1,53 (8H, m). Hydrokloirdsaltet ble fremstilt med hydrogenklorid i 1,4-dioksan, løsemidlet ble avdampet og restmaterialet trituert med dietyleter. Analyse gav C 55,59 H 7,06 N 7,23. QgH^CU^S-U mol H20 tilsvarer C 55,61 H 7,05 N 7,21.
Eksempel 92
N-( 3-( l- metyl- piperidin- 3- yl)- pwpyl)- 2- mftalensulfonamid.
Trinn a N-( 3- pyridin- 3- yl- propyl)- tfalamid.
En omrørt, isavkjølt løsning av 3-pyridinpropanol (1,29 ml, 10,0 mmol), trifenylfosfin (3,41 g, 13,0 mmol) og ftalamid (1,91 g, 13,0 mmol) i THF (20 ml) ble tilsatt dietylazodikarboksylat (2,23 ml, 13,0 mmol) i tre porsjoner. Kjølemediet ble fjernet og reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat (50 ml) og ekstrahert to ganger med vandig saltsyre (60 ml). Syresjiktene ble slått sammen og behandlet med ammoniakk (880) inntil pH 11 ble oppnådd, og så ekstrahert to ganger med DCM (100 ml). De sammenslåtte organiske sjikt ble vasket med saltlake (100 ml) og tørket over vannfritt natriumsulfat. Filtratet ble inndampet ved redusert trykk og restmaterialet renset ved "flash"-kolonnekromatografi (3:1 etylacetat:heksan) for erholdelse av den ønskede forbindelse (2,67 g, 100%). <*>H NMR 8,47-8,41 (2H, m), 7,86-7,46 (5H, m), 7,26-7,20 (1H, m), 3,77 (2H, t, 7,2), 2,70 (2H, t, 7,8), 2,10-2,00 (2H, m).
Trinn b N-( 3-( l- metyl- pyridin- 3- yl)- propyl)- tfalamidjodid.
En løsning av produktet fra trinn a (1,33 g, 5,00 mmol) i aceton (5 ml) ble tilsatt jodmetan (0,467 ml, 7,50 mmol) og den resulterende løsning ble oppvarmet til refluks i 4 timer. Den resulterende suspensjon ble filtrert, det gjenvunnende faste stoff ble vasket med eter (50 ml), og den ønskede forbindelse (1,50 g, 74%) ble tørket under vakuum. <!>HNMR (DMSO-de) 8,93 (1H, s), 8,82-8,80 (1H, d, 6), 8,48-8,46 (1H, m), 8,06-8,00 (1H, m), 7,89-7,82 (4H, m), 4,29 (3H, s), 3,65 (2H, t, 6,6), 2,84 (2H, t, 8,1), 2,07-1,93 (2H,m).
Trinn c N-( 3-( l- fnetyl- piperMin- 3- yl)- propyl)- ftalamid.
En avkjølt (-78°C) suspensjon av produktet fra trinn b (1,49 g, 3,65 mmol) i metanol (36 ml) ble porsjonsvis tilsatt natriumborhydrid (270 mg, 7,30 mmol) og den resulterende suspensjon ble omrørt ved denne temperatur i 20 minutter. Suspensjonen ble oppvarmet til 0°C og reaksjons-blandingen omrørt i ytterligere 30 minutter. Suspensjonen ble behandlet med vandig 2M saltsyre (3,6 ml), og omrøringen ble fortsatt i ytterligere 1 time. Reaksjons-blandingen ble behandlet med tilstrekkelig 2M natriumhydroksid til at pH 11 ble oppnådd, og vann (100 ml) ble tilsatt. Vannfasen ble ekstrahert tre ganger med DCM (100 ml), og de sammenslått organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Filtratet ble inndampet ved redusert trykk og restmaterialet løst i metanol
(10 ml) og behandlet med palladium/karbon (150 mg). Den resulterende suspensjonen ble omrørt under hydrogenatmosfære (via en ballong) i 16 timer. Suspensjonen ble filtrert gjennom en celite-pute og fiterkaken vasket med metanol (100 ml). Filtratet ble inndampet ved redusert trykk og restmaterialet renset ved "flash"-kolonnekromatografi (90:10:1 DCM:metanol:ammoniakk) for erholdelse av den ønskede forbindelse (437 mg, 42%). !H NMR 7,87-7,82 (2H, m), 7,74-7,69 (2H, m), 3,72-3,65 (2H, m), 2,89-2,82 (2H, m), 2,28 (3H, s), 1,89-0,84 (11H, m).
Trinn d N-( 3-( l- metyl- piperidin- 3- yl)- propyl)- 2- naftalensulfonamid.
En omrørt løsning av produktet fra trinn c (437 mg, 1,53 mmol) i etanol (10 ml) ble tilsatt hydrazinhydrat (0,37 ml), og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til refluks i 1,5 timer. Den resulterende suspensjonen ble filtrert, filterkaken ble vasket med ytterligere etanol (20 ml), og filtratet ble inndampet. Restmaterialet ble suspendert i DCM (20 ml) og fast materiale fjernet ved filtrering. Filtratet ble inndampet ved redusert trykk og restmaterialet løst i DCM (5 ml). Løsningen ble behandlet under isavkjøling med trietylamin (0,290 ml, 2,08 mml) fulgt av 2-naftalensulfonylklorid (217 mg, 1,39 mmol). Kjølemediet ble fjernet og reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med DCM (20 ml), vasket med vann (20 ml) og saltlake (20 ml), og tørket over vannfritt natriumsulfat. Filtratet ble inndampet ved redusert trykk og restmaterialet renset ved "flash"-kolonnekromatografi (90:10:1 DCM: metanol: ammoniakk) for erholdelse av den ønskede forbindelse (240 mg, 45%). <*>H NMR 8,44 (1H, d, 1,2), 7,99-7,59 (6H, m), 2,98 (2H, t, 6,9), 2,76-2,69 (2H, m), 2,24 (3H, s), 1,87-1,84 (3H, m), 1,64-1,46 (5H, m), 1,21-1,13 (2H, m), 0,75 (1H, m). Mikroanalyse gav C 64,32 H 7,75 N 7,59. C^H^C^S-O^O tilsvarer C 64,19 H 7,76 N 7,88.
Eksempel 93
N-( 3-( l- metyl- piperidin- 4- yl)- propyl)- 2- naftalemulfo
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 92 med 4-pyridinpropanol i stedet for 3-pyridinpropanol. <!>H NMR 8,44 (1H, d, 1,8) 7,99-7,82 (4H, m), 7,66-7,62 (2H, m), 4,46 (1H, br m), 2,98 (2H, t, 6,9), 2,76-2,69 (2H, m), 2,23 (3H, s), 1,85-1,42 (6H, m), 1,22-1,11 (5H, m). Mikroanalyse gav C 66,06 H 7,58 N 8,05. C19H26N2O2S tilsvarer C 65,86 H 7,56 N 8,09.
Eksempel 94
N-( 2-( l- metyl- pyrrolidin- 2- yl)- etyl)- l- mftalerisulfonamid
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 81 med 1-naftalensulfonylklorid i stedet for 2-naftalensulfonylklorid, og med 2-(l-metyl-pyrTolidin-2-yl)-etylamin i stedet for 2-pyrrolidin-l-yl-etylamin. <*>H NMR 8,67 (1H, d), 8,25 (1H, m), 8,06 (1H, d), 7,95 (1H, d), 7,57 (3H, m), 3,07 (1H, m), 2,90 (2H, m), 2,27 (4H, m), 2,00 (1H, m), 1,81 (1H, m), 1,55 (4H, m), 1,41 (2H, m). Analyse gav C 63,73, H 6,95, N 9,01. C17H22N2O2S tilsvarer C 64,12, H 6,96 N 8,80.
Eksempel 95
N-( 2-( l- metyl- pyrrolidin- 2- yl)- etyl)- 4- toluensulfonamid
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 81 med 4-toluensulfonylklorid i stedet for 2-naftalensulfonylklorid, og med 2-(l-metyl-pyrrolidin-2-yl)-etylamin i stedet for 2-pyrrolidin-l-yl-etylamin. Hydrokloridsaltet ble fremstilt ved behandling med hydrogenklorid i 1,4-dioksan. <!>H NMR (DMSO-de) 7,62 (2H, d, 8,1), 7,47 (1H, t, 5,1), 7,37 (2H, d, 8,1), 2,86-2,70 (3H, m), 2,37 (3H, s), 2,09 (3H, s), 1,98-1,93 (2H, m), 1,76-1,49 (4H, m), 1,29-1,16 (2H, m). Mikroanalyse gav C 52,52 H 7,30 N 8,53. C14H23CIN2O2 tilsvarer C 52,73 H 7,27 N 8,79.
Eksempel 96
N-( 2-( l- metyl- pyrrolidin- 2- yl)- etyl)- 4- khrfenylsulfonamid
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 81 med 4-klorfenylsulfonylklorid i stedet for 2-naftalensulfonylklorid og 2-(l-metyl-pyrrolidin-2-yl)-etylamin i stedet for 2-pyrrolidin-l-yl-etylamin. Hydrokloridsaltet ble fremstilt ved behandling med hydrogenklorid i 1,4-dioksan. <*>H NMR (DMSO-de) 8-7 (1H, br s), 7,82-7,77 (2H, m), 7,50-7,46 (2H, m), 3,10-3,01 (3H, m), 2,39 (1H, m), 2,28 (3H, s), 2,15-2,12 (1H, m), 1,82-1,42 (6H, m). Mikroanalyse gav C 51,65 H 6,44 N 8,99. C13H19CIN2O2S tilsvarer C 51,56 H 6,32 N 9,25.
Eksempel 97
N-( 2-( l- metyl- pyrrolidin- 2S- yl)- etyl)-( 4- klorfenyl)- meta
Trinn a 2S- hydroksymetyl- pyrrolidin- l- karboksylsyre tert- butylester.
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 52, trinn a, med (S)-(+)-pyrrolidinmetanol i stedet for 4-klorbenzylamin. 'H NMR 3,94 (1H, m), 3,61 (2H, m), 3,45 (1H, m), 3,30 (1H, m), 2,01 (1H, m), 1,79 (2H, m), 1,58 (1H, m), 1,52 (1H, s), 1,47 (9H, s).
Trinn b 2S- tosyloksymetyl- pyrrolidin- l- karboksylsyre tert- butylester.
En løsning av produktet fra trinn a (4,0 g, 20,0 mmol) og trietylamin (3,3 ml, 24,0 mmol) i DCM (100 ml) ble tilsatt p-toluensulfonylklorid (3,8 g, 20,0 mmol) og 4-dimetylaminopyridin (0,2 g) ved 0°C. Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer og så vasket, først med vann (50 ml), så med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonat (50 ml), og saltlake (50 ml). Den organiske fase ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, løsemidlet ble avdampet og restmaterialet renset ved "flash"-kromatografi (heksan:etylacetat 70:30) for erholdelse av den ønskede forbindelse (4,3 g, 61%). 'H NMR 7,77 (2H, d), 7,34 (2H, d), 4,10 (1H, m), 3,90 (2H, m), 3,29 (2H, m), 2,44 (3H, s), 1,92-1,80 (4H, m), 1,37 (9H, s).
Trinn c 2S- cyanometyl- pyrrolidin- l- karboksylsyre tert- butylester.
Produktet fra trinn b (4,3 g, 12,0 mmol) og kaliumcyanid (1,6 g, 24,2 mmol) ble oppvarmet sammen i dimetylsulfoksid ved 110°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og uthelt i vann (200 ml). Produktet ble ekstrahert med etylacetat (3x50 ml), de sammenslåtte organiske ekstrakter ble vasket med saltlake og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsemidlet ble avdampet under redusert trykk. Restmaterialet ble renset ved "flash"-kolonnekromatografi (heksan:etylacetat 70:30) for erholdelse av den ønskede forbindelse som en fargeløs olje. (1,46 g, 57,5%). <X>H NMR 4,00 (1H, br s), 3,41 (2H, m), 2,74 (2H, m), 2,16 (1H, m), 1,92 (3H, m), 1,47 (9H, s).
Trinn d 2S-( 2- anunoetyl)- pyrrolidin- l- karboksylsyre tert- butylester.
Produktet fra trinn c (1,45 g, 6,9 mmol) ble suspendert i metanol mettet med
ammoniakk (50 ml), Raneyl-nikkel (tilnærmet 1,0 g) og hydrogenheksaklorplatinat (IV) hydrat (80 mg løst i 1 ml vann) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i en Parr-flaske under H2-trykk (tilnærmet 276 kpa) i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble.filtrert gjennom celite og filtratet inndampet. Råmaterialet ble renset ved "flash"-kromatografi
(DCM:metanol:arnmoniakk (880) 90:10:1) for erholdelse av den ønskede forbindelse (1,18 g, 80%). <l>H NMR 3,90 (1H, m), 3,30 (2H, m), 2,71 (2H, t), 1,87-1,45 (17H, m).
Trinne N-( 2-( l-( tert- butoksykarbonyl)- pyrrolidin- 2S- yl- etyl)-( 4- klo metansulfonamid.
En løsning av produktet fra trinn d (0,27 g, 1,26 mmol) og trietylamin (0,23 ml, 1,62 mmol) i DCM (15 ml), avkjølt under argonatmofære til -78°C, ble dråpevis tilsatt en løsning av (4-klorfenyl)-metansulfonylklorid<2> (0,34 g, 1,5 mmol) i DCM (5 ml). Den resulterende løsning ble omrørt i 18 timer mens den ble oppvarmet til romtemperatur. Løsningen ble vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsemidlet ble avdampet. Materialet ble renset ved "flash"-kolonnekromatografi (DCM:etylacetat 90:10) for erholdelse av produktet (0,29 g, 57%). <*>H NMR 7,34 (4H, s), 6,15 (1H, br s), 4,20 (2H, s), 3,96 (1H, m), 3,28 (2H, m), 3,02 (2H, m), 2,80 (1H, m), 1,95-1,45 (6H, m), 1,45 (9H, s).
Trinn f N-( 2-( l- metyl- pyrrolidin- 2S- yl)- etyl)-( 4- Morfenyl)- metan5ulfa Produktet fra trinn e (0,29 g, 0,72 mmol) ble løst i trifluoreddiksyre (3 ml), og løsningen ble omrørt i 1 time. Trifluoreddiksyre ble inndampet under vakuum, restmaterialet ble løst i DCM (20 ml), og den organiske løsning ble vasket med 10% vandig kaliumkarbonat (20 ml), og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsemidlet ble avdampet for erholdelse av et fargeløst skum. Skummet ble løst i 1,2-dikloretan (50 ml) og avkjølt til 0°C, vandig formaldehyd (37%, 0,1 ml, 1,4 mmol), fulgt av natriumtriacetoksy-borhydrid (0,26 g, 1,2 mmol) ble tilsatt og blandingen omrørt i 2 timer. Mettet natrium-hydrogenkarbonatløsning ble tilsatt (20 ml), og produktet ble ekstrahert med DCM (20 ml). Den organiske fase ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, løsemidlet ble avdampet og restmaterialet renset ved "flash"-kolonnekromatografi (DCM:metanol: ammoniakk (880), 90:10:1) for erholdelse av den ønskede forbindelse (0,15 g, 67%). 'H NMR 7,36 (4H, s), 4,19 (2H, s), 3,20 (1H, m), 3,04 (2H, m), 2,50 (1H, m), 2,41 (3H, s), 2,19 (1H, m), 1,86-1,50 (6H, m). Hydrokloirdsaltet ble fremstilt med hydrogenklorid i 1,4-dioksan og frysetørket fra vann og 1,4-dioksan. Analyse gav C 47,22, H 6,60, N 8,04. C14H22CI2N2O2S tilsvarer C 47,59, H 6,28, N 7,93.
