ES2209198T3 - Procedimiento de preparacion de 5-hidroximetiltiazoles. - Google Patents
Procedimiento de preparacion de 5-hidroximetiltiazoles.Info
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Abstract
Un procedimiento para la preparación de un 2-halo-5- hidroximetiltiazol que tiene la fórmula: comprendiendo dicho procedimiento la etapa de hacer reaccionar un 2-halo-5-halometiltiazol que tiene la fórmula: con agua en ausencia de ácido o base añadidos, por lo que se forma dicho 2-halo-5-hidroximetiltiazol; siendo X un átomo de halógeno y siendo R6 un átomo de halógeno.
Description
Procedimiento de preparación de
5-hidroximetiltiazoles.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la preparación de
5-hidroximetiltiazoles sustituidos que son útiles
como sustancias intermedias en la preparación de compuestos que
inhiben la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana
(VIH).
Los compuestos que son inhibidores de la proteasa
del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) son útiles para
inhibir la proteasa del VIH in vitro e in vivo y son
útiles para inhibir una infección por VIH. Algunos inhibidores de
la proteasa del VIH comprenden un resto que es un
2,5-diamino-3-hidroxihexano
sustituido. Son inhibidores de la proteasa del VIH de particular
interés, los compuestos que tienen la fórmula I:
en la que A es
R^{2}NHCH(R^{1})C(O)- y B es R^{2a} o en
la que A es R^{2a} y B es
R^{2}NHCH(R^{1})C(O)-, siendo R^{1} un
alquilo inferior y siendo R^{2} y R^{2a} seleccionados
independientemente de
-C(O)-R^{3}-R^{4}, en el
que, en cada aparición, R^{3} se selecciona independientemente de
O, S y -N(R^{5})-, siendo R^{5} hidrógeno o un alquilo
inferior y en el que, en cada aparición, R^{4} se selecciona
independientemente de un heterocíclico o alquilo (heterocíclico); o
una sal, profármaco o éster de los mismos farmacéuticamente
aceptables. Los compuestos de fórmula 1 se describen en la patente
de Estados Unidos Nº 5.354.866, expedida el 11 de octubre de 1994 y
en la patente de Estados Unidos Nº 5.541.206, expedida el 30 de
julio de
1996.
Un inhibidor de la proteasa del VIH preferido que
tiene la fórmula I es un compuesto de fórmula II:
o una sal, profármaco o éster del mismo
farmacéuticamente aceptables. El compuesto que tiene la fórmula II
se describe en la patente de Estados Unidos Nº 5.421.206, expedida
el 30 de julio de 1996 (la patente
'206).
Una sustancia intermedia que es especialmente
útil para preparar compuestos que tienen la fórmula II es un
compuesto que tiene la fórmula 3 o una sal de adición ácida del
mismo:
La preparación de compuestos que tienen la
fórmula 3 se ha descrito en la patente '206 y en la solicitud de
patente internacional Nº WO 96 / 16050, publicada el 30 de mayo de
1996 (la solicitud '050).
Los métodos para la preparación del
5-hidroximetiltiazol, descritos en la patente de
Estados Unidos Nº 5.541.206, incluyen los mostrados en el esquema 1.
Sin embargo, ninguno de estos métodos es adecuado para la producción
a gran escala de 5-hidroximetiltiazol puro.
Esquema
1
La solicitud '050 describe una preparación en la
que el
2-cloro-5-clorometiltiazol
se hace reaccionar con una sal de un ácido carboxílico en presencia
de un catalizador de transferencia de fase. Esto proporciona un
éster que, seguidamente, se hidroliza para proporcionar
2-cloro-5-hidroximetiltiazol.
Seguidamente, la descloración del alcohol clorado se lleva a cabo
mediante hidrogenación catalítica. Los inconvenientes que suceden
cuando se usa este método son la etapa de hidrólisis adicional
requerida para obtener el alcohol y la dificultad de eliminar el
catalizador de transferencia de fase de amonio cuaternario.
De este modo, hay una necesidad continua de
procedimientos mejorados para la preparación de
5-hidroximetiltiazoles.
