EP1373239A1 - Benzofuran-derivate - Google Patents

Benzofuran-derivate

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Publication number
EP1373239A1
EP1373239A1 EP02757722A EP02757722A EP1373239A1 EP 1373239 A1 EP1373239 A1 EP 1373239A1 EP 02757722 A EP02757722 A EP 02757722A EP 02757722 A EP02757722 A EP 02757722A EP 1373239 A1 EP1373239 A1 EP 1373239A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
alkyl
group
hydroxy
halogen
hydrogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP02757722A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Carsten Schmeck
Ulrich Müller
Gunter Schmidt
Josef Pernerstorfer
Hilmar Bischoff
Axel Kretschmer
Verena Vöhringer
Christiane Faeste
Helmut Haning
Markus Hauswald
Delf Schmidt
Martin Zoche
Heiner Apeler
Willi Jonghaus
Peter Reinemer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer Healthcare AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Healthcare AG filed Critical Bayer Healthcare AG
Publication of EP1373239A1 publication Critical patent/EP1373239A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Definitions

  • the invention relates to new benzofuran derivatives, processes for their preparation and their uses in medicaments.
  • the object of the invention is to provide new compounds with pharmaceutical effects.
  • R 8 is hydrogen or (CrG -alkyl
  • R 1 and R 2 are identical or different and represent hydrogen, halogen, cyano, (C j - C 6 ) alkyl, CF 3 , CHF 2 , CH 2 F, vinyl or (C 3 -C 7 ) cycloalkyl,
  • R 3 represents hydrogen, halogen, cyano, (C r C 6 ) alkyl or CF 3 ,
  • R 4 represents hydrogen, hydroxyl, halogen, cyano, nitro, (C1-C4) alkyl or the radical of the formula NR 9 R 10 , where R 9 and R 10 are identical or different and each represents hydrogen, phenyl, benzyl, (Ci - C 6 ) - alkyl or (C 3 -C 8 ) - cycloalkyl, which in turn are optionally one or more, identical or different, by halogen, hydroxy, amino, carboxyl, (-Q) - alkoxy, (-CC) alkoxycarbonyl, (CrC 4 ) alkoxycarbonylamino, (C1-C5) - Alkanoyloxy, a heterocycle or phenyl which is optionally substituted by halogen or hydroxy,
  • R 5 together with the two carbon atoms of the phenyl ring forms an optionally mono- or disubstituted, identically or differently substituted, saturated or unsaturated furan ring,
  • R represents hydrogen, cyano, halogen or a group of the formula
  • M represents a carbonyl group, a sulfonyl group or a methylene group
  • R 11 for hydrogen, OR 15 , NR 16 R 17 , (CC 10 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, (C 6 -C 10 ) aryl, (C 6 -C ⁇ o) arylmethyl or for a saturated, partially unsaturated or aromatic 5- to 10-membered heterocycle with up to four identical or different heteroatoms from the series N, O and / or S, the aforementioned radicals optionally being one, two or three identical or different substituents selected from the group halogen, hydroxy, oxo, cyano, nitro, amino, NR 18 R 19 , trifluoromethyl, (-C ⁇ alkyl, optionally substituted by R 20 (-C ⁇ ) - Alkoxy, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, (C 6 -C 10 ) aryl, which in turn, if necessary, by halogen, (-
  • R 7 represents hydrogen or a cation or a group which can be split off under physiological conditions to form an OH function, such as preferably alkyl or acetyl,
  • Heterocycle in the context of the invention is preferably a 5- to
  • a heterocycle which can contain one or more double bonds and which is linked via a ring carbon atom or a ring nitrogen atom. Examples and preferably mentioned are: tetrahydrofuryl, pyrrolidinyl,
  • Pyrrolinyl piperidinyl, 1,2-dihydropyridinyl, 1,4-dihydropyridinyl, piperazinyl, morpholinyl, azepinyl, 1,4-diazepinyl, furanyl, pyrrolyl, thienyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, Pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinonyl, pyridazinonyl.
  • pyridyl pyrimidinyl
  • pyridazinyl pyrimidinonyl
  • pyridazinonyl pyridazinonyl
  • alkyl represents a straight-chain or branched alkyl radical having preferably 1 to 15, 1 to 12, 1 to 10, 1 to 8, 1 to 6, 1 to 4 or 1 to 3 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched alkyl radical is preferred with 1 to 3 carbon atoms.
  • the following may be mentioned by way of example and preferably: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-, i-, s- or t-butyl, n-pentyl and n-hexyl.
  • aryl stands for an aromatic radical having preferably 6 to 10 carbon atoms.
  • Preferred aryl radicals are phenyl and naphthyl.
  • Cycloalkyl in the context of the invention represents a cycloalkyl group with preferably 3 to 8, 3 to 7 or 3 to 6 carbon atoms. Examples and preferably mentioned are: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
  • alkoxy preferably represents a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 6, 1 to 4 or 1 to 3 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 3 carbon atoms is preferred.
  • the following may be mentioned as examples and preferably: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, t-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy.
  • alkoxycarbonyl preferably represents a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms, which is linked via a carbonyl group.
  • a straight-chain or branched alkoxycarbonyl radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred. Examples and preferably mentioned are: methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl and t-butoxycarbonyl.
  • Alkanoyloxy in the context of the invention preferably represents a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6, 1 to 5 or 1 to 3 carbon atoms, which bears a double-bonded oxygen atom in the 1 position and which is linked via a further oxygen atom in the 1 position is.
  • a straight-chain or branched alkanoyloxy radical having 1 to 3 carbon atoms is preferred. Examples and preferably mentioned are: acetoxy, propionoxy, n-butyroxy, i-butyroxy, pivaloyloxy and n-hexanoyloxy.
  • monoalkylamino represents an amino group with a straight-chain or branched alkyl substituent which preferably has 1 to 6, 1 to 4 or 1 to 2 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched monoalkylamino radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred.
  • the following may be mentioned as examples and preferably: methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, t-butylamino, n-pentylamino and n-hexylamino.
  • dialkylarnino represents an amino group with two identical or different straight-chain or branched alkyl substituents, which preferably each have 1 to 6, 1 to 4 or 1 to 2 carbon atoms.
  • Straight-chain or branched dialkylamino radicals each having 1 to 4 carbon atoms are preferred.
  • the following may be mentioned by way of example and preferably: NN-dimethylamino, NN-diethylamino, N-ethyl-N-methylamino, N-methyl-Nn-propylamino, N- isopropyl-Nn-propylamino, Nt-butyl-N-methylamino, N- Ethyl-Nn-pentylamino and Nn-hexyl-N-methylamino.
  • monoacylamino represents an amino group with a straight-chain or branched alkanoyl substituent which preferably has 1 to 6, 1 to 4 or 1 to 2 carbon atoms and is linked via the carbonyl group.
  • a monoacylamino radical having 1 to 2 carbon atoms is preferred. The following may be mentioned as examples and preferably: formamido, acetamido, propionamido, n-butyramido and pivaloylamido.
  • alkoxycarbonylamino represents an amino group with a straight-chain or branched alkoxycarbonyl substituent which preferably has 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms in the alkoxy radical and is linked via the carbonyl group.
  • An alkoxycarbonylamino radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred. Examples that may be mentioned are: methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, n-propoxycarbonylamino and t-butoxycarbonylamino.
  • Halogen in the context of the invention includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. Fluorine, chlorine or bromine are preferred.
  • the compounds according to the invention can be expressed in stereoisomeric forms which are either like images and mirror images
  • the invention relates both to the enantiomers or diastereomers and to their respective mixtures. Like the diastereomers, the racemic forms can be separated into the stereoisomerically uniform constituents in a known manner.
  • the compounds according to the invention can also be present as salts.
  • Physiologically acceptable salts are preferred in the context of the invention.
  • Physiologically acceptable salts can be salts of the compounds according to the invention with inorganic or organic acids.
  • Salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid or sulfuric acid, or salts with organic carbon or sulfonic acids such as acetic acid, propionic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, citric acid, tartaric acid, lactic acid, benzoic acid or methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid are preferred , Benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid or naphthalenedisulfonic acid.
  • Physiologically acceptable salts can also be salts of the compounds according to the invention with bases, such as, for example, metal or ammonium salts.
  • bases such as, for example, metal or ammonium salts.
  • alkali metal salts for example sodium or potassium salts
  • alkaline earth metal salts for example magnesium or calcium salts
  • ammonium salts which are are derived from ammonia or organic amines, such as, for example, ethylamine, di- or triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, di- or triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, dibenzylamine, N-methylmorpholine, dihydroabietylamine, 1-ephenamine, methylpiperidine, Arginine, lysine, ethylenediamine or 2-phenylethylamine.
  • the compounds according to the invention can also be present in the form of their solvates, in particular in the form of their hydrates.
  • Z represents O, S or CH 2 ,
  • R 1 and R 2 are the same or different and represent hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, (C r C 4 ) alkyl, CF 3 , CHF 2 , CH 2 F, vinyl or (C 3 -C 5 ) cycloalkyl .
  • R 3 represents hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, (C r C 4 ) -alkyl or CF 3 ,
  • R 4 represents hydrogen, halogen or (C 1 -C 4 ) alkyl
  • R 5 together with the two carbon atoms of the phenyl ring forms an optionally mono- or disubstituted, identically or differently substituted, saturated or unsaturated furan ring,
  • R 6 represents hydrogen, cyano, halogen or a group of the formula
  • M stands in what M represents a carbonyl group, a sulfonyl group or a methylene group
  • a represents the number 0 or 1
  • R 11 for hydrogen, hydroxy, (C 1 -C 6 ) alkoxy, NR 16 R 17 , (-C ⁇ -C ⁇ o) -AIky (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, (C 2 -C 4 ) alkenyl, naphthyl , Phenyl, benzyl,
  • R 16 , R 17 , R 18 , R 19 , R 21 , R 22 , R 23 , R 24 , R 25 , R 26 , R 27 and R 28 are the same or different and each represents hydrogen, phenyl, benzyl,
  • Z represents O or CH 2 .
  • R 1 and R 2 are the same or different and represent hydrogen, fluorine, chlorine, bromine,
  • R 3 represents hydrogen or methyl
  • R 4 represents methyl, fluorine, chlorine or in particular hydrogen
  • R 5 together with the two carbon atoms of the phenyl ring forms an optionally mono- or disubstituted, identically or differently substituted, saturated or unsaturated furan ring,
  • R 6 represents hydrogen, cyano, halogen or a group of the formula
  • M represents a carbonyl group or a methylene group
  • a represents the number 0 or 1
  • R 11 for hydrogen, hydroxy, (CC 4 ) - alkyl, (-C-C 4 ) alkoxy, NR 18 R 19 , -CH (OH) -R 29 , (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, phenyl, benzyl , Pyridyl, pyridazinyl or pyridazinonyl, the abovementioned radicals optionally being selected from the group fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, cyano, nitro, amino, NR 18 R 19 , trifluoromethyl, (C ⁇ .)
  • R 18 , R ⁇ y , R 1 , R, R J , R * , R ", R o , R ', R ⁇ and R y are the same or different and each represents hydrogen, phenyl, benzyl,
  • R 7 represents hydrogen
  • R 1 and R 2 are identical or different and represent hydrogen, bromine, chlorine, CF 3 or methyl, with the proviso that at least one substituent is not hydrogen,
  • R 3 represents hydrogen or methyl
  • R 4 represents hydrogen
  • R 5 together with the two carbon atoms of the phenyl ring forms an optionally mono- or disubstituted, identically or differently substituted, saturated or unsaturated furan ring,
  • R 6 represents hydrogen, methyl, ethyl, n- or i-propyl, n-, i-, s- or t-butyl, or a carbonyl group or a group -CH (OH), which may be replaced by fluorine, chlorine , Cyano, nitro, trifluoromethyl, methyl,
  • R 7 represents hydrogen
  • R 5 together with the two carbon atoms of the phenyl ring form a group (Ib), (Ic) or (Id)
  • R 12 and 13 are identical or different and represent hydrogen, (d-C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, halogen, a group of the formula -NR 30 R 31 , in which R 30 and R 31 are identical or different and represent hydrogen, (-CC 6 ) alkyl or (C 3 - C 8 ) cycloalkyl, which are optionally substituted by amino or (dC 6 ) alkoxy, or
  • A stands for a bond
  • O, S, C (O) stands for a straight-chain or branched alkylene group with 1 to 6 carbon atoms optionally substituted by halogen, hydroxy and / or amino, or for NR 33 , in which R 33 represents hydrogen, (dC 6 ) Alkyl or (C 3 -C 8 ) cycloalkyl which are optionally substituted by amino or (d-C 6 ) alkoxy,
  • n stands for a number from 0 to 3
  • R 32 represents hydroxy, halogen, (dC 6 ) alkyl, a group -NR 30 R 31 or a group -OR 34 , in which R 30 , R 31 and R 34 have the abovementioned meaning of R 30 and R 31 and can be the same or different with them.
