RU2337911C2 - Производные гуанидина и их применение в качестве антагонистов рецептора нейропептида ff - Google Patents

Производные гуанидина и их применение в качестве антагонистов рецептора нейропептида ff Download PDF

Info

Publication number
RU2337911C2
RU2337911C2 RU2005132308/04A RU2005132308A RU2337911C2 RU 2337911 C2 RU2337911 C2 RU 2337911C2 RU 2005132308/04 A RU2005132308/04 A RU 2005132308/04A RU 2005132308 A RU2005132308 A RU 2005132308A RU 2337911 C2 RU2337911 C2 RU 2337911C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
guanidine
tetrahydrobenzothiazol
formate
methyl
group
Prior art date
Application number
RU2005132308/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2005132308A (ru
Inventor
Эва КАРОФФ (FR)
Эва КАРОФФ
Маттиас ШТЕГЕР (CH)
Маттиас ШТЕГЕР
Оливье ВАЛЬДЕНЕР (CH)
Оливье ВАЛЬДЕНЕР
Ан ФЕХЕР (CH)
Аня ФЕХЕР
Фолькер БРОЙ (DE)
Фолькер БРОЙ
Курт ХИЛЬПЕРТ (CH)
Курт ХИЛЬПЕРТ
Хайнц ФРЕТЦ (CH)
Хайнц ФРЕТЦ
Томас ГИЛЛЕР (CH)
Томас ГИЛЛЕР
Original Assignee
Актелион Фармасьютикалз Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Актелион Фармасьютикалз Лтд. filed Critical Актелион Фармасьютикалз Лтд.
Publication of RU2005132308A publication Critical patent/RU2005132308A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2337911C2 publication Critical patent/RU2337911C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям общей формулы II в качестве антагониста рецептора нейропептида FF, их фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям, лекарственному средству на их основе, а также к их применению. Соединения могут найти применение для лечения и профилактики заболеваний, опосредованных активностью рецептора нейропептида FF, таких как боль, гиперальгезия, недержание мочи, для устранения синдромов, возникающих при алкогольной, психотропной и никотиновой зависимостях, для регулирования высвобождения инсулина, усвоения пищи, функций памяти, кровяного давления или электролитного и энергетического обмена. В общей формуле II
Figure 00000001
А вместе с тиазольным кольцом образует 4,5,6,7-тетрагидробензотиазольный, 5,6,7,8-тетрагидро-4Н-циклогептатиазольный, 5,6-дигидро-4Н-циклопентатиазольный фрагменты; R1 представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, 1,1-диметилпропил или фенил; R2-R6 каждый представляют собой водород или метил. 3 н. и 3 з.п. ф-лы, 4 табл.