La presente invención describe un procedimiento
para la preparación de un
2-halo-5-hidroximetiltiazol
que tiene la fórmula:
El procedimiento de la invención comprende hacer
reaccionar un
2-halo-5-halometiltiazol
que tiene la fórmula:
con agua en ausencia de ácido o base añadidos, a
una temperatura elevada, por lo que se forma dicho
2-halo-5-hidroximetiltiazol.
En el procedimiento de la invención, X es un átomo de halógeno y
R^{6} es un átomo de
halógeno.
El procedimiento de la invención se ilustra en el
esquema II. En el procedimiento, el haluro X se sustituye por un
grupo hidroxilo. La temperatura preferida para la reacción de
desplazamiento es de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 100ºC y,
preferentemente, de aproximadamente 70ºC a aproximadamente 80ºC. El
tiempo de reacción es de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 8
horas y, preferentemente, de aproximadamente 2 horas a
aproximadamente 3 horas.
Típicamente, la cantidad de agua requerida es de
aproximadamente 1 ml/g de tiazol a aproximadamente 50 ml/g de tiazol
y, preferentemente, de aproximadamente 5 ml/g de tiazol a
aproximadamente 15 ml/g de tiazol.
La descloración del
2-cloro-5-hidroximetiltiazol
(por ejemplo, mediante hidrogenación catalítica, reacción con cinc /
ácido acético o reacción con hidrógeno gaseoso y un catalizador de
paladio y similares) proporciona
5-hidroximetiltiazol.
Preferentemente, el
5-hidroximetiltiazol se prepara de acuerdo con el
procedimiento ilustrado en el esquema II, comenzando a partir de
2-cloro-5-clorometiltiazol
(R^{6} y X son cloro). Este compuesto puede prepararse como se
describe en la patente de Estados Unidos Nº 4.748.243. El
2-cloro-5-clorometiltiazol
se hace reaccionar con agua de acuerdo con el procedimiento de la
invención para proporcionar
2-cloro-5-hidroximetiltiazol
que puede desclorarse, por ejemplo, por medio de hidrogenación
catalítica, para proporcionar
5-hidroximetiltiazol.
Esquema
2
La hidrogenación catalítica es un método
preferido de descloración. La hidrogenación catalítica del
2-cloro-5-hidroximetiltiazol
puede llevarse a cabo usando hidrógeno a una presión de
aproximadamente 1 atmósfera a aproximadamente 10 atmósferas y un
catalizador de hidrogenación (por ejemplo, Pd / C, RaNi y
similares) en la cantidad de aproximadamente 1% a aproximadamente
25% (en peso) en un disolvente inerte (por ejemplo, metanol, etanol
y similares).
En la puesta en práctica de la presente
invención, los átomos de halógeno se seleccionan del grupo que
consiste en flúor, cloro, bromo y yodo. Los átomos de halógeno
preferidos son el cloro y el bromo.
El término "sales de adición ácida", tal
como se usa en el presente documento, son sales de un grupo amino
formadas con ácidos inorgánicos tales como el ácido clorhídrico,
ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido
perclórico y similares, o con ácidos orgánicos tales como el ácido
acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido
cítrico, ácido succínico, ácido malónico y similares, o formadas
mediante el uso de otros métodos usados en la técnica tales como el
intercambio iónico.
Los reactivos requeridos para la síntesis de los
compuestos de la invención están disponibles fácilmente en diversas
fuentes comerciales tales como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, WI,
EE.UU.); Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO, EE.UU.); Fluka Chemical
Corp. (Ronkonkoma, NY, EE.UU.); Alfa Aesar (Ward Hill, MA
01835-9953); Eastman Chemical Company (Rochester,
New York 14652-3512); Lancaster Synthesis Inc.
(Windham, NH 03087-9977); Spectrum Chemical
Manufacturing Corp. (Janssen Chemical) (New Brunswick, NJ 08901) y
Pfaltz and Bauer (Waterbury, CT. 06708). Los compuestos que no se
suministran comercialmente pueden prepararse empleando métodos
conocidos de la bibliografía química.