Eksempel 98
N-( 3-( l- metyl- pyrrolidin- 2S- yl)- propyl)-( 4- klorfenyl)- sulfonamid
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 91 med 4-klorfenylsulfonylklorid i stedet for 2-naftalensulfonylklorid i trinn g. <!>H NMR 7,79 (2H, d), 7,45 (2H, m), 3,12 (1H, m), 3,00 (1H, m), 2,76 (1H, m), 2,24 (3H, s), 2,20 (2H, m), 1,80-1,37 (8H, m). Hydrokloirdsaltet ble fremstilt med hydrogenklorid i 1,4-dioksan og frysetørket fra vann og 1,4-dioksan. Analyse gav C 47,76, H 6,35, N 8,11. C14H22CI2N2O2S tilsvarer C 47,59, H 6,28, N 7,93.
Eksempel 99
N-( 3-( l- metyl- pyrrolidin- 2S- yl)- propyl)-( 4- khrfenyl)- metcmsulfo
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 97, trinnene e og f med produktet fra eksempel 91, trinn f, i stedet for produktet fra eksempel 97, trinn d i trinn e. <*>H NMR 7,36 (4H, s), 4,18 (2H, s), 3,00 (2H, m), 2,87 (1H, m), 2,20 (5H, m), 1,73-1,45 (8H, m). Hydrokloridsaltet ble fremstilt med hydrogenklorid i 1,4-dioksan og frysetørket fra vann og 1,4-dioksan. Analyse gav C 47,64, H 6,67, N 7,28. Ci5H24Cl2N2O2S-0,6 H20 tilsvarer C 47,58, H 6,72, N 7,40.
Eksempel 100
N-( 3-( l- metyl- pyrrolidin- 2S- yl)- propyl)- fenyl- metansylfonamid
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 97, trinnene e og f, med produktet fra eksempel 91, trinn f, og fenylmetansulfonklorid i stedet for produktet fra eksempel
97, trinn d, henholdsvis (4-klorfenyl)-metansulfonylklorid i trinn e. <L>H NMR 7,40 (5H, m), 4,22 (2H, s), 3,00 (2H, m), 2,87 (1H, m), 2,19 (3H, s), 2,16 (2H, m), 1,71-1,35 (8H, m). Hydrokloirdsaltet ble fremstilt med hydrogenklorid i 1,4-dioksan og frysetørket fra vann og 1,4-dioksan. Analyse gav C 51,24, H 7,70, N 8,07. Cis^sCHvfeCfeS-l.O^O tilsvarer C 51,31, H 7,76, N 7,98.
Eksempel 101
N-( 3-( l- metyl- pyrrolidin- 2S- yl)- propyl)-( 4- brornfenyl)- metansulfor^
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 97, trinnene e og f, med produktet fra eksempel 91, trinn f og (4-bromfenyl)-metansulfonylklorid<2> i stedet for produktet fra eksempel 97, trinn d, henholdsvis (4-klorfenyl)-metansulfonylklorid i trinn e. <*>H NMR 7,50 (2H, m), 7,27 (2H, m), 4,16 (2H, s), 3,03 (2H, m), 2,88 (1H, m), 2,24 (5H, m), 1,75-1,54 (8H, m). Hydrokloirdsaltet ble fremstilt med hydrogenklorid i 1,4-dioksan og frysetørket fra vann og 1,4-dioksan. Analyse gav C 43,55, H 5,90, N 6,57. Ci5H24BrClN202S tilsvarer C 43,75, H 5,87, N 6,80.
Eksempel 102
N-( 3-( l- metyl- pyrrolidin- 2S- yl)- propyl )- 2-( 4- klorfenyl)- etansulfonamid
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 97, trinnene e og f, med produktet fra eksempel 91, trinn f, og 2-(4-klorfenyl)-etansulfonylklorid<2> i stedet for produktet fra eksempel 97, trinn d, henholdsvis (4-klorfenyl)-metansulfonylklorid i trinn e. <!>H NMR 7,29 (2H, m), 7,16 (2H, m), 3,21 (2H, m), 3,09 (4H, m), 2,97 (1H, m), 2,32 (3H, s), 2,23 (2H, m), 1,77-1,41 (8H, m). Funnet: C 55,46, H 7,44, N 8,09. Ci6H25ClN202S tilsvarer C 55,72, H 7,31, N 8,12.
Eksempel 103
N-( 3-( l - metyl- pyrrolidin- 2S- yl)- propyl)- 3-( 4- klorfenyl)- propansulfonamid
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 97, trinnene e og f, med produktet fra eksempel 91, trinn f, og 2-(4-klorfenyl)-propansulfonylklorid<2> i stedet for produktet fra eksempel 97, trinn d, henholdsvis (4-klorfenyl)-metansulfonylklorid i trinn e. <J>H NMR 7,31 (2H, m), 7,16 (2H, d), 3,14 (2H, m), 3,00 (3H, m), 2,78 (2H, t), 2,35 (3H, s), 2,28 (2H, m), 2,15 (2H, m), 1,78-1,47 (8H, m). Hydrokloirdsaltet ble fremstilt med hydrogenklorid i 1,4-dioksan og frysetørket fra vann og 1,4-dioksan. Analyse gav C 51,39, H 7,22, N 7,00. CnH^C^C^S tilsvarer C 51,64, H 7,14, N 7,08.
Eksempel 104
N-( 4-( l- metyl- pyrrolidin- 2S- yl)- butyl)- 4- Horfenyl)- metansulfonam
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 97, trinnene b-f, med produktet fra eksempel 91, trinn e, i stedet for 2S-hydroksymetyl-pyrrolidin-l-karboksylsyre tertbutylester som substrat i trinn b. <]>H NMR 7,36 (4H, m), 4,30 (1H, br s), 4,21 (2H, s), 3,09 (1H, m), 3,00 (2H, t), 2,32 (3H, s), 2,19-1,26 (12H, m). Hydrokloridsaltet ble fremstilt med hydrogenklorid i 1,4-dioksan og frysetørket fra vann og 1,4-dioksan. Analyse gav C 50,20, H 6,93, N 7,31. C^eC^C^S tilsvarer C 50,39, H 6,87, N 7,35.
Eksempel 105
N-( 5-( l- metyl- pyrrolidin- 2S- yl)- pentyl)-( 4- klorfenyl)- metansulfona^
Trinn a 5-( l- tert- butoksykarbonyl)- pyrrolidin- 2S- yl)- petnansyreetylester.
En løsning av trietyl 4-fosfonkrotanat (3,6 ml, 16,3 mmol) i THF (20 ml) ble dråpevis tilsatt en suspensjon av natriumhydrid (60% dispersjon i mineralolje, 0,72 g, 18,0 mmol) i THF (20 ml) ved 0°C under argonatmosfære. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur, omrørt i 20 minutter og så avkjølt til -20°C, og en løsning av produktet fra eksempel 91, trinn b, i THF (30 ml) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 2 timer, hvoretter den ble fordelt mellom vann (100 ml) og etyacetat (100 ml). Den organiske fase ble vasket med saltlake og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsemidlet ble avdampet under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved "flash"-kolonnekromatografi (heksan:etylacetat 80:20). En rundbunnet kolbe inneholdene det rensede materialet (1,9 g), 10% palladium/karbon (0,2 g) og THF: metanol 1:1 (30 ml) ble behandlet med vakuum og gjennomblåst med hydrogen tre ganger. Blandingen ble omrørt kraftig over natten under hydrogenatmosfære. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og filtratet inndampet for erholdelse av den ønskede forbindelse (1,85 g, 46%). 'H NMR 4,12 (2H, q), 3,73 (1H, br s), 3,3 (2H, m), 2,30 (2H, t), 1,91-1,60 (8H, m), 1,46 (9H, s), 1,30 (2H, m), 1,25 (3H, t).
Trinn b 5-( l-( tert- butoksykarbonyl)- pyrrolidin- 2S- yl)- pentan- l- ol.
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 88, trinn c, med produktet fra eksempel 105, trinn a, i stedet for produktet fra eksempel 88, trinn b.
Trinn c 5-( l-( tert- butoksykarbonyl)- pyrrolidin- 2S- yl)- pentylamin.
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 90, trinn b, med produktet fra eksempel 105, trinn b, i stedet for produktet fra eksempel 90, trinn a.
Trinn åN-( 5-( l-( tetr- butoksykarbonyl)- pyrrolidin- 2S- yl)- pentyl)-( 4- U^ metansulfonamid.
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 97, trinn e, med produktet fra eksempel 105, trinn c, i stedet for produktet fra eksempel 97, trinn d.
TiianeN-( 5-( l- metyl- pyrrolidin- 2S- yl)- pentyl)-( 4- klorfenyl)- m^
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 97, trinn f, med produktet fra eksempel 105, trinn d, i stedet for produktet fra eksempel 97, trinn e. <!>H NMR 7,33 (4H, m), 4,50 (1H, br s), 4,19 (2H, s), 3,06 (1H, m), 2,97 (2H, t), 2,29 (3H, s), 2,14 (1H, m), 1,96 (2H, m), 1,66 (3H, m), 1,45 (3H, m), 1,25 (5H, m). Hydrokloridsaltet ble fremstilt med hydrogenklorid i 1,4-dioksan og frysetørket fra vann og 1,4-dioksan. Analyse gav C 51,26, H 7,20, N 6,89. Ci7H28Cl2N202S tilsvarer C 51,64, H 7,14, N 7,09.
Eksempel 106
N-( 3- pyrrolidin- l- yl- propyl)-( 4- khrfenyl)- metamulfonamid
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 97, trinn e, med 3-pyrrolidin-l-yl-propylamin i stedet for produktet fra eksempel 97, trinn d. <*>H NMR 7,36 (4H, s), 4,19 (2H, s), 3,10 (2H, t), 2,60 (2H, t), 2,47 (4H, br s), 1,68 (6H, m). Funnet: C 52,72, H 6,86, N 8,66%; Ci+HiiClN^S tilsvarer C 53,07, H 6,68, N 8,84%.
Eksempel 107
N-( 4- klorbenzyl)- N'-( 3-( l- metyl- pyrrolidin- 2S- yl)- propyl)- sulfamid
Trinn a N- tert- butoksykarbonyl- N'-( 3-( l-( tert- butoksykarbonyl)- pyrrolidin^ propyl)- sulfamid.
En isavkjølt løsning av klorsulfonylisocyanat (0,64 ml, 7,4 mmol) i DCM (15 ml) ble dråpevis tilsatt en løsning av vannfri tert-butanol (1,0 ml, 10,8 mmol) i DCM (10 ml). Løsningen ble oppvarmet til romtemperatur, omrørt i 10 minutter og tilsatt dråpevis til en isavkjølt løsning av produktet fra eksempel 91, trinn f (1,3 g, 5,7 mmol) og rietylamin (1,2 ml, 8,6 mmol) i DCM (20 ml). Blandingen ble omrørt i 18 timer og oppvarmet til romtemperatur. Løsningen ble vasket med vann (20 ml) og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsemidlet ble avdampet. Rensing ved "flash"-kolonnekromatografi (DCM:etylacetat 90:10) av restmaterialet gav det ønskede produkt (1,67 g, 72%). 'H NMR 7,63 (1H, s), 5,50 og 5,30 (1H, 2xbr s), 3,80 (1H, br s), 3,30 (2H, m), 3,09 (2H, br s), 1,92-1,39 (26H, m).
Trinn b N-( tert- butoteykarbonyl)- N-( 4- Horbenzyl)- N'-( 3-( l-( tert- butok^ pyrrolidin- 2S- yl)- propyl)- sulfamid.
En isavkjølt løsning av produktet fra trinn a (1,6 g, 3,93 mmol) og 4-klorbenzylbromid (0,8 g, 3,90 mmol) i vannfritt DMF (10 ml) ble tilsatt natriumhydrid (0,17 g, 4,3 mmol, 60% dispersjon i olje). Blandingen ble langsomt oppvarmet til romtemperatur over 18 timer. Vann (50 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (2x30 ml). De sammenslåtte organiske ekstrakter ble vasket med vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet. Rensing ved "flash"-kolonnekromatografi (DCM:etylacetat 95:5) av restmaterialet gav produktet (1,56 g, 75%). <*>H NMR 7,30 (4H, m), 5,40 og 5,25 (1H, 2xbr s), 4,80 (2H, s), 3,75 (1H, br s), 3,29 (2H, m), 2,84 (2H, brs), 1,92-1,39 (26H,m).
Triim cN-( 4- klorbenzyl)- N'-( 3-( l- metyl- pyrrolMin- 2S- yl)- pro
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 97, trinn f, med produktet fra eksempel 107, trinn b i stedet for produktet fra eksempel 97, trinn e. 'H NMR 7,31 (4H, m), 4,50 (1H, br s), 4,18 (2H, s), 3,14 (1H, m), 3,07 (1H, m), 2,89 (1H, m), 2,33 (3H, s), 2,25 (2H, m), 1,79-1,43 (8H, m). Hydrokloirdsaltet ble fremstilt med hydrogenklorid i 1,4-dioksan og frysetørket fra vann og 1,4-dioksan. Analyse gav C 46,26, H 6,44, N 10,63. C15H25CI2N3O2S 0,3 mol vann tilsvarer C 46,46, H 6,65, N 10,84.
Eksempel 108
N- benzyl- N'-( 3-( l - metyl- pyrrolidin- 2S- yl )- propyl )- sulfamid
Trinn a N- benzyl- N'-( tert- butoksykarbonyl)- sulfamid.
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 107, trinn a, med benzylamin i stedet for produktet fra eksempel 91, trinn f.
Trinn b N- benzyl- N'-( tert- butoksykarbonyl)- N'-( 3-( l-( tert- butoksykarbon^ 2S- yl)- propyl)- sulfamid.