Description

Данное изобретение относится к производным гуанидина общей формулы
Figure 00000003
где
А означает цепь из 3-6 возможно замещенных С-атомов, один из
которых может быть заменен на -N(R')- или -О-; и
R' означает водород или заместитель;
причем циклический фрагмент содержит обе двойные связи только в тиазольном структурном элементе;
а также к фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям соединений формулы I основного характера, к фармацевтически приемлемым солям соединений формулы I, содержащих кислотные группы с основаниями, к фармацевтически приемлемым сложным эфирам соединений формулы I, содержащих гидрокси- или карбоксигруппы, а также к их гидратам или сольватам.
Производные гуанидина формулы I, которые содержат один или более асимметрических центров, могут находиться в форме оптически чистых энантиомеров, в виде смесей энантиомеров, таких как, например, рацематы, или, в случае необходимости, в форме оптически чистых диастереомеров, в виде смесей диастереомеров, в виде диастереомерных рацематов или в виде смесей диастереомерных рацематов.
Определенные выше вещества являются частично известными и частично новыми, и они проявляют ценные фармакологические свойства, а именно действуют как антагонисты рецепторов нейропептида FF.
В первом аспекте данное изобретение относится к применению определенных выше соединений формулы I, а также определенных выше солей, сложных эфиров, гидратов и сольватов в качестве антагонистов рецепторов нейропептида FF или для получения соответствующих лекарственных средств, в частности для лечения болей и повышенной болевой чувствительности, воспалительных явлений при алкогольной, психофармацевтической и никотиновой зависимости и для улучшения или устранения от указанных зависимостей, для регулирования высвобождения инсулина, приема пищи, функций памяти, кровяного давления и электролитного и энергетического обмена и для лечения недержания мочи или для изготовления соответствующих лекарственных средств.
Поддающиеся лечению боли могут быть хроническими, острыми, продолжительными или преходящими, причем указанные боли могут быть оперативного, травматического или патологического происхождения; преимущество согласно изобретению состоит в предотвращении толерантности к опиоидам и/или опиоидной зависимости.
Уже в 1985 г. были открыты нейропептид FF (NPFF; H-Phe-Leu-Phe-Gln-Pro-Gln-Arg-Phe-NH2 [99566-27-5]), октапептид и нейропептид AF (NPAF; H-Ala-Gly-Glu-Gly-Leu-Ser-Ser-Pro-Phe-Trp-Ser-Leu-Ala-Pro-Gln-Arg-Phe-NH2 [99588-52-0]), родственный октадекапептид, в качестве нейротрансмиттеров центральной нервной системы в бычьем головном мозге (Yang и др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1985, 82(22), 7757-61) и первоначально охарактеризованы как антиопиоидные пептиды. Карбокситерминальные амидированные нейропептиды на основании их реакционноспособности по отношению к анти-Phe-Met-Arg-Phe-NH2 антисыворотке были отнесены к FMRFамидоподобным пептидам. Оба пептида проявляют свойства модулирования болей, причем октапептид обладает более сильным действием. Оба пептида играют важную роль как при опиоиднозависимой анальгезии, так и в развитии толерантности по отношению к опиоидам (обзорная статья: Roumy and Zajac, Europ. J. Pharm. 1998, 345, 1-11; Panula и др., Prog. Neurobiol. 1996, 48, 461-87). Интересно, что в опытах на животных NPFF в зависимости от способа введения проявляют как противоопиоидное, так и проопиоидное действия. Так NPFF могут обращать острый эффект опиоидов, и их повышенная концентрация в мозге возможно ответственна за развитие толерантности к опиоидам и зависимости. У крыс, например, интрацеребровентрикулярное (i.c.v.) введение снижает болевой порог и ослабляет индуцированную морфином анальгезию. Введение NPFF толерантным к морфину крысам вызывает симптомы воспалительных явлений. У толерантных к морфину крыс после инъекции i.c.v. анти-NPFF IgG снова проявлялось анальгезирующее действие морфина. (Lake и др., Neurosci. Lett. 1991, 132, 29-32). Иммунонейтрализация NPFF путем подоболочечно (i.t.) введенного анти-NPFF антитела повышает анальгезию, вызванную эндогенными и экзогенными опиоидами. Путем прямой инъекции NPFF или аналога NPFF в спинной мозг (i.t.) получали проопиоидное действие с продолжительной опиоидноподобной анальгезией и усиленный эффект смягчения боли морфином (Gouarderes и др., Eur. J. Pharmacol. 1993, 237, 73-81; Kontinen and Kalso, Peptides 1995, 16, 977).
Дополнительные сообщения показывают, что NPFF играют важную роль также в физиологических процессах, таких как высвобождение инсулина, регуляция усвоения пищи, функции памяти, регуляция кровяного давления и электролитный обмен (Panula и др., Prog. Neurobiol. 1996, 48, 461-487).
У различных видов млекопитающих, таких как человек, крыса, мышь и бык, было доказано путем обнаружения гена, который кодирует как общий предшественник белков NPFF и NPAF, что в результате расщеплялись оба активных пептида (Perry и др., FEBS Lett. 1997, 409, 426-30; Vilim и др., Mol. Pharmacol. 1999, 55,804-11). У людей ген указанного предшественника экспрессируется как в различных периферических органах, так и в области центральной нервной системы, прежде всего в мозжечке (Elshourbagy и др., J. Biol. Chem. 2000, 275 (34), 25965-71), тогда как экспрессия у крыс ограничена исключительно определенными областями центральной нервной системы, такими как гипоталамус, костный мозг и дорсальный отросток спинного мозга. На основании доказательства присутствия NPFF в плазме крови человека предполагается, что пептиды периферически ответственны дополнительно за гормоноподобную активность (Sundblom и др., Peptides 1998, 19, 1165-70).
В пробах тканей человека и крысы были идентифицированы два рецептора, связанных с G-белком (GPCR), NPFF1 и NPFF2 (Bonini и др., J. Boil. Chem. 2000, 275 (50), 39324-31; Kotani и др., Br. J. Pharmacol. 2001, 133, 138-44), причем NPFF2 идентичен первоначально описанному как единичный рецептор HLWAR77 (Elshourbagy и др., J. Biol. Chem. 2000, 275 (34), 25965-71). NPFF1 и NPFF2 могут быть охарактеризованы как специфические рецепторы со сродством в наномолярной и субнаномолярной области для обоих нейропептидов FF и AF. NPFF связан с NPFF1 константой связи Kd = 1,13 нМ и с NPFF2 Kd = 0,37 нМ. Идентичность NPFF1 и NPFF2 составляет примерно 50%. Сравнение аминокислотных последовательностей с известными GPCRs показывает 30-40%-ное подобие с орексином-1, орексином-2, нейропептидом Y (NPY) Y2, холецистокинином А, NPY Y1, рецептором пролактинвысвобождающего гормона и NPY Y4 человека. Распространение NPFF1 и NPFF2 в различных пробах тканей человека и крысы устанавливали определением м-РНК посредством RT-PCR (реакции обратимой транскрипции цепи полимеразы). При этом NPFF1 обнаруживали преимущественно в центральной нервной системе (ЦНС). В противоположность этому NPFF2 находили преимущественно в спинном мозге. Указанные данные основывались на ауторадиографических методах с использованием селективных радиолигандов NPFF1 и NPFF2 (Allard и др., Brain Res. 1989, 500, 169-176; Neuroscience 1992, 49, 106-116; Gouarderes и др., Neyroscience 2002 115:2 349-61).
Нейропептиды SF (NPSF, 37 аминокислот) и нейропептид VF (NPVF, октапептид), описанные как родственные NPFF пептиды, локализованные на так называемом NPVF-гене, связаны со сравнительно высоким сродством и селективностью с рецептором NPFF1 как NPFF и NPAV. NPVF-пептид также блокирует индуцированную морфином анальгезию при острых и воспалительных видах болей, выраженных NPFF, и подчеркивает важность NPVF/FF1-систем как части эндогенного антиопиоидного механизма (Q. Liu и др., J. Biol. Chem. 2002, 276 (40). 36961).
Наличие функциональных рецепторов NPFF1 и NPFF2 в адипоцитах и действие NPFF и NPAF на ключевые позиции передачи сигнала при метаболизме жиров означает, что оба пептида наряду с их первоначальным модулирующим действием на боли, дополнительно могут оказывать влияние на накопление и расходование энергии организма (I. Lefrere и др., J. Biol. Chem. 2002, 277 (42), 39169).
Пептид дезамино-Tyr-Phe-Leu-Phe-Gln-Pro-Gln-Arg-NH2 был первым, для которого были описаны NPFF-эффекты противодействия антагонисту рецептора NPFF. После i.c.v. инъекции указанный пептид ослаблял воспалительные явления при морфиновой зависимости (Malin и др., Peptides 1991, 12, 1011-1014). Однако указанный пептид никаким образом не проявляет биосовместимости с центральной нервной системой. Оптимизация трипептида Pro-Gln-Arg-NH2 при комбинаторном составлении приводила к дансил-Pro-Gln-Arg-NH2 или к дансил-Pro-Ser-Arg-NH2, оба с улучшенными свойствами, которые пассивировали гематоэнцефалический барьер, что после системного введения крысам приводило к улучшенному антагонистическому действию по отношению к вызванным NPFF антиопиоидным симптомам (Prokai и др., J. Med. Chem. 2001, 44, 1623-1626).
Arg-Tyr-амид пептоид BIBP3226, описанный первоначально как NPY Y1 селективный антагонист рецепторов, проявляет 10-60-кратно повышенное сродство к NPFF1-рецептору человека и крысы по сравнению с соответствующими NPFF2-рецепторами (Bonini и др., J. Biol. Chem. 2000, 275 (50), 39324-31). Из серии соединений, которые происходят от NPY Y1 селективного антагониста BIP3226, получали селективные антагонисты hNPFF1 рецептора, которые проявляли сродство 40-80 нМ (Mollereau и др., Europ. J. Pharmacol. 2002, 45, 245-56).
Оба нейропептидных FF-аналога 1DME ([D-Tyr1,(Nme)Phe3]NPFF) и Nic-1DME (никотиноил-Pro-1DME) проявляют различные фармакологические свойства при Tail-flick-пробе на мышах, хотя оба соединения связаны с NPFF1 и NPFF2 со сравнимыми сродством и селективностью. Как 1DME, так и Nic-1DME усиливают после i.t. и i.p. (внурибрюшинного) введения анальгезию морфином, но Nic-1DME может после i.c.v. и i.p. введения не подавлять индуцированную морфином анальгезию (Quelven и др., Europ. J. Pharmacol. 2002, 449, 91-98).
В заявке WO 02/24192 A1 описана пептидная структура синтетического NPFF-лиганда на основе аргинина в качестве центрального структурного элемента.
Определенные выше вещества являются мощными и специфическими низкомолекулярными антагонистами рецепторов нейропептидов FF1 с непептидными или непептоидными структурами.
Обычные возможности лечения хронических болей базируются на NSAIDs (нестероидных противовоспалительных средствах), канабиноидах и опиоидах. Так, например, производные морфина связывают μ-опиоидные рецепторы и действуют благодаря этому болеутоляюще. Связывание опиоидами μ-опиоидных рецепторов идет с высвобождением нейропептида FF. Основываясь на проведенных опытах на животных, предполагали, что высвободившийся NPFF ослабляет анальгезирующий эффект введенного опиоида и ведет к толерантности по отношению к опиоидам. Чтобы при длительном лечении получать постоянный обезболивающий эффект, вследствие упомянутой толерантности приходилось вводить все более высокие дозы опиоида, что в конце концов могло приводить к серьезным побочным действиям. Как уже упомянуто выше, до настоящего времени известны два рецептора нейропептида FF, причем рецептор NPPF1 в основном локализован в центральной нервной системе, а рецептор NPFF2 (локализован) преимущественно в спинном мозге. Активирование рецептора NPFF2 оказывает опиоидноподобное анельгезирующее действие. Блокирование рецептора NPPF1 антагонистом затрудняет развитие толерантности по отношению к опиоидам и дополнительно усиливает их действие.
Как упомянуто выше, определенные там вещества являются частично известными, а частично новыми, и они отличаются ценными фармакологическими свойствами, блокируют взаимодействие нейропептида FF с рецептором нейропептида подтипа FF1.
Если один или более С-атомов цепи А в формуле I замещен(ы), то
- один С-атом может иметь один или два (концевых) одинаковых или различных заместителя; или
- несколько С-атомов могут иметь каждый один или два (концевых) одинаковых или различных заместителя.
В формуле I А вместе с тиазольным циклом может образовывать циклопентатиазольный, бензотиазольный, циклогептатиазольный, пиранотиазольный, тиазолопиридиновый, тиазолоазепиновый или тиазолооксепановый фрагменты, которые содержат обе двойные связи только в тиазольном структурном элементе, такие как, например, 4,5,6,7-тетрагидробензотиазольный, 5,6,7,8-тетрагидро-4Н-циклогептатиазольный, 5,6-дигидро-4Н-циклопентатиазольный, 6,7-дигидро-4Н-пирано[4,3-d]тиазольный или 5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиазоло[4,5-c]азепиновый фрагменты.
Подгруппа соединений формулы I может быть представлена общей формулой (II)
Figure 00000004
где R1-R6 представляют собой водород, алкил, алканоил, алкенил, алкоксигруппу, алкоксиалкил, алкоксиалканоил, алкоксиалкилкарбамоил, алкоксиалкилтиокарбамоил, алкоксикарбонил, алкоксикарбонилалкил, алкоксикарбонилалканоил, алкиламидогруппу, алкиламинокарбонил, алкилариламиногруппу, алкилкарбамоил, алкилтиокарбамоил, алкилкарбонил, алкилкарбонилоксигруппу, алкилендиоксигруппу, алкилсульфинил, алкилсульфинилалкил, алкилсульфонил, алкилсульфонилалкил, алкилтиогруппу, алкилсульфонамидогруппу, алкилтиоалкил, алкинил, аминогруппу, аминоалкил, аминоалканоил, аминоацил, алкиламиногруппу, алкиламиноалкил, алкиламиноалканоил, аминокарбонил, аминокарбонилалкил, амонокарбонилалканоил, алкиламинокарбониламиногруппу, алкоксикарбониламиногруппу, арил, арилалкенил, арилалкилоксигруппу, арилалкил, арилалкиламидогруппу, арилалканоил, ариламидогруппу, ариламиногруппу, ариламинокарбонил, арилкарбамоил, арилтиокарбамоил, арилоксигруппу, арилоксиалкил, арилоксиалканоил, арилоксиалкиламиногруппу, арилоксиалкилкарбамоил, арилоксиалкилтиокарбамоил, арилоксикарбонил, арилоксикарбонилалкил, арилоксикарбонилалканоил, арилоксикарбонилалкиламиногруппу, арилоксикарбонилалкилкарбамоил, арилоксикарбонилалкилтиокарбамоил, арилсульфинил, арилсульфинилалкил, арилсульфонил, арилсульфонилалкил, арилсульфонилалканоил, арилсульфонамидогруппу, арилтиогруппу, арилтиоалкил, арилтиоалканоил, карбоксигруппу, карбоксил, карбоксиалкил, карбоксиалкиламидогруппу, цианогруппу, цианоалкил, цианоалкиламидогруппу, цианоалканоил, циклоалкил, циклоалкиламидогруппу, циклоалканоил, циклоалкиламиногруппу, циклоалкиламинокарбонил, циклоалкилоксикарбонил, циклоалкилоксикарбонилалкил, циклоалкилоксикарбонилалкиламидогруппу, циклоалкилоксикарбонилалканоил, диалкиламинокарбонил, диалкиламиноалкил, диалкиламиноалкиламидогруппу, диалкиламиноалканоил, диариламиногруппу, формил, формилалкил, галоген, галогеналкоксигруппу, галогеналкил, галогеналкиламидогруппу, галогеналканоил, галогеналкиламиногруппу, гетероариламиногруппу, гетероариламидогруппу, гетероциклилалкиламидогруппу, гетероариламинокарбонил, гетероарилоксикарбонилалкил, гетероарилоксикарбонилалкиламидогруппу, гетероарилоксикарбонилалканоил, гетероциклил, гетероциклиламиногруппу, гетероциклиламидогруппу, гетероциклилалкил, гетероциклилалканоил, гетероциклилалкиламиногруппу, гетероциклилалкиламидогруппу, гетероарилалкил, гетероарилалканоил, гетероарилалкиламиногруппу, гетероарилалкиламидогруппу, гетероциклилалкиламинокарбонил, гетероциклилалкоксикарбонилалкил, гетероциклилалкоксикарбонилалканоил, гетероциклилалкоксикарбонилалкиламиногруппу, гетероциклилалкоксикарбонилалкиламидогруппу, гидроксигруппу, гидроксиалкил, гидроксиалканоил, меркаптогруппу или нитрогруппу.
Предпочтительными значениями для R1 при этом являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, 1,1-диметилпропил или фенил. Если R2-R6 отличаются от водорода, то они представляют собой предпочтительно метил или другой низший алкильный остаток.
Дополнительная подгруппа соединений формулы I может быть представлена общей формулой III
Figure 00000005
где R' представляет собой алкил, алканоил, алкенил, алкинил, алкоксикарбонилалкил, алкоксикарбониламиноалканоил, алкилкарбамоил, алкоксикарбонилалкилкарбамоил, алкоксикарбонилалкилтиокарбамоил, алкилтиокарбамоил, моно- или дизамещенный аминоалканоил, арил, арилалкил, арилалкоксикарбонил, арилалканоил, арилкарбамоил, алкоксиалканоил, алкилсульфонил, арилтиокарбамоил, арилоксикарбонилалкил, арилоксикарбонилалканоил, арилоксикарбонилалкилкарбамоил, арилоксикарбонилалкилтиокарбамоил, арилсульфонил, циклоалкил, циклоалканоил, циклоалкилкарбамоил, циклоалкилтиокарбамоил, циклоалкилкарбонил, циклоалкилоксикарбонилалкил, циклоалкилоксикарбонилалканоил, циклоалкилоксикарбонилалкилкарбамоил, циклоалкилоксикарбонилалкилтиокарбамоил, гетероарилалкил, гетероциклилалкил, гетероциклилалкоксикарбонилалкил, гетероциклилалкоксикарбонилалканоил, гетероциклилалкоксикарбонилалкилкарбамоил, гетероциклилалкоксикарбонилалкилтиокарбамоил, гетероарилоксикарбонилалкил, гетероарилоксикарбонилалкилкарбамоил или гетероарилоксикарбонилалкилтиокарбамоил.
При этом предпочтительно R' представляет собой метил, этил, пропил, гексил, 2,2-диметилпропионил, циклопропилметил, 2-циклогексилэтил, пропинил, этилоксикарбонилэтил, бензил, н-бутилоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил, бензилоксикарбонил, 3-метилбутирил, пентаноил, фенилацетил, 2-пропилпентаноил, циклопропанкарбонил, изобутирил, бут-3-еноил, 2-метоксиацетил, пропан-2-сульфонил, бутан-1-сульфонил, метансульфонил, трет-бутилоксикарбониламинопропионил или 4-диметиламинобутирил.
Предпочтительно предложено применение следующих соединений формулы III:
трет-бутиловый эфир 2-гуанидино-6,7-дигидро-4Н-тиазоло[5,4-c]пиридин-5-карбоновой кислоты;
N-(5-гексил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)гуанидин;
N-[5-(2-циклогексилэтил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил]гуанидин;
N-(5-этил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)гуанидин;
Бутиловый эфир 2-гуанидино-6,7-дигидро-4Н-тиазоло[5,4-c]пиридин-5-карбоновой кислоты;
N-[5-(пропан-2-сульфонил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил]гуанидин;
N-(5-фенилацетил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)гуанидин;
Бензиловый эфир 2-гуанидино-6,7-дигидро-4Н-тиазоло[5,4-c]пиридин-5-карбоновой кислоты;
N-(5-пентаноил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)гуанидин;
Пропиламид 2-гуанидино-6,7-дигидро-4Н-тиазоло[5,4-c]пиридин-5-тиокарбоновой кислоты;
N-[5-(2-пропилпентаноил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил]гуанидин;
N-(5-бензил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)гуанидин;
N-(5-проп-2-инил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)гуанидин;
N-(5-циклопропанкарбонил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)гуанидин;
N-[5-(бутан-1-сульфонил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил]гуанидин;
N-(5-изобутирил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)гуанидин;
N-[5-(2,2-диметилпропионил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридил-2-ил]гуанидин;
бензиламид 2-гуанидино-6,7-дигидро-4Н-тиазоло[5,4-c]пиридин-5-тиокарбоновой кислоты;
трет-бутиламид 2-гуанидино-6,7-дигидро-4Н-тиазоло[5,4-c]пиридин-5-карбоновой кислоты;
N-(5-бут-3-еноил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)гуанидин;
N-(5-бензил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиазоло[4,5-c]азепин-2-ил)гуанидин;
Этиловый эфир 3-(2-гуанидино-6,7-дигидро-4Н-тиазоло[5,4-c]пиридин-5-ил)пропионовой кислоты;
Пентиламид 2-гуанидино-6,7-дигидро-4Н-тиазоло[5,4-c]пиридин-5-карбоновой кислоты;
N-[5-(2-метоксиацетил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил]гуанидин;
N-(5-циклопропилметил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)гуанидин;
N-(5-метансульфонил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)гуанидин;
N-[5-(3-метилбутирил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил]гуанидин;
(2-метокси-1-метилэтил)амид 2-гуанидино-6,7-дигидро-4Н-тиазоло[5,4-c]пиридин-5-тиокарбоновой кислоты;
фениламид 2-гуанидино-6,7-дигидро-4Н-тиазоло[5,4-c]пиридин-5-карбоновой кислоты;
трет-бутиловый эфир [3-(2-гуанидино-6,7-дигидро-4Н-тиазоло[5,4-c]пиридин-5-ил)-3-оксопропил]карбаминовой кислоты;
N-[5-(4-диметиламинобутирил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил]гуанидин;
N-(5-пропил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)гуанидин; и
изопропиламид 2-гуанидино-6,7-дигидро-4Н-тиазоло[5,4-c]пиридин-5-тиокарбоновой кислоты.
Новыми являются соединения определенной выше формулы I, где А представляет собой цепь из 3-6, в случае необходимости замещенных С-атомов, один из которых может быть заменен на -О-; причем циклический фрагмент содержит обе двойные связи только в тиазольном структурном элементе;
а также фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли соединений основного характера, фармацевтически приемлемые соли соединений, содержащих кислотные группы, с основаниями, фармацевтически приемлемые сложные эфиры соединений, содержащих гидрокси- или карбоксигруппы, а также их гидраты или сольваты;
за исключением:
- N-(4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидина;
- этилового эфира (2-гуанидино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-4-ил)уксусной кислоты;
- N-(4-гидроксиметил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидина;
- N-(4-тозилоксиметил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидина;
- N-(4-азидометил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидина;
- N-(4-аминометил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидина; и
- N-(6-ацетиламинометил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидина.
В следующем аспекте данное изобретение охватывает соответственно этому указанные новые соединения как таковые и как терапевтически активные вещества; способ их получения; лекарственное средство, содержащее одно из вышеуказанных новых соединений; получение указанных лекарственных средств; а также применение указанных новых веществ в качестве антагонистов рецепторов нейропептида FF или для получения соответствующего лекарственного средства согласно вышеуказанному первому аспекту данного изобретения.
В определенных выше новых соединениях формулы I в цепи А -С-атом может иметь один или два (концевых) одинаковых или различных заместителя; или
- несколько С-атомов могут иметь каждый один или два (концевых) одинаковых или различных заместителя.
Причем заместитель(ли) может(гут) быть выбран(ы) из следующих групп:
алкил, алкенил, циклоалкенил, арил, гетероарил, аралкил, алкоксикарбонил, карбоксамидогруппа, цианогруппа или цианоалкил и/или из полиметиленовых групп, присоединенных к одному и тому же С-атому.
В частности, заместитель(ли) может(гут) выбран(ы) из следующих групп:
- метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, 1,1-диметилпропил, аллил и циклогекс-1-енил;
и/или
- фенил, орто-толил, мета-толил, пара-толил, 2-этилфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 4-хлорфенил, 4-цианофенил, 4-бензилоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 3,4-диметоксифенил, 3,4-метилендиоксифенил и
бис-3,5-трифторметилфенил; и/или
- тиофен-2-ил и бензил; и/или
- этоксикарбонильных групп; и/или
- н-пропиламино-, бензиламино-, N-метил-N-фенетиламино-, 3-метилбутиламино-, фениламино-, N-бутил-N-этиламино-, ди-н-пропиламино-, аллиламиногрупп, пиперидин-1- и морфолин-4-карбонильных групп; и/или
- циано- и цианоэтильной групп; и/или
- пентаметилэтиленовой группы, присоединеной к одному и тому же С-атому.
Предпочтительны такие новые соединения, в которых к одному и тому же С-атому присоединены фенил и, с другой стороны, этоксикарбонил, цианогруппа или фенил.
Совершенно предпочтительными новыми соединениями являются:
N-(5-этил-5-метил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин и его формиат;
N-(5,5-диметил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин и его формиат;
N-(5,5-диметил-6-фенил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин и его формиат;
N-(4-трет-бутил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин;
N-(6-изопропил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин;
N-(5,5,7-триметил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2- ил)гуанидин;
N-(6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин;
N-(5-бутил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-циклогептатиазол-2-ил)гуанидин;
N-(4-этил-4-метил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин;
N-[6-(3,4-диметоксифенил)-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил]гуанидин и его формиат;
N-(5-бутил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин;
N-(6-фенил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин;
N-(5-метил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин;
N-(4-метил-4-пропил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин;
N-(6-пропил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин;
N-(4-циклогекс-1-енил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин и его формиат;
N-(4-втор-бутил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин и его формиат; и
N-(4-изобутил-4-метил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин.
Далее особенно предпочтительными новыми соединениями являются:
N-(6-трет-бутил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин;
этиловый эфир 2-гуанидино-6-фенил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-6-карбоновой кислоты и его формиат;
N-[6-(1,1-диметилпропил)-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил]гуанидин;
N-(7-метил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин и его формиат;
N-[6-(3-метоксифенил)-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил]гуанидин и его формиат;
N-(6-тиофен-2-ил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин и его формиат;
N-(5,5,7,7-тетраметил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин;
N-[6-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил]гуанидин и его гидробромид;
этиловый эфир 2-гуанидино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-6-карбоновой кислоты и его гидробромид;
N-(4,4-диметил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин;
N-(4-метил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин и его формиат;
N-(4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил-4-спиро-циклогексан)гуанидин и его формиат;
N-(5,6,7,8-тетрагидро-4Н-циклогептатиазол-2-ил)гуанидин;
N-(4-аллил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин и его формиат;
N-(6-метил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин;
N-[6-(3-фторфенил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил]гуанидин и его формиат;
N-(6-циано-6-фенил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин и его гидробромид;
N-(4-фенил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин и его формиат; и
N-(6,6-дифенил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин и его формиат.
Также предпочтительны новые соединения:
N-[6-(4-метоксифенил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил]гуанидин и его гидробромид;
N-(5-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-циклогептатиазол-2-ил)гуанидин и его гидробромид;
N-(6,7-дигидро-4Н-пирано[4,3-d]тиазол-2-ил)гуанидин;
N-(6-бензо[1,3]диоксол-5-ил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин и его формиат;
пропиламид 2-гуанидино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-6-карбоновой кислоты и его формиат;
