DE69818837T2 - Verfahren zur herstellung von 5-hydroxymethylthiazole - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 5-hydroxymethylthiazole Download PDF

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Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren für die Herstellung von substituierten 5-Hydoxymethylthiazolen, die nützlich sind als Intermediate in der Herstellung von Verbindungen, die die humane Immunschwächevirus(Human Immunodeficiency Virus)(HIV)-Protease hemmen.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Verbindungen, die Inhibitoren der humanen Immunschwächevirus(HIV)-Protease sind, sind nützlich zum Hemmen der HIV Protease in vitro und in vivo, und sind nützlich zum Hemmen einer HIV Infektion. Bestimmte HIV Protease-Inhibitoren umfassen einen Anteil, der ein substituiertes 2,5-Diamino-3-hydroxyhexan ist. HIV Proteaseinhibitoren von besonderem Interesse sind Verbindungen mit der Formel I:
    Figure 00010001
    worin A R2NHCH(R1)C(O) – ist, und B ist R2a, oder worin A R2a ist und B ist R2NHCH(R1)C(O)-, worin R1 Niederalkyl ist und R2 und R2a sind unabhängig gewählt aus -C(O)-R3-R4, worin R3, jedesmal wenn es vorkommt, unabhängig gewählt ist aus 0, S und -N(R5)-, worin R5 Wasserstoff oder Niederalkyl ist, und jedesmal wenn es vorkommt ist R4 unabhängig gewählt aus Heterozyklus oder (heterozyklischem)Alkyl; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Prodrug oder Ester davon. Verbindungen von Formel 1 sind in U.S. Patent Nr. 5,354,866 offenbart, veröffentlicht am 11. Oktober 1994 und U.S. Patent Nr. 5,541,206, veröffentlicht am 30. July 1996.
  • Ein bevorzugter HIV Proteaseinhibitor, welcher Formel 2 hat, ist eine Verbindung von Formel II:
    Figure 00020001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Prodrug oder Ester davon. Die Verbindung, welche Formel II hat, ist offenbart in U.S. Patent Nr. 5,421,206, veröffentlicht am 30. July 1996 (das ' 206 Patent) .
  • Ein Intermediat, das besonders nützlich ist für die Herstellung von Verbindungen, welche Formel II haben, ist eine Verbindung, welche die Formel 3 hat, oder ein Säureadditionssalz davon:
  • Figure 00020002
  • Die Herstellung von Verbindungen, die Formel 3 haben, wurden offenbart in dem '206 Patent und der internationalen Patentanmeldung Nr. WO 96/16050, veröffentlicht am 30. Mai 1996 (die '050 Anmeldung).
  • Verfahren für die Herstellung von 5-Hydroxymethylthiazol, das offenbart ist in U.S. Patent 5,541,206, schließen diejenigen ein, die in Schema 1 gezeigt sind. Jedoch ist keines dieser Verfahren für die Großproduktion von reinem 5- Hydroxymethylthiazol geeignet.
  • SCHEMA 1
    Figure 00030001
  • Die '050 Anmeldung offenbart eine Herstellung, in der 2-Chlor-5-chlor-methylthiazol mit einem Carbonsäuresalz in der Anwesenheit einer eines Phasen-Transfer-Katalysators reagiert wird. Dies liefert einen Ester, der dann hydrolysiert wird, um 2-Chlor-5-hydroxymethylthiazol zu liefern. Die Dechlorierung des Chloralkohols wird dann durch katalytische Hydrierung erreicht. Nachteile, die auftreten, wenn dieses Verfahren verwendet wird, sind der erforderliche zusätzliche Hydrolyseschritt, um den Alkohol zu erhalten, und Schwierigekeiten beim Entfernen des quaternären Ammonium-Phasen-Transfer-Katalysators.