  • R 5 together with the two carbon atoms of the phenyl ring form a group (Ib), (Ic) or (Id)
  • R 12 and R 13 are the same or different and represent hydrogen, (d-C 4 ) alkyl, (dC) -alkoxy, halogen, or a group of the formula -NR 30 R 31 , wherein R 30 and R 31 are identical or are different and represent hydrogen, (dC 4 ) alkyl or (C 3 - C 7 ) cycloalkyl, which are optionally substituted by amino or (dC 4 ) alkoxy, or
  • R 12 and R 13 are the same or different and represent a group of the formula
  • n stands for a number of 0 or 1
  • R 32 stands for hydroxy, halogen, (-C-C 4 ) alkyl, for a group -NR 30 R 31 or for a group -OR 34 , wherein R 30 , R 31 and
  • R 34 are the same or different and represent hydrogen, (d-C 4 ) alkyl or (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, which are optionally substituted by amino or (dC 4 ) alkoxy.
  • R 5 together with the two carbon atoms of the phenyl ring is a group
  • R 12 is methyl, ethyl, n-, i- or s-propyl, n-, i-, s- or t-butyl or for the group of the formula
  • A represents a methylene group which is optionally substituted by fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl or amino or in particular unsubstituted,
  • R 13 has the meaning of R 12 given above and can be the same or different with it or in particular represents hydrogen.
  • radical definitions specified in detail in the respective combinations or preferred combinations of radicals are also replaced by radical definitions of other combinations, regardless of the respectively specified combinations of the radicals.
  • R 1 and R 2 are both chlorine, trifluoromethyl, ethyl, cyclopropyl and in particular methyl or bromine are particularly preferred.
  • the compounds of the general formula (I) according to the invention can be prepared by reacting reactive benzofuran derivatives of the general formula (II) with reactive phenyl derivatives of the general formula (III)
  • X and Y each represent groups of opposite reactivity, e.g. X can be an electrophilic radical which reacts with a nucleophilic Y substituent and vice versa,
  • Coupling catalysts such as Pd, Rh and / or Cu compounds may be mentioned as examples of catalysts.
  • reactive groups X and Y halogen, hydroxy, CH 2 Br, mercapto, amino, CHO, Li, magnesium, tin or boron derivatives.
  • the benzofuran derivatives of the general formula (II) which can be used according to the invention are known or can be prepared by known methods [compare e.g. Ozaki et al., Heterocycles 51, 727-731 (1999); Harvey et al, J. Chem. So ⁇ , 473 (1959); Quadbeck et al., Hoppe-Seyler's Z. Physiolog. Chem. 297, 229 (1954); Chen et al, J. Org. Chem. 59, 3738 (1994); Synthesis, 480 (1988); J. Prakt. Chem. 340, 608 (1998), Kuhn; Staab et al; Chem. Ber .; 87; 1956; 266, 270; Grinev; Jotova; Chem. Heterocycl. Compd. (Engl. Transl.); 11; 1975; 401],
  • the phenyl derivatives of the general formula (III) are also known or can be prepared by known methods [compare e.g. van de Bunt, Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 48, 131 (1929); Valkanas, J. Chem. Soc, 5554 (1963)].
  • reaction of the starting compounds (II) with (ITT) generally takes place under normal pressure. However, it can also be carried out under increased or reduced pressure.
  • the reaction can be carried out in a temperature range from -100 ° C to 200 ° C, preferably between -78 ° C and 150 ° C in the presence of inert solvents.
  • inert solvents dimethyl sulfoxide
  • DMSO dimethylformamide
  • THF tetrahydrofuran
  • diethyl ether diethyl ether
  • dichloroethane dichloromethane etc.
  • intermediates of the formula (IV) may also be formed in the reaction of (II) and (III), in which e.g. the substituent
  • R 3 ' represents a nitro, aldehyde, cyano, carboxyl or alkoxycarbonyl group or Z 'represents a CHOH or C (O) group, which are then further reacted with or without isolation of these intermediates by conventional methods to give compounds of the formula (I).
  • Protective groups (PG) in the present application are understood to mean those groups in starting materials, intermediates and / or end products which functional groups present, such as e.g. Protect carboxyl, amino, mercapto or hydroxy groups and which are common in preparative organic chemistry. The groups protected in this way can then be converted into free functional groups in a simple manner under known conditions.
  • the compounds of the formula (I) according to the invention have a surprising and valuable spectrum of pharmacological activity and can therefore be used as versatile drugs. In particular, they can be used for all indications that can be treated with natural thyroid hormones, such as, for example and preferably, depression, goiter or thyroid cancer.
  • Arteriosclerosis, hypercholesterolemia and dyslipidemia can preferably be treated with the compounds of formula (I) according to the invention. Beyond that too Treat obesity and heart failure and achieve a postprandial reduction in triglycerides.
  • the compounds are also suitable for the treatment of certain respiratory diseases, in particular pulmonary emphysema and for the medicinal promotion of lung maturation.
  • the compounds are also suitable for the treatment of Alzheimer's disease.
  • the compounds are also suitable for the treatment of osteoporosis, cardiac arrhythmias, hypothyroidisms and skin diseases.
  • the compounds can also be used to promote and regenerate hair growth and to treat diabetes.
  • the active compounds according to the invention open up a further treatment alternative and represent an enrichment of the pharmaceutical industry.
  • the compounds according to the invention show an improved spectrum of activity. They are preferably characterized by great specificity, good tolerance and fewer side effects, especially in the cardiovascular area.
  • the activity of the compounds according to the invention can e.g. Test in vitro using the T3 promoter assay cell test described below:
  • the test is carried out with a stably transfected human HepG2 hepatocarcinoma cell which expresses a luciferase gene under the control of a thyroid hormone-regulated promoter.
  • the vector used for transfection carries a minimal thymidine kinase promoter with one in front of the luciferase gene Thyroid hormone - responsive element (TRE), which consists of two inverted palindromes of 12 bp each and an 8 bp spacer.
  • TRE Thyroid hormone - responsive element
  • the cell cultures are sown in 96-well plates in Eagle's Minimal Essential Medium with the following additives: glutamine, tricine [N- (tris (hydroxymethyl) methyl) glycine], sodium pyruvate, non-essential amino acids (L- Ala, L-Asn, L-Asp, L-Pro, L-Ser, L-Glu, Gly), insulin, selenium and transferrin.
  • glutamine glutamine
  • sodium pyruvate sodium pyruvate
  • non-essential amino acids L- Ala, L-Asn, L-Asp, L-Pro, L-Ser, L-Glu, Gly
  • insulin selenium and transferrin.
  • T3, T4 serial dilutions of test substance or reference compound
  • costimulator retinoic acid costimulator retinoic acid
  • the cells are then lysed by adding a buffer containing triton and luciferin (from Promega) and immediately measured luminometrically.
  • the substances that are to be tested for their serum cholesterol-lowering effect in vivo are administered orally to male mice with a body weight between 25 and 35 g.
  • test substances are administered orally once a day for 7 days.
  • the test substances are in a solution of Solutol HS 15 + ethanol + saline solution (0.9%) in a ratio of 1 + 1 + 8 or in a solution of Solutol HS 15 + saline solution (0.9%) in a ratio of 2 + 8 solved.
  • the application of the solved solution is in a solution of Solutol HS 15 + ethanol + saline solution (0.9%) in a ratio of 1 + 1 + 8 or in a solution of Solutol HS 15 + saline solution (0.9%) in a ratio of 2 + 8 solved.
  • Substances take place in a volume of 10 ml / kg body weight with a Gavage. Animals that are treated in the same way but only receive the solvent (10 ml / kg body weight) without test substance serve as a control group.
  • Substances that reduce the serum cholesterol of the treated animals statistically significantly (p ⁇ 0.05) by at least 10% compared to that of the control group are considered to be pharmacologically active.
  • the animals are weighed and killed after the blood is drawn.
  • the hearts are removed and weighed.
  • An effect on the cardiovascular system can be seen through a significant increase in heart weight become.
  • a change in body weight can be used as a further parameter for the substance effect.
  • the cholesterol-lowering effect of the compounds according to the invention can also be checked in normocholesterolemic dogs by oral administration of the test substances for 5-7 days.
  • the mRNA of the "hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated” cation channel (HCN2) in rat hearts was carried out by real-time PCR (TaqMan-PCR; Heid et al., Genome Res. 6 (10), 986-994) , For this purpose, after preparation of the heart, the total RNA was isolated using RNaesy columns (Qiagen), digested with DNase and then rewritten into cDNA (SUPERSCRIPT- ⁇ RT cDNA synthesis kit, Gibco).
  • This assay can also be carried out in an analogous manner with mouse hearts.
  • the sequence of the "forward” and “reverse” primers in this case was 5'-CGAGGTGCTGGAGGAATACC-3 'and 5'-CTAGCCGGTCAATAGCCACAG-3', respectively, that of the fluorescent sample 5 '-6F
  • all customary application forms come into consideration, i.e. i.e. oral, parenteral, inhalative, nasal, sublingual, buccal, rectal or external, e.g. transdermally, particularly preferably orally or parenterally.
  • parenteral administration intravenous, intramuscular, subcutaneous administration should be mentioned in particular, e.g. as a subcutaneous depot.
  • Oral application is very particularly preferred.
  • the active ingredients can be administered alone or in the form of preparations.
  • suitable preparations include Tablets, capsules, pellets, dragees, pills, granules, solid and liquid aerosols, syrups, emulsions, suspensions and solutions.
  • the active ingredient must be present in such an amount that a therapeutic effect is achieved.
  • the active ingredient can be present in a concentration of 0.1 to 100% by weight, in particular 0.5 to 90% by weight, preferably 5 to 80% by weight.
  • the active ingredient can be present in a concentration of 0.1 to 100% by weight, in particular 0.5 to 90% by weight, preferably 5 to 80% by weight.
  • the active ingredient can be present in a concentration of 0.1 to 100% by weight, in particular 0.5 to 90% by weight, preferably 5 to 80% by weight.
  • the active ingredient can be present in a concentration of 0.1 to 100% by weight, in particular 0.5 to 90% by weight, preferably 5 to 80% by weight.
  • the active ingredient can be present in a concentration of 0.1 to 100% by
  • Concentration of the active ingredient be 0.5 to 90% by weight, ie the active ingredient should present in amounts sufficient to achieve the dosage range indicated.
  • the active ingredients can be converted into the customary preparations in a manner known per se. This is done using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable carriers, auxiliaries, solvents, vehicles, emulsifiers and / or dispersants.
  • auxiliary substances are: water, non-toxic organic solvents such as e.g. Paraffins, vegetable oils (e.g. sesame oil), alcohols (e.g.
  • solid carriers such as natural or synthetic stone powder (e.g. talc or silicates), sugar (e.g. milk sugar), emulsifiers, dispersants (e.g. polyvinylpyrrolidone) and lubricants (e.g. magnesium sulfate).
  • tablets can of course also contain additives such as sodium citrate together with additives such as starch, gelatin and the like.
  • additives such as sodium citrate together with additives such as starch, gelatin and the like.
  • Aqueous preparations for oral administration can also be mixed with flavor enhancers or colorants.
  • doses of 0.001 to 5 mg / kg, preferably 0.001 to 3 mg / kg of body weight are preferably administered per 24 hours.
  • the new active ingredients can be used alone and, if necessary, also in combination with other active ingredients, preferably from the group CETP inhibitors, antidiabetic agents,
  • Fraction 2 is 5-hydroxy-benzofuran-2-carboxylic acid ethyl ester.
  • Fraction 1 is 5-acetoxy-4,6-dibromo-benzofuran-2-carboxylic acid ethyl ester.
