EP1608662A1 - Guanidinderivate und ihre verwendung als neuropeptid ff rezeptor-antagonisten - Google Patents

Guanidinderivate und ihre verwendung als neuropeptid ff rezeptor-antagonisten

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EP1608662A1
EP1608662A1 EP04722212A EP04722212A EP1608662A1 EP 1608662 A1 EP1608662 A1 EP 1608662A1 EP 04722212 A EP04722212 A EP 04722212A EP 04722212 A EP04722212 A EP 04722212A EP 1608662 A1 EP1608662 A1 EP 1608662A1
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EP
European Patent Office
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tetrahydro
guanidine
benzothiazol
formate
thiazolo
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP04722212A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Eva Caroff
Matthias Steger
Oliver Valdenaire
Anja Fecher
Volker Breu
Kurt Hilpert
Heinz Fretz
Thomas Giller
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Actelion Pharmaceuticals Ltd
Original Assignee
Actelion Pharmaceuticals Ltd
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Filing date
Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
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    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to guanidine derivatives of the general formula
  • A is a chain of 3-6 optionally substituted C-
  • Atoms means one of which can be replaced by -N (R ') - or -0-;
  • R ' represents hydrogen or a substituent; the ring structure only the two double bonds of
  • Guanidine derivatives of the formula I which contain one or more centers of asymmetry can be used as optically pure enantiomers, as mixtures of enantiomers, for example racemates, or optionally as optically pure diastereomers, as mixtures of diastereomers diastereomeric racemates or as mixtures of diastereomeric racemates.
  • the products defined at the beginning are partly known and partly new, and they have valuable pharmacodynamic properties in that they act as neuropeptide FF receptor antagonists.
  • the present invention relates to the use of the compounds of the formula I defined at the outset and the salts, esters, hydrates and solvates likewise defined at the outset as neuropeptide FF receptor antagonists or for the preparation of corresponding medicaments, in particular for the treatment of pain and hyperalgesia, withdrawal symptoms of alcohol, psychopharmaceutical and nicotine dependency and to improve or eliminate these dependencies, to regulate insulin release, food intake, memory functions, blood pressure, and the electrolyte and energy balance, and to treat urinary incontinence or to manufacture it appropriate drug.
  • the pain to be treated according to the invention can be chronic, acute, long-lasting or transient, and this pain can be of operative, traumatic or pathological origin; an advantage achieved according to the invention is the prevention of opioid tolerance and / or opioid dependence.
  • Neuropeptide FF Neuropeptide FF
  • NPFF neuropeptide FF
  • NPAF neuropeptide AF
  • NPAF neuropeptide AF
  • NPAF H-Ala- Gly-Glu-Gly-Leu-Ser-Ser-Pro Phe-Trp-Ser-Leu-Ala-Ala-Pro-Gln-Arg-Phe-NH 2 [99588-52-0]
  • NPAF neuropeptide AF
  • NPAF neuropeptide AF
  • NPAF neuropeptide AF
  • NPAF neuropeptide AF
  • NPAF neuropeptide AF
  • NPAF H-Ala- Gly-Glu-Gly-Leu-Ser-Ser-Pro Phe-Trp-Ser-Leu-Ala-Ala-Pro-Gln-Arg-Phe-NH 2 [99588-52-0]
  • a related octadecapeptide as Neurotransmitters of the central nervous system discovered in bovine brain
  • NPFF neuropeptide-binding protein
  • Antibodies increase analgesia caused by endogenous and exogenous opioids.
  • NPFF or NPFF analogs By direct injection of NPFF or NPFF analogs into the spinal cord (it), a prophylactic effect with long-lasting opioid-like analgesia and increased pain-relieving effects of morphine was obtained (Gouarderes et al., Eur. J. Pharmacol. 1993, 237 , 73-81; Kontinen and Kalso, Peptides 1995, 16, 973-977).
  • NPFF neuropeptide FF also appears to play a role in physiological processes such as insulin release, regulation of food intake, memory functions, blood pressure regulation and electrolyte balance play (Panula et. al., Prog. Neurobiol. 1996, 48, 461-487).
  • Nervous system such as the hypothalamus, medulla, and dorsal hearing of the spinal cord are restricted.
  • NPFF neuropeptide-like effects peripherally
  • GPCR G-protein coupled receptors
  • NPFF2 is identical to the receptor HLWAR77 originally described as orphan (Elshourbagy et al., J. Biol. Chem. 2000, 275 (34), 25965-71).
  • NPFFl and NPFF2 could be characterized as specific receptors with affinities in the nanomolar and subnanomolar range for the two neuropeptides FF and AF.
  • NPFFl neuropeptide Y
  • NPY Y2 neuropeptide Y
  • cholecystokinin A NPY Yl
  • prolactin-releasing hormones Receptor NPY Y4.
  • NPFFl and NPFF2 were mainly detected in the central nervous system (CNS). In contrast, NPFF2 was found primarily in the spinal cord.
  • NPFF neuropeptides SF
  • NPVF neuropeptide VF
  • NPVF neuropeptide VF
  • NPFF-related peptides both localized on the so-called NPVF gene, bind to the NPFF1 receptor comparatively with higher affinity and selectivity than NPFF and NPAV.
  • the NPVF peptides also block morphine-induced analgesia in acute and inflammatory pain models to a greater extent than NPFF and underline the importance of the NPVF / FF1 system as part of an endogenous anti-opioid mechanism (Q. Liu et al., J. Biol. Chem. 2002, 276 (40), 36961).
  • NPFFl and NPFF2 receptors in addition to their original pain-modulating effects, could also have an influence on the storage and use of body energy (I. Lefrere et al., J. Biol. Chem. 2002, 277 (42), 39169).
  • the DesaminoTyr-Phe-Leu-Phe-Gln-Pro-Gln-Arg-NH 2 peptide has been described as the first NPFF receptor antagonist to counteract the NPFF effects. After icv injection, this peptide attenuated the withdrawal symptoms in the case of morphine dependence (Malin et al., Peptides 1991, 12, 1011-1014). However, this peptide showed no bioavailability in the central nervous system. Optimization of the tripeptide Pro-Gln-Arg-NH 2 in a combinatorial approach led to dansyl-Pro-Gln-Arg-NH 2 , or dansyl-Pro-Ser-Arg-NH 2 , both with improved
  • Arg-Tyr-amide peptoid BIBP3226 originally described as an NPY Yl selective receptor antagonist, showed an affinity for the human and rat NPFF1 receptor 10-60 times higher than for the corresponding NPFF2 receptors (Bonini et al., J. Biol. Chem 2000, 275 (50), 39324-31). From a series of compounds derived from the NPY Yl selective antagonist BIP3226, selective hNPFFl receptor antagonists were obtained which showed affinities of 40-80 nM (Mollereau et al., Europ. J. Pharmacol. 2002, 45, 245-56) ,
  • WO 02/24192 AI describes synthetic NPFF ligands of peptide structure, based on arginine as the central building block.
  • the products defined at the outset are potent and specific, low-molecular antagonists of neuropeptide FFl receptors with non-peptide or non-peptoid structures.
  • NSAIDs non-steroidal anti-inflammatory drugs
  • canabinoids canabinoids
  • opioids canabinoids
  • morphine derivatives bind to the ⁇ -opioid receptor and have an analgesic effect.
  • Opioid binding to the ⁇ -opioid receptor is accompanied by the release of neuropeptide FF.
  • the released NPFF weakens the analgesic effect of the administered opioids and leads to tolerance towards opioids.
  • increasingly higher opioid doses have to be administered as a result of this tolerance, which can ultimately lead to serious side effects.
  • NPFF1 receptor mainly located in the central nervous system and the NPFF2 receptor predominantly in the spinal cord.
  • Activation of the NPFF2 receptors shows an opioid-like analgesic effect. Blocking the NPPFl receptors by an antagonist prevents the development of tolerance to opioids and additionally increases their effect.
  • the products defined there are partly known and partly new, and are distinguished by the valuable pharmacological property of blocking the interaction of neuropeptide FF with the neuropeptide FF1 receptor subtype.
  • one of the carbon atoms in chain A is / are substituted in formula I, then can one of the carbon atoms has one or two (geminal) identical or different substituents; or several of the carbon atoms can each carry one or two (geminal) identical or different substituents.
  • a together with the thiazole ring can form a cyclopentathiazole, benzothiazole, cycloheptathiazole, pyranothiazole, thiazolopyridine, thiazoloazepine or thiazolooxane skeleton which contains only the two double bonds of the thiazole building block, such as a 4, 5, 6, 7-tetrahydrobenzothiazole-, 5,6,7,8-tetrahydro-4H-cycloheptathiazole-, 5, 6-dihydro-4H-cyclopentathiazole-, 6, 7-dihydro-4H-pyrano [4, 3-d] thiazole-, or 5, 6, 7, 8-tetrahydro-4H-thiazolo [4, 5-c] azepine backbone.
  • Alkanoyl alkenyl, alkoxy, alkoxyalkyl, alkoxyalkanoyl, alkoxyalkylcarbamoyl, alkoxyalkylthiocarbamoyl, alkoxycarbonyl, alkoxycarbonylalkyl, alkoxycarbonylalkanoyl, alkylamido, alkylaminocarbonyl, alkylarylamino, alkylcarbamoyl, alkylthiocarbamoyl, alkylcarbonyl
  • Dialkylaminoalkylamido Dialkylaminoalkanoyl, diarylamino, formyl, formylalkyl, halogen, haloalkoxy, haloalkyl, Haloalkylamido, haloalkanoyl, halo-alkylamino, heteroarylamino, Heteroarylamido, Heterocyclylalkylamido, heteroarylaminocarbonyl, Heteroaryloxycarbonylalkyl, Heteroaryloxycarbonylalkylamido, hetero- aryloxycarbonylalkanoyl, heterocyclyl, heterocyclylamino, Heterocyclylamido, heterocyclylalkyl, heterocyclylalkanoyl, Heterocyclylamido, heterocyclylalkyl, heterocyclylalkanoyl, Heterocyclylalkylamino, heterocyclylalkylamido,
  • Heteroarylalkyl heteroarylalkanoyl, heteroarylalkylamino, heteroarylalkylamido, heteroyclylalkylaminocarbonyl, heterocyclylalkoxycarbonylalkyl, heterocyclylalkoxycarbonylalkanoyl, heterocyclylalkoxycarbonylalkylamino, heterocyclylalkoxy
  • R x are methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, 1, 1-dimethylpropyl, or phenyl.
  • Hydrogen are different, then they preferably mean methyl or another lower alkyl radical.
  • Another subgroup of the compounds of the formula I can be represented by the general formula
  • R ' is alkyl, alkanoyl, alkenyl, alkynyl, alkoxycarbonylalkyl, Alkoxycarbonylaminoalkanoyl, alkylcarbamoyl, Alkoxycarbonylalkylcarbamoyl, Alkoxycarbonylalkylthiocarbamoyl, alkylthiocarbamoyl, mono- or disubstituted aminoalkanoyl, aryl, arylalkyl, arylalkoxycarbonyl, arylalkanoyl, arylcarbamoyl, alkoxyalkanoyl, alkylsulfonyl, arylthiocarbamoyl, aryloxycarbonylalkyl , Aryloxycarbonylalkanoyl, Aryloxycarbonylalkylcarbamoyl, Aryloxycarbonylalkylthio- carbamo
  • R ' is preferably methyl, ethyl, propyl, hexyl, 2, 2-dimethylpropionyl, cyclopropylmethyl, 2-
  • the present invention accordingly comprises these new substances as such and as therapeutic active substances; Processes for their manufacture;
  • one of the C atoms in chain A can carry one or two (ie geminal), identical or different, substituents; or several of the C atoms can each carry one or two (ie geminal), identical or different, substituents.
  • the substituent (s) can be selected from
  • substituent (s) can be selected from
  • Particularly preferred new fabrics are:
  • Also preferred new fabrics are:
  • alkyl denotes an unbranched or branched hydrocarbon radical of 1-8 C atoms.
  • Representative but not limiting examples of alkyl are methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, isobutyl (or 2-
  • Methylpropyl n-pentyl (or n-amyl), isopentyl (or isoamyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl and the like.
  • the alkyl radical can carry one or more substituents which are independently selected from alkenyl, alkoxy, Alkoxyalkyl, alkoxycarbonyl, alkoxycarbonylalkyl, alkylcarbonyl, alkylcarbonylalkyl, alkylcarbonyloxy, alkylenedioxy, alkylsulfinyl, alkylsulfinylalkyl, alkylsulfonyl, alkylsulfonylalkyl, alkylthio, alkylthioalkyl, alkynyl, amino, aminoalkyl, aminocarbonyl, aminocarbonylalkyl, aryl, arylalkoxyoxy, arylalkyloxyylylyloxy, Arylsulfinyl, arylsulfinylalkyl, arylsulfonyl,
  • lower alkyl denotes alkyl groups with 1-4 C atoms.
  • Representative but not limiting examples of lower alkyl are methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl and the like.
  • R a -R d denote substituents which are independently selected from hydrogen, alkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, and the like.
  • Representative but not limiting examples of alkenyl are ethenyl, 2-propenyl, 2-methyl-2-propenyl, 3- Butenyl, 4-pentenyl, 5-hexenyl and the like.
  • alkylenedioxy denotes an -O (CH 2 ) n O group, in which n denotes 1 or 2, the O atoms being connected to two adjacent C atoms of the molecular backbone.
  • alkylenedioxy are methylenedioxy, ethylenedioxy and the like.
  • alkynyl denotes an unbranched or branched hydrocarbon radical of 2-8 C atoms, in which at least one carbon-carbon triple bond (R a -C ⁇ CR b ) is present.
  • R a and R b denote substituents which are selected independently of one another from hydrogen,
  • alkynyl alkenyl, alkoxy, alkoxyalkyl, and the like.
  • alkynyl are acetylenyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 3-butynyl, 2-pentynyl and the like.
  • alkoxy denotes an alkyl group that is linked via an oxygen bridge. Representative but not limiting examples of alkoxy are methoxy, ethoxy, propoxy, 2-propoxy, butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, and hexyloxy.
  • alkoxyalkyl alone or in combination, denotes an alkoxy group which is linked via an alkyl radical. Representative but not limiting examples of alkoxyalkyl are tert-butoxymethyl, 2-ethoxyethyl, 2-methoxyethyl, and methoxymethyl.
  • alkoxycarbonyl denotes an alkoxy group which is linked via a carbonyl group.
  • Representative but not limiting examples of alkoxycarbonyl are methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl and the like.
  • alkoxycarbonylalkyl denotes an alkoxycarbonyl group which is linked via an alkyl radical.
  • alkoxycarbonylalkyl are methoxycarbonylpropyl, ethoxycarbonylbutyl, 2-tert-
  • alkylcarbonyl alone or in combination, denotes an alkyl group which is linked via a carbonyl group. Representative but not limitative
  • alkylcarbonyl examples include acetyl, 1-oxopropyl, 2,2-
  • alkylcarbonylalkyl alone or in
  • alkylcarbonyl group which is linked via an alkyl group.
  • alkylcarbonylalkyl 2-oxopropyl, 3, 3-dimethyl-2-oxopropyl, 3-oxobutyl, 3-
  • alkylcarbonyloxy denotes an alkylcarbonyl group which is linked via an oxygen bridge.
  • Representative but not limiting examples of alkylcarbonyloxy are acetyloxy, ethylcarbonyloxy, tert-butylcarbonyloxy and the like.
  • alkylsulfinyl alone or in combination, denotes an alkyl group which is linked via a sulfinyl group.
  • Representative but not limiting examples of alkylsulfinyl are methylsulfinyl, ethylsulfinyl and the like.
  • alkylsulfinylalkyl denotes an alkylsulfinyl group which is linked via an alkyl group.
  • Representative but not limiting examples of alkylsulfinylalkyl are methylsulfinylmethyl, ethylsulfinylmethyl and the like.
  • alkylsulfonyl denotes an alkyl group which is linked via a sulfonyl group.
  • Representative but not limiting examples of alkylsulfonyl are methylsulfonyl, ethylsulfonyl and the like.
  • alkylsulfonylalkyl denotes an alkylsulfonyl group which is linked via an alkyl group.
  • Representative but not limiting examples of alkylsulfonylalkyl are methylsulfonylmethyl, ethylsulfonylmethyl and the like.
  • alkylthio denotes an alkyl group which is linked via a thio group.
  • Representative but not limiting examples of alkylthio are methylsulfanyl, ethylsulfanyl, tert-butylsulfanyl, hexylsulfanyl and the like.
  • alkylthioalkyl denotes an alkylthio group linked through an alkyl group.
  • Representative but not limiting examples of alkylthioalkyl are methylsulfanyl-methyl, 2- (ethylsulfanyl) ethyl and the like.
  • amino denotes an -NR e R f group, where R e and R f are independently selected from hydrogen, alkyl, aryl, Arylalkyl, acyl, alkylcarbonyl, arylcarbonyl, carbamoyl, ureido, formyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl and the like.
  • aminoalkyl denotes an amino group which is linked via an alkyl group.
  • Representative but not limiting examples of aminoalkyl are aminomethyl, 2-aminoethyl, N-benzyl-N-methyl-aminomethyl, dimethylamino-methyl and the like.
  • aminocarbonyl denotes an amino group which is linked via a carbonyl group.
  • aminocarbonyl are dimethylaminocarbonyl, benzylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl and the like.
  • aminocarbonylalkyl alone or in
  • Combination refers to an aminocarbonyl group that is linked via an alkyl group.
  • aminocarbonylalkyl are 2-amino-2-oxoethyl, 2- (benzylamino) -2-oxoethyl, 2- (methylamino) -2-oxoethyl, 4-amino-4-oxobutyl, 4- (dimethylamino) -4-oxobutyl and the like
  • aryl denotes an aromatic carbocyclic group containing at least one aromatic ring, for example phenyl or biphenyl, or fused ring systems in which at least one ring is aromatic, for example 1,2,3,4 - tetrahydronaphthyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl, fluorenyl and the like.
  • the aryl group can carry one or more substituents which are independently selected from alkenyl, alkoxy, alkoxyalkyl, alkoxycarbonyl, alkoxycarbonylalkyl, alkyl, alkylcarbonyl, alkylcarbonylalkyl, alkylcarbonyloxy, alkylenedioxy, alkylsulfinyl, alkylsulfinylalkyl, alkylsulfonyl,
  • arylalkenyl denotes an aryl group which is linked via an alkenyl group.
  • Representative but not limiting examples of arylalkenyl are 2-phenylethenyl, 3-phenylpropen-2-yl, 2-naphth-2-ylethenyl and the like.
  • arylalkoxy denotes an aryl group which is linked via an alkoxy group.
  • Representative but non-limiting examples of arylalkoxy are 2-phenylethoxy, 5-phenylpentyloxy, 3-naphth-2-ylpropoxy and the like.
  • arylalkyl denotes an aryl group which is linked via an alkyl group.
  • the aryl group can be unsubstituted or substituted.
  • Representative but not limiting examples of arylalkyl are benzyl, 2-phenylethyl, 3-phenylpropyl, 2-naphth-2-ylethyl and the like.
  • aryloxy denotes an aryl group that is linked via an oxygen bridge.
  • the aryl group can be unsubstituted or substituted.
  • Representative but not limiting examples of aryloxy are phenoxy, naphthyloxy, 3-bromophenoxy, 4-chlorophenoxy, 4-methylphenoxy, 3,4-dimethoxyphenoxy and the like.
  • the aryl group can be unsubstituted or substituted by definition.
  • carbamoyl alone or in combination, denotes a -C (0) NR e R f group.
  • thiocarbamoyl alone or in combination, denotes a -C (S) NR e R f group.
  • carbonyl alone or in combination, denotes a -C (0) group.
  • carboxyalkyl alone or in combination, denotes a carboxy group which is linked via an alkyl group.
  • Representative but not limiting examples of carboxyalkyl are carboxymethyl, 2-carboxyethyl, 3-carboxypropyl and the like.
  • cyano alone or in combination, denotes a -C ⁇ N group.
  • cyanoalkyl alone or in combination, denotes a cyano group which is linked via an alkyl group.
  • Representative but not limiting examples of cyanoalkyl are cyanomethyl, 2-cyanoethyl, 3-cyanopropyl and the like.
  • cycloalkyl alone or in combination, denotes a saturated cyclic
  • Hydrocarbon residue with 3-15 C atoms which can carry one or more substituents.
  • the substituents are selected independently of one another from alkenyl, alkoxy, alkoxyalkyl, alkoxycarbonyl, alkoxycarbonylalkyl, alkyl, alkylcarbonyl, alkylcarbonylalkyl, alkylcarbonyloxy, alkylenedioxy, alkylsulfinyl, alkylsulfinylalkyl, alkylsulfonyl, alkylsulfonylalkyl, alkylthio, alkylthioalkyl, alkynyl, amino, arylyl, arylyl, aminocyl, aminocyl, aminocyl, aminocyl, aminocyl, aminocyl, aminocarbonyl , Arylalkenyl, arylalkyloxy, arylalkyl, aryloxy, aryloxycarbonyl, ary
  • Cycloheptyl cyclooctyl.
  • one of the fused rings can be aromatic, such as 1-indanyl, 2-indanyl, tetrahydronaphthyl and the like.
  • cycloalkenyl and cycloalkynyl refer to cyclic hydrocarbon radicals which contain at least one carbon-carbon double or triple bond. Like the cycloalkyl radicals, these radicals can carry one or more substituents.
  • formylalkyl denotes a formyl group which is linked via an alkyl group.
  • Representative but not limiting examples of formylalkyl are formylmethyl, 2-formylethyl, and the like.
  • halo or halogen, alone or in combination, denotes fluorine, bromine, chlorine and iodine.
  • haloalkyl alone or in combination, denotes an alkyl group in which at least one
  • Hydrogen atom is replaced by halogen.
  • Representative but not limiting examples of haloalkyl are chloromethyl, 2-fluoroethyl, trifluoromethyl, pentafluoroethyl, 2-chloro-3-fluoropentyl and the like.
  • haloalkoxy denotes an alkoxy group in which at least one Hydrogen atom is replaced by halogen.
  • Representative but not limiting examples of haloalkoxy are chloromethoxy, 2-fluoroethoxy, trifluoromethoxy, pentafluoroethoxy and the like.
  • heterocyclyl denotes a monocyclic, bicyclic or polycyclic ring system with up to 15 ring atoms, containing at least one heteroatom independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur, the ring (s) saturated, partially can be unsaturated or unsaturated or aromatic.
  • heterocyclyl are furyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, isothiazolyl, isoxazolyl, morpholinyl, oxadiazolyl, oxazolyl, oxazolinyl, oxazolidinyl, piperazinyl, piperidinyl, pyranyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrrolyl, pyrrolinyl , Pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, thiadiazolyl, thiazolyl, thiazolinyl, thiazolidinyl, thienyl, thiomorpholinyl, 1,1-
  • Dioxothiomorpholinyl benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzothienyl, benzoxazolyl, benzofuranyl, indolyl, indolinyl, isobenzofuranyl, isobenzothienyl, isoindolyl, isoindolinyl, isoquinolinyl, quinolinyl and the like.
  • the heterocylyl radicals may be selected from one another, where alkenyloxy may be one or more, wherein Alkoxyalkyl, alkoxycarbonyl, alkoxycarbonylalkyl, alkyl, alkylcarbonyl, alkylcarbonylalkyl, alkylcarbonyloxy, alkylenedioxy, alkylsulfinyl, alkylsulfinylalkyl, alkylsulfonyl,
  • heteroaryl alone or in combination, is a special case of heterocyclyl and denotes a monocyclic, bicyclic or polycyclic ring system, in which the or at least one ring is heteroaromatic.
  • heterocyclylalkenyl denotes a heterocyclyl group which is linked via an alkenyl group.
  • Representative but not limiting examples of heterocyclylalkenyl are 2-pyrid-3-ylethenyl, 3-quinolin-3-ylpropen-2-yl, 5-pyrid-4-ylpentylen-4-yl and the like.
  • heterocyclylalkoxy alone or in
  • Combination denotes a heterocyclyl group which is linked via an alkoxy group.
  • Representative but not limiting examples of heterocyclylalkoxy are 2-pyrid-3-ylethoxy, 3-quinolin-3-ylpropoxy, 5-pyrid-4-ylpentyloxy and the like.
  • heterocyclylalkyl denotes a heterocyclyl group which is linked via an alkyl group by definition.
  • heterocyclylalkyl 2-pyrid-3-ylmethyl, 2-pyrimidin-2-ylpropyl and the like.
  • heterocyclyloxy denotes a heterocyclyl group which is linked via an oxygen bridge.
  • Representative but not limiting examples of heterocyclyloxy are pyrid-3-yloxy, quinolin-3-yloxy and the like.
  • hydroxy or "hydroxyl”, alone or in combination, denote an -OH group.
  • hydroxyalkyl alone or in combination, denotes an alkyl group in which at least one hydrogen atom is replaced by a hydroxyl group.
  • Representative but not limiting examples of hydroxyalkyl are hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 2-ethyl-4-hydroxyheptyl and the like.
  • nitro alone or in combination, denotes a -N0 2 group.
  • oxy alone or in combination, denotes a -0- group.
  • Acid addition salts as pharmaceutically usable salts of acidic compounds of formula I with bases, as pharmaceutically usable esters of hydroxyl or carboxy group-containing compounds of formula I and as hydrates or solvates thereof.
  • bases as pharmaceutically usable esters of hydroxyl or carboxy group-containing compounds of formula I and as hydrates or solvates thereof.
  • the acid addition salts are made from the free bases by means of inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and the like. preferably hydrochloric acid or hydrobromic acid, or by means of organic acids such as acetic acid, propionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, oxalic acid, maleic acid, malonic acid, succinic acid, tartaric acid, salicylic acid, citric acid, benzoic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and the like.
  • organic acids such as acetic acid, propionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, oxalic acid, maleic acid, malonic acid, succinic acid, tartaric acid, salicylic acid, cit
  • Preferred salts with inorganic bases are, but not exclusively, sodium, potassium, lithium, ammonium, calcium, magnesium salts and the like.
  • Preferred salts with organic bases are, but not exclusively, salts with primary, secondary and tertiary, if appropriate substituted amines, including all naturally occurring substituted amines, with cyclic amines and with basic ion exchange resins such as isopropylamine, trimethylamine, diethylamine, triethylamine, tripropylamine, ethanolamine, lysine, arginine, N-ethylpiperidine, piperidine, polyamine resins and the like compounds of the formula I, which contain an acidic group, can also be present as zwitterions.
  • esters of compounds of the formula I containing hydroxyl or carboxy groups are also mentioned at the outset.
  • “Pharmaceutically usable esters” means that corresponding functional groups in compounds of the formula I are derivatized to ester groups in such a way that they are transformed back into their active form in vivo. On the one hand, COOH groups can be esterified.
  • suitable such esters are the alkyl and aralkyl esters. Preferred such esters are the methyl, ethyl, propyl, butyl and benzyl esters and the (R / S) -1- [(isopropoxycarbonyl) oxy] ethyl esters.
  • ethyl esters and the isomeric butyl esters are particularly preferred.
  • OH groups can be esterified.
  • examples of such compounds contain physiologically acceptable and metabolically labile ester groups, such as Methoxymethyl ester, methyl thiomethyl ester, pivaloyloxymethyl ester and similar ester groups.
  • Hamster cells (Chinese Hamster Ovary cells, CHOSP10) suitable for neuropeptide FF receptor binding studies, which each produce the NPFF1 or NPFF2 receptor, were grown under standard cell culture conditions.
  • the binding test was carried out in a final volume of 250 ⁇ l. 100 ⁇ l membrane buffer mix corresponding to 35 ⁇ g
  • Protein contents were mixed with 95 ⁇ l binding buffer (50 mM Tris pH 7.4, 60 mM NaCl, 0.1% protease free BSA, 0.01% NaN 3 ). After adding 5 ⁇ l of a concentration of test substance per measurement point, 0.2 nM 125 I-Tyrl-NPFF (NEN, NEX381) was added per measurement point in 50 ⁇ l. After incubating for 90 minutes at room temperature, the samples were aspirated through a GF / C filter (Millipore (MAHFC1H60)) and the filter was washed with ice-cold binding buffer with 3 times 300 ⁇ l (Packard Filtermate). After adding 55 ⁇ l
  • Microscint 40 (Packard 6013641) scintillation fluid the measuring points were quantified in the gamma counter (Packard, Top Count NXT).
  • Non-specific binding was determined in the presence of 1 ⁇ M unlabeled neuropeptide FF. Specific binding is defined as the difference between total and non-specific binding. IC 50 values are defined as the concentration of the antagonist which displaces 50% of the 12S I-labeled neuropeptide FF. This concentration is determined by linear regression analysis after logit / log transformation of the binding values.
  • Preferred compounds according to the invention show IC 50 values below 1000 nM in the receptor binding study described above, particularly preferred compounds show IC 50
  • the substances defined there are valuable for the treatment of pain, hypersensitivity to pain (hyperalgesia) and chronic, acute, long-lasting or temporary pain, due to their ability to block the neuropeptide FF receptors, these pains being operative, traumatic, or can be of pathological origin. Above all, they complement the common treatment methods for chronic pain with the advantage of preventing undesired opioid tolerance and / or opioid dependence.
  • the compounds can also be used to regulate insulin release, food intake, memory functions, blood pressure and the electrolyte and energy balance and to treat urinary incontinence.
  • the substances defined at the outset can be brought into suitable pharmaceutical dosage forms by methods which are generally known and familiar to any person skilled in the art.
  • dosage forms are, for example, tablets, coated tablets, dragees, capsules, injection solutions, etc.
  • Excipients and auxiliaries suitable for producing such pharmaceutical dosage forms are also generally known and familiar to any person skilled in the art.
  • these dosage forms can also contain further pharmacologically active compounds.
  • the dosage of the substances defined at the outset or of the dosage forms containing them must be adjusted by the attending physician to the respective needs of the patient.
  • a daily dose of 0.1-20 mg, preferably 0.5-5 mg of one of the substances defined at the beginning per kg of body weight of the patient should be appropriate.
  • the guanidine derivatives of the general formula I and the corresponding starting materials and intermediates can be prepared using methods known in organic synthesis and can be isolated and purified using known techniques such as precipitation, chromatography, crystallization, preparative reversed-phase HPLC, etc.
  • Any stereoisomer mixtures obtained, such as racemates, can be separated by generally customary methods, preferably by chromatography on a chiral phase.
  • 2-Imino-4-thiobiuret of the formula 3 is subjected to cyclocondensation, optionally splitting off the protective group attached to the nitrogen atom which may be present from the compound obtained, optionally substituting this nitrogen atom appropriately with an agent which gives off a radical R 'and optionally a basic compound obtained in a pharmaceutically usable acid addition salt, or a compound containing an acid group obtained in a pharmaceutically usable salt with a base, or a compound containing a hydroxyl or carboxy group obtained in one transferred pharmaceutically usable ester and optionally the product obtained is converted into a hydrate or solvate.
  • Guanidine derivatives of the formula I and the corresponding intermediates are carried out in solution using an organic solvent.
  • Protective groups are introduced and removed using typical methods known to those skilled in the art (T.W. Greene & P.G.M. Wuts in
  • cycloalkanones (1) can be halogenated to the carbonyl group in position ⁇ using known methods.
  • the subsequent cyclocondensation of ⁇ -halo-oxo compounds (2) with a thiourea derivative, such as. B. 2-imino-4-thiobiuret (3) takes place in a known manner and leads to the desired guanidine derivatives of the formula I (J. Med. Chem. 1991, 34 (3), 914-918; J. Med. Chem. 1994, 37 (8), 1189-1199).
  • heterocyclic oxo compounds (1) can be used in an analogous manner to the corresponding ones
  • Target compounds of Formula I are implemented. It should be noted here that an -NH group present in A of the starting product (cf. formula 4 below) should be provided with a common protective group (PG), see scheme 2 below:
  • PG common protective group
  • cyclic azaketones of the formula 4 required are known in some cases from the literature (Yokoo et al., Bull. Chem. Soc. Japan 1959, 29, 631; Griss et al., DE 2206385, published February 10, 1972) or can be analogous to the precursor for example N-07 can be manufactured.
  • the R 'radicals defined at the outset are known under known conditions by means of the corresponding R' releasing reagents, such as, for example, alkyl halides, carboxylic acid halides or anhydrides, or also carboxylic acids in the presence of coupling reagents and with base as Auxiliary reagent, chloroformates, sulfonyl halides, Isocyanates, isothiocyanates and the like. Reacted to the corresponding compound of formula III.
  • the corresponding R' releasing reagents such as, for example, alkyl halides, carboxylic acid halides or anhydrides, or also carboxylic acids in the presence of coupling reagents and with base as Auxiliary reagent, chloroformates, sulfonyl halides, Isocyanates, isothiocyanates and the like.
  • Suitable organic solvents are those which are inert under the chosen reaction conditions. These are preferably ethers, such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran or glycol dimethyl ether; or alcohols, such as, for example, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol or tert-butanol; or hydrocarbons, such as benzene, toluene, xylene, hexane,
  • Cyclohexane or petroleum fractions or halogenated hydrocarbons, such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, dichlorethylene, trichlorethylene or chlorobenzene; or also ethyl acetate, triethylamine, pyridine, dimethyl sulfoxide, dimethyl formamide, hexamethyl phosphoramide, acetonitrile, acetone or nitromethane. Mixtures of the solvents mentioned can also be used.
  • Bases that can be used for the processes described are generally inorganic or organic bases.
  • Alkali metal hydroxides for example sodium or potassium hydroxide
  • alkaline earth metal hydroxides for example barium hydroxide
  • alkali metal carbonates such as sodium carbonate or potassium carbonate
  • alkaline earth metal carbonates such as calcium carbonate, or alkali metal or
  • Alkaline earth metal alkoxides such as sodium or potassium methoxide, sodium or potassium ethoxide or potassium ert-butoxide, or organic amines, for example trialkyl -amines, such as triethylamine, or heterocyclic amines, such as 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU), pyridine, 4-dimethylaminopyridine , N-methyl-piperidine or N-methylmorpholine. It is also possible to use alkali metals, such as sodium, or their hydrides, such as sodium hydride.
  • the bases mentioned can, where appropriate, be used as an acid-binding auxiliary.
  • Dehydrating reagents can serve as coupling reagents, for example carbodiimides such as
  • bases such as triethylamine or N-ethyl
  • Example C-01 Analogously to the preparation of Example C-01, the compounds according to Examples C-02 to C-73 in Table 3 are prepared starting from the corresponding ⁇ -bromo or ⁇ -chloro ketones.
  • N-butyllithium is added dropwise to a solution of diisopropylamine (5.5 mmol) in dry tetrahydrofuran which is cooled to 0 ° C. After the addition is complete
  • the title compound is implemented as a crude product without further characterization.
  • the title compound is implemented as a crude product without further characterization.
  • the title compound is implemented as a crude product without further characterization.
  • the title link is implemented as a raw product without further characterization.
  • the title compound is implemented as a crude product without further characterization.
  • 2-ethyl-2-methyl-cyclohexanone precursor for example C-27
  • the alkylation of 2-methylcyclohexanone with ethyl iodide is carried out in an analogous manner to that described above for the preparation of 2, 2-dimethyl-cyclohexanone.
  • Prep LC equipped with a Waters 600 controller, Waters 2767 sample manager, Waters 996 mass spectrometer and photodiode array detector).
  • Example C-31 the compounds of Examples C-32 to C-41 listed in Table 3 are obtained by reacting 2-guanidino-4, 5, 6, 7-tetrahydro-benzothiazole-4-carboxylic acid with the corresponding amines in the presence a coupling reagent such as O- (benzotriazol-1-yl) - N, N, N ', N' -tetramethyluronium hexafluorophosphate.
  • a coupling reagent such as O- (benzotriazol-1-yl) - N, N, N ', N' -tetramethyluronium hexafluorophosphate.
  • Example C-31 Analogously to Example C-31, the compounds of Examples C-43 to C-46 listed in Table 3 are reacted with 2-guanidino-4, 5, 6, 7-tetrahydro-benzothiazole-4-carboxylic acid with the corresponding amines in the presence a coupling reagent such as O- (benzotriazol-1-yl) - N, N, N ', N' -tetramethyluronium hexafluorophosphate.
  • a coupling reagent such as O- (benzotriazol-1-yl) - N, N, N ', N' -tetramethyluronium hexafluorophosphate.
  • the title compound is based on 4-phenyl-spiro [5.5] undecan-1-one instead of spiro [5.5] undecan-1-one in an analogous manner to N- (tetrahydro-benzothiazol-2-yl-4-spiro-cyclohexane ) -guanidine.
  • 4,4-diphenylcyclohexanone (precursor for example C-49) 4,4-diphenylcyclohexanone is prepared in an analogous manner to that described for the preparation of 4,4-dimethylcyclohexanone: t R 3.68 min (LC-1); IT I-
  • 1,4-dioxa-spiro [4.5] dec-7-en-8-yl-trifluoromethanesulfonic acid ester To a solution of lithium bis (trimethylsilyl) amide (IM in tetrahydrofuran, 1.1 mmol) in dry tetrahydrofuran, cooled to -78 ° C., 1,4-dioxa-spiro [4.5] decan-8-one (1 mmol) , dissolved in tetrahydrofuran (2 ml). The mixture is stirred for a further 1.5 hours at -78 ° C.
  • 8- (4-Fluoro-phenyl) -1, -dioxa-spiro [4.5] dec-7-ene is hydrogenated on Pd / C with hydrogen. After filtering off the catalyst through Celite and evaporating the solvent, 8- (4-fluorophenyl) -1, 4-dioxa-spiro [4.5] decane is obtained in quantitative yield: t R 3.65 min (LC-1); IT I-
  • Examples C-55 to C-66 are prepared in an analogous manner to that described above for the preparation of 4- (4-fluorophenyl) cyclohexanone.
  • Trimethyl- (4-phenyl-cyclohex-1-enyloxy) -silane (7.27 mmol) and tert-butyl chloride (7.85 mmol) are placed in dichloromethane under nitrogen and cooled to -45 ° C.
  • the reaction mixture is diluted with dichloromethane and washed with ice water. The organic phase is dried over sodium sulfate and the solvent is removed in vacuo.
  • Example N-02 Analogously to Example N-02, the compounds of Examples N-03 to N-10 listed in Table 4 are obtained by reaction of N- (4, 5, 6, 7-tetrahydro-thiazolo [5, 4-c] pyridine-2- yl) -guanidine with the corresponding alkyl halides ("R 1 reagents").
  • N-Benzyl-azepan-3-one precursor for example N-07
  • N-benzylglycine ethyl ester (1.87 ml) and 5-bromovaleric acid ethyl ester (1.92 ml) are in Dimethylformamide (100 ml) dissolved and stirred in the presence of potassium carbonate (1.66 g) for 2 days at room temperature.
  • the reaction is quenched with saturated aqueous ammonium chloride solution and extracted with ethyl acetate. After drying over Sodium sulfate, the combined organic phases are evaporated.
  • Example N-II Analogously to Example N-II, the compounds of Examples N-13 to N-33 listed in Table 4 are obtained by reaction of N- (4, 5, 6, 7-tetrahydro-thiazolo [5, 4-c] pyridine-2 - yl) -guanidine with the corresponding acid chlorides ("R'-reagents").
  • Example N-12 Analogously to Example N-12, the compounds of Examples N-19 to N-21 listed in Table 4 are obtained by reaction of N- (4, 5, 6, 7-tetrahydro-thiazolo [5, -c] pyridin-2 -yl ) -guanidine with the corresponding carboxylic acids ("R'-reagents”) in the presence of benzotriazolyloxy-tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate as coupling reagent.
  • R'-reagents carboxylic acids
  • Example N-22 Analogously to Example N-22, the compound of Example N-23 listed in Table 4 is obtained by reaction of N- (4, 5, 6, 7-tetrahydro-thiazolo [5, 4-c] pyridin-2-yl) guanidine made with butyl chloroformate ("R 'reagent").
  • Example N-24 Analogously to Example N-24, the compounds of Examples N-25 and N-26 listed in Table 4 are obtained by reaction of N- (4, 5, 6, 7-tetrahydro-thiazolo [5, 4-c] pyridine-2 - yl) -guanidine with the corresponding sulfonyl chlorides ("R 1 reagents").
  • Example N-27
  • Dimethylformamide (0.5 ml) is added diisopropylethylamine (0.2 mmol) and after 5 min phenyl isocyanate (0.11 mmol).
  • the reaction mixture is at for 3 hours
  • Example N-27 the compounds of Examples N-28 and N-29 listed in Table 4 are obtained by reaction of N- (4, 5, 6, 7-tetrahydro-thiazolo [5, 4-c] pyridine-2- yl) -guanidine dihydrochloride with the "R 1 reagents" tert-butyl isocyanate or pentyl isocyanate.
  • Benzylamine (0.1 mmol), dissolved in dimethylformamide (0.3 ml), is added under argon to a solution of 1'-thiocarbonyldiimidazole (0.1 mmol) in dimethylformamide (0.5 ml).
  • a solution of N- (4, 5, 6, 7-tetrahydrothiazolo [5, 4-c] pyridin-2-yl) guanidine dihydrochloride 0.1 mmol
  • diisopropylethylamine (0.2 mmol ) added to the reaction mixture in dimethylformamide. This is stirred for a further 16 hours at room temperature and then quenched with saturated aqueous sodium carbonate solution.
  • Example N-30 Analogously to Example N-30, the compounds of Examples N-31 to N-33 listed in Table 4 are passed through
  • Preparative separations of substance mixtures are carried out on a preparative LC-MS system (Waters Prep LC-MS equipped with a Waters 600 controller, Waters 2767 sample manager, Waters 996 mass spectrometer and photodiode array detector).
  • An Xterra Prep MS C18 column (5 ⁇ m particle size, length 50 mm, diameter 19 mm) with a linear gradient of water / 0.06% formic acid (A) and acetonitrile / 0.06% formic acid (B) and a flow rate of 20 is used ml / min.
  • the ⁇ NMR spectra are on a Varian Oxford 300
  • Shift ⁇ is shifted in ppm downfield from the signal from tetramethylsilane as a reference, the residual signals from deuterated serve as internal standard
  • the compounds produced are analyzed by means of reversed-phase HPLC on a Waters Alliance
  • LC-1 GROM-SIL 120 ODS-4 HE HPLC column (particle size 3 ⁇ m, column length 30mm, diameter 2mm), with a linear gradient with water / 0.06% formic acid (A) and acetonitrile / 0.06% formic acid (B) from 5% to 95% B in 3 min. with a flow rate of 0.75 ml / min.
  • LC-2 XTerra MS C18 HPLC column (particle size 5 ⁇ m, column length 50 mm, diameter 2.1 mm), with a linear gradient with water / 0.06% formic acid (A) and
  • Acetonitrile / 0.06% formic acid (B) from 5% to 95% B in 2.5 min. with a flow rate of 0.75 ml / min.
  • Example structure name 9 ** . "Molecular (HPLC r Product weight Meth.) [M + H] [MH] -
  • N-02 TCO " - NH tetrahydro-thiazolo [5.4-1 bromohexane 282.18 / 280.33 281.4 (LC-1) vc] pyridin-2-yl) guanidine
  • N-31 isopropy amine _ no . .. _ .. 298.86 / 296.29 vv * 298.4 (LC-1)

