JP2002510331A - ５−ヒドロキシメチルチアゾールの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は式（３）のヒドロキシメチルチアゾール化合物の製造方法を開示する。本発明の方法は、高温において、式（Ａ）のハロメチルチアゾールを水と反応させることを含んで成る。任意に、形成される酸と反応し得る炭酸ナトリウムのような塩基の存在下に、その反応を行うことができる。本発明の方法においては、Ｘは水素原子であり、Ｒ⁶は水素およびハロゲン原子から成る群から選択される。本発明は、ヒドロキシメチルチアゾール、化合物（３）の酸付加塩の製造も意図される。

Description

【発明の詳細な説明】 ５−ヒドロキシメチルチアゾールの製造方法 技術分野 本発明は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）プロテアーゼを阻害する化合物の 製造における中間体として有用な、置換５−ヒドロキシメチルチアゾールの製造 方法に関する。発明の背景 ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）プロテアーゼの阻害剤である化合物は、生体 外および生体内におけるＨＩＶプロテーゼの阻害に有用であり、および、ＨＩＶ 感染の阻害に有用である。ある種のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤は、置換２，５− ジアミノ−３−ヒドロキシヘキサンである成分を含んで成る。特に関心の持たれ ているＨＩＶプロテアーゼ阻害剤は、式Ｉ： ［式中、ＡはＲ²ＮＨＣＨ（Ｒ¹）Ｃ（Ｏ）−であり、ＢはＲ^2aであり、または、 ＡはＲ^2aであり、ＢはＲ²ＮＨＣＨ（Ｒ¹）Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ¹は低級アルキ ルであり、Ｒ²およびＲ^2aはそれぞれ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ³−Ｒ⁴から選択され、各場 合においてＲ³は独立してＯ、Ｓ、および−Ｎ（Ｒ⁵）−（Ｒ⁵は水素または低級 アルキル）から選択され、および各場合においてＲ⁴は独立して複素環式または （複素環式）アルキルから選択される。］ で示される化合物、あるいは、医薬的に許容されるそれらの塩、プロドラッグ、 またはエステルである。式１の化合物は、１９９４年１０月１１日発行の米国特 許第５３５４８６６号、および１９９６年７月３０日発行の米国特許第５５４１ ２０６号に開示されている。 式Ｉの好ましいＨＩＶプロテアーゼ阻害剤は、式ＩＩ： で示される化合物、あるいは医薬的に許容されるそれの塩、プロドラッグ、また はエステルである。式ＩＩの化合物は、１９９６年７月３０日発行の米国特許第 ５４２１２０６号（’２０６特許）に開示されている。 式ＩＩの化合物の製造に特に有用な中間体は、式３： で示される化合物、またはそれの酸付加塩である。 式３の化合物の製造は、’２０６特許および１９９６年５月３０日公開の国際 特許出願第ＷＯ９６／１６０５０号（’０５０出願）に開示されている。 米国特許第５５４１２０６号に開示されている５−ヒドロキシメチルチアゾー ルの製造方法は、反応図式１に示されている方法を包含する。しかし、これらの 方法は、純粋５−ヒドロキシメチルチアゾールの大規模生産に適していない。反応図式１ ’０５０出願は、２−クロロ−５−クロロ−メチルチアゾールを相移動触媒（ ｐｈａｓｅ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｃａｔａｌｙｓｔ）の存在においてカルボン酸 塩と反応させる方法を開示している。これによってエステルを得、次に加水分解 して２−クロロ−５−ヒドロキシメチルチアゾールを得る。次に、クロロアルコ ールの脱塩素を接触水素添加によって行う。