  • Fraction 1 turns out to be 4,6-dibromo-5- (4-hydroxy-3-isopropyl-phenoxy) -benzo-furan-2-carboxylic acid ethyl ester.
  • methyl is obtained by reacting methyl 4,6-dibromo-5- (3-isopropyl-4-methoxyphenoxy) -2-methyl-1-benzoftiran-3-carboxylate with AlCl 3 / ethanethiol
  • ethyl acetate and bis (3-isopropyl-4-methoxyphenyl) iodonium tetra are obtained starting from 300 mg (5-hydroxy-4,6-dimethyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-2-yl) fluoroborate 83 mg (17%) of ethyl [5- (3-isopropyl-4-methoxyphenoxy) -4,6-dimethyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-2-yl] acetate.
  • the compounds of Examples 15, 17, 18, 28 and 32 show in T3 promoter assay cell tert. an effect of 0.5 - 240 nm.

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Abstract

Die Erfindung behandelt substituierte Benzofuranderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung als Azneimittel zur Behandlung von Alzheimer, Herz-/Kreislauf Erkrankungen bzw. Diabetes. Die Wirksamkeit der Verbindungen ist assoziiert mit einer Serumcholesterin absenkenden Wirkung. Formel (I), im welcher Z für O, S, SO, SO2, CH2, CHF, CF2 oder für NR<8> steht, worin R<8> Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeutet, R<5> zusammen mit den beiden Kohlenstoffatomen des Phenylrings einen gegebenenfalls einfach oder zweifach, gleich oder verschieden substituierten, gesättigten oder ungesättigten Furanring bildet, R<7> für Wasserstoff oder für Kation oder eine Gruppe steht, die unter physiologischen Bedingungen unter Bildung einer OH-Funktion abgespalten werden kann, wie vorzugsweise Alkyl oder Acetyl.

Description

Benzofuran-Derivate
Die Erfindung betrifft neue Benzofuranderivate, Verfahren zur ihrer Herstellung sowie ihre Verwendungen in Arzneimitteln.
Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen mit pharmazeutischen Wirkungen.
Es wurde nun gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in welcher
für O, S, SO, SO2, CH2, CHF, CF2 oder für NR8 steht, worin R8 Wasserstoff oder (CrG -Alkyl bedeutet,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Cyano, (Cj- C6)-Alkyl, CF3, CHF2, CH2F, Vinyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl stehen,
R3 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, (CrC6)-Alkyl oder CF3 steht,
R4 für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, (C1-C4)- Alkyl oder den Rest der Formel NR9R10 steht, wobei R9 und R10 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, (Ci--C6)- Alkyl oder (C3-C8)- Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Hydroxy, A ino, Carboxyl, ( -Q)- Alkoxy, (Cι-C )-Alkoxycarbonyl, (CrC4)-Alkoxy-carbonylamino, (C1-C5)- Alkanoyloxy, einen Heterocyclus oder gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiertes Phenyl substituiert sind,
R5 zusammen mit den beiden Kohlenstoffatomen des Phenylrings einen gegebenenfalls einfach oder zweifach, gleich oder verschieden substituierten, gesättigten oder ungesättigten Furanring bildet,
R für Wasserstoff, Cyano, Halogen oder für eine Gruppe der Formel
-Ma-RU steht, worin
M für eine Carbonylgruppe, eine Sulfonylgruppe oder eine Methylengruppe steht,
für die Zahl 0 oder 1 steht, oder im Fall das M für eine Methylengruppe steht für eine Zahl 0,1, 2 oder 3 steht,
und
R11 für Wasserstoff, OR15, NR16R17, (C C10)- Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C2-C6)- Alkenyl, (C6-C10)-Aryl, (C6-Cιo)-Arylmethyl oder für einen gesättigten, partiell ungesättigten oder aromatischen 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu vier gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, wobei die vorgenannten Reste gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Oxo, Cyano, Nitro, Amino, NR18R19, Trifluor- methyl, ( -C^-Alkyl, gegebenenfalls durch R20 substituiertes ( -Cό)- Alkoxy, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C6-C10)-Aryl, welches seinerseits gegebenen- falls durch Halogen, (Cι-C4)-Alkyl, (Q-C4)-Alkoxy, Trifluor ethyl, Nitro oder Cyano substituiert ist, -O-C(O)-R21, -C(O)-OR22, -C(O)-NR23R24, -SO2- NR25R26, -NH-C(O)-R27 und -NH-C(O)-OR28 substituiert sind, wobei R15 bis R die für R bzw. R angegebenen Bedeutungen haben und unabhängig voneinander mit diesem Substituenten gleich oder verschieden sind,
R7 für Wasserstoff oder für Kation oder eine Gruppe steht, die unter physiologischen Bedingungen unter Bildung einer OH-Funktion abgespalten werden kann, wie vorzugsweise Alkyl oder Acetyl,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate, Hydrate und Hydrate der Salze,
eine pharmakologische Wirkung zeigen und als Arzneimittel oder zur Herstellung von Arzneimittel-Formulierungen verwendet werden können.
Heterocyclus steht im Rahmen der Erfindung vorzugsweise für einen 5- bis
10-gliedrigen gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, d.h. ein Heterocyclus, der eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann und der über ein Ringkohlenstoffatom oder ein Ringstickstoffatom verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Tetrahydrofuryl, Pyrrolidinyl,
Pyrrolinyl, Piperidinyl, 1,2-Dihydropyridinyl, 1,4-Dihydropyridinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Azepinyl, 1,4-Diazepinyl, Furanyl, Pyrrolyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxa- zolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinonyl, Pyridazinonyl.
Bevorzugt sind aus dieser Liste: Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinonyl, Pyridazinonyl und Thienyl.
Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit vorzugsweise 1 bis 15, 1 bis 12, 1 bis 10, 1 bis 8, 1 bis 6, 1 bis 4 bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-, i-, s- oder t-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
Aryl steht im Rahmen der Erfindung für einen aromatischen Rest mit vorzugsweise 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.
Cycloalkyl steht im Rahmen der Erfindung für eine Cycloalkylgruppe mit vorzugsweise 3 bis 8, 3 bis 7 bzw. 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung vorzugsweise für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6, 1 bis 4 bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, t-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy .
Alkoxycarbonyl steht im Rahmen der Erfindung vorzugsweise für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der über eine Carbonylgrappe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alk- oxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und t-Butoxycarbonyl.
Alkanoyloxy steht im Rahmen der Erfindung vorzugsweise für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6, 1 bis 5 bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, der in der 1-Position ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom trägt und in der 1-Position über ein weiteres Sauerstoffatom verknüpft ist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkanoyloxy-Rest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Acetoxy, Propionoxy, n-Butyroxy, i-Butyroxy, Pivaloyloxy und n-Hexanoyloxy. Monoalkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, der vorzugsweise 1 bis 6, 1 bis 4 bzw. 1 bis 2 Kohlenstoffatome aufweist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Monoalkylamino-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vor- zugsweise seien genannt: Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino, t-Butylamino, n-Pentylamino und n-Hexylamino.
Dialkylarnino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit zwei gleichen oder verschiedenen geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die vorzugsweise jeweils 1 bis 6, 1 bis 4 bzw. 1 bis 2 Kohlenstoffatome aufweisen.
Bevorzugt sind geradkettige oder verzweigte Dialkylamino-Reste mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: NN-Dimethyl- amino, NN-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N- Isopropyl-N-n-propylamino, N-t-Butyl-N-methylamino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-methylamino.
Monoacylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkanoylsubstituenten, der vorzugsweise 1 bis 6, 1 bis 4 bzw. 1 bis 2 Kohlenstoffatome aufweist und über die Carbonylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein Monoacylamino-Rest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Formamido, Acetamido, Propionamido, n-Butyr- amido und Pivaloylamido.
Alkoxycarbonylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkoxycarbonylsubstituenten, der vorzugsweise im Alkoxyrest 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und über die Carbonylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein Alkoxycarbonylamino-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonyl- amino, Ethoxycarbonylamino, n-Propoxycarbonylamino und t-Butoxycarbonylamino. Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevorzugt sind Fluor, Chlor oder Brom.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von dem Substitu- tionsmuster in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild
(Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren als auch deren jeweilige Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen B estandteile trennen.
Weiterhin können bestimmte Verbindungen in tautomeren Formen vorliegen. Dies ist dem Fachmann bekannt, und derartige Verbindungen sind ebenfalls vom Umfang der Erfindung umfasst.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Salze vorliegen. Im Rahmen der Erfindung sind physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt.
Physiologisch unbedenkliche Salze können Salze der erfindungsgemäßen Verbin- düngen mit anorganischen oder organischen Säuren sein. Bevorzugt werden Salze mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder Salze mit organischen Carbonoder Sulfonsäuren wie beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumar- säure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzoesäure, oder Methan- sulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Naphtha- lindisulfonsäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit Basen sein, wie beispielsweise Metall- oder Ammoniumsalze. Bevorzugte Beispiele sind Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Magnesium- oder Calciumsalze), sowie Ammoniumsalze, die abge- leitet sind von Ammoniak oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Di- bzw. Tri- ethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimetliylaminoethanol, Dibenzylamin, N-Methyl- morpholin, Dihydroabietylamin, 1-Ephenamin, Methylpiperidin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form ihrer Solvate, insbesondere in Form ihrer Hydrate vorliegen.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
Z für O, S oder CH2 steht,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, (CrC4)-Alkyl, CF3, CHF2, CH2F, Vinyl oder (C3-C5)-Cycloalkyl stehen,
R3 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, (CrC4)-Alkyl oder CF3 steht,
R4 für Wasserstoff, Halogen oder (C1-C4)-Alkyl steht,
R5 zusammen mit den beiden Kohlenstoffatomen des Phenylrings einen gegebenenfalls einfach oder zweifach, gleich oder verschieden substituierten, gesättigten oder ungesättigten Furanring bildet,
R6 für Wasserstoff, Cyano, Halogen oder eine Gruppe der Formel
-Ma-R11
steht, worin M für eine Carbonylgruppe, eine Sulfonylgruppe oder eine Methylengruppe steht,
a für die Zahl 0 oder 1 steht,
und
R11 für Wasserstoff, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, NR16R17, (Cι-Cιo)-AIky (C3-C7)-Cycloalkyl, (C2-C4)-Alkenyl, Naphthyl, Phenyl, Benzyl,
Pyridyl, Pyridazinyl oder Pyridazinonyl steht, wobei die vorgenannten Reste gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, NR18R19, Trifluormethyl, ( - )- Alkyl, (C1-C4)- Alkoxy, (C3-C7)-Cycloalkyl, Phenyl, welches seinerseits gegebenenfalls durch Halogen, ( -C4)- Alkyl, (Cι-C )- Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro oder Cyano substituiert ist, -O-C(O)-R21, -C(O)-OR22, -C(O)-NR23R24, -SO2-NR25R26, -NH-C(O)-R27 und -
NH-C(O)-OR28 substituiert sind, wobei
R16, R17, R18, R19, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27 und R28 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Phenyl, Benzyl,
( -C^-Alkyl oder (C -C6)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Hydroxy, Amino, Carboxyl, (Ci-C )-Alkoxy,