  • Folglich gibt es ein andauerndes Bedürfnis für verbesserte Verfahren für die Herstellung von 5-Hydroxymethylthiazolen.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung offenbart ein Verfahren für die Herstellung eines 2-Halo-5-hydroxymethylthiazols, das folgende Formel hat:
  • Figure 00040001
  • Das Verfahren der Erfindung umfaßt das Reagieren eines 2-Halo-5-halomethylthiazols mit folgender Formel:
    Figure 00040002
    mit Wasser in der Abwesenheit von hinzugefügter Säure oder Base, bei einer erhöhten Temperatur, wodurch das 2-Halo-5-hydroxymethylthiazol gebildet wird. In dem Verfahren der Erfindung ist X ein Halogenatom; und R6 ist ein Halogenatom.
  • Das Verfahren der Erfindung ist in Schema II gezeigt. In dem Verfharen wird das Halogenid, X, mit einer Hydroxylgruppe ersetzt. Die bevorzugte Temperatur für die Verlagerungsreaktion ist von ungefähr 20°C bis ungefähr 100°C, und bevorzugt von ungefähr 70°C bis ungefähr 80°C. Die Reaktionszeit ist von ungefähr 1 Stunde bis ungefähr 8 Stunden, und bevorzugt von ungefähr 2 Stunden bis ungefähr 3 Stunden.
  • Die erforderliche Menge an Wasser ist typischerweise von ungefähr 1 ml/g Thiazol bis ungefähr 50 ml/g Thiazol, und vorzugsweise von ungefähr 5 ml/g Thiazol bis ungefähr 15 ml/g Thiazol.
  • Dechlorierung von 2-Chlor-5-hydroxymethylthiazol (zum Beispiel durch katalytische Hydrierung, Reaktion mit Zink/Essigsäure oder Reaktion mit Wasserstoffgas und einem Palladiumkatalysator und dergleichen) liefert 5-Hydroxymethylthiazol.
  • Vorzugsweise wird 5-Hydroxymethylthiazol gemäß dem Verfahren hergestellt, das in Schema II gezeigt ist, ausgehend von 2-Chlor-5-chlormethylthiazol (R6 uns X sind Chlor). Diese Verbindung kann hergestellt werden wie beschrieben in U.S. Patent Nr. 4,748,243. Das 2-Chlor-5-chlormethylthiazol wird mit Wasser reagiert, gemäß dem Verfahren der Erfindung, um 2-Chlor-5-Hydroxymethylthiazol zu liefern, das dechloriert werden kann, zum Beispiel durch katalytische Hydrierung, um 5-Hydroxymethylthiazol zu liefern.
  • Schema 2
    Figure 00060001
  • Die katalytische Hydrierung ist ein bevorzugtes Verfahren für die Dechlorierung. Die katalytische Hydrierung von 2-Chlor-5-hydroxymethylthiazol kann erreicht werden unter Verwendung von Wasserstoff bei einem Druck von ungefähr 1 Atmosphäre bis ungefähr 10 Atmosphären, und einem Hydrierungskatalysator (z. B. Pd/C, RaNi und dergleichen) in der Menge von ungefähr 1% bis ungefähr 25% (Gewichtsprozent) in einem inerten Lösungsmittel (z. B. Methanol, Ethanol und dergleichen).
  • Beim Ausführen der vorliegenden Erfindung werden die Halogenatome gewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom und Jod. Die bevorzugten Halogenatome sind Chlor und Brom.
  • Der Ausdruck "Säureadditionssalze", wie hierin verwendet, sind Salze einer Aminogruppe, gebildet mit anorganischen Säuren, wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Perchlorsäure und dergleichen, oder mit organischen Säuren, wie beispielsweise Essigsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Bernsteinsäure, Malonsäure und dergleichen, oder durch Verwendung anderer Verfahren, die im Fachgebiet verwendet werden, wie beispielsweise Ionenaustausch.
  • Die Reagenzien, die erforderlich sind für die Synthese der Verbindungen der Erfindung, sind sogleich erhältlich aus einer Anzahl von kommerziellen Quellen, wie beispielsweise Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, WI, USA); Sigma Chemical Co. (St.