N-[6-(4-цианофенил)-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил]гуанидин и его формиат;
N-(4-бензил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин и его формиат;
N-(5-метил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин и его формиат;
N-[6-(3,5-бис-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил]гуанидин и его формиат;
N-(6-орто-толил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин и его формиат;
N-(6-мета-толил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин и его формиат;
N-[6-(2-этилфенил)-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил]гуанидин и его формиат;
N-[6-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил]гуанидин и его формиат;
бензиламид 2-гуанидино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-4-карбоновой кислоты и его формиат;
N-(5,6-дигидро-4Н-циклопентатиазол-2-ил)гуанидин;
N-[6-(4-бензилоксифенил)-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил]гуанидин и его гидробромид;
метилфенетиламид 2-гуанидино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-4-карбоновой кислоты и его формиат;
N-(6-фенил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил-4-спиро-циклогексан)гуанидин и его гидробромид;
N-(6-пара-толил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин и его формиат;
(3-метилбутил)амид 2-гуанидино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-4-карбоновой кислоты и его формиат; и
N-(4-трет-бутил-6-фенил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин.
Другими представительными (примерами) новых соединений являются:
фениламид 2-гуанидино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-6-карбоновой кислоты и его формиат;
бутилэтиламид 2-гуанидино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-4-карбоновой кислоты и его формиат;
N-[4-(2-цианоэтил)-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил]гуанидин и его формиат;
этиловый эфир 2-гуанидино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-4-карбоновой кислоты и его гидробромид;
дипропиламид 2-гуанидино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-4-карбоновой кислоты и его формиат;
фениламид 2-гуанидино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-4-карбоновой кислоты и его формиат;
аллиламид 2-гуанидино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-6-карбоновой кислоты и его формиат;
пропиламид 2-гуанидино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-4-карбоновой кислоты и его формиат;
N-[4-(пиперидин-1-карбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил]гуанидин и его формиат;
аллиламид 2-гуанидино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-4-карбоновой кислоты и его формиат;
(3-метилбутил)амид 2-гуанидино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-6-карбоновой кислоты и его формиат;
N-[4-(морфолин-4-карбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил]гуанидин и его формиат; и
диизопропиламид 2-гуанидино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-4-карбоновой кислоты и его формиат.
Понятие «алкил», одно или в комбинации, означает неразветвленный или разветвленный углеводородный остаток с 1-8 С-атомами. Представительными, но не ограничивающими примерами алкила являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил (или 2-метилпропил), н-пентил (или н-амил), изопентил (или изоамил), н-гексил, н-гептил, н-октил и подобные. Алкильный остаток может иметь один или более заместителей, которые независимо друг от друга выбраны из алкенила, алкоксигруппы, алкоксиалкила, алкоксикарбонила, алкоксикарбонилалкила, алкилкарбонила, алкилкарбонилалкила, алкилкарбонилоксигруппы, алкилендиоксигруппы, алкилсульфинила, алкилсульфинилалкила, алкилсульфонила, алкилсульфонилалкила, алкилтиогруппы, алкилтиоалкила, алкинила, аминогруппы, аминоалкила, аминокарбонила, аминокарбонилалкила, арила, арилалкенила, арилалкилоксигруппы, арилалкила, арилоксигруппы, арилоксикарбонила, арилоксикарбонилалкила, арилсульфинила, арилсульфинилалкила, арилсульфонила, арилсульфонилалкила, арилтиогруппы, арилтиоалкила, карбоксигруппы, карбоксиалкила, цианогруппы, цианоалкила, формила, формилалкила, галогена, галогеналкоксигруппы, галогеналкила, гетероциклила, гидроксигруппы, гидроксиалкила, меркаптогруппы, нитрогруппы и подобных и которые могут быть присоединены к какому-нибудь С-атому алкильной группы.
Понятие «низший алкил», одно или в комбинации, означает алкильные группы с 1-4 С-атомами. Представительными, но не ограничивающими примерами низшего алкила являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил и подобные.
Понятие «алкенил», одно или в комбинации, означает неразветвленный или разветвленный углеводородный остаток с 2-8 С-атомами, в котором присутствует по меньшей мере одна углерод-углеродная двойная связь (RaRbC=CRcRd). Ra-Rd означают заместители, которые независимо друг от друга выбраны из водорода, алкила, алкоксигруппы, алкоксиалкила и подобных. Представительными, но не ограничивающими примерами алкенила являются этенил, 2-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 3-бутенил, 4-пентенил, 5-гексенил и подобные.
Понятие «алкилендиоксигруппа», одно или в комбинации, означает группу -О(СН2)nО-, где n равно 1 или 2; причем О-атомы связаны с двумя соседними С-атомами основного фрагмента молекулы. Представительными, но не ограничивающими примерами алкилендиоксигруппы являются метилендиоксигруппа, этилендиоксигруппа и подобные.
Понятие «алкинил», одно или в комбинации, означает неразветвленный или разветвленный углводородный остаток с 2-8 С-атомами, в котором присутствует по меньшей мере одна углерод-углеродная тройная связь (Ra-C≡C-Rb). Ra и Rb означают заместители, которые независимо друг от друга выбраны из водорода, алкенила, алкоксигруппы, алкоксиалкила и подобных. Представительными, но не ограничивающими примерами алкинила являются ацетиленил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 3-бутинил, 2-пентинил и подобные.
Понятие «алкоксигруппа», одно или в комбинации, означает алкильную группу, которая присоединена через кислородный мостик. Представительными, но не ограничивающими примерами алкоксигруппы являются метоксигруппа, этоксигруппа, пропоксигруппа, 2-пропоксигруппа, бутоксигруппа, трет-бутоксигруппа, пентилоксигруппа и гексилоксигруппа.
Понятие «алкоксиалкил», одно или в комбинации, означает алкоксигруппу, которая присоединена через алкильный остаток. Представительными, но не ограничивающими примерами алкоксиалкила являются трет-бутоксиметил, 2-этоксиэтил, 2-метоксиэтил и метоксиметил.
Понятие «алкоксикарбонил», одно или в комбинации, означает алкоксигруппу, которая присоединена через карбонильную группу. Представительными, но не ограничивающими примерами алкоксикарбонила являются метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и подобные.
Понятие «алкоксикарбонилалкил», одно или в комбинации, означает алкоксикарбонильную группу, которая присоединена через алкильный остаток. Представительными, но не ограничивающими примерами алкоксикарбонилалкила являются метоксикарбонилпропил, этоксикарбонилбутил, 2-трет-бутоксикарбонилэтил и подобные.
Понятие «алкилкарбонил», одно или в комбинации, означает алкильную группу, которая присоединена через карбонильную группу. Представительными, но не ограничивающими примерами алкилкарбонила являются ацетил, 1-оксопропил, 2,2-диметил-1-оксопропил, 1-оксобутил, 1-оксопентил и подобные.
Понятие «алкилкарбонилалкил», одно или в комбинации, означает алкилкарбонильную группу, которая присоединена через алкильную группу. Представительными, но не ограничивающими примерами алкилкарбонилалкила являются 2-оксопропил, 3,3-диметил-2-оксопропил, 3-оксобутил, 3-оксопентил и подобные.
Понятие «алкилкарбонилоксигруппа», одно или в комбинации, означает алкилкарбонильную группу, которая присоединена через кислородный мостик. Представительными, но не ограничивающими примерами алкилкарбонилоксигруппы являются ацетилоксигруппа, этилкарбонилоксигруппа, трет-бутилкарбонилоксигруппа и подобные.
Понятие «алкилсульфинил», одно или в комбинации, означает алкильную группу, присоединенную через сульфинильную группу. Представительными, но не ограничивающими примерами алкилсульфинила являются метилсульфинил, этилсульфинил и подобные.
Понятие «алкилсульфинилалкил», одно или в комбинации, означает алкилсульфинильную группу, присоединенную через алкильную группу. Представительными, но не ограничивающими примерами алкилсульфинилалкила являются метилсульфинилметил, этилсульфинилметил и подобные.
Понятие «алкилсульфонил», одно или в комбинации, означает алкильную группу, присоединенную через сульфонильную группу. Представительными, но не ограничивающими примерами алкилсульфонила являются метилсульфонил, этилсульфонил и подобные.
Понятие «алкилсульфонилалкил», одно или в комбинации, означает алкилсульфонильную группу, присоединенную через алкильную группу. Представительными, но не ограничивающими примерами алкилсульфонилалкила являются метилсульфонилметил, этилсульфонилметил и подобные.
Понятие «алкилтиогруппа», одно или в комбинации, означает алкильную группу, присоединенную через тиогруппу. Представительными, но не ограничивающими примерами алкилтиогруппы являются метилсульфанил, этилсульфанил, трет-бутилсульфанил, гексилсульфанил и подобные.
Понятие «алкилтиоалкил», одно или в комбинации, означает алкилтиогруппу, присоединенную через алкильную группу. Представительными, но не ограничивающими примерами алкилтиоалкила являются метилсульфанилметил, 2-(этилсульфанил)этил и подобные.
Понятие «аминогруппа», одно или в комбинации, означает группу -NReRf, причем Re и Rf независимо друг от друга выбраны из водорода, алкила, арила, арилалкила, ацила, алкилкарбонила, арилкарбонила, карбамоила, уреидогруппы, формила, алкилсульфонила, арилсульфонила и подобных.
Понятие «аминоалкил», одно или в комбинации, означает аминогруппу, присоединенную через алкильную группу. Представительными, но не ограничивающими примерами аминоалкила являются аминометил, 2-аминоэтил, N-бензил-N-метиламинометил, диметиламинометил и подобные.
Понятие «аминокарбонил», одно или в комбинации, означает аминогруппу, присоединенную через карбонильную группу. Представительными, но не ограничивающими примерами аминокарбонила являются диметиламинокарбонил, бензиламинокарбонил, этиламинокарбонил и подобные.
Понятие «аминокарбонилалкил», одно или в комбинации, означает аминокарбонильную группу, присоединенную через алкильную группу. Представительными, но не ограничивающими примерами аминокарбонилалкила являются 2-амино-2-оксоэтил, 2-(бензиламино)-2-оксоэтил, 2-(метиламино)-2-оксоэтил, 4-амино-4-оксобутил, 4-(диметиламино)-4-оксибутил и подобные.
Понятие «арил», одно или в комбинации, означает ароматическую карбоциклическую группу, содержащую по меньшей мере один ароматический цикл, например, фенил или бифенил, или конденсированную циклическую систему, в которой по меньшей мере один цикл является ароматическим, например, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, нафтил, антрил, фенантрил, флуоренил и подобные. Арильная группа может иметь один или более заместителей, которые независимо друг от друга выбраны из алкенила, алкоксигруппы, алкоксиалкила, алкоксикарбонила, алкоксикарбонилалкила, алкила, алкилкарбонила, алкилкарбонилалкила, алкилкарбонилоксигруппы, алкилендиоксигруппы, алкилсульфинила, алкилсульфинилалкила, алкилсульфонила, алкилсульфонилалкила, алкилтиогруппы, алкилтиоалкила, алкинила, аминогруппы, аминоалкила, аминокарбонила, аминокарбонилалкила, арилалкенила, арилалкилоксигруппы, арилалкила, арилоксигруппы, арилоксикарбонила, арилоксикарбонилалкила, арилсульфинила, арилсульфинилалкила, арилсульфонила, арилсульфонилалкила, арилтиогруппы, арилтиоалкила, карбоксигруппы, карбоксиалкила, цианогруппы, цианоалкила, формила, формилалкила, галогена, галогеналкоксигруппы, галогеналкила, гетероциклила, гидроксигруппы, гидроксиалкила, меркаптогруппы, нитрогруппы и подобных.
Понятие «арилалкенил», одно или в комбинации, означает арильную группу, присоединенную через алкенильную группу. Представительными, но не ограничивающими примерами арилалкенила являются 2-фенилэтенил, 3-фенилпропен-2-ил, 2-нафт-2-илэтенил и подобные.
Понятие «арилалкоксигруппа», одно или в комбинации, означает арильную группу, присоединенную через алкоксигруппу. Представительными, но не ограничивающими примерами арилалкоксигруппы являются 2-фенилэтоксигруппа, 5-фенилпентилоксигруппа, 3-нафт-2-илпропоксигруппа и подобные.
Понятие «арилалкил», одно или в комбинации, означает арильную группу, присоединенную через алкильную группу. Арильная группа может быть замещенной или незамещенной. Представительными, но не ограничивающими примерами арилалкила являются бензил, 2-фенилэтил, 3-фенилпропил, 2-нафт-2-илэтил и подобные.
Понятие «арилоксигруппа», одно или в комбинации, означает арильную группу, присоединенную через кислородный мостик. Арильная группа может быть замещенной или незамещенной. Представительными, но не ограничивающими примерами арилоксигруппы являются феноксигруппа, нафтилоксигруппа, 3-бромфеноксигруппа, 4-хлорфеноксигруппа, 4-метилфеноксигруппа, 3,4-диметоксифеноксигруппа и подобные. Арильная группа может быть незамещенной или замещенной согласно определению.
Понятие «карбамоил», одно или в комбинации, означает группу -С(О)NReRf.
Понятие «тиокарбамоил», одно или в комбинации, означает группу -С(S)NReRf.
Понятие «карбонил», одно или в комбинации, означает группу -С(О).
Понятие «карбоксигруппа», одно или в комбинации, означает группу -СО2Н.
Понятие «карбоксиалкил», одно или в комбинации, означает карбоксигруппу, которая присоединена через алкильную группу. Представительными, но не ограничивающими примерами карбоксиалкила являются карбоксиметил, 2-карбоксиэтил, 3-карбоксипропил и подобные.
Понятие «цианогруппа», одно или в комбинации, означает группу -С≡N.
Понятие «цианоалкил», одно или в комбинации, означает цианогруппу, которая присоединена через алкильную группу. Представительными, но не ограничивающими примерами цианоалкила являются цианометил, 2-цианоэтил, 3-цианопропил и подобные.
Понятие «циклоалкил», одно или в комбинации, означает насыщенный циклический углеводородный остаток с 3-15 С-атомами, который может иметь один или более заместителей. Заместители независимо друг от друга выбраны из алкенила, алкоксигруппы, алкоксиалкила, алкоксикарбонила, алкоксикарбонилалкила, алкила, алкилкарбонила, алкилкарбонилалкила, алкилкарбонилоксигруппы, алкилендиоксигруппы, алкилсульфинила, алкилсульфинилалкила, алкилсульфонила, алкилсульфонилалкила, алкилтиогруппы, алкилтиоалкила, алкинила, аминогруппы, аминоалкила, аминокарбонила, аминокарбонилалкила, арила, арилалкенила, арилалкилоксигруппы, арилалкила, арилоксигруппы, арилоксикарбонила, арилоксикарбонилалкила, арилсульфинила, арилсульфинилалкила, арилсульфонила, арилсульфонилалкила, арилтиогруппы, арилтиоалкила, карбоксигруппы, карбоксиалкила, цианогруппы, цианоалкила, формила, формилалкила, галогена, галогеналкоксигруппы, галогеналкила, гетероциклила, гидроксигруппы, гидроксиалкила, меркаптогруппы, нитрогруппы и подобных. Представительными, но не ограничивающими примерами циклоалкила являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил. В полициклических циклоалкильных остатках один из конденсированных циклов может быть ароматическим, как, например, 1-инданил, 2-инданил, тетрагидронафтил и подобные.
Понятия «циклоалкенил» и «циклоалкинил» означают циклические углеводородные остатки, которые содержат по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную или тройную связь. Указанные остатки, как и циклоалкильные остатки, могут иметь один или более заместителей.
Понятие «формил», одно или в комбинации, означает группу -С(О)Н.
Понятие «формилалкил», одно или в комбинации, означает формильную группу, присоединенную через алкильную группу. Представительными, но не ограничивающими примерами формилалкила являются формилметил, 2-формилэтил и подобные.
Понятие «галогено» или «галоген», одно или в комбинации, означает фтор, бром, хлор и иод.
Понятие «галогеналкил», одно или в комбинации, означает алкильную группу, в которой по меньшей мере один атом водорода заменен на галоген. Представительными, но не ограничивающими примерами галогеналкила являются хлорметил, 2-фторэтил, трифторметил, пентафторэтил, 2-хлор-3-фторпентил и подобные.
Понятие «галогеналкоксигруппа», одно или в комбинации, означает алкоксигруппу, в которой по меньшей мере один атом водорода заменен на галоген. Представительными, но не ограничивающими примерами галогеналкоксигруппы являются хлорметоксигруппа, 2-фторэтоксигруппа, трифторметоксигруппа, пентафторэтоксигруппа и подобные.
Понятие «гетероциклил», одно или в комбинации, означает моноциклическую, бициклическую или полициклическую кольцевую систему с количеством атомов в цикле вплоть до 15, содержащую по меньшей мере один гетероатом, независимо выбранный из азота, кислорода или серы; причем кольцо(а) может(гут) быть насыщенным(и), частично ненасыщенным(и) или ненасыщенным(и) или ароматическим(и). Представительными, но не ограничивающими примерами гетероциклила являются фурил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, изотиазолил, изоксазолил, морфолинил, оксадиазолил, оксазолил, оксазолинил, оксазолидинил, пиперазинил, пиперидинил, пиранил, пиразинил, пиразолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пирролил, пирролинил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, тиадиазолил, тиазолил, тиазолинил, тиазолидинил, тиенил, тиоморфолинил, 1,1-диоксотиоморфолинил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензотиенил, бензоксазолил, бензофуранил, индолил, индолинил, изобензофуранил, изобензотиенил, изоиндолил, изоиндолинил, изохинолинил, хинолинил и подобные. Гетероциклические остатки могут иметь один или более заместителей, причем они независимо друг от друга выбраны из алкенила, алкоксигруппы, алкоксиалкила, алкоксикарбонила, алкоксикарбонилалкила, алкила, алкилкарбонила, алкилкарбонилалкила, алкилкарбонилоксигруппы, алкилендиоксигруппы, алкилсульфинила, алкилсульфинилалкила, алкилсульфонила, алкилсульфонилалкила, алкилтиогруппы, алкилтиоалкила, алкинила, аминогруппы, аминоалкила, аминокарбонила, аминокарбонилалкила, арила, арилалкенила, арилалкилоксигруппы, арилалкила, арилоксигруппы, арилоксикарбонила, арилоксикарбонилалкила, арилсульфинила, арилсульфинилалкила, арилсульфонила, арилсульфонилалкила, арилтиогруппы, арилтиоалкила, карбоксигруппы, карбоксиалкила, цианогруппы, цианоалкила, циклоалкила, формила, формилалкила, галогена, галогеналкоксигруппы, галогеналкила, гидроксигруппы, гидроксиалкила, меркаптогруппы, нитрогруппы и подобных.
Понятие «гетероарил», одно или в комбинации, является специальным случаем гетероциклила и означает моноциклическую, бициклическую или полициклическую кольцевую систему, в которой по меньшей мере один цикл является гетероароматическим.
Понятие «гетероциклилалкенил», одно или в комбинации, означает гетероциклильную группу, присоединенную через алкенильную группу. Представительными, но не ограничивающими примерами гетероциклилалкенила являются 2-пирид-3-илэтенил, 3-хинолин-3-илпропен-2-ил, 5-пирид-4-илпентилен-4-ил и подобные.
Понятие «гетероциклилалкоксигруппа», одно или в комбинации, означает гетероциклильную группу, присоединенную через алкоксигруппу. Представительными, но не ограничивающими примерами гетероциклилалкоксигруппы являются 2-пирид-3-илэтоксигруппа, 3-хинолин-3-илпропоксигруппа, 5-пирид-4-илпентилоксигруппа и подобные.
Понятие «гетероциклилалкил», одно или в комбинации, означает гетероциклильную группу, присоединенную через определенную выше алкильную группу. Представительными, но не ограничивающими примерами гетероциклилалкила являются 2-пирид-3-илметил, 2-пиримидин-2-илпропил и подобные.
Понятие «гетероциклилоксигруппа», одно или в комбинации, означает гетероциклильную группу, присоединенную через кислородный мостик. Представительными, но не ограничивающими примерами гетероциклилоксигруппы являются пирид-3-илоксигруппа, хинолин-3-илоксигруппа и подобные.
Понятия «гидроксигруппа» или «гидроксил», одни или в комбинации, означают группу -ОН.
Понятие «гидроксиалкил», одно или в комбинации, означает алкильную группу, в которой по меньшей мере один атом водорода заменен на гидроксильную группу. Представительными, но не ограничивающими примерами гидроксиалкила являются 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2-этил-4-гидроксигептил и подобные.
Понятие «нитрогруппа», одно или в комбинации, означает группу -NO2.
Понятие «оксогруппа», одно или в комбинации, означает группу =О.
Понятие «оксигруппа», одно или в комбинации, означает группу -О-.
Понятия «меркаптогруппа» и «тиол» означают группу -SH-.
Понятия «тиогруппа», «сульфинил» и «сульфонил», означают группу -S(O)n c n = 0, 1 и 2.
Определенные выше соединения формулы I могут быть представлены в свободной форме, в виде фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде фармацевтически приемлемых солей кислотных соединений формулы I с основаниями, в виде фармацевтически приемлемых сложных эфиров соединений формулы I, содержащих гидрокси- или карбоксигруппы, а также в виде их гидратов или сольватов. Понятие «фармацевтически приемлемые соли» относится к таким солям, которые не уменьшают биологическое действие и свойства свободных оснований и не являются нежелательными с биологической или другой точки зрения.
Кислотно-аддитивные соли образованы из свободных оснований посредством неорганических кислот, таких как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и подобные, предпочтительно соляной кислоты и бромистоводородной кислоты, или посредством органических кислот, таких как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, винная кислота, салициловая кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, миндальная кислота, метансульфокислота, п-толуолсульфокислота и подобные.
Соединения формулы I, которые содержат кислотные группы, могут образовывать соли с неорганическими основаниями или с органическими основаниями. Предпочтительными солями с неорганическими основаниями являются, но не только, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния и подобные. Предпочтительными солями с органическими основаниями являются, но не только, соли с первичными, вторичными и третичными, в случае необходимости замещенными аминами, включая все замещенные амины природного происхождения, с циклическими аминами и с ионообменными смолами основного характера, такими как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, лизин, аргинин, N-этилпиперидин, пиперидин, полиаминовые смолы и подобные. Соединения формулы I, которые содержат кислотные группы, могут также быть представлены в виде цвиттерионов.
Выше упомянуты также фармацевтически приемлемые сложные эфиры соединений формулы I, содержащих гидрокси- или карбоксигруппы. «Фармацевтически приемлемый сложный эфир» означает, что соответствующие функциональные группы в соединениях формулы I превращены в сложноэфирные группы таким образом, что они in vivo превращаются обратно в свою активную форму. С одной стороны, могут быть этерифицированы СООН-группы. Примерами подходящих сложных эфиров такого рода являются алкиловые и аралкиловые сложные эфиры. Предпочтительными сложными эфирами такого рода являются метиловый, этиловый, пропиловый, бутиловый и бензиловый эфиры, а также (R/S)-1-[(изопропоксикарбонил)окси]этиловый эфир. Особенно предпочтительны этиловый сложный эфир и изомерные бутиловые сложные эфиры. С другой стороны, могут быть этерифицированы ОН-группы. К примеру такие соединения содержат физиологически приемлемые и метаболически лабильные сложноэфирные группы, такие как метоксиметиловый сложный эфир, метилтиометиловый сложный эфир, пивалоилоксиметиловый сложный эфир и подобные сложноэфирные группы.
Соединения формулы I были испытаны на их сродство к рецепторам NPFF в следующих тестах:
Для изучения связывания рецептора нейропептида FF подходящие клетки хомяка (клетки яичника китайского хомяка, CHOSP10), которые по мере надобности продуцируют рецепторы NPFF1 или NPFF2, размножали в стандартных условиях для клеточных культур. Среду клеточной культуры отсасывали и прибавляли 5 мл буферного раствора А (5 мМ Tris рН 7,4, 1 мМ MgCl2) на 17 см чашку Петри. Клетки соскабливали с пластинки с клеточными культурами и трансфицировали в сосуд Фалькона емкостью 50 мл. Затем клетки центрифугировали в течение 5 минут при 450 g, снова суспендировали в буферном растворе А и в течение 30 секунд перемешивали на политроне (Polytron) Vortex. После центрифугирования при 30000 g в течение 20 минут верхнюю часть отбрасывали и пеллеты мембраны поглощали 500 мкл буферного раствора С (75 мМ Tris рН 7,4, 25 мМ MgCl2, 250 мМ сахароза, 0,1 мМ PMSF, 0,1 мМ фенантролин). Смесь буферного раствора с мембранами затем делили на аликвоты и подвергали глубокой заморозке. Содержание белка в каждой аликвоте определяли по способу Lowry.
Тест на связывание проводили в конечных объемах 250 мкл. 100 мкл буферной смеси мембран, соответствующих 35 мкг содержания белка, смешивали с 95 мкл связующего буферного раствора (50 мМ Tris рН 7,4, 60 мМ NaCl, 0,1% BSA, свободного от протеазы, 0,01% NaN3). После добавления 5 мкл испытуемого вещества в необходимой концентрации прибавляли 0,2 нМ 125I-Tyrl-NPFF (NEN, NEX381) на точку измерения в 50 мкл. Через 90 минут инкубирования при комнатной температуре пробы отсасывали через фильтр GF/C (Millipore (MAHFCH60)) и фильтр промывали 3 раза 300 мкл охлажденного льдом связующего буферного раствора (Packard Filtermate). После прибавления 55 мкл сцинцилляционной жидкости Microscint 40 (Packard 6013641) точки измерения квантовали в гамма-счетчике (Packard, Top Count NXT).
В присутствии 1 мкМ немаркированного нейропептида FF специфического связывания не обнаруживали. Специфическое связывание определяли как разницу между общим и неспецифическим связыванием. Значение IC50 определяли как концентрацию антагониста, которая вытесняет 50% 125I-меченого нейропептида FF. Указанную концентрацию определяли путем линейного анализа регрессии после логически-логарифмического преобразования (Logit/log-Transformation) значений связывания.
Предпочтительные предложенные соединения показывают в вышеописанном тесте на связывание рецептора значения IC50 ниже 1000 нМ, особенно предпочтительные соединения показывают значения IC50 ниже 100 нМ, совершенно особенно предпочтительные ниже 50 нМ.
Результаты вышеописанных биологических испытаний представительных соединений формулы I представлены в следующей таблице 1.
Таблица 1
Связывание рецептора NPFF1
Соединение Связывание
NPFF-1
IC50 [мкМ]
N-(5-этил-5-метил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин 0,0002
N-(5,5-диметил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин 0,002
N-(4-трет-бутил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин 0,002
N-(5,5-диметил-6-фенил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин 0,002
N-(6-изопропил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин 0,004
N-(6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин 0,004