(d-C^-Alkoxycarbonyl, (C1-C )-Alkoxycarbonylamino, (Q- C5)-Alkanoyloxy, einen Heterocyclus oder gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiertes Phenyl substituiert sind,
für Wasserstoff steht, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate, Hydrate und Hydrate der Salze.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
Z für O oder CH2 steht,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom,
Methyl, Ethyl, n-, i- oder s-Propyl, n-, i-, s- oder t-Butyl, CF3, CHF2, CH2F,
Vinyl oder (C3-C5)-Cycloalkyl stehen,
R3 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R4 für Methyl, Fluor, Chlor oder insbesondere für Wasserstoff steht,
R5 zusammen mit den beiden Kohlenstoffatomen des Phenylrings einen gegebenenfalls einfach oder zweifach, gleich oder verschieden substituierten, gesättigten oder ungesättigten Furanring bildet,
R6 für Wasserstoff, Cyano, Halogen oder eine Gruppe der Formel
-Iv -R11
steht, worin
M für eine Carbonylgruppe oder eine Methylengruppe steht,
a für die Zahl 0 oder 1 steht, und
R11 für Wasserstoff, Hydroxy, (C C4)- Alkyl, (Cι-C4)-Alkoxy, NR18R19, -CH(OH)-R29, (C3-C7)-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Pyridyl, Pyridazinyl oder Pyridazinonyl steht, wobei die vorgenannten Reste gegebenenfalls durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Sub- stituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, NR18R19, Trifluormethyl, (Cι-C4)-Alky ( - C4)-Alkoxy, (C3-C7)-Cycloalkyl, -O-C(O)-R21, -C(O)-OR22,
-C C((OO))--NNRR2233RR2244,, --SSOO22--lNR25R26, -NH-C(O)-R ,27/ und -NH-C(O)-OR 28 substituiert sind, wobei
R18, Rιy, R 1, R , R J, R *, R", R o, R ', R Ö und R y gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Phenyl, Benzyl,
(C!-C4)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Hydroxy, Amino, Carboxyl, (C1-C4)- Alkoxy, (d-Gt)- Alkoxycarbonyl, (d-C )-Alkoxycarbonyl- amino, (C1-C5)-Alkanoyloxy, einen Heterocyclus oder gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Hydroxy substituiertes Phenyl substituiert sind,
R7 für Wasserstoff steht,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate, Hydrate und Hydrate der Salze. Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
Z für O steht,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Brom, Chlor, CF3 oder Methyl stehen, mit der Maßgabe, dass mindestens ein Substituent nicht Wasserstoff ist,
R3 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R4 für Wasserstoff steht,
R5 zusammen mit den beiden Kohlenstoffatomen des Phenylrings einen gegebenenfalls einfach oder zweifach, gleich oder verschieden substituierten, gesättigten oder ungesättigten Furanring bildet,
R6 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, i-, s- oder t-Butyl, oder für eine Carbonylgruppe oder eine Gruppe -CH(OH) steht, die durch gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Methyl,
Methoxy, Carboxyl oder Methoxycarbonyl substituiertes Phenyl substituiert ist,
R7 für Wasserstoff steht,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate, Hydrate und Hydrate der Salze. Von besonderer Bedeutung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
R5 zusammen mit den beiden Kohlenstoffatomen des Phenylrings eine Gruppe (Ib), (Ic) oder (Id)
bildet, worin
R12 und 13 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (d- C6)Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Halogen, für eine Gruppe der Formel -NR30R31 stehen, worin R30 und R31 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (Cι-C6)Alkyl oder (C3- C8)Cycloalkyl stehen, die gegebenenfalls durch Amino oder (d-C6)Alkoxy substituiert sind, oder
für eine Gruppe der Formel
-A-(CH2)n-C(O)-R 32
steht, worin
A für eine Bindung, O, S, C(O) für eine gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy und/oder Amino substituierte geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder für NR33 steht, worin R33 für Wasserstoff, (d-C6)Alkyl oder (C3-C8)Cycloalkyl steht, welche gegebenenfalls durch Amino oder (d- C6)Alkoxy substituiert sind,
n für eine Zahl von 0 bis 3 steht
R32 für Hydroxy, Halogen, (d-C6)Alkyl, für eine Gruppe -NR30R31 oder für eine Gruppe -OR34 steht, worin R30, R31 und R34 die oben angegebene Bedeutung von R30 und R31 haben und mit diesen gleich oder verschieden sein können.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I) in denen
R5 zusammen mit den beiden Kohlenstoffatomen des Phenylrings eine Gruppe (Ib), (Ic) oder (Id)
bildet, in denen
R12 und R13 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (d- C4)Alkyl, (d-C )-Alkoxy, Halogen, oder für eine Gruppe der Formel -NR30R31 stehen, worin R30 und R31 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (d-C4)Aιkyl oder (C3- C7)Cycloalkyl stehen, die gegebenenfalls durch Amino oder (d-C4) Alkoxy substituiert sind, oder
R12 und R13 gleich oder verschieden sind und für eine Gruppe der Formel
-A-(CH2)n-C(O)-R 32
stehen, worin A für eine Bindung oder O, S, NR33 oder insbesondere für eine gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy und/oder
Amino substituierte, geradkettige oder verzweigte Alkylen- gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder für C(O) steht, worin R33 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
n für eine Zahl von 0 oder 1 steht
R32 für Hydroxy, Halogen, (Cι-C4)Alkyl, für eine Gruppe -NR30R31 oder für eine Gruppe -OR34 steht, worin R30, R31 und
R34 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (d- C4)Alkyl oder (C3-C7)Cycloalkyl stehen, die gegebenenfalls durch Amino oder (d-C4)Alkoxy substituiert sind.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I) in denen
R5 zusammen mit den beiden Kohlenstoffatomen des Phenylrings eine Gruppe
(Ib'), (IC) oder (Id')
<M (Ic') (Id')
bildet, in denen
R12 für Methyl, Ethyl, n-, i- oder s-Propyl, n-, i-, s- oder t-Butyl oder für die Gruppe der Formel
-A-C(O)-R 32 steht, worin
A für eine gegebenenfalls durch Fluor, Chor, Brom, Hydroxy oder Amino substituierte oder insbesondere unsubstituierte Methylengruppe steht,
R32 für Hydroxy, Chlor, Methyl, Ethyl, n-, i- oder s-Propyl, n-, i-, s- oder t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, n-, i- oder s-Propoxy, n-, i-, s- oder t-Butoxy, (d-C4)Alkyl, für eine Gruppe -NR30R31 oder für eine Gruppe -OR34 steht, worin R30, R31 und R34 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (d-C )Alkyl oder (C3-C7)Cycloalkyl stehen, die gegebenenfalls durch Amino oder (d-C )Alkoxy substituiert sind und
R13 die oben angegebene Bedeutung von R12 hat und mit dieser gleich oder verschieden sein kann oder insbesondere für Wasserstoff steht.
Die oben aufgeführten allgemeinen oder in Vorzugsbereichen angegebenen Reste- definitionen gelten sowohl für die Endprodukte der Formel (I) als auch entsprechend für die jeweils zur Herstellung benötigten Ausgangsstoffe bzw. Zwischenprodukte.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Restedefinitionen werden unabhängig von den jeweilig angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Restedefinitionen anderer Kombinationen ersetzt.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher Z für Sauerstoff steht. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher R3 für Wasserstoff oder Methyl steht.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher R4 für Wasserstoff steht.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 und R2 beide für Chlor, Trifluormethyl, Ethyl, Cyclopropyl und insbesondere für Methyl oder Brom stehen.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (Ia)
Beispielhaft und vorzugsweise seien die nachfolgenden Einzelverbindungen genannt:
10 -19-
10
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können hergestellt werden, indem man reaktive Benzofuran-Derivate der allgemeinen Formel (II) mit reaktiven Phenylderivaten der allgemeinen Formel (III)
wobei die Substituenten R1, R2, R4, R5, R6 und R7 die oben angegebenen Bedeutungen haben, und
X und Y jeweils Gruppen entgegengesetzter Reaktivität darstellen, wobei z.B. X ein elektrophiler Rest sein kann, der mit einem nucleophilen Y-Substituenten reagiert und vice versa,
Z' die für Z angegebene Bedeutung hat oder für ^CH-OH oder ^0=0
steht,
gegebenenfalls in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln und Katalysatoren und gegebenenfalls unter Isolierung der Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (IV) oder direkt zu Verbindungen der Formel (I) umsetzt. Als Katalysatoren seien beispielhaft Kupplungskatalysatoren wie Pd-, Rh- und/oder Cu- Verbindungen genannt.
Beispielhaft für die reaktiven Gruppen X bzw. Y seien genannt: Halogen, Hydroxy, CH2Br, Mercapto, Amino, CHO, Li, Magnesium-, Zinn- oder Borderivate.
Die erfindungsgemäß einsetzbaren Benzofuranderivate der allgemeinen Formel (II) sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden [vergleiche z.B. Ozaki et al., Heterocycles 51, 727-731 (1999); Harvey et al, J. Chem. Soα, 473 (1959); Quadbeck et al., Hoppe-Seyler's Z. Physiolog. Chem. 297, 229 (1954); Chen et al, J. Org. Chem. 59, 3738 (1994); Synthesis, 480 (1988); J. prakt. Chem. 340, 608 (1998), Kuhn; Staab et al; Chem. Ber.; 87; 1956; 266, 270; Grinev; Jotova; Chem. Heterocycl. Compd. (Engl. Transl.); 11; 1975; 401],
Die Phenyl-Derivate der allgemeinen Formel (III) sind ebenfalls bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden [vergleiche z.B. van de Bunt, Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 48, 131 (1929); Valkanas, J. Chem. Soc, 5554 (1963)].
Die Umsetzung der Ausgangsverbindungen (II) mit (ITT) verläuft im allgemeinen bei Normaldruck. Sie kann aber auch unter erhöhtem oder reduziertem Druck durchgeführt werden.
Die Reaktion kann in einem Temperaturbereich von -100°C bis 200°C, vorzugsweise zwischen -78°C und 150°C in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln durchgeführt werden. Als inerte Lösungsmittel seien vorzugsweise genannt: Dimethylsulfoxid
(DMSO), Dimethylformamid (DMF), Tetrahydrofüran (THF), Diethylether, Dichlorethan, Dichlormethan etc.
Je nach spezifischem Substituentenmuster können bei der Umsetzung von (II) und (III) auch Zwischenprodukte der Formel (IV) entstehen, in denen z.B. der Substituent
R3' für eine Nitro-, Aldehyd-, Cyano-, Carboxyl- oder Alkoxycarbonyl-Gruppe steht oder Z' für eine CHOH- oder C(O)-Gruppe steht, die dann mit oder ohne Isolierung dieser Zwischenstufen nach üblichen Methoden zu Verbindungen der Formel (I) weiter umgesetzt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgende Formelschemata beispielhaft erläutert werden:
Verfahrensvariante (A)
Verfahrensvariante (B)
Verfahrensvariante (C)
sator
Verfahrensvariante (D)
Je nach Bedeutung der Substituenten R1, R2, R4, R5, R6, R7 und R8 kann es sinnvoll oder erforderlich sein, diese auf einzelnen Verfahrensstufen im angegebenen Bedeutungsumfang zu variieren.
Unter Schutzgruppen (Protective Groups; PG) werden in der vorliegenden Anmeldung solche Gruppen in Ausgangs-, Zwischen- und oder Endprodukten verstanden, die anwesende funktionelle Gruppen wie z.B. Carboxyl-, Amino-, Mercapto- oder Hydroxygruppen schützen und die in der präparativen organischen Chemie üblich sind. Die so geschützten Gruppen können dann in einfacher Weise unter bekannten Bedingungen in freie funktionelle Gruppen umgewandelt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) zeigen ein überraschendes und wertvolles pharmakologisches Wirkungsspektrum und lassen sich daher als vielsei- tige Medikamente einsetzen. Insbesondere lassen sie sich bei allen Indikationen einsetzen, die mit natürlichen Schilddrüsenhormonen behandelt werden können, wie beispielhaft und vorzugsweise Depression, Kropf oder Schilddrüsenkrebs. Bevorzugt lassen sich mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) Arteriosklerose, Hypercholesterolämie und Dyslipidämie behandeln. Darüber hinaus lassen sich auch Fettsucht und Fettleibigkeit (Obesity) und Herzinsuffiziens behandeln und eine postprandiale Senkung der Triglyceride erreichen.
Die Verbindungen eignen sich auch zur Behandlung bestimmter Atemwegserkran- kungen und zwar insbesondere von Lungenemphysem und zur medikamentösen Förderung der Lungenreifüng.
Die Verbindungen eignen sich weiterhin zur Behandlung der Alzheimer'schen Krankheit.
Die Verbindungen eignen sich weiterhin zur Behandlung von Osteoporose, Herzrhythmusstörungen, Hypothyroidismen und Hauterkrankungen.