Ejemplo 1
(comparativo)
Se echaron en un matraz hidrocloruro de
2-cloro-5-clorometiltiazol
(10 g, 0,049 moles) y agua (100 ml). La mezcla resultante se agitó a
80ºC hasta pero no más de 3 horas. Seguidamente, la mezcla de
reacción (pH aproximado = 1) se enfrió hasta la temperatura ambiente
y se añadió carbonato sódico acuoso 10% para elevar el pH de la
solución hasta aproximadamente 8-9. El producto se
extrajo con éter t-butil metílico (2 x 100 ml). Los
extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}
(aproximadamente 10 g) y se agitó durante 45 minutos.
Opcionalmente, se puede usar carbono activo. (Si se emplea como
disolvente de extracción un buen disolvente de secado aceotrópico,
tal como el acetato de etilo, es innecesario un agente de secado
tal como el Na_{2}SO_{4}). Seguidamente, la solución se filtró
a través de un embudo de vidrio fritado y los filtrados se
concentraron a presión reducida hasta obtener un aceite de color
amarillo para proporcionar
2-cloro-5-hidroximetiltiazol:
5,65 g, 77,3%.
Se echaron en un matraz
2-cloro-5-clorometiltiazol
(14,5 g, 0,086 moles) y agua (140 ml). La mezcla resultante se agitó
a 80ºC hasta pero no más de 3 horas. Seguidamente, la mezcla de
reacción (pH aproximado = 1) se enfrió hasta la temperatura ambiente
y se añadió carbonato sódico sólido para elevar el pH de la solución
hasta aproximadamente 8-9. El producto se extrajo
con acetato de etilo (2 x 150 ml). Los extractos orgánicos
combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4} (aproximadamente 20 g)
y se agitó durante 45 minutos con 2,0 g de carbono activo (Norit®
AS-3, malla de poro de aproximadamente 100).
Seguidamente, la solución se filtró a través de un embudo de vidrio
fritado y los filtrados se concentraron a presión reducida hasta
obtener un aceite de color amarillo claro para proporcionar
2-cloro-5-hidroximetiltiazol.
Rendimiento: 12,51 g; 97%.
Los resultados se ilustran más adelante.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 3,9 (s,
amplio, 1 H), 4,79 (s, 2 H), 7,35 (s, 1 H).
MS (Cl) m/e 150 (M+H)^{+}, 167
(M+NH_{4})^{+}.
Ejemplo 3
(comparativo)
Se echaron en un matraz hidrocloruro de
2-cloro-5-clorometiltiazol
(100 g, 0,49 moles) y agua (100 ml). La mezcla se agitó y se calentó
hasta 80ºC durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta
aproximadamente 15ºC y se añadió carbonato sódico (51,5 g) para
elevar el pH hasta aproximadamente 8-9. El producto
se extrajo con acetato de etilo (1 x 500 ml y 1 x 250 ml). Los
extractos orgánicos combinados se secaron durante 20 minutos con 3 g
de carbono activo (Norit® AS-3, malla de poro de
aproximadamente 100) y se filtraron a través de celite. Se lavaron
el celite y el matraz con 100 ml adicionales de acetato de etilo y
se combinaron con el filtrado. El filtrado se concentró a presión
reducida para proporcionar un aceite de color amarillo anaranjado.
El aceite se disolvió en 500 ml de acetato de etilo y se enfrió
hasta -10ºC en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió lentamente una
solución de HCl (17,82 g, 1 equivalente) en acetato de etilo. La
temperatura se mantuvo por debajo de -5ºC. Cuando la adición
concluyó la pasta fluida formada se agitó durante 30 minutos. El
producto se filtró al vacío y el matraz y el producto se lavaron con
acetato de etilo (100 ml). El compuesto del título, un polvo
blanquecino, se purgó con nitrógeno gaseoso hasta sequedad.
Rendimiento: 63,3 g; 69,6%.
Los resultados se ilustran más adelante.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 4,3 (s,
amplio, 1 H), 4,83 (s, 2 H), 7,45 (s, 1 H).
