EP1699490A2 - Medikament se lipolyse von fettansammlungen - Google Patents

Medikament se lipolyse von fettansammlungen

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EP1699490A2
EP1699490A2 EP04803773A EP04803773A EP1699490A2 EP 1699490 A2 EP1699490 A2 EP 1699490A2 EP 04803773 A EP04803773 A EP 04803773A EP 04803773 A EP04803773 A EP 04803773A EP 1699490 A2 EP1699490 A2 EP 1699490A2
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EP
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acid
phospholipid
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EP04803773A
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Matthias Gossel
Walter Kamm
Karl-Heinz Nietsch
Rainer Pooth
Juergen Sandow
Joerg Hager
Gerhard Sattler
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Maria Clementine Martin Klosterfrau Vertriebs GmbH
Kythera Biopharmaceuticals LLC
Original Assignee
Sanofi Aventis Deutschland GmbH
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Definitions

  • Tocopherol or vitamin E is a representative of a group of seven fat-soluble vitamins with an antioxidant effect, it is part of all membranes of animal cells. The most important naturally occurring compound with vitamin E activity is alpha tocopherol.
  • the phospholipid concentration in the medicament is from 0.5% by weight to 30% by weight, preferably from 5% by weight to 25% by weight, in particular from 10% by weight to 20% by weight.
  • the weight ratio of the component supporting fat loss in the preparation is from 0.00001% by weight to 20% by weight, preferably from 0.0001% by weight to 10% by weight, in particular from 0.001% by weight to 1% by weight.

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Abstract

Wässrige Zubereitungen, enthaltend mindestens ein Phospholipid und/oder mindestens eine Gallensäure und eine den Fettabbau unterstützende Komponente wie Riboflavin und Wasser eignen sich zur Herstellung von Arzneimitteln zur Entfernung von subkutanen Fettansammlungen und führen zur Regression der diätresistenten Fettpolster.

Description

Medikamentöse Lipolyse von Fettansammlungen
Die Erfindung betrifft wässrige Zubereitungen, enthaltend mindestens ein Phospholipid und/oder mindestens eine Gallensäure und eine lipophile Verbindung wie Riboflavin und Wasser, die sich zur Herstellung von Arzneimitteln zur Entfernung von subkutanen Fettansammlungen eignen und zur Regression der diätresistenten Fettpolster führen.
Derzeit werden subkutane Fettansammlungen oder Wucherungen der Fettzellen wie Lipome oder Lipoedeme, auf chirurgischem Wege durch Liposuktion oder direkte chirurgische Entfernung behandelt. Derartige Behandlungsmaßnahmen sind mit den bekannten Komplikationen oder Risiken, verursacht durch Narkose, lokale Reaktionen und mögliche Infektionen verbunden und erfordern unter Umständen einen stationären Klinik-Aufenthalt.
Wässrige Zubereitungen, enthaltend mindestens ein Phospholipid und/oder mindestens eine Gallensäure sind für verschiedene Anwendungen bekannt. So werden diese Systeme beispielsweise im kosmetischen Bereich oder für die Herstellung von pharmazeutischen Produkten eingesetzt. Diese Systeme sind teilweise dadurch ausgezeichnet, dass sie kugelförmige Vesikel ausbilden, die auch als Liposomen bezeichnet werden. Die genannten Liposomen sind durch eine Lipiddoppelmembran nach außen hin begrenzt und enthalten in ihrem Inneren eine wässrige Phase. Wässrige Zubereitungen, enthaltend mindestens ein Phospholipid, mindestens eine Gallensäure und Wasser, werden beispielsweise in der Europäischen Patentanmeldung EP 0 615746 beschrieben.
Im Handel befindet sich das Produkt Essentiale® N i.V. (Rote Liste, März 2003), welche eine wässrige Zubereitung darstellt, die Phospholipide, Gallensäure, Riboflavin, alpha-Tocopherol, Ethanol und Wasser enthält und zur Behandlung von beispielsweise Hepatopathien, akute und chronische Hepatitis, Fettleber oder Lebernekrose zugelassen ist.