Außerdem lassen sich die Verbindungen auch zu Förderung und Regeneration des Haarwachstums und zur Behandlung von Diabetes einsetzen.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe eröffnen eine weitere Behandlungsalternative und stellen eine Bereicherung der Pharmazie dar. Im Vergleich zu den bekannten und bisher eingesetzten Schilddrüsenhormonpräparaten zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen ein verbessertes Wirkungsspektrum. Sie zeichnen sich vorzugsweise durch große Spezifität, gute Verträglichkeit und geringere Nebenwirkungen insbesondere im Herz-Kreislauf-Bereich aus.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen lässt sich z.B. in- vitro durch den im folgenden beschriebenen T3 -Promoter- Assay-Zelltest prüfen:
Der Test wird mit einer stabil transfizierten, humanen HepG2-Hepatocarcinomzelle duchgeführt, die ein Luciferase-Gen unter der Kontrolle eines Thyroidhor- mon-regulierten Promoters exprimiert. Der zur Transfektion verwendete Vektor trägt vor dem Luciferase-Gen einen minimalen Thymidin-Kinase-Promoter mit einem Thyroidhormon - responsiven Element (TRE), das aus zwei invertierten Palindromen von je 12 Bp und einem 8 Bp-Spacer besteht.
Zum Test werden die Zellkulturen in 96 well-Platten ausgesät in Eagle's Minimal Essential Medium mit folgenden Zusätzen: Glutamin, Tricine [N-(Tris-(hydroxy- methyl)-methyl)-glycin], Natriumpyruvat, nicht-essentielle Aminosäuren (L-Ala, L- Asn, L-Asp, L-Pro, L-Ser, L-Glu, Gly), Insulin, Selen und Transferrin. Bei 37°C und 10 % CO - Atmosphäre werden die Kulturen 48 Stunden angezüchtet. Dann werden serielle Verdünnungen von Testsubstanz oder Referenzverbindung (T3, T4) und Kostimulator Retinolsäure zu den Testkulturen gegeben und diese für weitere 48 oder
72 Stunden wie zuvor inkubiert. Jede Substanzkonzentration wird in vier Replikaten getestet. Zur Bestimmung der durch T3 oder andere Substanzen induzierten Luciferase werden die Zellen anschließend durch Zugabe eines Triton- und Luci- ferin-haltigen Puffers (Fa. Promega) lysiert und sofort luminometrisch gemessen.
Auch in dem im Folgenden beschriebenen in vivo-Test zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen überraschend vorteilhafte Eigenschaften:
Testbeschreibung zur Auffindung von pharmakologisch wirksamen Substanzen, die das Serumcholesterin bei Mäusen senken:
Die Substanzen, die auf ihre serumcholesterinsenkende Wirkung in vivo untersucht werden sollen, werden männlichen Mäusen mit einem Körpergewicht zwischen 25 und 35 g oral verabreicht. Die Tiere werden einen Tag vor Versuchsbeginn in Grup- pen mit gleicher Tierzahl, in der Regel n = 7-10, eingeteilt. Während des gesamten
Versuches steht den Tieren Trinkwasser und Futter ad libitum zur Verfügung. Die Substanzen werden einmal täglich 7 Tage lang oral verabreicht. Zu diesem Zwecke werden die Testsubstanzen in einer Lösung aus Solutol HS 15 + Ethanol + Kochsalzlösimg (0,9 %) im Verhältnis 1 + 1 + 8 oder in einer Lösung aus Solutol HS 15 + Kochsalzlösung (0,9 %) im Verhältnis 2 + 8 gelöst. Die Applikation der gelösten
Substanzen erfolgt in einem Volumen von 10 ml/kg Körpergewicht mit einer Schlundsonde. Als Kontrollgruppe dienen Tiere, die genauso behandelt werden, aber nur das Lösungsmittel (10 ml/kg Körpergewicht) ohne Testsubstanz erhalten.
Vor der ersten Substanzapplikation wird jeder Maus zur Bestimmung des Serum- cholesterins Blut durch Punktion des retroorbitalen Venenplexus entnommen (Vorwert). Anschließend wird den Tieren mit einer Schlundsonde die Testsubstanz zum ersten Mal verabreicht. 24 Stunden nach der letzten Substanzapplikation, (am 8. Tag nach Behandlungsbeginn), wird jedem Tier zur Bestimmung des Serumcholesterins erneut Blut durch Punktion des retroorbitalen Venenplexus entnommen. Die Blut- proben werden zentrifugiert und nach Gewinnung des Serums wird das Cholesterin photometrisch mit einem EPOS Analyzer 5050 (Eppendorf-Gerätebau, Netheler & Hinz GmbH, Hamburg) bestimmt. Die Bestimmung erfolgt mit einem handelsüblichen Enzymtest (Boehringer Mannheim, Mannheim).
Die Wirkung der Testsubstanzen auf die Serumcholesterin-Konzentration wird durch
Subtraktion des Cholesterinwertes der 1. Blutentnahme (Vorwert) von dem Choleste- rinwert der 2. Blutentnahme (nach Behandlung) bestimmt. Es werden die Differenzen aller Cholesterinwerte einer Gruppe gemittelt und mit dem Mittelwert der Differenzen der Kontrollgruppe verglichen.
Die statistische Auswertung erfolgt mit Student's t-Test nach vorheriger Übeφriifung der Varianten auf Homogenität.
Substanzen, die das Serumcholesterin der behandelten Tiere, verglichen mit dem der Kontrollgruppe, statistisch signifikant (p < 0,05) um mindestens 10 % erniedrigen, werden als pharmakologisch wirksam angesehen.
Am Versuchsende werden die Tiere gewogen und nach der Blutentnahme getötet. Zur Überprüfung auf potentielle cardiovaskuläre Nebenwirkungen unter Substanz- einfluss werden die Herzen entnommen und gewogen. Ein Effekt auf das Herz-Kreislaufsystem kann durch eine signifikante Zunahme des Herzgewichtes festgestellt werden. Als weiterer Parameter für die Substanzwirkung kann eine Körpergewichtsänderung herangezogen werden.
In analoger Weise können z.B. NMRI-Mäuse, ob,ob-Mäuse, Wistar-Ratten oder fa,fa-Zuckerratten als Versuchstiere für diesen Test Verwendung finden.
Ein weiterer in vivo-Test, in dem die erfindungsgemäßen Verbindungen überraschend vorteilhafte Eigenschaften zeigen, ist das Tiermodell der Cholesterin- gefütterten Ratte [A. Taylor et al., Molecular Pharmacology 52, 542-547 (1997); Z. Stephan et al., Atherosclerosis 126, 53-63 (1996)].
Weiterhin kann die cholesterinsenkende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auch an normocholesterolämischen Hunden durch orale Gabe der Testsubstanzen für 5-7 Tage überprüft werden.
Zur weiteren Untersuchung potentieller cardiovaskulärer Nebenwirkungen unter Substanzeinfluss kann unter anderem die Bestimmung der Expression der mRNA des "HCN2"-Ionenkanals ("hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated Channel") in Maus- oder Ratten-Herzen herangezogen werden [vgl. auch: Trost et al., Endocrinology 141 (9), 3057-3064 (2000); Gloss et al., Endocrinology 142 (2), 544-
550 (2001); Pachuki et al., Circulation Research 85, 498-503 (1999)]:
HCN2-Assay:
Die Quantifizierung der mRNA des "hyperpolarization-activated cyclic nucleotide- gated"-Kationenkanals (HCN2) in Ratten-Herzen erfolgte mittels Echtzeit-PCR (TaqMan-PCR; Heid et al., Genome Res. 6 (10), 986-994). Hierzu wurde nach Präparation der Herzen die Gesamt-RNA mittels RNaesy-Säulen (Fa. Qiagen) isoliert, mit DNase verdaut und anschließend in cDNA umgeschrieben (SUPERSCRIPT-π RT cDNA synthesis kit, Fa. Gibco). Die HCN2-mRNA-
Bestimmung erfolgte auf einem ABI Prism 7700 Gerät (Fa. Applied Biosystems). Die Sequenz des "forward"- und "reverse"-Primers lautete: 5'- GGGAATCGACTCCGAGGTC-3' bzw. 5'-GATCTTGGTGAAACGCACGA-3', die der fluoreszierenden Probe 5'-6FAM-ACAAGACGGCCCGTGCACTACGC- TAMRA-3. Während der Polymerasekettenreaktion wird durch die 5'- Exonukleaseaktivtät der Taq-Polymerase der Fluoreszenzfarbstoff FAM abgespalten und dadurch das vorher gequenchte Fluoreszenzsignal erhalten. Als sog. "treshold cyle" (Ct-Wert) wurde die Zyklenzahl aufgezeichnet, bei dem die Fluoreszenzintensität 10 Standardabweichungen über der Hintergrund-Fluoreszenz lag. Die hierdurch berechnete relative Expression der HCN2-mRNA wurde anschließend auf die Expression des ribosomalen Proteins L32 normiert.
Auf analoge Weise kann dieser Assay auch mit Mäuse-Herzen durchgeführt werden. Die Sequenz des "forward"- und "reverse"-Primers lautete in diesem Falle 5'- CGAGGTGCTGGAGGAATACC-3' bzw. 5'-CTAGCCGGTCAATAGCCACAG- 3 ' , die der fluoreszierenden Probe 5 '-6F
Für die Applikation der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kommen alle üblichen Applikationsformen in Betracht, d.h. also oral, parenteral, inhalativ, nasal, sub- lingual, buccal, rektal oder äußerlich wie z.B. transdermal, insbesondere bevorzugt oral oder parenteral. Bei der parenteralen Applikation sind insbesondere intravenöse, intramuskuläre, subkutane Applikation zu nennen, z.B. als subkutanes Depot. Ganz besonders bevorzugt ist die orale Applikation.
Hierbei können die Wirkstoffe allein oder in Form von Zubereitungen verabreicht werden. Für die orale Applikation eignen sich als Zubereitungen u.a. Tabletten, Kapseln, Pellets, Dragees, Pillen, Granulate, feste und flüssige Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen. Hierbei muss der Wirkstoff in einer solchen Menge vorliegen, dass eine therapeutische Wirkung erzielt wird. Im allgemeinen kann der Wirkstoff in einer Konzentration von 0,1 bis 100 Gew.- %, insbesondere 0,5 bis 90 Gew.- %, vorzugsweise 5 bis 80 Gew.- %, vorliegen. Insbesondere sollte die
Konzentration des Wirkstoffs 0,5 bis 90 Gew.- % betragen, d.h. der Wirkstoff sollte in Mengen vorliegen, die ausreichend sind, den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Zu diesem Zweck können die Wirkstoffe in an sich bekannter Weise in die üblichen Zubereitungen überführt werden. Dies geschieht unter Verwendung inerter, nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe, Hilfsstoffe, Lösungsmittel, Vehikel, Emulgatoren und/oder Dispergiermittel.
Als Hilfsstoffe seien beispielsweise aufgeführt: Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel wie z.B. Paraffine, pflanzliche Öle (z.B. Sesamöl), Alkohole (z.B.
Ethanol, Glycerin), Glykole (z.B. Polyethylengrykol), feste Trägerstoffe wie natürliche oder synthetische Gesteinsmehle (z.B. Talkum oder Silikate), Zucker (z.B. Milchzucker), Emulgiermittel, Dispergiermittel (z.B. Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumsulfat).
Im Falle der oralen Applikation können Tabletten selbstverständlich auch Zusätze wie Natriumeitrat zusammen mit Zuschlagstoffen wie Stärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Wässrige Zubereitungen für die orale Applikation können weiterhin mit Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.
Bei oraler Applikation werden vorzugsweise Dosierungen von 0,001 bis 5 mg/kg, vorzugsweise 0,001 bis 3 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden appliziert.
Die neuen Wirkstoffe können alleine und bei Bedarf auch in Kombination mit ande- ren Wirkstoffen vorzugsweise aus der Gruppe CETP -Inhibitoren, Antidiabetika,
Antioxidantien, Cytostatika, Calciumantagonisten, Blutdrucksenkende Mittel, Thyroidhormone, Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase, Inhibitoren der HMG-CoA- Reduktase-Genexpression, Squalensynthese-Inhibitoren, ACAT-Inhibitoren, durch- blutungsfordernde Mittel, Thrombozytenaggregationshemmer, Antikoagulantien, Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten, Cholesterin- Absorptionshemmer, MTP-Inhi- bitoren, Fibrate, Niacin, Anorektika, Lipase-Inhibitoren und PPAR-Agonisten verabreicht werden.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele sollen die Erfindung exemplarisch erläutern ohne beschränkende Wirkung auf den Schutzbereich.