N-(5,5,7-триметил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин 0,004
N-(5-бутил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-циклогептатиазол-2-ил)гуанидин 0,005
N-(5-бутил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин 0,005
N-(4-этил-4-метил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин 0,005
N-[6-(3,4-диметоксифенил)-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил]гуанидин 0,005
N-(5-метил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин 0,006
N-(6-фенил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин 0,006
N-(6-пропил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин 0,007
N-(4-метил-4-пропил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин 0,007
N-(4-циклогекс-1-енил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин 0,008
N-(4-втор-бутил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин 0,009
N-(4-изобутил-4-метил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин 0,009
N-(6-трет-бутил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин 0,010
Как упомянуто выше, указанные вещества благодаря способности блокировать рецепторы нейропептида FF являются ценными для лечения болей, сверхчувствительности к боли (гиперальгезии) и хронических, острых, продолжительных или преходящих болей, причем указанные боли могут быть оперативного, травматического или патологического происхождения. Прежде всего они дополняют обычные методы лечения хронических болей с тем преимуществом, что они препятствуют нежелательной толерантности к опиоидам и/или опиоидной зависимости. К тому же соединения могут назначаться для регулирования высвобождения инсулина, усвоения пищи, функций памяти, кровяного давления, так же как электролитного и энергетического обменов и для лечения недержания мочи.
Определенные выше вещества могут быть использованы общеизвестными и общеупотребительными для каждого специалиста способами в подходящих галеновых формах. Такими формами применения являются, например, таблетки, таблетки с оболочкой, драже, капсулы, растворы для инъекций и т.д. Для изготовления указанных галеновых форм применения используют подходящие наполнители и вспомогательные вещества, также широко известные и знакомые каждому специалисту в данной области. Кроме одного или более определенных выше веществ указанные формы применения могут также содержать дополнительные фармакологически активные соединения.
Дозировку определенных выше веществ или содержащих их форм применения определяет лечащий врач в зависимости от потребности пациента. Обычно суточная доза может составлять 0,1-20 мг, предпочтительно 0,5-5 мг определенного выше вещества на 1 кг массы тела пациента.
Производные гуанидина общей формулы I, а также соответствующие исходные и промежуточные продукты могут быть получены способами, известными в органическом синтезе, и выделены и очищены с использованием известных технологий, таких как осаждение, хроматография, кристаллизация, преперативная ВЭЖХ с обращенными фазами и т.д. Во всех случаях полученные смеси стереоизомеров, такие как рацематы, могут быть разделены обычными общепринятыми способами, предпочтительно хроматографированием на хиральной фазе.
Получение производных гуанидина общей формулы I осуществляли согласно следующей схеме 1:
Схема 1
Figure 00000006
Соединение формулы 1, в котором в А защищены все имеющиеся атомы азота, галогенируют в α-положение к карбонильной группе, после чего полученное соединение формулы 2 при помощи производного тиомочевины, такого как 2-имино-4-тиобиурет формулы 3, подвергают циклоконденсации, в случае необходимости из полученного соединения отщепляют находящиеся у всех атомов азота защитные группы, в случае необходимости указанные атомы азота соответственно замещают R' при помощи средства, отдающего R', и, в случае необходимости, полученное соединение основного характера превращают в фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль или полученное соединение, содержащее кислотную группу, превращают в фармацевтически приемлемую соль с основанием или полученное соединение, содержащее гидрокси- или карбоксигруппу, превращают в фармацевтически приемлемый сложный эфир и в случае необходимости полученный продукт превращают в гидрат или сольват.
Поскольку в новых соединениях формулы I цепь А может не содержать атома азота, предыдущие указания о N-защитной группе, ее отщеплении и возможном N-замещении целевого продукта для получения указанных новых соединений являются излишними. Соответственно этому предложенные новые продукты можно получать просто, путем галогенирования соединения вышеупомянутой формулы 1 в α-положение к карбонильной группе, циклоконденсации полученного соединения вышеупомянутой формулы 2 с 2-имино-4-тиобиуретом вышеупомянутой формулы 3 и, в случае необходимости, превращения полученного соединения основного характера в фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль или превращения полученного соединения, содержащего кислотную группу, в фармацевтически приемлемую соль с основанием или превращения полученного соединения, содержащего гидрокси- или карбоксигруппу, в фармацевтически приемлемый сложный эфир и, в случае необходимости, превращения полученного продукта в гидрат или сольват.
Обычно синтезы как производных гуанидина формулы I, так и соответствующих промежуточных продуктов, проводят в растворе с использованием органического растворителя. Введение и удаление защитных групп производят обычными известными специалистам в данной области способами (T.W. Greene & P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, третье издание, John Wiley & Sons, 1999). Обычно циклоалканоны (1) галогенируют в α-положение к карбонильной группе известными способами. Последующую циклоконденсацию α-галогеноксосоединения (2) с производным тиомочевины, как, например, с 2-имино-4-тиобиуретом (3), осуществляют известным способом, что приводит к желаемому производному гуанидина формулы I (J. Med. Chem. 1991, 34(3), 914-918; J. Med. Chem. 1994, 37(8), 1189-1199). Вообще гетероциклические оксосоединения (1) аналогичным образом могут быть превращены в соответствующие целевые соединения формулы I. При этом следует отметить, что присутствующая в А исходного продукта -NH-группа (ср. последующую формулу 4) должна быть представлена с обычной защитной группой (PG), см. следующую схему 2:
Схема 2
Figure 00000007
Необходимые циклические азакетоны формулы 4 частично могут быть получены известными в литературе (способами) (Yokoo и др., Bull. Chem. Soc. Japan 1959, 29, 631; Griss и др., патент DE 2206385, опубликован 10 февраля 1972) или аналогично первой стадии примера N-07.
Галогенирование 5 и циклоконденсацию 6 с 2-имино-4-тиобиуретом (3) с образованием соответствующего N-защищенного бициклического гуанидинотиазола 7 проводят в известных условиях. После отщепления защитной группы, что приводит к 8, вводят определенный выше остаток R' в известных условиях посредством соответствующего реагента, отдающего R', такого как, например, алкилгалогенид, галогенангидрид или ангидрид карбоновой кислоты или также карбоновая кислота, в присутствии агента сочетания и основания в качестве вспомогательного реагента, хлорформиатов, сульфонилгалогенидов, изоцианатов, изотиоцианатов и подобных, с образованием соответствующих соединений формулы III.
Подходящими органическими ратворителями являются такие, которые инертны в выбранных условиях реакции. Предпочтительны простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран или простой диметиловый эфир гликоля; или спирты, такие как, например, метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол, изобутанол или трет-бутанол; или углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, гексан, циклогексан или нефтяные фракции; или галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, дихлорэтилен, трихлорэтилен или хлорбензол; или также этилацетат, триэтиламин, пиридин, диметилсульфоксид, диметилформамид, гексаметилфосфорамид, ацетонитрил, ацетон или нитрометан. Также могут быть использованы смеси упомянутых растворителей.
Основаниями, которые могут быть использованы для описанных процессов, являются обычные неорганические или органические основания. Предпочтительны гидроксиды щелочных металлов, например гидроксиды натрия или калия, гидроксиды щелочно-земельных металлов, например гидроксид бария, карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия или карбонат калия, карбонаты щелочно-земельных металлов, такие как карбонат кальция, или алкоголяты щелочных или щелочно-земельных металлов, такие как метилаты натрия или калия, этилаты натрия или калия или трет-бутилат калия, или органические амины, например, триалкил-(С1-С6)-амины, такие как триэтиламин, или гетероциклические амины, такие как 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), пиридин, 4-диметиламинопиридин, N-метилпиперидин или N-метилморфолин. Можно также использовать щелочные металлы, такие как натрий, или их гидриды, такие как гидрид натрия. Упомянутые основания в случае необходимости могут быть использованы в качестве вспомогательного средства, связывающего кислоты.
В качестве агентов сочетания могут служить дегидратирующие реагенты, например карбодиимиды, такие как диизопропилкарбодиимид, дициклогексилкарбодиимид или гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида, или карбонильные соединения, такие как карбонилдиимидазол, или соединения 1,2-оксазолия, такие как 3-сульфонат 2-этил-5-фенилизоксазолия, или также ангидрид пропанфосфоновой кислоты или изобутилхлорформиат или гексафторфосфат бензотриазолилокси-трис-(диметиламино)фосфония (ВОР) или дифениламидофосфат или метансульфонилхлорид в случае использования их в присутствии основания, такого как триэтиламин или N-этилморфолин или N-метипиперидин или диизопропилэтиламин.
Последующие примеры должны служить для пояснения данного изобретения, но они никоим образом не ограничивают его. Полученные продукты приведены в последующих таблицах 3 и 4.
Пример С-01
Рац.-N-(6-изопропил-4,5,6,6-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин
К раствору 2-бром-4-изопропилциклогексанона (5 ммоль) в этаноле (10 мл) при перемешивании прибавляли 2-имино-4-тиобиурет (5 ммоль) и затем реакционную смесь кипятили в течение 16 часов с обратным холодильником. После упаривания растворителя остаток смешивали с этилацетатом и выпавший продукт отфильтровывали: tR 2,75 мин (LC-1, один пик); ESI-MS (+/-): m/z 239,25 [M+H]+ / 237,24 [M-H]-.
2-Бром-4-изопропилциклогексанон (исходное вещество для примера С-01)
К раствору 4-изопропилциклогексанона (5 ммоль) в диэтиловом эфире (10 мл) при комнатной температуре прибавляли по каплям бром (5 ммоль). После окончания прибавления реакционную смесь продолжали перемешивать в течение 30 мин. После прибавления насыщенного водного раствора сульфита натрия (5 мл) экстрагировали диэтиловым эфиром, объединенные органические фазы после сушки над сульфатом натрия упаривали. Полученный в виде сырого продукта бромкетон использовали на следующей стадии для реакции с 2-имино-4-тиобиуретом без дополнительной очистки.
Аналогично получению примера С-01 исходя из соответствующих α-бром- или α-хлоркетонов получали соединения примеров с С-02 по С-73, приведенных в таблице 3.
Бромирование использованных в примерах с С-02 по С-17 кетонов осуществляли аналогично описанному выше для получения 2-бром-4-изопропилциклогексанона. Обычно α-бромкетоны использовали в виде неочищенных продуктов без получения дополнительных характеристик.
3-Бутилциклогексанон (полупродукт для примера С-05)
Раствор иодида меди (6,3 ммоль) в диметилсульфиде (12 мл) охлаждали до 50°С. При перемешивании прибавляли по каплям раствор булиллития (6,2 ммоль) и перемешивали еще в течение от 5 до 15 мин. Реакционную смесь охлаждали до -78°С и затем медленно прибавляли по каплям предварительно охлажденный до -78°С раствор циклогекс-2-енона (6 ммоль) в диметилсульфиде (1 мл). После перемешивания в течение одного часа при -78°С гасили насыщенным водным раствором хорида аммония. Согретую до комнатной температуры реакционную смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные эфирные фазы промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и сушили над сульфатом натрия. После упаривания растворителя полученный остаток вносили в гексан, раствор фильтровали и упаривали. После хроматографирования остатка на силикагеле со смесью этилацетат/гексан 1:4 получали чистый 3-бутилгексанон (Tetrahedron 1989, 45 (2), 425-434).
2-Бром-5-бутилциклогексанон (исходный продукт для примера С-05)
Бромирование 3-бутилциклогексанона осуществляли аналогично описанному выше для получения 2-бром-4-изопропилциклогексанона. Указанное в заголовке соединение в виде сырого продукта использовали без дополнительной очистки.
2-трет-Бутил-6-хлорциклогексанон (исходное вещество для примера С-07
К охлажденному до 0°С раствору диизопропиламина (5,5 ммоль) в сухом тетрагидрофуране прибавляли по каплям N-бутиллитий. После завершения прибавления охлаждали до -78°С и вносили раствор 2-трет-бутилциклогексанона (5 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (50 мл), с последующим прибавлением пара-толуолсульфонилхлорида (5 ммоль), также растворенного в сухом тетрагидрофуране (50 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и после перемешивания в течение 30 мин фильтровали через силикагель с простым эфиром в качестве элюента. После упаривания в вакууме получали 2-трет-бутил-6-хлорциклогексанон (760 мл) с выходом 81% (Tet. Lett. 1999, 40(12), 2231-2234).
4,4-Диметилциклогексанон (полупродукт для примера С-11)
Раствор 4,4-диметилциклогекс-2-енона (3 ммоль) в этилацетате гидрировали в течение ночи при комнатной температуре над Pd/С (0,05 ммоль) водородом при нормальном давлении. Фильтрованием через целит и последующим упариванием получен 4,4-диметилциклогексанон (355 мг) с выходом 94% (J. Org. Chem. 2001, 66 (3), 733-738).
2-Бром-4,4-диметилциклогексанон (исходное вещество для примера С-11)
Бромирование 4,4-диметилциклогексанона проводили аналогично описанному выше получению 2-бром-4-изопропилциклогексанона. Указанное в заголовке соединение в виде сырого продукта использовали без получения дополнительных характеристик.
2-втор-бутил-6-хлорциклогексанон (исходное вещество для примера С-18)
Хлорирование 2-втор-бутилциклогексанона проводили аналогично описанному выше получению 2-трет-бутил-6-хлорциклогексанона. Указанное в заголовке соединение в виде сырого продукта использовали без получения дополнительных характеристик.
3-Хлорбициклогексил-1'-ен-2-он (исходное вещество для примера С-19)
Хлорирование 2-(1-циклогексенил)циклогексанона проводили аналогично описанному выше получению 2-трет-бутил-6-хлорциклогексанона. Указанное в заголовке соединение в виде сырого продукта использовали без получения дополнительных характеристик.
2-Бензил-6-хлорциклогексанон (исходное вещество для примера С-20)
Хлорирование 2-бензилциклогексанона проводили аналогично описанному выше получению 2-трет-бутил-6-хлорциклогексанона. Указанное в заголовке соединение в виде сырого продукта использовали без получения дополнительных характеристик.
2-Аллил-6-хлорциклогексанон (исходное вещество для примера С-21
Хлорирование 2-аллилциклогексанона проводили аналогично описанному выше получению 2-трет-бутил-6-хлорциклогексанона. Указанное в заголовке соединение в виде сырого продукта использовали без получения дополнительных характеристик.
2-Хлор-6-фенилциклогексанон (исходное вещество для примера С-22)
Хлорирование 2-фенилциклогексанона проводили аналогично описанному выше получению 2-трет-бутил-6-хлорциклогексанона. Указанное в заголовке соединение в виде сырого продукта использовали без получения дополнительных характеристик.
Этиловый эфир (3-хлор-2-оксоциклогексил)уксусной кислоты (исходный продукт для примера С-23)
Хлорирование этилового эфира (2-оксоциклогексил)уксусной кислоты проводили аналогично описанному выше получению 2-трет-бутил-6-хлорциклогексанона. Указанное в заголовке соединение использовали в виде сырого продукта без получения дополнительных характеристик.
3-(3-Хлор-2-оксоциклогексил)пропионитрил (исходный продукт для примера С-24)
Хлорирование 2-оксо-1-циклогексанпропионитрила проводили аналогично описанному выше получению 2-трет-бутил-6-хлорциклогексанона. Указанное в заголовке соединение в виде сырого продукта использовали без получения дополнительных характеристик.
2-Хлор-6-метилциклогексанон (исходный продукт для примера С-25)
Хлорирование 2-метилциклогексанона проводили аналогично описанному выше получению 2-трет-бутил-6-хлорциклогексанона. Указанное в заголовке соединение в виде сырого продукта использовали без получения дополнительных характеристик.
2,2-Диметилциклогексанон (полупродукт для примера С-26)
Суспензию гидрида калия (5,5 ммоль) и 2-метилциклогексанона (5 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Медленно прибавляли по каплям триэтилборан (6,25 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После прибавления метилиодида перемешивали еще в течение 8 часов, затем реакцию гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония и дважды экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, упаривали в вакууме досуха и получали указанное в заголовке соединение, которое могло быть использовано далее без дополнительной очистки (JACS 1985, 107, 19, 5391-5396).
6-Бром-2,2-диметилциклогексанон (исходный продукт для примера С-26)
Бромирование 2,2-диметилциклогексанона проводили аналогично описанному выше получению 2-бром-4-изопропилциклогексанона. Указанное в заголовке соединение в виде сырого продукта использовали без получения дополнительных характеристик.
2-Этил-2-метилциклогексанон (полупродукт для примера С-27)
Алкилирование 2-метилциклогексанона этилиодидом проводили аналогично описанному выше получению 2,2-диметилциклогексанона.
6-Бром-2-этил-2-метилциклогексанон (исходный продукт для примера С-27)
Бромирование 2-этил-2-метилциклогексанона проводили аналогично описанному выше получению 2-бром-4-изопропилциклогексанона. Указанное в заголовке соединение в виде сырого продукта использовали без получения дополнительных характеристик.
2-Изобутил-2-метилциклогексанон (полупродукт для примера С-28)
Алкилирование 2-метилциклогексанона 1-иод-2-метилпропаном проводили аналогично описанному выше получению 2,2-диметилциклогексанона.
6-Бром-2-изобутил-2-метилциклогексанон (исходный продукт для примера С-28)
Бромирование 2-изобутил-2-метилциклогексанона проводили аналогично описанному выше получению 2-бром-4-изопропилциклогексанона. Указанное в заголовке соединение в виде сырого продукта использовали без получения дополнительных характеристик.
2-Метил-2-пропилциклогексанон (полупродукт для примера С-29)
Алкилирование 2-метилциклогексанона 1-иодпропаном проводили аналогично описанному выше получению 2,2-диметилциклогексанона.
6-Бром-2-метил-2-пропилциклогексанон (исходный продукт для примера С-29)
Бромирование 2-метил-2-пропилциклогексанона проводили аналогично описанному выше получению 2-бром-4-изопропилциклогексанона. Указанное в заголовке соединение в виде сырого продукта использовали без получения дополнительных характеристик.
Пример С-30
Этиловый эфир 2-гуанидино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-4-карбоновой кислоты
Аналогично получению примера С-01 этиловый эфир 3-бром-2-оксоциклогексанкарбоновой кислоты превращали в указанное в заголовке соединение взаимодействием с 2-имино-4-тиобиуретом.
Этиловый эфир 3-бром-2-оксоциклогексанкарбоновой кислоты (исходный продукт для примера С-30)
Бромирование этилового эфира 2-оксоциклогексанкарбоновой кислоты проводили аналогично описанному выше получению 2-бром-4-изопропилциклогексанона. Указанное в заголовке соединение в виде сырого продукта использовали без получения дополнительных характеристик.
Гуанидино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-4-карбоновая кислота
Суспензию этилового эфира 2-гуанидино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-4-карбоновой кислоты (5 ммоль) и гидроксида натрия (20 ммоль) в смеси метанол/вода (4:1, 10 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавлением 25%-ной хлористоводородной кислоты устанавливали рН 5 и выпавший продукт отфильтровывали. Указанным способом получали указанное в заголовке соединение (671 мг) с выходом 56%: TR 0,64 мин (LC-1); ESI-MS (+/-); m/z 241,49 [M+H]+ / 239,37 [M-H]-.
Пример С-31
Бензиламид 2-гуанидино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-4-карбоновой кислоты и его формиат
2-Гуанидино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-4-карбоновую кислоту (0,1 ммоль), диизопропилэтиламин (0,2 ммоль), гексафторфосфат О-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (0,1 ммоль) и бензиламин (0,2 ммоль) растворяли в диметилформамиде (0,5 мл) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После удаления растворителя в вакууме остаток распределяли в этилацетате (1 мл) и 1М водном едком натре (0,5 мл). Фазы разделяли, органическую фазу сушили над сульфатом натрия, растворитель упаривали и получали чистое указанное в заголовке соединение при помощи препаративной ВЭЖХ (колонка Waters Prep LC, снабженная Waters 600 Controller, Waters 2767 Sample Manager, Waters 996 масс-спектрометром и фотодиодным матричным детектором).
Аналогично примеру 31 получали соединения, которые приведены в таблице 3 как примеры с С-32 по С-41, путем взаимодействия 2-гуанидино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-4-карбоновой кислоты с соответствующими аминами в присутствии агента сочетания, такого как гексафторфосфат О-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония.
Пример 42
Этиловый эфир 2-гуанидино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-6-карбоновой кислоты
Аналогично получению примера С-1 проводили реакцию этилового эфира 3-бром-4-оксоциклогексанкарбоновой кислоты с 2-имино-4-тиобиуретом с образованием указанного в заголовке соединения.
Этиловый эфир 3-бром-4-оксоциклогексанкарбоновой кислоты (исходный продукт для примера С-42)
Бромирование этилового эфира 4-оксоциклогексанкарбоновой кислоты проводили аналогично описанному выше получению 2-бром-4-изопропилциклогексанона. Указанное в заголовке соединение в виде сырого продукта использовали без получения дополнительных характеристик.
2-Гуанидино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-6-карбоновая кислота
Аналогично получению 2-гуанидино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-4-карбоновой кислоты этиловый эфир 2-гуанидино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-6-карбоновой кислоты омыляли до указанного в заголовке соединения: tR 2,49 мин (LC-1); ESI-MS (+/-): m/z 241,04 [M+H]+ / 238,39 [M-2H]-.
Аналогично примеру С-31 взаимодействием 2-гуанидино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-4-карбоновой кислоты с соответствующими аминами в присутствии агента сочетания, такого как гексафторфосфат О-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилтиурония, получали соединения, которые приведены в таблице 3 как примеры с С-43 по С-46.
Пример С-47
N-(тетрагидробензотиазол-2-ил-4-спиро-циклогексан)гуанидин и его формиат
Аналогично получению примера С-01 проводили реакцию 2-бром-спиро[5.5]ундекан-1-она с 2-имино-4-тиобиуретом с образованием указанного в заголовке соединения.
2-Бром-спиро[5.5]ундекан-1-он (исходный продукт для примера С-47)
Бромирование спиро[5.5]ундекан-1-она проводили аналогично описанному выше получению 2-бром-4-изопропилциклогексанона. Указанное в заголовке соединение в виде сырого продукта использовали без получения дополнительных характеристик.
Спиро[5.5]ундекан-1-он (полупродукт для примера С-47)
К раствору циклогексанона (5 ммоль) и трет-бутилата калия (10 ммоль) в толуоле (7,5 мл) прибавляли дибромпентан (5 ммоль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 48 часов. После охлаждения до комнатной температуры прибавляли 25%-ную хлористоводородную кислоту и экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, растворитель удаляли в вакууме и остаток хроматографировали на силикагеле (смесь этилацетат/гептан, 1:5), (получая) чистый спиро[5.5]ундекан-1-он (Tetrahedron 1964, 20, 2553-2573): tR 1,90 мин (LC-2); ESI-MS (+): m/z 167,27 [M+H]+.
Пример 48
N-(6-фенил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил-4-спиро-циклогексан)гуанидин и его бромистоводородная соль
Указанное в заголовке соединения получали, исходя из 4-фенил-спиро[5.5]ундекан-1-она вместо спиро[5.5]ундекан-1-она, аналогично N-(тетрагидробензотиазол-2-ил-4-спиро-циклогексан)гуанидину.
4-Фенил-спиро[5.5]ундекан-1-он (полупродукт для примера С-48)
Получение указанного в заголовке соединения проводили аналогично описанному выше получению спиро[5.5]ундекан-1-она: tR 1,92 мин (LC-2); ESI-MS(+): m/z 243,36 [M+H]+. 1H ЯМР (м.д., CDCl3): 7,3 (5H); 3,25 (1H); 2,8 (1H); 2,35 (1H); 2,2 (2H); 1,95 (3H); 1,75 (2H); 1,65 (2H); 1,4 (4H); 1,15 (1H).
4,4-дифенилциклогексанон (полупродукт для примера С-49)
Получение 4,4-дифенилциклогексанона осуществляли аналогично описанному выше получению 4,4-диметилциклогексанона: tR 3,68 мин (LC-1); ESI-MS(-): m/z 249,00 [M-H]-.
2-Бром-4,4-дифенилциклогексанон (исходный продукт для примера С-49)
Бромирование 4,4-дифенилциклогексанона проводили аналогично описанному выше получению 2-бром-4-изопропилциклогексанона. Указанное в заголовке соединение в виде сырого продукта использовали без получения дополнительных характеристик.
Этиловый эфир 3-бром-4-оксо-1-фенилциклогексанкарбоновой кислоты (исходный продукт для примера С-50)
Бромирование этилового эфира 4-оксо-1-фенилциклогексанкарбоновой кислоты проводили аналогично описанному выше получению 2-бром-4-изопропилциклогексанона. Указанное в заголовке соединение в виде сырого продукта использовали без получения дополнительных характеристик.
3-Бром-4-оксо-1-фенилциклогексанкарбонитрил (исходный продукт для примера С-51)
Бромирование 4-оксо-1-фенилилциклогексанкарбонитрила проводили аналогично описанному выше получению 2-бром-4-изопропилциклогексанона. Указанное в заголовке соединение в виде сырого продукта использовали без получения дополнительных характеристик.
3-Бром-4-арилциклогексанон (исходные продукты для примеров с С-52 по С-66)
Бромирование производных 4-арилциклогексанона (полупродуктов для примеров с С-52 по С-66) проводили аналогично описанному выше получению 2-бром-4-изопропилциклогексанона. Указанное в заголовке соединение в виде сырого продукта использовали без получения дополнительных характеристик.
Получение производных 4-арилциклогексанона (полупродуктов для примеров с С-54 по С-66):
Эфир 1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-8-илтрифторметансульфоновой кислоты
К охлажденному до -78°С раствору бис(триметилсилил)амида лития (1М в тетрагидрофуране, 1,1 ммоль) в сухом тетрагидрофуране прибавляли 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-он (1 ммоль), растворенный в тетрагидрофуране (2 мл). Перемешивали при -78°С в течение 1,5 часа и затем прибавляли по каплям раствор N-фенилтрифторметансульфонимида (1,07 моль) в тетрагидрофуране (2 мл). Затем перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и потом растворитель удаляли в вакууме. После сушки остатка в вакууме получали эфир 1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-8-илтрифторметансульфоновой кислоты, который сразу использовали далее без дополнительной очистки (Tetrahedron 1999, 55, 14479-14490): 1H ЯМР (м.д., CDCl3): 5,65 (1H); 4 (4H); 2,55 (2H); 2,4 (2H); 1,9 (2H).