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Abstract

Guanidinderivate der Formel (I) worin: A eine Kette von 3-6 gegebenenfalls substituierten C-Atomen bedeutet, wovon eines durch -N(R') - oder -O- ersetzt sein kann; und R' Wasserstoff oder einen Substituenten bedeutet; wobei das Ringgerüst nur die beiden Doppelbindungen des Thiazolbausteins enthält; pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze von basischen Verbindungen der Formel (I), pharmazeutisch verwendbare Salze von saure Gruppen enthaltenden Verbindungen der Formel (I) mit Basen, pharmazeutisch verwendbare Ester von Hydroxy- oder Carboxygruppen enthaltenden Verbindungen der Formel (I) sowie Hydrate oder Solvate davon; sind teilweise bekannt und teilweise neu und wirken als Neuropeptid FF Rezeptor-Antagonisten. Sie eignen sich zur Behandlung von Schmerz und Hyperalgesie, sowie auch von Entzugserscheinungen bei Alkohol-, Psychopharmaka- und Nicotinabhängigkeit und zur Verbesserung oder Aufhebung dieser Abhängigkeiten, zur Regulierung der Insulin Freisetzung, der Nahrungsaufnahme, von Gedächtnisfunktionen, des Blutdrucks, und des Elektrolyt- und Energiehaushaltes und zur Behandlung der Harninkontinenz. Sie können nach allgemein üblichen Methoden hergestellt und zu Arzneimitteln verarbeitet werden.