En isavkjølt løsning av produktet fra eksempel 91, trinn e (0,9 g, 3,9 mmol) og produktet fra trinn a (1,22 g, 3,9 mmol) og trifenylfosfin (1,33 g, 5,07 mmol) i THF (10 ml) ble tilsatt en løsning av dietylazodikarboksylat (0,87 ml, 5,07 mmol) i THF (3 ml). Den gule løsning ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 2 timer. Løsemidlet ble avdampet og restmaterialet renset ved "flash"-kromatografi (heksan:etylacetat 70:30) for isolering av den ønskede forbindelse (1,7 g, 88%). <]>H NMR 7,33 (5H, m), 5,60 (1H, br s), 4,13 (2H, m), 3,80 (1H, br s), 3,59 (2H, m), 3,30 (2H, m), 1,84-1,44 (26H, m).
Trinn c N- benzyl- N'-( 3-( l - metyl- pyrrolidin- 2S- yl)- propyl)- sulfamid.
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 97, trinn f, med produktet fra eksempel 108, trinn b i stedet for produktet fra eksempel 97, trinn e. <*>H NMR 7,31 (5H, m), 4,60 (1H, br s), 4,21 (2H, s), 3,23 (1H, m), 3,05 (1H, m), 2,93 (1H, m), 2,40 (3H,.s), 2,35 (2H, m), 1,83-1,48 (8H, m). Funnet: C 56,00, H 8,10, N 12,93. C15H25N3O2S-0,6H2O tilsvarer C 55,90, H 8,20, N 13,04.
Eksempel 109
N-( 4- klorbenzyl)- N'-( 3-( l - metyl- pyrrolidin- 2R- yl)- propyl)- sulfamid
Trinn a 3-( l- tert- butoksykarbonyl)- pyrrolidin- 2R- yl)- propan- l- ol.
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 91, trinnene a-e, med N-(tert-butoksykarbonyl)-D-prolin i stedet for N-(tert-butoksykarbonyl)-L-prolin i trinn a.
Trinn b N-( 4- Horbenzyl)- N'-( tert- butoksykarbonyl)- sulfamid.
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 107, trinn a, med 4-klorbenzylamin i stedet for produktet fra eksempel 91, trinn f.
Trinn cN-( 4- klorbenzyl)- N'-( tert- butoksykarbonyl)- N'-( 3-( l^ pyrrolidin- 2R- yl)- propyl)- sulfamid.
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 108, trinn b, ved benyttelse av produktene avledet fra eksempel 109, trinnene a og b.
Trinn d N-( 4- klorbenzyl)- N'-( 3-( 1 - metyl- pyrrolidin- 2R- yl)- propyl)- sulfamid.
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 97, trinn f, med produktet fra
eksempel 108, trinn c i stedet for produktet fra eksempel 97, trinn e. <!>H NMR 7,34 (4H, m), 4,30 (1H, br s), 4,20 (2H, s), 3,08 (2H, m), 2,93 (1H, m), 2,34 (3H, s), 2,27 (2H, m), 1,78-1,50 (8H, m). Hydrokloirdsaltet ble fremstilt med hydrogenklorid i 1,4-dioksan og frysetørket fra vann og 1,4-dioksan. Analyse gav C 45,93, H 6,66, N 10,74. Ci5H25Cl2N3O2S-0,53H2O tilsvarer C 45,97, H 6,70, N 10,72.
Eksempel 110
N- cykloheksyl- metyl- N'-( 3-( l - metyl- pyrrolidin- 2S- yl)- propyl)- sulfamid
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 108 med cykloheksylmetylamin i stedet for beraylamin i trinn a. <!>H NMR 4,06 (1H, t), 3,07 (2H, m), 2,98 (1H, m), 2,87 (2H, t), 2,32 (3H, s), 2,23 (2H, m), 1,77-1,46 (14H, m), 1,21 (3H, m), 0,95 (2H, m). Hydrokloirdsaltet ble fremstilt med hydrogenklorid i 1,4-dioksan og frysetørket fra vann og 1,4-dioksan. Analyse gav C 47,98, H 9,39, N 11,38. C15H32CIN3O2S-U3H2O tilsvarer C 48,13, H 9,23, N 11,22.
Eksempel 111
N-( 2-( 4- Morfenyl)- etyl)- N'-( 3-( l- metyl- pyrrolidin- 2S- yl^
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 108 med 2-(4-klorfenyl)etylamin i stedet for benylamin i trinn a. <!>H NMR 7,28 (2H, m), 7,16 (2H, d), 4,05 (1H, br s), 3,28 (2H, m), 3,12 (1H, m), 2,96 (1H, m), 2,85 (3H, m), 2,31 (3H, s), 2,21 (2H, m), 1,76-1,40 (8H, m). Hydrokloirdsaltet ble fremstilt med hydrogenklorid i 1,4-dioksan og frysetørket fra vann og 1,4-dioksan. Analyse gav C 45,29, H 6,98, N 10,10. Ci6H27Cl2N302S-l,47H20 tilsvarer C 45,45, H 7,14, N 9,94.
Eksempel 112
N-( 4- ttorfenyl)- N'-( 3-( l- metyl- pyrrolidin- 2S- yl)- propyl)- sulfa
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 108 med 4-kloranilin i stedet for benzyamin i trinn a. <J>H NMR 7,27 (2H, m), 7,12 (2H, m), 3,08 (2H, m), 2,85 (1H, m), 2,26 (2H, m), 2,24 (3H, s), 1,75-1,47 (8H, m). Funnet: C 47,82, H 6,72, N 12,09. C14H22ClN3O2S-l,0H2O tilsvarer C 48,01, H 6,92, N 12,00.
Eksempel 113
N-( 4- brombenzyl)- N'-( 3-( l- metyl- pyrrolidin- 2S- yl)- propyl)- sulfamid
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 107 med 4-brombenzybromid i stedet for 4-klorbenzylbromid i trinn b. <*>H NMR 7,46 (2H, d), 7,23 (2H, d), 4,70 (1H, br s), 4,14 (2H, s), 3,12 (1H, m), 3,02 (1H, m), 2,88 (1H, m), 2,32 (3H, s), 2,24 (2H, m), 1,78-1,40 (8H, m). Hydrokloirdsaltet ble fremstilt med hydrogenklorid i 1,4-dioksan og frysetørket fra vann og 1,4-dioksan. Analyse gav C 41,91, H 6,17, N 9,59. Ci5H25BrClN302S tilsvarer C 42,21, H 5,90, N 9,85.
Eksempel 114
N-( 4- jodbenzyl)- N'-( 3-( l- metyl- pyrrolidin- 2S- yl)- propyl)- sutf
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 107 med 4-jodbenzylbromid i stedet for 4-klorbenzylbromid i trinn b. <!>H NMR 7,67 (2H, d), 7,11 (2H, d), 4,50 (1H, br s), 4,15 (2H, s), 3,12 (1H, m), 3,04 (1H, m), 2,90 (1H, m), 2,32 (3H, s), 2,29 (2H,), 1,78-1,42 (8H, m). Funnet: C 40,77, H 5,79, N 9,41. Ci5H24lN3C>2S-0,35H2O tilsvarer C 40,61, H 5,61, N 9,47.
Eksempel 115
N-( 4- klorbenzyl)- N'-( 2-( l - metyl- pyrrolidin- 2S- yl)- etyl )- sulfamid
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 107 med produktet fra eksempel 97, trinn d i stedet for produktet fira eksempel 91, trinn f i trinn a. 'H NMR 7,31 (4H, m), 4,60 (1H, br s), 4,18 (2H, s), 3,20 (1H, m), 3,05 (2H, m), 2,41 (1H, m), 2,32 (3H, s), 2,18 (1H, m), 1,86-1,58 (6H, m). Funnet: C 50,46, H 6,75, N 12,42. CiJh& N30£ tilsvarer C 50,67, H 6,68, N 12,66.
Eksempel 116
N-( 4- klorbenzyl)- N'-( 4-( 1 - metyl- pyrrolidin- 2S- yl)- butyl)- sulfamid
Trinn a 2S-( 4- amino- butyl)- pyrrolidin- l- karboksykyre tert- butylester.
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 97, trinnene b-d, med produktet fra eksempel 91, trinn e i stedet for produktet fra eksempel 97, trinn a. <!>H NMR 3,70 (1H, m), 3,30 (2H, m), 2,70 (2H, t), 1,86-1,21 (21H, m).
Trinn b N- tert- butoksykarbonyl- N'-( 4-( l-( tert- butoksykarbonyl)- pyrrolidin^ butyl)- sulfamid.
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 107, trinn a, med produktet fra trinn a i stedet for produktet fra eksempel 91, trinn f. <!>H NMR 7,50 (1H, br s), 5,17 og 4,50 (1H, 2xbr s), 3,75 (1H, br s), 3,30 (2H, m), 3,08 (2H, m), 1,88-1,31 (28H, m).
Trinn c N-( tert- butoksykarbonyl)- N-( 4- klorbenzyl)- N'-( 4-( 1 -( tert- butoksykarbonyl)-pyrrolidin- 2S- yl)- butyl)- sulfamid.
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 107, trinn b, med produktet fra trinn b i stedet for produktet fra eksempel 107, trinn a. <*>H NMR 7,32 (4H, m), 5,23 (1H, t), 4,80 (2H, s), 3,78 (1H, br s), 3,31 (2H, m), 2,80 (2H, m), 1,82-1,49 (6H, m), 1,49 (9H, s), 1,46 (9H, s), 1,25 (4H, m).
Trinn åN-( 4- Uorbenzyl)- N'-( 4-( l- metyl- pyrrolidion- 2S- yl)- butyl)- sulfa
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 97, trinn f, med produktet fra trinn c i stedet for produktet fra eksempel 97, trinn e. <*>H NMR 7,33 (4H, m), 4,60 (1H, br s), 4,30 (1H, br s), 4,20 (2H, s), 3,22 (1H, m), 3,03 (2H, t), 2,41 (3H, s), 2,29-1,33 (12H, m). Hydrokloirdsaltet ble fremstilt i 1,4-dioksan og frysetørket fra vann og 1,4-dioksan. Analyse gav C 48,11, H 6,92, N 10,29. CitJ^CbNsCkS tilsvarer C 48,48, H 6,87, N 10,60.
Eksempel 117
N-( 4- klorbenzyl)- N'-( 5-( l - metyl- pyrrolidin- 2S- yl)- pentyl)- sulfamid
Trinn a N-( 4- klorbenzyl)- N'-( tert- butoksykarbonyl)- N'-( 5-( l-( tert- butø^ pyrrolidin- 2S- yl)- pentyl)- sulfamid.
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 108, trinn b, ved benyttelse av produktene avledet fra eksempel 105, trinn b og eksempel 109, trinn b. <*>H NMR 7,33 (2H, m), 7,26 (2H, m), 5,63 (1H, t), 4,12 (2H, d), 3,72 (1H, m), 3,57 (2H, m), 3,30 (2H, m), 1,91-1,24 (30H,m).
Trinn b N-( 4- klorbenzyl)- N'-( 5-( 1 - metyl- pyrrolidin- 2S- yl )- pentyl )- sulfamid.
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 97, trinn f med produktet fra trinn a i stedet for produktet fra eksempel 97, trinn e. <]>H NMR 7,32 (4H, m), 4,60 (1H, br s), 4,19 (3H, s), 3,05 (1H, m), 3,00 (2H, m), 2,31 (3H, s), 2,16-1,23 (14H, m). Funnet: C 54,33, H 7,61, N 11,04. Ci7H28ClN302S tilsvarer C 54,60, H 7,55, N 11,24.
Eksempel 118
N-( 4- Uorbenzyl)- N'-( 3-( l-( 3-( 4- Uorfenyl) propyl)- pyrrolMin- 2S- yltø Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 108 med 4-klorbenzylamin i stedet for benzylamin i trinn a og 3-(4-klorfenyl)propan-l-al i stedet for vandig formaldehyd i trinn c. 'H NMR 7,30 (6H, m), 7,20 (2H, d), 4,43 (1H, br s), 4,16 (2H br s), 3,18 (1H, m), 3,02 (1H, m), 2,89 (1H, m), 2,75-2,50 (3H, m), 2,30 (1H, m), 2,11 (2H, m), 1,87-1,36 (10H, m). Hydrokloirdsaltet ble fremstilt med hydrogenklorid i 1,4-dioksan og frysetørket fra vann og 1,4-dioksan. Analyse gav C 51,46, H 6,39, N 7,76. C23H32Cl3N3O2S-0,9H2O tilsvarer C 51,46, H 6,34, N 7,83%.
Eksempel 119
N-( 4- klorbenzyl)- N'-( 3-( 1 -( iso- butyl)- pyrrolidin- 2S- yl)- propyl)- sulfamid
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 108 med 4-klorbenzylamin i stedet for benzylsmin i trinn a og iso-butyraldehyd i stedet for vandig formaldehyd i trinn c. 'H NMR 7,31 (4H, m), 5,60 (1H, br s)m, 4,54 (1H, br s), 4,17 (2H, br s), 3,16 (1H, m), 3,03 (1H, m), 2,93 (1H, m), 2,42-1,48 (13H, m), 0,91 (6H, m). Hydrokloirdsaltet ble fremstilt med hydrogenklorid i 1,4-dioksan og frysetørket fra vann og 1,4-dioksan. Analyse gav C 50,59, H 7,39, N 9,81. C18H31CI2N3O2S tilsvarer C 50,94, H 7,36, N 9,90.
Eksempel 120
N-( 4- Uorbenzyl)- N, N'- dimetyl- N'-( 3-( l- metyl- pyrrolid
Trinn a N-( 4- klorbenzyl)- N, N'- dimetyl- N'-( 3-( l- ten- butoksykarbonyl- p^ propyl)- sulfamid.
En løsning av N-(4-klorbenzyl)-N'-(3-(pyrrolidin-2S-yl)-propyl) sulfamid (1,03 g, 2,87 mmol) i 1,4-dioksan (10 ml) ble tilsatt di-tert-butyldikarbonat (625 mg, 2,87 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Løsemidlet ble avdampet ved redusert trykk, og restmaterialet ble løst i kloroform (50 ml) og vasket, først med vann (50 ml), så med vandig sitronsyre (10%, 50 ml) og saltlake (50 ml). Den organiske fase ble tørket over vannfritt natriumsulfat og filtratet inndampet ved redusert trykk. Restmaterialet ble renset ved "flash"-kolonnekromatografi (2:1 heksan:etylacetat). Produktet ble løst i DMF (8 ml) og avkjølt på is. Løsningen ble behandlet, først med jodmetan (0,254 ml, 4,06 mmol) og så med natriumhydrid (60% dispersjon i mineralolje, 185 mg, 4,63 mmol). Suspensjonen ble oppvarmet til romtemperatur over et tidsrom på 18 timer, hvor etter vann (75 ml) ble tilsatt. Vannfasen ble ekstrahert med etylacetat (75 ml), hvor etter den organiske fase ble vasket to ganger med saltlake (75 ml). Den organiske fase ble tørket over vannfritt natriumsulfat og filtratet inndampet ved redusert trykk. Restmaterialet ble renset ved "flash"-kolonnekromatografi (3:2 heksan:etylacetat) for erholdelse av den ønskede forbindelse (686 mg, 52%). <*>H NMR 7,35-7,27 (4H, m), 4,27 (2H, s), 3,77 (1H, m), 3,34-3,21 (4H, m), 2,83 (3H, s), 2,65 (3H, s), 1,94-1,24 (17H, m).
