MXPA99011865A - Proceso para la preparacion de 5-hidroximetiltiazoles - Google Patents

Abstract

La presente invención describe un proceso para la preparación de un compuesto de hidroximetiltiazol que tiene la fórmula (3). El proceso de la invención comprende hacer reaccionar un halomatiltiazol que tiene la fórmula (A) con agua, a una temperatura elevada. Opcionalmente, la reacción puede llevarse a cabo en presencia de una base, tal como carbonato de sodio, que puede reaccionar algúnácido formado. En el proceso de la invención, X es unátomo de halógeno;y R6 se seleccionódel grupo que consiste de hidrógeno yátomos de halógeno. La invención también contempla la preparación de sales de adición deácido del compuesto (3) de hidroximetiltiazol.

Description

PROCESO PARA LA PREPARACIÓN DE 5-HIDROXIMETILTI AZOLES Campo Técnico La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de 5-hidroximetiltiazoles sustituidos, los cuales son útiles como intermediarios en la preparación de compuestos que inhiben la proteasa del virus de inmunodeficiencia humana (VIH). Antecedente de la Invención Los compuestos que son inhibidores de la proteasa del virus de inmunodeficiencia humana (VIH) son útiles para inhibir la proteasa de VIH in vitro y in vivo y son útiles para inhibir una infección por VIH. Ciertos inhibidores de proteasa de VIH comprenden una porción la cual es un 2,5-diamino-3-hidroxihexano sustituido. Los inhibidores de proteasa de VIH de particular interés, son compuestos que tienen la fórmula I: I en donde A es R2NHCH(R1)C(O)-y B es R2a o en donde A es R2a y B es R2NHCH(R1)C(0)- en donde R1 es un alquilo inferior y R2 y R2a se seleccionan independientemente de -C(O)-R .3 -R es donde cada vez que se presenta R3, se selecciona independientemente de O, S y -N(R5)- en donde R5 es hidrógeno o alquilo inferior y a cada ocurrencia R4 se selecciona independientemente de heterocíclico o alquilo (heterocíclico); o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco ó éster de los mismos. Los compuestos de la fórmula 1_ se describen en la Patente de E.U.A. No. 5,354,866, expedida el 11 de octubre de 1994, y la Patente de E.U.A. No. 5,541,206, expedida el 30 de Julio de 1996. Un inhibidor de proteasa de VIH preferido que tiene la fórmula l_ es un compuesto de la Fórmula M.: II o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o éster de la misma. El compuesto que tiene la fórmula ± \ se describe en la Patente de E.U.A. No. 5,421,206, expedida el 30 de Julio de 1996 (la patente '206). Un intermediario el cual es especialmente útil para preparar compuestos que tienen la fórmula M., es un compuesto que tiene la fórmula 3 o una sal de adición de ácido de la misma: La preparación de los compuestos que tienen la fórmula 3, se ha descrito en la patente '206 y la Solicitud de Patente Internacional No. WO 96/16050 publicada el 30 de Mayo de 1996 (la solicitud '050). Los métodos para la preparación de 5-hidroximetiltiazoles descritos en la Patente de E.U.A. 5,541,206 incluyen aquellos mostrados en el Esquema 1. Sin embargo, no cualquiera de estos métodos es adecuado para la producción a gran escala de 5-hidroximetiltiazol puro.