4-(4-Фторфенил)циклогексанон (полупродукт для примера С-54)
а) 8-(4-фторфенил)-1,4-диокса-спиро[4.5]дец-7-ен:
В наполненной аргоном колбе смешивали 2М карбонат натрия (4,8 ммоль), 1,2-диметоксиэтан (8 мл), 4-фторфенилбороновую кислоту (2,8 ммоль), хлорид лития (6 ммоль), эфир 1,4-диокса-спиро[4.5]дец-7-ен-8-илтрифторметансульфоновой кислоты (2 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,1 ммоль) и перемешивали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток распределяли в смеси дихлорметан/2М водный раствор карбоната натрия. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы затем сушили над сульфатом натрия и растворитель упаривали в вакууме. Из остатка после хроматографирования на колонке с силикагелем (смесь этилацетат/гептан 1:4) выделяли чистый 8-(4-фторфенил)-1,4-диокса-спиро[4.5]дец-7-ен (Synthesis 1993, 735-762): tR 3,61 мин (LC-1); ESI-MS(+): m/z 235,34 [M+H]+. 1H ЯМР (м.д., CDCl3): 7,35 (2H); 6,95 (2H); 5,9 (1H); 4,05 (4H); 2,65 (2H); 2,45 (2H); 1,9 (2H).
b) 8-(4-Фторфенил)-1,4-диоксаспиро[4,5]декан:
8-(4-Фторфенил)-1,4-диокса-спиро[4,5]дец-7-ен гидрировали водородом над Pd/C. После отфильтровывания катализатора через целит и упаривания растворителей получали 8-(4-фторфенил)-1,4-диокса-спиро[4,5]декан с количественным выходом: tR 3,65 мин (LC-1); ESI-MS(+): m/z 237,26 [M+H]+.
с) 4-(4-Фторфенил)циклогексанон:
8-(4-фторфенил)-1,4-диокса-спиро[4,5]декан (2 ммоль) растворяли в диоксане (6,5 мл) и обрабатывали 3 мл 50%-ной водной серной кислоты при перемешивании при комнатной температуре в течение 5 часов. После разбавления водой (12 мл) дважды эксирагировали дихлорметаном. Из объединенной органической фазы после сушки над сульфатом натрия и упаривания растворителя в вакууме получали сырое указанное в заголовке соединение (Tetrahedron 1998, 54, 15509-15524): tR 3,44 мин (LC-1): ESI-MS(+): m/z 193,29 [M+H]+.
Получение полупродуктов для примеров с С-55 по С-66 проводили аналогично способу, описанному для получения 4-(4-фторфенил)циклогексанона.
4-орто-Толилциклогексанон (полупродукт для примера С-55)
1Н ЯМР (м.д., CDCl3): 7,3 (2H); 7,1 (2H); 3,15 (1H); 2,45 (4H); 2,35 (3H); 2,1 (2H); 1,85 (2H); 1,65 (2H); 1,4 (4H); 1,15 (1H).
4-(2-Этилфенил)циклогексанон (полупродукт для примера С-56) tR 3,62 мин (LC-1); ESI-MS (+): m/z 203,29 [M+H]+.
4-(3,4-Диметоксифенил)циклогексанон (полупроукт для примера С-57)
tR 3,43 мин (LC-1); ESI-MS (+): m/z 235,28 [M+H]+.
4-(4-Цианофенил)циклогексанон (полупродукт для примера С-58)
tR  1,92 мин (LC-2); ESI-MS (+): m/z 200,33 [M+H]+.
4-(3,5-Бис-трифторметилфенил)циклогексанон (полупродукт для примера С-59)
tR 2,46 мин (LC-2); ESI-MS (+): m/z 311,29 [M+H]+.
4-пара-Толилциклогексанон (полупродукт для примера С-60)
tR 2,11 мин (LC-2); ESI-MS (+): m/z 189,32 [M+H]+.
4-мета-Толилциклогексанон (полупродукт для примера С-61)
tR 2,12 мин (LC-2); ESI-MS (+): m/z 189,32 [M+H]+.
4-(3-Метоксифенил)циклогексанон (полупродукт для примера С-62)
tR 2,08 мин (LC-2); ESI-MS (+): m/z 205,35 [M+H]+.
4-(4-Хлорфенил)циклогексанон (полупродукт для примера С-63)
tR 2,26 мин (LC-2); ESI-MS (+): m/z 209,23 [M+H]+.
4-(3-Фторфенил)циклогексанон (полупродукт для примера С-64)
tR 2,11 мин (LC-2); ESI-MS (+): m/z 193,26 [M+H]+.
4-Тиофен-2-илциклогексанон (полупродукт для примера С-65)
tR 2,05 мин (LC-2); ESI-MS (+): m/z 219,29 [M+H]+.
4-Бензо[1,3]диоксол-5-илциклогексанон (полупродукт для примера С-66)
tR 2,05 мин (LC-2); ESI-MS (+): m/z 181,23 [M+H]+.
2-Бром-5,5-диметилциклогексанон (исходный продукт для примера С-67);
2-Бром-5-этил-5-метилциклогексанон (исходный продукт для примера С-64) и
2-Бром-5-метил-5-фенилциклогексанон (исходный продукт для примера С-69)
Бромирование 3,3-диметилциклогексанона, 3-этил-3-метилциклогексанона или 3-метил-3-фенилциклогексанона (полупродуктов для примеров с С-67 по С-69) проводили способом, аналогичным описанному выше для получения 2-бром-4-изопропилциклогексанона. Указанные в заголовке соединения использовали в качестве исходных веществ без получения дополнительных характеристик.
2-Бром-5,5-диметил-4-фенилциклогексанон (исходный продукт для примера С-70)
Бромирование 3,3-диметил-4-фенилциклогексанона проводили способом, аналогичным описанному выше для получения 2-бром-4-изопропилциклогексанона. Указанное в заголовке соединение использовали в качестве исходного вещества без получения дополнительных характеристик.
3,3-Диметил-4-фенилциклогексанон (полупродукт для примера С-70)
Хлорид лития (0,6 ммоль)и иодид меди (0,3 ммоль) в атмосфере аргона вносили в сухой тетрагидрофуран (18 мл). При 0°С прибавляли 3-метил-4-фенилциклогекс-2-енон (3 ммоль) и продолжали перемешивание в течение 10 мин при указанной температуре. Затем медленно прибавляли по каплям раствор метилмагнийбромида (3,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при 0°С. Реакцию прерывали добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония. Смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Из объединенной органической фазы после сушки над сульфатом натрия и упаривания растворителя в вакууме получали указанное в заголовке соединение (J. Organom. Chem. 1995, 502, C5-C7): tR 2,36 мин (LC-2); ESI-MS (+): m/z 203,35 [M+H]+.
2-Бром-3-метилциклогексанон (исходный продукт для примера С-71)
Раствор N-бромсуцкцинимида (0,48 ммоль) и ацетата натрия (0,04 ммоль) в смеси ТГФ/вода (1:1, 5,2 мл) охлаждали до 0°С и по каплям прибавляли к триметил-(3-метилциклогекс-1-енилокси)силану (0,4 ммоль, 80%-ной чистоты). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и продолжали перемешивание в течение ночи. После прибавления воды экстрагировали этилацетатом. Из объединенной органической фазы после сушки над сульфатом натрия и упаривания растворителя в вакууме получали указанное в заголовке соединение (JOC 1997, 62, 19, 6692-6696).
Триметил-(3-метилциклогекс-1-енилокси)силан (полупродукт для примера С-71)
Хлорид лития (2 ммоль) и иодид меди (1 ммоль) в атмосфере аргона вносили в тетрагидрофуран и охлаждали до -78°С. Прибавляли циклогекс-2-енон (1 ммоль), а также триметилсилилхлорид (1,1 ммоль) и перемешивали раствор еще в течение 10 мин. Затем медленно прибавляли по каплям раствор метилмагнийбромида (1,2 ммоль). После перемешивания в течение 3 часов при -78°С прибавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагировали простым эфиром. Объединенную органическую фазу сушили над сульфатом натрия и растворитель удаляли в вакууме. Полученный сырой продукт по данным LC-MS содержал 80% триметил-(3-метилциклогекс-1-енилокси)силана и 20% исходного соединения и без дополнительной очистки его использовали в последующих реакциях (J. Organom. Chem. 1995, 502, C5-C7): 1H ЯМР (м.д., CDCl3): 4,75(1H); 2,25(1H); 1,95(2H); 1,75(2H); 1,05(1H); 0,95 (3H); 0,2 (9H).
2-Бром-6-фенилциклогептанон (исходный продукт для примера С-72)
Бромирование 3-фенилциклогептанона проводили способом, аналогичным описанному выше для получения 2-бром-4-изопропилциклогексанона. Указанное в заголовке соединение использовали в качестве полупродукта без получения дополнительных характеристик.
2-трет-Бутил-6-хлор-4-фенилциклогексанон (исходный продукт для примера С-73)
Хлорирование 2-трет-бутил-4-фенилциклогексанона проводили способом, аналогичным описанному выше для получения 2-трет-бутил-6-хлор-циклогексанона. Указанное в заголовке соединение использовали в качестве сырьевого продукта без получения дополнительных характеристик.
2-трет-Бутил-4-фенилциклогексанон (полупродукт для примера С-73)
а) Триметил-(4-фенилциклогекс-1-енилокси)силан:
К раствору 4-фенилциклогексанона (10 ммоль) в гексане (10 мл) прибавляли по каплям при комнатной температуре растворенный в ацетонитриле (12,4 мл) иодид натрия (12,4 ммоль) с последующим прибавлением триэтиламина (12,4 ммоль) и триметилхлорсилана (12,4 ммоль). После перемешивания в течение двух часов прибавляли холодный пентан и ледяную воду. Водную фазу экстрагировали гексаном. Объединенные органические фазы промывали ледяной водой, сушили над сульфатом натрия и растворитель удаляли в вакууме. Получали чистый триметил-(4-фенилциклокекс-1-енилокси)силан (1,8 г) с выходом 73% (Tetrahedron 1987, 43, 9, 2075-2088): tR 2,29 мин (LC-2); ESI-MS (+): m/z 247,27 [M+H]+ .
b) 2-трет-Бутил-4-фенилциклогексанон:
Триметил-(4-фенилциклогекс-1-енилокси)силан (7,27 ммоль) и трет-бутилхлорид (7,85 ммоль) в атмосфере азота помещали в дихлорметан и охлаждали до -45°С. Прибавляли также охлажденный до -45°С раствор тетрахлорида титана (7,63 ммоль) в дихлорметане (3,6 мл) и продолжали перемешивание при указанной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали ледяной водой. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и растворитель удаляли в вакууме. Хроматографированием остатка на колонке (смесь этилацетат/гептан) получено указанное в заголовке соединение (250 мг) с выходом 15% (Angew Chem Int Ed Engl 1978, 17, 1, 48-49). 1Н ЯМР (м.д., CDCl3): 7,35 (5H); 3,15 (1H); 2,55 (1H); 2,4 (3H); 2,25 (1H); 2 (1H); 1,8 (1H); 1,05 (9H).
Пример N-01
Трет-Бутиловый эфир 2-гуанидино-6,7-дигидро-4Н-тиазоло[5,4-c]пиридин-5-карбоновой кислоты
Аналогично получению примера С-1 проводили реакцию трет-бутилового эфира 3-бром-4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты с 2-имино-4-тиобиуретом с образованием указанного в заголовке соединения. tR 2,55 мин (LC-1); ESI-MS (+): m/z 298,25 [M+H]+.
Трет-Бутиловый эфир 3-бром-4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты (исходный продукт для примера N-01)
Бромирование трет-бутилового эфира 4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты проводили способом, аналогичным описанному выше для получения 2-бром-4-изопропилциклогексанона. Указанное в заголовке соединение использовали в качестве сырьевого продукта без получения дополнительных характеристик.
N-(4,5,6,7-Тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)гуанидин (отщепление защитной группы из продукта примера N-01, трет-бутилового эфира 2-гуанидино-6,7-дигидро-4Н-тиазоло[5,4-c]пиридин-5-карбоновой кислоты)
Трет-бутиловый эфир 2-гуанидино-6,7-дигидро-4Н-тиазоло[5,4-c]пиридин-5-карбоновой кислоты (9,6 ммоль) суспендировали в растворе этанола (10 мл) и концентрированной хлористоводородной кислоты (3,8 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После фильтрования путем прибавления этилацетата к прозрачному раствору этилацетата осаждали продукт. Белый осадок отфильтровывали, промывали этилацетатом и затем сушили в вакууме. Получали чистое указанное в заголовке соединение (1,63 г) в виде дигидрохлорида с выходом 62%: tR 0,83 мин (LC-1); ESI-MS (-): m/z 232,23 [M-H]-.
Пример N-02
N-(5-Гексил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)гуанидин
К суспензии N-(4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)гуанидина (0,1 ммоль) и карбоната цезия (0,22 ммоль) в диметилформамиде (0,3 мл) прибавляли 1-бромгексан (0,11 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После прибавления 2М натронной щелочи (1 мл) смесь экстрагировали этилацетатом, объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и затем упаривали, получая при этом указанное в заголовке соединение в чистом виде.
Аналогично примеру N-02 соединения примеров с N-03 по N-10, которые приведены в таблице 4, получали взаимодействием N-(4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)гуанидина с соответствующими алкилгалогенидами («R'-реагентами»).
Пример N-07
N-(5-бензил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиазоло[4,5-c]азепин-2-ил)гуанидин
Путем альтернативного способа аналогично примеру 1 проводили реакцию 1-бензил-4-бромазепан-3-она с 2-имино-4-тиобиуретом с образованием указанного в заголовке соединения.
1-Бензилазепан-3-он (полупродукт для примера N-07)
а) 5-(Бензилэтоксикарбонилметиламино)пентановая кислота:
Этиловый эфир N-бензилглицина (1,87 мл) и этиловый эфир 5-бромвалериановой кислоты (1,92 мл) растворяли в диметилформамиде (100 мл) и в присутствии карбоната калия (1,66 г) перемешивали в течение 2 дней при комнатной температуре. Реакцию гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. После сушки над сульфатом натрия объединенные органические фазы упаривали. Из полученного остатка хроматографированием на силикагеле (смесь этилацетат/гептан 1:5) выделяли 5-(бензилэтоксикарбонилметиламино)пентановую кислоту с выходом 30%.
b) 1-Бензилазепан-3-он:
Суспензию трет-бутилата калия (336 мг) в толуоле (2,5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 10 мин. Затем к суспензии медленно прибавляли
5-(бензилэтоксикарбонилметиламино)пентановую кислоту (695 мг) в толуоле (1 мл) и после окончания прибавления кипятили еще в течение 1,5 часа. После охлаждения до комнатной температуры прибавляли 25%-ную хлористоводородную кислоту (1 мл). Органическую фазу отделяли и промывали 25%-ной хлористоводородной кислотой (4×1 мл). Объединенные солянокислотные водные фазы затем кипятили с обратным холодильником в течение 5 часов. После охлаждения до комнатной температуры раствор подщелачивали (до рН 11) 2н. натронной щелочью и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы после сушки над сульфатом натрия упаривали. Полученный остаток хроматографировали на силикагеле (смесь этилацетат/гептан 1:5) и получали желаемое указанное в заголовке соединение (197 мг) с выходом 45% (Bull. Chem. Soc. Jpn. 1956, 29, 631-632; патент DE 2206385).
1-Бензил-4-бромазепан-3-он (исходный продукт для примера N-07)
Бромирование 1-бензилазепан-3-она осуществляли способом, аналогичным описанному выше для получения 2-бром-4-изопропилциклогексанона. Указанное в заголовке соединение использовали в качестве сырьевого продукта без получения дополнительных характеристик.
Пример N-11
N-(Пентаноил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)гуанидин
К перемешиваемой суспензии дигидрохлорида N-(4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)гуанидина (0,1 ммоль) в диметилформамиде (0,7 мл) прибавляли диизопропилэтиламин (0,22 ммоль) и затем пентаноилхлорид (0,11 ммоль) и реакционную смесь затем перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. После прибавления 2М натронной щелочи (1 мл) экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы после сушки над сульфатом натрия и упаривания досуха давали чистое указанное в заголовке соединение.
Аналогично примеру N-11 взаимодействием N-(4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)гуанидина с соответствующими хлорангидридами кислот ("R'-реагентами») получали соединения примеров с N-13 по N-33, приведенные в таблице 4.
Пример N-12
N-(5-Бут-3-еноил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)гуанидин
К перемешиваемой суспензии дигидрохлорида N-(4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)гуанидина (0,1 ммоль) в диметилформамиде (0,7 мл) последовательно прибавляли диизопропилэтиламин (0,22 ммоль), винилуксусную кислоту (0,11 ммоль) и гексафторфосфат бензотриазолилокси-трис-(диметиламино)фосфония (0,11 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После прибавления 2 М натронной щелочи (1 мл) экстрагировали этилацетатом. Из объединенных органических фаз после сушки над сульфатом натрия и упаривания досуха получали чистое указанное в заголовке соединение.
Аналогично примеру N-12 взаимодействием N-(4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)гуанидина с соответствующими карбоновыми кислотами («R'-реагентами») в присутствии гексафторфосфата бензотриазолилокси-трис-(диметиламино)фосфония в качестве агента сочетания (получали) соединения примеров с N-19 по N-21, приведенные в таблице 4.
Пример N-22
Бензиловый эфир 2-гуанидино-6,7-дигидро-4Н-тиазоло[5,4-c]пиридин-5-карбоновой кислоты
К перемешиваемой суспензии N-(4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)гуанидина (0,1 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,22 ммоль) в диметилформамиде (0,7 мл) прибавляли бензилхлорформиат и смесь затем перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. После прибавления насыщенного водного раствора карбоната натрия экстрагировали этилацетатом; из объединенных органических фаз после сушки над сульфатом натрия и полного упаривания растворителей получали чистое указанное в заголовке соединение.
Аналогично примеру N-22 взаимодействием N-(4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)гуанидина с бутилхлорформиатом («R'-реагентом») получали соединение примера N-23, приведенное в таблице 4.
Пример N-24
N-[5-(Пропан-2-сульфонил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)]гуанидин
К перемешиваемой суспензии N-(4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)гуанидина (0,1 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,22 ммоль) в диметилформамиде (0,7 мл) прибавляли пропан-2-сульфонилхлорид и смесь затем перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. После прибавления 2 М натронной щелочи (1 мл) экстрагировали этилацетатом; из объединенных органических фаз после сушки над сульфатом натрия и полного упаривания растворителей получали чистое указанное в заголовке соединение.
Аналогично примеру N-24 взаимодействием N-(4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)гуанидина с соответствующими сульфонилхлоридами («R'-реагентами») получали соединения примеров N-25 и N-26, приведенные в таблице 4.
Пример N-27
Фениламид 2-гуанидино-6,7-дигидро-4Н-тиазоло[5,4-c]пиридин-5-карбоновой кислоты
К суспензии дигидрохлорида N-(4,5,6,7-тетрагидро-тиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)гуанидина (0,1 ммоль) в диметилформамиде (0,5 мл) прибавляли диизопропилэтиламин (0,2 ммоль) и через 5 мин фенилизоцианат (0,11 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Затем прибавляли насыщенный водный раствор карбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. После сушки объединенной органической фазы над сульфатом натрия и удаления растворителей в вакууме получали чистое указанное в заголовке соединение.
Аналогично примеру N-27 взаимодействием дигидрохлорида N-(4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)гуанидина с «R'-реагентами» трет-бутилизоцианатом или пентилизоцианатом получали соединения примеров N-28 и N-29, приведенные в таблице 4.
Пример N-30
Бензиламид 2-гуанидино-6,7-дигидро-4Н-тиазоло[5,4-c]пиридин-5-тиокарбоновой кислоты
Бензиламин (0,1 ммоль), растворенный в диметилформамиде (0,3 мл), в атмосфере аргона прибавляли к раствору 1'-тиокарбонилдиимидазола (0,1 ммоль) в диметилформамиде (0,5 мл). После перемешивания в течение 2,5 часа при комнатной температуре к реакционной смеси последовательно прибавляли раствор дигидрохлорида N-(4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)гуанидина (0,1 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,2 ммоль) в диметилформамиде. Смесь перемешивали еще в течение 16 часов при комнатной температуре и затем гасили насыщенным водным раствором карбоната натрия. Экстрагировали этилацетатом и объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия. После удаления растворителей в вакууме получали чистое указанное в заголовке соединение (Bioorg. Med. Chem, Lett. 2002, 12, 337-340).
Аналогично примеру N-30 взаимодействием дигидрохлорида N-(4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)гуанидина с соответствующими аминами в присутствии 1'-тиокарбонилдиимидазола получали соединения примеров с N-31 по N-33, приведенные в таблице 4.
Препаративная LC-MS
Препаративные разделения смесей веществ производили на препаративной системе LC-MS (Waters Prep LC-MS, снабженная регулятором Waters 600, пробоотборником Waters 2767, масс-спектрометром Waters 996 и фотодиодным матричным детектором). Использовали колонку Xterra Prep MS C18 (размер частиц 5 мкм, длина 50 мм, диаметр 19 мм) с линейным градиентом элюирования вода/0,06% муравьиная кислота (А) и ацетонитрил/0,06% муравьиная кислота (В) при скорости потока 20 мл/мин.
Аналитические методы
Спектры 1Н ЯМР измеряли на спектрометре Varian Oxford 300 при 300 К; химический сдвиг δ в м.д. сдвинут в сторону сильного поля от сигнала тетраметилсилана, данного в качестве эталона; в качестве внутреннего стандарта служили сигналы остатков дейтерированного диметилсульфоксида (δ (Н) 2,49 м.д.), дейтерированного хлороформа (δ (Н) 7,24 м.д.) и оксида дейтерия.
Таблица 2
Данные 1Н ЯМР для выбранных соединенй формулы I
Пример Химический сдвиг в м.д. (интегральный) Растворитель
С-02 8 (4Н); 2,65 (3Н); 2,15 (1Н); 1,85 (2Н); 1,4 (1Н); 1 (3Н) ДМСО-d6
C-05 6,8 (4Н); 2,5 (4Н); 2,05 (1Н); 1,85 (1Н); 1,65 (1Н); 1,3 (6Н), 0,95 (3Н) ДМСО-d6
C-06 6,8 (4Н); 2,75 (1Н); 2,45 (4Н); 1,8 (2Н); 1,45 (2Н); 1,2 (6Н), 0,95 (3Н) D2O
C-09 8,1 (4Н); 7,3 (4Н); 7,2 (1Н); 2,95 (2Н); 2,75 (3Н); 2 (3Н) ДМСО-d6
C-12 7 (4Н); 2,75 (1Н); 2,45 (1Н); 2,25 (1Н); 1,55 (1Н); 1,15 (1Н); 1,1 (3Н); 1 (3Н); 0,85 (3Н) ДМСО-d6
C-24 8,3 (4Н); 7,4 (5Н); 4,35 (2Н); 4,25 (2Н); 3,55 (2Н); 2,9 (2Н); 2,1 (2Н) ДМСО-d6
C-38 8,1 (1Н); 7,65 (1Н); 6,9 (4Н); 3,5 (1Н); 3,3 (1Н); 1,95-1,5 (10Н); 1,15 (5Н) ДМСО-d6
С-42 8,1 (4Н); 4,1 (2Н); 2,85 (3Н); 2,65 (2Н); 2,1 (1Н); 1,85 (1Н); 1,15 (3Н) ДМСО-d6
C-50 8,1 (4Н); 7,3 (5Н); 4,05 (2Н); 3,45 (1Н); 3,1 (1Н); 2,65 (1Н); 2,4 (3Н); 1,05 (3Н) ДМСО-d6
C-54 8,1 (4Н); 7,35 (2Н); 7,1 (2Н); 3 (2Н); 2,7 (3Н); 2 (2Н) ДМСО-d6
C-57 8,1 (4Н); 6,85 (3Н); 3,75 (3Н); 3,7 (3Н); 2,95 (2Н); 2,7 (3Н); 2 (2Н) ДМСО-d6
C-71 2,8 (1Н); 2,5 (2Н); 1,85 (2Н); 1,6 (1Н); 1,3 (1Н); 1,15 (3Н) CDCl3
N-07 8,3 (4Н); 7,4 (5Н); 4,35 (2Н); 4,25 (2Н); 3,55 (2Н); 2,9 (2Н); 2,05 (2Н) D2O
N-08 6,8 (4Н); 3,05 (2Н); 3 (2Н); 2,7 (3Н); 2,5 (2Н) ДМСО-d6
N-13 6,8 (4Н); 4,5 (2Н); 3,75 (2Н); 2,95 (1Н); 2,6 (1Н); 2,5 (1Н); 1 (6Н) ДМСО-d6
N-22 7,3 (5Н); 6,8 (4Н); 5,1 (2Н); 4,45 (2Н); 3,7 (2Н); 2,55 (2Н) ДМСО-d6
N-26 7 (4Н); 4,2 (2Н); 3,45 (2Н); 2,9 (3Н); 2,65 (2Н) ДМСО-d6
N-29 6,8 (4Н); 6,55 (1Н); 4,3 (2Н); 3,6 (2Н); 3 (2Н); 2,5 (2Н); 1,4 (2Н); 1,25 (4Н); 0,85 (3Н) ДМСО-d6
N-30 8,35 (1Н); 7,25 (5Н); 6,8 (4Н); 4,85 (2Н); 4,8 (2Н); 4,1 (2Н); 2,6 (2Н) ДМСО-d6
Полученные соединения анализировали посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ с применением колонки Waters Alliance LC, снабженной УФ-детектором и масс-спектрометром MassLynx NT.
LC-1: колонка ВЭЖХ GROM-SIL 120 ODS-4 (размер частиц 3 мкм, длина колонки 30 мм, диаметр 2 мм) с линейным градиентом элюирования вода/0,06% муравьиная кислота (А) и ацетонитрил/0,06% муравьиная кислота (В), от 5% до 95% В за 3 мин, при скорости потока 0,75 мл/мин.
LC-2: колонка ВЭЖХ XTerra MS C18 (размер частиц 5 мкм, длина колонки 50 мм, диаметр 2,1 мм) с линейным градиентом элюирования вода/0,06% муравьиная кислота (А) и ацетонитрил/0,06% муравьиная кислота (В), от 5% до 95% В за 2,5 мин, при скорости потока 0,75 мл/мин.
Таблица 3
Аналитические данные для примеров с С01 по С-73
При-мер Структура Название Исходный
продукт 		Суммарная формула
Молекулярная масса 		t R [мин] (метод
ВЭЖХ) 		Данные
MS m/z
[M+H] + /
[M-H] -
С-01
Figure 00000008
 N-(6-изопропил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин 4-изопропил-циклогексанон С11Н18N4S
238,4		 2,75
(LC-1)		 239,25/237,24
С-02
Figure 00000009
 N-(5-метил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин 3-метил-циклогексанон С9Н14N4S
210,3		 2,86 (LC-1) 211,25/209,26
C-03
Figure 00000010
 N-(6-пропил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин 4-н-пропил-циклогексанон С11Н18N4S
238,4		 2,79 (LC-1) 239,2/237,27
C-04
Figure 00000011
 N-(6-трет-бутил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин 4-трет-бутил-циклогексанон С12Н20N4S
252,4		 3,06 (LC-1) 253,28/251,36
C-05
Figure 00000012
 N-(5-бутил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин 3-бутил-циклогексанон С12Н20N4S
252,4		 3,19 (LC-1) 253,31/251,32
C-06
Figure 00000013
 N-(5-бутил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-циклогепта-тиазол-2-ил)гуанидин 3-бутил-циклогептанон С13Н22N4S
266,4		 3,2
(LC-1)		 267,35/265,36
C-07
Figure 00000014
 N-(4-трет-бутил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин 2-трет-бутил-циклогексанон С12Н20N4S
252,4		 3,51 (LC-1) 253,37/251,45
C-08
Figure 00000015
 N-[6-(1,1-диметил-пропил)-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил]гуанидин 4-трет-амил-циклогексанон С13Н22N4S
266,4		 2,82 (LC-1) 267,24/265,36
C-09
Figure 00000016
 N-(6-фенил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин 4-фенил-циклогексанон С14Н16N4S
272,4		 2,74 (LC-1) 273,20/271,30
C-10
Figure 00000017
 N-(6-метил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин 4-метил-циклогексанон С9Н14N4S
210,3		 2,7
(LC-1)		 211,24/209,19
C-11
Figure 00000018
 N-(6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин 4,4-диметил-циклогексанон С10Н16N4S
224,3		 3,28 (LC-1) 225,36/223,37
C-12
Figure 00000019
 N-(5,5,7-триметил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин 3,3,5-триметил-циклогексанон С11Н18N4S
238,4		 3,34 (LC-1) 239,33/237,36
C-13
Figure 00000020
 N-(5,5,7,7-тетраметил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин 3,3,5,5-тетраметил-циклогексанон С12Н20N4S
252,4		 2,73 (LC-1) 253,21/251,26
C-14
Figure 00000021
 N-(5,6-дигидро-4Н-циклопентатиазол-2-ил)гуанидин Циклопентанон С7Н10N4S
182,2		 2,83 (LC-1) 183,31/181,32
C-15
Figure 00000022
 N-(4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин Циклогексанон С8Н12N4S
196,3		 2,75 (LC-1) 197,22/195,34
C-16
Figure 00000023
 N-(5,6,7,8-тетрагидро-4Н-циклогептатиазол-2-ил)гуанидин Циклогептанон С9Н14N4S
210,3		 2,89 (LC-1) 211,25/209,26
C-17
Figure 00000024
 N-(6,7-дигидро-4Н-пирано[4,3-d]тиазол-2-ил)гуанидин Тетрагидропиран-4-он С7Н10N4OS
198,2		 1,76 (LC-1) 199,27/197,31
C-18
Figure 00000025
 Формиат N-(4-втор-бутил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидина 2-втор-бутилцикло-гексанон С13Н22N4O2S
298,4		 3,09 (LC-1) 253,28/251,36
C-19
Figure 00000026
 Формиат N-(4-циклогекс-1-енил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидина 2-(1-цикло-гексенил)-циклогексанон С15Н22N4O2S
322,4		 3,13 (LC-1) 277,25/275,39
C-20
Figure 00000027
 Формиат N-(4-бензил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидина 2-бензил-циклогексанон С16Н20N4O2S
332,4		 3,09 (LC-1) 287,25/285,27
C-21
Figure 00000028
 Формиат N-(4-аллил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидина 2-аллил-циклогексанон С12Н18N4O2S
282,3		 2,99
(LC-1)		 237,26/235,71
С-22
Figure 00000029
 Формиат N-(4-фенил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидина 2-фенил-циклогексанон С15Н18N4O2S
318,4		 3,05 (LC-1) 273,66
С-23
Figure 00000030
 Формиат этилового эфира (2-гуанидино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-4-ил)-уксусной кислоты Этил-(2-оксо-циклогексил)ацетат С13Н20N4O4S
328,4		 1,54 (LC-1) 283,08
С-24
Figure 00000031
 Формиат N-[4-(2-цианоэтил)-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил]гуанидина 2-оксо-1-циклогексан-пропионитрил С12Н17N5O2S
295,3		 2,81 (LC-1) 250,08
C-25
Figure 00000032