TrumbN-( 4- klorbenzyl)- N, N'- dimetyl- N'-( 3-( pyrrolidin- 2S
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 90, trinn d, med produktet fra eksempel 120, trinn a i stedet for produktet fra eksempel 90, trinn c. <!>H NMR 7,35-7,17 (4H, m), 4,27 (2H, s), 3,24-3,18 (2H, m), 3,01-2,95 (2H, m), 2,89-2,86 (1H, m), 2,83 (3H, s), 2,66 (3H, s), 1,78-1,24 (9H, m). TrumcN-( 4- klorbenzyl)- N, N'- dimetyl- N'-( 3-( l- m^ sulfamid.
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 90, trinn e med produktet fra eksempel 120, trinn b i stedet for produktet fra eksempel 90, trinn d. Oljen ble behandlet med hydrogenklorid i 1,4-dioksan og løsemidlet fjernet under vakuum. <X>H NMR (fri base) 7,35-7,27 (4H, m), 4,28 (2H, s), 3,21 (2H, t, 7,2), 3,10-3,04 (1H, m), 2,83 (3H, s), 2,63 (3H, s), 2,31 (3H, s), 2,20-1,30 (10H, m). Mikroanalyse gav C 49,41 H 7,60 N 10,18. C17H29CIN3O2S tilsvarer C 49,75 H 7,37 N 10,24.
Eksempel 121
N-( 4- klorbenzyl)- N- metyl- N'-( 3-( l- metyl- pyrroltå
Trinn a N-( 4- Morbenzyl)- N'-( tert- butoksykarbonyl)- N'-( 3-( l-( tert-^^ pyrrolidin- 2S- yl)- propyl)- sulfamid.
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 108, trinn b, ved benyttelse av produktene avledet fra eksempel 91, trinn e og eksempel 109, trinn b som substrater.
Trinn b N-( 4- klorbenzyl)- N- metyl- N'-( tert- butoksykarbonyl)- N'-( 3-( l-( tert-butoksykarbonyl )- pyrrolidin- 2S- yl)- propyl)- sulfamid.
En løsning av produktet fra trinn a (1,0 g, 1,9 mmol) i DMF (5 ml) ble tilsatt natriumhydrid (90 mg, 2,26 mmol; 60% dispersjon i mineralolje) ved 0°C. Temperaturen ble økt til romtemperatur og røringen fortsatt i 1 time. Jodmetan (0,13 ml, 2,1 mmol) ble tilsatt og omrøringen ble fortsatt over natten. Vann (50 ml) ble tilsatt og produktet ble ekstrahert med etylacetat (2x30 ml), hvor etter den organiske fase ble tørket og løsemidlet inndampet. "Flash"-kolonne-kromatografi (heksan:etylacetat 70:30) gav den ønskede forbindelse (0,94 g, 91%). 'H NMR 7,28 (4H, m), 4,39 (2H, s), 3,70 (3H, m), 3,30 (2H, m), 2,75 (3H, s), 1,85-1,26 (26H, m).
Trinne N-( 4- klorbenzyl)- N- metyl- N'-( 3-( l- metyl- pyrrolidin- 2S- yl)- propy^ Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 97, trinn f, med produktet fra eksempel 121, trinn b i stedet for produktet fra eksempel 97, trinn e. <*>H NMR 7,31 (4H, m), 4,26 (2H, s), 3,11 (2H, m), 2,95 (1H, m), 2,67 (3H, s), 2,33 (3H, s), 2,22 (2H, m), 1,78-1,44 (8H, m). Hydrokloirdsaltet ble fremstilt med hydrogenklorid i 1,4-dioksan og frysetørket fra vann og 1,4-dioksan.
Eksempel 122
N-( 4- klorbemyl)- N'- metyl- N'-( 3-( l- metyl- pyrrolidin- 2S- yl) pw
Trinn a N-( tert- butoksykarbonyl)- N-( 4- klorbenzyl)- N'- metyl- W^ butoksykarbonyl) pyrrolidin- 2S- yl) propyl)- sulfamid.
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 121, trinn b, med produktet fra eksempel 107, trinn b i stedet for produktet fra eksempel 121, trinn a. <!>H NMR 7,31 (4H, m), 4,82 (2H, s), 3,80 (1H, br s), 3,30 (2H, m), 3,13 (2H, m), 2,79 (3H, s), 1,87-1,26 (26H,m).
TtiBnhN-( 4- klorbenzyl)- N'- metyl- N'-( 3-( l- metyl- pyrrolid Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 97, trinn f, med produktet fra eksempel 122, trinn a i stedet for produktet fra eksempel 97, trinn e. 'H NMR 7,32(4H, m), 4,50 (1H, m), 4,16 (1H, br s), 3,07 (3H, m), 2,79 (3H, s), 1,20 (3H, s), 1,76-1,29 (10H, m). Hydrokloirdsaltet ble fremstilt med hydrogenklorid i 1,4-dioksan og frysetørket fra vann og 1,4-dioksan.
Eksempel 123
N-( 4- klorbenzyl)- N'-( metoksykarbonylmetyl)- N'-( 3-( l- metyl- pyrroltå sulfamid
Trinn a N-( teH- butoksykarbonyl)- N-( 4- klorbenzyl)- N'-( rmtoksykarbo ( tert- butoksykarbonyl) pyrrolidin- 2S- yl) propyl)- sulfamid.
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 122, trinn a, med metylbromacetat i stedet for jodmetan. <*>H NMR 7,31 (4H, m), 4,82 (2H, s), 4,05 (2H, s), 3,70 (4H, br s), 3,2? (4H, m), 1,87-1,26 (26H, m).
TmmbN-( 4- klorbenzyl)- N'-( metoksykarbonylmetyiy propyl)- sulfamid.
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 7, trinn f, med produktet fra
eksempel 123, trinn a i stedet for produktet fra eksempel 97, trinn e. <*>H NMR 7,31 (4H, m), 5,05 (1H, br s), 4,30 (2H, s), 4,08 (2H, s), 3,75 (3H, s), 3,24 (2H, m), 3,09 (1H, m), 2,30 (3H, s), 2,177-1,22 (10H, m). Hydrokloirdsaltet ble fremstilt med hydrogenklorid i
1,4-dioksan og frysetørket fra vann og 1,4-dioksan. Mikroanalyse gav C 45,81 H 6,61 N 8,90. Ci8H29Cl2N3O4S-0,97H2O tilsvarer C 45,82 H 6,61 N 8,90.
Eksempel 124
N-( 4- Morbenzyl)- N'-( 2- hydroksyetyl)- N'-( 3-( l- metyl- pyrrolMin^ Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 88, trinn c, med produktet fra eksempel 123, trinn b i stedet for produktet fra eksempel 88, trinn b. <!>H NMR 7,29 (4H, m), 4,17 (2H, s), 3,67 (3H, m), 3,35 (2H, m), 3,20 (2H, m), 3,02 (1H, m), 2,27 (3H, s), 2,16-1,20 (10H, m). Hydrokloirdsaltet ble fremstilt med hydrogenklorid i 1,4-dioksan og frysetørket fra vann og 1,4-dioksan.
Eksempel 125
N-( 4- klorbenzyl)- N'-( 3- ftalimido- propyl)- N'-( 3-( l- metyl- pyrw sulfamid.
En isavkjølt, omrørt løsning av produktet fra eksempel 107, trinn b (532 mg, 1,00 mmol) i DMF (5 ml) ble porsjonsvis tilsatt natriumhydrid (60% dispersjon i mineralolje, 0,058 g, 1,84 mmol). Kjølemediet ble fjernet og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. N-(3-brompropyl)ftalimid (295 mg, 1,10 mmol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 100°C i 2 timer og så avkjølt. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann (30 ml) og ekstrahert to ganger med etylacetat (30 ml), og vannfasen ble fjernet. Den organiske fase ble vasket tre ganger med vann (30 ml) og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Filtratet ble inndampet ved redusert trykk og restmaterialet behandlet med triflureddiksyre (5 ml), og den resulterende løsning ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Overskudd av trifluoreddiksyre ble avdampet ved redusert trykk og restmaterialet løst i DCM (30 ml). Den organiske fase ble vasket med vandig kaliumkarbonat (10%, 30 ml) og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Filtratet ble løst i 1,2-dikloretan (5 ml) og behandlet, først med vandig formaldehyd (37%, 0,20 ml) og så natriumtriacetoksyborhydrid (300 mg, 1,42 mmol). Den resulterende suspensjonen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, hvoretter reaksjonen ble stanset med mettet natriumhydrogenkarbonat (30 ml) og blandingen ekstrahert med DCM (30 ml). Den organiske fase ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsemidlet avdampet ved redusert trykk. Restmaterialet ble renset ved "flash"-kolonnekromatografi (90:10:1 DCM:metanol:ammoniakk) for erholdelse av den ønskede forbindelse (80 mg, 16%). <l>H NMR 7,83 (2H, m), 7,71 (2H, m), 7,30 (4H, m), 4,75 (1H, br s), 4,15 (2H, s), 3,71 (2H, m), 3,25 (2H, m), 3,16 (2H, m), 3,02 (1H, m), 2,26 (3H, s), 2,10-1,10 (12H, m). Hydrokloirdsaltet ble fremstilt med hydrogenklorid i 1,4-dioksan og frysetørket fira vann og 1,4-dioksan. Mikroanalyse gav C 54,05 H 6,11 N 9,56. C26H34CI2N4O4S tilsvarer C 54,83 H 6,02 N 9,84.
Eksempel 126
N-( 4- klorbenzyl)- N'-( 3- amino- propyl)- N'-( 3-( l- rnetyl- pym En omrørt løsning av produktet fra eksempel 125 (200 mg, 0,38 mmol) i etanol (2 ml) ble tilsatt hydrazinhydrat (0,06 ml), og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til refluks i 1 time. Løsemidlet ble fjernet ved redusert trykk, restmaterialet ble suspendert i kloroform (10 ml), og fast materiale ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble inndampet ved redusert trykk og restmaterialet inndampet tre ganger fra kloroform (10 ml) for erholdelse av den ønskede forbindelse (125 mg, 82%). <*>H NMR 7,28 (5H, m), 4,12 (2H, s), 3,24 (2H, m), 3,2-2,5 (2H, vbr s), 3,15 (2H, m), 3,03 (1H, m), 2,72 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,14-1,00 (12H, m). Hydrokloirdsaltet ble fremstilt med hydrogenklorid i 1,4-dioksan og frysetørket fra vann og 1,4-dioksan.
Eksempel 127
N-( 4- Horberizyl)- N'-( metylamidometyl)- N'-( 3-( l- metyl- pyrroltå sulfamid.
Trinn a N-( tert- butoksykarbonyl)- N-( 4- klorbenzyl)- N'-( karto butoksykarbonyl) pyrrolidin- 2S- yl) propyl)- sulfamid.
En løsning av produktet fra eksempel 123, trinn a (3,54 g, 5,86 mmol) i THF (10 ml) ble tilsatt en vandig løsning av litiumhydroksid (IM, 10 ml), og den resulterende reaksjonsblanding ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Løsemidlet ble avdampet ved redusert trykk til halve det opprinnelige volum, og løsningen ble fortynnet med vandig saltsyre (2M, 5 ml) og vann (50 ml). Vannfasen ble ekstrahert to ganger med etylacetat (50 ml), og de sammenslått organiske sjikt ble vasket med saltlake (50 ml) og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Filtratet ble inndampet ved redusert trykk for erholdelse av den ønskede forbindelse. <!>H NMR (DMSO-de) 13,0 (1H, br s), 7,41 (2H, d, 8,4), 7,30 (2H, d, 8,4), 4,75 (2H, s), 4,03 (2H, s), 3,75 (1H, m), 3,18 (4H, m), 2,00-1,10 (22H, m).
Trinn b N-( tert- butoksykarbonyl)- N-( 4- klorbenzyl)- N'-( nwtylamido butoksykarbonyl) pyrrolidin- 2S- yl) propyl)- sulfamid.
En isavkjølt løsning av produktet fra eksempel 127, trinn a (590 mg, 1,00 mmol) i DCM (30 ml) ble tilsatt N-hydroksysuccinimid (126 mg, 1,10 mmol). Kjølemediet ble fjernet og reaksjons-blandingen omrørt ved romtemperatur, hvor etter den ble behandlet med dicykloheksyl-karbondiimid (233 mg, 1,11 mmol), og omrørt ved samme temperatur i 1 time. Suspensjonen ble filtrert for fjerning av fast materiale, og metylamin ble boblet gjennom filtratet i 5 minuter. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtempertur i ytterligere 1 time og så fortynnet med DCM (20 ml). Reaksjonsblandigen ble vasket, først med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat (20 ml), så med vann (20 ml), vandig saltsyre (IM, 20 ml) og vann (20 ml). Den organiske fase ble tørket over vannfritt natriumsulfat og filtratet inndampet ved redusert trykk for erholdelse av den ønskede forbindelse (650 mg, q). <*>H NMR 7,31 (4H, m), 6,70 (1H, br s), 4,84 (2H, s), 3,91 (2H, s), 3,70 (1H, m), 3,30-3,17 (4H, m), 2,81 (3H, d, 4,5), 1,47 (18H, s), 1,90-1,18 (10H, m).
Trinn c N-( 4- klorbenzyl)- N'-( metylamidometyl)- N'-( 3 yl) propyl)- sulfamid.
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 97, trinn f, med produktet fra eksempel 127, trinn b i stedet for produktet fra eksempel 97, trinn e. 'H NMR 7,30 (4H, m), 6,50 (1H, m), 4,69 (1H, s), 4,23 (2H, s), 3,85 (2H, s), 3,17 (2H, m), 3,03 (1H, m), 2,80 (3H, 5,8), 2,28 (3H, s), 2,17-1,00 (10H, m). Hydrokloirdsaltet ble fremstilt med hydroenklorid i 1,4-dioksan og frysetørket fra vann og 1,4-dioksan. Mikroanalyse gav C 46,63 H 7,04 N 11,93. Ci8H3oCl2N403S-0,5H20 tilsvarer C 46,75 H 6,76 N 12,11.
Eksempel 128
N-( 4- klorbenzyl)- N'-( dimetylamidometyl)- N'-( 3-( l- metyl- pyrrolM sulfamid
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 127 med dimetylamin i stedet for metylamin i trinn b. <X>H NMR 7,29 (4H, m), 6,25 (1H, m), 4,30 (2H, d, 5,4), 4,14 (2H, s), 3,24 (2H, m), 3,04 (1H, m), 2,96 (3H, s), 2,93 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,15-1,00 (10H, m). Hydrokloirdsaltet ble fremstilt med hydrogenklorid i 1,4-dioksan og frysetørket fra vann og 1,4-dioksan. Mikroanalyse gav C 48,48 H 7,18 N 11,67. C19H32CI2N4O3S tilsvarer C 48,81 H 6,90 N 11,98.