MS (Cl) m/e 150 (M+H)^{+}, 167
(M+NH_{4})^{+}.
Se disolvió
2-cloro-5-hidroximetiltiazol
(74,0 g, 495 mmoles) en metanol (925 ml) y se echó en un agitador
Parr. Se echó a esta solución carbonato sódico (26,76 g, 252,5
mmoles, 0,51 equivalentes) y paladio 10% sobre carbono (11,1 g). El
sistema se calentó (60ºC) a 3,40 atmósferas de hidrógeno gaseoso y
se agitó durante 8 horas. (La mezcla de reacción puede ponerse
periódicamente en comunicación con la atmósfera para liberar el
aumento de dióxido de carbono gaseoso). Seguidamente, se enfrió el
agitador y los contenidos se filtraron a través de un lecho de
tierra de diatomeas. Seguidamente, el filtrado se concentró a
presión reducida (38ºC) y el residuo se capturó en éter
t-butil metílico (600 ml) y se secó sobre sulfato
sódico (70 g). La solución secada se filtró y se concentró a presión
reducida (38ºC) para proporcionar
5-hidroximetiltiazol. Rendimiento: 52,2 g;
91,6%.
Los resultados se ilustran más adelante.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,9 (s,
amplio, 1 H), 4,85 (s, 2 H), 7,67 (d, 1 H), 8,70 (s, 1 H).
MS (Cl) m/e 116 (M+H)^{+}, 133
(M+NH_{4})^{+}.
Se disolvió hidrocloruro de
2-cloro-5-hidroximetiltiazol
(3,72 g, 0,02 moles) en metanol (30 ml) y se echó en un agitador
Parr. Se echó a esta solución carbonato sódico (2,12 g, 0,02 moles)
y paladio 10% sobre carbono (0,9 g). El sistema se calentó (60ºC) a
3,40 atmósferas de hidrógeno gaseoso y se agitó durante 18 horas. La
reacción se controló mediante TLC ó GC y se permitió que siguiera
adelante durante 5 horas adicionales tras la conclusión. La mezcla
de reacción se enfrió y los contenidos se filtraron a través de un
lecho de tierra de diatomeas. Seguidamente, se concentró el
filtrado a presión reducida (38ºC) y el residuo se capturó en éter
t-butil metílico (100 ml) y se secó sobre sulfato
sódico (10 g). La solución secada se filtró y se concentró a presión
reducida (38ºC) para proporcionar
5-hidroximetiltiazol en forma de un aceite un poco
coloreado. Rendimiento: 2,05 g; 89,1%. La RMN y los datos del
espectro de masas fueron idénticos a los del producto
5-hidroximetiltiazol preparado en el ejemplo 4.
Se disolvió hidrocloruro de
2-cloro-5-hidroximetiltiazol
(3,0 g, 0,02 moles) en metanol (30 ml) y se echó en un agitador
Parr. Se echó a esta solución trietilamina (4,09 g, 0,04 moles) y
paladio 10% sobre carbono (0,45 g). El sistema se calentó (57ºC) a
4,0 atmósferas de hidrógeno gaseoso y se agitó durante 18 horas. La
reacción se controló mediante TLC o GC y se permitió que siguiera
adelante durante 5 horas adicionales tras la conclusión. La mezcla
de reacción se enfrió y los contenidos se filtraron a través de un
lecho de tierra de diatomeas. Seguidamente, se concentró el
filtrado a presión reducida y el residuo se capturó en éter
t-butil metílico (60 ml) y se secó sobre sulfato
sódico (5 g). La solución secada se filtró y se concentró a presión
reducida para proporcionar 5-hidroximetiltiazol en
forma de un aceite un poco coloreado. Rendimiento: 2,1 g; 91,3%. La
RMN y los datos del espectro de masas fueron idénticos a los del
producto 5-hidroximetiltiazol preparado en el
ejemplo 4.