Description

GUANIDINDERIVATE UND IHRE VERWENDUNG ALS NEUROPEPTID FF REZEPTOR-ANTAGONISTEN
Die vorliegende Erfindung betrifft Guanidinderivate der allgemeinen Formel
worin
A eine Kette von 3-6 gegebenenfalls substituierten C-
Atomen bedeutet, wovon eines durch -N(R')- oder -0- ersetzt sein kann; und
R' Wasserstoff oder einen Substituenten bedeutet; wobei das Ringgerüst nur die beiden Doppelbindungen des
T iazolbausteins enthält; pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze von basischen Verbindungen der Formel I, pharmazeutisch verwendbare Salze von saure Gruppen enthaltenden
Verbindungen der Formel I mit Basen, pharmazeutisch verwendbare Ester von Hydroxy- oder Carboxygruppen enthaltenden Verbindungen der Formel I sowie Hydrate oder
Solvate davon.
Guanidinderivate der Formel I, welche eines oder mehrere Asymmetriezentren enthalten, können als optisch reine Enantiomere, als Mischungen von Enantiomeren, wie zum Beispiel Racemate, oder gegebenenfalls als optisch reine Diastereomere, als Mischungen von Diastereomeren, als diastereomere Racemate oder als Mischungen von diastereomeren Racematen vorliegen.
Die eingangs definierten Produkte sind teilweise bekannt und teilweise neu, und sie zeichnen sich durch wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften aus, indem sie als Neuropeptid FF Rezeptor-Antagonisten wirken.
In einem ersten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung der eingangs definierten Verbindungen der Formel I sowie der eingangs ebenfalls definierten Salze, Ester, Hydrate und Solvate als Neuropeptid FF Rezeptor- Antagonsiten bzw. zur Herstellung entsprechender Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung von Schmerz und Hyperalgesie, von Entzugserscheinungen bei Alkohol-, Psychopharmaka- und Nicotinabhangigkeit und zur Verbesserung oder Aufhebung dieser Abhängigkeiten, zur Regulierung der Insulin-Freisetzung, der Nahrungsauf ahme, von Gedächtnisfunktionen, des Blutdrucks, und des Elektrolyt- und Energiehaushaltes und zur Behandlung der Harninkontinenz bzw. zur Herstellung entsprechender Arzneimittel .
Die erfindungsgemäss zu behandelnden Schmerzen können chronisch, akut, lang andauernd oder vorübergehend sein, wobei diese Schmerzen operativen, traumatischen, oder pathologischen Ursprungs sein können; ein erfindungsgemäss erzielter Vorteil besteht in der Verhinderung von Opioidtoleranz und/oder Opioidabhängigkeit .
Bereits 1985 wurden Neuropeptid FF (NPFF; H-Phe-Leu-Phe- Gln-Pro-Gln-Arg-Phe-NH2 [99566-27-5] ) , ein Oktapeptid, und Neuropeptid AF (NPAF; H-Ala-Gly-Glu-Gly-Leu-Ser-Ser-Pro- Phe-Trp-Ser-Leu-Ala-Ala-Pro-Gln-Arg-Phe-NH2 [99588-52-0] ) , ein verwandtes Oktadekapeptid, als Neurotransmittoren des zentralen Nervensystems in Rinderhirn entdeckt (Yang et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 1985, 82(22), 7757-61) und ursprünglich als anti-opioide Peptide charakterisiert. Die carboxyterminal amidierten Neuropeptide wurden aufgrund ihrer Reaktivität mit anti-Phe-Met-Arg-Phe-NH2 Antiserum den FMRFamid-ähnlichen Peptiden zugeordnet. Beide Peptide zeigen schmerzmodulierende Eigenschaften, wobei das Oktapeptid eine höhere Wirksamkeit besitzt. Beide Peptide spielen sowohl bei der opioid-abhängigen Analgesie als auch der Entwicklung von Toleranz gegenüber Opioiden eine wichtige Rolle (Übersichtsartikel : Roumy and Zajac, Europ . J. Pharm. 1998, 345, 1-11; Panula et al . , Prog. Neurobiol . 1996, 48, 461-87) . Interessanterweise zeigt NPFF in
Tierversuchen, abhängig von der Art der Verabreichung, sowohl anti-opioide als auch pro-opioide Wirkungen. So kann NPFF die akuten Effekte von Opioiden umkehren und eine gesteigerte Konzentration im Hirn ist möglicherweise verantwortlich für die Entwicklung von Opioid-Toleranz und Abhängigkeit. In Ratten, beispielsweise, erniedrigt die intracerebroventriculare (i.c.v.) Verabreichung von NPFF die nociceptive Schwelle und schwächt die durch Morphin induzierte Analgesie ab. Verabreichen von NPFF an morphin- tolerante Ratten verursacht Symptome von
Entzugserscheinungen. Der analgetische Effekt von Morphin in morphin-toleranten Ratten wurde nach i.c.v. Injektion von anti-NPFF IgG wieder hergestellt (Lake et al . , Neurosci. Lett . 1991, 132, 29-32). Immunoneutralisieren von NPFF durch intrathecal (i.t.) verabreichte anti-NPFF
Antikörper erhöhen die durch endogene und exogene Opioide hervorgerufene Analgesie. Durch direkte Injektion von NPFF oder NPFF-Analoga ins Rückenmark (i.t.) wurde ein pro- opioder Effekt mit einer lang andauernden opioid-ähnlichen Analgesie und verstärkter schmerzlindernder Wirkung von Morphin erhalten (Gouarderes et al . , Eur. J. Pharmacol . 1993, 237, 73-81; Kontinen and Kalso, Peptides 1995, 16, 973-977) .
Weiteren Berichten zufolge scheint NPFF auch in physiologischen Vorgängen wie Insulin-Freisetzung, Regulierung der Nahrungsaufnahme, Gedächtnisfunktionen, Blutdruckregulierung und Elektrolythaushalt eine Rolle zu spielen (Panula et. al . , Prog. Neurobiol . 1996, 48, 461- 487) .
In verschiedenen Säugerarten, wie Mensch, Ratte, Maus und Rind, wurde über die Entdeckung eines Genes berichtet, welches als gemeinsames Vorläuferprotein NPFF und NPAF kodiert, von dem die beiden aktiven Peptide schliesslich abgespalten werden (Perry et al . , FEBS Lett . 1997, 409, 426-30; Vilim et al . , Mol. Pharmacol . 1999, 55, 804-11). Im Menschen wird das Gen für diesen Vorläufer sowohl peripher in verschiedenen Organen als auch in Regionen des zentralen Nervensystems, vor allem im Cerebellum exprimiert (Elshourbagy et al . , J. Biol . Chem. 2000, 275 (34), 25965- 71) , währendem sich die Expression in Ratten ausschliesslich auf bestimmte Regionen des zentralen
Nervensystems wie Hypothalamus, Medulla, und dorsalem Hörn des Rückenmarks beschränkt . Aufgrund des Nachweises von NPFF in menschlichem Blutplasma wird vermutet, dass die Peptide peripher zusätzlich für hormonähnliche Wirkungen verantwortlich sind (Sundblom et al . , Peptides 1998, 19, 1165-70) .
In Gewebsproben von Mensch und Ratte wurden zwei G-Protein gekoppelte Rezeptoren (GPCR) , NPFFl und NPFF2 identifiziert (Bonini et al . , J. Biol. Chem. 2000, 275 (50), 39324-31;
Kotani et al . , Br. J. Pharmacol. 2001, 133, 138-44), wobei NPFF2 identisch ist zum ursprünglich als orphan beschriebenen Rezeptor HLWAR77 (Elshourbagy et al . , J. Biol. Chem. 2000, 275 (34), 25965-71). NPFFl und NPFF2 konnten als spezifische Rezeptoren mit Affinitäten im nanomolaren und subnanomolaren Bereich für die beiden Neuropeptide FF und AF charakterisiert werden. NPFF bindet an NPFFl mit einer Bindungskonstante Kd = 1.13 nM und an NPFF2 mit Kd = 0.37 nM. Die Identität von NPFFl und NPFF2 liegt bei ca. 50%. Der Vergleich der Aminosäuresequenzen mit bekannten GPCRs zeigt eine 30-40%-ige Ähnlichkeit mit humanem Orexin-1, Orexin-2, Neuropeptid Y (NPY) Y2 , Cholecystokinin A, NPY Yl, Prolactin-releasing Hormone Rezeptor und NPY Y4. Die Verbreitung von NPFFl und NPFF2 in verschiedenen Gewebsproben von Mensch und Ratte wurde durch Nachweis der m-RNA mittels RT-PCR (reverse transcription- polynaerase chain reaction) bestimmt. NPFFl wurde dabei vorwiegend im Zentralen Nervensystem (ZNS) nachgewiesen. Im Gegensatz dazu, wurde NPFF2 vorwiegend im Rückenmark gefunden. Diese Befunde werden durch autoradiografische Methoden unter Verwendung von selektiven NPFFl und NPFF2 Radioliganden gestützt (Allard et al . , Brain Res . 1989, 500, 169-176; Neuroscience 1992, 49, 106-116; Gouarderes et al., Neuroscience 2002 115:2 349-61).
Die als NPFF-verwandte Peptide beschriebenen Neuropeptide SF (NPSF, 37 Aminosäuren) und Neueropeptid VF (NPVF, Oktapeptid) , beide lokalisiert auf dem sogenannten NPVF- Gen, binden vergleichsweise mit höherer Affinität und Selektivität an den NPFFl Rezeptor als NPFF und NPAV. Die NPVF-Peptide blockieren ebenfalls die morphin-induzierte Analgesie in akuten und inflammatorischen Schmerzmodellen ausgeprägter als NPFF und unterstreichen die Wichtigkeit des NPVF/FF1 Systems als Teil eines endogenen anti-opioiden Mechanismus (Q. Liu et al . , J. Biol. Chem. 2002,276 (40), 36961) .
Das Vorkommen von funktionalen NPFFl und NPFF2 Rezeptoren in Adipocyten und die Wirkung von NPFF und NPAF auf Schlüsselstellen der Signalübertragung im adiposen Metabolismus deuten darauf hin, dass die beiden Peptide neben ihren ursprünglichen Schmerz modulierenden Effekten, zusätzlich einen Einfluss auf Speicherung und Verwendung von Kδrperenergie haben könnten (I. Lefrere et al . , J. Biol. Chem. 2002, 277 (42), 39169).
Das DesaminoTyr-Phe-Leu-Phe-Gln-Pro-Gln-Arg-NH2 Peptid wurde als erster, den NPFF Effekten entgegenwirkender NPFF- Rezeptor-Antagonist beschrieben. Nach i.c.v. Injektion hat dieses Peptid die Entzugserscheinungen bei Morphinabhängigkeit abgeschwächt (Malin et al . , Peptides 1991, 12, 1011-1014). Dieses Peptid zeigte jedoch keinerlei Bioverfügbarkeit im zentralen Nervensystem. Optimierung des Tripeptides Pro-Gln-Arg-NH2 in einem kombinatorischen Ansatz führte zu Dansyl-Pro-Gln-Arg-NH2, beziehungsweise Dansyl-Pro-Ser-Arg-NH2, beide mit verbesserten
Eigenschaften, die Blut-Hirn-Schranke zu passieren, was nach systemischer Verabreichung in Ratten zu verbesserter antagonistischer Wirkung der von NPFF verursachten anti- opioiden Symptome führte (Prokai et al . J. Med. Chem. 2001, 44, 1623-1626) .
Das ursprünglich als NPY Yl selektiver Rezeptor Antagonist beschriebene Arg-Tyr-amide Peptoid BIBP3226 zeigte eine 10- 60 -mal höhere Affinität zum humanen- und ratten-NPFFl Rezeptor als zu den entsprechenden NPFF2 Rezeptoren (Bonini et al., J. Biol. Chem. 2000, 275 (50), 39324-31). Aus einer Serie von Verbindungen, welche vom NPY Yl selektiven Antagonisten BIP3226 abstammen, wurden selektive hNPFFl Rezeptor Antagonisten erhalten, die Affinitäten von 40-80 nM zeigten (Mollereau et al . , Europ. J. Pharmacol. 2002, 45, 245-56) .
Die beiden Neuropeptid FF Analoga 1DME ( [D-
Tyr1, (Nme) Phe3]NPFF) und Nic-IDME (Nicotinoyl-Pro-lDme) zeigten unterschiedliche pharmakologische Eigenschaften im Mouse Tail-flick Test, obwohl beide Verbindungen mit vergleichbarer Affinität und Selektivät an NPFFl und NPFF2 binden. Sowohl 1DME als auch Nic-IDME verstärken nach i.t. und i.p. Gabe die Morphin Analgesie, Nic-IDME aber kann die Morphin induzierte Analgesie nach i.c.v. und i.p.
Verabreichung nicht unterdrücken (Quelven et al., Europ. J. Pharmacol. 2002, 449, 91-98) .
In WO 02/24192 AI werden synthetische NPFF Liganden peptidischer Struktur, basierend auf Arginin als zentralem Baustein, beschrieben. Die eingangs definierten Produkte sind potente und spezifische, niedermolekulare Antagonisten von Neuropeptid FFl-Rezeptoren mit nicht-peptidischen oder nicht-peptoiden Strukturen.
Die gängigen Behandlungsmöglichkeiten von chronischem Schmerz basieren auf NSAIDs (non-steroidal anti- inflammatory drugs) , Canabinoiden und Opioiden. So binden zum Beispiel Morphinderivate an den μ-opioiden Rezeptor und wirken dadurch schmerzlindernd. Opioidbindung an den μ- opioiden Rezeptor geht einher mit der Freisetzung von Neuropeptid FF. Basierend auf den oben aufgeführten Tierexperimenten wird vermutet, dass das freigesetzte NPFF den analgetischen Effekt der verabreichten Opioide abschwächt und zu Toleranz gegenüber Opioiden führt . Um bei längeren Behandlungen einen gleichbleibenden schmerzlindernden Effekt zu erhalten, müssen infolge dieser Toleranz zunehmend höhere Opioid-Dosen verabreicht werden, was schliesslich zu ernsthaften Nebenwirkungen führen kann. Wie eingangs schon erwähnt, sind bis heute zwei Neuropeptid FF Rezeptoren bekannt, wobei der NPFFl-Rezeptor hauptsächlich im zentralen Nervensystem und der NPFF2- Rezeptor vornehmlich im Rückenmark lokalisiert ist. Aktivieren der NPFF2-Rezeptoren zeigt eine opioid-ähnliche analgetische Wirkung. Blockieren der NPPFl Rezeptoren durch einen Antagonisten verhindert die Entwicklung von Toleranz gegenüber Opioiden und erhöht zusätzlich deren Wirkung.
Wie eingangs erwähnt, sind die dort definierten Produkte teilweise bekannt und teilweise neu, und sie zeichnen sich durch die wertvolle pharmakologische Eigenschaft aus, die Interaktion von Neuropeptid FF mit dem Neuropeptid FF1- Rezeptor-Subtyp zu blockieren.
Wenn eines oder mehrere der C-Atome in der Kette A in Formel I substituiert ist/sind, dann kann eines der C-Atome einen oder zwei (also geminale) gleiche oder verschiedene Substituenten tragen; oder es können mehrere der C-Atome je einen oder zwei (also geminale) gleiche oder verschiedene Substituenten tragen.
In Formel I kann A zusammen mit dem Thiazolring ein Cyclopentathiazol- , Benzothiazol- , Cycloheptathiazol- , Pyranothiazol- , Thiazolopyridin- , Thiazoloazepin- oder Thiazolooxepangerüst bilden, welches nur die beiden Doppelbindungen des Thiazolbausteins enthält, wie zum Beispiel ein 4 , 5, 6 , 7-Tetrahydrobenzothiazol- , 5,6,7,8- Tetrahydro-4H-cycloheptathiazol- , 5, 6-Dihydro-4H- cyclopentathiazol- , 6 , 7-Dihydro-4H-pyrano [4 , 3-d] thiazol- , oder 5 , 6 , 7, 8-Tetrahydro-4H-thiazolo [4 , 5-c] azepingerüst .
Eine Untergruppe der Verbindungen der Formel I kann durch die allgemeine Formel
II wiedergegeben werden, worin Wasserstoff, Alkyl,
Alkanoyl, Alkenyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Alkoxyalkanoyl , Alkoxyalkylcarbamoyl , Alkoxyalkylthiocarbamoyl , Alkoxycarbonyl , Alkoxycarbonylalkyl , Alkoxycarbonyl- alkanoyl, Alkylamido, Alkylaminocarbonyl, Alkylarylamino, Alkylcarbamoyl, Alkyl-thiocarbamoyl, Alkylcarbonyl,
Alkylcarbonyloxy, Alkylendioxy, Alkylsulfinyl, Alkyl- sulfinylalkyl, Alkylsulfonyl, Alkylsulfonylalkyl, Alkylthio, Alkylsulfonamido, Alkylthioalkyl , Alkynyl, Amino, Aminoalkyl, Aminoalkanoyl , Aminoacyl, Alkylamino," Alkylaminoalkyl , Alkylaminoalkanoyl, Aminocarbonyl , Aminocarbonylalkyl, Aminocarbonylalkanoyl, Alkylaminocarbonylamino, Alkoxycarbonylamino, Aryl, Arylalkenyl, Arylalkyloxy, Arylalkyl, Arylalkylamido, Arylalkanoyl, Arylamido, Arylamino, Aryl-aminocarbonyl, Arylcarbamoyl, Arylthiocarbamoyl, Aryloxy, Aryloxyalkyl, Aryloxy-alkanoyl, Aryloxyalkylamino, Aryloxyalkylcarbamoyl, Aryloxyalkylthiocarbamoyl, Aryloxycarbonyl , Aryloxycarbonylalkyl, Aryloxycarbonylalkanoyl, Aryloxycarbonylalkylamino, Aryloxycarbonylalkylcarbamoyl, Aryloxycarbonylalkylthiocarbamoyl, Arylsulfinyl , Arylsulfinylalkyl, Arylsulfonyl, Arylsulfonylalkyl, Arylsulfonylalkanoyl, Arylsulfonamido, Arylthio, Arylthioalkyl, Arylthioalkanoyl, Carboxy, Carboxyl, Carboxyalkyl, Carboxyalkylamido, Cyano, Cyanoalkyl, Cyanoalkylamido, Cyanoalkanoyl, Cycloalkyl, Cycloalkylamido, Cycloalkanoyl, Cycloalkylamino, Cycloalkylaminocarbonyl, Cycloalkyloxycarbonyl , Cycloalkyloxycarbonylalkyl, Cycloalkyloxy- carbonylalkylamido, Cycloalkyloxycarbonylalkanoyl, Dialkylaminocarbonyl, Dialkylaminoalkyl,
Dialkylaminoalkylamido, Dialkylaminoalkanoyl, Diarylamino, Formyl, Formylalkyl, Halogen, Haloalkoxy, Haloalkyl, Haloalkylamido, Haloalkanoyl, Halo-alkylamino, Heteroarylamino, Heteroarylamido, Heterocyclylalkylamido, Heteroarylaminocarbonyl, Heteroaryloxycarbonylalkyl, Heteroaryloxycarbonylalkylamido, Hetero- aryloxycarbonylalkanoyl, Heterocyclyl, Heterocyclylamino, Heterocyclylamido, Heterocyclylalkyl, Heterocyclylalkanoyl, Heterocyclylalkylamino, Heterocyclylalkylamido,
Heteroarylalkyl, Heteroarylalkanoyl , Heteroarylalkylamino, Heteroarylalkylamido, Heteroyclylalkylaminocarbonyl , Heterocyclylalkoxycarbonylalkyl, Heterocyclylalkoxy- carbonylalkanoyl, Heterocyclylalkoxycarbonylalkylamino, Heterocyclylalkoxycarbonylalkylamido, Hydroxy,
Hydroxyalkyl, Hydroxyalkanoyl, Mercapto oder Nitro bedeuten.
Bevorzugte Bedeutungsmöglichkeiten für Rx sind dabei Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, 1, 1-Dimethylpropyl, oder Phenyl . Wenn R2-R6 von
Wasserstoff verschieden sind, dann bedeuten sie vorzugsweise Methyl oder einen anderen niederen Alkylrest . Eine weitere Untergruppe der Verbindungen der Formel I kann durch die allgemeine Formel
πi wiedergegeben werden, worin R' Alkyl, Alkanoyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxycarbonylalkyl , Alkoxycarbonylaminoalkanoyl , Alkylcarbamoyl , Alkoxycarbonylalkylcarbamoyl, Alkoxycarbonylalkylthiocarbamoyl, Alkylthiocarbamoyl, mono- oder disubstituiertes Aminoalkanoyl, Aryl, Arylalkyl, Arylalkoxycarbonyl, Arylalkanoyl, Arylcarbamoyl, Alkoxyalkanoyl , Alkylsulfonyl, Arylthiocarbamoyl, Aryloxycarbonylalkyl, Aryloxycarbonylalkanoyl, Aryloxycarbonylalkylcarbamoyl , Aryloxycarbonylalkylthio- carbamoyl, Arylsulfonyl, Cycloalkyl, Cycloalkanoyl, Cycloalkylcarbamoyl , Cycloalkylthiocarbamoyl , Cycloalkylcarbonyl , Cycloalkyloxycarbonylalkyl , Cycloalkyloxycarbonylalkanoyl , Cycloalkyloxycarbonylalkylcarbamoyl, Cycloalkyloxycarbonylalkyl-thiocarbamoyl, Heteroarylalkyl, Heterocyclylalkyl , Heterocyclylalkoxycarbonylalkyl , Heterocyclylalkoxycarbonylalkanoyl, Heterocyclylalkoxycarbonylalkylcarbamoyl, Heterocyclylalkoxycarbonylalkylthiocarbamoyl, Heteroaryloxycarbonylalkyl, Hetero- aryloxycarbonylalkylcarbamoyl oder Heteroaryloxycarbonylalkylthiocarbamoyl bedeutet .
Dabei bedeutet R' vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Hexyl, 2 , 2-Dimethylpropionyl, Cyclopropylmethyl, 2-
Cyclohexylethyl, Propinyl, Etyloxycarbonylethyl , Benzyl, n-Butyloxycarbonyl, tert-Butyloxycarbonyl, Benzyloxy- carbonyl, 3-Methyl-butyryl, Pentanoyl, Phenylacetyl, 2- Propyl-pentanoyl, Cyclopropan-carbonyl, Isobutyryl, But-3- enoyl, 2-Methoxy-acetyl, Propane-2-sulfonyl, Butane-1- sulfonyl, Methansulfonyl, tert-Butyloxycarbonyl- a inopropionyl oder 4-Dimethylamino-butyryl .
Bevorzugt ist die erfindungsgemässe Verwendung der folgenden Verbindungen der Formel III: 2-Guanidino-6, 7-dihydro-4Jf-thiazolo [5, 4-c] pyridin-5- carbonsäure- tert-butylester;
N- (5-Hexyl-4, 5,6, 7-tetrahydro-thiazolo [5, 4-c] pyridin-2-yl) - guanidin;
N- [5- (2-Cyclohexyl-ethyl) -4,5,6, 7-tetrahydro-thiazolo [5,4- c] pyridin-2-yl] -guanidin;
N- (5-Ethyl-4, 5,6, 7-tetrahydro-thiazolo [5, 4-c] pyridin-2-yl) - guanidin; 2-Guanidino-6, 7-dihydro-4H-thiazolo [5, 4-c] pyridin-5- carbonsäure-butylester;
N- [5- (Propan-2-sulfonyl) -4,5,6, 7-tetrahydro-thiazolo [5,4- c] pyridin-2-yl] -guanidin;
N- (5-Phenylacetyl-4, 5,6, 7-tetrahydro-thiazolo [5,4- c] pyridin-2-yl) -guanidin;
2-Guanidino-6, 7-dihydro-4H-thiazolo [5, 4-c] pyridin-5- carbonsäure-benzylester;
N- (5-Pentanoyl-4 ,5,6, 7-tetrahydro-thiazolo [5, 4-c] pyridin-2- yl) -guanidin; 2-Guanidino-6, 7-dihydro-4H-thiazolo [5, -c] pyridin-5- thiocarbonsäure-propylamid;
N- [5- (2-Propyl-pentanoyl) -4,5,6, 7-tetrahydro-thiazolo [5,4- c] pyridin-2-yl] -guanidin;
N- (5-Benzyl-4 ,5,6, 7-tetrahydro-thiazolo [5, 4-c] yridin-2- yl) -guanidin;
N- (5-Prop-2-ynyl-4 ,5,6, 7-tetrahydro-thiazolo [5 , 4-c] pyridin-
2-yl) -guanidin;
N- (5-Cyclopropancarbonyl-4 ,5,6, 7-tetrahydro-thiazolo [5,4- c] pyridin-2-yl) -guanidin; N- [5- (Butan-1-sulfonyl) -4,5,6, 7-tetrahydro-thiazolo [5,4- c]pyridin-2-yl] -guanidin; N- (5-Isobutyryl-4 ,5,6, 7-tetrahydro-thiazolo [5 , 4-c] pyridin- 2-yl) -guanidin;
N- [5- (2 , 2-Dimethyl-propionyl) -4,5,6, 7-tetrahydro- thiazolo [5 , 4-c] pyridin-2-yl] -guanidin; 2-Guanidino-6 , 7-dihydro-4H-thiazolo [5 , 4-c] pyridin-5- thiocarbonsäure-benzylamid;
2-Guanidino-6, 7-dihydro-4H-thiazolo [5, 4-c] pyridin-5- carbonsäure- ert-butylamid;
N- (5-But-3-enoyl-4, 5,6, 7-tetrahydro-thiazolo [5, -c] pyridin- 2-yl) -guanidin;
N- (5-Benzyl-5, 6,7, 8-tetrahydro-4Jf-thiazolo [4, 5-c] azepin-2- yl) -guanidin;
3- (2-Guanidino-6, 7-dihydro-4H-thiazolo [5, 4-c] pyridin-5-yl) - propionsäure-ethylester; 2-Guanidino-6 , 7-dihydro-4E-thiazolo [5 , 4-c] pyridin-5- carbonsäure-pentylamid;
N- [5- (2-Methoxy-acetyl) -4,5,6, 7-tetrahydro-thiazolo [5,4- c] pyridin-2-yl] -guanidin;
N- (5-Cyclopropylmethyl-4, 5,6, 7-tetrahydro-thiazolo [5,4- c] pyridin-2-yl) -guanidin;
N- (5-Methanesulfonyl-4, 5,6, 7-tetrahydro-thiazolo [5,4- c] pyridin-2-yl) -guanidin;
N- [5- (3 -Methyl-butyryl) -4,5, 6 , 7-tetrahydro-thiazolo [5,4- c] pyridin-2-yl] -guanidin; 2-Guanidino-6, 7-dihydro-4H-thiazolo [5, 4-c] pyridin-5- thiocarbonsäure- (2-methoxy-l-methyl-ethyl) -amid; 2-Guanidino-6, 7-dihydro-4H-thiazolo [5, 4-c] pyridin-5- carbonsäure-phenylamid; [3- (2-Guanidino-6 , 7-dihydro-4H-thiazolo [5 , 4-c] pyridin-5- yl) -3-oxo-propyl] -carbaminsäure- tert-butyl ester;
N- [5- (4-Dimethylamino-butyryl) -4 , 5, 6, 7-tetrahydro- thiazolo [5, 4-c] pyridin-2-yl] -guanidin;
N- (5-Propyl-4, 5,6, 7-tetrahydro-thiazolo [5 , 4-c] yridin-2- yl) -guanidin; und 2-Guanidino-6, 7-dihydro-4H-thiazolo [5, 4-c] pyridin-5- thiocarbonsäure-isopropylamid. Verbindungen der eingangs definierten Formel I , worin A eine Kette von 3-6 gegebenenfalls substituierten C-Atomen bedeutet, wovon eines durch -0- ersetzt sein kann, wobei das Ringgerüst nur die beiden Doppelbindungen des Thiazolbausteins enthält; pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze von basischen Verbindungen, pharmazeutisch verwendbare Salze von saure Gruppen enthaltenden Verbindungen mit Basen, pharmazeutisch verwendbare Ester von Hydroxy- oder
Carboxygruppen enthaltenden Verbindungen sowie Hydrate oder Solvate davon; mit Ausnahme von
N- (4 , 5, 6 , 7-Tetrahydro-benzothiazol-2-yl) -guanidin; - (2-Guanidino-4 , 5, 6 , 7-tetrahydro-benzothiazol-4-yl) - essigsäure-ethylester;
N- (4-Hydroxymethyl-4, 5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2- yl) -guanidin;
N- (4-Tosyloxymethyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2- yl) -guanidin;
N- (4-Azidomethyl-4 ,5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2- yl) -guanidin;
N- (4-Aminomethyl-4 , 5, 6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2- yl) -guanidin; und - N- (6-Acetylaminomethyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro- benzothiazol-2-yl) -guanidin; sind neu.
In einem weiteren Aspekt umfasst die vorliegende Erfindung demnach diese neuen Stoffe als solche und als therapeutische Wirkstoffe; Verfahren zu deren Herstellung;
Arzneimittel, enthaltend einen der obigen neuen Stoffe; die
Herstellung solcher Arzneimittel; sowie die Verwendung dieser neuen Stoffe als Neuropeptid FF Rezeptor- Antagonisten bzw. zur Herstellung entsprechender
Arzneimittel gemäss dem weiter oben erläuterten ersten