Eksempel 129
N-( 4- klorbenzyl)- N'-( 4- klorbenzylamia\) rnetyl)- N'-( 3-( l-sulfamid
Trinn a N-( tert- butoksykarboksyl)- N-( 4- klorbenzyl)- N'-( 4- Morbenzylam ( l-( tert- butoksykarbonyl ) pyrrolidin- 2S- yl ) propyl )- sulfamid.
En isakjølt løsning av produktet fra eksempel 127, trinn a (590 mg, 1,00 mmol), 4-klorbenzylamin (0,133 ml, 1,10 mmol), N-hydroksybenzotriazolhydrat (168 mg, 1,10 mmol) og 4-dimetylaminopyridin (20 mg, 0,16 mmol) i DCM (20 ml) ble tilsatt EDC (211 mg, 1,10 mmol). Kjølemediet ble fjernet og reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket, først med mettet vandig natriumhydrogen-karbonat (20 ml), så med vann (20 ml), vandig saltsyre (IM, 20 ml) og vann (20 ml). Den organiske fase ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og filtratet inndampet ved redusert trykk for erholdelse av den ønskede forbindelse (675 mg, 95%). <*>H NMR 7,30 (9H, m), 4,83 (2H, s), 4,42 (2H, d, 6), 3,98 (2H, s), 3,60 (1H, m), 3,50-3,00 (4H, m), 1,45 (9H, s), 1,42 (9H, s), 2,0-1,0 (8H, m).
Trinn b N-( 4- klorbenzyl)- N'-( 4- klorbenzylamidometyl)- N'-( 3-( l - metyl- pyrrolidin- 2S-yl) propyl)- sulfamid.
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 97, trinn f, med produktet fra eksempel 129, trinn a i stedet for produktet fra eksempel 97, trinn e. <*>H NMR 7,32-7,16 (9H, m), 6,81 (1H, m), 4,36 (2H, d, 6), 4,19 (2H, s), 3,84 (2H, s), 3,15 (2H, m), 3,00 (1H, m), 2,24 (3H, s), 2,13-1,00 (10H, m). Hydrokloirdsaltet ble fremstilt med hydrogenklorid i 1,4-dioksan og frysetørket fra vann og 1,4-dioksan. Mikroanalyse gav C 51,22 H 6,10 N 10,04. C^HssCySUOsS tilsvarer C 51,11 H 6,10 N 9,93.
Eksempel 130
N-( 4- klorbenzyl)- N'-( benzyloksykarbonylmetyl)- N'-( 3-( l- metyl- pyn^ sulfamid
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 122 med benzylbromacetat i stedet for jodmetan i trinn a. 'H NMR 7,39-7,25 (9H, m), 5,18 (2H, s), 4,26 (2H, d, 6), 4,11 (2H, s), 3,27 (2H, m), 3,08 (1H, m), 2,31 (3H, s), 2,18-1,00 (10H, m). Hydrokloirdsaltet ble fremstilt med hydrogenklorid med 1,4-dioksan og frysetørket fra vann og 1,4-dioksan. Mikroanalyse gav C 47,70 H 6,99 N 6,74. C24H33CI2N3O4S-4H2O tilsvarer C 47,84 H 6,86 N 6,97.
Eksempel 131
N-( 4- ttorbenzyl)- N'-( 3-( 4- klorfenyl) propyl)- N'-( 3-( l- m^ sulfamid.
En isavkjølt, omrørt løsning av produktet fra eksempel 107, trinn b (532 mg, 1,00 mmol) i DMF (5 ml) ble porsjonsvis tilsatt natriumhydrid (60% dispersjon i mineralolje, 0,58 g, 1,84 mmol). Kjølemediet ble fjernet og metansulfonsyre 3-(4-klorfenyl)-propylester (261 mg, 1,10 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 100°C i 3 timer og så avkjølt. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann (30 ml) og ekstrahert med etylacetat (30 ml). Den organiske fase ble vasket tre ganger med vann (30 ml) og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Filtratet ble inndampet ved redusert trykk og restmaterialet renset ved "flash"-kolonnekromatografi (5:4:1 heksan:DCM: etylacetat). Det rensede materialet ble behandlet med trifluoreddiksyre (2 ml) og den resulterende løsning omrørt ved romtemperatur i 1 time. Overskudd av trifluoreddiksyre ble avdampet ved redusert trykk og restmaterialet løst i DCM (30 ml). Den organiske fase ble vasket med vandig kaliumkarbonat (10%, 30 ml) og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Filtratet ble løst i 1,2-dikloretan (3 ml) og behandlet, først med vandig formaldehyd (37%, 0,06 ml) og så med natriumtriacetoksyborhydrid (160 mg, 0,75 mmol). Den resulterende suspensjonen ble omrørt ved romtempertur i 1 time, reaksjonen ble stanset med mettet natriumhydrogenkarbonat (30 ml), og løsningen ble ekstrahert med DCM (30 ml). Den organiske fase ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og restmaterialet renset ved "flash"-kolonnekromatografi (90:10:1 DCM:metanol:ammoniakk) for erholdelse av den ønskede forbindelse (80 mg, 16%).
<*>H NMR 7,32-7,08 (8H, m), 4,62 (1H, br s), 4,12 (2H, s), 3,12 (4H, m), 3,04 (1H, m), 2,59 (2H, m), 2,15 (3H, s), 2,20-1,20 (12H, m). Hydrokloridsaltet ble fremstilt med hydrogenklorid i 1,4-dioksan og frysetørket fra vann og 1,4-dioksan. Mikroanalyse gav C 53,62 H 6,41 N 7,55. C24H34CI3N3O2S tilsvarer C 53,88 H 6,41 N 7,85.
Eksempel 132
N-( 4- klorbenzyl)- N'-( 3-( 4R- hydroksy- l- metyl- pyrrolidin- 2S- yl)- propyl)- su^
Trinn a 2S-( metoksy- metyl- karbarnoyl)- 4R- hydroksy- pyrrolidin- l- karboksylsyre tertbutylester.
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 91, trinn a, med N-(tert-butoksykarbonyl)-L-trans-4-hydroksyprolin i stedet for N-(tert-butoksykarbonyl)-L-prolin. lU NMR (DMSO-de) 5,01 (1H, d), 4,64 (1H, m), 4,22 (1H, br s), 3,71 og 3,68
(3H, 2xs), 3,30 (2H, m), 3,10 og 3,08 (3H, 2xs), 2,20 (1H, m), 1,78 (1H, m), 1,37 og l,31(9H,2xs).
Trinn b 2S- formyl- 2R- hydroksy- pyrrolidin- l- karboksylsyre tert- butylester.
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 91, trinn b, med produktet fra eksempel 132, trinn i stedet for prodyktet fra eksempel 91, trinn a. 'H NMR 9,45 og 9,44 (1H, 2xbr s), 4,49 (1H, br s), 4,13 og 4,11 (1H, 2xm), 3,58 (2H, m), 2,16-1,97 (3H, m), 1,48 og l,44(9H,2xs).
Trinn c 3-( l-( tert- butoksykarbonyl)- 4R- hydroksy- pyrrolidin- 2S- yl)- akrylsyreetylester. Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 91, trinn c, med produktet fra eksempel 132, trinn b i stedet for produktet fra eksempel 91, trinn b. 'H NMR (DMSO-de) 6,80 (1H, dd), 5,86 (1H, d), 4,50 (1H, br s), 4,30 (1H, m), 4,16 (2H, m), 3,53 (2H, m), 2,17 (1H, m), 1,87 (2H, m), 1,43 (9H, s), 1,26 (3H, t).
Trinn d 3-( l-( tert- butoksykarbonyl)- 4R- hydroksy- pyrrolidin- 2S- yl)-propionsyreetylester.
Den ønskede forbinedlse ble fremstilt som i eksempel 91, trinn d, med produktet fra eksempel 132, trinn c i stedet for produktet fra eksempel 91, trinn c. 'H NMR 4,40 (1H, m), 4,11 (2H, m), 3,97 (1H, m), 3,94 (2H, m), 2,28 (2H, t), 2,07 (2H, m), 1,78 (3H, m), 1,47 (9H,s), 1,25 (3H,t).
Trinn e 3-( l-( tert- butoksykarbonyl)- 4R- hydroksy- pyrrolidin- 2S- yl)- propan- l- ol.
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 88, trinn c, med produktet fra eksempel 132, trinn d i stedet for produktet fra eksempel 88, trinn b. <!>H NMR (DMSO-de) 4,80 (1H, d), 4,35 (1H, t), 4,15 (1H, m), 3,72 (1H, m), 3,35 (2H, m), 3,23 (2H, m), 1,90-1,50 (4H, m), 1,38 (9H, s), 1,16 (2H, m).
Trinn f N-( 4- klorbenzyl)- N'-( tert- butoksykarbonyl)- N'-( 3-( l-( tert- butoksykarbonyl)- 4R-hydroksy- pyrrolidin- 2S- yl)- propyl)- sulfamid.
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 108, trinn b, ved benyttelse av produktene avledet fra eksempel 109, trinn b og eksempel 132, trinn e. <J>H NMR (DMSO-de) 8,26 (1H, s), 7,33 (4H, m), 4,81 (1H, d), 4,06 (3H, m), 3,68 (1H, m), 3,30 (2H, m), 1,90-1,22 (24H, m).
Trinn gN-( 4- khrbenzyl)- N'-( 3-( 4R- hydroksy- l- metyl- pyrrolidin- 2S- yl)- propyl)-sulfamid.
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 97, trinn f, med produktet fra eksempel 132, trinn f i stedet for produktet fra eksempel 97, trinn e. Hydrokloridsaltet ble fremstilt med hydroklorid i 1,4-dioksan og frysetørket fra vann og 1,4-dioksan. 'H NMR (DMSO-de) 10,60 (1H, br s), 7,39 (5H, m), 6,98 (1H, t), 5,50 (1H, br s), 4,33 (1H, br s), 4,01 (2H, d), 3,72 (1H, m), 3,45 (1H, m), 3,30 (1H, m), 2,83 (5H, m), 2,07-1,45 (6H, m).
Eksempel 133
N-( 4- kterbenzyl)- N'-( 3-( 4R-( 4- klorbenzyloksy)- l- me sulfamid.
Trinn a 3-( l-( tetr- butoksykarbonyl)- 4R-( 4- kforbenzyloksy)- pyrrolidin- 2S- yl)-propionsyreetylester.
En løsning av produktet fra eksempel 132, trinn d (0,90 g, 3,13 mmol) i DMD (10 ml) ble tilsatt natriumhydrid (0,15 g, 3,76 mmol, 60% dispersjon i mineralolje) ved 0°C. Temperaturen ble økt til romtemperatur og blandingen omrørt i 1 time, hvoretter 4-klorbenzylbromi ble tilsatt og omrøringen fortsatt i 16 timer. Reaksjonen ble stanset med vann (40 ml) og produktet ekstrahert med etylacetat (2x20 ml), hvoretter de organiske ekstrakter ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsemidlet avdampet. Rensing ved "flash"-kolonnekromatografi (heksan:etylacetat 70:30) gav produktet som en fargeløs olje (0,36 g, 28%). 'H NMR 7,30 (4H, m), 4,50 (2H, m), 4,11 (3H, m), 3,96 (1H, m), 3,70 og 3,50 (1H, 2xbr s), 3,67 (1H, br s), 2,28 (2H, m), 2,12 (2H, m), 1,76 (2H, m), 1,47 og 1,45 (9H, 2xs), 1,25 (3H, t).
Trinn b 3-( l-( tetr- butoksykarbonyl)- 4R-( 4- Horbenzyloksy)- pyrrolidin- 2S- yl)- propa ol.
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 88, trinn c, med produktet fra eksempel 133, trinn a i stedet for produktet fra eksempel 88, trinn b. <!>H NMR 7,30 (4H, m), 4,46 (2H, br s), 4,10 (1H, m), 3,96 (1H, br s), 3,67 (3H, m), 3,39 (1H, m), 2,13 (1H, m), 1,82 (5H, m), 1,42 (11H, m).
Trinn cN-( 4- klorbenzyl)- N'-( tert- butoksykarbonyl)- N'-( 3-( l-( ten^
( 4- klorbenzyloksy)- pyrrolidin- 2S- yl)- propyl)- sulfamid.
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 108, trinn b, ved benyttelse av produktene avledet fra eksempel 109, trinn b og eksempel 133, trinn b. 'H NMR 7,30
(8H, m), 5,70 (1H, br s), 4,45 (2H, br s), 4,12 (2H, d), 4,06 (1H, m), 3,96 (1H, br s), 3,60 (2H, m), 3,30 (1H, m), 1,90-1,22 (24H, m).
Triwi dN-( 4- Morbenzyl)- N'-( 3-( 4R-( 4- klorbenzylo propyl)- sulfamid.
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 97, trinn f, med produktet fra eksempel 133, trinn c i stedet for produktet fra eksempel 97, trinn e. <!>H NMR 7,30 (8H, m), 4,63 (1H, br s), 4,43 (2H, m), 4,18 (2H, d), 4,11 (1H, m), 3,52 (1H, m), 3,04 (1H, m), 3,04 (1H, m), 2,92 (1H, m), 2,63 (1H, m), 2,43 (1H, m), 2,41 (3H, s), 2,20 (1H, br s), 1,97 (1H, m), 1,77 (1H, m), 1,55 (3H, m). Hydrokloridsaltet ble fremstilt med hydrogenklorid i 1,4-dioksan og frysetørket fra vann og 1,4-dioksan. Analyse gav C 50,08, H 5,81, N 8,03. CziHaoClsNsS-O^O tilsvarer C 50,13, H 5,83, N 7,97.
Eksempel 134
N-( 4- klorbenzyl)- N'-( 2- pyrrolidin- l- yl- etyl)- sulfamid.