ESQUEMA 1 Nitrito de isoamilo La solicitud '050, describe una preparación en la cual se hace reaccionar 2-cloro-5-cloro-metiltiazol con una sal de ácido carboxílico en presencia de un catalizador de transferencia de fases. Esto provee un éster el cual después se hidroliza para proveer 2-cloro-5-hidroximetiltiazol. La descloración del cloroalcohol después se completa por medio de hidrogenación catalítica. Los inconvenientes que se presentan cuando se usa este método, son el paso de hidrólisis adicional requerido para obtener el alcohol y las dificultades en la remoción del catalizador de transferencia de fase de amonio cuaternario. Por lo tanto, hay una necesidad continua de mejorar los procesos para la preparación de 5-hidroximetiltiazoles. Compendio de la Invención Todas las patentes, solicitudes de patentes y referencias en la literatura citados en la especificación, están incorporadas en la presente por referencia en su totalidad. En el caso de inconsistencias, prevalecerá la presente descripción, que incluye definiciones La presente invención describe un proceso para la preparación de un compuesto que tiene la fórmula 3_ o una sal de adición de ácido de la misma: El proceso de la invención comprende la reacción de un tiazol de halometilo que tiene la fórmula: con agua, a una temperatura elevada. Opcionalmente, la reacción puede llevarse a cabo en presencia de una base, tal como carbonato de sodio, el cual puede reaccionar con cualquier ácido formado. En el proceso de la invención, X es un átomo de halógeno; y R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, y átomos de halógeno. La invención también contempla la preparación de sales de adición de ácido del compuesto 3_. Ejemplos de bases adecuadas incluyen pero no se limitan a, bases débiles como, carbonatos o bicarbonatos tales como, por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de amonio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, bicarbonato de amonio, y similares; hidróxido de amonio, bases nucleofíiicas débilmente solubles en agua tales como, por ejemplo, trietilamina, y similares. Las bases de carbonato pueden tener un catión mono- o multivalente. Los cationes preferidos son iones de metales alcalinos tales como, por ejemplo, sodio, potasio y similares. Una base preferida es carbonato de sodio. El proceso de la invención se ilustra en el Esquema II. En el proceso el haluro, X, se reemplaza con un grupo hidroxilo. La temperatura preferida para la reacción de desplazamiento es de aproximadamente 20°C a alrededor de 100°C y preferiblemente de aproximadamente 70°C a alrededor de 80°C. El tiempo de reacción es de alrededor de 1 hora a alrededor de 8 horas y preferiblemente de aproximadamente 2 horas a alrededor de 3 horas. La cantidad de agua requerida es usualmente de aproximadamente 1 mL/g de tiazol a alrededor de 50 mL/g de tiazol y preferiblemente de aproximadamente 5 mL/g de tiazol a alrededor de 15 mL/g de tiazol. La descloración de 2-cloro-5-hidroximetiltiazol (por ejemplo, por hidrogenación catalítica, la reacción con zinc/ácido acético, la reacción con gas de hidrógeno y un catalizador de paladio, y similares) provee 5-hidroximetiltiazol. Preferiblemente, el 5-hidroximetiitiazol se prepara de acuerdo al proceso ilustrado en el Esquema II, partiendo de 2-cloro-5-clorometiltiazol (R6 y X son cloro). Este compuesto puede prepararse como se describe en la Patente de E.U.A. No. 4,748,243. El 2-cloro-5-clorometiltiazol se hace reaccionar con agua de acuerdo al proceso de la invención para proveer 2-cloro-5-hidroximetiltiazol el cual puede desclorarse, por ejemplo, vía hidrogenación catalítica, para proveer 5-hidroximetiltiazol.

ESQUEMA La hidrogenación catalítica es un método preferido para la descloración. La hidrogenación catalítica de 2-cloro-5-hidroximetiltiazol puede completarse usando hidrógeno a una presión de aproximadamente 1 atmósfera a alrededor de 10 atmósferas, y un catalizador de hidrogenación (por ejemplo, Pd/C, RaNi, y similares) en la cantidad de aproximadamente 1% a alrededor de 25% (en peso) en un solvente inerte (por ejemplo, metanol, etanol, y similares). En la práctica de la presente invención, los átomos de halógeno se seleccionan del grupo que consiste de flúor, cloro, bromo y yodo. Los átomos de halógeno preferidos son cloro y bromo.

El término "sales de adición de ácido", como se usa en la presente, son sales de un grupo amino formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido perclórico, y similares, o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido malónico, y similares, o usando otros métodos usados en la técnica tales como intercambio de iones. Los reactivos requeridos para la síntesis de los compuestos de la invención están fácilmente disponibles de un número dé fuentes comerciales tales como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wl, EUA); Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO, EUA); y Fluka Chemical Corp. (Ronkonkoma, NY, EUA); Alfa Aesar (ward Hill, MA 01835-9953); Eastman Chemical Company (Rochester, New York 14652-3512); Lancaster Synthesis Inc. (Windham, NH 03087-9977); Spectrum Chemical Manufacturing Corp. (Janssen Chemical) (New Brunswick, NJ 08901); Pfaltz y Bauer (Waterbury, CT. 06708). Los compuestos los cuáles no están disponibles comercialmente pueden prepararse empleando métodos conocidos de la literatura química. Los siguientes ejemplos ilustran el proceso de la invención, sin limitación. Ejemplo 1 2-Cloro-5-hidroximetiltiazol (2-CI-5-HMT): Clorhidrato de 2-cloro-5-clorometiltiazol (10 g, 0.049 moles) y agua (100 mL) se cargaron a un matraz. La mezcla resultante se agitó a 80°C durante hasta pero no más de 3 horas. La mezcla de reacción (alrededor de pH = 1) después se enfrió a temperatura ambiente y 10% de carbonato de sodio acuoso se agregó para elevar el pH de la solución de alrededor de 8-9. El producto se extrajo con éter metil-t-butílico (2 X 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO (alrededor de 10 g) y se agitó por 45 minutos. Opcionalmente, el carbón de descloración puede usarse. (Sí se emplea un buen solvente de secado azeotrópico tal como acetato de etilo como el solvente de extracción, no es necesario un agente de secado tal como Na2SO ) Después la solución se filtró a través de un embudo de vidrio fritado y ios filtrados se concentraron a un aceite de color amarillo bajo presión reducida para proveer 2-cloro-5-hidroximetiltiazol: 5.65 g, 77.3 %. Ejemplo 2 2-Cloro-5-hidroximetiltiazol (2-CI-5-HMT): 2-cloro-5-clorometiltiazol, 14.5 g, (0.086 moles) y agua (140 mL) se cargaron en un matraz. La mezcla resultante se agitó a 80°C durante hasta no más de 3 horas. La mezcla de reacción (alrededor de pH = 1) después se enfrió a la temperatura ambiente y se agregó carbonato de sodio sólido para elevar ei pH de la solución a alrededor de 8-9. El producto de extrajo con acetato de etilo (2X 150 mL) Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO (alrededor de 20 g) y se agitó por 45 minutos con 2.0 de carbón de descloración (Norit ® AS-3 alrededor de malla 100). La solución después se filtró a través de un embudo de vidrio fritado y los filtrados se concentraron a un aceite de color amarillo claro bajo presión reducida para proveer 2-cloro-5-hidroximetiltiazol. El rendimiento fue de 12.51 g; 97%. Los resultados se ilustran posteriormente.