El ejemplo 2 anterior es meramente ilustrativo de
la invención y no está destinado a limitar la invención al
procedimiento y las condiciones de reacción descritos. Se desea que
las variaciones que son obvias para el experto ordinario en la
técnica estén incluidas dentro del alcance de la invención, que se
define en las reivindicaciones del apéndice.
Claims (11)
1. Un procedimiento para la preparación de un
2-halo-5- hidroximetiltiazol que
tiene la fórmula:
comprendiendo dicho procedimiento la etapa de
hacer reaccionar un
2-halo-5-halometiltiazol
que tiene la
fórmula:
con agua en ausencia de ácido o base añadidos,
por lo que se forma dicho
2-halo-5-hidroximetiltiazol;
siendo X un átomo de halógeno y siendo R^{6} un átomo de
halógeno.
2. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, siendo R^{6} un átomo de halógeno seleccionado
de cloro, bromo y yodo.
3. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, siendo R^{6} cloro o bromo.
4. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, siendo X un átomo de halógeno seleccionado de
cloro, bromo y yodo.
5. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, siendo X cloro o bromo.
6. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, siendo el compuesto de halometiltiazol,
2-cloro-5-clorometiltiazol.
7. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, siendo el compuesto de halometiltiazol,
2-bromo-5-bromometiltiazol.
8. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, siendo el compuesto de halometiltiazol,
2-cloro-5-bromometiltiazol.
9. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, comprendiendo adicionalmente la etapa de
deshalogenación del compuesto
2-halo-5-hidroximetiltiazol.
10. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, siendo el compuesto de
2-halo-5-hidroximetiltiazol,
2-bromo-5-hidroximetiltiazol.
11. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 9, siendo el compuesto de
2-halo-5-hidroximetiltiazol,
2-cloro-5-hidroximetiltiazol.
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Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1313624B1 (it) | 1999-09-21 | 2002-09-09 | Archimica Spa Ora Clariant Lif | Procedimento per la sintesi del ritonavir |
| CN101863853B (zh) * | 2009-12-28 | 2012-12-19 | 安徽贝克联合制药有限公司 | 一锅煮法制备5-羟甲基噻唑工艺 |
| US11369113B2 (en) | 2017-10-27 | 2022-06-28 | Syngenta Participations Ag | Vector control compositions, methods and products utilizing same |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3299083A (en) * | 1967-01-17 | Processes for preparing hydroxy- methylthiazole | ||
| US2332906A (en) * | 1939-10-03 | 1943-10-26 | Foldi Zolten | Process for preparation of sulphonamide derivatives |
| DE3631538A1 (de) * | 1986-09-17 | 1988-03-24 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von 2-chlor-5-chlormethylthiazol |
| US5552558A (en) * | 1989-05-23 | 1996-09-03 | Abbott Laboratories | Retroviral protease inhibiting compounds |
| US5354866A (en) * | 1989-05-23 | 1994-10-11 | Abbott Laboratories | Retroviral protease inhibiting compounds |
| PT793659E (pt) * | 1994-11-22 | 2001-07-31 | Abbott Lab | Processo para a preparacao fr 5-hidroximetiltiazolo |
| DE19520612A1 (de) * | 1995-06-06 | 1996-12-12 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Benzylalkohol |
| WO1997010226A1 (en) * | 1995-09-11 | 1997-03-20 | Novartis Ag | Process for preparing a 2-chloro-5-chloromethyl-thiazole compound |
| GB9518824D0 (en) * | 1995-09-14 | 1995-11-15 | Fine Organics Ltd | Preparation of substituted thiazoles |
| DE19547076A1 (de) * | 1995-12-18 | 1997-06-19 | Bayer Ag | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 5-Hydroxymethylthiazol |
| EP0873327B1 (en) * | 1995-12-21 | 2004-07-14 | Syngenta Participations AG | Process for the preparation of 2-chloro-5-chloromethyl-thiazole |
| WO1998032747A1 (en) * | 1997-01-22 | 1998-07-30 | Novartis Ag | Process for the preparation of thiazole derivatives |
| US5773625A (en) * | 1997-10-02 | 1998-06-30 | Abbott Laboratories | Process for the preparation of disubstituted carbonates |
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