En isavkjølt løsning av produktet fra eksempel 109, trinn b (321 mg, 1,00 mmol), l-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin (0,152 ml, 1,30 mmol) og trifenylfosfin (393 mg, 1,50 mmol) i THF (2 ml) ble tilsatt dietylazo-dikarboksylat (0,257 ml, 1,50 mmol) i en enkelt porsjon. Kjølemediet ble fjernet og reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat (25 ml) og vasket, først med vann (20 ml), så to ganger med vandig saltsyre (2M, 25 ml) og med saltlake (25 ml). Den organiske fase ble tørket over vannfritt natriumsulfat og filtratet inndampet ved redusert trykk. Restmaterialet ble løst i 1,4-dioksan (5 ml) og behandlet med vandig salt (2M, 5 ml). Den resulterende blanding ble oppvarmet til refluks i 1 time og så fortynnet med ytterligere vandig saltsyre (30 ml). Vannfasen ble vasket to ganger med dietyleter (30 ml), hvoretter pH ble justert til 11 med ammoniakk (880). Den nå basiske vannfase ble ekstrahert to ganger med kloroform (50 ml) og så tørket over vannfritt natriumsulfat. Filtratet ble inndampet ved redusert trykk og restmaterialet renset ved "flash"-kolonnekromatografi (200:10:1 DCM:metanol:ammoniakk) for erholdelse av den ønskede forbindelse som et hvitt, fast stoff (95 mg, 30%). <]>H NMR 7,35-7,28 (4H, m), 6,0-4,5 (2H, br s), 4,20 (2H, s), 3,19 (2H, t, 5,7), 2,59 (2H, t, 5,7), 2,50-2,46 (4H, m), 1,73-1,67 (4H, m). Mikroanalyse gav C 49,05 H 6,36 N 13,09. CnHjoClNsOzS tilsvarer C 49,13 H 6,34 N 13,22.
Eksempel 135
N-( 4- Uorbenzyl)- N'-( 3- pyrrolidin- l- yl- propyl)- sulfamid.
En løsning av 4-klorbenzylamin (0,610 ml, 5,00 mmol), l-(3-aminopropyl)pyrrolidin (0,632 ml, 5,00 mmol) og sulfamid (480 mg, 4,99 mol) ble oppvarmet til refluks i 2 timer. Reaksjons-blandingen ble avkjølt og fordelt mellom etylacetat (20 ml) og vann (20 ml). Vannfasen ble fjernet og den organiske fase vasket med vann (20 ml) og saltlake (20 ml). Den organiske fase ble tørket over vannfritt natriumsulfat og filtratet inndampet ved redusert trykk. Restmaterialet ble renset ved "flash"-kolonnekromatografi (100:10:1 DCM:metanol) for erholdelse av den ønskede forbindelse som et hvitt, fast stoff (365 mg, 22%). <!>H NMR 7,35-7,28 (4H, m), 4,18 (2H, s), 3,15 (2H, t, 6), 2,61 (2H, t, 6), 2,51 (4H, br m), 1,82-1,67 (6H, m). Mikroanalyse gav C 49,97 H 6,73 N 12,50. d^ClNjCbS-O^HaO tilsvarer C 49,96 H 6,74 N 12,49.
Eksempel 136
N-( 4- klorbenzyl)- 4-( l - metyl- pyrrolidin- 2S- yl)- butansulfonamid
Trinn a N-( 4- klorbenzyl)- metansulfonamid.
En løsning av 4-klorbenzylamin (12,20 g, 86,2 mmol) og trietylamin (14,4 ml, 103,5 mmol) i DCM (200 ml) ble avkjølt i et isbad. Mesylklorid (7,34 ml, 94,9 mmol) ble tilsatt dråpevis og løsningen ble omrørt i 10 minutter. Kjølebadet ble fjernet og løsningen omrørt i ytterligere 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med et likt volum DCM og vasket med 10% sitronsyreløsning og saltlake. Løsemidlet ble avdampet og restmaterialet rekrystallisert fra varm etylacetat. Produktet ble således erholdt som et fargeløst, krystallinsk fast stoff (15,34 g, 81%).
Trinn b N-( tert- butoks<y>karbonyl)- N-( 4- klorbenz<y>l)- metansulfo
En løsning av N-(4-klorbenzyl)-metansulfonamid (15,30 ml, 69,6 mmol) og di-tert-bmyl-dikarbonat (18,27 g, 83,6 mmol) i DCM (150 ml) ble forsiktig tilsatt N,N-dimetylaminopyridin (848 mg, 6,96 mmol), det oppstod en umiddelbar og kraftig gassutvikling. Løsningen ble omrørt i 30 minutter, i løpet av hvilke gassdannelsen opphørte. Løsningen ble fortynnet til et totalvolum på 500 ml med DCM og vasket to ganger med 10% sitronsyreløsning og så med saltlake. Løsemidlet ble avdampet for erholdelse av et gult, fast stoff som ble rekrystallisert fra varm propan-2-ol (100 ml). Utfelt materiale ble oppsamlet ved filtrering og tørket under vakuum ved 50°C for erholdelse av produktet som et fargeløst, krystallinsk fast stoff (19,70 g, 89%).
Trinn c 3-( l-( tert- butoksykarbonyl)- pyrrolidin- 2S- yl)- propan- l- al.
En løsning av oksalylklorid (1,2 ml, 13,7 mmol) i DCM (40 ml) ble avkjølt til -78°C og dimetyl-sulfoksid (1,9 mg, 27,3 mmol) ble tilsatt dråpevis med samtidig gassutvikling. Løsningen ble omrørt i 5 minutter, i løpet av hvilke gassdannelsen opphørte, og en løsning av produktet fra eksempel 91, trinn e (2,6 g, 11,4 mmol) i DCM (30 ml) ble tilsatt. Løsningen ble omrørt i 20 minutter, trietylamin (5,7 ml, 41,0 mmol) ble tilsatt, kjølebadet ble fjernet og den resulterende løsning omrørt i 3 timer. Løsningen ble vasket med vann (2x50 ml), den organiske fase ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsmidlet ble avdampet under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved "flash"-kolonnekromatografi (heksametylacetat 70:30) for erholdelse av aldehydet som en olje (2,16 g, 83%). *H NMR 9,77 (1H, t), 3,83 (1H, m), 3,30 (2H, m), 2,46 (2H, m), 1,99-1,26 (15H, m).
TTmvLåN-( 4- klorbenzyl)- 4-( l-( tert- butoksykarbon^ ensulfonamid.
En løsning av produktet fra trinn c (0,8 g, 3,0 mmol) i THF (10 ml) ble avkjølt til -78°C, 1,0 M kalium-tert-butoksid (5,0 ml, 5,0 mmol) ble tilsatt dråpevis og løsningen ble omrørt i 1 time. En løsning av aldehydet fra trinn c i dette eksempel (0,57 g, 2,5 mmol) i THF (10 ml) ble tilsatt, og løsningen ble omrørt over natten mens temperaturen langsomt fikk øke til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble tilsatt mettet ammoniumkloridløsning (30 ml) og ekstrahert med dietyleter (2x15 ml). De sammenslåtte ekstrakter ble vasket med saltlake, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og filtrert, og løsemidlet ble avdampet. Rensing ved "flash"-kolonnekromatografi (heksametylacetat 1:1) av restmaterialet gav det ønskede produkt (0,65 g, 62%). 'H NMR 7,30 (4H, m), 6,75 (1H, m), 6,20 (1H, d), 4,74 (1H, m), 4,17 (2H, d), 3,77 (1H, m), 3,30 (2H, m), 2,20 (2H, m), 1,95-1,46 (15H, m).
Trinn f N-( 4- Uorbenzyl)- 4-( l-( tert- butoksykarbonyl)- pyrrolidin- 2S- yl)-butansulfonamid.
En rundbunnét kolbe inneholdene produktet fra trinn e (0,27 g, 0,63 mmol), 10% palladium/karbon (30 mg) og THF:metanol 1:1 (10 ml) ble behandlet med vakuum og gjennomboblet med hydrogen tre ganger. Blandingen ble omrørt kraftig over natten under hydrogenatmosfære. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og filtratet inndampet for erholdelse av produktet som et fargeløst skum (0,21 g, 78%). <!>H NMR 7,32 (4H, m), 5,10 og 4,90 (1H, 2xbr s), 4,27 (2H, d), 3,75 (1H, m), 3,30 (2H, m), 2,90 (2H, m), 1,80-1,26 (19H, m).
Trinn g N-( 4- klorbenzyl)- 4-( l- metyl- pyrrolidin- 2S- yl)- butansulfonamid.
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 97, trinn f, med produktet fra eksempel 136, trinn f, i stedet for produktet fra eksempel 97, trinn e. <*>H NMR 7,30 (4H, m), 5,00 (1H, br s), 4,27 (2H, d), 3,05 (1H, m), 2,92 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,16-1,22 (12H, m). Hydrokloirdsaltet ble fremstilt med hydrogenklorid i 1,4-dioksan og frysetørket fra vann og 1,4-dioksan. Analyse gav C 47,36, H 6,91, N 6,92. Ci6H26Cl2N202S-l,3H20 tilsvarer C 47,56, H 7,11, N 6,93%.
Eksempel 137
N- cykloheksyl- metyl- 4-( 1 - metyl- pyrrolMn- 2S- yl)- butansidfonamid.
Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i eksempel 136 med cykloheksyl-metylamin i stedet for 4-klorbenzylamin i trinn a. <*>H NMR 4,30 (1H, t), 3,10-2,91 (4H, m), 2,31 (3H, s), 2,16 (1H, m), 2,01-1,67 (13H, m), 1,45 (4H, m), 1,24 (4H, m), 0,94 (2H, m). Hydrokloirdsaltet ble fremstilt med hydrogenklorid i 1,4-dioksan og frysetørket fra vann og 1,4-dioksan. Analyse gav C 50,75, H 9,80, N 7,52. Ci6H33ClN202S-l,5H20 tilsvarer C 50,55, H 9,55, N 7,37%.
Eksempel 138
N- aa\ imantan- l- yl- metyl- 4-( l- metyl- pyrrolidin- 2S- yl)- buta
Den ønskede forbindelse ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 136 med adamantan-1-yl-metylamin i stedet for 4-klorbenzylamin i trinn a. 'H NMR 4,28 (1H, t), 3,03 (3H, m), 2,74 (2H, d), 2,29 (3H, s), 2,12 (1H, m), 1,08-1,23 (26H, m). Hydrokloirdsaltet ble fremstilt med hydrogenklorid i 1,4-dioksan og frysetørket fra vann og 1,4-dioksan. Analyse gav C 55,52, H 9,43, N 6,60. C2oH37ClN202S-l,5H20 tilsvarer C 55,62, H 9,33, N 6,49%.
Eksempel 139
N-( 4- klorbenzyl)- N'-( 4- pyrrolidin- l- yl- butyl)- sulfcmid
Trinn a N-( 4- klorbenzyl)- N'-( tert- butoksykarbonyl)- N'-( l- pent- 4- en^ og N-{ 4- klorbenzyl)- N'-( ten- butoksykarbonyl)- N
En løsning av produktet fra eksempel 109, trinn b (1,60 g, 5,00 mmol), 4-penten-l-ol (0,80 ml, 7,50 mmol) og trifenylfosfin (2,00 g, 7,50 mmol) i THF ble tilsatt dietylazodikarboksylat (1,30 ml, 7,50 mmol). Løsningen ble inkubert ved romtemperatur i 16 timer. Løsemidlet ble avdampet og de to produkter separert ved "flash"-kolonnekromatografi (90:10 heksan:etylacetat) for erholdelse av N-(4-ldorbenzyl)-N,-(tert-butoksykarbonyl)-N'-(l-pent-4-enyl)-sulfamid (lav Rf, 773 mg, 40%) og N-(4-klorbenzyl)-Nl-(tert-butoksykarbonyl)-N,N'-bis( 1 -pent-4-enyl)-sulfamid (høy Rf, 1,03 g, 45%).
Trinn b N-( 4- klorbenzyl)- N'-( tert- butoksykarbonyl)- N'-( 1 - butan- 4- al)- sulfamid.
Den ønskede forbindelse ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 17, trinn c, ved benyttelse av materialet med lav R5 fra trinn a ovenfor som substrat.
Trinn c N-( 4- klorbenzyl)- N'-( tert- butoksykarbonyl)- N'-( 4- pyrroltå sulfamid.
Den ønskede forbindelse ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 17, trinn d, med produktet fra trinn b ovenfor i stedet for produktet fra eksempel 17, trinn c.
Trinn d N-( 4- klorbenzyl)- N'-( 4- pyrrolidin- l- yl- butyl)- sulfamid.
En løsning av produktet fra trinn c ovenfor (490 mg, 1,10 mmol) i dioksan (5 ml) ble tilsatt hydrogenklorid i dioksan (1 ml, 4,00 mmol), og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Løsemidlet ble avdampet og restmaterialet løst i DCM (20 ml). Den organiske fase ble vasket med 10% vandig kaliumkarbonat (2x20 ml), og tørket over vannfritt magnesium-sulfat, og løsemidlet ble avdampet for erholdelse av den ønskede forbindelse (270 mg, 71%). *H NMR 7,31 (4H, m), 4,30 (1H, br s), 4,17 (2H, s), 2,98 (2H, t), 2,56 (4H, m), 2,49 (2H, t), 1,84 (4H, m), 1,63 (4H, m). Funnet: C 52,03, H 7,04, N 11,82. C15H24CIN3O2S tilsvarer C 52,09, H 6,99, N 12,15%.
Eksempel 140
N-( 4- klorbenzyl)- N, N'- bis( 4- pyrrolidin- l- yl- butyl)- sulfamid
Produktet med høy Rf fra eksempel 139, trinn a ble overført til den ønskede forbindelse ifølge fremgangsmåten i eksempel 139, trinnene b-d. <!>H NMR 7,30 (4H, m), 4,32 (2H, s), 3,10 (2H, t), 2,95 (2H, m), 2,48 (10H, m), 2,38 (2H, t), 1,80 (8H, m), 1,63 (6H, m), 1,41 (2H, m). Bis-hydrokloridsaltet ble fremstilt med hydrogenklorid i 1,4-dioksan og frysetørket fra vann og 1,4-dioksan. Analyse gav C 48,42, H 7,80, N 9,94. C23H4iCl3N402S-l,4 mol H20 tilsvarer C 48,53, H 7,76, N 9,84%.
Eksempel 141
N-( 4- khrbenzyl)- N'-( 5- pyrrolidin- l- yl- pentyl)- sulfamid
Den ønskede forbindelse ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 139 ved benyttelse av 5-heksen-l-ol i trinn a i stedet for 4-penten-l-ol. <!>H NMR 7,31 (4H, m), 4,80 (1H, br s), 4,17 (2H, s), 3,00 (2H, t), 2,55 (4H, m), 2,47 (2H, t), 1,80 (4H, m), 1,52 (4H, m), 1,36 (2H, m). Funnet: C 52,14, H 7,46, N 11,49. CieHzeClNgOzS-O.S mol H20 tilsvarer C 52,17, H 7,37, N 11,41%.
Eksempel 142
N-( 3-( l- metyl- pyrrolidin- 2S- yl)- propyl)- 2- cykloheksyl- etansulfomm
Den ønskede forbindelse ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 97, trinnene e og f, med den modifikasjon at produktet fra eksempel 91, trinn f og 2-cykloheksyl-etansulfonylklorid ble benyttet i trinn e i stedet for produktet fra eksempel 97, trinn d henholdsvis (4-klorfenyl)-metansulfonylklorid. <*>H NMR 3,11 (2H, m), 2,98 (3H, m9, 2,32 (3H, s), 2,21 (2H, m), 1,86-0,90 (21H, m). Hydrokloirdsaltet ble fremstilt med hydrogenklorid i 1,4-dioksan og frysetørket fra vann og 1,4-dioksan. Analyse gav C 50,78, H 9,67, N 7,45. Ci6H33ClN202S-l,4 mol H20 tilsvarer C 50,86, H 9,54, N 7,41%.