Aspekt der vorliegenden Erfindung. In den oben definierten neuen Verbindungen der Formel I kann in der Kette A eines der C-Atome einen oder zwei (also geminale) , gleiche oder verschiedene, Substituenten tragen; oder es können mehrere der C-Atome je einen oder zwei (also geminale) , gleiche oder verschiedene, Substituenten tragen.
Dabei kann/können der/die Substituent (en) ausgewählt sein aus
Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkenyl- , Aryl-, Heteroaryl-, Aralkyl-, Alkoxycarbonyl- , Carboxamido- , Cyano- oder Cyanolakylgruppen und/oder aus mit ein und demselben C-Atom verknüpften Polymethylengruppen.
Insbesondere kann/können der/die Substituent (en) ausgewählt sein aus
Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl-, 1,1-
Dimethylpropyl- , Allyl- und Cyclohex-1-enylgruppen; und/oder
Phenyl-, o-Tolyl-, m-Tolyl-, p-Tolyl-, 2-Ethylphenyl- ,
3-Fluorphenyl- , 4-Fluorphenyl- , 4-Chlorphenyl- , 4- Cyanophenyl- , 4-Benzyloxyphenyl- , 3-Methoxyphenyl- , 4- Methoxyphenyl- , 3,4 -Dimethoxyphenyl- , 3,4- Methylendioxyphenyl- und Bis-3,5- trifluormethylphenylgruppen; und/oder Thiophen-2-yl- und Benzylgruppen; und/oder - Ethoxycarbonylgruppen; und/oder n-Propylamino- , Benzylamino- , N-Methyl-N- phenethylamino- , 3-Methylbutylamino- , Phenylamino- , N- Butyl-N-ethylamino-, Di-n-propylamino- , Allylamino-, Piperidin-1- und Morpholin-4-carbonylgruppen; und/oder - Cyano- und Cyanoethylgruppen; und/oder mit ein und demselben C-Atom verknüpften Pentamethylengruppen. Bevorzugt sind solche neuen Verbindungen, in welchen an ein und demselben C-Atom einerseits eine Phenylgruppe und anderseits eine Ethoxycarbonyl- , Cyano- oder Phenylgruppe sitzen.
Ganz besonders bevorzugte neue Stoffe sind:
N- (5-Ethyl-5-methyl-4, 5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2-yl) - guanidin und sein Formiat;
N- (5 , 5-Dimethyl-4 ,5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2-yl) - guanidin und sein Formiat;
N- (5, 5-Dimethyl-6-phenyl-4, 5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2- yl) -guanidin und sein Formiat;
N- (4- ert-Butyl-4 ,5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2-yl) - guanidin; N- (6-Isopropyl-4 ,5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2-yl) - guanidin;
JW- (5, 5, 7-Trimethyl-4, 5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2-yl) - guanidin;
N- (6, 6-Dimethyl-4, 5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2-yl) - guanidin;
N- (5-Butyl-5, 6,7, 8-tetrahydro-4H-cycloheptathiazol-2-yl) - guanidin;
N- (4-Ethyl-4-methyl-4, 5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2-yl) - guanidin; N- [6- (3 , -Dimethoxy-phenyl) -4,5,6, 7-tetrahydro- benzothiazol-2-yl] -guanidin und sein Formiat;
N- (5-Butyl-4 ,5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2-yl) -guanidin;
N- (6-Phenyl-4, 5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2-yl) -guanidin;
N- (5-Methyl-4, 5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2-yl) -guanidin; N- (4-Methyl-4-propyl-4, 5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2-yl) - guanidin;
N- (6-Propyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2-yl) -guanidin;
N- (4-Cyclohex-l-enyl-4, 5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2-yl) - guanidin und sein Formiat; N- (4-sec-Butyl-4, 5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2-yl) - guanidin und sein Formiat; und
N- (4-Isobutyl-4-methyl-4, 5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2- yl) -guanidin.
Weitere besonders bevorzugte neue Stoffe sind:
N- (6- ert-Butyl-4 ,5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2-yl) - guanidin;
2-Guanidino-6-phenyl-4, 5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol-6- carbonsäure-ethylester und sein Formiat;
N- [6- (1, 1-Dimethyl-propyl) -4,5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol-
2-yl] -guanidin;
N- (7-Methyl-4 ,5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2-yl) -guanidin und sein Formiat; N- [6- (3-Methoxy-phenyl) -4 , 5 , 6 , 7-tetrahydro-benzothiazol-2- yl] -guanidin und sein Formiat;
N- (6-Thiophen-2-yl-4, 5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2-yl) - guanidin und sein Formiat;
JV- (5,5,7, 7-Tetramethyl-4, 5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2- yl) -guanidin; \
N- [6- (4-Fluor-phenyl) -4,5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2- yl] -guanidin und sein Hydrobromid;
2-Guanidino-4, 5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol-6-carbonsäure- ethylester und sein Hydrobromid; N- (4,4-Dimethyl-4, 5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2-yl) - guanidin;
N- (4-Methyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2-yl) -guanidin und sein Formiat;
N- (4, 5, 6, 7-Tetrahydro-benzothiazol-2-yl-4-spiro- cyclohexan) -guanidin und sein Formiat;
N- (5, 6 , 7, 8-Tetrahydro-4H-cycloheptathiazol-2-yl) -guanidin;
N- (4-Allyl-4, 5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2-yl) -guanidin und sein Formiat;
N- (6-Methyl-4, 5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2-yl) -guanidin; JV- [6- (3-Fluor-phenyl) -4,5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2- yl] -guanidin und sein Formiat;
N- (6-Cyano-6-phenyl-4 ,5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2-yl) - guanidin und sein Hydrobromid; N- (4-Phenyl-4 ,5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2-yl) -guanidin und sein Formiat ; und
N- (6, 6-Diphenyl-4, 5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2-yl) - guanidin und sein Formiat.
Ebenfalls bevorzugte neue Stoffe sind:
N- [6- (4-Methoxy-phenyl) -4,5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2- yl] -guanidin und sein Hydrobromid;
N- (5-Phenyl-5, 6,7, 8-tetrahydro-4H-cycloheptathiazol-2-yl) - guanidin und sein Hydrobromid; N- (6 , 7-Dihydro-4H-pyrano [4 , 3-d] thiazol-2-yl) -guanidin;
N~ (6-Benzo [1,3] dioxol-5-yl-4 , 5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol-
2-yl) -guanidin und sein Formiat;
2-Guanidino-4 ,5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol-6-carbonsäure propylamid und sein Formiat; N- [6- (4-Cyano-phenyl) -4,5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2- yl] -guanidin und sein Formiat;
N- (4-Benzyl-4 ,5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2-yl) -guanidin und sein Formiat;
N- (5-Methyl-5-phenyl-4, 5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2-yl) - guanidin und sein Formiat;
N- [6- (3, 5-Bis-trifluoromethyl-phenyl) -4,5,6, 7-tetrahydro- benzothiazol-2-yl] -guanidin und sein Formiat;
N- (6-o-Tolyl-4, 5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2-yl) -guanidin und sein Formiat; N- (6-m-Tolyl-4, 5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2-yl) -guanidin und sein Formiat;
N- [6- (2-Ethyl-phenyl) -4 , 5, 6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2- yl] -guanidin und sein Formiat;
N- [6- (4-Chlor-phenyl) -4,5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2- yl] -guanidin und sein Formiat; 2-Guanidino-4 ,5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol- -carbonsäure benzylamid und sein Formiat;
N- (5, 6-Dihydro-4ff-cyclopentathiazol-2-yl) -guanidin;
N- [6- (4-Benzyloxy-phenyl) -4,5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol- 2-yl] -guanidin und sein Hydrobromid;
2-Guanidino-4 ,5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol-4-carbonsäure methyl-phenethyl-amid und sein Formiat;
N- (6-Phenyl-4, 5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2-yl-4-spiro- cyclohexan) -guanidin und sein Hydrobromid; N- (6-p-Tolyl-4, 5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2-yl) -guanidin und sein Formiat
2-Guanidino-4 ,5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol-4-carbonsäure- (3-methyl-butyl) -amid und sein Formiat; und N- (4- tert-Butyl-6-phenyl-4, 5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2- yl) -guanidin.
Weitere repräsentative Vertreter der neuen Stoffe sind: 2 -Guanidino-4 ,5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol-6-carbonsäure phenylamid und sein Formiat; 2-Guanidino-4 ,5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol-4-carbonsäure- butyl-ethyl-amid und sein Formiat; N- [4- (2-Cyano-ethyl) -4,5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2-yl] - guanidin und sein Formiat;
2-Guanidino-4, 5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol-4-carbonsäure- ethylester und sein Hydrobromid;
2-Guanidino-4 ,5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol- -carbonsäure- dipropylamid und sein Formiat ;
2-Guanidino-4, 5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol-4-carbonsäure- phenylamid und sein Formiat; 2-Guanidino-4, 5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol-6-carbonsäure- allylamid und sein Formiat;
2-Guanidino-4 ,5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol-4-carbonsäure- propylamid und sein Formiat;
N- [4- (Piperidin-1-carbonyl) -4,5,6, 7-tetrahydro- benzothiazol-2-yl] -guanidin und sein Formiat;
2-Guanidino-4, 5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol-4-carbonsäure- allylamid und sein Formiat; 2-Guanidino-4 ,5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol-6-carbonsäure- (3-methyl-butyl) -amid und sein Formiat; iV- [4- (Morpholin-4-carbonyl) -4,5,6, 7-tetrahydro- benzothiazol-2-yl] -guanidin und sein Formiat; und 2-Guanidino-4, 5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol-4 -carbonsäure- diisopropylamid und sein Formiat .
Der Begriff "Alkyl", allein oder in Kombination, bezeichnet einen unverzweigten oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest von 1-8 C-Atomen. Repräsentative, aber nicht limitierende Beispiele für Alkyl sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert-Butyl, Isobutyl (oder 2-
Methylpropyl) , n-Pentyl ( oder n-Amyl) , Isopentyl (oder Isoamyl, n-Hexyl n-Heptyl, n-Octyl und dgl. Der Alkylrest kann einen oder mehrere Substituenten tragen, welche voneinander unabhängig ausgewählt sind aus Alkenyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl , Alkoxycarbonyl , Alkoxycarbonylalkyl , Alkylcarbonyl , Alkylcarbonylalkyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylendioxy, Alkylsulfinyl, Alkylsulfinylalkyl, Alkylsulfonyl, Alkylsulfonylalkyl, Alkylthio, Alkylthioalkyl, Alkynyl, Amino, Aminoalkyl, Aminocarbonyl, Aminocarbonylalkyl , Aryl, Arylalkenyl, Arylalkyloxy, Arylalkyl, Aryloxy, Aryloxycarbonyl, Aryloxycarbonylalkyl , Arylsulfinyl, Arylsulfinylalkyl, Arylsulfonyl,
Arylsulfonylalkyl, Arylthio, Arylthioalkyl, Carboxy, Carboxyalkyl , Cyano, Cyanoalkyl, Formyl, Formylalkyl, Halogen, Haloalkoxy, Haloalkyl, Heterocyclyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl , Mercapto, Nitro und dgl., und welche mit irgendeinem C-Atom der Alkylgruppe verknüpft sein kann/ können .
Der Begriff "niederes Alkyl", allein oder in Kombination, bezeichnet Alkylgruppen mit 1-4 C-Atomen. Repräsentative, aber nicht limitierende Beispiele für niederes Alkyl sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert-Butyl und dgl. Der Begriff "Alkenyl", allein oder in Kombination, bezeichnet einen unverzweigten oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest von 2-8 C-Atomen, bei dem mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff Doppelbindung (RaRbC=CRcRd) vorliegt. Ra-Rd bezeichnen Substituenten, welche voneinander unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, und dgl. Repräsentative, aber nicht limitierende Beispiele für Alkenyl sind Ethenyl, 2- Propenyl, 2 -Methyl-2-propenyl, 3-Butenyl, 4-Pentenyl, 5- Hexenyl und dgl .
Der Begriff "Alkylendioxy" , allein oder in Kombination, bezeichnet eine -O (CH2) nO-Gruppe, worin n 1 oder 2 bedeutet, wobei die O-Atome mit zwei benachbarten C-Atomen des Molekülstammgerüsts verbunden sind. Repräsentative, aber nicht limitierende Beispiele für Alkylendioxy sind Methylendioxy, Ethylendioxy und dgl.
Der Begriff "Alkynyl", allein oder in Kombination, bezeichnet einen unverzweigten oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest von 2-8 C-Atomen, bei dem mindestens eine Kohlenstoff- Kohlenstoff Dreifachbindung (Ra-C≡C-Rb) vorliegt. Ra und Rb bezeichnen Substituenten, welche voneinander unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff,
Alkenyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, und dgl. Repräsentative, aber nicht limitierende Beispiele für Alkynyl sind Acetylenyl, 1-Propynyl, 2-Propynyl, 1-Butynyl, 3-Butynyl, 2-Pentynyl und dgl .
Der Begriff "Alkoxy", allein oder in Kombination, bezeichnet eine Alkylgruppe, die über eine Sauerstoffbrücke verknüpft ist. Repräsentative, aber nicht limitierende Beispiele für Alkoxy sind Methoxy, Ethoxy, Propoxy, 2- Propoxy, Butoxy, tert-Butoxy, Pentyloxy, und Hexyloxy. Der Begriff "Alkoxyalkyl", allein oder in Kombination, bezeichnet eine Alkoxygruppe, die über einen Alkylrest verknüpft ist. Repräsentative, aber nicht limitierende Beispiele für Alkoxyalkyl sind tert-Butoxymethyl, 2- Ethoxyethyl, 2-Methoxyethyl, und Methoxymethyl .
Der Begriff "Alkoxycarbonyl" , allein oder in Kombination, bezeichnet eine Alkoxygruppe, die über eine Carbonylgruppe verknüpft ist. Repräsentative, aber nicht limitierende Beispiele für Alkoxycarbonyl sind Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl und dgl.
Der Begriff "Alkoxycarbonylalkyl" , allein oder in Kombination, bezeichnet eine Alkoxycarbonylgruppe, die über einen Alkylrest verknüpft ist. Repräsentative, aber nicht limitierende Beispiele für Alkoxycarbonylalkyl sind Methoxycarbonylpropyl , Ethoxycarbonylbutyl , 2-tert-
Butoxycarbonylethyl und dgl .
Der Begriff "Alkylcarbonyl" , allein oder in Kombination, bezeichnet eine Alkylgruppe, die über eine Carbonylgruppe verknüpft ist. Repräsentative, aber nicht limitierende
Beispiele für Alkylcarbonyl sind Acetyl, 1-Oxopropyl, 2,2-
Dimethyl-1-oxopropyl, 1-Oxobutyl, 1-Oxopentyl und dgl.
Der Begriff "Alkylcarbonylalkyl" , allein oder in
Kombination, bezeichnet eine Alkylcarbonylgruppe, die über eine Alkylgruppe verknüpft ist. Repräsentative, aber nicht limitierende Beispiele für Alkylcarbonylalkyl sind 2- Oxopropyl, 3 , 3-Dimethyl-2-oxopropyl, 3-Oxobutyl, 3-
Oxopentyl und dgl .
Der Begriff "Alkylcarbonyloxy" , allein oder in Kombination, bezeichnet eine Alkylcarbonylgruppe, die über eine Sauerstoffbrücke verknüpft ist. Repräsentative, aber nicht limitierende Beispiele für Alkylcarbonyloxy sind Acetyloxy, Ethylcarbonyloxy, tert-Butylcarbonyloxy und dgl. Der Begriff "Alkylsulfinyl" , allein oder in Kombination, bezeichnet eine Alkylgruppe, die über eine Sulfinylgruppe verknüpft ist. Repräsentative, aber nicht limitierende Beispiele für Alkylsulfinyl sind Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl und dgl.
Der Begriff "Alkylsulfinylalkyl" , allein oder in Kombination, bezeichnet eine Alkylsulfinylgruppe, die über eine Alkylgruppe verknüpft ist. Repräsentative, aber nicht limitierende Beispiele für Alkylsulfinylalkyl sind Methylsulfinylmethyl, Ethylsulfinylmethyl und dgl.
Der Begriff "Alkylsulfonyl" , allein oder in Kombination, bezeichnet eine Alkylgruppe, die über eine Sulfonylgruppe verknüpft ist. Repräsentative, aber nicht limitierende Beispiele für Alkylsulfonyl sind Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl und dgl.
Der Begriff "Alkylsulfonylalkyl" , allein oder in Kombination, bezeichnet eine Alkylsulfonylgruppe, die über eine Alkylgruppe verknüpft ist. Repräsentative, aber nicht limitierende Beispiele für Alkylsulfonylalkyl sind Methylsulfonylmethyl, Ethylsulfonylmethyl und dgl.
Der Begriff "Alkylthio", allein oder in Kombination, bezeichnet eine Alkylgruppe, die über eine Thiogruppe verknüpft ist. Repräsentative, aber nicht limitierende Beispiele für Alkylthio sind Methylsulfanyl, Ethylsulfanyl, tert-Butylsulfanyl, Hexylsulfanyl und dgl.
Der Begriff "Alkylthioalkyl" , allein oder in Kombination, bezeichnet eine Alkylthiogruppe, die über eine Alkylgruppe verknüpftist. Repräsentative, aber nicht limitierende Beispiele für Alkylthioalkyl sind Methylsulfanyl-methyl, 2- (Ethylsulfanyl) ethyl und dgl.
Der Begriff "Amino", allein oder in Kombination, bezeichnet eine -NReRf Gruppe, wobei Re und Rf unabhängig unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Acyl, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Carbamoyl, Ureido, Formyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl und dgl.
Der Begriff "Aminoalkyl" , allein oder in Kombination, bezeichnet eine Aminogruppe, die über eine Alkylgruppe verknüpft ist. Repräsentative, aber nicht limitierende Beispiele für Aminoalkyl sind Aminomethyl, 2-Aminoethyl, N- Benzyl-N-methyl-aminomethyl, Dimethylamino-methyl und dgl.
Der Begriff "Aminocarbonyl", allein oder in Kombination, bezeichnet eine Aminogruppe, die über eine Carbonylgruppe verknüpft ist. Repräsentative, aber nicht limitierende Beispiele für Aminocarbonyl sind Dimethylaminocarbonyl, Benzylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl und dgl.
Der Begriff "Aminocarbonylalkyl" , allein oder in
Kombination, bezeichnet eine Aminocarbonylgruppe , die über eine Alkylgruppe verknüpft ist. Repräsentative, aber nicht limitierende Beispiele für Aminocarbonylalkyl sind 2-Amino- 2-oxoethyl, 2- (Benzylamino) -2-oxoethyl, 2- (Methylamino) -2- oxoethyl, 4-Amino-4-oxobutyl, 4- (Dimethylamino) -4-oxobutyl und dgl .
Der Begriff "Aryl", allein oder in Kombination, bezeichnet eine aromatische carbocyclische Gruppe, enthaltend mindestens einen aromatischen Ring, zum Beispiel Phenyl oder Biphenyl, oder kondensierte Ringsysteme, in denen mindestens ein Ring aromatisch ist, zum Beispiel 1,2,3,4- Tetrahydronaphthyl , Naphthyl, Anthryl, Phenanthryl, Fluorenyl und dgl . Die Arylgruppe kann einen oder mehrere Substitutenten tragen, welche voneinander unabhängig ausgewählt sind aus Alkenyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl, Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonylalkyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylendioxy, Alkylsulfinyl, Alkylsulfinylalkyl, Alkylsulfonyl,
Alkylsulfonylalkyl, Alkylthio, Alkylthioalkyl, Alkynyl, Amino, Aminoalkyl, Aminocarbonyl, Aminocarbonylalkyl, Arylalkenyl, Arylalkyloxy, Arylalkyl, Aryloxy, Aryloxycarbonyl, Aryloxycarbonylalkyl, Arylsulfinyl, Arylsulfinylalkyl, Arylsulfonyl, Arylsulfonylalkyl, Arylthio, Arylthioalkyl, Carboxy, Carboxyalkyl , Cyano, Cyanoalkyl, Formyl, Formylalkyl, Halogen, Haloalkoxy, Haloalkyl, Heterocyclyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Mercapto, Nitro und dgl .
Der Begriff "Arylalkenyl" , allein oder in Kombination, bezeichnet eine Arylgruppe, die über eine Alkenylgruppe verknüpft ist. Repräsentative, aber nicht limitierende Beispiele für Arylalkenyl sind 2-Phenylethenyl, 3- Phenylpropen-2-yl, 2-Naphth-2-ylethenyl und dgl.
Der Begriff "Arylalkoxy" , allein oder in Kombination, bezeichnet eine Arylgruppe, die über eine Alkoxygruppe verknüpft ist. Repräsentative, aber nicht limitierende Beispiele für Arylalkoxy sind 2-Phenylethoxy, 5- Phenylpentyloxy, 3-Naphth-2-ylpropoxy und dgl.
Der Begriff "Arylalkyl", allein oder in Kombination, bezeichnet eine Arylgruppe, die über eine Alkylgruppe verknüpft ist. Die Arylgruppe kann unsubstituiert oder substituiert sein. Repräsentative, aber nicht limitierende Beispiele für Arylalkyl sind Benzyl, 2-Phenylethyl, 3- Phenylpropyl , 2-Naphth-2-ylethyl und dgl.
Der Begriff "Aryloxy", allein oder in Kombination, bezeichnet eine Arylgruppe, die über eine Sauerstoffbrücke verknüpft ist. Die Arylgruppe kann unsubstituiert oder substituiert sein. Repräsentative, aber nicht limitierende Beispiele für Aryloxy sind Phenoxy, Naphthyloxy, 3- Bromphenoxy, 4-Chlorphenoxy, 4-Methylphenoxy, 3,4- Dimethoxyphenoxy und dgl . Die Arylgruppe kann unsubstituiert oder definitionsgemäss substituiert sein.
Der Begriff "Carbamoyl", allein oder in Kombination, bezeichnet eine -C (0) NReRf-Gruppe . Der Begriff "Thiocarbamoyl" , allein oder in Kombination, bezeichnet eine -C (S) NReRf-Gruppe .
Der Begriff "Carbonyl" , allein oder in Kombination, bezeichnet eine -C (0) -Gruppe .
Der Begriff "Carboxy", allein oder in Kombination, bezeichnet eine -C02H-Gruppe .
Der Begriff "Carboxyalkyl" , allein oder in Kombination, bezeichnet eine Carboxygruppe, die über eine Alkylgruppe verknüpft ist. Repräsentative, aber nicht limitierende Beispiele für Carboxyalkyl sind Carboxymethyl, 2- Carboxyethyl, 3-Carboxypropyl und dgl.
Der Begriff "Cyano", allein oder in Kombination, bezeichnet eine -C≡N-Gruppe.
Der Begriff "Cyanoalkyl", allein oder in Kombination, bezeichnet eine Cyanogruppe, die über eine Alkylgruppe verknüpft ist . Repräsentative, aber nicht limitierende Beispiele für Cyanoalkyl sind Cyanomethyl, 2-Cyanoethyl, 3- Cyanopropyl und dgl .
Der Begriff "Cycloalkyl" , allein oder in Kombination, bezeichnet einen gesättigten cyclischen
Kohlenwasserstoffrest mit 3-15 C-Atomen, der einen oder mehrere Substituenten tragen kann. Die Substituenten sind unabhängig voneinander ausgewählt aus Alkenyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl, Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonylalkyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylendioxy, Alkylsulfinyl, Alkylsulfinylalkyl, Alkylsulfonyl, Alkylsulfonylalkyl, Alkylthio, Alkylthioalkyl, Alkynyl, Amino, Aminoalkyl, Aminocarbonyl, Aminocarbonylalkyl, Aryl, Arylalkenyl, Arylalkyloxy, Arylalkyl, Aryloxy, Aryloxycarbonyl, Aryloxycarbonylalkyl, Arylsulfinyl, Arylsulfinylalkyl, Arylsulfonyl, Arylsulfonylalkyl, Arylthio, Arylthioalkyl, Carboxy, Carboxyalkyl, Cyano, Cyanoalkyl, Formyl, Formylalkyl, Halogen, Haloalkoxy, Haloalkyl, Heterocyclyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Mercapto, Nitro und dgl. Repräsentative, aber nicht limitierende Beispiele für Cycloalkyl sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl,
Cycloheptyl, Cyclooctyl. In polycyclischen Cycloalkylresten kann einer der ankondensierten Ringe aromatisch sein, wie zum Beispiel 1-Indanyl, 2-Indanyl, Tetrahydronaphthyl und dgl.
Die Begriffe "Cycloalkenyl" und "Cycloalkinyl" bezeichnen cyclische Kohlenwasserstoffreste, welche mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppel- oder -Dreifachbindung enthalten. Diese Reste können, wie die Cycloalkylreste, einen oder mehrere Substituenten tragen.
Der Begriff "Formyl", allein oder in Kombination, bezeichnet eine -C (O) H-Gruppe .
Der Begriff "Formylalkyl", allein oder in Kombination, bezeichnet eine Formylgruppe, die über eine Alkylgruppe verknüpft ist. Repräsentative, aber nicht limitierende Beispiele für Formylalkyl sind Formylmethyl, 2-Formylethyl, und dgl .