Es ist bekannt, dass es sich bei einer Verfettung der Leber um einen übermäßigen Fettgehalt des Leberparenchyms (Fettablagerung in Tröpfchenform) handelt, der zu Zell-Nekrosen, Entzündung oder Fibröse führen kann. Leberverfettung tritt auf, wenn die Produktion oder die Zufuhr von Fetten deren Abbau überschreitet. Weisen mehr als die Hälfte der Leberzellen Fettablagerungen auf, liegt eine Fettleber vor. Sie kommt beispielsweise bei Adipositas, Eiweißmangel, Diabetes mellitus, chronischem Alkoholismus oder als Folge von Nekrosen nach Lebergiften vor. Durch intravenöse Applikation des Arzneimittels Essentiale® kann der Verlauf dieser Leber-Erkrankungen günstig beeinflusst werden.
Es wird davon berichtet, dass Fettpölsterchen wie sie bei übergewichtigen Menschen unter den Augen, am Bauch oder an Hüften auftreten schrumpfen und es zu ästhetischen Verbesserungen im Aussehen der behandelten Personen gekommen sein soll, wenn diese Personen subkutane Injektion von Lipostabil® N i.V. erhielten (Patricia Guedes Rittes, The Use of Phosphatidylcholine for Correction of Lower Lid Bulging Due to Prominent Fat Pads, Dermatol. Surg. 2001 ;27: 391-392). Lipostabil® N i.V. ist eine Injektionslösung, die Phospholipide aus Sojabohnen, Desoxycholsäure, Natriumchlorid, Natriumhydroxid, DL-alpha- Tocopherol, Ethanol, Benzylalkohol, Ethanol und Wasser enthält.
In dem Bestreben, wirksame Verbindungen zur nicht-operativen Entfernung von subkutanen Fettansammlungen zu finden, wurde nun überraschenderweise gefunden, dass die subkutane Applikation der erfindungsgemäß eingesetzten wässrigen Zubereitungen der Arzneiform Essentiale® N i.V., die bisher nur zur Behandlung von Lebererkrankungen verwendet werden, auch zur Regression von Depotfett im Körper führt. Es kommt zu einer Lipolyse des Fettgewebes und der Fettgewebsbereich wird zurückgebildet.
Die Erfindung betrifft daher die Verwendung einer Zubereitung, enthaltend a) mindestens ein Phospholipid und/oder b) mindestens eine Gallensäure und c) den Fettabbau unterstützende Komponente und d) Wasser zur Herstellung eines Arzneimittels zur Entfernung von subkutanen Fettansammlungen. Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung einer Zubereitung, enthaltend a) mindestens ein Phospholipid, b) mindestens eine Gallensäure, c) den Fettabbau unterstützende Komponente und d) Wasser zur Herstellung eines Arzneimittels zur Entfernung von subkutanen Fettansammlungen.
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung einer Zubereitung, enthaltend a) mindestens ein Phospholipid und/oder b) mindestens eine Gallensäure, c) den Fettabbau unterstützende Komponente, d) eine entzündungs-hemmende Verbindung und e) Wasser zur Herstellung eines Arzneimittels zur Entfernung von subkutanen Fettansammlungen.
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung einer Zubereitung, enthaltend a) mindestens ein Phospholipid, b) mindestens eine Gallensäure, c) den Fettabbau unterstützende Komponente, d) eine entzündungs-hemmende Verbindung und e) Wasser zur Herstellung eines Arzneimittels zur Entfernung von subkutanen Fettansammlungen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der Zubereitungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Fettgewebserkrankungen, insbesondere mit lokaler Störung der Fettverteilung.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der Zubereitungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Rückbildung von Fettgewebsgeschwülsten.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der Zubereitungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Fettverteilungsstörungen unerwünschter Art, die ästhetischer oder krankheitsbedingter Natur sind, beispielsweise Lipödeme, Lipomatosis der Bauchdecken, Dermatopanniculosis defor ans oder Cellulite.
Durch die erfindungsgemäße Verwendung der Zubereitungen können die oben genannten Risiken und Nebenwirkungen einer operativen Behandlung umgangen werden. Zudem ist die ambulante Behandlung für den Patienten angenehmer und auch kostengünstiger.