Eksempel 143
N-( 3-( l- iso- butyl- pyrrolidin- 2S- yl)- propyl)-( 4- klorfenyl)- metansulfonamid
Den ønskede forbindelse ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 97, trinnene e og f, med produktet fra eksempel 91, trinn f i stedet for produktet fra eksempel 97, trinn d i trinn e, mens iso-butyraldehyd erstattet vandig formaldehyd i trinn f. <*>H NMR 7,34 (4H, m), 6,00 (1H, br s), 4,18 (2H, s), 3,11 (1H, m), 2,98 (1H, m), 2,88 (1H, m), 2,35 (2H, m), 2,00 (1H, m), 1,95 (1H, m), 1,78-1,48 (9H, m), 0,90 (6H, t). Hydrokloirdsaltet ble fremstilt med hydrogenklorid i 1,4-dioksan og frysetørket fra vann og 1,4-dioksan. Analyse gav C 52,49, H 7,67, N 6,75. Ci8H30Cl2N2O2S tilsvarer C 58,81, H 7,39, N 6,84%.
Referanser
1. J. Med. Chem 1994, 314.
2. WO 97/29092
Funksjonell analyse av histamin H3-reseptoren - ileum fra marsvin
Den biologiske aktivitet av forbindelsene fra eksemplene ble målt ved benyttelse av analysen som benytter langsgående ileummuskel og myenterisk pleksus skrevet av Paton og Aboo Zar ( J. Physiol. 1968,194,13-33). Dunkin-Hartley-hannmarsvin (250-300 g) ble benyttet. Kort beskrevet ble et stykke på 50 cm av ileum proksimalt for caecum fjernet, etter fjerning av de terminale 20 cm. Ileumsegmenter (3 cm) ble renset ved å la Krebs-Henseleit-buffer tilsatt 3 uM mepyramin forsiktig passere gjennom ileum ved benyttelse av en Pasteurpipette (størrelse: 13,98 cm lengde, 0,65 ein diameter). For å unngå unødvendig skade på vevet fikk Krebs-Henseleit-bufferen passere gjennom ileumsegmentet mens dette lå horisontalt på en petriskål. Følgelig ble ikke ileum overstrukket, og bufferen rant gjennom uten problemer. Hvert segment ble så trukket over en Pasteurpipette, og det langsgående muskellag og adhererende myenterisk pleksus ble forsiktig avskrapet med fuktig bomull, ved å stryke tangentielt bort fra det mesenteriske feste. Vevene ble suspendert i 20 ml organbad inneholdene Krebs-Henseleit-buffer ved 37 ± 1°C og gjennomboblet med 95% C02/5%02. Vevene ble ligert til to parallelle vaiere av rustfritt stål, plassert mellom to platinaelektroder (0,76 cm lange, diameter 0,06 cm). Alle målinger ble utført isometrisk (Grass FT03 omformer). Etter en innledende belastning på lg ble vevene stimulert med elektriske pulser med en frekvens på 0,1 Hz og 1 pulsvarighet på 0,5 millisekunder, som beskrevet av Kosterlitz & Watt ( Br. J. Pharmacol. 1968,266-276). I utgangspunktet ble vevene stimulert ved supramaksimal (1,3 ganger maksimal) spenning over et tidsrom på 30 minutter, hvoretter vevene ble vasket og restimulert. En "innsiktningsdose" av den selektive histamin H3-reseptoragonist R-(a)-metylhistamin (0,3 |iM) (Arrange et al, Nature, 1987,117-123) ble tilført. Etter responsdannelsen ble "innsiktningsdosen" fjernet fra vevene ved "utvasking" (6 gangers vask over et tidsrom på 60 minutter), og under dette tidsrom ble den elektriske stimulering avskrudd. Vevene ble så stimulert på ny og fikk stabilisere seg før tilsetning av medikamenter, som ble fordelt som randomiserte blokker til organbadene. Eter inkubasjonstidsrommet ble en enkelt, kumulativ E/[A] kurve erholdt. De eksperimentelle E/[A] kurveverdier ble uttrykt som prosent inhibering av topphøyden av elektrisk stimulert kontraksjon. Antagonist-affinitetsverdier ble beregnet fra graden av forskyvning mot høyre av R-(a)-metylhistamin E/[A]-kurvene ved benyttelse av fremgangsmåtene til Schild (Arunlakshana & Schild Br. J. Pharmacol. 1959,48-58). Den typiske varians i denne analyse er ± 0,15 logenheter.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble også analysert i en bindingsanalyse ved benyttelse av korteks fra marsvin, som følger: Histamin H3-radioligandbindingsanalyse - korteks fra marsvin Fremstilling av membraner
Dunkin Hartley-hannmarsvin (200-300 g) ble benyttet. Hele hjernen ble fjernet og umiddelbart plassert i iskald 20 mM Hepes-NaOH-buffer (pH 7,4 ved 21 ± 3°C). Korteks ble dissekert ut, veid og homogenisert i iskald 20 mM Hepes-NaOH-buffer (pH 7,4 ved 21 ± 3°C) (50 ml/marsvin korteks) ved benyttelse av en polytron (Kinematica AG; PT-DA 3020/2TS, 3 x 3s). Homogenatet ble sentrifugert ved 100 x g i 5 minutter og supernatantene slått sammen og lagret ved 4°C. Nedsentrifugert materiale ble homogenisert på ny i frisk, iskald buffer (80 ml) og sentrifugert på ny (100 x g i 5 minutter). Supernatantene ble slått sammen og nedsentrifugert materiale homogenisert og sentrifugert på ny (100 x g i 5 minutter). Alle supernatanter ble slått sammen og sentrifugert ved 39,800 x g i 12 minutter ved 4°C. Det nedsentrifugerte materiale ble resuspendert i 20 mM Hepes-NaOH-buffer (pH 7,4 ved 21 ± 3°C) til en vevskonsentrasjon på 7,5 mg.ml"<1>, ved benyttelse av en teflon-i-glass-homogenisator.
Inkubasjonbetingelser
Korteksmembraner fra marsvin (400 ul) ble inkubert i 165 minutter ved 21 ± 3°C i et sluttvolum på 500 [il med 20 mM Hepes-NaOH-buffer tilsatt [^-R-a-metylhistamin (50 [il; lnM) og konkurrerende forbindelse. Totalbinding og uspesifikk binding av [<3>H]-R-a-metylhistamin ble bestemt ved benyttelse av 50 ul buffer, henholdsvis 50 [il 10 [iM tioperamid. Analysen ble stanset ved hurtig filtrering gjennom Whatman GF/B-filtere som på forhånd var fuktet (2 timer) med 0,1% polyetylenimin, ved benyttelse av en Brandell Cell Harvester. Filtrene ble vasket (3 x 3 ml) med iskald 50 mM Tris-HCl (pH 6,9 ced 21 ± 3°C), og overført til scintillasjonstelleglass. 5 ml væskescintillasjons-blanding ble tilsatt, og etter 4 timer ble bundet aktivitet bestemt ved telling (4 min) i en Beckmann væskescintillasjonsteller.
Dataanalyse
Resultatene analyseres ved benyttelse av GraphPad prism og den generelle ligning for en konkurransekurve med varierende Hill-koeffesient (nH).
Y = uspesifikk binding + (T°talbinding ~ ™j*eS^* binding)
J ° 1 + 161 ' 51' >nH>
hvor
X er logaritmen til konsentrasjonen av konkurrerende forbindelse,
Y er bindingen som oppnås ved hver kosentrasjon av X,
PIC50 er den konsentrasjon av konkurrent som er nødvendig for å utkonkurrere
50% av den spesifikke binding.
IC50 omdannes til Ki ved benyttelse av Cheng Prusoff-ligningen,
K^ICso/O<+>OVKd))
hvor
ICsoer den konsentrasjonen av konkurrent som er nødvendig for å utkonkurrere 50% av den spesifikke binding,
L er den benyttede konsentrasjon av radioaktiv ligand,
KD er likevektsdissosiasjonskonstanten for den radioaktive ligand, bestemt ved metningeksperimenter.
Resultatene erholdt fra den funksjonelle analyse og bindingsanalysen beskrevet ovenfor gis i tabellen nedenfor

Claims (14)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har formelen hvori A er (CH3)m, m er fra 1 og 3, B er (CH2)n, n er fra 1 og 3, x er fra 0 og 2, R<1> er Ci-C6-alkyl, OH, fenyl-Ci-C6-alkyl eventuelt substituert med halogen, eller fenyl-Ci-C6-alkoksy eventuelt substituert med halogen; R2 er H, Ci-C8-alkyl, C3-C7-cykloalkyl-Ci-C6-alkyl, adamantyl-Ci-C3-alky, naftyl-Ci-Cé-alkyl, benzimidazolyl, tetrahydropyranyl, tetrahydroisokinolyl, fenyl eller fenyl-Ci-C6-alkyl, hvori fenylgruppene eventuelt er substituert med Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkoksy, halogen, Ci-C6-alkoksykarbonyl eller C3-C7-cykloalkyl; R3 er fraværende dersom -Y-Z-R2 er bundet til W, eller er H eller Ci-C6-alkyl når -Y-Z-R<2> ikke er bundet til W, W er nitrogen, X er -CH2-, -O- eller NR<4->, hvori R<4> er H eller Ci til C3 alkyl, Y erstatter et hydrogenatom på hvilken som helst av A, B, W og X, og er C2 til Cio alkylen, og Zer hvori R , R og R uavhengig av hverandre er H eller Ci-C6-alkyl, eventuelt med OH, NH2, ftalamido, pyrrolidinyl, Ci-Q-alkoksykarbonyl, Ci-Q-alkylamido, di-Ci-C6-alkylamido, aryl eller aryl-(Ci-C3)alkyl hvori aryl som betyr fenyl eller naftyl og eventuelt er substituert med halogen, fenyl-Ci-C6-alkoksykarbonyl eller cykloalkyl(Ci til C3)alkyl og Q er H eller metyl, forutsatt at når Z er er minst en av R<5> og R<7> aryl(Ci til C3)alkyl eventuelt substituert med halogen eller cykloalkyl(Ci til C3)alkyl; eller et farmasøytisk aksepterbart salt derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R<2> er utvalgt blant Ci-Cs-alkyl, fenyl, naftyl, fenyl-Ci-C6-alkyl, naftyl-Ci-Ce-alkyl, C3-C7-cykloalkyl og C3-C7-cykloalkyl-Ci-C6-alkyl, hvori alkylgrupper om ønskelig er substituert med halogen og arylgrupper om ønskelig er substituert med Ci til C4 alkyl, Ci til C4 alkoksy eller halogen.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R<2> er utvalgt blant fenyl, halogenylbenzyl, halobenzyl, fenyletyl, halofenyletyl, fenylpropyl, halogenylpropyl, fenylbutyl, halogenylbutyl, tolyl, metoksybenzyl, trifluormetylbenzyl, halo-metoksybenzyl, fenylbenzyl, adamantanmetyl, adamantanetyl, adamantanpropyl, cykloheksanmetyl, cykloheksanetyl og naftyl.
4. Forbindelse ifølge et hvert av kravene 1 til 3, karakterisert ved at x er 0.
5. Forbindelse ifølge et hvert av kravene 1 til 3, karakterisert ved at x er 1 eller 2, og R<1> er utvalgt blant Ci-C6-alkyl, OH, fenyl-Ci-C6-alkyl eventuelt substituert med halogen, eller fenyl-Ci-Cé-alkoksy eventuelt substituert med halogen.
6. Forbindelse ifølge et hvert av de foregående krav, karakterisert ved at R3 er H, Ci til Q alkyl eller benzyl.
7. Forbindelse ifølge et hvert av de foregående krav, karakterisert ved at R5, R<6> og R<7> uavhengig av hverandre er utvalgt blant H, aryl(Ci til C3)alkyl hvor aryl er naftyl eller fenyl, og cykloalkyl(Ci til C3)alkyl, og om ønskelig er substituert med halogen.
8. Forbindelse ifølge et hvert av de foregående krav, karakterisert ved atYer propylen, butylen, pentylen, heksylen, heptylen, oktylen eller nonylen.
9. Forbindelse ifølge et hvert av de foregående krav, karakterisert ved atm+n>3.
10. Forbindelse ifølge krav 8, karakterisert ved at m+n 3, Z-R2er og R er benzyl eller halobenzyl.
11. Forbindelse ifølge et hvert av de foregående krav, karakterisert ved at den anvendes terapeutisk.
12. Forbindelse, karakterisert ved at den degraderes in vivo slik at det dannes en forbindelse ifølge et hvert av kravene 1 til 10.
13. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge et hvert av kravene 1 til 10 og et fysiologisk aksepterbart fortynningsmiddel eller bærestoff.
14. Anvendelse av en H3 reseptorligand for fremstilling av et medikament for modifisering av H3-reseptoraktiviteten i en pasient, hvor H3-reseptorliganden er en forbindelse med formelen hvori A er (CH2)m, m er fra 1 til 3, B er (CH2)„, n er fra 1 til 3, x er fra 0 til 2, R<1> er Ci-C6-alkyl, OH, fenyl-Ci-C6-alkyl eventuelt substituert med halogen, eller fenyl-Ci-C6-alkoksy eventuelt substituert med halogen; R<2> er H, Ci-C8-alkyl, C3-C7-cykloalkyl-Ci-C6-alkyl, adamantyl-Ci-C3-alky, naftyl-Ci-C6-alkyl, benzimidazolyl, tetrahydropyranyl, tetrahydroisokinolyl, fenyl eller fenyl-Ci-Cg-alkyl, hvori fenylgruppene eventuelt er substituert med Ci-Q-alkyl, Ci-Ce-alkoksy, halogen, Ci-C6-alkoksykarbonyl eller C3-C7-cykloalkyl; R er fraværende dersom -Y-Z-R er bundet til W, eller er H eller Ci-C6-alkyl når -Y-Z-R<2> ikke er bundet til W, W er nitrogen, X er -CH2-, -O- eller NR<4->, hvori R<4> er H eller Ci til C3 alkyl, Y erstatter et hydrogenatom på hvilken som helst av A, B, W og X, og er C2 til Cio alkylen, og Zer hvori R<5>, R6 og R<7> uavhengig av hverandre er H eller Ci-Cg-alkyl, eventuelt med OH, NH2, ftalamido, pyrrolidinyl, Ci-C6-alkoksykarbonyl, Ci-C6-alkylamido, di-Ci-C6-alkylamido, aryl eller aryl-(Ci-C3)alkyl hvori aryl som betyr fenyl eller naftyl og eventuelt er substituert med halogen, fenyl-Ci-C6-alkoksykarbonyl eller cykloalkyl(Ci til C3)alkyl og Q er H eller metyl, forutsatt at når Z er er minst en av R<5> og R<7> aryl(Ci til C3)alkyl eventuelt substituert med halogen eller cykloalkyl(Ci til C3)alkyl; eller et farmasøytisk aksepterbart salt derav.