Der Begriff "Halo" oder "Halogen", allein oder in Kombination, bezeichnet Fluor, Brom, Chlor, und Iod.
Der Begriff "Haloalkyl", allein oder in Kombination, bezeichnet eine Alkylgruppe, in der mindestens ein
Wasserstoffatom durch Halogen ersetzt ist. Repräsentative, aber nicht limitierende Beispiele für Haloalkyl sind Chlormethyl, 2-Fluorethyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl, 2-Chlor-3-fluorpentyl und dgl.
Der Begriff "Haloalkoxy", allein oder in Kombination, bezeichnet eine Alkoxygruppe, in der mindestens ein Wasserstoffatom durch Halogen ersetzt ist. Repräsentative, aber nicht limitierende Beispiele für Haloalkoxy sind Chlormethoxy, 2-Fluorethoxy, Trifluormethoxy, Pentafluorethoxy und dgl.
Der Begriff "Heterocyclyl", allein oder in Kombination, bezeichnet ein monocyclisches, bicyclisches oder polycylisches Ringsystem mit bis zu 15 Ringatomen, enthaltend mindestens ein Heteroatom unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff, oder Schwefel, wobei der/die Ring(e) gesättigt, partiell ungesättigt oder ungesättigt bzw. aromatisch sein kann/können. Repräsentative, aber nicht limitierende Beispiele für Heterocyclyl sind Furyl, Imidazolyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Morpholinyl, Oxadiazolyl, Oxazolyl, Oxazolinyl, Oxazolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pyranyl, Pyrazinyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl , Tetrahydrothienyl, Thiadiazolyl, Thiazolyl, Thiazolinyl, Thiazolidinyl, Thienyl, Thiomorpholinyl, 1,1-
Dioxothiomorpholinyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Benzothienyl, Benzoxazolyl, Benzofuranyl, Indolyl, Indolinyl, Isobenzofuranyl, Isobenzothienyl, Isoindolyl, Isoindolinyl, Isochuinolinyl, Chinolinyl und dgl. Die Heterocylylreste können einen oder mehrere Substituenten tragen, wobei diese voneinander unabhängig ausgewählt sind aus Alkenyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl , Alkyl , Alkylcarbonyl , Alkylcarbonylalkyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylendioxy, Alkylsulfinyl, Alkylsulfinylalkyl, Alkylsulfonyl,
Alkylsulfonylalkyl, Alkylthio, Alkylthioalkyl, Alkynyl, Amino, Aminoalkyl, Aminocarbonyl, Aminocarbonylalkyl, Aryl, Arylalkenyl, Arylalkyloxy, Arylalkyl, Aryloxy, Aryloxycarbonyl, Aryloxycarbonylalkyl, Arylsulfinyl, Arylsulfinylalkyl, Arylsulfonyl, Arylsul onylalkyl,
Arylthio, Arylthioalkyl , Carboxy, Carboxyalkyl, Cyano, Cyanoalkyl, Cycloalkyl, Formyl, Formylalkyl, Halogen, Haloalkoxy, Haloalkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Mercapto, Nitro und dgl .
Der Begriff "Heteroaryl" , allein oder in Kombination, ist ein Spezialfall von Heterocyclyl und bezeichnet ein monocyclisches, bicyclisches oder polycylisches Ringsystem, worin der bzw. mindestens ein Ring heteroaromatisch ist.
Der Begriff "Heterocyclylalkenyl" , allein oder in Kombination, bezeichnet eine Heterocyclylgruppe, die über eine Alkenylgruppe verknüpft ist. Repräsentative, aber nicht limitierende Beispiele für Heterocyclylalkenyl sind 2-Pyrid-3-ylethenyl, 3-Chinolin-3-ylpropen-2-yl, 5-Pyrid-4- ylpentylen-4-yl und dgl.
Der Begriff "Heterocyclylalkoxy" , allein oder in
Kombination, bezeichnet eine Heterocyclylgruppe, die über eine Alkoxygruppe verknüpft ist. Repräsentative, aber nicht limitierende Beispiele für Heterocyclylalkoxy sind 2-Pyrid- 3-ylethoxy, 3-Chinolin-3-ylpropoxy, 5-Pyrid-4-ylpentyloxy und dgl .
Der Begriff "Heterocyclylalkyl" , allein oder in Kombination, bezeichnet eine Heterocyclylgruppe, die über eine definitionsgemässe Alkylgruppe verknüpft ist.
Repräsentative, aber nicht limitierende Beispiele für Heterocyclylalkyl sind 2-Pyrid-3-ylmethyl, 2-Pyrimidin-2- ylpropyl und dgl .
Der Begriff "Heterocyclyloxy" , allein oder in Kombination, bezeichnet eine Heterocyclylgruppe, über eine Sauerstoffbrücke verknüpft ist. Repräsentative, aber nicht limitierende Beispiele für Heterocyclyloxy sind Pyrid-3- yloxy, Chinolin-3-yloxy und dgl.
Die Begriffe "Hydroxy" oder "Hydroxyl" , allein oder in Kombination, bezeichnen eine -OH Gruppe. Der Begriff "Hydroxyalkyl", allein oder in Kombination, bezeichnet eine Alkylgruppe, in der mindestens ein Wasserstoffatom durch eine Hydroxylgruppe ersetzt ist. Repräsentative, aber nicht limitierende Beispiele für Hydroxyalkyl sind Hydroxymethyl , 2-Hydroxyethyl, 3- Hydroxypropyl, 2-Ethyl-4-hydroxyheptyl und dgl.
Der Begriff "Nitro", allein oder in Kombination, bezeichnet eine -N02-Gruppe.
Der Begriff "Oxo", allein oder in Kombination, bezeichnet eine =0-Gruppe .
Der Begriff "Oxy", allein oder in Kombination, bezeichnet eine -0- -Gruppe.
Die Begriffe "Mercapto" und "Thiol" bezeichnet eine -SH- Gruppe .
Die Begriffe "Thio" , "Sulfinyl" und "Sulfonyl" bezeichnet eine -S (0) „-Gruppe mit n= 0,1 und 2.
Die eingangs definierten Verbindungen der Formel I können in freier Form, als pharmazeutisch verwendbare
Säureadditionssalze, als pharmazeutisch verwendbare Salze von sauren Verbindungen der Formel I mit Basen, als pharmazeutisch verwendbare Ester von Hydroxy- oder Carboxygruppen enthaltenden Verbindungen der Formel I sowie als Hydrate oder Solvate davon vorliegen. Der Begriff
"pharmazeutisch verwendbare Salze" bezieht sich auf solche
Salze, welche die biologische Wirkung und Eigenschaften der freien Basen nicht mindern und welche nicht biologisch oder anderweitig unerwünscht sind.
Die Säureadditionssalze werden aus den freien Basen mittels anorganischer Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dgl., vorzugsweise Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, oder mittels organischer Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dgl. gebildet.
Verbindungen der Formel I, die saure Gruppen enthalten, können mit anorganischen Basen oder mit organischen Basen Salze bilden. Bevorzugte Salze mit anorganischen Basen sind, aber nicht ausschliesslich, Natrium-, Kalium-, Lithium-, Ammonium-, Calcium-, Magnesiumsalze und dgl. Bevorzugte Salze mit organischen Basen sind, aber nicht ausschliesslich, Salze mit primären, sekundären und tertiären, gegebenenfalls substituierten Aminen, einschliesslich aller natürlich vorkommenden substituierten Amine, mit cyclischen Aminen und mit basischen Ionenaustauschharzen, wie Isopropylamin, Trimethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Tripropylamin, Ethanolamin, Lysin, Arginin, N-Ethylpiperidin, Piperidin, Polyamin-Harze und dgl. Verbindungen der Formel I, die eine saure Gruppe enthalten, können auch als Zwitterionen vorliegen.
Eingangs werden auch pharmazeutisch verwendbare Ester von Hydroxy- oder Carboxygruppen enthaltenden Verbindungen der Formel I erwähnt. "Pharmazeutisch verwendbare Ester" bedeutet, dass in Verbindungen der Formel I entsprechende funktioneile Gruppen so zu Estergruppen derivatisiert sind, dass sie in vivo wieder in ihre aktive Form zurücktransformiert werden. Einerseits können COOH-Gruppen verestert sein. Beispiele geeigneter derartiger Ester sind die Alkyl- und Aralkylester . Bevorzugte derartige Ester sind die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl- und Benzylester sowie die (R/S) -1- [ (Isopropoxycarbonyl) oxy] ethylester . Besonders bevorzugt sind die Ethylester und die isomeren Butylester. Anderseits können OH-Gruppen verestert sein. Beispiele solcher Verbindungen enthalten physiologisch akzeptable und metabolisch labile Estergruppen, wie Methoxymethylester, Methylthiomethylester, Pivaloyloxymethylester und ähnliche Estergruppen.
Verbindungen der Formel I wurden im folgenden Test auf ihre Affinität für die NPFF Rezeptoren untersucht:
Für Neuropeptid FF Rezeptor-Bindungsstudien geeignete Hamster-Zellen (Chinese Hamster Ovary cells, CHOSP10) , welche jeweils den NPFFl oder NPFF2 Rezeptor produzieren, wurden bei Standard-Zellkulturbedingungen vermehrt. Das
Zellkultur-Medium wurde abgesaugt und 5 ml von Puffer A (5 mM Tris pH=7.4, 1 M MgCl2) pro 17cm Petrischale zugegeben. Die Zellen wurden von der Zellkulturplatte abgeschabt und in ein 50 ml Falkon-Gefäss transferiert. Danach wurden die Zellen 5 Minuten bei 450 g zentrifugiert , wiederum im
Puffer A resuspendiert und 30 Sekunden auf einem Polytron Vortex gemixt. Nach Zentrifugieren bei 30' 000 g während 20 Minuten wurde der Überstand verworfen und das Membran- Pellet in 500 μl Puffer C (75 mM Tris pH=7.4, 25 mM MgCl2, 250 mM Saccharose, 0.1 mM PMSF, 0.1 mM Phenanthrolin) aufgenommen. Das Membran-Puffer-Gemisch wurde danach in Aliquots aufgeteilt und tiefgefroren. Der Proteingehalt von einem Aliquot wurde nach der Methode von Lowry bestimmt.
Der Bindungstest wurde in einem Endvolumen von 250 μl durchgeführt. 100 μl Membran-Puffermix entsprechend 35 μg
Proteingehalt wurden mit 95 μl Bindungs-Puffer (50 mM Tris pH 7.4, 60 mM NaCl, 0.1 % Protease freies BSA, 0.01% NaN3) gemischt. Nach Zugabe von 5 μl jeweils einer Konzentration Testsubstanz pro Messpunkt, wurde 0.2 nM 125I-Tyrl-NPFF (NEN, NEX381) pro Messpunkt in 50 μl zugegeben. Nach 90 Minuten Inkubatieren bei Zimmertemperatur wurden die Proben durch ein GF/C Filter (Millipore (MAHFC1H60) ) abgesaugt und der Filter mit eiskaltem Bindungs-Puffer mit 3 mal 300 μl gewaschen (Packard Filtermate) . Nach Zugabe von 55 μl
Microscint 40 (Packard 6013641) Scintillationsflüssigkeit wurden die Messpunkte im Gamma-counter (Packard, Top Count NXT) quantifiziert.
Nicht spezifische Bindung wurde in Gegenwart von 1 μM unmarkiertem Neuropeptid FF ermittelt. Spezifische Bindung ist definiert als die Differenz zwischen totaler und nichtspezifischer Bindung. IC50 Werte werden definiert als diejenige Konzentration des Antagonisten, welche 50% des 12SI-markierten Neuropeptids FF verdrängt. Diese Konzentration wird durch lineare Regressions-Analyse nach logit/log-Transformation der Bindungs-Werte ermittelt.
Bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen zeigen in der oben beschriebenen Rezeptor-Bindungsstudie IC50 Werte unter 1000 nM, besonders bevorzugte Verbindungen zeigen IC50
Werte unter 100 nM, ganz besonders bevorzugte unter 50 nM.
Die Ergebnisse des im vorstehend beschriebenen biologischen Tests gemessenen repräsentativen Verbindungen der Formel I sind in der nachfolgenden Tabelle 1 zusammengestellt.
Tabelle 1: NPFFl-Rezeptor-Binding
Binding Verbindung NPFF-1
IC50 [μM]
N- (5-Ethyl-5-methyl-4,5, 6 , 7-tetrahydro-
0.0002 benzothiazol-2-yl) -guanidin
N- (5,5-Dimethyl-4, 5,6, 7-tetrahydro-
0 . 002 benzothiazol-2-yl) -guanidin
N- (4- ert-Butyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro- 0 . 002 benzothiazol-2-yl) -guanidin
N- (5, 5-Dimethyl-6-phenyl-4, 5, 6,7- 0 . 002 tetrahydro-benzothiazol-2-yl) -guanidin
N- (6-Isopropyl-4, 5,6, 7-tetrahydro- ° • 004 benzothiazol-2-yl) -guanidin
N- (6, 6-Dimethyl-4,5, 6, 7-tetrahydro-
0.004 benzothiazol-2-yl) -guanidin
N- (5,5, 7-Trimethyl-4,5, 6 , 7-tetrahydro-
0.004 benzothiazol-2-yl) -guanidin
N- (5-Butyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-4H-
0.005 cycloheptathiazol-2-yl) -guanidin
N- (5-Butyl-4, 5, 6 , 7-tetrahydro-
0.005 benzothiazol-2-yl) -guanidin
N- (4-Ethyl-4-methyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-
0.005 benzothiazol-2-yl) -guanidin
N- [6- (3,4-Dimethoxy-phenyl) -4,5,6,7-
0.005 tetrahydro-benzothiazol-2-yl] -guanidin
N- (5-Methyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-
0.006 benzothiazol-2-yl) -guanidin
N- (6-Phenyl-4,5, 6, 7-tetrahydro-
0.006 benzothiazol-2-yl) -guanidin
N- (6-Propyl-4, 5,6, 7-tetrahydro-
0.007 benzothiazol-2-yl) -guanidin
N- (4-Methyl-4-propyl-4, 5,6, 7-tetrahydro-
0.007 benzothiazol-2-yl) -guanidin
N- (4-Cyclohex-l-enyl-4, 5,6, 7-tetrahydro-
0.008 benzothiazol-2-yl) -guanidin
N- (4-sec-Butyl-4, 5,6, 7-tetrahydro-
0.009 benzothiazol-2-yl) -guanidin
N- (4-Isobutyl-4-methyl-4, 5, 6, 7-
0.009 tetrahydro-benzothiazol-2-yl) -guanidin
N- (6-tert-Butyl-4,5,6,7-tetrahydro- 0.010 benzothiazol-2-yl) -guanidin
Wie eingangs erwähnt, sind die dort definierten Stoffe aufgrund ihrer Fähigkeit, die Neuropeptid FF Rezeptoren zu blockieren, wertvoll zur Behandlung von Schmerz, von Schmerzüberempfindlichkeit (Hyperalgesie) und von chronischen, akuten, lang andauernden oder vorübergehenden Schmerzen, wobei diese Schmerzen operativen, traumatischen, oder pathologischen Ursprungs sein können. Vor allem ergänzen sie die gängigen Behandlungsmethoden von chronischen Schmerzen mit dem Vorteil, die unerwünschte Opioidtoleranz und/oder Opioidabhängigkeit zu verhindern. Zudem können die Verbindungen zur Regulierung der Insulin- Freisetzung, der Nahrungsaufnahme, von Gedächtnisfunktionen, des Blutdrucks sowie des Elektrolyt- und Energiehaushalts und zur Behandlung der Harninkontinenz eingesetzt werden.
Die eingangs definierten Stoffe können nach allgemein bekannten und jedem Fachmann geläufigen Methoden in geeignete galenische Darreichungsformen gebracht werden. Solche Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Lacktabletten, Dragees, Kapseln, Injektionslösungen usw. Zur Herstellung solcher galenischer Darreichungsformen geeignete Exzipientien und Hilfsstoffe sind ebenfalls allgemein bekannt und jedem Fachmann geläufig. Ausser einer oder mehreren der eingangs definierten Stoffe können diese Darreichungsformen auch noch weitere pharmakologisch aktive Verbindungen enthalten.
Die Dosierung der eingangs definierten Stoffe bzw. der sie enthaltenden Darreichungsformen ist vom behandelnden Arzt den jeweiligen Bedürfnissen des Patienten anzupassen. Im Allgemeinen dürfte eine Tagesdosis von 0.1-20 mg, bevorzugt 0.5-5 mg eines der eingangs definierten Stoffe pro kg Körpergewicht des Patienten angebracht sein. Die Guanidinderivate der allgemeinen Formel I, sowie die entsprechenden Ausgangs- und Zwischenprodukte können mittels in der organischen Synthese bekannter Methoden hergestellt und unter Verwenden bekannter Techniken wie Fällen, Chromatographieren, Kristallisieren, präperative reversed-phase HPLC, usw. isoliert und gereinigt werden.
Allfällig erhaltene Stereoisomerengemische, wie Racemate, können nach allgemein üblichen Methoden aufgetrennt werden, bevorzugt durch Chromatographieren an einer chiralen Phase .
Die Herstellung der Guanidinderivate der allgemeinen Formel I erfolgt gemäss dem nachstehenden Schema 1:
Schema 1
Eine Verbindung der Formel 1, worin das in A allfällig vorhandene Stickstoffatom geschützt ist, wird in α-Stellung zur Carbonylgruppe halogeniert, worauf man die erhaltene Verbindung der Formel 2 mit einem Thioharnstoffderivat , wie
2-Imino-4-thiobiuret der Formel 3, einer Cyclokondensation unterwirft, gegebenenfalls aus der erhaltenen Verbindung die an dem allfällig vorhandenen Stickstoffatom sitzende Schutzgruppe abspaltet, gegebenenfalls dieses Stickstoffatome mit einem einen Rest R' abgebenden Mittel entsprechend substituiert und gegebenenfalls eine erhaltene basische Verbindung in ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz, bzw. eine erhaltene, eine saure Gruppe enthaltende Verbindung in ein pharmazeutisch verwendbares Salz mit einer Base, bzw. eine erhaltene Hydroxy- oder Carboxygruppe enthaltende Verbindung in einen pharmazeutisch verwendbaren Ester überführt und gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein Hydrat oder Solvat überführt .
Da in den neuen Verbindungen der Formel I die Kette A kein Stickstoffatom enthalten kann, sind die vorstehenden Ausführungen über eine N-Schutzgruppe, deren Abspaltung und fakultative N-Substitution des Endproduktes für die Herstellung dieser neuen Verbindungen irrelevant . Demgemäss lassen sich die erfindungsgemässen neuen Produkte einfach dadurch herstellen, dass man eine Verbindung der obigen
Formel 1 in α-Stellung zur Carbonylgruppe halogeniert, die erhaltene Verbindung der obigen Formel 2 mit 2-Imino-4- thiobiuret der obigen Formel 3 einer Cyclokondensation unterwirft und gegebenenfalls eine erhaltene basische Verbindung in ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz, bzw. eine erhaltene, eine saure Gruppe enthaltende Verbindung in ein pharmazeutisch verwendbares Salz mit einer Base, bzw. eine erhaltene Hydroxy- oder Carboxygruppen enthaltende Verbindung in einen pharmazeutisch verwendbaren Ester überführt und gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein Hydrat oder Solvat überführt .
Typischerweise wird die Synthese sowohl der
Guanidinderivate der Formel I als auch der entsprechenden Zwischenprodukte in Lösung unter Verwendung eines organischen Lösungsmittels durchgeführt. Einführen und Entfernen von Schutzgruppen erfolgen mit typischen, dem Fachmann bekannten Methoden (T.W. Greene & P.G.M. Wuts in
Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley & Sons, 1999) . Allgemein können Cycloalkanone (1) mit bekannten Methoden in Position α zur Carbonylgruppe halogeniert werden. Die nachfolgende Cyclokondensation von α-Halo-oxoverbindungen (2) mit einem Thioharnstoffderivat, wie z. B. 2-Imino-4-thiobiuret (3) erfolgt in bekannter Art und führt zu den gewünschten Guanidinderivaten der Formel I (J. Med. Chem. 1991, 34(3), 914-918; J. Med. Chem. 1994, 37(8), 1189-1199). Generell können heterocyclische Oxoverbindungen (1) in analoger Weise zu den entsprechenden
ZielVerbindungen der Formel I umgesetzt werden. Zu beachten gilt dabei, dass eine in A des Ausgangsprodukts vorhandene -NH-Gruppe (vgl. die nachstehende Formel 4) mit einer gängigen Schutzgruppe (PG) versehen werden soll, siehe das nachfolgende Schema 2 :
Schema 2
m
Die benötigten cyclischen Azaketone der Formel 4 sind teilweise literaturbekannt (Yokoo et al . , Bull. Chem. Soc . Japan 1959, 29, 631; Griss et al . , DE 2206385, publiziert 10. Februar 1972) oder können analog der Vorstufe für Beispiel N-07 hergestellt werden.
Halogenieren von 5 und Cyclokondensation von 6 mit 2-Imino- 4-thiobiuret (3) zum entsprechend N-geschützten bicyclischen Guanidinothiazol 7 erfolgt unter bekannten
Bedingungen. Nach Abspalten der Schutzgruppe, was zu 8 führt, werden die eingangs definierten R' -Reste unter bekannten Bedingungen mittels den jeweils entsprechenden R' abgebenden Reagenzien, wie z.B. Alkylhalogenide, Carbonsäurehalogenide oder -anhydride, oder auch Carbonsäuren in Gegenwart von Kupplungsreagenzien und mit Base als Hilfsreagens, Chlorformiaten, Sulfonylhalogeniden, Isocyanaten, Isothiocyanaten und dgl. zur entsprechenden Verbindung der Formel III umgesetzt.
Geeignete organische Lösungsmittel sind solche, welche sich unter den gewählten Reaktionsbedingungen inert verhalten. Es sind dies bevorzugt Ether, wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Glycoldimethylether; oder Alkohole, wie zum Beispiel Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Isobutanol oder tert-Butanol; oder Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan,
Cyclohexan oder Petroleum-Fraktionen; oder halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Trichlorethylen oder Chlorbenzol; oder auch Ethylacetat, Triethylamin, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dirnethylformamid, Hexamethyl- phosphoramid, Acetonitril, Aceton oder Nitromethan. Ebenfalls können Mischungen der erwähnten Lösungsmittel verwendet werden .
Basen, welche für die beschriebenen Prozesse verwendet werden können, sind im allgemeinen anorganische oder organische Basen. Bevorzugt werden Alkalimetallhydroxide, zum Beispiel Natrium- oder Kaliumhydroxid, Erdalkalimetallhydroxide, zum Beispiel Bariumhydroxid, Alkalimetallcarbonate wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat , Erdalkalimetallcarbonate, wie Calciumcarbonat , oder Alkalimetall- oder
Erdalkalimetallalkoxide wie Natrium- oder Kaliummethoxid, Natrium- oder Kaliumethoxid oder Kalium- ert-butoxid, oder organische Amine, z.B Trialkyl- -amine, wie Triethylamin, oder heterocyclische Amine, wie 1,4- Diazabicyclo [2.2.2] octan (DABCO) , 1,8- Diazabicyclo [5.4.0] undec-7-en (DBU) , Pyridin, 4- Dimethylaminopyridin, N-Methyl-piperidin oder N- Methylmorpholin. Es ist auch möglich, Alkalimetalle, wie Natrium, oder deren Hydride, wie Natriumhydrid, zu verwenden. Die erwähnten Basen können, wo dienlich, als säurebindendes Hilfsmittel verwendet werden. Als Kupplungsreagenzien können dehydratisierende Reagenzien dienen, beispielsweise Carbodiimide, wie
Diisopropylcarbodiimid, Dicyclohexylcarbodiimid oder N-(3- Dimethylaminopropyl) -N' -ethylcarbodiimid-hydrochlorid, oder Carbonylverbindungen, wie Carbonyldiimidazol, oder 1,2- Oxazolium-Verbindungen, wie 2-Ethyl-5-phenyl-isoxazolium-3- sulfonat, oder auch Propanphosphonsäureanhydrid oder iso- Butylchloroformiat oder Benzotriazolyloxy-tris- (dimethylamino)phosphonium-hexafluorophosphat (BOP) oder Diphenylphosphoramidat oder Methansulfonylchlorid, wenn angebracht in Gegenwart von Basen, wie Triethylamin oder N- Ethylmorpholin oder N-Methylpiperidin oder Diisopropylethylamin .
Die nachfolgenden Beispiele sollen zur Erläuterung der vorliegenden Erfindung dienen, diese aber in keiner Weise einschränken. Die erhaltenen Produkte werden in den nachstehenden Tabellen 3 und 4 angegeben.
Beispiel C-01 rac . N- (6-Isopropyl-4 ,5,6, 7-tetrahvdro-benzothiazol-2-yl) - guanidin
Zu einer Lösung von 2-Brom-4-isopropyl-cyclohexanon (5 mmol) in Ethanol (10 ml) werden unter Rühren 2-Imino-4- thiobiuret (5 mmol) gegeben und das Reaktionsgemisch anschliessend während 16 Stunden am Rückfluss gekocht . Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Essigester versetzt und das ausgefallene Produkt durch Abfiltrieren isoliert: tR 2.75 min (LC-1, ein Peak); ESI-MS
(+/-): m/z 239.25 [M+H] + / 237.24 [M-H]".
2-Brom-4-isopropyl-cyclohexanon (Ausgangsprodukt für Beispiel C-01) Zu einer Lösung von 4-Isopropyl-cyclohexanon (5 mmol) in Diethylether (10 ml) wird bei Raumtemperatur Brom (5 mmol) zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch während 30 min weitergerührt. Nach Zugabe von gesättigter wassriger Natriumsulfit-Lösung (5 ml) wird mit Diethylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden nach Trocknen über Natriumsulfat eingedampft. Das als Rohprodukt erhaltene Bromketon wird ohne weitere Reinigung direkt im nächsten Schritt mit 2-Imino-4-thiobiuret zur Reaktion gebracht .
Analog zur Herstellung von Beispiel C-01 werden ausgehend von den entsprechenden α-Brom- oder α-Chlorketonen die Verbindungen gemäss Beispielen C-02 bis C-73 in Tabelle 3 hergestellt .