Figure 00000033
 Формиат N-(4-метил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидина 2-метил-циклогексанон С10Н16N4O2S
256,3		 2,87 (LC-1) 211,33
C-26
Figure 00000033
 N-(4,4-диметил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин 2,2-диметил-циклогексанон С10Н16N4S
224,3		 2,95 (LC-1) 225,92
C-27
Figure 00000034
 N-(4-этил-4-метил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин 2-этил-2-метилциклогексанон С11Н18N4S
238,3		 2,99 (LC-1) 239,7
C-28
Figure 00000035
 N-(4-изобутил-4-метил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин 2-изобутил-2-метил-циклогексанон С13Н22N4S
266,4		 3,11 (LC-1) 267
С-29
Figure 00000036
 N-(4-метил-4-пропил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин 2-метил-2-пропил-циклогексанон С12Н20N4S
252,4		 3,07 (LC-1) 253,67
С-30
Figure 00000037
 Гидробромид этилового эфира 2-гуанидино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-4-карбоновой кислоты Этиловый эфир 2-оксо-циклогексан-карбоновой кислоты С11Н17BrN4O2S 349,2 1,54 (LC-2) 269,01/267,22
C-31
Figure 00000038
 Формиат бензиламида 2-гуанидино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-4-карбоновой кислоты 2-гуанидино-4,5,6,7-тетрагидро-бензотиазол-4-карбоновая кислота С17Н21N5O3S
375,4		 1,45 (LC-2) 330,26/328,16
C-32
Figure 00000039
 Формиат аллиламида 2-гуанидино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-4-карбоновой кислоты 2-гуанидино-4,5,6,7-тетрагидро-бензотиазол-4-карбоновая кислота С13Н19N5O3S
325,4		 1,18 (LC-2) 280,18/278,18
C-33
Figure 00000040
 Формиат (3-ме-тилбутил)амида 2-гуанидино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-4-карбоновой кислоты 2-гуанидино-4,5,6,7-тетрагидро-бензотиазол-4-карбоновая кислота С15Н25N5O3S
355,5		 1,43 (LC-2) 310,27/308,23
C-34
Figure 00000041
 Формиат пропиламида 2-гуанидино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-4-карбоновой кислоты 2-гуанидино-4,5,6,7-тетрагидробензо-тиазол-4-карбоновая кислота С13Н21N5O3S
327,4		 1,25 (LC-2) 282,19/280,21
С-35
Figure 00000042
 Формиат фениламида 2-гуанидино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-4-карбоновой кислоты 2-гуанидино-4,5,6,7-тетрагидро-бензотиазол-4-карбоновая кислота С16Н19N5O3S
361,4		 1,44 (LC-2) 316,19/314,15
C-36
Figure 00000043
 Формиат ди-изопропиламида 2-гуанидино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-4-карбоновой кислоты 2-гуанидино-4,5,6,7-тетрагидро-бензотиазол-4-карбоновая кислота С16Н27N5O3S
369,488		 1,53 (LC-2) 324,15/n.a.
С-37
Figure 00000044
 Формиат дипропиламида 2-гуанидино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-4-карбоновой кислоты 2-гуанидино-4,5,6,7-тетрагидро-бензотиазол-4-карбоновая кислота С16Н27N5O3S
369,5		 1,53 (LC-2) 324,28/322,24
C-38
Figure 00000045
 Формиат N-[4-(пиперидин-1-карбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил]гуанидина 2-гуанидино-4,5,6,7-тетрагидро-бензотиазол-4-карбоновая кислота С15Н23N5O3S
353,4		 1,37 (LC-2) 308,29/306,26
С-39
Figure 00000046
 Формиат метилфенетиламида 2-гуанидино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-4-карбоновой кислоты 2-гуанидино-4,5,6,7-тетрагидро-бензотиазол-4-карбоновая кислота С19Н25N5O3S
403,5		 1,55 (LC-2) 358,22/356,25
С-40
Figure 00000047
 Формиат бутилэтиламида 2-гуанидино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-4-карбоновой кислоты 2-гуанидино-4,5,6,7-тетрагидро-бензотиазол-4-карбоновая кислота С16Н27N5O3S
369,5		 1,51 (LC-2) 324,28/322,24
С-41
Figure 00000048
 Формиат N-[(4-морфолин-4-карбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил]гуанидина 2-гуанидино-4,5,6,7-тетрагидро-бензотиазол-4-карбоновая кислота С14Н21N5O4S
355,4		 1,21 (LC-2) 310,20/308,23
С-42
Figure 00000049
 Гидробромид этилового эфира 2-гуанидино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-6-карбоновой кислоты Этиловый эфир 4-оксо-циклогексан-карбоновой кислоты С11Н17BrN4O2S 349,2 2,76 (LC-1) 270,59/266,22
C-43
Figure 00000050
 Формиат аллиламида 2-гуанидино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-6-карбоновой кислоты 2-гуанидино-4,5,6,7-тетрагидро-бензотиазол-6-карбоновая кислота С13Н19N5O3S
325,4		 1,2
(LC-2)		 280,15/278,18
C-44
Figure 00000051
 Формиат (3-метил-бутил)амида 2-гуанидино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-6-карбоновой кислоты 2-гуанидино-4,5,6,7-тетрагидро-бензотиазол-6-карбоновая кислота С15Н25N5O3S
355,5		 1,46 (LC-2) 310,33/308,29
C-45
Figure 00000052
 Формиат пропиламида 2-гуанидино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-6-карбоновой кислоты 2-гуанидино-4,5,6,7-тетрагидро-бензотиазол-6-карбоновая кислота С13Н21N5O3S
327,4		 1,27 (LC-2) 282,12
C-46
Figure 00000053
 Формиат фениламида 2-гуанидино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-6-карбоновой кислоты 2-гуанидино-4,5,6,7-тетрагидро-бензотиазол-6-карбоновая кислота С16Н19N5O3S
361,4		 1,46 (LC-2) 316,25/314,15
C-47
Figure 00000054
 N-(тетрагидробензотиазол-2-ил-4-спиро-циклогексан)гуанидин Спиро[5.5]-ундекан-1-он С13Н20N4S
264,4		 1,69 (LC-2) 265,63/263,24
C-48
Figure 00000055
 Гидробромид N-(6-фенил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил-4-спироциклогексан)-гуанидина 4-фенил-спиро[5.5]-ундекан-1-он С19Н25BrN4S
421,4		 1,85 (LC-2) 341,54/339,24
C-49
Figure 00000056
 Формиат N-(6,6-дифенил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидина 4,4-дифенил-циклогексанон С21Н22N4O2S
394,5		 3,15 (LC-1) 349,24/347,44
C-50
Figure 00000057
 Формиат этилового эфира 2-гуанидино-6-фенил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-6-карбоновой кислоты Этиловый эфир 4-оксо-1-фенил-циклогексан-карбоновой кислоты С18Н22N4O4S
390,5		 1,75 (LC-2) 345,36
C-51
Figure 00000058
 Гидробромид N-(6-циано-6-фенил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидина 4-циано-4-фенилциклогексанон С15Н16BrN5S
378,3		 2,92 (LC-1) 298,1/295,97
C-52
Figure 00000059
 Гидробромид N-[6-(4-метоксифенил)-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил]гуанидина 4-(4-метоксифенил)-
циклогексанон		 С15Н19BrN4OS
383,3		 3,0
(LC-1)		 303,25/301,26
С-53
Figure 00000060
 Гидробромид N-[6-(4-бензилокси-фенил)-4,5,6,7-тетрагидробензо-тиазол-2-ил]гуанидина 4-(4-бензилоксифенил)-циклогексанон С21Н23BrN4OS 459,4 3,24
(LC-1)		 379,26
C-54
Figure 00000061
 Гидробромид N-[6-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил]гуанидина 4-(4-фторфенил)-циклогексанон С14Н16BrFN4S
371,3		 3,04
(LC-2)		 291,26/289,33
C-55
Figure 00000062
 формиат N-(6-орто-толил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидина 4-орто-толил-циклогексанон С16Н20N4O2S
332,4		 3,42
(LC-2)		 286,25
C-56
Figure 00000063
 формиат N-[6-(2-этилфенил)-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил]гуанидина 4-(2-этилфенил)-циклогексанон С17Н22N4O2S
346,4		 3,13
(LC-2)		 301,33/299,4
C-57
Figure 00000064
 формиат N-[6-(3,4-диметоксифенил)-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил]гуанидина 4-(3,4-диметоксифенил)-циклогексанон С17Н22N4O4S
378,4		 3,44 (LC-2) 333,2
C-58
Figure 00000065
 формиат N-[6-(4-цианофенил)-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил]гуанидина 4-(4-оксо-циклогексил)-
бензонитрил		 С16Н17N5O2S
343,4		 1,59 (LC-2) 298,17/296,26
C-59
Figure 00000066
 формиат N-[6-(3,5-бис-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидробензо-тиазол-2-ил]гуанидина 4-(3,5-бис-трифторметилфенил)-
циклогексанон		 С17Н16F6N4O2S
454,4		 1,88 (LC-2) 408,99/407,15
C-60
Figure 00000067
 формиат N-(6-пара-толил-4,5,6,7-тетрагидробензо-тиазол-2-ил)гуанидина 4-пара-толилцикло-гексанон С16Н20N4O2S
332,4		 1,68 (LC-2) 287,15
C-61
Figure 00000068
 формиат N-(6-мета-толил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидина 3-мета-толилцикло-гексанон С16Н20N4O2S
332,4		 1,73 (LC-2) 287,22
C-62
Figure 00000069
 формиат N-[6-(3-метоксифенил)-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил]гуанидина 4-(3-метоксифенил)-циклогексанон С16Н20N4O3S
348,4		 1,73 (LC-2) 303,2/301,35
C-63
Figure 00000070
 формиат N-[6-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил]гуанидина 4-(4-хлорфенил)-циклогексанон С15Н17ClN4O2S 352,8 1,85 (LC-2) 307,15/305,13
C-64
Figure 00000071
 формиат N-[6-(3-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил]гуанидина 4-(3-фторфенил)-циклогексанон С15Н17FN4O2S
336,4		 1,55 (LC-2) 290,91/289,25
C-65
Figure 00000072
 формиат N-(6-тиофен-2-ил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидина 4-тиофен-2-ил-циклогексанон С13Н16N4O2S2
324,4		 1,61 (LC-2) 279,13/277,22
C-66
Figure 00000073
 формиат N-(6-бензо[1,3]ди-оксол-5-ил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидина 4-бензо[1,3]-диоксол-5-ил-циклогексанон С16Н18N4O4S
362,4		 1,66 (LC-2) 317,02
C-67
Figure 00000074
 формиат N-(5,5-диметил-4,5,6,7-тетрагидробензо-тиазол-2-ил)гуанидина 3,3-диметил-циклогексанон С11Н18N4O2S
270,3		 2,92 (LC-2) 225,34
C-68
Figure 00000075
 формиат N-(5-этил-5-метил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидина 3-этил-3-метилциклогексанон С12Н20N4O2S
284,4		 2,97 (LC-1) 239,25/237,2
C-69
Figure 00000076
 формиат N-(5-метил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидина 3-метил-3-фенилциклогексанон С16Н20N4O2S
332,4		 3,01 (LC-2) 286,45
C-70
Figure 00000077
 формиат N-(5,5-диметил-6-фенил-4,5,6,7-тетра-гидробензотиазол-2-ил)гуанидина 3,3-диметил-4-фенилциклогексанон С17Н22N4O2S
346,4		 1,85 (LC-2) 301,33/299,35
C-71
Figure 00000078
 формиат N-(7-метил-4,5,6,7-тетра-гидробензотиазол-2-ил)гуанидина 2-бром-3-метилциклогексанон С10Н16N4O2S
256,3		 2,84 (LC-2) 211,24
С-72
Figure 00000079
 гидробромид N-(5-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-циклогептатиазол-2-ил]-гуанидина 2-бром-6-фенилциклогептанон С15Н19BrN4S
367,3		 3,05 (LC-2) 287,34/285,42
C-73
Figure 00000080
 N-(4-трет-бутил-6-фенил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил]гуанидин 2-трет-бутил-6-хлор-4-фенилциклогексанон С18Н24N4S
328,5		 1,85 (LC-2) 329,25/327,27
Таблица 4
Аналитические данные для примеров с N-01 по N-33
При-
мер 		Структура Название R'-реагент Суммарная формула Молекулярная масса t R [мин]
(ВЭЖХ
метод) 		Данные
MS m/z [M+H] + / [M-H] -
N-01
Figure 00000081
 Трет-бутиловый эфир 2-гуанидино-6,7-дигидро-4Н-тиазоло[5,4-c]пиридин-5-карбоновой кислоты   С12Н19N5O2S
297,4		 2,88 (LC-1) 298,22/296,29
N-02
Figure 00000082
 N-(5-гексил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)гуанидин 1-бромгексан С13Н23N5S
281,4		 0,94 (LC-1) 282,18/280,33
N-03
Figure 00000083
 N-(5-пропил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)гуанидин 1-бромпропан С10Н17N5S
239,3		 0,85 (LC-1) 240,18/238,31
N-04
Figure 00000084
 N-[5-(2-циклогексил-этил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил]гуанидин (2-бромэтил)-циклогексан С15Н25N5S
307,5		 0,95 (LC-1) 308,28/306,42
N-05
Figure 00000085
 N-(5-циклопропилметил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)гуанидин Бромметилциклопропан С11Н17N5S
251,3		 0,86 (LC-1) 252,16/250,25
N-06
Figure 00000086
 N-(5-бензил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)гуанидин Бензилбромид С14Н17N5S
287,4		 2,67 (LC-1) 288,22/286,16
N-07
Figure 00000087
 N-(5-бензил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиазоло[4,5-c]азепин-2-ил)гуанидин Бензилбромид С15Н19N5S
301,4		 0,9
(LC-1)		 302,12/300,02
N-08
Figure 00000088
 N-(5-проп-2-инил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)гуанидин Пропаргилбромид С10Н13N5S
235,3		 0,83 (LC-1) 236,16/234,25
N-09
Figure 00000089
 N-(5-этил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)гуанидин 1-бромэтан С9Н15N5S
225,3		 0,86 (LC-1) 226,20/227,07
N-10
Figure 00000090
 Этиловый эфир 3-(2-гуанидино-6,7-дигидро-4Н-тиазоло[5,4-c]пиридин-5-ил)пропионовой кислоты Этил-3-бромпропионат С12Н19N5O2S
297,4		 0,84 (LC-1) 298,18/296,35
N-11
Figure 00000091
 N-(5-пентаноил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)гуанидин Пентаноилхлорид С12Н19N5OS
281,4		 2,46 (LC-1) 282,21/280,32
N-12
Figure 00000092
 N-(5-бут-3-еноил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)гуанидин Винилуксусная кислота С11Н15N5OS
265,3		 0,82 (LC-1) 266,21/264,29
N-13
Figure 00000093
 N-(5-изобутирил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)гуанидин Изобутирилхлорид С11Н17N5OS
267,3		 0,81 (LC-1) 268,20/266,32
N-14
Figure 00000094
 N-[5-(2-пропил-пентаноил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил]гуанидин 2-пропилпентаноил-хлорид С15Н25N5OS
323,5		 2,56 (LC-1) 324,28/322,31
N-15
Figure 00000095
 N-[5(-2,2-диметил-пропионил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил]гуанидин 2,2-диметил-пропионилхлорид С12Н19N5OS
281,4		 2,47 (LC-1) 282,18/280,31
N-16
Figure 00000096
 N-(5-циклопропан-карбонил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)гуанидин Циклопропанкарбонил-хлорид С11Н15N5OS
265,3		 0,82 (LC-1) 266,19/264,24
N-17
Figure 00000097
 N-[5-(3-метилбутирил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил]гуанидин 3-метил-бутирилхлорид С12Н19N5OS
281,4		 0,83 (LC-1) 282,25/280,33
N-18
Figure 00000098
 N-(5-фенилацетил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)гуанидин Фенилацетилхлорид С15Н17N5OS
315,4		 2,49 (LC-1) 316,15/314,25
N-19
Figure 00000099
 N-[5-(2-метоксиацетил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил]гуанидин Метокси-уксусная кислота С10Н15N5O2S
269,3		 0,83 (LC-1) 270,20/268,34
N-20
Figure 00000100
 Трет-бутиловый эфир [3-(2-гуанидино-6,7-дигидро-4Н-тиазоло[5,4-c]пиридин-5-ил)-3-оксопропил]карбаминовой кислоты Вос-бета-аланин С15Н24N6O3S
368,5		 0,81 (LC-1) 369,13/367,27
N-21
Figure 00000101
 N-[5-(4-диметил-аминобутирил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил]гуанидин 4-диметил-аминомасляная кислота С13Н22N6OS
310,4		 0,82 (LC-1) 311,16/309,15
N-22
Figure 00000102
 Бензиловый эфир 2-гуанидино-6,7-дигидро-4Н-тиазоло[5,4-c]пиридин-5-карбоновой кислоты Бензилхлорформиат С15Н17N5O2S
331,4		 2,7
(LC-1)		 332,17/330,24
N-23
Figure 00000103
 Бутиловый эфир 2-гуанидино-6,7-дигидро-4Н-тиазоло[5,4-c]пиридин-5-карбоновой кислоты Бутилхлорформиат С12Н19N5O2S
297,4		 2,67 (LC-1) 298,25/296,28
N-24
Figure 00000104
 N-[5-(пропан-2-сульфонил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил]гуанидин 2-пропансульфонил-хлорид С10Н17N5O2S2
303,4		 0,81 (LC-1) 304,08/302,25
N-25
Figure 00000105
 N-[5-(бутан-1-сульфонил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил]гуанидин 1-бутансульфонил-хлорид С11Н19N5O2S2
317,4		 0,84 (LC-1) 318,11/316,28
N-26
Figure 00000106
 N-(5-метансульфонил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)гуанидин Метансульфонилхлорид С8Н13N5O2S2
275,3		 0,83 (LC-1) 276,11/274,25
N-27
Figure 00000107
 Фениламид 2-гуанидино-6,7-дигидро-4Н-тиазоло[5,4-c]пиридин-5-карбоновой кислоты Фенилизоцианат С14Н16N6OS
316,4		 2,76 (LC-1) 317,19/315,33
N-28
Figure 00000108
 Трет-бутиламид 2-гуанидино-6,7-дигидро-4Н-тиазоло[5,4-c]пиридин-5-карбоновой кислоты Трет-бутилизоцианат С12Н20N6OS
296,4		 2,73 (LC-1) 297,25/295,4
N-29
Figure 00000109
 Пентиламид 2-гуанидино-6,7-дигидро-4Н-тиазоло[5,4-c]пиридин-5-карбоновой кислоты Пентилизоцианат С13Н22N6OS
310,4		 2,81 (LC-1) 311,23/309,37
N-30
Figure 00000110
 Бензиламид 2-гуанидино-6,7-дигидро-4Н-тиазоло[5,4-c]пиридин-5-тиокарбоновой кислоты Бензиламин С15Н18N6S2
346,5		 2,91 (LC-1) 346,82/345,09
N-31
Figure 00000111
 Изопропиламид 2-гуанидино-6,7-дигидро-4Н-тиазоло[5,4-c]пиридин-5-тиокарбоновой кислоты Изопропиламин С11Н18N6S2
298,4		 2,94 (LC-1) 298,86/296,29
N-32
Figure 00000112
 Пропиламид 2-гуанидино-6,7-дигидро-4Н-тиазоло[5,4-c]пиридин-5-тиокарбоновой кислоты Пропиламин С11Н18N6S2
298,4		 2,78 (LC-1) 299,11/291,7
N-33
Figure 00000113
 (2-метокси-1-метилэтил)амид 2-гуанидино-6,7-дигидро-4Н-тиазоло[5,4-c]пиридин-5-тиокарбоновой кислоты 2-амино-1-метоксипропан С12Н20N6OS2
328,4		 2,72 (LC-1) 329,38/326,93