Unter dem Begriff „Phospholipid" werden Verbindungen wie 3-sn-Phosphatidylcholin, Soja (Phospholipon 90), 3-sn-Phosphatidylcholin, hydriertes Soja (Phospholipon 90H), 3-(3sn)- Phospohatidyl)glycerol Soja (Phospholipon G), Dimyristoylphosphatidylglycerol, Lyso- phosphatidylcholin oder Dipalmitoylphosphatidylglycerol, sowie deren physiologisch verträglichen Salze verstanden.
Unter dem Begriff „Gallensäure" werden Verbindungen wie Desoxycholsäure, Cholsäure, Üthocholsäure, Chenodesocycholsäure, Hyodesoxycholsäure, Trihydroxykoprostansäure,
Ursodesoxycholsäure, Taurocholsäure oder Gly ocholsäure Dipalmitoylphosphatidyl-glycerol, sowie deren physiologisch verträglichen Salze verstanden.
Unter dem Begriff „den Fettabbau unterstützende Komponente" werden beispielsweise Vitamine wie Riboflavin oder Carnitin verstanden.
Riboflavin, das auch als Vitamin B °^er Lactof lavin bezeichnet wird, ist ein alkali- und lichtempfindliches Vitamin, das in Lösung gelbgrün fluoreszierend ist. Riboflavin wirkt unterstützend beim Abbau von Fetten, Kohlehydraten und Eiweiß. Riboflavin wirkt beim 'Menschen in Form seiner aktiven Coenzyme FAD und FMN in etwa 60 Wasserstoff übertragenden Flavoenzymen.
Bei L-Carnitin handelt es sich um ß-Hydroxy-g-N-Trimethylaminobutyrat. Es kann in zwei unterschiedlichen Stereoisomeren auftreten. Nur die L-Form übernimmt wichtige Funktionen im Organismus. D-Carnitin dagegen ist gesundheitsschädigend. L-Carnitin besitzt als Carrierprotein a) katalytische Funktionen beim Transport aktivierter Fettsäuren und b) metabolische Funktionen als Speicher aktivierter Acetylreste. Bei der biotechnischen Herstellung durch Bakterien entsteht nur L-Carnitin.
Unter dem Begriff „entzündungs-hemmende Verbindung" werden Verbindungen wie Tocopherol oder ein nicht-steroidales Antiphlogistikum wie Diciofenac oder ein Kortikosteroid wie Triamcinolon verstanden.
Tocopherol oder Vitamin E ist ein Vertreter für eine Gruppe von sieben fettlöslichen Vitaminen mit antioxidativer Wirkung, sie ist Bestandteil aller Membranen tierischer Zellen. Die bedeutendste, in der Natur vorkommende Verbindung mit Vitamin-E-Aktivität ist Alpha- Tocopherol.
Unter dem Begriff „subkutane Fettverteilungsstörungen" werden Fettgewebe im Körper von Menschen und Säugetieren verstanden, die als genetisch oder alimentär bedingtes Depotfett in Form lokalisierter Fettpolster auftreten und als ästhetische störende kritischen Zonen wie Bauch, Gesäß, Hüften, Knie, Waden, Oberschenkel, Oberarme, Kinn, Wangen angesehen werden können. Es kann sich auch dabei um dsytopische Proliferation handeln (gutartige Wucherungen der Fettzellen wie Lipome).