Die Bromierung der in den Beispielen C-02 bis C-17 verwendeten Ketone erfolgt in analoger Weise wie oben für die Herstellung von 2-Brom-4-isopropyl-cyclohexanon beschrieben. Die α-Bromketone werden generell als
Rohprodukte ohne weitere Charakterisierung umgesetzt .
3 -Butylcyclohexanon (Vorprodukt für Beispiel C-05)
Eine Lösung von Kupferiodid (6.3 mmol) in Dimethylsulfid (12 ml) wird auf 50°C gekühlt. Unter Rühren wird eine
Lösung von Butyllithium (6.2 mmol) zugetropft und während 5 bis 15 min weitergerührt . Das Reaktionsgemisch wird auf -
78°C gekühlt und nachfolgend eine auf -78°C vorgekühlte Lösung von Cyclohex-2-enon (6 mmol) , gelöst in Dimethylsulfid (1 ml), langsam zugetropft. Nach einstündigem Rühren bei -78°C wird mit gesättigter wassriger Ammoniumchlorid-Lösung gequencht . Das auf Raumtemperatur erwärmte Reaktionsgemisch wird mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten Ether-Phasen werden mit gesättigter wassriger Ammoniumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulf t getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der erhaltene Rückstand in Hexan aufgenommen, die Lösung wird filtriert und eingedampft. Nach Chromatographieren des Rückstands an Kieselgel mit Ethylacetat/ Hexan 1:4 wird reines 3-Butylcyclohexanon erhalten (Tetrahedron 1989, 45 (2), 425-434). 2-Brom-5-butyl-cyclohexanon (Ausgangsprodukt für Beispiel C-05)
Die Bromierung von 3-Butylcyclohexanon erfolgt in analoger Weise wie oben für die Herstellung von 2-Brom-4-isopropyl- cyclohexanon beschrieben. Die Titelverbindung wird als Rohprodukt ohne weitere Charakterisierung umgesetzt .
2- ert-Butyl-6-chlorcyclohexanon (Ausgangsprodukt für Beispiel C-07) Zu einer auf 0°C gekühlten Lösung von Diisopropylamin (5.5 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran wird tropfenweise N- Butyllithium zugegeben. Nach vollständiger Zugabe wird auf
-78°C gekühlt, und eine Lösung von 2- tert-Butylcyclohexanon
(5 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) eingetragen, gefolgt von der Zugabe von p-Toluolsulfonylchorid (5 mmol) , gelöst ebenfalls in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) . Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und nach 30 min Rühren über Kieselgel mit Ether als Elutionsmittel filtriert. Nach Eindampfen im Vakuum wird 2- ert-Butyl-6- chlorcyclohexanon (760 mg) in 81% Ausbeute erhalten (Tet. Lett. 1999, 40(12), 2231-2234).
4 , 4-Dimethylcyclohexanon (Vorprodukt für Beispiel C-ll)
Eine Lösung von 4 , 4-Dimethyl-cyclohex-2-enon (3 mmol) in Ethylacetat wird über Nacht bei Raumtemperatur an Pd/C
(0.05 mmol) mit Wasserstoff unter Normaldruck hydriert.
Filtrieren über Celite und nachfolgendes Eindampfen ergibt
4, 4-Dimethyl-cyclohexanon (355 mg) in 94% Ausbeute (J. Org.
Chem. 2001, 66 (3), 733-738).
2-Brom-4 , 4-dimethylcyclohexanon (Ausgangsprodukt für
Beispiel C-ll)
Die Bromierung von 4 , 4-Dimethylcyclohexanon erfolgt in analoger Weise wie oben für die Herstellung von 2-Brom-4- isopropyl-cyclohexanon beschrieben. Die Titelverbindung wird als Rohprodukt ohne weitere Charakterisierung umgesetzt . 2 -sec-Butyl-6-chlor-cyclohexanon (Ausgangsprodukt für
Beispiel C-18)
Die Chlorierung von 2-sec-Butylcyclohexanon erfolgt in analoger Weise wie oben für die Herstellung von 2-tert-
Butyl-6-chlor-cyclohexanon beschrieben. Die Titelverbindung wird als Rohprodukt ohne weitere Charakterisierung umgesetzt .
3-Chlor-bicyclohexyl-l ' -en-2-on (Ausgangsprodukt für Beispiel C-19)
Die Chlorierung von 2- (1-Cyclohexenyl) cyclohexanon erfolgt in analoger Weise wie oben für die Herstellung von 2-tert-
Butyl-6 -chlor-cyclohexanon beschrieben. Die Titelverbindung wird als Rohprodukt ohne weitere Charakterisierung umgesetzt .
2-Benzyl-6-chlor-cyclohexanon (Ausgangsprodukt für Beispiel C-20) Die Chlorierung von 2-Benzylcyclohexanon erfolgt in analoger Weise wie oben für die Herstellung von 2-tert-
Butyl-6-chlor-cyclohexanon beschrieben. Die Titelverbindung wird als Rohprodukt ohne weitere Charakterisierung umgesetzt .
2-Allyl-6-chlor-cyclohexanon (Ausgangsprodukt für Beispiel
C-21)
Die Chlorierung von 2-Allylcyclohexanon erfolgt in analoger
Weise wie oben für die Herstellung von 2- tert-Butyl-6- chlor-cyclohexanon beschrieben. Die Titelverbindung wird als Rohprodukt ohne weitere Charakterisierung umgesetzt.
2-Chlor-6-phenyl-cyclohexanon (Ausgangsprodukt für Beispiel C-22) Die Chlorierung von 2 -Phenylcyclohexanon erfolgt in analoger Weise wie oben für die Herstellung von 2-tert-
Butyl-6-chlor-cyclohexanon beschrieben. Die Titelverbindung wird als Rohprodukt ohne weitere Charakterisierung umgesetzt .
Ethyl (3-Chlor-2-oxo-cyclohexyl) -acetat (Ausgangsprodukt für Beispiel C-23)
Die Chlorierung von Ethyl (2 -Oxo-cyclohexyl) -acetat erfolgt in analoger Weise wie oben für die Herstellung von 2- ert- Butyl-6-chlor-cyclohexanon beschrieben. Die Titelverbindung wird als Rohprodukt ohne weitere Charakterisierung umgesetzt.
3- (3-Chlor-2-oxo-cyclohexyl) -propionitril (Ausgangsprodukt für Beispiel C-24)
Die Chlorierung von 2-Oxo-l-cyclohexanpropionitril erfolgt in analoger Weise wie oben für die Herstellung von 2-tert-
Butyl-6-chlor-cyclohexanon beschrieben. Die Titelverbindung wird als Rohprodukt ohne weitere Charakterisierung umgesetzt .
2 -Chlor-6-methyl-cyclohexanon (Ausgangsprodukt für Beispiel C-25)
Die Chlorierung von 2-Methylcyclohexanon erfolgt in analoger Weise wie oben für die Herstellung von 2- ert- Butyl- 6 -chlor-cyclohexanon beschrieben. Die Titelverbindung wird als Rohprodukt ohne weitere Charakterisierung umgesetzt .
2 , 2-Dimethyl-cyclohexanon (Vorprodukt für Beispiel C-26) Eine Suspension von Kaliumhydrid (5.5 mmol) und 2- Methylcyclohexanon (5 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran
(10 ml) wird während 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Man tropft langsam Triethylboran (6.25 mmol) zu und rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur. Nach Zugabe von Methyliodid wird weitere 8 Stunden gerührt, die Reaktion anschliessend mit gesättigter wassriger Ammoniumchlorid-Lösung gequencht und zweimal mit Diethylether extrahiert . Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt und ergeben die Titelverbindung, welche ohne ohne Aufreinigung weiter umgesetzt werden kann (JACS 1985, 107, 19, 5391-5396) .
6-Brom-2 , 2-dimethyl-cyclohexanon (Ausgangsprodukt für Beispiel C-26)
Die Bromierung von 2 , 2 -Dimethyl-cyclohexanon erfolgt in analoger Weise wie oben für die Herstellung von 2-Brom-4- isopropyl-cyclohexanon beschrieben. Die Titelverbindung wird als Rohprodukt ohne weitere Charakterisierung umgesetzt .
2-Ethyl-2 -methyl-cyclohexanon (Vorprodukt für Beispiel C- 27) Die Alkylierung von 2-Methylcyclohexanon mit Ethyliodid erfolgt in analoger Weise wie oben für die Herstellung von 2 , 2-Dimethyl-cyclohexanon beschrieben.
6-Brom-2-ethyl-2-methyl-cyclohexanon (Ausgangsprodukt für Beispiel C-27)
Die Bromierung von 2-Ethyl-2-methyl-cyclohexanon erfolgt in analoger Weise wie oben für die Herstellung von 2-Brom-4- isopropyl-cyclohexanon beschrieben. Die Titelverbindung wird als Rohprodukt ohne weitere Charakterisierung umgesetzt .
2 -Isobutyl-2-methyl-cyclohexanon (Vorprodukt für Beispiel C-28) Die Alkylierung von 2-Methylcyclohexanon mit l-Iod-2- methyl-propan erfolgt in analoger Weise wie oben für die Herstellung von 2 , 2-Dimethyl-cyclohexanon beschrieben.
6-Brom-2-isobutyl-2 -methyl-cyclohexanon (Ausgangsprodukt für Beispiel C-28)
Die Bromierung von 2-Isobutyl-2-methyl-cyclohexanon erfolgt in analoger Weise wie oben für die Herstellung von 2-Brom- 4-isopropyl-cyclohexanon beschrieben. Die Titelverbindung wird als Rohprodukt ohne weitere Charakterisierung umgesetzt .
2 -Methyl-2 -propyl-cyclohexanon (Vorprodukt für Beispiel C- 29)
Die Alkylierung von 2-Methylcyclohexanon mit 1-Iodpropan erfolgt in analoger Weise wie oben für die Herstellung von 2 , 2 -Dimethyl-cyclohexanon beschrieben.
6-Brom-2 -methyl-2-propyl-cyclohexanon (Ausgangsprodukt für Beispiel C-29)
Die Bromierung von 2-Methyl-2-propyl-cyclohexanon erfolgt in analoger Weise wie oben für die Herstellung von 2-Brom- 4-isopropyl-cyclohexanon beschrieben. Die Titelverbindung wird als Rohprodukt ohne weitere Charakterisierung umgesetzt .
Beispiel C-30 2-Guanidino-4 ,5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol-4-carbonsäure- ethylester
Analog zur Herstellung von Beispiel C-01 wird 3-Brom-2-oxo- cyclohexancarbonsäureethylester mit 2-Imino-4-thiobiuret zur Titelverbindung umgesetzt.
3 -Brom-2-oxo-cyclohexancarbonsäure-ethylester
(Ausgangsprodukt für Beispiel C-30)
Die Bromierung von 2-Oxo-cyclohexancarbonsäure-ethylester erfolgt in analoger Weise wie oben für die Herstellung von 2 -Brom-4-isopropyl-cyclohexanon beschrieben. Die
Titelverbindung wird als Rohprodukt ohne weitere
Charakterisierung umgesetzt.
Guanidino-4 ,5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol-4 -carbonsäure Eine Suspension von 2-Guanidino-4 , 5, 6 , 7-tetrahydro- benzothiazol-4-carbonsäure-ethylester (5 mmol) und Natriumhydroxid (20 mmol) in Methanol/ Wasser (4:1, 10 ml) wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt . Man stellt durch Zugabe von 25% Chlorwasserstoffsäure auf pH 5 und filtriert das ausgefallene Produkt ab. Auf diese Weise erhält man die Titelverbindung (671 mg) in 56% Ausbeute: tR
0.64 min (LC-1); ESI-MS (+/-): m/z 241.49 [M+H] + / 239.37 [M-HΓ .
Beispiel C-31
2-Guanidino-4 ,5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol-4-carbonsäure- benzylamid und sein Formiat 2-Guanidino-4 ,5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol-4-carbonsäure (0.1 mmol), Diisopropylethylamin (0.2 mmol), O- (Benzotriazol-1-yl) -N,N,N' ,N' -tetramethyluronium- hexafluorophosphat (0.1 mmol) und Benzylamin (0.2 mmol) werden in Dimethylformamid (0.5 ml) gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen des
Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand in Essigester (1 ml) und IM wassriger Natronlauge (0.5 ml) verteilt. Man trennt die Phasen, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft das Lösungsmittel ab und erhält die reine Titelverbindung mittels präparativer HPLC (Waters
Prep LC ausgerüstet mit einem Waters 600 Controller, Waters 2767 Sample Manager, Waters 996 Massenspektrometer und Photodioden-Array Detektor) .
Analog zu Beispiel C-31 werden die Verbindungen der in Tabelle 3 aufgeführten Beispiele C-32 bis C-41 durch Reaktion von 2-Guanidino-4, 5 , 6 , 7-tetrahydro-benzothiazol-4- carbonsäure mit den entsprechenden Aminen in Gegenwart eines Kupplungsreagenzes wie O- (Benzotriazol-1-yl) - N,N,N' ,N' -tetramethyluronium-hexafluorophosphat hergestellt .
Beispiel C 42
2-Guanidino-4 ,5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol-6-carbonsäure- ethylester
Analog zur Herstellung von Beispiel C-01 wird 3-Brom-4-oxo- cyclohexancarbonsäure-ethylester mit 2-Imino-4-thiobiuret zur Titelverbindung umgesetzt. 3 -Brom-4-oxo-cyclohexancarbonsäure-ethylester (Ausgangsprodukt für Beispiel C-42)
Die Bromierung von 4-Oxo-cyclohexancarbonsäure-ethylester erfolgt in analoger Weise wie oben für die Herstellung von 2-Brom-4-isopropyl-cyclohexanon beschrieben. Die Titelverbindung wird als Rohprodukt ohne weitere Charakterisierung umgesetzt.
2-Guanidino-4 ,5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol-6-carbonsäure Analog zur Herstellung von 2-Guanidino-4 , 5, 6 , 7-tetrahydro- benzothiazol-4-carbonsäure wird 2-Guanidino-4 , 5 , 6 , 7- tetrahydro-benzothiazol-6-carbonsäure-ethylester zur Titelverbindung verseift: tR 2.49 min (LC-1); ESI-MS (+/-): m/z 241.04 [M+H] + / 238.39 [M-2H]".
Analog zu Beispiel C-31 werden die Verbindungen der in Tabelle 3 aufgeführten Beispiele C-43 bis C-46 durch Reaktion von 2-Guanidino-4 , 5, 6 , 7-tetrahydro-benzothiazol-4- carbonsäure mit den entsprechenden Aminen in Gegenwart eines Kupplungsreagenzes wie O- (Benzotriazol-1-yl) - N,N,N' ,N' -tetramethyluronium-hexafluorophosphat hergestellt .
Beispiel C-47
N- (Tetrahydro-benzothiazol-2-yl-4-spiro-cyclohexan) - guanidin und sein Formiat
Analog zur Herstellung von Beispiel C-01 wird 2-Brom- spiro [5.5] undecan-1-on mit 2-Imino-4-thiobiuret zur Titelverbindung umgesetzt.
2-Brom-spiro [5.5] undecan-1-on (Ausgangsprodukt für Beispiel C-47)
Die Bromierung von Spiro [5.5] ndecan-1-on erfolgt in analoger Weise wie oben für die Herstellung von 2-Brom-4- isopropyl-cyclohexanon beschrieben. Die Titelverbindung wird als Rohprodukt ohne weitere Charakterisierung umgesetzt . Spiro [5.5] undecan-1-on (Vorprodukt für Beispiel C-47)
Zu einer Lösung von Cyclohexanon (5 mmol) und Kalium- tert- butanolat (10 mmol) in Toluol (7.5 ml) wird Dibrompentan (5 mmol) gegeben und das Reaktionsgemisch während 48 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird 25% Chlorwasserstoffsäure zugegeben und mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen ergeben nach Trocknen über Natriumsulfat, Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum und Chromatographieren des Rückstandes an Kieselgel (Ethylacetat/ Heptan, 1:5) reines Spiro[5.5]undecan-l-on { Tetrahedron 1964, 20, 2553-2573): tR 1.90 min. (LC-2) ; ESI-MS (+) : m/z 161 . 21 [M+H]+.
Beispiel C-48
N- (6-Phenyl-4 ,5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2-yl-4-spiro- cyclohexan) -guanidin und sein Hydrobromid Salz
Die Titelverbindung wird ausgehend von 4-Phenyl- spiro [5.5] undecan-1-on an Stelle von Spiro [5.5] undecan-1-on in analoger Weise wie N- (Tetrahydro-benzothiazol-2-yl-4- spiro-cyclohexan) -guanidin hergestellt.
4-Phenyl-spiro [5.5] undecan-1-on (Vorprodukt für Beispiel C- 48) Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt in analoger
Weise wie oben für die Herstellung von Spiro [5.5] undecan-1- on beschrieben: tR 1.92 min (LC-2); ESI-MS(+): m/z 243.36
[M+H] + . 1H NMR (ppm,CDCl3) : 7.3(5H); 3.25(1H); 2.8(1H); 2.35 (1H); 2.2 (2H); 1.95(3H); 1.75(2H); 1.65(2H); 1.4 (4H); 1.15 (1H) .
4 , 4-Diphenylcyclohexanon (Vorprodukt für Beispiel C-49) Die Herstellung von 4 , 4-Diphenylcyclohexanon erfolgt in analoger Weise wie oben für die Herstellung von 4,4- dimethylcyclohexanon beschrieben: tR 3.68 min (LC-1); ESI-
MS(-): m/z 249.00 [M-H] " . 2-Brom-4 , 4-diphenylcyclohexanon (Ausgangsprodukt für Beispiel C-49)
Die Bromierung von 4, 4-Diphenylcyclohexanon erfolgt in analoger Weise wie oben für die Herstellung von 2 -Brom-4- isopropyl-cyclohexanon beschrieben. Die Titelverbindung wird als Rohprodukt ohne weitere Charakterisierung umgesetzt .
3 -Brom-4-oxo-1-phenyl-cyclohexancarbonsäureethylester (Ausgangsprodukt für Beispiel C-50)
Die Bromierung von 4-Oxo-l-phenyl-cyclohexancarbonsäure- ethylester erfolgt in analoger Weise wie oben für die Herstellung von 2-Brom-4-isopropyl-cyclohexanon beschrieben. Die Titelverbindung wird als Rohprodukt ohne weitere Charakterisierung umgesetzt.
3-Brom-4-oxo-l-phenyl-cyclohexancarbonitril (Ausgangsprodukt für Beispiel C-51)
Die Bromierung von 4-Oxo-l-phenyl-cyclohexancarbonitril erfolgt in analoger Weise wie oben für die Herstellung von 2 -Brom-4-isopropyl-cyclohexanon beschrieben. Die Titelverbindung wird als Rohprodukt ohne weitere Charakterisierung umgesetzt .
3 -Brom-4-arylcyclohexanon (Ausgangsprodukte für die Beispiele C-52 bis C-66)
Die Bromierung der 4-Arylcyclohexanon Derivate (Vorstufen zu den Beispielen C-52 bis C-66) erfolgt in analoger Weise wie oben für die Herstellung von 2 -Brom-4 -isopropyl- cyclohexanon beschrieben. Die Titelverbindung wird als Rohprodukt ohne weitere Charakterisierung umgesetzt .
Herstellung der 4 -Arylcyclohexanon Derivate (Vorprodukte für die Beispiele C-54 bis C-66) :
1 , 4-Dioxa-spiro [4.5] dec-7-en-8-yl-trifluormethan- sulfonsäureester Zu einer auf -78°C gekühlten Lösung von Lithium-bis- (trimethylsilyl) -amid (IM in Tetrahydrofuran, 1.1 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran werden 1, 4-Dioxa-spiro [4.5] decan- 8-on (1 mmol) , gelöst in Tetrahydrofuran (2 ml) gegeben. Man rührt 1.5 Stunden bei -78°C weiter und tropft dann eine Lösung von N-Phenyl-trifluormethansulfonimid (1.07 mmol) in Tetrahydrofuran (2 ml) zu. Anschliessend wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel anschliessend im Vakuum entfernt. Nach Trocknen des Rückstandes im Vakuum wird 1, 4-Dioxa-spiro [4.5] dec-7-en-8- yl-trifluormethan-sulfonsäureester erhalten, welcher ohne zusätzliche Aufreinigung sofort weiter umgesetzt wird { Tetrahedron 1999, 55, 14479-14490): lH NMR (ppm,CDCl3):
5.65(1H); 4 (4H) ; 2.55(2H); 2.4 (2H); 1.9(2H).
4- (4-Fluor-phenyl) -cyclohexanon (Vorprodukt für Beispiel C-
54) a) 8- (4-Fluor-phenyl) -1, 4-dioxa-spiro [ .5] dec-7-en:
In einem mit Argon beschickten Kolben werden 2M Natriumcarbonat (4.8 mmol), 1, 2-Dimethoxyethan (8 ml), 4- Fluor-phenylboronsäure (2.8 mmol), Lithiumchlorid (6 mmol), 1, 4-Dioxa-spiro [4.5] dec-7-en-8-yl-trifluormethansulfonsäureester (2 mmol) und Tetrakis (triphenyl- phosphin) palladium (0.1 mmol) zusammengegeben und über Nacht bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum aufkonzentriert und der Rückstand in Dichlormethan/ 2M wässrige Natriumcarbonat-Lösung verteilt. Die wässrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert . Die vereinigten organischen Phasen werden anschliessend über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft . Aus dem Rückstand wird nach Säulenchromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/ Heptan 1:4) reines 8- (4-Fluor-phenyl) -1, 4- dioxa-spiro [4.5] dec-7-en isoliert (Synthesis 1993, 735-
762): tR 3.61 min (LC-1); ESI-MS(+): m/z 235.34 [M+H] + . "Η NMR (ppm,CDCl3): 7.35 (2H); 6.95(2H); 5.9(1H); 4.05(4H); 2.65(2H); 2.45 (2H) ; 1.9(2H). b) 8- (4-Fluor-phenyl) -1, 4-dioxa-spiro [4.5] decan:
8- (4-Fluor-phenyl) -1, -dioxa-spiro [4.5] dec-7-en wird an Pd/C mit Wasserstoff hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators über Celite und Abdampfen des Lösungsmittels wird 8- (4-Fluor-phenyl) -1, 4-dioxa-spiro [4.5] decan in quantitativer Ausbeute erhalten: tR 3.65 min (LC-1); ESI-
MS(+): m/z 237.26 [M+H] + .
c) 4- (4-Fluor-pheny1) -cyclohexanon : 8- (4-Fluor-phenyl) -1, 4-dioxa-spiro [4.5] decan (2 mmol) wird in Dioxan (6.5 ml) gelöst und mit 3 ml 50% wassriger Schwefelsäure unter Rühren bei Raumtemperatur während 5 Stunden behandelt. Nach Verdünnen mit Wasser (12 ml) wird zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Aus den vereinigten organischen Phasen wird, nach Trocknen über Natriumsulfat und Abdampfen des. Lösungsmittel im Vakuum, die rohe Titelverbindung erhalten ( Tetrahedron 1998, 54, 15509-
15524): tR 3.44 min (LC-1); ESI-MS (+): m/z 193.29 [M+H] + .
Die Herstellung der Vorprodukte für die Beispiele C-55 bis C-66 erfolgt in analoger Weise wie oben für die Herstellung von 4- (4-Fluor-phenyl) -cyclohexanon beschrieben.
4 -o- oly1-cyclohexanon (Vorprodukt für Beispiel C-55) "Η NMR (ppm,CDCl3): 7.3 (2H) ; 7.1 (2H) ; 3.15 (1H) ; 2.45
(4H) ; 2.35 (3H) ; 2.1 (2H) ; 1.85 (2H) ; 1.65(2H); 1.4 (4H); 1.15 (1H) .
4- (2-Ethyl-phenyl) -cyclohexanon (Vorprodukt für Beispiel C- 56) tR 3.62 min (LC-1); ESI-MS (+) : m/z 203.29 [M+H] + .
4- (3 , 4-Dimethoxy-phenyl) -cyclohexanon (Vorprodukt für Beispiel C-57) tR 3.43 min (LC-1); ESI-MS (+) : m/z 235.28 [M+H] + . 4- (4-Cyano-phenyl) -cyclohexanon (Vorprodukt für Beispiel C-
58) tR 1.92 min (LC-2); ESI-MS (+) : m/z 200.33 [M+H] + .
4- (3 , 5-Bis-trifluormethyl-phenyl) -cyclohexanon (Vorprodukt für Beispiel C-59) tR 2.46 min (LC-2); ESI-MS (+) : m/z 311.29 [M+H]+.
4-p-Tolyl-cyclohexanon (Vorprodukt für Beispiel C-60) tR 2.11 min (LC-2); ESI-MS (+) : m/z 189.32 [M+H]+.
4-m-Tolyl-cyclohexanon (Vorprodukt für Beispiel C-61) tR 2.12 min (LC-2); ESI-MS (+) : m/z 189.32 [M+H] + .
4- (3-Methoxy-phenyl) cyclohexanon (Vorprodukt für Beispiel C-62) tR 2.08 min (LC-2); ESI-MS (+) : m/z 205.35 [M+H] + .
4- (4-Chlor-phenyl) -cyclohexanon (Vorprodukt für Beispiel C- 63) tR 2.26 min (LC-2); ESI-MS (+) : m/z 209.23 [M+H]+.
4- (3-Fluor-phenyl) -cyclohexanon (Vorprodukt für Beispiel C- 64) tR 2.11 min (LC-2); ESI-MS (+) : m/z 193.26 [M+H] + .
4-Thiophen-2-yl-cyclohexanon (Vorprodukt für Beispiel C-65) tR 2.05 min (LC-2); ESI-MS (+) : m/z 219.29 [M+H] + .
4-Benzo [1,3] dioxol-5-yl-cyclohexanon (Vorprodukt für Beispiel C-66) tR 2.05 min (LC-2); ESI-MS (+) : m/z 181.23 [M+H] + .
2-Brom-5 , 5-dimethyl-cyclohexanon (Ausgangsprodukt für Beispiel C-67) ; 2 -Brom-5-ethyl-5-methyl-cyclohexanon (Ausgangsprodukt für Beispiel C-68) und
2 -Brom-5-methyl-5-phenyl-cyclohexanon (Ausgangsprodukt für Beispiel C-69) Die Bromierung von 3 , 3-Dimethyl-cyclohexanon, 3-Ethyl-3- methyl-cyclohexanon, beziehungsweise 3 -Methyl-3 -phenyl- cyclohexanon (Vorstufen zu den Beispielen C-67 bis C-69) erfolgt in analoger Weise wie oben für die Herstellung von 2 -Brom-4-isopropyl-cyclohexanon beschrieben. Die Titelverbindungen werden als Rohprodukte ohne weitere Charakterisierung umgesetzt .
2-Brom-5 , 5-dimethyl-4 -phenyl-cyclohexanon (Ausgangsprodukt für Beispiel C-70) Die Bromierung von 3 , 3-Dimethyl-4 -phenyl-cyclohexanon erfolgt in analoger Weise wie oben für die Herstellung von 2-Brom-4-isopropyl-cyclohexanon beschrieben. Die Titelverbindung wird als Rohprodukt ohne weitere Charakterisierung umgesetzt.
3 , 3-Dimethyl-4-phenyl-cyclohexanon (Vorstufe für Beispiel
C-70)
Lithiumchlorid (0.6 mmol) und Kupferiodid (0.3 mmol) werden unter Argon in trockenem Tetrahydrofuran (18 ml) vorgelegt. Bei 0°C wird 3-Methyl-4-phenylcyclohex-2-enon (3 mmol) zugegeben und während 10 min bei dieser Temperatur weitergerührt. Anschliessend wird eine Lösung von Methylmagnesiumbromid (3.6 mmol) langsam zugetropft und das Reaktionsgemisch unter Rühren während 3 Stunden bei 0°C gehalten. Die Reaktion wird durch Zugabe von gesättigter wassriger Ammoniumchlorid-Lδsung gestoppt. Das Gemisch wird mit Diethylether extrahiert . Aus den vereinigten organischen Phasen wird nach Trocknen über Natriumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum die Titelverbindung erhalten (J". Organom . Chem . 1995, 502, C5-
C7) : tR 2.36 min (LC-2); ESI-MS (+) : m/z 203.35 [M+H] + . 2 -Brom-3 -methyl-cyclohexanon (Ausgangsprodukt für Beispiel C-71)