この方法を使用する場合の不利な点 は、アルコールを得るために追加の加水分解段階が必要であること、および第四 級アンモニウム相移動触媒の除去が困難なことである。 従って、５−ヒドロキシメチルチアゾールの向上した製造方法が必要とされて いる。発明の要旨 本明細書に引用される全ての特許、特許出願、および文献に開示されている内 容は全て、引用によりここに援用する。不一致がある場合は、定義を含む本明細 書の開示が優先する。 本発明は、式３： の化合物、またはそれの酸付加塩の製造方法を開示する。 本発明は、式： のハロメチルチアゾールを、高温において水と反応させることを含んで成る。任 意に、形成される酸と反応し得る炭酸ナトリウムのような塩基の存在において、 反応を行うこともできる。本発明の方法においては、Ｘはハロゲン原子であり、 Ｒ⁶は水素およびハロゲン原子から成る群から選択される。本発明は、化合物３ の酸付加塩の製造も包含する。 好適な塩基の例は、限定されないが、炭酸塩または重炭酸塩のような弱塩基、 例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸アンモニウム、重炭酸ナトリウム 、重炭酸カリウム、重炭酸アンモニウム等；水酸化アンモニウム、水溶性の弱求 核性塩基、例えばトリエチルアミン等を包含する。炭酸塩基は、一価または多価 カチオンを有することができる。好ましいカチオンは、アルカリ金属イオン、例 えば、ナトリウム、カリウム等である。好ましい塩基は炭酸ナトリウムである。 本発明の方法を反応図式ＩＩに示す。その方法において、ハロゲン化物Ｘが、 ヒドロキシル基によって置換される。置換反応に好ましい温度は、約２０℃〜約 １００℃、好ましくは約７０℃〜約８０℃である。反応時間は、約１時間〜約８ 時間、好ましくは約２時間〜約３時間である。 必要とされる水の量は、一般に約１ｍＬ／ｇチアゾール〜約５０ｍＬ／ｇチア ゾール、好ましくは約５ｍＬ／ｇチアゾール〜約１５ｍＬ／ｇチアゾールである 。 ２−クロロ−５−ヒドロキシメチルチアゾールの脱塩素（例えば、接触水素添 加、亜鉛／酢酸との反応、または水素ガスおよびパラジウム触媒との反応などに よる）によって、５−ヒドロキシメチルチアゾールを得る。 好ましくは、反応図式ＩＩに示されている方法によって、２−クロロ−５−ク ロロメチルチアゾール(Ｒ⁶およびＸは塩素である)で開始して、５−ヒドロキシ メチルチアゾールを製造する。該化合物は、米国特許第４７４８２４３号に記載 のように製造することができる。２−クロロ−５−クロロメチルチアゾールを本 発明の方法によって水と反応させて、２−クロロ−５−ヒドロキシメチルチアゾ ールを得、例えば接触水素添加によ って、脱塩素して、５−ヒドロキシメチルチアゾールを得る。 反応図式２ 接触水素添加は、脱塩素に好ましい方法である。２−クロロ−５−ヒドロキシ メチルチアゾールの接触水素添加は、約１気圧〜約１０気圧の水素および約１％ 〜約２５％（重量％）の量の水素添加触媒（例えば、Ｐｄ／Ｃ、ＲａＮｉ等）を 使用して、不活性溶媒（例えば、メタノール、エタノール等）中で行うことがで きる。 本発明の実施において、ハロゲン原子が、フッ素、塩素、臭素、および沃素か ら成る群から選択される。好ましいハロゲン原子は塩素および臭素である。 本明細書において使用される「酸付加塩」という用語は、塩 酸、臭化水素酸、燐酸、硫酸、過塩素酸などの無機酸、または酢酸、蓚酸、マレ イン酸、酒石酸、クエン酸、琥珀酸、マロン酸などの有機酸を使用して、または イオン交換のような当分野において既知の他の方法を使用して形成されるアミノ 基の塩である。 本発明の化合物の合成に必要な試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ.(Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ,ＷＩ,ＵＳＡ)；Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃ ｏ．（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）；Ｆｌｕｋａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃ ｏｒｐ．（Ｒｏｎｋｏｎｋｏｍａ，ＮＹ，ＵＳＡ）；Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ（Ｗ ａｒｄ Ｈｉｌｌ，ＭＡ ０１８３５−９９５３）；Ｅａｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍ ｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １４６５ ２−３５１２）；Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｉｎｃ．（Ｗｉｎ ｄｈａｍ，ＮＨ ０３０８７−９９７７）；Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｃｈｅｍｉｃａ ｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｃｏｒｐ．（Ｊａｎｓｓｅｎ Ｃｈｅｍｉｃ ａｌ）（Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ ０８９０１）；Ｐｆａｌｔｚ ａ ｎｄ Ｂａｕｅｒ（Ｗａｔｅｒｂｕｒｙ，ＣＴ．０６７０８）のような多 くの市販源から容易に入手し得る。商業的に入手できない化合物は、化学文献か ら既知の方法をによって製造することができる。 下記実施例は、本発明の方法を例示するものであり、限定するものではない。 実施例１２−クロロ−５−ヒドロキシメチルチアゾール（２−Ｃｌ−５−ＨＭＴ） ： ２−クロロ−５−クロロメチルチアゾールヒドロクロリド（１０ｇ、０．０４ ９モル）および水（１００ｍＬ）をフラスコに入れた。得られる混合物を８０℃ で最高３時間にわたって攪拌した。次に、その反応混合物（ｐＨ約１）を室温に 冷却し、１０％炭酸ナトリウム水溶液を加えて、溶液のｐＨを約８〜９に上げた 。生成物をメチルｔ−ブチルエーテル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた 有機抽出物をＮａ₂ＳＯ₄（約１０ｇ）で乾燥し、４５分間攪拌した。任意に、脱 色炭を使用することができる（抽出溶媒として酢酸エチルのような良好なアゼオ ドライング溶媒（ａｚｅｏｄｒｙｉｎｇ ｓｏｌｖｅｎｔ）が使用される場合は 、Ｎａ₂ＳＯ₄のような乾燥剤は必要でない）。 次に、その溶液をガラス濾過器によって濾過し、濾液を減圧下に濃縮して黄色油 状物とし、２−クロロ−５−ヒドロキシメチルチアゾールを得た：５．６５ｇ、 ７７．３％。 実施例２２−クロロ−５−ヒドロキシメチルチアゾール（２−Ｃｌ−５−ＨＭＴ） ： ２−クロロ−５−クロロメチルチアゾール１４．５ｇ（０．０８６モル）およ び水（１４０ｍＬ）をフラスコに入れた。得られる混合物を８０℃で最高３時間 にわたって攪拌した。次に、その反応混合物（ｐＨ約１）を室温に冷却し、固体 炭酸ナトリウムを加えて、溶液のｐＨを約８〜９に上げた。生成物を酢酸エチル （２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ₂ＳＯ₄（約２０ｇ） で乾燥し、２．０ｇの脱色炭（Ｎｏｒｉｔ^(R)ＡＳ−３、約１００メッシュ）と 一緒に４５分間攪拌した。次に、その溶液をガラス濾過器によって濾過し、濾液 を減圧下に濃縮して淡黄色油状物とし、２−クロロ−５−ヒドロキシメチルチア ゾールを得た。収量１２．５１ｇ、９７％。結果を下記に示す。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ３．９（ｓ，広い，１Ｈ）、４．