Verwendete Abkürzungen:
DC Dünnschichtchromatographie
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)
DMF N, N-Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid
EI Elektronenstoß-Ionisation (bei MS)
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie konz. konzentriert
MS Massenspektroskopie
NMP Ν-Methylpyrrolidinon
NMR Kernresonanzspektroskopie
Rf Retentionsindex (bei DC)
Rt Retentionszeit (bei HPLC)
THF Tetrahydrofuran wässr. wässrig
Zers. Zersetzung
Beispiele
1. 1 ,3-Dihydroxy-2,4-dimethylbenzol
1 g (6,5 mmol) 2,4-Dihydroxy-3-methylbenzaldehyd werden mit 100 mg Pd auf Aktivkohle (10 %) in 100 ml Methanol mit 1ml Eisessig 24 h bei 3 bar Wasserstoffdruck hydriert. Es werden weitere 100 mg Pd auf Aktivkohle (20 %) zugegeben und 12 h bei 3 bar Wasserstoffdruck hydriert. Der Katalysator wird ab filtriert, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand chromatographisch (Dichlormethan/Aceton) gereinigt. Man erhält 274 mg (30 %) 1,3-Dihy- droxy-2,4-dimethylbenzol. 1H-NMR (200MHz, d6-DMSO, TMS): 1.96, s, 3H; 2.04, s, 3H; 6.22, d, 1H; 6.63, d, 1H; 7.95, s, 1H; 8.82, s, 1H.
2. 4-(Chloromethyl)-7-hydroxy-6,8-dimethyl-2H-chromen-2-on
3,3 g (23,8 mmol) l,3-Dihydroxy-2,4-dimethylbenzol werden in 26 ml konz. Schwefelsäure mit 4,72g (28,7 mmol) Chloracetessigsäureethylester über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird auf 600 ml Eiswasser gegossen, 3 mal mit Ethylacetat extrahiert, die organische Phase mit gesättigter NaCl Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im
Vakuum entfernt. Man erhält 4,96 g (87 %) 4-(Chloromethyl)-7-hydroxy-6,8-dime- thyl-2H-chromen-2-on.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6, TMS): 2.22, s, 3H; 2.26, s, 3H; 4.95, s, 2H; 6.41, s,
1H; 7.45, s, 1H.
3. 2-(6-Hydroxy-5,7-dimethyl-l-benzofuran-3-yl)essigsäure
4,8 g (20,1 mmol) 4-(Chloromethyl)-7-hydroxy-6,8-dimethyl-2H-chromen-2-on werden in 11 0,2N NaOH 3h am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wird mit HC1 auf pH 3 eingestellt und 4 mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit ges. NaCl Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 3,3 g (75 %) 2-(6-Hydroxy-5,7-dimethyl-l-berιzofuran-3- yl)essigsäure.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6, TMS): 2.22, s, 3H; 2.29, s, 3H; 3.57, s, 2H; 7.08, s, 1H; 7.68, s, 1H; 9.11, s, 1H; 12, 10, s, breit, 1H.
2-(6-Hydroxy-5,7-dimethyl-l-benzofuran-3-yl)essigsäureethylester
3,1 g (14 mmol) 2-(6-Hydroxy-5,7-dimethyl-l-benzofuran-3-yl)essigsäure werden mit 1,72 ml konz Schwefelsäure in 861 ml Ethanol über Nacht am Rückfluss erhitzt. Man engt auf 50ml ein, verdünnt mit Wasser und Ethylacetat, trennt die Phasen und extrahiert die wässrige Phase mit Ethylacetat. Die vereinigten Phasen werden mit gesättigter NaCl Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Chromatographische Reinigung (Dichlormethan) liefert 2,6 g (75 %) 2-(6-Hydroxy- 5,7-dimethyl-l-benzofüran-3-yl)essigsäureethylester.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6, TMS): 1.19, t, 3H; 2.22, s, 3H; 2.29, s, 3H; 3.68, s, 2H; 4.10, quart. 2H; 7.09, s, 1H; 7.70, s, 1H; 8.38, s, 1H.
5. 5-Methoxy-benzofuran-2-carbonsäureethylester
30,19 g (198,4 mmol) 2-Hydroxy-5-methoxy-benzaldehyd werden in 300 ml wasserfreiem N,N-Dimethylformamid gelöst, mit 67,19 g (486,1 mmol) Kaliumcarbonat und 33,14 g (198,4 mmol) 2-Brom-essigsäureethylester versetzt und bei einer Innentemperatur von 80°C 3 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt und in 3 1 Eiswasser gegossen. Der anfallende Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und 18 Stunden im Hochvakuum über Sicapent getrocknet; Ausbeute: 25,17 g (57 %).
Rf = 0,40 (Dichlormethan).
MS (DCI, NH3): m/z = 238 (100 %, [M+ H4] ), 221 (5 %, [M+H]+).
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6, TMS): 1.42, t, 3H; 3.86, s, 3H; 4.45, quart, 2H; 7.08, m, 2H; 7.48, m, 2h. 6. 5-Hydroxy-benzofuran-2-carbonsäureethylester und 5-Hydroxy-benzofuran- 2-carbonsäure
24,98 g (113,4 mmol) 5-Methoxy-benzofuran-2-carbonsäureethylester werden in 500 ml Dichlormethan gelöst, auf -78°C gekühlt und langsam mit 28,42 g (113,4 mmol) Bortribromid versetzt. Die Reaktionsmischung wird über ca. 2 Stunden auf 23 °C erwärmt, 20 Stunden bei dieser Temperatur nachgerührt und darauf mit 2 1
Dichlormethan und 2 1 Pufferlösung (pH = 7) veixührt. Der dabei anfallende Niederschlag (Fraktion 1) wird abgesaugt, mit Wasser und Dichlormethan gewaschen und im Hochvakuum getrocknet (4,04 g). Die Lösungsphasen werden getrennt, und die organische Phase wird mit dem genannten Puffer nachextrahiert, mit Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und im Hochvakuum vom Restlösemittel befreit (Fraktion 2,
11,82 g). Die vereinigten wässrigen Phasen werden mit Essigsäureethylester extrahiert, die so erhaltenen vereinigten Esterphasen mit Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und im Hochvakuum vom Restlösemittel befreit (Fraktion 3, 5,84 g).
Fraktion 1 und 3 sind 5-Hydroxy-benzofuran-2-carbonsäure.
Rf = 0 (Dichlormethan : Methanol = 100:1).
MS (EI positiv): m/z - 178 (100 %, M*), 161 (21 %, [M-OH]"*).
Fraktion 2 ist 5-Hydroxy-benzofuran-2-carbonsäureethylester.
Rf = 0,11 (Dichlormethan : Methanol = 100: 1). 1H-NMR (300MHz, d6-DMSO, TMS): 1.33,t , 3H; 4.34, quart, 3H.
7. 4,6-Dibrom-5-hydroxy-benzofuran-2-carbonsäureethylester und 5-Acetoxy- 4,6-dibrom-benzofuran-2-carbonsäureethylester
13,53 g (65,6 mmol) 5-Hyα^oxy-benzofuran-2-carbonsäureethylester werden in 200 ml Eisessig gelöst, tropfenweise mit einer Lösung von 21 g (131,4 mmol) Brom in 50mL Eisessig versetzt und 19 Stunden bei 50°C gerührt. Die unvollständig umgesetzte Reaktionsmischung wird mit 10,5 g (65,7 mmol) Brom in 25 ml Eisessig versetzt und weitere 21 Stunden bei 50°C gerührt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur werden ca. 24 ml einer 39 %igen Natriumbisulfitlösung zur Vernichtung des überschüssigen Broms zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird in 2,5 1 Eiswasser eingerührt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden nacheinander mit Wasser, mit Pufferlösung vom pH = 7 und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wird chromatographisch gereinigt (Kieselgel 60, Merck, Cyclohexan : Essigsäureethylester = 40:1 bis 10:1); es fallen Fraktion 1
(2,13 g / 8 %) und Fraktion 2 (16,53 g / 69 %) an.
Fraktion 1 ist 5-Acetoxy-4,6-dibrom-benzofuran-2-carbonsäureethylester.
Rf = 0,28 (Cyclohexan : Essigsäureethylester = 10:1).
MS (DCI, NH3): m z = 422 / 424 / 426 (52 % / 100 % / 50 %, [M+NH4]+). Fraktion 2 ist 4,6-Dibrom-5-hydroxy-benzofuran-2-carbonsäureethylester.
Rf = 0,20 (Cyclohexan : Essigsäureethylester = 10:1).
MS (EI positiv): m/z = 362 / 364 / 366 (46 % / 100 % / 45 %, M+), 334 / 336 / 338
(23 % / 47 % / 22 %,
[M-CO]+), 317 / 319 / 321 (13 % / 27 % / 13 %, [M-OC2H5]+).
8. 6-Methoxy-benzofuran-2-carbonsäureethylester
50,39 g (331,2 mmol) 2-Hydroxy-4-methoxy-benzaldehyd werden in 500 ml wasserfreiem N,N-Dimethylformamid gelöst, mit 112,14 g (811,4 mmol) Kaliumcarbonat sowie 55,31 g (331,2 mmol) 2-Brom-essigsäureethylester versetzt und bei einer
Innentemperatur von 80°C 2 Stunden gerührt. Die abgekühlte Suspension wird in 4,5 1 Eiswasser eingerührt, und nach einer Nachrührzeit von 10 Minuten wird der erhaltene Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum über Sicapent getrocknet; Ausbeute 22,01 g (Charge 1).
Nach dem Ansäuern der wässrigen Phase mit konzentrierter Salzsäure, Extrahieren mit Diethylether und Essigsäureethylester, Trocknen der vereinigten organischen Phasen mit Natriumsulfat und Abdampfen der Lösemittel lassen sich weitere 23,64 g Rohprodukt (Charge 2) erhalten.
Die folgenden Untersuchungen und Synthesen wurden ausgehend von Charge 1 durchgeführt.
Rf = 0,24 (Dichlormethan). MS d, NH3): m/z = 238 (100 %, [M+NH*] ), 221 (6 %, [M+H]+). 9. 5,7-Dibromo-6-methoxy-l-benzofuran-2-carbonsäureethylester
16 g (51,6 mmol) 3,5-Dibrom-2-hydroxy-4-methoxy-benzaldehyd (Biorg. Med. Chem. 1998, 6, 1153-1162) und 17,84 g (129 mmol) Kaliumcarbonat werden in DMF vorgelegt und die Mischung tropfenweise mit 8,62 g (51,6 mmol) Ethylbrom- acetat versetzt. Man rührt 6 Stunden bei 80°C, gießt nach dem Abkühlen auf Eiswasser und saugt den Niederschlag ab. Der Niederschlag wird mit wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 15,47 g (79 %) 5,7-Dibromo-6-methoxy-l- benzofuran-2-carbonsäureethylester.
1H-NMR (200MHz, CDC13, TMS): 1.43, t, 3H; 3.98, s, 3H; 4.46, quart, 2H; 7.50, s, 1H; 7.84, s, 1H.
10. 5 ,7-Dibromo-6-methoxy- 1 -benzofuran-2-carbonsäure
15,50 g (41 mmol) 5,7-Dibromo-6-methoxy-l-benzofuran-2-carbonsäure werden mit 79 ml IN NaOH in 318 ml Ethanol 2 Stunden am Rückfluss gekocht. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und in IN HC1 und Ethylacetat gelöst. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und einrotiert. Man erhält 9,12 g (65 %) 5,7-Dibromo-6-methoxy-l-berιzofuran-2-carbonsäure.