Unter dem Begriff „Fettgewebserkrankungen" werden beispielsweise folgende Erkrankungen verstanden:
Lipome sind Fettgewebsgeschwülste, dies sind gutartige, langsam wachsende, meist kugelige, eventuell gestielte (= L pendulum) oder gar zottige (= L. arborescens, beispielsweise der Gelenkzotten) mesenchymale Geschwülste aus - vergrößerten - Fettgewebszellen, bevorzugt im Unterhautzellgewebe, eventuell zentral verknöchernd (= L. ossificans), verschleimend (= L. myxomatodes) oder verkalkend (= L petrificans), auch mit vermehrter Bindegewebs- und Kapselbildung (= L fibrosum), Blutgefäßneubildung (= L. teleangiectodes), selten maligne entartend (= L sarcomatodes, Liposarkom). Sie sind als krankhaft einzustufen, da sie wachsen und ihre bindegewebige Hülle an sich schmerzhaft sein kann, ebenso wie die von ihnen ausgehende Kompression auf Blutgefäße, die Nerven-Schmerzen verursachen kann. Morbus Dercum, genannt Lipomatosis dolorosa ist eine Sonderform der hypertrophen Proliferation von Fettgewebe, welches sich zwischen der dermalen Fettfaszie (Kampa'sche Fettfaszie) und der Unterseite der Dermis befindet. Durch hormonelle Einflüsse kommt es zur verstärkten Wasserbindungskapazität dieser Fettzellen, die selbst wiederum durch Druckphänomene Lymphbahnstauungen im Bereich der initialen farnkrautartigen Lymphgefäßen herbeiführen und bei dem zusätzliche Kompressions- und Irritationseinflüsse auf die peripheren sensiblen Nerven ausgeübt werden, so dass diese Patienten eine extrem schmerzhafte Berührungsempfindlichkeit aufweisen. Im Verlaufe von mehreren Jahren bis Jahrzehnten bilden sich unregelmäßige, unter der während des Alterungsprozesses dünner werdenden Dermis disseminiert lokalisierte Fettknötchen, welche teils schmerzhaften und stark dysästhetischen Charakter haben.
Der Madelung'sche Fetthals (Lanois-Bensaude-Syndrom) ist eine fettgewebsproliferierende Fettgewebsentzündung, bei der es neben einer dystrophen Fettgewebstumorausbildung auch zu einer narbenartigen Bindegewebsverdichtung im Subkutanraum kommt. Hierbei können operative Vorgehensweisen oft nur Teilerfolge erzielen, da essentielle anatomische Strukturen in diesem Prozess mit eingeschlossen sind und die Erkrankung sich im wesentlich im Kopf-, Hals- und Schulterbereich manifestiert.
Das Lipödem ist eine schmerzhafte Schwellung des Fettgewebes, die besonders an den Unterschenkeln von Frauen auftritt und mit zunehmenden Alter einen progredienten Verlauf bzw. Charakter aufweist.
Piezogene Knötchen sind druckbedingte Handkantenknötchen und Fersenknötchen, die als multiple Fettgewebshemien, vorwiegend im medialen Bereich der Ferse bei Adipösen auftreten. Es sind in der Regel Defekte in der Septierung des subkutanen Fettgewebes, die von Patienten kosmetisch oder funktioneil störend empfunden werden.
Xanthelasma ist eine hellgelbe, leicht erhabene, plattenförmige Ablagerung von Cholesterin im Bereich der Augenlider. Sie sind weich und leicht verschiebbar und kommen meistens an beiden Augen symmetrisch vor. Es entsteht aufgrund von lokalen Fettstoffwechselstörungen. Besonders häufig sind Frauen nach den Wechseljahren betroffen. Auch bei Diabetes mellitus und bei erhöhten Blutfettwerten besteht ein erhöhtes Risiko, es zu entwickeln. Xanthelasmen können wegen ihres Aussehens psychisch belastend sein.
Unter dem Begriff „Regression" wird die Lipolyse des Fettgewebes und Rückbildung des proliferierten Fettbereichs verstanden.
Die oben genannten Fettgewebserkrankungen zeigen im Gegensatz zu der alimentär bedingten Lipohypertrophie (die auch eine Fett-Ablagerung im Sinne der Fettverteilungsstörung zur Folge hat) pathologisch eindeutig abzugrenzende Gewebszustände oder Entitäten, die durch histologische Vernarbungs- und Entzündungsparameter gekennzeichnet sind, aber auch durch Bindegewebsabkapselungen und durch Veränderungen in der histologischen Fettgewebsmorphologie selbst.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der Zubereitungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Cellulite.
Die Cellulite ist eine Sonderform der hypertrophen Proliferation von Fettgewebe, welches sich zwischen der dermalen Fettfaszie (Kampa'sche Fettfaszie) und der Unterseite der Dermis befindet. Durch hormonelle Einflüsse kommt es zur verstärkten Wasserbindungskapazität dieser Fettzellen, die selbst wiederum durch Druckphänomene Lymphbahnstauungen im
Bereich der initialen farnkrautartigen Lymphgefäßen herbeiführen. Im Verlaufe von mehreren Jahren bis Jahrzehnten bilden sich unregelmäßige, unter der während des Alterungsprozesses dünner werdenden Dermis disseminiert lokalisierte Fettknötchen, die teils schmerzhaften, teils dysästhetischen Charakter haben.