Eine Lösung von N-Bromsuccinimid (0.48 mmol) und Natriumacetat (0.04 mmol) in THF/ Wasser (1:1, 5.2 ml) wird auf 0°C gekühlt und tropfenweise mit Trimethyl- (3 -methyl- cyclohex-1-enyloxy) -silan (0.4 mmol, 80% rein) versetzt. Man lässt das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührt über Nacht weiter. Nach Zugabe von Wasser wird mit Ethylacetat extrahiert. Aus den vereinigten organischen Phasen wird nach Trocknen über Natriumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittel im Vakuum die Titelverbindung erhalten (JOC 1997, 62, 19, 6692-6696) .
Trimethyl- (3 -methyl-cyclohex-1-enyloxy) -silan (Vorprodukt für Beispiel C-71)
Lithiumchlorid (2 mmol) und Kupferiodid (1 mmol) werden unter Argon in Tetrahydrofuran (5.6 ml) vorgelegt und auf
-78°C gekühlt. Man gibt Cyclohex-2-enon (1 mmol) sowie Trimethylsilylchlorid (1.1 mmol) zu und rührt die Lösung während 10 min weiter. Anschliessend wird langsam eine Lösung von Methylmagnesiumbromid (1.2 mmol) zugetropft. Nach 3 Stunden Rühren bei -78°C wird gesättigte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung zugegeben und mit Ether extrahiert . Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das erhaltene Rohprodukt enthält gemäss LC-MS 80% Trimethyl- (3 -methyl-cyclohex-1-enyloxy) -silan und 20% der Ausgangsverbindung und wird ohne weitere Aufreinigung in der Folgereaktion eingesetzt (J". Organom. Chem. 1995, 502, C5-C7) : XH NMR (ppm, CDC13) : 4.75 (1H); 2.25(1H); 1.95(2H); 1.75(2H); 1.05(1H); 0.95 (3H) ; 0.2 (9H) .
2 -Brom-6-phenyl-cycloheptanon (Ausgangsprodukt für Beispiel C-72) Die Bromierung von 3-Phenylcycloheptanon erfolgt in analoger Weise wie oben für die Herstellung von 2-Brom-4- isopropyl-cyclohexanon beschrieben. Die Titelverbindung wird als Rohprodukt ohne weitere Charakterisierung umgesetzt .
2- tert-Butyl-6 -chlor-4 -phenyl-cyclohexanon (Ausgangsprodukt für Beispiel C-73)
Die Chlorierung von 2- ert-Butyl-4-phenyl-cyclohexanon erfolgt in analoger Weise wie oben für die Herstellung von 2- ert-Butyl-6-chlor-cyclohexanon beschrieben. Die
Titelverbindung wird als Rohprodukt ohne weitere Charakterisierung umgesetzt.
2- ert-Butyl-4-phenyl-cyclohexanon (Vorstufe für Beispiel
C-73) a) Trimethyl- (4-phenyl-cyclohex-1-enyloxy) -silan: Zu einer Lösung von 4-Phenylcyclohexanon (10 mmol) in Hexan (10 ml) gibt man bei Raumtemperatur tropfenweise in Acetonitril (12.4 ml) gelöstes Natriumiodid (12.4 mmol), gefolgt von Triethylamin (12.4 mmol) und Trimethylchlorsilan (12.4 mmol). Nach zweistündigem Rühren werden kaltes Pentan und Eiswasser zugegeben. Die
Wasserphase wird mit Hexan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Eiswasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Trimethyl- ( -phenyl-cyclohex-1-enyloxy) -silan (1.8 g) wird rein in 73% Ausbeute erhalten ( Tetrahedron
1987, 43, 9, 2075-2088): tR 2.29 min (LC-2); ESI-MS (+) : m/z 247.27 [M+H] + . b) 2- tert-Butyl-4-phenyl-cyclohexanon:
Trimethyl- (4-phenyl-cyclohex-1-enyloxy) -silan (7.27 mmol) und tert-Butylchlorid (7.85 mmol) werden in Dichlormethan unter Stickstoff vorgelegt und auf -45 °C gekühlt. Es wird eine ebenfalls auf -45°C gekühlte Lösung von Titantetrachlorid (7.63 mmol) in Dichlormethan (3.6 ml) zugegeben und 3 Stunden bei dieser Temperatur weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Dichlormethan verdünnt und mit Eiswasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt . Säulenchromatographie (Ethylacetat/ Heptan 1:4) des Rückstandes liefert die Titelverbindung (250 mg) in 15% Ausbeute {Angew Chem Int Ed Engl 1978, 17, 1, 48- 49). 'H fflR (ppm,CDCl3) : 7.35(5H); 3.15 (1H); 2.55 (1H) ; 2.4 (3H) ; 2.25(1H); 2 (1H) ; 1.8(1H); 1.05(9H).
Beispiel N-01
2-Guanidino-6 , 7-dihydro-4H-thiazolo [5 , 4-c] pyridin-5- carbonsäure- ert-butylester
Analog zur Herstellung von Beispiel C-01 wird 3-Bromo-4- oxo-piperidin-1-carbonsäure- tert-butylester mit 2-Imino-4- thiobiuret zur Titelverbindung umgesetzt. tR 2.55 min (LC-1); ESI-MS (+) : m/z 298.25 [M+H] + .
3 -Bromo-4 -oxo-piperidin-1-carbonsäure- ert-butylester
(Ausgangsprodukt für Beispiel N-01)
Die Bromierung von 4-Oxo-piperidin-l-carbonsäure- tert- butylester erfolgt in analoger Weise wie oben für die Herstellung von 2-Brom-4-isopropyl-cyclohexanon beschrieben. Die Titelverbindung wird als Rohprodukt ohne weitere Charakterisierung umgesetzt.
N- (4 , 5 , 6 , 7-Tetrahydro-thiazolo [5 , 4-c] pyridin-2-yl) -guanidin (Abspaltung der Schutzgruppe aus dem Produkt gemäss
Beispiel N-01, 2-Guanidino-6 , 7-dihydro-4H-thiazolo [5 , 4- c] pyridin-5-carbonsäure- ert-butylester)
2-Guanidino-6 , 7-dihydro-4H-thiazolo [5, 4-c] pyridin-5- carbonsäure- ert-butylester (9.6 mmol) wird in einer Lösung von Ethanol (10 ml) und konzentrierter
Chlorwasserstoffsäure (3.8 ml) suspendiert und während 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt . Nach Filtrieren wird durch Zugabe von Ethylacetat zur klaren Lösung das Produkt ausgefällt. Der weisse Niederschlag wird abfiltriert, mit Ethylacetat gewaschen und anschliessend im Vakuum getrocknet. Die Titelverbindung (1.63 g) wird rein als Dihydrochlorid-Salz in 62% Ausbeute erhalten: tR 0.83 min (LC-1); ESI-MS (-): /z 232.23 [M-H] " .
Beispiel N-02 N- (5-Hexyl-4 ,5,6, 7-tetrahydro-thiazolo [5 , 4-c] pyridin-2-yl) - guanidin
Zu einer Suspension von N- (4, 5, 6, 7-Tetrahydro-thiazolo [5, 4- c] pyridin-2-yl) -guanidin (0.1 mmol) und Cäsiumcarbonat (0.22 mmol) in Dimethylformamid (0.3 ml) wird 1-Bromhexan (0.11 mmol) zugegeben und das Reaktionsgemisch bei
Raumtemperatur über Nacht gerührt . Nach Zugabe von 2M Natronlauge (1 ml) wird das Gemisch mit Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und anschliessend eingedampft, wobei die Titelverbindung in reiner Form erhalten wird.
Analog zu Beispiel N-02 werden die Verbindungen der in Tabelle 4 aufgeführten Beispiele N-03 bis N-10 durch Reaktion von N- (4, 5, 6, 7-Tetrahydro-thiazolo [5, 4-c] pyridin- 2-yl) -guanidin mit den entsprechenden Alkylhalogeniden ( "R1 -Reagenzien" ) hergestellt.
Beispiel N-07
N- (5-Benzyl-5 , 6 , 7 , 8-tetrahydro-4H-thiazolo [4 , 5-c] azepin- 2 - yl) -guanidin
Mittels einer alternativen Methode wird, analog zur Herstellung von Beispiel 1, l-Benzyl-4-brom-azepan-3-on mit 2-Imino-4-thiobiuret zur Titelverbindung umgesetzt.
l-Benzyl-azepan-3-on (Vorprodukt für Beispiel N-07) a) 5- (Benzyl-ethoxycarbonylmethyl-amino) -pentansäure : N-Benzylglycinethylester (1.87 ml) und 5-Bromvaleriansäure- ethylester (1.92 ml) werden in Dimethylformamid (100 ml) gelöst und in Gegenwart von Kaliumcarbonat (1.66 g) während 2 Tagen bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wird mit gesättigter wassriger Ammoniumchlorid-Lösung gequencht, und mit Ethylacetat extrahiert . Nach Trocknen über Natriumsulfat werden die vereinigten organischen Phasen eingedampft . Aus dem erhaltenen Rückstand wird durch Chromatographieren an Kieselgel (Ethylacetat/ Heptan 1:5) 5- (Benzyl-ethoxycarbonylmethyl-amino) -pentansäure in 30% Ausbeute isoliert. b) l-Benzyl-azepan-3-on:
Eine Suspension von Kalium tert-Butylat (336 mg) in Toluol
(2.5 ml) wird während 10 min am Rückfluss gekocht. Anschliessend wird 5- (Benzyl-ethoxycarbonylmethyl-amino) - pentansäure (695 mg) in Toluol (1 ml) langsam zur
Suspension gegeben und nach beendeter Zugabe während 1.5 Stunden weiter gekocht . Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird 25% Chlorwasserstoffsäure (1 ml) zugegeben. Die organische Phase wird abgetrennt und mit 25% Chlorwasserstoffsäure (4x 1 ml) gewaschen. Die vereinigten salzsauren wässrigen Phasen werden anschliessend während 5 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Lösung mit 2N Natronlauge basisch (pH 11) gestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden nach dem Trocknen über Natriumsulfat eingedampft. Der erhaltene Rückstand ergibt nach Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/ Heptane 1:5) und ergibt die gewünschte Titelverbindung (197 mg) in 45 % Ausbeute {Bull . Chem. Soc. Jpn. 1956, 29, 631- 632; DE2206385) .
l-Benzyl-4-brom-azepan-3-on (Ausgangsprodukt für Beispiel N-07)
Die Bromierung von l-Benzyl-azepan-3-on erfolgt in analoger Weise wie oben für die Herstellung von 2-Brom-4-isopropyl- cyclohexanon beschrieben. Die Titelverbindung wird als Rohprodukt ohne weitere Charakterisierung umgesetzt.
Beispiel N-ll N- (Pentanoyl-4 ,5,6, 7-tetrahydro-thiazolo [5 , 4-c] pyridin-2- yl) -guanidin
Zu einer gerührten Suspension von N- (4 , 5, 6 , 7-Tetrahydro- thiazolo [5, 4-c] pyridin-2-yl) -guanidin-dihydrochlorid (0.1 mmol) in Dimethylformamid (0.7 ml) werden Diisopropylethylamin (0.22 mmol) und nachfolgend Pentanoylchlorid (0.11 mmol) zugegeben und das Reaktionsgemisch während 16 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt. Nach Zugabe von 2M Natronlauge (1 ml) wird mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen ergeben nach Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen zur Trockene die reine Titelverbindung.
Analog zu Beispiel N-ll werden die Verbindungen der in Tabelle 4 aufgeführten Beispiele N-13 bis N-33 durch Reaktion von N- (4, 5, 6, 7-Tetrahydro-thiazolo [5, 4-c] pyridin- 2 -yl) -guanidin mit den entsprechenden Säurechloriden ("R'- Reagenzien") hergestellt.
Beispiel N-12
N- (5-But-3-enoyl-4 ,5,6, 7-tetrahydro-thiazolo [5 , 4-c] pyridin-
2-yl) -guanidin
Zu einer gerührten Suspension von N- (4 , 5 , 6 , 7-Tetrahydro- thiazolo [5, 4-c] pyridin-2-yl) -guanidin-dihydrochlorid (0.1 mmol) in Dimethylformamid (0.7 mL) werden nacheinander Diisopropylethylamin (0.22 mmol), Vinylessigsäure (0.11 mmol) und Benzotriazolyloxy-tris- (dimethylamino) phosphonium-hexafluorophosphat (0.11 mmol) zugegeben, und das Reaktionsgemisch während 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 2M Natronlauge (1 ml) wird mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen ergeben nach Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen zur Trockene die reine Titelverbindung.
Analog zu Beispiel N-12 werden die Verbindungen der in Tabelle 4 aufgeführten Beispiele N-19 bis N-21 durch Reaktion von N- (4, 5, 6, 7-Tetrahydro-thiazolo [5, -c] pyridin- 2 -yl) -guanidin mit den entsprechenden Carbonsäuren ("R'- Reagenzien") in Gegenwart von Benzotriazolyloxy-tris- (dimethylamino) phosphonium-hexafluorophosphat als Kupplungsreagens durchgeführt . Beispiel N- 22
2-Guanidino-6 , 7-dihydro-4ff-thiazolo [5 , 4-c] pyridin-5- carbonsäure-benzylester
Zu einer gerührten Suspension von N- (4 , 5 , 6 , 7-Tetrahydro- thiazolo [5, 4-c] pyridin-2-yl) -guanidin (0.1 mmol) und
Diisopropylethylamin (0.22 mmol) in Dimethylformamid (0.7 ml) wird Benzylchloroformiat zugegeben und das Gemisch während 3 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt . Nach Zugabe von gesättigter w ssriger Natriumcarbonat-Lösung wird mit Ethylacetat extrahiert; die vereinigten organischen Phasen ergeben nach Trocknen über Natriumsulfat und vollständigem Abdampfen des Lösungsmittels die reine Titelverbindung .
Analog zu Beispiel N-22 wird die Verbindung des in Tabelle 4 aufgeführten Beispiels N-23 durch Reaktion von N-(4, 5, 6, 7-Tetrahydro-thiazolo [5 , 4-c] pyridin-2-yl) -guanidin mit Butylchlorformiat ( "R' -Reagens" ) hergestellt.
Beispiel N-24
N- [5- (Propan-2-sulfonyl) -4,5,6, 7-tetrahydro-thiazolo [5,4- c] pyridin-2-yl) ] -guanidin
Zu einer gerührten Suspension von N- (4 , 5 , 6 , 7-Tetrahydro- thiazolo [5, 4-c] pyridin-2-yl) -guanidin (0.1 mmol) und Diisopropylethylamin (0.22 mmol) in Dimethylformamid (0.7 ml) wird Propan-2-sulfonylchlorid zugegeben und das Gemisch während 16 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt . Nach Zugabe von 2M Natronlauge (1 ml) wird mit Ethylacetat extrahiert; die vereinigten organischen Phasen ergeben nach Trocknen über Natriumsulfat und vollständigem Abdampfen des Lösungsmittels von der reinen Titelverbindung.
Analog zu Beispiel N-24 werden die Verbindungen der in Tabelle 4 aufgeführten Beispiele N-25 und N-26 durch Reaktion von N- (4 , 5, 6 , 7-Tetrahydro-thiazolo [5 , 4-c] pyridin- 2 -yl) -guanidin mit den entsprechenden Sulfonylchloriden ( "R1 -Reagenzien") hergestellt. Beispiel N- 27
2-Guanidino-6 , 7-dihydro-4H-thiazolo [5 , 4-c] yridin-5- carbonsäure-phenylamid
Zu einer Suspension von N- (4 , 5 , 6 , 7-Tetrahydro-thiazolo [5 , 4- c] pyridin-2-yl) -guanidin Dihydrochlorid (0.1 mmol) in
Dimethylformamid (0.5 ml) wird Diisopropylethylamin (0.2 mmol) und nach 5 min Phenylisocyanat (0.11 mmol) zugegeben.
Das Reaktionsgemisch wird während 3 Stunden bei
Raumtemperatur weitergerührt. Anschliessend wird gesättigte wässrige Natriumcarbonat-Lösung zugegeben und mit
Ethylacetat extrahiert. Nach Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird die reine Titelverbindung erhalten.
Analog zu Beispiel N-27 werden die Verbindungen der in Tabelle 4 aufgeführten Beispiele N-28 und N-29 durch Reaktion von N- (4, 5, 6, 7-Tetrahydro-thiazolo [5, 4-c] pyridin- 2-yl) -guanidin Dihydrochlorid mit den "R1 -Reagenzien" tert- Butylisocyanat, beziehungsweise Pentylisocyanat hergestellt .
Beispiel N-30
2-Guanidino-6 , 7-dih.ydro-4.H-thiazolo [5, 4-c] pyridin-5- thiocarbonsäure-benzylamid
Benzylamin (0.1 mmol), gelöst in Dimethylformamid (0.3 ml), wird unter Argon zu einer Lösung von 1 ' -Thiocarbonyldi- imidazol (0.1 mmol) in Dimethylformamid (0.5 ml) gegeben. Nach 2.5 Stunden Rühren bei Raumtemperatur werden nacheinander eine Lösung von N- (4 , 5 , 6, 7-Tetrahydro- thiazolo [5 , 4-c] pyridin-2-yl) -guanidin Dihydrochlorid (0.1 mmol) und Diisopropylethylamin (0.2 mmol) in Dimethylformamid dem Reaktionsgemisch beigegeben. Dieses wird weitere 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend mit gesättigter wassriger Natriumcarbonat- Lösung gequencht . Man extrahiert mit Ethylacetat und trocknet die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat. Nach Entfernen des Lösungmittels im Vakuum wird die reine Titelverbindung erhalten (Bioog. Med . Chem . Lett . 2002, 12, 337-340) .
Analog zu Beispiel N-30 werden die Verbindungen der in Tabelle 4 aufgeführten Beispiele N-31 bis N-33 durch
Reaktion von N- (4, 5, 6, 7-Tetrahydro-thiazolo [5, 4-c] pyridin- 2 -yl) -guanidin Dihydrochlorid mit den entsprechenden Aminen in Gegenwart von 1 ' -Thiocarbonyldiimidazol hergestellt.
Präperative LC-MS
Präparative Trennungen von Substanzgemischen werden auf einer präperativen LC-MS Anlage (Waters Prep LC-MS ausgerüstet mit einem Waters 600 Controller, Waters 2767 Sample Manager, Waters 996 Massenspektrometer und Photodioden-Array Detektor) durchgeführt . Verwendet wird eine Xterra Prep MS C18-Säule (5 μm Teilchengrösse, Länge 50 mm, Durchmesser 19 mm) , mit einem linearen Gradienten von Wasser/0.06% Ameisensäure (A) und Acetonitril/0.06% Ameisensäure (B) und einer Flussrate von 20 ml/min.
Analytische Methoden
Die ^-NMR-Spektren werden auf einem Varian Oxford 300
Spektrometer, bei 300 K gemessen; die chemische
Verschiebung δ wird in ppm Tieffeld verschoben vom Signal von Tetramethylsilan als Referenz angegeben, als interner Standard dienen die Restsignale von deuteriertem
Dimetylsulfoxid ( δ (H) 2.49 ppm), deuteriertem Chloroform ( δ(~Α) 7.24 ppm) und Deuteriumoxid. 62
Tabelle 2
Die hergestellten Verbindungen werden mittels reversed- phase HPLC analysiert, und zwar auf einem Waters Alliance
LC, ausgerüstet mit einem UV-Detektor und einem MassLynx NT Massenspektrometer .
LC-1: GROM-SIL 120 ODS-4 HE HPLC-Säule (Teilchengrösse 3μm, Säulenlänge 30 mm, Durchmesser 2mm) , mit einem linearen Gradienten mit Wasser/0.06% Ameisensäure (A) und Acetonitril/0.06% Ameisensäure (B) von 5% auf 95% B in 3 min. mit einer Flussrate von 0.75 ml/min.
LC-2 : XTerra MS C18 HPLC-Säule (Teilchengrösse 5μm, Säulenlänge 50 mm, Durchmesser 2.1 mm), mit einem linearen Gradienten mit Wasser/0.06% Ameisensäure (A) und
Acetonitril/0.06% Ameisensäure (B) von 5% auf 95% B in 2.5 min. mit einer Flussrate von 0.75 ml/min.
Tabelle 3: Analytische Daten von den Beispielen C-01 bis C-73
Summenformel fR [min] MS Daton mfc
Beispiel Struktur Name 9. **. " Molekular- (HPLC- r produkt gewicht Meth.) [M+H] [M-H]-
N-(6-lsopropyl-4,5,6,7-
4-isopropyl- C11H18N4S 2.75
C-01 tetrahydro-benzothiazol-2- 239.25/ 237.24 cyclo exaπon 238.4 (LC-1) yl)-guanidin
C-02
C-03
C-04
Summenformel fR [min]
AusgangsMS Daten mfz
Beispiel Struktur Name Molekular(HPLC- produkt gewicht Meth.) [M+H]7 [M-H]-
Summenformel fR[min]
AusgangsMS Daten m/z
Beispiel Struktur Name Molekular(HPLC- produkt gewicht [M+H]7 [M-H]- Meth.)
C-09 273.20/ 271.30
N-(6-Met y[-4,5,6,7-
4-Methyl- C9H14N4S 2.7
C-10 tetrahydro-benzothiazol-2- 211.24/ 209.19 cyclohexanon 210.3 (LC-1) yl)-guanidin
Ausgangs- Summenformel 'R I™"] MS Daten m/z
Beispiel Struktur Name , ,~ Moleku ar- (HPLC- +
Produkt gewicht Meth.) [M-H]7 [M-H]"
C-13
C-14
N-(4,5,6,7-Tetrahydro- C8H12N4S 2.75
C-15 Cyclohexanon 197.22/ 195.34 benzothiazol-2-yl)-guanidin 196.3 (LC-1)
C-16
Summenformel fR [min] MS Daten m/z
Ausgangs¬
Beispiel Struktur Name Molekular- (HPLC- „. , „+, ... , ... produkt gewicht Meth.) +H] / [M-H]
C-17 199.27/ 197.31
C-18 253.28/ 251.36
C-19 277.25/ 275.39
C-20
Summenformel fR [min] MS Daten m/z
AusgangsMolekular- (HPLC-
Beispiel Struktur Name produkt [M+H]7 [M-H]- gewicht Meth.)
C-21
C-22
" C13H20N4O4S 1.54 283.08
C-23 328.4 (LC-2)
Summenformel fR [min]
AusgangsMS Daten m/z
Beispiel Struktur Name Molekular(HPLC- produkt gewicht Meth.) [M+H]+/ [M-H]-
C-25
C-26
C-27
C-28
Summenformel fR[min]
AusgangsMS Daten m/z
Beispiel Struktur Name Molekular(HPLC- produkt gewicht Meth.) [M+H]+/ [M-H]-
C-31
C-32
Summenformel fR [min]
AusgangsMS Daten m/z
Beispiel Struktur Name Molekular(HPLC- produkt gewicht Meth.) [M+H]+/ [M-H]-
C-33
C-34
C-35
C16H27N503S 1.53
C-36 324.15/ n.a. 369.488 (LC-2) -
Summenformel fR [min]
AusgangsMS Daten m/z
Beispiel Struktur Name Molekular(HPLC- produkt gewicht [M+H]+/ [M-H]" Meth.)
1.53
C-37 C16H27N503S 324.28/ 322.24 369.5 (LC-2)
C-38
C-39
C-40
Summenformel f [min]
AusgangsMS Daten m/z
Beispiel Struktur Name Molekular- (HPLC- produkt gewicht Meth.) [M+H]+/ [M-H]-
C14H21 N504S 1.21
C-41 355.4 (LC-2) 310.20/ 308.23 -
Summenformel fR [min]
AusgangsMS Daten m/z
Beispiel Struktur Name Molekular(HPLC- produkt gewicht [M+H]+/ [M-H]' Meth.)
C-45
C-46
C-47
C-48
Summenformel tR [min]
AusgangsMS Daten m/z
Beispiel Struktur Name Molekular(HPLC- produkt gewicht [M+H]+/ [M-H]- Meth.)
N-(6,6-Diphenyl-4,5,6,7-
4,4-Diphenyl- C21 H22N402S 3.15
C-49 tetrahydro-benzothiazol-2- 349.24/ 347.44 cyclohexanon 394.5 (LC-1) yl)-guanidin Formiat
2-Guanidino-6-phenyl-
4-Oxo-l -phenyl- 4,5,6,7-tetrahydro- cyclohexancarb C18H22N404S 1.75
C-50 benzothiazol-6- 345.36 onsäure- 390.5 (LC-2) carbonsäu re-ethy lester ethylester Formiat
N-(6-Cyano-6-phenyl-
4-Cyano-4- 4,5,6,7-tetrahydro- C15H16BrN5S 2.92
C-51 phenylcyclohex 298.1/ 295.97 benzothiazol-2-yl)-guanidin anon 378.3 (LC-1) Hydrobromid
Summenformel fR [min]
AusgangsMS Daten m/z
Beispiel Struktur Name Molekular(HPLC- produkt gewicht [M+H]+/ [M-H]" Meth.)
C-53 379.26
C-54
C-55
C-56
Summenformel fR [min] Ms Daten m/z
Ausgangs¬
Beispiel Struktur Name Molekular- (HPLC- produkt gewicht Meth.) [M+H]+/ [M-H]-
Ausgangs- Su menformel ^ imi^ MS Daten m/z
Beispiel Struktur Name a a Molekular- (HPLC 'o«. M gewichrt Ϊ MSeth.) [M-HrαM-Hi-
N-(6-m-Tolyl-4,5,6,7-
3-m-Tolyl- C16H20N4O2S 1.73
C-61 tetrahydro-benzothiazol-2- 287.22 cyclohexanon 332.4 (LC-2) yl)-guanidin Formiat
C-62
C-63 352?.8 02 „ (LC∞-2) 307.15/305.13
Ausgangs- Summenformel
Beispiel Struktur Name PΛ* " icnT
N-(5,5-Dimethyl-4,5,6,7-
3,3-Dimethyl- C11H18N402S 2.92 tetrahydro-benzothiazol-2- 225.34 cyclohexanon 270.3 (LC-2) yl)-guanidin Formiat
CT OH
C-68
Summenformel fR [min]
AusgangsMS Daten m/z
Beispiel Struktur Name Molekular(HPLC- produkt gewicht [M+H]+/ [M-H]- Meth.)
N-(5-Methyl-5-phenyl-
3-Methyl-3- 4,5,6,7-tetrahydro- C16H20N4O2S 3.01
C-69 phenyl- 286.45 benzothiazol-2-yl)-guanidin 332.4 (LC-2) cyclohexanon Formiat
, N OH
C-70
C-71 211.24
C-72
Summenformel fR[min]
AusgangsMS Daten m/z
Beispiel Struktur Name Molekular(HPLC- produkt gewicht Meth.) [M+H]+/ [M-H]-
C-73
Tabelle 4: Analytische Daten von den Beispielen N-01 bis N-33
Summenformel fR [min] MS Daten π7/z
Bsp. Struktur Name R'-Reagens Molekular- (HPLC- „. , „+, „. , ,,. gewicht Meth.) [M+H. . -H]
N-01 298.22/ 296.29
N-(5-Hexyl-4,5,6,7-
C13H23N5S 0.94
N-02 TCO " -=NH tetrahydro-thiazolo[5,4- 1 -Bromhexan 282.18/ 280.33 281.4 (LC-1) v c]pyridin-2-yl)-guanidin
N-03 240.18/ 238.31
Summenformel fR[min] MS Daten m/z
Bsp. Struktur Name R'-Reagens Molekular- (HPLC- ,„ , ,,+, ... „,. gewicht Meth.) [M+H]/[M-H]
N-06 288.22/286.16
0
N-07 302.12/300.02
N-08
Summenformel fR[min] MS Datenm/z
Bsp. Struktur Name R'-Reagens Molekular- (HPLC- „. , ,,+f _„ , ,,. gewicht Meth.) [M+H]/[M-H]
N-09
N-10
N-11
N-12
S" T,n.rmel tRlminl MS Daten m/z
Bsp. Struktur Name R'-Reagens Molekular- (HPLC- .„,.„-, ... ur gewicht Meth.) [M+H]/[M-H]
268.20/ 266.32
N-13
C
N-[5-(2,2-Dimethyl- propionyl)-4,5,6,7- 2,2-Dimethyl-_ C12H19N50S 2A7 282.18/ 31
N-15 tetrahydro-thiazolo[5,4- propionylchlorid 281.4 (LC-1) c]pyridin-2-yl]-guanidin
N-16
Summenformel f R [min]
MS Daten m/z
Bsp. Struktur Name R'-Reagens Molekular- (HPLC- [M+H]+/ [M-H]- gewicht Meth.)
N-[5-(3-Methyl-butyryl)- 4,5,6,7-tetrahydro- 3-Methyl- C12H19N50S 0.83
N-17 282.25/ 280.33 thiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl]- butyrylchlorid 281.4 (LC-1) guanidin
N-18 316.15/ 314.25
0 0
Summenformel rR [min] MS Daten m/z
Bsp. Struktur Name R'-Reagens Molekular(HPLC- gewicht Meth.) [M+H]+/ [M-H]-
N-21
N-22 332,7/ 330.24
κ N,-2,3 ? 4uHG-thιazidoi,lno?[5Y,4-c"]phyyrιHdrι%n-5- RBuHty.l-c hh.loro fforma ,t C12H1 g 9N502S (L 2C.6-71 298.25/ 296.28 carbonsäure-butylester ' ~ )
N-24
Summenformel fR[min] MS Daten m/2
Bsp. Struktur Name R'-Reagens Molekular- (HPLC- ... 1J1+, ... „,. gewicht Meth.) +H]/[M-H]
..„
N-25
N-26 11/ /4._«>
N-27 317.19/315.33
N-28
Summenformel *R _min] MS Daten m/z
Bsp. Struktur Name R'-Reagens Molekular(HPLC- [M+H]+/ [M-H]- gewicht Meth.)
N-29 311.23/ 309.37
2-Guanidino-6,7-dihydro- sA€0 AH -thiazolo[5,4-c ]pyridin-5- C15H18N6S2 2.91
N-30 Benzylamin 346.82/ 345.09 thiocarbonsäure- 346.5 (LC-1) benzylamid
- , , . C11 H18N6S2 2.94
N-31 Isopropy amin _no . .. _ .. 298.86/ 296.29 v v* 298.4 (LC-1)
.. ....
N-32
Summenformel fR [min] MS Daten m/z
Bsp. Struktur Name R'-Reagens Molekular(HPLC- gewicht Meth.) [M+H]+/ [M-H]"
2-Guanidino-6,7-dihydro- 4H -thiazolo[5,4-c ]pyridin-5-
2-Amino-1- C12H20N6OS2 2.72
N-33 Q thiocarbonsäure-(2- 329.38/ 326.93 methoxypropan 328.4 (LC-1) methoxy-1 -methyl-ethyl)- amid
t