NO20003918A 1998-02-19 2000-08-02 Histamin H<N>3</N> reseptor-ligander, farmasooytisk preparat inneholdende samme og anvendelse av samme for fremstilling av medikament NO323966B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9803536.3A GB9803536D0 (en) 1998-02-19 1998-02-19 Histamine H,receptor ligands
PCT/GB1999/000464 WO1999042458A1 (en) 1998-02-19 1999-02-15 Histamine h3 receptor ligands

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20003918D0 NO20003918D0 (no) 2000-08-02
NO20003918L NO20003918L (no) 2000-10-03
NO323966B1 true NO323966B1 (no) 2007-07-23

Family

ID=10827270

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20003918A NO323966B1 (no) 1998-02-19 2000-08-02 Histamin H<N>3</N> reseptor-ligander, farmasooytisk preparat inneholdende samme og anvendelse av samme for fremstilling av medikament

Country Status (16)

Country Link
US (1) US6878736B1 (no)
EP (1) EP1056733B1 (no)
JP (1) JP2002504483A (no)
CN (1) CN1178927C (no)
AT (1) ATE257473T1 (no)
AU (1) AU747804B2 (no)
BR (1) BR9908074A (no)
CA (1) CA2318836A1 (no)
DE (1) DE69914062T2 (no)
ES (1) ES2213353T3 (no)
GB (1) GB9803536D0 (no)
NO (1) NO323966B1 (no)
NZ (1) NZ506720A (no)
RU (1) RU2214406C2 (no)
WO (1) WO1999042458A1 (no)
ZA (1) ZA991356B (no)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU5240099A (en) 1998-07-31 2000-02-21 Eli Lilly And Company Heterocyclic sulphonamide derivatives
US6610721B2 (en) 2000-03-17 2003-08-26 Novo Nordisk A/S Imidazo heterocyclic compounds
AU2001244087A1 (en) * 2000-03-17 2001-09-24 Boehringer Ingelheim International G.M.B.H Condensed imidazoles as histamine h3 receptor ligands
US20030114420A1 (en) * 2000-06-28 2003-06-19 Salvati Mark E. Fused cyclic modulators of nuclear hormone receptor function
DE60118754T2 (de) * 2000-08-08 2007-01-11 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Bicyclische verbindungen als h3 rezeptor liganden
DK1311482T3 (da) 2000-08-08 2007-05-07 Ortho Mcneil Pharm Inc Ikke-imidazolaryloxypiperidiner som H3-receptorligander
CZ2003685A3 (cs) 2000-08-08 2003-08-13 Ortho Mcneil Pharmaceutical Inc. Neimidazolové aryloxypiperidiny
JP4653935B2 (ja) * 2001-03-29 2011-03-16 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド ヒスタミンｈ３受容体のリガンドとして用いるに有用なイミダゾリル誘導体
US7208497B2 (en) 2001-07-02 2007-04-24 Novo Nordisk A/S Substituted piperazines and diazepanes
ATE449090T1 (de) 2001-07-02 2009-12-15 High Point Pharmaceuticals Llc Substituierte piperazin- und diazepanderivate zur verwendung als histamin h3 rezeptormodulatoren
US6673829B2 (en) 2001-09-14 2004-01-06 Novo Nordisk A/S Aminoazetidine,-pyrrolidine and -piperidine derivatives
US20030186963A1 (en) 2001-09-14 2003-10-02 Dorwald Florencio Zaragoza Substituted piperidines
EP1430027B1 (en) 2001-09-14 2010-09-01 High Point Pharmaceuticals, LLC Novel aminoazetidine, -pyrrolidine and -piperidine derivatives
US7064135B2 (en) 2001-10-12 2006-06-20 Novo Nordisk Inc. Substituted piperidines
WO2003031432A1 (en) 2001-10-12 2003-04-17 Novo Nordisk A/S Substituted piperidines and their use for the treatment of diseases related to the histamine h3 receptor
EA200400661A1 (ru) 2001-12-10 2004-12-30 Орто-Макнейл Фармасьютикал, Инк. Фенилалкины
US20040002604A1 (en) 2001-12-10 2004-01-01 Richard Apodaca Phenylalkynes
EP1556046A1 (en) 2002-10-23 2005-07-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Phenylpiperidines and phenylpyrrolidines as histamine h3 receptor modulators
PL215454B1 (pl) 2002-10-23 2013-12-31 Janssen Pharmaceutica Nv Pochodne piperazynylobenzamidu, ich zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna je zawierajaca
ITTO20030668A1 (it) 2003-09-02 2005-03-03 Rotta Res Lab S P A O Ra Rottapharm Derivati dell'adamantano dotati di attivita' neuroprotettiva, antidepressiva e anti-ischemica e procedimento per la loro preparazione.
US7423176B2 (en) * 2004-04-13 2008-09-09 Cephalon, Inc. Bicyclic aromatic sulfinyl derivatives
WO2005110998A1 (en) 2004-05-07 2005-11-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Scalable synthesis of imidazole derivatives
EP1595881A1 (en) * 2004-05-12 2005-11-16 Pfizer Limited Tetrahydronaphthyridine derivates useful as histamine H3 receptor ligands
MY147767A (en) 2004-06-16 2013-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv Novel sulfamate and sulfamide derivatives useful for the treatment of epilepsy and related disorders
CA2609185A1 (en) 2005-05-20 2006-11-30 Ahmed F. Abdel-Magid Process for preparation of sulfamide derivatives
CA2622760C (en) 2005-09-16 2012-12-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Cyclopropyl amines as modulators of the histamine h3 receptor
US8716231B2 (en) 2005-12-19 2014-05-06 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of pain
US8497298B2 (en) 2005-12-19 2013-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for lowering lipids and lowering blood glucose levels
AR058389A1 (es) 2005-12-19 2008-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv Uso de derivados heterociclicos benzo-fusionados de sulfamida para el tratamiento de la obesidad
US8691867B2 (en) 2005-12-19 2014-04-08 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of substance abuse and addiction
US8937096B2 (en) 2005-12-19 2015-01-20 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of mania and bipolar disorder
EP2026790A2 (en) 2006-05-19 2009-02-25 Janssen Pharmaceutica, N.V. Co-therapy for the treatment of epilepsy and related disorders
SG163547A1 (en) 2006-05-29 2010-08-30 High Point Pharmaceuticals Llc 3- (1, 3-benz0di0x0l-5-yl) -6- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) -pyridazine, its salts and solvates and its use as histamine h3 receptor antagonist
EP2014656A3 (en) 2007-06-11 2011-08-24 High Point Pharmaceuticals, LLC New heteocyclic h3 antagonists
WO2009089235A1 (en) * 2008-01-07 2009-07-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Preparation of sulfamide derivatives
US20090182141A1 (en) * 2008-01-07 2009-07-16 Ahmed Abdel-Magid Process for the preparation of sulfamide derivatives
MX2011000090A (es) 2008-06-23 2011-03-02 Janssen Pharmaceutica Nv Forma cristalina de (2s)-(-)-n-(6-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]diox in-2-ilmetil)sulfamida.
US8815939B2 (en) 2008-07-22 2014-08-26 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted sulfamide derivatives
JP2014528953A (ja) * 2011-09-29 2014-10-30 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． スルファミド誘導体の調製プロセス
WO2013151982A1 (en) 2012-04-03 2013-10-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds useful in treating pruritus, and methods for identifying such compounds
CN110551077B (zh) * 2019-09-24 2023-01-31 新乡市润宇新材料科技有限公司 一种光催化分子氧氧化制备n-叔丁基-2-苯并噻唑亚磺酰胺的方法

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR346879A (fr) 1903-10-10 1905-02-13 Alba Thompson Kingsley Système de serrure à moraillon
CH342957A (de) 1958-06-10 1959-12-15 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung einer neuen Guanidinverbindung
CH345893A (de) 1958-06-10 1960-04-30 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung von neuen Guanidinen
NL251629A (no) 1959-05-15
CH362079A (de) 1959-06-10 1962-05-31 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer Guanidine
CH390925A (de) 1960-05-04 1965-04-30 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer Diazaverbindungen
GB952194A (en) 1960-12-23 1964-03-11 Smith Kline French Lab New guanidine derivatives and processes for preparing the same
FR1352161A (fr) 1962-11-19 1964-02-14 Farmaceutici Italia Procédé pour la préparation d'un nouveau composé, la n-(2'-guanidinoéthyl)-2-méthylpipéridine
US3317545A (en) 1963-08-21 1967-05-02 Hoffmann La Roche [2-(2, 6-dimethylpiperidino)ethyl]guanidines and intermediates
GB1185080A (en) 1967-12-07 1970-03-18 Beecham Group Ltd Pyrrolidines
FR2313918A1 (fr) * 1975-06-09 1977-01-07 Choay Sa Methoxy-2 benzenesulfonamides n-substitues, procede pour les preparer et medicaments les contenant
NZ193654A (en) * 1979-05-16 1984-08-24 Wuelfing Johann A Naphthalene sulphonamido-alkyl-piperidines,pyrrolidines or piperazines and pharmaceutical compositions
IL60129A0 (en) * 1979-05-23 1980-07-31 Wuelfing J Kg Phenylsulphonamide derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3579000D1 (de) 1985-04-02 1990-09-06 Heumann Pharma Gmbh & Co Imidazolylalkylguanidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel.
US5274097A (en) * 1988-04-19 1993-12-28 Bayer Aktiengesellschaft 1,3-disubstituted pyrrolidines
DE3922232A1 (de) 1989-07-06 1991-01-17 Basf Ag Fungizide guanidine
EP0525203A4 (en) 1991-02-13 1994-07-06 Asahi Chemical Ind Substituted sulfonamide derivative or pharmaceutical composition containing the same
WO1992015567A1 (en) * 1991-02-27 1992-09-17 Seed Capital Investment (Sci) B.V. Imidazole-derivatives having agonistic or antagonistic activity on the histamine h3-receptor
FR2686084B1 (fr) 1992-01-10 1995-12-22 Bioprojet Soc Civ Nouveaux derives de l'imidazole, leur preparation et leurs applications therapeutiques.
FR2694003A1 (fr) * 1992-07-21 1994-01-28 Beecham Laboratoires Nouveaux agents anti-arythmiques, leur procédé de préparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
CA2244745A1 (en) * 1996-02-09 1997-08-14 James Black Foundation Limited Histamine h3 receptor ligands
AU3128197A (en) 1996-05-30 1998-01-05 Children's Hospital Medical Center Guanidino derivatives as inhibitors of the cytotoxic effect of peroxynitrite

Also Published As

Publication number Publication date
RU2214406C2 (ru) 2003-10-20
EP1056733B1 (en) 2004-01-07
GB9803536D0 (en) 1998-04-15
WO1999042458A1 (en) 1999-08-26
ZA991356B (en) 2000-08-21
AU747804B2 (en) 2002-05-23
AU2535499A (en) 1999-09-06
ATE257473T1 (de) 2004-01-15
CN1178927C (zh) 2004-12-08
EP1056733A1 (en) 2000-12-06
NO20003918D0 (no) 2000-08-02
CA2318836A1 (en) 1999-08-26
ES2213353T3 (es) 2004-08-16
NO20003918L (no) 2000-10-03
DE69914062T2 (de) 2004-10-14
JP2002504483A (ja) 2002-02-12
NZ506720A (en) 2002-03-28
DE69914062D1 (de) 2004-02-12
US6878736B1 (en) 2005-04-12
BR9908074A (pt) 2000-10-24
CN1296478A (zh) 2001-05-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO323966B1 (no) Histamin H&lt;N&gt;3&lt;/N&gt; reseptor-ligander, farmasooytisk preparat inneholdende samme og anvendelse av samme for fremstilling av medikament
JP3108719B2 (ja) 新規なｎ−アルキレンピペリジノ化合物及びそのエナンチオマー；これらを合成する方法及びこれらを含む医薬品組成物
DE60025243T2 (de) Pyrimidin-5-carboximidverbindungen, verfahren zur herstellung derselben und deren verwendung
EP0505868B1 (de) N-Acyl-alpha-aminosäurederivate
CA2532397A1 (en) (2s,4s)-4-fluoro-1-[4-fluoro-beta-(4-fluorophenyl)-l-phenylalanyl]-2-pyrrolidinecarbonitrile p-toluenesulfonic acid salt and anhydrous crystalline forms thereof
NO326519B1 (no) Derivater av N-(arylsulfonyl)beta-aminosyrer omfattende en substituert aminometylgruppe, fremgangsmate for fremstilling derav samt farmasoytiske preparater inneholdende de samme
IL96241A (en) Reliable aromatic compounds, preparation of intermediate compounds for them and pharmaceutical preparations containing them
CZ63199A3 (cs) Sloučeniny typu substituovaných cyklických aminů jako inhibitory metaloproteáz, způsob jejich přípravy a použití jako léčiv
AU2001273942A1 (en) Pyrrolidine and piperidine derivatives and their use for the treament of neurodegenerative disorders
JP2009524628A (ja) スルホンアミド誘導体、これの調製法およびこれのオレキシン２受容体のアンタゴニストとしての使用
WO2001081303A1 (en) Pyrrolidine and piperidine derivatives and their use for the treament of neurodegenerative disorders
SK9402001A3 (en) Cell adhesion-inhibiting anti-inflammatory and immune-suppressive compounds
WO2004013100A2 (fr) Derives de n-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
US6080871A (en) Sulfonamides and sulfamides as H3 receptor antagonists
US20240058303A1 (en) Proline-based neuropeptide ff receptor modulators
WO2004092128A1 (en) Anhydrous crystalline forms of (2s, 4s)-1-{(2r)-2-amino-3-‘4-methoxybenzyl)sulfonyl!-3-methylbutanoyl}-4-fluoropyrrolindine-2-carbonitrile
EP0934292B1 (en) Metalloproteinase inhibitors
EP0774460A1 (en) Benzoic acid compound and use thereof as medicine
US6495715B2 (en) Calcium channel blockers
JP2008536827A (ja) 新規化合物
CA2350429A1 (en) Neurotrophic diamide and carbamate agents
EP1693367A1 (en) Piperidine compound and method for producing same
NZ245411A (en) Aromatic substituted amines, amides and ureas
MXPA06006072A (en) Piperidine compound and method for producing same
MXPA01007573A (en) Alkynyl containing hydroxamic acid derivatives, their preparation and their use as matrix metalloproteinase (mmp) inhibitors/tnf-alpha converting enzyme (tace) inhibitors