Claims (6)

1. Соединение общей формулы II
Figure 00000114
где А вместе с тиазольным кольцом образует 4,5,6,7-тетрагидробензотиазольный, 5,6,7,8-тетрагидро-4Н-циклогептатиазольный, 5,6-дигидро-4Н-циклопентатиазольный фрагменты;
R1 представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, 1,1-диметилпропил или фенил;
R2-R6 каждый представляют собой водород или метил;
или фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли основных соединений формулы II.
2. Соединения формулы II по п.1 или фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли основных соединений формулы II, выбранные из группы, содержащей
N-(5-этил-5-метил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин и его формиат;
N-(5,5-диметил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин и его формиат;
N-(5,5-диметил-6-фенил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин и его формиат;
N-(4-трет-бутил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин;
N-(6-изопропил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин;
N-(5,5,7-триметил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин;
N-(6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин;
N-(5-бутил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-циклогептатиазол-2-ил)гуанидин;
N-(4-этил-4-метил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин;
N-(5-бутил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин;
N-(6-фенил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин;
N-(5-метил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин;
N-(4-метил-4-пропил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин;
N-(6-пропил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин;
N-(4-втор-бутил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин и его формиат; и
N-(4-изобутил-4-метил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин.
3. Соединения формулы II по п.1 или фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли основных соединений формулы II, выбранные из группы, содержащей
N-(6-трет-бутил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин;
N-[6-(1,1-диметилпропил)-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил]гуанидин;
N-(7-метил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин и его формиат;
N-(5,5,7,7-тетраметил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин;
N-(4,4-диметил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин;
N-(4-метил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин и его формиат;
N-(5,6,7,8-тетрагидро-4Н-циклогептатиазол-2-ил)гуанидин;
N-(6-метил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин и его формиат; и N-(4-фенил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин и его формиат.
4. Соединения формулы II по п.1 или фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли основных соединений формулы II, выбранные из группы, содержащей
N-(5-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-циклогептатиазол-2-ил)гуанидин и его гидробромид;
N-(5-метил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин и его формиат.
5. Лекарственное средство, обладающее антагонистическими действием в отношении рецептора нейропептида FF, содержащее соединение формулы II по п.1 или фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли основных соединений формулы II и инертный носитель.
6. Применение соединения формулы II по п.1 или фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли основных соединений формулы II для получения лекарственного средства для лечения болей и гиперальгезии, недержания мочи, для устранения синдромов, возникающих при алкогольной, психотропной и никотиновой зависимостях, для регулирования высвобождения инсулина, усвоения пищи, функций памяти, кровяного давления или электролитного и энергетического обмена.
RU2005132308/04A 2003-03-20 2004-03-22 Производные гуанидина и их применение в качестве антагонистов рецептора нейропептида ff RU2337911C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH466/03 2003-03-20
CH4662003 2003-03-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2005132308A RU2005132308A (ru) 2006-03-20
RU2337911C2 true RU2337911C2 (ru) 2008-11-10