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung von Guanidinderivaten der allgemeinen Formel
worin A eine Kette von 3-6 gegebenenfalls substituierten C-
Atomen bedeutet, wovon eines durch -N(R')- oder -0- ersetzt sein kann; und
R' Wasserstoff oder einen Substituenten bedeutet; wobei das Ringgerüst nur die beiden Doppelbindungen des Thiazolbausteins enthält; von pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen von basischen Verbindungen der Formel I, von pharmazeutisch verwendbaren Salzen von saure Gruppen enthaltenden Verbindungen der Formel I mit Basen, von pharmazeutisch verwendbaren Estern von Hydroxy- oder Carboxygruppen enthaltenden Verbindungen der Formel I sowie von Hydraten oder Solvaten davon; als Neuropeptid FF Rezeptor-Antagonisten bzw. zur Herstellung entsprechender Arzneimittel.
2. Verwendung gemäss Anspruch 1 zur Behandlung von Schmerz und Hyperalgesie, von Entzugserscheinungen bei Alkohol-, Psychopharmaka- und Nicotinabhangigkeit und zur Verbesserung oder Aufhebung dieser Abhängigkeiten, zur Regulierung der Insulin-Freisetzung, der Nahrungsaufnahme, von Gedächtnisfunktionen, des Blutdrucks, und des Elektrolyt- und Energiehaushaltes und zur Behandlung von Harninkontinenz bzw. zur Herstellung entsprechender Arzneimittel .
3. Verwendung gemäss Anspruch 1 oder 2 von Verbindungen der allgemeinen Formel
III worin R' Alkyl, Alkanoyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxycarbonylalkyl, Alkoxycarbonylaminoalkanoyl, Alkylcarbamoyl, Alkoxycarbonylalkylcarbamoyl,
Alkoxycarbonylalkylthiocarbamoyl, Alkylthiocarbamoyl, mono- oder di-substituiertes Aminoalkanoyl, Aryl, Arylalkyl, Arylalkoxycarbonyl, Arylalkanoyl, Arylcarbamoyl, Alkoxyalkanoyl, Alkylsulfonyl, Arylthiocarbamoyl , Aryloxycarbonylalkyl, Aryloxycarbonylalkanoyl , Aryloxycarbonylalkylcarbamoyl,
Aryloxycarbonylalkylthiocarbamoyl, Arylsulfonyl , Cycloalkyl, Cycloalkanoyl, Cycloalkylcarbamoyl, Cycloalkylthiocarbamoyl, Cycloalkylcarbonyl , Cycloalkyloxycarbonylalkyl, Cycloalkyloxycarbonylalkanoyl, Cycloalkyloxycarbonylalkylcarbamoyl,
Cycloalkyloxycarbonylalkylthiocarbamoyl, Heteroarylalkyl, Heterocyclylalkyl , Heterocyclylalkoxycarbonylalkyl, Heterocyclylalkoxycarbonylalkanoyl, Heterocyclylalkoxycarbonylalkylcarbamoyl,
Heterocyclylalkoxycarbonylalkylthiocarbamoyl, Heteroaryloxycarbonylalkyl, Hetero- aryloxycarbonylalkylcarbamoyl oder Heteroaryloxycarbonylalkylthiocarbamoyl bedeutet .
4. Verwendung gemäss Anspruch 3 , worin das Ringgerüst ein Thiazolopyridin- , Thiazoloazepin- oder Thiazolooxepangerüst ist, welches nur die beiden Doppelbindungen des Thiazolbausteins enthält.
5. Verwendung gemäss Anspruch 4, worin das Ringgerüst ein 5 , 6-Dihydro-4H-cyclopentathiazol- , 6 , 7-Dihydro-4H- pyrano [4 , 3-d] thiazol- , oder 5, 6, 7, 8-tetrahydro-4H- thiazolo [4, 5-c] azepingerüst ist.
6. Verwendung gemäss einem der Ansprüche 3-5, worin R' Methyl, Ethyl, Propyl, Hexyl, 2 , 2-Dimethylpropionyl, Cyclopropylmethyl, 2-Cyclohexylethyl, Propinyl, Etyloxycarbonylethyl, Benzyl, n-Butyloxycarbonyl, tert-
Butyloxycarbonyl, Benzyloxy-carbonyl, 3-Methyl-butyryl, Pentanoyl, Phenylacetyl, 2-Propyl-pentanoyl, Cyclopropan- carbonyl, Isobutyryl, But-3-enoyl, 2-Methoxy-acetyl, Propane-2-sulfonyl, Butane-1-sulfonyl, Methansulfonyl, tert-Butyloxycarbonyl-aminopropionyl oder 4-Dimethylamino- butyryl bedeutet .
7. Verwendung gemäss Anspruch 1 oder 2 von 2-Guanidino-6 , 7-dihydro-4H-thiazolo [5 , 4-c] pyridin-5- carbonsäure- tert-butylester;
N- (5-Hexyl-4, 5,6, 7-tetrahydro-thiazolo [5 , 4-c] pyridin-2-yl) - guanidin;
N- [5- (2-Cyclohexyl-ethyl) -4,5,6, 7-tetrahydro-thiazolo [5,4- c] pyridin-2-yl] -guanidin; N- (5-Ethyl-4, 5,6, 7-tetrahydro-thiazolo [5, 4-c] pyridin-2-yl) - guanidin;
2-Guanidino-6 , 7-dihydro-4H-thiazolo [5 , 4-c] pyridin-5- carbonsäure-butylester;
N- [5- (Propan-2-sulfonyl) -4,5,6, 7-tetrahydro-thiazolo [5,4- c] pyridin-2-yl] -guanidin;
N- (5-Phenylacetyl-4, 5,6, 7-tetrahydro-thiazolo [5,4- c] pyridin-2-yl) -guanidin;
2-Guanidino-6, 7-dihydro-4H-thiazolo [5 , -c] pyridin-5- carbonsäure-benzylester; N- (5-Pentanoyl-4, 5,6, 7-tetrahydro-thiazolo [5, 4-c] pyridin-2- yl) -guanidin;
2-Guanidino-6, 7-dihydro-4iT-thiazolo [5, 4-c] pyridin-5- thiocarbonsäure-propylamid; N- [5- (2-Propyl-pentanoyl) -4,5,6, 7-tetrahydro-thiazolo [5,4- c] pyridin-2-yl] -guanidin;
N- (5-Benzyl-4, 5,6, 7-tetrahydro-thiazolo [5, 4-c] pyridin-2- yl) -guanidin;
N- (5-Prop-2-ynyl-4, 5,6, 7-tetrahydro-thiazolo [5, 4-c] pyridin- 2-yl) -guanidin;
N- (5-Cyclopropancarbonyl-4, 5,6, 7-tetrahydro-thiazolo [5, 4- c] pyridin-2-yl) -guanidin;
N~ [5- (Butan-1-sulfonyl) -4,5,6, 7-tetrahydro-thiazolo [5,4- c] pyridin-2-yl] -guanidin; JV- (5-Isobutyryl-4, 5,6, 7-tetrahydro-thiazolo [5, 4-c] pyridin-
2-yl) -guanidin;
N- [5- (2, 2-Dimethyl-propionyl) -4,5,6, 7-tetrahydro- thiazolo [5, 4-c] pyridin-2-yl] -guanidin; 2-Guanidino-6, 7-dihydro-4H-thiazolo [5, -c] pyridin-5- thiocarbonsaure-benzylamid,•
2-Guanidino-6, 7-dihydro-4H-thiazolo [5, 4-c] pyridin-5- carbonsäure- tert-butylamid;
N- (5-But-3-enoyl-4, 5,6, 7-tetrahydro-thiazolo [5, 4-c] pyridin-
2-yl) -guanidin; N- (5-Benzyl-5, 6,7, 8-tetrahydro-4H-thiazolo [4, 5-c] azepin-2- yl) -guanidin;
3- (2-Guanidino-6, 7-dihydro-4JJ-thiazolo [5, 4-c] pyridin-5-yl) - propionsäure-ethylester;
2-Guanidino-6 , 7-dihydro-4H-thiazolo [5 , 4-c] pyridin-5- carbonsäure-pentylamid;
JV- [5- (2-Methoxy-acetyl) -4,5,6, 7-tetrahydro-thiazolo [5, 4- c] pyridin-2-yl] -guanidin;
N- (5-Cyclopropylmethyl-4, 5,6, 7-tetrahydro-thiazolo [5, 4- c] pyridin-2-yl) -guanidin; N~ (5-Methansulfonyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-thiazolo [5,4- c]pyridin-2-yl) -guanidin;
N- [5- (3 -Methyl-butyryl) -4,5,6, 7-tetrahydro-thiazolo [5,4- c] pyridin-2-yl] -guanidin; 2-Guanidino-6, 7-dihydro-4H~thiazolo [5, 4-c] pyridin-5- thiocarbonsäure- (2-methoxy-1-methyl-ethyl) -amid; 2-Guanidino-6, 7-dihydro-4H-thiazolo [5, 4-c] pyridin-5- carbonsäure-phenylamid; [3- (2-Guanidino-6, 7-dihydro-4H-thiazolo [5, 4-c] pyridin-5- yl) -3-oxo-propyl] -carbaminsäure- ert-butylester;
N- [5- (4-Dimethylamino-butyryl) -4,5,6, 7-tetrahydro- thiazolo [5, 4-c] pyridin-2-yl] -guanidin;
JV- (5-Propyl-4, 5,6, 7-tetrahydro-thiazolo [5, 4-c] pyridin-2- yl) -guanidin; und 2-Guanidino-6, 7-dihydro-4fT-thiazolo [5, 4-c] yridin-5- thiocarbonsäure-isopropylamid.
8. Verbindungen der in Anspruch 1 definierten Formel I, worin A eine Kette von 3-6 gegebenenfalls substituierten C- Atomen bedeutet, wovon eines durch -0- ersetzt sein kann, wobei das Ringgerüst nur die beiden Doppelbindungen des
Thiazolbausteins enthält; pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze von basischen Verbindungen, pharmazeutisch verwendbare Salze von saure Gruppen enthaltenden Verbindungen mit Basen, pharmazeutisch verwendbare Ester von Hydroxy- oder
Carboxygruppen enthaltenden Verbindungen sowie Hydrate oder
Solvate davon; mit Ausnahme von - N- (4, 5, 6, 7-Tetrahydro-benzothiazol-2-yl) -guanidin;
(2-Guanidino-4, 5, 6, 7-tetrahydro-benzothiazol-4-yl) - essigsaure-ethylester;
N- ( -Hydroxymethyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2- yl) -guanidin; - J\T- (4-Tosyloxymethyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2- yl) -guanidin; N- (4-Azidomethyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2- yl) -guanidin;
N- (4-Aminomethyl-4 , 5 , 6 , 7-tetrahydro-benzothiazol-2- yl) -guanidin; und - N- (6-Acetylaminomethyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro- benzothiazol-2-yl) -guanidin.
9. Verbindungen gemäss Anspruch 8 , worin in der Kette A eines der C-Atome einen oder zwei, gleiche oder verschiedene, Substituenten trägt; oder mehrere der C-Atome je einen oder zwei, gleiche oder verschiedene, Substituenten tragen.
10. Verbindungen gemäss Anspruch 9, worin der/die Substituent (en) ausgewählt ist/sind aus Alkyl-, Alkenyl-,
Cycloalkenyl- , Aryl-, Heteroaryl-, Aralkyl-,
Alkoxycarbonyl-, Carboxamido- , Cyano- oder
Cyanolakylgruppen und/oder aus mit ein und demselben C-Atom verknüpften Polymethylengruppen.
11. Verbindungen gemäss Anspruch 10, worin der/die Substituent (en) ausgewählt ist/sind aus
Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl-, 1,1- Dirnethylpropyl-, Allyl- und Cyclohex-1-enylgruppen; und/oder
Phenyl-, o-Tolyl-, m-Tolyl-, p-Tolyl-, 2-Ethylphenyl- , 3-Fluorphenyl-, 4-Fluorphenyl- , 4-Chlorphenyl- , 4- Cyanophenyl- , 4-Benzyloxyphenyl- , 3 -Methoxyphenyl- , 4 - Methoxyphenyl- , 3,4-Dimethoxyphenyl- , 3,4- Methylendioxyphenyl- und Bis-3,5- trifluormethylphenylgruppen; und/oder Thiophen-2-yl- und Benzylgruppen; und/oder Ethoxycarbonylgruppen; und/oder - n-Propylamino- , Benzylamino- , N-Methyl-N- phenethylamino-, 3-Methylbutylamino- , Phenylamino- , N- Butyl-N-ethylamino- , Di-n-propylamino- , Allylamino-, Piperidin-1- und Morpholin-4-carbonylgruppen; und/oder Cyano- und Cyanoethylgruppen; und/oder mit ein und demselben C-Atom verknüpften Pentamethylengruppen.
12. Verbindungen gemäss Anspruch 11, worin an ein und demselben C-Atom einerseits eine Phenylgruppe und anderseits eine Ethoxycarbonyl- , Cyano- oder Phenylgruppe sitzen.
13 N- (5-Ethyl-5-methyl-4 ,5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2- yl) -guanidin und sein Formiat;
N- (5, 5-Dimethyl-4, 5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2-yl) - guanidin und sein Formiat;
N- (5, 5-Dimethyl-6-phenyl-4, 5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2- yl) -guanidin und sein Formiat;
N- (4- ert-Butyl-4, 5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2-yl) - guanidin; N- (6-Isopropyl-4 , 5, 6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2-yl) - guanidin;
N- (5,5, 7-Trimethyl-4, 5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2-yl) - guanidin;
N- ( 6 , 6-Dimethyl-4, 5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2-yl) - guanidin;
N- (5-Butyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-4H-cycloheptathiazol-2-yl) - guanidin;
N- (4-Ethyl-4-methyl-4, 5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2-yl) - guanidin; JV- [6- (3,4-Dimethoxy-phenyl) -4 , 5, 6, 7-tetrahydro- benzothiazol-2-yl] -guanidin und sein Formiat;
N- (5-Butyl-4, 5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2-yl) -guanidin;
N- (6-Phenyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2-yl) -guanidin;
N- (5-Methyl-4, 5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2-yl) -guanidin; JV- (4-Methyl-4-propyl-4, 5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2-yl) - guanidin;
JV- (6-Propyl-4, 5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2-yl) -guanidin;
JV- (4-Cyclohex-l-enyl-4 ,5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2-yl) - guanidin und sein Formiat;
JV- (4-sec-Butyl-4, 5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2-yl) - guanidin und sein Formiat; und
N- (4-Isobutyl-4-methyl-4, 5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2- yl) -guanidin.
14. N- (6- ert-Butyl-4, 5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2-yl) - guanidin;
2-Guanidino-6-phenyl-4, 5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol-6- carbonsäure-ethylester und sein Formiat JV- [6- (1, 1-Dimethyl-propyl) -4,5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol-
2-yl] -guanidin;
JV- (7-Methyl-4, 5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2-yl) -guanidin und sein Formiat;
IV- [6- (3-Methoxy-phenyl) -4,5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2- yl] -guanidin und sein Formiat
JV- (6-Thiophen-2-yl-4, 5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2-yl) - guanidin und sein Formiat;
JV- (5, 5, 7, 7-Tetramethyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2- yl) -guanidin; N- [6- (4-Fluor-phenyl) -4, 5, 6 , 7-tetrahydro-benzothiazol-2- yl] -guanidin und sein Hydrobromid;
2-Guanidino-4, 5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol-6-carbonsäure- ethylester und sein Hydrobromid;
N- (4, 4-Dimethyl-4, 5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2-yl) - guanidin;
N- (4-Methyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2-yl) -guanidin und sein Formiat .
N- (4, 5, 6, 7-Tetrahydro-benzothiazol-2-yl-4-spiro- cyclohexan) -guanidin und sein Formiat . JV- (5, 6, 7, 8-Tetrahydro-4H-cycloheptathiazol-2-yl) -guanidin; JV- (4-Allyl-4, 5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2-yl) -guanidin und sein Formiat;
JV- (6-Methyl-4 ,5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2-yl) -guanidin;
JV- [6- (3-Fluor-phenyl) -4,5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2- yl] -guanidin und sein Formiat;
N- (6-Cyano-6-phenyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2-yl) - guanidin und sein Hydrobromid;
JV- (4-Phenyl-4 ,5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2-yl) -guanidin und sein Formiat; und JV- (6, 6-Diphenyl-4, 5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2-yl) - guanidin und sein Formiat .
15. N- [6- (4-Methoxy-phenyl) -4,5, 6 , 7-tetrahydro- benzothiazol-2-yl] -guanidin und sein Hydrobromid; JV- (5-Phenyl-5, 6,7, 8-tetrahydro-4H-cycloheptathiazol-2-yl) - guanidin und sein Hydrobromid;
JV- (6, 7-Dihydro-4H-pyrano [4, 3-d] thiazol-2-yl) -guanidin;
JV- (6-Benzo [1,3] dioxol-5-yl-4, 5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol-
2-yl) -guanidin und sein Formiat; 2-Guanidino-4 ,5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol-6-carbonsäure- propylamid und sein Formiat; JV- [6- (4-Cyano-phenyl) -4,5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2- yl] -guanidin und sein Formiat;
JV- (4-Benzyl-4, 5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2-yl) -guanidin und sein Formiat;
JV- (5-Methyl-5-phenyl-4, 5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2-yl) - guanidin und sein Formiat;
N- [6- (3, 5-Bis-trifluoromethyl-phenyl) -4,5,6, 7-tetrahydro- benzothiazol-2-yl] -guanidin und sein Formiat; JV- (6-o-Tolyl-4, 5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2-yl) -guanidin und sein Formiat;
JV- (6-m-Tolyl-4 , 5 , 6 , 7-tetrahydro-benzothiazol-2-yl) -guanidin und sein Formiat ;
JV- [6- (2-Ethyl-phenyl) -4, 5, 6 , 7-tetrahydro-benzothiazol-2- yl] -guanidin und sein Formiat; JV- [6- ( -Chloro-phenyl) -4,5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2- yl] -guanidin und sein Formiat;
2-Guanidino-4, 5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol- -carbonsäure- benzylamid und sein Formiat; JV- (5, 6-Dihydro-4H-cyclopentathiazol-2-yl) -guanidin;
JV- [6- (4-Benzyloxy-phenyl) -4 , 5, 6, 7-tetrahydro-benzothiazol-
2-yl] -guanidin und sein Hydrobromid;
2-Guanidino-4, 5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol-4-carbonsäure- methyl-phenethyl-amid und sein Formiat; JV- (6-Phenyl-4, 5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2-yl-4-spiro- cyclohexan) -guanidin und sein Hydrobromid;
N- (6-p-Tolyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2-yl) -guanidin und sein Formiat
2-Guanidino-4, 5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol-4-carbonsäure- (3 -methyl-butyl) -amid und sein Formiat; und
N- (4- tert-Butyl-6-phenyl-4, 5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2- yl) -guanidin.
16. 2-Guanidino- ,5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol-6- carbonsäure-phenylamid und sein Formiat;
2-Guanidino-4, 5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol-4-carbonsäure- butyl-ethyl-amid und sein Formiat;
N- [4- (2-Cyano-ethyl) -4,5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2-yl] - guanidin und sein Formiat; 2-Guanidino-4 ,5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol-4-carbonsäure- ethylester und sein Hydrobromid;
2-Guanidino-4, 5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol-4-carbonsäure- dipropylamid und sein Formiat ;
2-Guanidino-4, 5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol-4-carbonsäure- phenylamid und sein Formiat;
2-Guanidino-4, 5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol-6-carbonsäure- allylamid und sein Formiat;
2-Guanidino-4 ,5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol-4-carbonsäure- propylamid und sein Formiat; JV- [4- (Piperidin-1-carbonyl) -4,5,6, 7-tetrahydro- benzothiazol-2-yl] -guanidin und sein Formiat; 2-Guanidino-4 ,5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol-4-carbonsäure- allylamid und sein Formiat;
2-Guanidino-4, 5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol-6-carbonsäure- (3-methyl-butyl) -amid und sein Formiat; JV- [4- (Morpholin-4-carbonyl) -4 , 5, 6, 7-tetrahydro- benzothiazol-2-yl] -guanidin und sein Formiat; und 2-Guanidino-4, 5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol-4-carbonsäure- diisopropylamid und sein Formiat .
17. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 8-16 zur Anwendung als therapeutische Wirkstoffe.
18. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 8-16 und einen inerten Träger.
19. Verwendung von Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 8-16 gemäss Anspruch 1 oder 2.
20. Verwendung von - IV- (4, 5, 6, 7-Tetrahydro-benzothiazol-2-yl) -guanidin;
(2-Guanidino-4, 5 , 6 , 7-tetrahydro-benzothiazol-4-yl) - essigsäure-ethylester;
JV- ( -Hydroxymethyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2- yl) -guanidin; - JV- (4-Tosyloxymethyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2- yl) -guanidin;
N- (4-Azidomethyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2- yl) -guanidin;
JV- (4-Aminomethyl-4,5, 6, 7-tetrahydro-benzothiazol-2- yl) -guanidin; und
IV- (6-Acetylaminomethyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro- benzothiazol-2-yl) -guanidin gemäss Anspruch 1 oder 2.
21. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 8-16, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der nachstehenden Formel 1
in α-Stellung zur Carbonylgruppe halogeniert, die erhaltene Verbindung der obigen Formel 2 mit 2-Imino-4-thiobiuret der obigen Formel 3 einer Cyclokondensation unterwirft und gegebenenfalls eine erhaltene basische Verbindung in ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz bzw. eine erhaltene, eine saure Gruppe enthaltende Verbindung in ein pharmazeutisch verwendbares Salz mit einer Base bzw. eine erhaltene Hydroxy- oder Carboxygruppen enthaltende Verbindung in einen pharmazeutisch verwendbaren Ester überführt und gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein Hydrat oder Solvat überführt .
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Inventor name: STEGER, MATTHIAS

Inventor name: CAROFF, EVA

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Inventor name: GILLER, THOMAS

Inventor name: FRETZ, HEINZ

Inventor name: HILPERT, KURT

Inventor name: BREU, VOLKER

Inventor name: FECHER, ANJA

Inventor name: VALDENAIRE, OLIVER

Inventor name: STEGER, MATTHIAS

Inventor name: CAROFF, EVA

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