RMN 1H (CDCI3) d 3.9 (s, amplio, 1H), 4.79 (s, 2H), 7.35 (s, 1H). MS(CI) m/e 150 (M + H)\ 167 (M + NH4) + . Ejemplo 3 Clorhidrato de 2-cloro-5-h¡droximetiltiazol Clorhidrato de 2-cloro-5-clorometilt¡azol (100 g, 0.49 moles), y agua (100 mL) se cargaron a un matraz. La mezcla se agitó y se calentó a 80°C durante 2.5 horas. La mezcia de reacción se calentó a alrededor de 15°C y carbonato de sodio (51.5 g) se agregó (para alcanzar el pH de alrededor de 8-9). El producto se extrajo con acetato de etilo (1 X 500 mL y 1 X 250 mL). Los extractos orgánicos combinados se agitaron durante 20 minutos con 3 g de carbón de descloración (Norit s SA3 alrededor de malla 100) y se filtró a través de celita. La celita y el matraz se lavaron con 100 mL adicionales de acetato de etilo y se combinó con el filtrado. El filtrado se concentró bajo presión reducida para proveer un aceite amarillo-anaranjado. El aceite se disolvió en 500 mL de acetato de etilo y se enfrió a -10°C, bajo una atmósfera de nitrógeno. Una solución de HCl (17.82 gramos, 1 eq.) en acetato de etilo se agregó lentamente. La temperatura se mantuvo debajo de -5°C. Después que se completó la adición, la lechada formada se agitó durante 30 minutos. El producto se filtró bajo vacío y el matraz y el producto se lavaron con acetato de etilo (100 mL). El compuesto del título, un polvo blanquecino, se purgó con gas de nitrógeno hasta que se secó. Rendimiento 63.3 g; 69.6%.

Los resultados se ilustran posteriormente. RMN 1H (CDCI3) d 4.3 (s, amplio, 1H), 4.83 (s, 2H), 7.45 (s,1H).