７９ （ｓ，２Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）。 ＭＳ（Ｃｌ）ｍ／ｅ １５０（Ｍ＋Ｈ）⁺、１６７（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺。 実施例３２−クロロ−５−ヒドロキシメチルチアゾールヒドロクロリド ： ２−クロロ−５−クロロメチルチアゾールヒドロクロリド（１００ｇ、０．４ ９モル）および水（１００ｍＬ）をフラスコに入れた。その混合物を攪拌し、２ ．５時間にわたって８０℃に加熱した。その反応混合物を約１５℃に冷却し、炭 酸ナトリウム（５１．５ｇ）を加えた（ｐＨを約８〜９に上げた）。生成物を酢 酸エチル（１ｘ５００ｍＬおよび１ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽 出物を３ｇの脱色炭（Ｎｏｒｉｔ^(R)ＳＡ３、約１００メッシュ）と一緒に２０ 分間攪拌し、セライトで濾過した。セライトおよびフラスコを１００ｍＬの追加 の酢酸エチルで洗浄し、濾液と合わせた。濾液を減圧下に濃縮して黄橙色油状物 を得た。その油状物を、５００ｍＬの酢酸エチルに溶解し、窒素雰囲気下で−１ ０℃に冷却した。酢酸エチル中のＨＣｌ（１７．８２ｇ、１当量）の溶液をゆっ くり加えた。温度を−５℃未満に維持した。添加終了後、形成されるスラリ ーを３０分間攪拌した。生成物を真空下に濾過し、フラスコおよび生成物を酢酸 エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。灰色がかった白色の粉末状の標記化合物を、 乾燥するまで窒素ガスでパージした。収量６３．３ｇ、６９．６％。 結果を下記に示す。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ４．３（ｓ，広い，１Ｈ）、４．８３（ｓ，２Ｈ） 、７．４５（ｓ，１Ｈ）。 ＭＳ（Ｃｌ）ｍ／ｅ １５０（Ｍｇ＋Ｈ）⁺、１６７（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺。 実施例４５−ヒドロキシメチルチアゾールの製造 ： ２−クロロ−５−ヒドロキシメチルチアゾール（７４．０ｇ、４９５ミリモル ）を、メタノール（９２５ｍＬ）に溶解し、Ｐａｒｒ攪拌器に入れた。この溶液 に、炭酸ナトリウム（２６．７６ｇ、２５２．５ミリモル、０．５１当量）およ び１０％炭素上パラジウム（１１．１ｇ）を加えた。その系を５０ｐｓｉ（３． ４０気圧）の水素ガス下に加熱し（６０℃）、８時間攪拌した（その反応混合物 を定期的にガス抜きして、蓄積した二酸化炭素ガスを放出することができる）。 次に、その攪拌器を冷却し、含有物を珪藻土床で濾過した。次に、濾液を減圧下 （３８℃）に濃縮し、残渣をメチルｔ−ブチルエーテル（６００ｍＬ）に採取し 、硫酸ナトリウム（７０ｇ）で乾燥した。その乾燥溶液を濾過し、減圧下（３８ ℃）に濃縮して、５−ヒドロキシメチルチアゾールを得た。収量５２．２ｇ、９ １．６％。結果を下記に示す。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ２．９（広い ｓ，１Ｈ）、４．８５（ｓ，２Ｈ） 、７．６７（ｄ，１Ｈ）、８．７０（ｓ，１Ｈ）。 ＭＳ（Ｃｌ）ｍ／ｅ １１６（Ｍ＋Ｈ）⁺、１３３（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺。 実施例５５−ヒドロキシメチルチアゾールの製造： ２−クロロ−５−ヒドロキシメチルチアゾールヒドロクロリド（３．７２ｇ、 ０．０２モル）を、メタノール（３０ｍＬ）に溶解し、Ｐａｒｒ攪拌器に入れた 。この溶液に、炭酸ナトリウム（２．１２ｇ、０．０２モル）および１０％炭素 上パラジウム（０．９ｇ）を加えた。その系を５０ｐｓｉ（３．４０気圧）の水 素ガス下に加熱し（６Ｃ℃）、１８時間攪拌した。