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6, TMS): 3.83, s, 3H; 6.96, s, 1H; 7.92, s,lH. 11. Methl-4,6-dibromo-5-hydroxy-2-methyl- 1 -benzofuran-3-carboxylat
4,8 mmol Methyl-5-hydroxy-2-methyl-l-benzofuran-3-carboxylate werden in 13,1 mmol Eisessig gelöst und tropfenweise mit 2Equivalenten Br2 versetzt. Man rührt 3 Stunden bei 50°C, lässt abkühlen und gießt auf Eiswasser. Es wird 2 mal mit Ethylacetat extrahiert, die organische Phase getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Kristallisation ergibt 1,9 g (40 %) Methl-4,6-dibromo-5-hydroxy- 2-methyl-l-benzofuran-3-carboxylat Rf(Dichlormethan)=0,67
12. Ethyl 4,6-dibromo-2-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-5-hydroxy-l-berιzofuran-3-carb- oxylat
In Analogie zu Beispiel 11 erhält man ausgehend von 3 g Ethyl 2-(2-ethoxy-2- oxoethyl)-5-hydroxy-l-benzofuran-3-carboxylat 1,44 g (48 %) Ethyl 4,6-dibromo-2-
(2-ethoxy-2-oxoethyl)-5-hydroxy-l-benzofuran-3-carboxylat. RfC ichlormethan) = 0,60 13. (5-Hydroxy-4,6-dimethyl-2,3-dihydro-l-benzoιuran-2-yl)essigsäureethylester
5,2 g (5-Hydroxy-4,6-dimethyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-2-yl)essigsäure (J. Hetreo- cyclic Chem., 1993, 30, 679-690) werden in 50 ml Ethanol mit 2 ml konz. Schwefelsäure 6 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, der Rückstand wird in Ethylacetat aufgenommen und die organische Phase mit ges. NaCl Lösung gewaschen. Man filtriert über Kieselgel, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und kristallisiert aus Heptan/Ether (1:1). Man erhält 320 mg (5,5 %) (5-Hydroxy-4,6-dimethyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-2-yl)essigsäureethyl- ester. Rf(Dichlormethan) = 0,21
14. 4,6-Dibrom-5~(3-isopropyl-4-methoxy-phenoxy)-benzofuran-2- carbonsäureethylester
10,55 g (20,6 mmol) Bis-(3-isopropyl-4-methoxy-phenyl)iodonium-tetrafluoroborat
(Synthese: N. Yokoyama, G.N. Walker und A.J. Main, EP 580 550, Seite 12f (1994);
N. Yokoyama, G.N. Walker, A.J. Main, J.L. Stanton, M.M. Morrissey, C. Boehm, A.
Engle, A.D. Neubert, J.M. Wasvary, Z.F. Stephan und R.E. Steele, J. Med. Chem.
38, 695 (1995).) und 1,75g Kupferbronze werden in 50 ml Dichlormethan unter Rühren bei 0°C in einer Argonathmosphäre tropfenweise mit einer Lösung von 5,00 g (13,7 mmol) 4,6-Dibrom-5-hydroxy-benzofuran-2-carbonsäureethylester xmd 1,53 g (15,1 mmol) Triethylamin in 50 ml Dichlormethan versetzt und 16 Stunden bei 24°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird über Kieselgur abgesaugt, mit Dichlormethan gewaschen und das erhaltene Filtrat eingedampft. Das Rohprodukt wird chromatographisch gereinigt (Kieselgel 60, Merck, Cyclohexa Essigsäure- ethylester = 100:1 bis 40:1), Ausbeute: 6,74 g (96 %).
Rf = 0,20 (Cyclohexan : Essigsäureethylester = 20:1).
MS (ESI): m/z = 569 / 571 / 573 (12 % / 24 % / 14 %, [M+NH^C^CN]"1 , 552 /
554 / 556
(24 % / 48 % / 27 %, [M+H+CH3CN]+), 528 / 530 / 532 (26 % / 50 % / 29 %, [M+NH4]+),
511 / 513 / 515 (52 % / 100 % / 54 %, [M+H]+).
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6, TMS): 1.12, d, 6H; 1.37, t, 3H; 3.22, hept, 1H; 4.40, quart, 2H; 6.40,dd, 1H; 6.82, m, 2H; 7.67, s, 1H; 8.40, s, 1H.
15. 4,6-Dibrom-5-(4-hydroxy-3-isopropyl-phenoxy)-benzofuran-2-carbonsäure- ethylester und 4,6-Dibrom-5-(4-hydroxy-3-isopropyl-phenoxy)-berιzofuran-
2-carbonsäure
6,00 g (11,7 mmol) 4,6-Dibrom-5-(3-isopropyl-4-methoxy-phenoxy)-benzofuran-2- carbonsäure-ethylester werden in 120 ml Dichlormethan gelöst und bei -78°C in einer Argonathmosphäre tropfenweise mit 2,93 g (11,7 mmol) Bortribromid versetzt. Die Reaktionsmischung wird über ca. 30 Minuten auf 24°C erwärmt, 3 Stunden bei dieser Temperatur nachgerührt und darauf in 300 ml Eiswasser eingerührt. Die organische Phase wird mehrfach mit Wasser gewaschen, die vereinigten wässrigen Phasen werden mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und darauf mit festem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösemittels wird das Produktge- misch chromatographisch aufgetrennt (Kieselgel 60, Merck, Dichlormethan bis
Dichlormethan-.Methanol = 5:1); es fallen Fraktion 1 (4,96 g) und Fraktion 2 (0,66 g) an.
Fraktion 1 erweist sich als 4,6-Dibrom-5-(4-hydroxy-3-isopropyl-phenoxy)-benzo- furan-2-carbonsäureethylester.
Rf = 0,85 (Dichlormethan : Methanol = 20:1).
MS (ESI): m/z = 555 / 557 / 559 (11 % / 25 % / 12 %, [M+NH4+CH3CN]+), 538 / 540 / 542
(32 % / 58 % / 28 %, [M+H+CH3CN]+), 514 / 516 / 518 (40 % / 74 % / 39 %, [M+NH4]+),
497 / 499 / 501 (51 % / 100 % / 49 %, [M+H]+).
1H-NMR (200MHz, d6-DMSO, TMS): 1.11, d, 6H; 1.35, t, 3H; 3.15, hept, 1H; 4.49, quart, 2H; 6.21, dd, 1H; 6.65, m, 2H; 7.63, s, 2H; 8.36 s, 1H; 9.06, s, 1H.
Fraktion 2 erweist sich als 4,6-Dibrom-5-(4-hydroxy-3-isopropyl-phenoxy)-benzo- furan-2-carbonsäure.
Rf = 0,06 (Dichlormethan : Methanol = 20:1).
MS (EI positiv): m/z = 468 / 470 / 472 (50 % / 100 % / 50 %, M , 453 / 455 / 457 (20 % / 37 % / 18 %, [M~CH3 ), 424 / 426 / 428 (5 % / 9 % / 4 %, [M-CO2 ). 1H-NMR (200MHz, d6-DMSO, TMS): 1.11, d, 6H; 3.15, hept, 1H; 6.21, dd, 1H; 6.63, m, 2H; 6.92, s, 1H; 8.08, s, 1H; 9.09, s, 1H.
16. 4,6-Dibrom-5-(3-isopropyl-4-methoxy-phenoxy)-benzofuran-2-carbonsäure
0,50 g (0,98 mmol) 4,6-Dibrom-5-(3-isopropyl-4-methoxy-phenoxy)-benzofuran-2- carbonsäure-ethylester werden in 8 ml Ethanol gelöst, mit 8 ml IM Natronlauge versetzt und eine Stunde bei 24°C gerührt. Die Reaktionslösung wird mit IM
Salzsäure auf einen pH von 6 gestellt, in 250 ml einer Pufferlösung von pH = 7 gegossen und mit Dichlormethan extrahiert; Ausbeute: 0,40 g (85 %).
Rf = 0,1 (Dichlormethan : Methanol = 20:1).
MS (ESI): m/z = 482 / 484 / 486 (50 % / 100 % / 52 %, M1 .
17. 5-(4-hydroxy-3-isopropylphenoxy)-4,6-dimethyl-l-benzofuran-2-carbonsäure
In Analogie zu WO 99/00 353 erhält man ausgehend von 90 mg 4,6-Dibrom-5-(3- isopropyl-4-hydroxy-phenoxy)-benzofuran-2-carbonsäure und 40 Äquivalenten Tetramethylstannan 30 mg (46 %) 5-(4-Hdroxy-3-isopropylphenoxy)-4,6-dimethyl- l-benzofuran-2-carbonsäure. 1H-NMR (200MHz, d6-DMSO, TMS): 1.10, d, 6H; 2.13, s, 3H; 2.19, s, 3H; 3.16, sept, IH; 6.18, dd, 21; 6.60, m, 2H; 7.07, s, IH; 7.30, s, IH; 8.90, s, IH.
18. Ethyl-2-rι6-(3-isopropyl-4-methoxyphenoxy)-5,7-dimethyl-l-benzofuran-3- yl]acetat
Zu 185 mg (0,36 mmol) Bis(3-isopropyl-4-methoxyphenyl)iodonium tetrafluoroborat und 32 mg (0,48 mmol) Kupferbronze in 20 ml Dichlormethan in einem abgedunkelten Kolben wird bei 0°C eine Lösung aus 60 mg (0,24 mmol) Ethyl 2-(6- hydroxy-5,7-dimethyl-l-benzofuran-3-yl)acetat und 27 mg (0,27 mmol) Triethyl- amin in 20 ml Dichlormethan zugetropft. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Chromatographische Reinigung der Reaktionsmischung ergibt 40 mg (42 %) Ethyl-2-[6-(3-isopropyl-4-methoxyphenoxy)-5,7- dimethyl- 1 -benzofuran-3 -yl] acetat.
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6, TMS): 1.11, d, 6H; 1.21, t, 3H; 2.13, s, 3H; 2.20, s, 3H; 3.20, hept, IH; 3.71, s, 3H; 3.78, s, 2H; 4.14, qurt, 2H; 6.31, dd, IH; 6.79, m, 2H; 7.36, s, IH; 7.91, s, IH. 19. Ethyl 2- 6-(4-hydroxy-3-isopropylphenoxy)-5,7-dimethyl-l-beιιzofuran-3- yl]acetat
Zu 34 mg (0,26 mmol) Alumimumtrichlorid und 83 mg (1,3 mmol) Ethanthiol gibt man bei 0°C 34 mg (0,09 mmol) Ethyl-2-[6-(3-isopropyl-4-methoxyphenoxy)-5,7- dimethyl-l-benzofuran-3-yl]acetat in 3 ml Dichlormethan zu. Man rührt 6 Stunden bei Raumtemperatur, engt im Vauum ein und reinigt chromatographisch (Toluol/- Ethylacetat). Man erhält 24 mg (73 %) Ethyl 2-[6-(4-hydroxy-3-isopropylphenoxy)- 5,7-dimethyl- 1 -benzofuran-3-yl]acetat.
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6, TMS): 1.11, d, 6H; 1.21, t, 3H; 2.12, s, 3H; 2.20, s, 3H; 3.17, hept, IH; 3.76, s, 2H; 4.13, qurt, 2H; 6.21, dd, IH; 6.65, m, 2H; 7.31, s, IH; 7.90, s, IH; 8.91, s, IH.
20. 6-(4-Hydroxy-3-isopropylphenoxy)-5,7-dimethyl-l-benzofuran-3- yllessigsäure
Durch alkalische Hydrolyse von 18 mg Ethyl 2-[6-(4-hydroxy-3-isopropylphenoxy)- 5,7-dimethyl-l-benzofüran-3-yl]acetat erhält man 12 mg (72 %) [6-(4-Hydroxy-3- isopropylphenoxy)-5 ,7-dimethyl- 1 -benzofuran-3 -yl] essigsaure.
1H-NMR (200MHz, DMSO-de, TMS): 1.10, d, 6H; 2.12, s, 3H; 2.18, s, 3H; 3.12, sept, IH; 3.66, s, 2H; 6.19, dd, IH; 6.61, d, IH; 6.68, d, IH; 7.31, s, IH; 7.88, s, IH; 8.92, s, breit, IH; 12.50, s, breit, IH.
21. Ethyl-2- [6-(4-methoxyphenoxy)-5 , 7-dimethyl- 1 -benzofuran-3 -yl] acetat
3,92 g (9,15 mmol) Bis(4-methoxyphenyl)iodonium tetrafluoroborat werden mit 0,77 g Kupferbronze in 60 ml Dichlormethan vorgelegt. Bei 0°C wird eine Lösung aus 1,50 g (6,04 mmol) Ethyl 2-(6-hydroxy-5,7-dimethyl-l-benzofuran-3-yl)acetat und 0,68 g Triethylamin in 40 ml Dichlormethan zugetropft. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der rückstand einer chromatographischen Reinigung unterzogen (Cyclohexan/Ethylacetat=6:l). Man erhält 0,76 g (23 %) Ethyl-2-[6-(4- methoxyphenoxy)-5 ,7-dimethyl- 1 -benzofuran-3 -yl] acetat.