Die Erfindung betrifft insbesondere in den beanspruchten Arzneiformen den Einsatz von Phospholipid, worin das Phospholipid als physiologisch verträgliches Salz vorliegt, beispielsweise als Natrium-, Kalium- und/oder Ammoniumsalz.
Das Phospholipid kann aus Olsaaten, Raps, Sojabohne oder Sonnenblumen isoliert und nach entsprechender Reinigung im Arzneimittel eingesetzt werden. Auch Lecithin beispielsweise aus dem Hühnerei ist geeignet. Bevorzugt sind Phospholipide aus Sojabohnen. Die Erfindung betrifft auch den Einsatz von Phospholipid, worin das Phospholipid das Phosphatidylcholin der Sojabohne ist und aus ihr isoliert wird. Insbesondere dann, wenn das Phospholipid zu mindestens 90 Gewichtsprozent (Gew. %) aus Phosphatidylcholin der Sojabohne, insbesondere zu 95 Gew. %, besteht.
Die Erfindung betrifft auch den Einsatz einer Gallensäure oder verschiedener Gallensäuren, worin die Gallensäure als physiologisch verträgliches Salz vorliegt. Hierbei handelt es sich beispielsweise um ein Natrium-, Kalium- und/oder Ammonium-Salz der Desoxycholsäure, Cholsäure, Lithocholsäure, Chenodesocycholsäure, Hypodesoxycholsäure, Trihydroxykoprostansäure, Ursodesoxycholsäure, Taurocholsäure oder Glykocholsäure.
Das Massenverhältnis von Phospholipid zur Gallensäure beträgt in Gew. % von 30 : 1 bis zu 1 : 0,03, bevorzugt von 1 : 0,7 bis zu 1: 0,1, insbesondere 1 : 0,6 bis zu 1 : 0,3.
Die Phospholipid Konzentration in dem Arzneimittel beträgt von 0,5 Gew. % bis 30 Gew. %, bevorzugt von 5 Gew. % bis 25 Gew. %, insbesondere von 10 Gew. % bis 20 Gew. %.
Die Liposomen haben einen Durchmesser von 30 nm bis 180 nm, bevorzugt von 30 nm bis 130 nm, insbesondere von 50 nm bis 90 nm. Diese Liposomen lassen sich problemlos steril filtrieren, wobei dann Filter mit einem Porendurchmesser von 0,2 μm eingesetzt werden. Der pH-Wert des Arzneimittels liegt um Bereich von 6,5 bis 9,0, vorzugsweise von 6,5 bis 8,0, insbesondere von 6,5 bis 7,4.
Das Gewichtsverhältnis der den Fettabbau unterstützenden Komponente in der Zubereitung beträgt von 0,00001 Gewichtsprozent bis 20 Gewichtsprozent, bevorzugt von 0,0001 Gew. % bis 10 Gew. %, insbesondere von 0,001 Gew. % bis 1 Gew. %.
Das Gewichtsverhältnis der entzündungs-hemmenden Verbindung in der Zubereitung hängt von der Art der entzündungshemmenden Verbindung ab und beträgt in der Regel von 0,00001 bis 20 Gewichtsprozent. Die Herstellung der erfindungsgemäßen Zubereitungen erfolgt beispielsweise dadurch, dass man mindestens ein Phospholipid und/oder mindestens eine Gallensäure im oben genannten Verhältnis zueinander in einem organischen Lösungsmittel löst oder dispergiert und dann die den Fettabbau unterstützende Komponente zugibt. Gegebenenfalls kann anschließend eine entzündungs-hemmende Verbindung zugefügt werden. Anschließend wird diese Lösung oder Dispersion eingeengt und danach wird Wasser zugegeben. Die Herstellung der erfindungsgemäßen Zubereitungen kann nach Zugabe des Wassers durch Extrusion, Hochdruckspalthomogenisation und/oder Ultraschallbehandlung gefördert werden.