反応をＴＬＣまたはＧＣで監 視し、終了後さらに５時間にわたって続行した。その反応混合物を冷却し、含有 物を珪藻土床で濾過した。次に、濾液を減圧下（３８℃）に濃縮し、残渣をメチ ルｔ−ブチルエーテル（１００ｍＬ）に採取し、硫酸ナトリウム（１０ｇ）で乾 燥した。その乾燥溶液を濾過し、減圧下（３８℃）に濃縮して、５−ヒドロキシ メチルチアゾールを微かに着色した油状物として得た。収量２．０５ｇ、８９． １％。ＮＭＲおよび質量スペクトルデータは、実施例４において製造された生成 物５−ヒドロキシメチルチアゾールと同じであった。 実施例６５−ヒドロキシメチルチアゾールの製造： ２−クロロ−５−ヒドロキシメチルチアゾールヒドロクロリド（３．０ｇ、０ ．０２モル）を、メタノール（３０ｍＬ）に溶解し、Ｐａｒｒ攪拌器に入れた。 この溶液に、トリエチルアミン（４．０９ｇ、０．０４モル）および１０％炭素 上パラジウム（０．４５ｇ）を加えた。その系を５８．８ｐｓｉ（４．０気圧） の水素ガス下に加熱し（５７℃）、１８時間攪拌した。反応をＴＬＣまたはＧＣ で監視し、終了後さらに５時間にわたって続行した。その反応混合物を冷却し、 含有物を珪藻土床で濾過した。次に、濾液を減圧下に濃縮し、残渣をメチルｔ− ブチルエーテル（６０ｍＬ）に採取し、硫酸ナトリウム（５ｇ）で乾燥した。そ の乾燥溶液を濾過し、減圧下に濃縮して、５− ヒドロキシメチルチアゾールを微かに着色した油状物として得た。収量２．１ｇ 、９１．３％。ＮＭＲおよび質量スペクトルデータは、実施例４において製造さ れた生成物５−ヒドロキシメチルチアゾールと同じであった。 前記実施例は、本発明を例示するものに過ぎず、本発明の開示されている方法 および反応条件に限定するものではない。当業者に明白な変化も、請求の範囲に 規定される本発明の範囲および種類に含まれるものとする。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式３： で示される化合物、またはそれの酸付加塩の製造方法であって、該方法が、 式３： ［式中、Ｘはハロゲン原子であり、Ｒ⁶は水素およびハロゲン原子から成る群か ら選択される。］ で示されるハロメチルチアゾールを、水と反応させる段階を含んで成る方法。 ２． Ｒ⁶が、塩素、臭素、および沃素から成る群から選択されるハロゲン原子 である請求項１に記載の方法。 ３． Ｒ⁶が、塩素および臭素から成る群から選択されるハロゲ ン原子である請求項２に記載の方法。 ４． Ｒ⁶が水素である請求項１に記載の方法。 ５． Ｘが、塩素、臭素、および沃素から成る群から選択されるハロゲンである 請求項１に記載の方法。 ６． Ｘが、塩素および臭素から成る群から選択されるハロゲン原子である請求 項５に記載の方法。 ７． Ｘが、塩素および臭素から成る群から選択されるハロゲン原子である請求 項４に記載の方法。 ８． ハロメチルチアゾール化合物が５−クロロメチルチアゾールである請求項 ７に記載の方法。 ９． ハロメチルチアゾール化合物が５−ブロモメチルチアゾールである請求項 ７に記載の方法。 １０． ハロメチルチアゾール化合物が２−クロロ−５−クロロメチルチアゾー ルである請求項６に記載の方法。 １１． ハロメチルチアゾール化合物が２−ブロモ−５−ブロモメチルチアゾー ルである請求項６に記載の方法。 １２． ハロメチルチアゾール化合物が２−クロロ−５−ブロモメチルチアゾー ルである請求項６に記載の方法。 １３． ハロメチルチアゾール化合物が２−クロロ−５−ブロ モメチルチアゾールである請求項６に記載の方法。 １４． ２−ハロ−５−ヒドロキシメチルチアゾール化合物を脱水素する段階を さらに含んで成る請求項１に記載の方法。 １５． ２−ハロ−５−ヒドロキシメチルチアゾール化合物が２−ブロモ−５− ヒドロキシメチルチアゾールである請求項１４に記載の方法。 １６． ２−ハロ−５−ヒドロキシメチルチアゾール化合物が２−クロロ−５− ヒドロキシメチルチアゾールである請求項１４に記載の方法。