  • Louis, MO, USA), und Fluka Chemical Corp. (Ronkonkoma, NY, USA); Alfa Aesar (Ward Hill, MA 01835-9953); Eastman Chemical Company (Rochester, New York 14652-3512); Lancaster Synthesis Inc. (Windham, NH 03087-9977); Spectrum Chemical Manufacturing Corp. (Janssen Chemical) (New Brunswick, NJ 08901); Pfaltz und Bauer (Waterbury, CT. 06708). Verbindungen, die nicht kommerziell erhältlich sind, können durch Verwenden bekannter Verfahren aus der chemischen Literatur hergestellt werden.
  • Beispiel 1 (vergleichend)
  • 2-Chlor-5-hydroxymethylthiazol (2-Cl-5-HMT):
  • 2-Chlor-5-chlormethylthiazolhydrochlorid (10 g, 0,049 mol) und Wasser (100 ml) wurden in einen Kolben geladen. Die resultierende Mischung wurde bei 80°C gerührt für bis zu, aber nicht mehr als 3 Stunden. Die Reaktionsmischung (ungefähr pH = 1) wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und 10% wässeriges Natriumcarbonat wurde hinzugefügt, um den pH der Lösung auf ungefähr 8–9 anzuheben. Das Produkt wurde mit Methyl t-Butylether (2 × 100 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet (ungefähr 10 g) und für 45 Minuten gerührt. Wahlweise kann Entfernungskohle verwendet werden. (Wenn ein gutes azeotropes Lösungsmittel, wie beispielsweise Ethylacetat als das Extraktionslösungsmittel verwendet wird, dann ist ein Trocknungsmittel wie beispielsweise Na2SO4 nicht notwendig). Die Lösung wurde dann durch einen Glasfrittentrichter gefiltert und die Filtrate wurden unter reduziertem Druck zu einem gelb gefärbten Öl konzentriert, um 2-Chlor-5-hydroxymethylthiazol zu liefern: 5,65 g, 77,3%.
  • Beispiel 2
  • 2-Chlor-5-hydroxymethylthiazol (2-Cl-5-HMT):
  • 2-Chlor-5-chlormethylthiazol 14,5 g (0,086 mol) und Wasser (140 ml) wurden in einen Kolben geladen. Die resultierende Mischung wurde bei 80°C gerührt für bis zu, aber nicht mehr als 3 Stunden. Die Reaktionsmischung (ungefähr pH = 1) wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt, und festes Natriumcarbonat wurde hinzugefügt, um den pH der Lösung auf ungefähr 8–9 zu erhöhen.
  • Das Produkt wurde mit Ethylacetat (2 × 150 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet (ungefähr 20 g) und für 45 Minuten mit 2,0 g Entfärbungskohle (Norit® AS-3 ungefähr 100 Maschen) gerührt. Die Lösung wurde dann durch einen Glasfrittentrichter gefiltert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck zu einem leicht gelb gefärbten Öl konzentriert, um 2-Chlor-5-hydroxymethylthiazol zu liefern. Ertag 12,51 g; 97%.
  • Die Ergebnisse sind unten gezeigt.
    1H NMR (CDCl3) δ 3.9 (s, breit, 1H) , 4.79 (s, 2H) , 7.35 (s, 1H). MS(CI) m/e 150 (M + H)+, 167 (M + NH4)+.