Die Behandlung erfolgt unterhalb von 40 °C, bevorzugt von 20 °C bis 30 °C. Geeignete organische Lösungsmittel sind Ethanol, Propanol, Isopropylalkohol oder Benzylalkohol jeweils allein oder in Mischung. Die Restvolumina an Alkoholen nach Einengung sollten von 0 Volumenprozent (Vol. %) bis zu 20 Vol. %, bevorzugt von 0 Vol % bis 10 Vol. %, betragen. Verfahren zur Herstellung der Zubereitungen werden auch in den Europäischen Patentanmeldungen EP 0470437 oder EP 0 615746 beschrieben.
Gegebenenfalls können den erfindungsgemäßen Zubereitungen auch noch Antioxidationsmittel wie Ascorbinsäure, Natriumhydrogensulfit oder Natriumpyrosulfit oder Konservierungsmittel wie Benzylalkohol zugesetzt werden.
Die Zubereitungen können auch kolloidale Strukturen wie Mizellen oder Mischmizellen enthalten. Diese Strukturen haben einen Partikeldurchmesser von 10 bis 500 Angström. Sie bestehen aus Gallensäure und Phospholipid. Das Massenverhältnis von Gallensäure zu Phospholipid beträgt in Gew. % von 0,1 : 2 bis zu 2 : 1, bevorzugt von 1 : 2. Die Phospholipid Konzentration bei den kolloidalen Strukturen in dem Arzneimittel beträgt von 5 Gew. % bis 15 Gew. %, bevorzugt von 10 Gew. %. Die Herstellung der kolloidalen Strukturen erfolgt beispielsweise so, dass die Gallensäure in Wasser gelöst wird, wobei die Lösung etwas alkalisiert wird. Darin wird dann das Phospholipid dispergiert. Anschließend werden noch die den Fettabbau unterstützende Komponente zugegeben und gegebenenfalls kann anschließend eine entzündungs-hemmende Verbindung zugefügt werden. Zum Abschluss wird filtriert.
Die Applikation der erfindungsgemäß eingesetzten Zubereitung und vergleichbarer Arzneiformen erfolgt durch subkutane, intra-artikuläre, intraperitoneale, intramuskuläre Injektion oder Kurzzeitinfusionen. Bevorzugt ist die subkutane Injektion oder Infusion. Bei großflächiger Anwendung ist die Applikation von Essentiale mittels der Tumeneszenz - Technik als besonders geeignetes Verfahren anzusehen. Hierbei werden im ersten Schritt bis zu 8 Liter einer Kochsalzlösung inklusive Anästhetika und antientzündlich wirksamer Substanzen in das Fettgewebe infiltriert und das Fettgewebe mobilisiert. Anschließend wird die Hauptmasse des Fettes abgesaugt. Durch Hinzufügen von Essentiale in das Infiltrat wird die Liposuktion durch medikamentöse Lipolyse unterstützt. Die Infiltrationsmethode erlaubt eine besonders gute Exposition von Essentiale im Zielgewebe.
Weiterhin wird die perkutane Applikation beansprucht, in verschiedenen Trägermedien und unter Einsatz verschiedener Hilfsmittel, beispielsweise lontophorese.
Die gleichmäßige Einbringung der erfindungsgemäß eingesetzten Zubereitungen und Arzneiformen kann auch bei bestimmten Anwendungen über ein Tumeszenzverfahren erfolgen, welches sich des hydrostatischen Drucks bedient, um eine gleichmäßige Verteilung zu gewährleisten.
Weiterhin wird die perkutane Applikation möglich, die in verschiedenen Trägermedien wie Cremes, Salben, Gele, Hydrogele, Lotionen oder Pasten erfolgen kann und unter Einsatz verschiedener Hilfsmittel, beispielsweise lontophorese oder Phonophorese.
Geeignete Zubereitungen und Arzneiformen sind beispielsweise Suspensionen, Emulsionen oder injizierbare Lösungen sowie Präparate mit protrahierter Wirkstoff-Freigabe, bei deren Herstellung übliche Hilfsmittel wie Verwendung finden. Die Zubereitungen können auch als Konzentrat, Trockensubstanz oder Lyophilisate vorliegen, um beispielsweise die Stabilität zu erhöhen.