MS(CI) m/e 150 (M + H) + , 167 (M + NH4) + . Ejemplo 4 Preparación de 5-hidroximetiltiazol: 2-cloro-5-hidroximetiltiazol (74.0 g, 495 mmoles), se disolvió en metanol (925 mL) y se cargó en un agitador Parr. A esta solución se le cargó carbonato de sodio (26.76 g, 252.5 mmoles, 0.51 eq.) y 10% de paladio sobre carbón (11.1 g). El sistema se calentó (60°C) bajo 3.51 Kg/cm2 (50 psi) (3.40 atm) de gas de hidrógeno y se agitó durante 8 horas. (La mezcla de reacción puede ventilarse periódicamente para liberar periódicamente la acumulación del gas de dióxido de carbono). El agitador después de enfrió y el contenido se filtró a través de un lecho de tierra de diatomacea. El filtrado después se concentró bajo presión reducida (38°C) y el residuo se recuperó en éter metil t-butílico (600 mL) y se secó sobre sulfato de sodio (70 g). La solución seca se filtró y se concentró bajo presión reducida (38°C) para proveer 5-hidroximetiltiazol. Rendimiento 52.2 g, 91.6 %. Los resultados se ilustran posteriormente. RMN 1H (CDCl3) d 2.9 (s amplio, 1H), 4.85 (s, 2H), 7.67 (d, 1H), 8.70 (s, 1H). MS (Cl) m/e 116 (M + H) + , 133 (M + NH4) + . Ejemplo 5 Preparación de 5-hidroximetiltiazol: Clorhidrato de 2-cloro-5-hidroximetiltiazol (3.72 g, 0.02 moles), se disolvió en metanol (30 mL) y se cargó en un agitador Parr. A esta solución se le cargaron carbonato de sodio (2.12 g, 0.02 moles) y 10% paladio sobre carbono (0.9 g). El sistema se calentó (60°C) bajo 3.51 Kg/cm2 (50 psi) (3.40 atm) de gas de hidrógeno y se agitó durante 18 horas. La reacción se monitoreó por CLF o CG y se permitió proceder durante 5 horas adicionales hasta completarla. La mezcia de reacción se enfrió y el contenido se filtró a través de un lecho de tierra diatomacea. El filtrado después se concentró bajo presión reducida (38°C) y el residuo se recuperó en éter metil t-butílico (100 mL) y se secó sobre sulfato de sodio (10 g). La solución seca se filtró y se concentró bajo presión reducida (38°C) para proveer 5-hidroximetiltiazol como un aceite ligeramente coloreado. Rendimiento 2.05 g, 89.1%. La RMN y los datos espectrales de masa fueron idénticos al producto de 5-hidroximetiltiazol preparado en el Ejemplo 4. Ejemplo 6 Preparación de 5-hidroximetiltiazol: Clorhidrato de 2-cloro-5-hidroximetiltiazol (3.0 g, 0.02 moles), se disolvió en metanol (30 mL) y se cargó en un agitador Parr. A esta solución se le cargó trietilamina (4.09 g, 0.04 moles) y 10% paladio sobre carbono (0.45 g). El sistema se calentó (57°C) bajo 4.13 kg/cm2 (58.8 psi) (4.0 atm) de gas de hidrógeno y se agitó por 18 horas. La reacción se monitoreó por CLF o CG y se permitió para proceder durante 5 horas adicionales después de completar la reacción. La mezcla de la reacción se enfrió y el contenido se filtraron a través de un lecho de tierra diatomácea. El filtrado después se concentró bajo presión reducida y el residuo se recuperaron en éter de metil t-butilo (60 mL) y se secó sobre sulfato de sodio (5 g). La solución seca se filtró y se concentró bajo presión reducida para proveer 5-hidroximetiltiazol como un aceite ligeramente coloreado. Rendimiento 2.1 g, 91.3%. Los datos de RMN y los espectrales de masa fueron idénticos a los del producto de 5-hidroximetiltiazol preparado en el Ejemplo 4. Lo anterior es meramente ilustrativo de la invención y no se pretende limitar la invención a los procesos y las condiciones de reacción descritos. Las variaciones que son obvias para alguien con experiencia común en la técnica, se pretenden incluir dentro del campo y naturaleza de la invención, los cuales están definidos en las reivindicaciones anexas.

Claims (16)

1. REIVINDICACIONES 1. Un proceso para la preparación de un compuesto que tiene la fórmula 3 o una sal de adición de ácido del mismo: 3 dicho proceso que comprende el paso de la reacción de un halometiltiazol teniendo la fórmula 3: con agua; en donde X es un átomo de halógeno; y R se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, y átomos de halógeno.
2. 2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R6 es un átomo de halógeno seleccionado del grupo que consiste de cloro, bromo y yodo.
3. 3. El proceso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde R6 es un átomo de halógeno seleccionado del grupo que consiste de cloro y bromo.
4. 4. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R6 es hidrógeno.
5. 5. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde X es un átomo de halógeno seleccionado del grupo que consiste de cloro, bromo y yodo.
6. 6. El proceso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde X es un átomo de halógeno seleccionado del grupo que consiste de cloro, y bromo.
7. 7. El proceso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde X es un átomo de halógeno seleccionado del grupo que consiste de cloro, y bromo.
8. 8. El proceso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el compuesto de halometiltiazol es 5-clorometiltiazol.
9. 9. El proceso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el compuesto de halometiltiazol es 5-bromometiltiazol.
10. 10. El proceso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el compuesto de halometiltiazol es 2-cloro-5-clometiltiazol.
11. 11. El proceso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el compuesto de halometíltiazol es 2-bromo-5-bromometiltiazol.
12. 12. El proceso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el compuesto de halometiltiazol es 2-cloro-5-bromometiltiazol.
13. 13. El proceso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el compuesto de halometiltiazol es 2-cloro-5-bromometiltiazol.
14. 14. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, además comprende el paso de deshidrohalogenar un compuesto 2-halo-5-hidroximetiltiazol.
15. 15. El proceso de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el compuesto de 2-halo-5-hidroximetiltiazol es 2-bromo-hidroximetiltiazol.
16. 16. El proceso de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el compuesto 2-halo-5-hidroximetiltiazol es 2-cloro-5-hidroximetiltiazol.