  • Beispiel 3 (vergleichend)
  • 2-Chlor-5-hydroxymethylthiazol Hydrochlorid:
  • 2-Chlor-5-chlormethylthiazol Hydrochlorid (100 g, 0,49 mol) und Wasser (100 ml) wurden in einen Kolben geladen. Die Mischung wurde gerührt und auf 80°C für 2,5 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf ungefähr 15°C abgekühlt und Natriumcarbonat (51,5 g) wurde hinzugefügt (um den pH auf ungefähr 8–9 zu erhöhen). Das Produkt wurde mit Ethylacetat (1 x 500 ml und 1 × 250 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden für 20 Minuten mit 3 g Entfärbungskohle (Norit® SA3 ungefähr 100 Maschen) gerührt, und durch Celite gefiltert. Das Celite und der Kolben wurden mit zusätzlichen 100 ml Ethylacetat gewaschen und mit dem Filtrat kombiniert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert, um ein gelboranges Öl zu liefern. Das Öl wurde in 500 ml Ethylacetat aufgelöst und auf –10°C unter einer Stickstoffatmosphäre abgekühlt. Eine Lösung von HCl (17,82 Gramm, 1 Äqu.) in Ethylacetat wurde langsam hinzugefügt. Die Temperatur wurde unter –5°C gehalten. Nachdem die Zugabe vollständig war, wurde die gebildete Aufschlämmug für 30 Minuten gerührt. Das Produkt wurde unter Vakuum gefiltert und der Kolben und das Produkt wurden mit Ethylacetat (100 ml) gewaschen. Die Titelverbindung, ein gebrochen weißes Pulver, wurde mit Sticktoffgas bis zur Trockenheit gespült. Ertrag 63,38, 69,6%.
  • Die Ergebnisse sind unten gezeigt.
    1H NMR (CDCl3) δ 4.3 (s, breit, 1H), 4.83 (s, 2H), 7.45 (s, 1H). MS(CI) m/e 150 (M + H)+, 167 (M + NH4)+.
  • Beispiel 4
  • Herstellung von 5-Hydroxymethylthiazol:
  • 2-Chlor-5-chlormethylthiazol (74,0 g, 495 mmol) wurde in Methanol (925 ml) aufgelöst und in einen Parr Schüttler geladen. Zu dieser Lösung wurde Natriumcarbonat (26,76 g, 252,5 mmol, 0,51 Äqu.) und 10% Palladium auf Kohlenstoff (11,1 g) geladen. Das System wurde erhitzt (60°C) unter 50 psi (3,40 Atmosphären) von Wasserstoffgas und für 8 Stunden bewegt. (Die Reaktionsmischung kann regelmäßig entlüftet werden, um die Ansammlung von Kohlenstoffdioxidgas freizusetzen). Der Schüttler wurde dann abgekühlt, und die Inhalte wurden durch ein Bett von Diatomeenerde gefiltert. Das Filtrat wurde dann unter reduziertem Druck (38°C) konzentriert und der Rückstand wurde in Methyl t-Butylether (600 ml) aufgenommen und über Natriumsulfat (70%) getrocknet. Die getrocknete Lösung wurde filtriert und unter reduziertem Druck (38°C) konzentriert, um 5-Hydroxymethylthiazol zu liefern. Ertrag 52,2 g, 91,6%.
  • Die Ergebnisse sind unten gezeigt. 1H NMR (CDCl3) δ 2.9 (breit s, 1H), 4.85 (s, 2H), 7.67 (d, 1H) 8.70 (s, 1H). MS(CI) m/e 116 (M + H)+, 133 (M + NH4)+.
  • Beispiel 5
  • Herstellung von 5-Hydroxymethylthiazol:
  • 2-Chlor-5-hydroxymethylthiazol Hydrochlorid (3,72 g, 0,02 mol) wurde in Methanol (30 ml) aufgelöst und in einen Parr Schüttler geladen. Zu dieser Lösung wurd Natriumcarbonat (2,12 g, 0,02 mol) und 10% Palladium auf Kohlenstoff (0,9 g) geladen. Das System wurde erhitzt (60°C) unter 50 psi (3,40 Atmosphären) Wasserstoffgas und für 18 Stunden bewegt. Die Reaktion wurde durch TLC oder GC überwacht und man ließ sie für zusätzliche 5 Stunden nach Vervollständigung fortlaufen. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und die Inhalte wurden durch ein Bett von Diatomeenerde gefiltert. Das Filtrat wurde dann unter reduziertem Druck (38°C) konzentriert und der Rückstand wurde in Methyl t-Butylether (100 ml) aufgenommen und über Natriumsulfat (10 g) getrocknet. Die getrocknete Lösung wurde filtriert und unter reduziertem Druck (38°C) konzentriert, um 5-Hydroxymethylthiazol als ein schwach gefärbtes Öl zu liefern. Ertrag 2,05 g, 89,1%. Die NMR und die massenspektroskopischen Daten waren identisch zu dem 5-Hydroxymethylthiazolprodukt, das in Beispiel 4 hergestellt wurde.