Vorzugsweise werden die pharmazeutischen Präparate in Dosierungseinheiten hergestellt und verabreicht, wobei jede Einheit als aktiven Bestandteil eine bestimmte Dosis der Zubereitung enthält. Bei Injektionslösungen in Ampullenform, kann diese Dosis von etwa 10 mg bis zu etwa 2000 mg, bevorzugt von etwa 50 mg bis zu etwa 2000 mg, vorzugsweise von etwa 250 mg bis 500 mg bezogen auf das Phospholipid, betragen. Für die Behandlung eines erwachsenen Patienten sind je nach Größe des behandelten Fettgewebes bei der Applikation von Injektionslösungen Tagesdosen von 5 mg bis 500 mg, bevorzug 250 mg bis 500 mg pro Injektion bezogen auf das Phospholipid notwendig. Die Injektionslösungen können vor Applikation auch noch verdünnt werden, vorzugsweise mit Kochsalzlösung. Unter Umständen können jedoch auch höhere oder niedrigere Tagesdosen angebracht sein. Die Dosis ist auch abhängig von der Größe der Lipome, bei kleinen Lipomen reichen Mengen von 1 mg bis 50 mg, bevorzugt 2 mg bis 20 mg, pro Injektion bezogen auf das Phospholipid völlig aus. Die Verabreichung der Tagesdosis kann sowohl durch Einmalgabe in Form einer einzelnen Dosierungseinheit oder aber mehrerer kleinerer Dosierungseinheiten als auch durch Mehrfachgabe unterteilter Dosen in bestimmten Intervallen erfolgen.
Nachfolgend ist die Erfindung an Hand von Beispielen näher erläutert.
Beispiel 1 Behandlung der Lipohypertrophie mit Hilfe der intraläsionalen Injektion mit Essentiale® N i.V. Eine 48 jährige Patientin mit periumbilicaler Fettgewebsvermehrung hatte nach vorausgegangener zweimaligen Liposuction noch eine Restfettschicht von 3,11 cm. Es wurden an der Patientin zwei Injektion von Essentiale® N i.V. (Rote Liste, März 2003; Bestandteile: Phospholipide aus Sojabohnen, enthaltend 93 % (3-sn-Phosphatidyl)-cholin (Extraktionsmittel Ethanol 95 % (V/V) 250 mg, Desoxycholsäure, Natriumchlorid, Natriumhydroxid, Riboflavin, D,L-alpha-Tocopherol, Ethanol, Wasser für Injektionszwecke, zur Konservierung 45 mg Benzylalkohol) im Abstand von 4 Wochen vorgenommen. Die Injektion erfolgte ins subkutane Fettgewebe mit jeweils 30 mL einer mit physiologischer Kochsalzlösung um 50 % verdünnten Zubereitung von Essentiale® N i.V.. Nach 8 Wochen konnte eine Reduktion der Fettgewebsdicke auf 55 % (Fettgewebsdicke 1,41 cm) der ursprünglichen Dicke festgestellt werden. Die behandelte korrelierende Hautoberflächenzone umbilical betrug 25 cm * 15 cm. Der jetzige rezidivfreie Nachbeobachtungszeitraum betrug 6 Monate.

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung einer Zubereitung, enthaltend a) mindestens ein Phospholipid und/oder b) mindestens eine Gallensäure und c) den Fettabbau unterstützende Komponente und d) Wasser zur Herstellung eines Arzneimittels zur Entfernung von subkutanen Fettansammlungen.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Zubereitung, a) mindestens ein Phospholipid, b) mindestens eine Gallensäure, c) den Fettabbau unterstützende Komponente und d) Wasser enthält.
3. Verwendung gemäß der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Zubereitung, a) mindestens ein Phospholipid und/oder b) mindestens eine Gallensäure, c) den Fettabbau unterstützende Komponente, d) eine entzündungs-hemmende Verbindung und e) Wasser enthält.