Family

ID=32996985

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2005132308/04A RU2337911C2 (ru) 2003-03-20 2004-03-22 Производные гуанидина и их применение в качестве антагонистов рецептора нейропептида ff

Country Status (15)

Country Link
US (1) US7727979B2 (ru)
EP (1) EP1608662A1 (ru)
JP (1) JP2006520330A (ru)
KR (1) KR20050107611A (ru)
CN (1) CN100355758C (ru)
AR (1) AR043662A1 (ru)
AU (1) AU2004222224A1 (ru)
BR (1) BRPI0408357A (ru)
CA (1) CA2518679A1 (ru)
CL (1) CL2004000553A1 (ru)
MX (1) MXPA05009855A (ru)
NO (1) NO20054743L (ru)
RU (1) RU2337911C2 (ru)
TW (1) TW200510434A (ru)
WO (1) WO2004083218A1 (ru)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CL2004000553A1 (es) 2003-03-20 2005-02-04 Actelion Pharmaceuticals Ltd Uso de compuestos derivados de guanidina como antagonistas del receptor de neuropeptido ff; compuestos derivados de guanidina; procedimientos de preparacion; y composicion farmaceutica que los comprende.
EP2289885A1 (en) 2004-03-19 2011-03-02 Dipharma Francis S.r.l. Intermediates for the preparation of pramipexole
JP2009543785A (ja) 2006-07-14 2009-12-10 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 架橋ジアゼパンオレキシン受容体アンタゴニスト
PE20081229A1 (es) 2006-12-01 2008-08-28 Merck & Co Inc Antagonistas de receptor de orexina de diazepam sustituido
JP2010527924A (ja) 2007-05-18 2010-08-19 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション オキソ架橋ジアゼパンオレキシン受容体アンタゴニスト
CA2687230A1 (en) 2007-05-23 2008-12-11 Merck & Co., Inc. Cyclopropyl pyrrolidine orexin receptor antagonists
PL2152690T3 (pl) 2007-05-23 2012-06-29 Merck Sharp & Dohme Pirydylo piperydynowi antagoniści receptora oreksyny
MX2011004258A (es) 2008-10-22 2011-06-01 Merck Sharp & Dohme Derivados de bencimidazol ciclicos novedosos utiles como agentes anti-diabeticos.
CA2741672A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
CA2786314A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
KR101668514B1 (ko) 2011-02-25 2016-10-21 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 항당뇨병제로서 유용한 신규 시클릭 아자벤즈이미다졸 유도체
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
JP2015525782A (ja) 2012-08-02 2015-09-07 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． 抗糖尿病性三環式化合物
RU2015140066A (ru) 2013-02-22 2017-03-30 Мерк Шарп И Доум Корп. Противодиабетические бициклические соединения
US9650375B2 (en) 2013-03-14 2017-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Indole derivatives useful as anti-diabetic agents
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
US10344002B2 (en) 2016-09-26 2019-07-09 Nusirt Sciences, Inc. Compositions and methods for treating metabolic disorders
WO2018106518A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
US10968232B2 (en) 2016-12-20 2021-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic spirochroman compounds
WO2018152134A1 (en) 2017-02-14 2018-08-23 Research Triangle Institute Proline-based neuropeptide ff receptor modulators
CA3093367A1 (en) * 2018-03-09 2019-09-12 Centre National De La Recherche Scientifique Hybrid mu opioid receptor and neuropeptide ff receptor binding molecules, their methods of preparation and applications in therapeutic treatment
CN110093348B (zh) * 2018-12-05 2022-11-29 西北工业大学 增强小鼠NPFFR2基因表达的shRNA
KR20220044721A (ko) 2019-08-06 2022-04-11 도메인 테라퓨틱스 신경펩타이드 ff 수용체 길항제로서의 5-헤테로아릴-피리딘-2-아민 화합물
CN112341404B (zh) * 2019-08-09 2023-05-23 成都苑东生物制药股份有限公司 噻唑类衍生物或盐、异构体、其制备方法及用途

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1620508A1 (de) 1965-07-23 1969-09-18 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur Herstellung neuer 4,5,6,7-Tetrahydrothiazolo-[5,4-c]-pyridine
BE795257A (fr) 1972-02-10 1973-08-09 Thomae Gmbh Dr K Nouveaux oxazols
GB8333514D0 (en) * 1983-12-16 1984-01-25 Erba Farmitalia Tetrahydrothiazolo(5 4-c)pyridine derivatives
JPS60226810A (ja) 1984-04-25 1985-11-12 Ikeda Mohandou:Kk 抗潰瘍剤
GB2173187B (en) * 1985-03-23 1988-05-18 Erba Farmitalia Condensed 2-substituted thiazole derivatives
JPS6233158A (ja) 1985-08-02 1987-02-13 Shionogi & Co Ltd ベンズイミダゾ−ル誘導体および抗潰瘍剤
WO1989005643A1 (en) 1987-12-18 1989-06-29 Pfizer Inc. Heterocyclic-substituted quinoline-carboxylic acids
KR0168978B1 (ko) * 1995-07-12 1999-01-15 김종인 헤테로고리 접합 티아졸 유도체
JPH0959258A (ja) * 1995-08-11 1997-03-04 Ono Pharmaceut Co Ltd グアニジル誘導体
FR2814367B1 (fr) 2000-09-25 2008-12-26 Inst Nat Sante Rech Med Ligands du recepteur npff pour le traitement de la douleur et des hyperalgies
CL2004000553A1 (es) 2003-03-20 2005-02-04 Actelion Pharmaceuticals Ltd Uso de compuestos derivados de guanidina como antagonistas del receptor de neuropeptido ff; compuestos derivados de guanidina; procedimientos de preparacion; y composicion farmaceutica que los comprende.

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Marinko P et al "A convenient synthesis of 4-aminomethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1,3-benzothiazole arginine side-chain mimitics", Tetrahedron letters, v.42, no 50, 10.12.2001, p.8911-8913. *

Also Published As

Publication number Publication date
NO20054743L (no) 2005-10-14
MXPA05009855A (es) 2005-12-06
US7727979B2 (en) 2010-06-01
AU2004222224A1 (en) 2004-09-30
CL2004000553A1 (es) 2005-02-04
JP2006520330A (ja) 2006-09-07
AR043662A1 (es) 2005-08-03
CN100355758C (zh) 2007-12-19
RU2005132308A (ru) 2006-03-20
WO2004083218A1 (de) 2004-09-30
CA2518679A1 (en) 2004-09-30
CN1761673A (zh) 2006-04-19
TW200510434A (en) 2005-03-16
BRPI0408357A (pt) 2006-03-21
KR20050107611A (ko) 2005-11-14
EP1608662A1 (de) 2005-12-28
US20060194788A1 (en) 2006-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2337911C2 (ru) Производные гуанидина и их применение в качестве антагонистов рецептора нейропептида ff
US9480677B2 (en) Enantiomers of spiro-oxindole compounds and their uses as therapeutic agents
EP2073806B1 (en) Use of spiro-oxindole compounds as therapeutic agents
JP6626454B2 (ja) Ｔｒｐａ１モジュレーター
JP2010522690A (ja) 三環式スピロオキシインドール誘導体および治療薬としてのその使用
CN108250058B (zh) Ppar激动剂及其在治疗老年痴呆及其他疾病中的用途
US20210214336A1 (en) Pyridine-sulfonamide derivatives as sodium channel inhibitors
US10947251B2 (en) Therapeutic compounds and methods of use thereof
JP2007504176A (ja) グアニジン誘導体
CN105492430B (zh) 取代的苯并噁唑及其使用方法
AU2015224493B2 (en) Enantiomers of spiro-oxindole compounds and their uses as therapeutic agents
RU2815636C1 (ru) Необязательно конденсированные гетероциклил-замещенные производные пиримидина, пригодные для лечения воспалительных, метаболических, онкологических и аутоиммунных заболеваний
ZA200508486B (en) Guanidine derivatives and use thereof as neuropeptide FF receptor antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20090323