  • Beispiel 6
  • Herstellung von 5-Hydroxymethylthiazol:
  • 2-Chlor-5-hydroxymethylthiazol Hydrochlorid (3,0 g, 0,02 mol) wurde in Methanol (30 ml) aufgelöst und in einen Parr Schüttler geladen. Zu dieser Lösung wurde Triethylamin (4,09 g, 0,04 mol) und 10% Palladium auf Kohlenstoff (0,45 g) geladen. Das System wurde erhitzt (57°C) unter 58,8 psi (4,0 Atmosphären) Wasserstoffgas und für 18 Stunden bewegt. Die Reaktion wurde durch TLC oder GC überwacht, und man ließ sie für zusätzliche 5 Stunden nach Vervollständigung fortlaufen. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und die Inhalte wurden durch ein Bett von Diatomeenerde gefiltert. Das Filtrat wurde dann unter reduziertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde in Methyl t-Butylether (60 ml) aufgenommen und über Natriumsulfat (5 g) getrocknet. Die getrocknete Lösung wurde filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert, um 5-Hydroxymethylthiazol als ein schwach gefärbtes Öl zu liefern. Ertrag 2,1 g, 91,3%. Die NMR und massenspektroskopischen Daten waren identisch zu dem 5-Hydroxymethylthiazolprodukt, das in Beispiel 4 hergestellt wurde.
  • Das vorhergehende Beispiel 2 ist lediglich veranschaulichend für die Erfindung und ist nicht beabsichtigt, die Erfindung auf das offenbarte Verfahren und die Reaktonsbedingungen zu begrenzen. Abweichungen, die für einen, der im Fachgebiet durchschnittlich bewandert ist, offensichtlich sind, sollen innerhalb des Schutzumfangs der Erfindung liegen, die in den angehängten Ansprüchen definiert ist.

Claims (11)

  1. Ein Verfahren zur Herstellung eines 2-Halo-5-hydroxymethylthiazols mit der Formel:
    Figure 00110001
    wobei das Verfahren den Schritt Reagieren eines 2-Halo-5-halomethylthiazols mit folgender Formel umfaßt:
    Figure 00110002
    mit Wasser in der Abwesenheit von zusätzlicher Säure oder Base, wodurch das 2-Halo-5-hydroxymethylthiazol gebildet wird; worin X ein Halogenatom ist; und R6 ist ein Halogenatom.
  2. Das Verfahren gemäß Anspruch 1, worin R6 ein Halogenatom ist, gewählt aus Chlor, Brom und Jod.
  3. Das Verfahren gemäß Anspruch 1, worin R6 Chlor oder Brom ist.
  4. Das Verfahren gemäß Anspruch 1, worin X ein Halogenatom ist, gewählt aus Chlor, Brom und Jod.
  5. Das Verfahren gemäß Anspruch 1, worin X Chlor oder Brom ist.
  6. Das Verfahren gemäß Anspruch 1, worin die Halomethylthiazolverbindung 2-Chlor-5-chlormethylthiazol ist.
  7. Das Verfahren gemäß Anspruch 1, worin die Halomethylthiazolverbindung 2-Brom-5-brommethylthiazol ist.
  8. Das Verfahren gemäß Anspruch 1, worin die Halomethylthiazolverbindung 2-Chlor-5-brommethylthiazol ist.
  9. Das Verfahren gemäß Anspruch 1, das weiter den Schritt Dehalogenieren der 2-Halo-5-hydroxymethylthiazolverbindung umfaßt.
  10. Das Verfahren gemäß Anspruch 1, worin die 2-Halo-5-hydroxymethylthiazolverbindung 2-Brom-5-hydroxymethylthiazol ist.
  11. Das Verfahren gemäß Anspruch 9, worin die 2-Halo-5-hydroxymethylthiazolverbindung 2-Chlor-5-hydroxymethylthiazol ist.
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