4. Verwendung gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Zubereitung, a) mindestens ein Phospholipid, b) mindestens eine Gallensäure, c) den Fettabbau unterstützende Komponente, d) eine entzündungs-hemmende Verbindung und e) Wasser enthält.
Verwendung der Zubereitungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Fettgewebserkrankungen, insbesondere mit lokaler Störung der Fettverteilung.
6. Verwendung der Zubereitungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Rückbildung von Fettgewebsgeschwülsten.
7. Verwendung gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, das es sich bei den Fettverteilungsstörungen unerwünschter Art, die ästhetischer oder krankheitsbedingter Natur sind, um Lipödeme, Lipomatosis der Bauchdecken, Dermatopanniculosis deformans, Xanthelasma, Piezogene Knötchen oder Cellulite handelt.
8. Verwendung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass als Phospholipid eine der folgenden Verbindungen 3-sn- Phosphatidylcholin, Soja (Phospholipon 90), 3-sn-Phosphatidylcholin, hydriertes Soja (Phospholipon 90H), 3-(3sn)-Phospohatidyl)glycerol Soja (Phospholipon G), Dimyristoylphosphatidylglycerol, Lyso-phosphatidylcholin oder Dipalmitoylphosphatidylglycerol sowie deren physiologisch verträglichen Salze oder eine Mischung dieser Verbindungen eingesetzt werden.
9. Verwendung gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeicnnet, dass als physiologisch verträglichen Salz des Phospholipids sein Natrium-, Kalium- und/oder Ammoniumsalz eingesetzt wird.
10. Verwendung gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass als Phospholipid das Phosphatidylcholin der Sojabohne eingesetzt wird.
11. Verwendung gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass das Phospholipid zu mindestens 90 Gewichtsprozent (Gew. %)' aus Phosphatidylcholin der Sojabohne, insbesondere zu 95 Gew. %, besteht.
12. Verwendung gemäß einem oder.mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass als Gallensäure eine der folgenden Verbindungen Desoxycholsäure, Cholsäure, Lithocholsäure, Chenodesocycholsäure, Hyodesoxycholsäure, Trihydroxykoprostansäure, Ursodesoxycholsäure, Taurocholsäure oder Glykocholsäure sowie deren physiologisch verträglichen Salze oder eine Mischung dieser Verbindungen eingesetzt werden.
13. Verwendung gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass als physiologisch verträglichen Salz der Gallensäure sein Natrium-, Kalium- und/oder Ammoniumsalz eingesetzt wird.
14. Verwendung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Massenverhältnis von Phospholipid zur Gallensäure in Gewichtsprozent von 30 : 1 bis zu 1 : 0,03, bevorzugt von 1 : 0,7 bis zu 1 : 0,1, insbesondere 1 : 0,6 bis zu 1 : 0,3 beträgt.
15. Verwendung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Phospholipid-Konzentration von 0,5 Gew. % bis 30 Gew. %, bevorzugt von 5 Gew. % bis 25 Gew. %, insbesondere von 10 Gew. % bis 20 Gew. % in der Zubereitung beträgt.
16. Verwendung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass als Fettabbau unterstützende Komponente Riboflavin oder Carnitin oder eine Mischung dieser Komponenten eingesetzt werden.
17. Verwendung gemäß der Ansprüche 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass als entzündungs-hemmende Verbindung Tocopherol, Diciofenac oder Triamcinolon oder eine Mischung dieser Verbindungen eingesetzt werden.
18. Verwendung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Menge der den Fettabbau unterstützenden Komponente in der Zubereitung von 0,00001 Gewichtsprozent bis 20 Gewichtsprozent, bevorzugt von 0,0001 Gew. % bis 10 Gew. %, insbesondere von 0,001 Gew. % bis 1 Gew. % beträgt.
19. Verwendung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Menge der entzündungs-hemmenden Verbindung in der Zubereitung beträgt von 0,00001 bis 20 Gewichtsprozent.
0. Verwendung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass die Applikation der Zubereitung durch subkutane, intra- artikuläre, intraperitoneale, intramuskuläre Injektion, Kurzzeitinfusionen oder Infusion erfolgt oder durch Einsatz der Tumeneszenz - Technik erfolgt.
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