1H-NMR (300MHz, CDC13, TMS): 1.27, t, 3H; 2.36, s, 3H; 2.42, s, 3H; 3.76, s, 2H; 3.87, s, 3H; 4.20, quart, 2H, 4.63, s, IH; 7.00, d, 2H; 7.18, s, IH; 7.78, d, 2H. 22. Ethyl-2-[6-(4-hydroxyphenoxy)-5,7-dimethyl-l-benzofuran-3-yl]acetat
0,74 g (2,09 mmol) Ethyl-2-[6-(4-methoxyphenoxy)-5,7-dimethyl-l-benzofuran-3- yljacetat, gelöst in 1ml Dichlormethan, werden bei 0°C zu einer Lösung von 0,84 g (6,26 mmol) Aluminiumchlorid und 0,65 g (10,44 mmol) Ethanthiol in 10 ml Dichlormethan. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand wird einer chromatographischen Reinigung unterzogen (Cyclohexan/Ethylacetat=5:l). Man erhält 0,52 g (73 %) Ethyl-2-[6-(4-hydroxyphenoxy)-5,7-dimethyl-l-benzofuran-3-yl]- acetat.
1H-NMR (300MHz, CDC13, TMS): 1.26, t, 3H; 2.35, s, 3H; 2.43, s, 3H; 3.76, s, 2H; 4.21, quart., 2H; 4.64, s, IH; 4.97, s, IH; 6.93, d, 2H; 7.17, s, IH; 7.71, d, IH.
23. Methyl 4,6-dibromo-5-(3-isopropyl-4-methoxyphenoxy)-2-methyl-l-benzo- furan-3-carboxylat
In Analogie erhält man durch Umsetzung von 1 g Methl-4,6-dibromo-5-hydroxy-2- methyl-l-benzofuran-3-carboxylat mit Bis-(3-isopropyl-4-rnethoxy-phenyl)iodo- nium-tetrafluoroborat. 1,3 g Methyl 4,6-dibromo-5-(3-isopropyl-4-methoxyphenoxy)-2-methyl-l-benzofu- ran-3 -carboxylat Rf = 0,75 (Toluol)
24. Methyl 4,6-dibromo-5-(4-hydroxy-3-isopropylphenoxy)-2-methyl- 1 -benzo- furan-3 -carboxylat
In Analogie erhält man durch Umsetzung von Methyl-4,6-dibromo-5-(3-isopropyl-4- methoxyphenoxy)-2-methyl-l-benzoftιran-3-carboxylat mit AlCl3/Ethanthiol Methyl
4,6-dibromo-5-(4-hyα^oxy-3-isopropylphenoxy)-2-methyl-l-benzofuran-3-carboxy- lat.
Rf(Toluol)=0,21
25. 4,6-Dibromo-5 -(4-hydroxy-3 -isopropylphenoxy)-2-methyl- 1 -benzofuran-3 - carbonsäure
In Analogie erhält man durch Umsetzung von Methyl-4,6-dibromo-5-(3-isopropyl-4- methoxyphenoxy)-2-methyl-l-benzofuran-3 -carboxylat mit 2 Äquivalenten BBr3 4,6-Dibromo-5-(4-hydroxy-3-isoρropylphenoxy)-2-methyl-l-benzofuran-3-carbon- saure. Rf =0,31 (Dichlormethan/Methanol=95/5)
26. Ethyl-4,6-dibromo-2-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-5-(3-isopropyl-4- methoxyphehoxy)- 1 -benzoiuran-3 -carboxylat
In Analogie zu Beispiel erhält man durch Umsetzumg von 0,5 g Ethyl 4,6-dibromo- 2-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-5-hydroxy-l-benzofuran-3 -carboxylat mit Bis(3-isopropyl-
4-methoxyphenyl)iodonium tetra-fluoroborat 0,38 g (57 %) Ethyl-4,6-dibromo-2-(2- ethoxy-2-oxoethyl)-5-(3-isopropyl-4-methoxy-phenoxy)-l-benzofuran-3-carboxylat. Rf= 0,15 (Toluol)
27. Ethyl [5-(3-isopropyl-4-methoxyphenoxy)-4,6-dimethyl-2,3-dihydro-l-ben- zofuran-2-yl] acetat
In Analogie erhält man ausgehend von 300 mg (5-Hydroxy-4,6-dimethyl-2,3-dihy- dro-l-benzofuran-2-yl)essigsäureethylester und Bis(3-isopropyl-4-methoxyphenyl)- iodonium tetra-fluoroborat 83 mg (17 %) Ethyl [5-(3-isopropyl-4-methoxyphenoxy)-4,6-dimethyl-2,3-dihydro- l-benzofuran-2-yl]acetat.
Rf= 0,68 (Toluol/Ethylacetat=4/l)
28. Ethyl [5-(4-hydroxy-3-isopropylphenoxy)-4,6-dimethyl-2,3-dihydro-l-benzo- furan-2-yl] acetat
In Analogie erhält man durch Umsetzung von 83 mg Ethyl [5-(3-isopropyl-4- methoxyphenoxy)-4,6-dimethyl-2,3-dihydro-l-berιzofuran-2-yl]acetat mit A1C13/- Ethanthiol 39 mg (49 %) Ethyl [5-(4-hydroxy-3-isopropylphenoxy)-4,6-dimethyl- 2,3-dihydro-l-benzofuran-2-yl]acetat. Rf = 0,53(Toluol/Ethylacetat=4/l)
29. r5-(4-hydroxy-3-isopropylphenoxy)-4,6-dimethyl-2,3-dihydro-l-benzofuran- 2-yl] essigsaure
Alkalische Hydrolyse (IN NaOH) von 40mg Ethyl [5-(4-hydroxy-3-isopropyl- phenoxy)-4,6-dimethyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-2-yl]acetat ergibt 7,5mg (20 %) [5- (4-hydroxy-3-isopropylphenoxy)-4,6-dimethyl-2,3-dihydro-l-benzofiιran-2-yl]essig- saure. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): 1.1.0, d, 6H; 1.92, s, 3H; 1.97, s, 3H; 2.70, m, 2H; 2.81, m, IH; 3.13, sept, IH; 3.28, m, 2H; 5.08, m, IH; 6.17, dd, IH; 6.50, s, IH; 6.61, d, IH; 6.64, d, IH; 8.82, s, IH; 12.39, s, breit, IH.
30. Ethyl 4,6-dibromo-5-(4-methoxyphenoxy)- 1 -benzofuran-2-carboxylat
In Analogie zu THL 1998, 39, 2937-2940 erhält man durch Umsetzung von 1 mmol
4,6-Dibrom-5-hydroxy-benzofiιran-2-carbonsäureethylester mit 3 mmol in 48 %iger Ausbeute Ethyl 4,6-dibromo-5-(4-methoxyphenoxy)- 1 -berιzofuran-2-carboxylat.
Rf= 0,82(Toluol/Ethylacetat=4:l)
31. Ethyl 4,6-dibromo-5-[3-(4-fluorobenzoyl)-4-methoxyphenoxy]-l-benzofuran- 2-carboxylat
In Analogie zu J. Med. Chem. 1995, 38, 695-707 erhält man durch Friedel-Crafts Acylierung von Ethyl 4,6-dibromo-5-(4-methoxyphenoxy)-l-benzofuran-2-carb- oxylat in 64 % Ausbeute Ethyl-4,6-dibromo-5-[3-(4-fluoro-benzoyl)-4-methoxy- phenoxy]- 1 -benzofuran-2-carboxylat. Rf =0,66(Toluol/Ethylacetat=9: 1
32. Ethyl 4,6-dibromo-5-[3-(4-fluorobenzoyl)-4-hydroxyphenoxy1-l-benzofuran- 2-carboxylat
Etherspaltmig von 108 mg Ethyl 4,6-dibromo-5-[3-(4-fluorobenzoyl)-4-methoxy- phenoxy]-l-benzofuran-2-carboxylat mit AlCl3/Ethanthiol in Analogie zu Beispiel.... ergibt 49 mg (47 %) Ethyl 4,6-dibromo-5-[3-(4-fluorobenzoyl)-4-hydroxyphenoxy]- 1 -benzoftxran-2-carboxylat. Rf= 0,81 (Toluol/Ethylacetat=9:l)
33. 4,6-dibromo-5-[3-(4-fluorobenzoyl)-4-hydroxyphenoxy]-l-benzofuran-2- carbonsäure
Durch alkalische Hydrolyse von 115 mg Ethyl 4,6-dibromo-5-[3-(4-fluorobenzoyl)- 4-hydroxyphenoxy]-l-benzofuran-2-carboxylat mit IN NaOH erhält man 92 mg (84 %) 4,6-dibromo-5-[3-(4-fluorobenzoyl)-4-hydroxyphenoxy]-l-benzofuran-2-car- bonsäure.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS):6.70, m, IH; 6.95, m, 2H; 7.23, s, IH; 7.35, m, IH; 7.79, m, IH; 8.22, s, IH.
34. 4,6-dibromo-5- {3-[(4-fluorophenyl)(hydroxy)methyl]-4-hydroxyphenoxy } - 1 - benzofuran-2-carboxylic acid
50 mg 4,6-dibromo-5-[3-(4-fluorobenzoyl)-4-hydroxyphenoxy]- 1 -benzofuran-2-car- bonsäure werden mit 1 Äquivalent Natriumborhydrid in 10 ml Methanol 30 min bei 0°C gerührt. Es wird mit 6,2 ml IN HCl abgebrochen, zur Trockene eingedampft und der Rückstand chromatographisch gereinigt.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TMS): 5.77, d, IH; 5.89, d, IH; 6.45, d, IH; 6.68, d, IH; 6.89-6.98, m, 2H; 7.09, m, 2H; 7.72m, 2H; 8.08, s, IH; 9.20, s, IH.
Anwendungsbeispiel
Die Verbindungen der Beispiele 15, 17, 18, 28 und 32 zeigen in T3 -Promotor- Assay- Zell-tert. eine Wirkung von 0,5 - 240 nm.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in welcher
Z für O, S, SO, SO2, CH2, CHF, CF2 oder für NR8 steht, worin R8
Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl bedeutet,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Cyano, (CrC6)-Alkyl, CF3, CHF2, CH2F, Vinyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl stehen,
R ,3 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, (Cj-C^-Alkyl oder CF3 steht,
R für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, (Cι-C4)-Alkyl oder den Rest der Formel NR9R10 steht, wobei R9 und R10 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, (d- C6)-Alkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Hydroxy, Amino, Carboxyl, (d-C4)- Alkoxy, (d-C4)-Alkoxy- carbonyl, (d-C )-Alkoxy-carbonylamino, (C1-C5)-Alkanoyloxy, einen Heterocyclus oder gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiertes Phenyl substituiert sind, R5 zusammen mit den beiden Kohlenstoffatomen des Phenylrings einen gegebenenfalls einfach oder zweifach, gleich oder verschieden substituierten, gesättigten oder ungesättigten Furanring bildet,
R6 für Wasserstoff, Cyano, Halogen oder für eine Gruppe der Formel
-Ma-Rπ steht, worin
M für eine Carbonylgruppe, eine Sulfonylgruppe oder eine Methylengruppe steht,
a für die Zahl 0 oder 1 steht, oder im Fall das M für eine Methylengruppe steht für eine Zahl 0,1, 2 oder 3 steht,
und
Rπ für Wasserstoff, OR15, NR16R17, (d-do)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C6-C10)-Aryl, (C6-C10)-Arylmethyl oder für einen gesättigten, partiell ungesättigten oder aromatischen 5- bis 10-glied- rigen Heterocyclus mit bis zu vier gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, wobei die vorgenannten Reste gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Oxo, Cyano, Nitro, Amino, NR18R19, Trifluormethyl, (d-
C6)-Alkyl, gegebenenfalls durch R20 substituiertes (d-C6)- Alkoxy, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C6-C10)-Aryl, welches seinerseits gegebenenfalls durch Halogen, (d-C4)-Alkyl, (d-C4)-Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro oder Cyano substituiert ist, -O-C(O)-R21, -C(O)-OR22, -C(O)-NR23R24, -SO2-NR25R26, -NH-C(O)-R27 und -NH-C(O)-OR28 substituiert sind, wobei R15 bis R28 die für R9 bzw. R10 angegebenen Bedeutungen haben und unabhängig voneinander mit diesem Substituenten gleich oder verschieden sind,
R7 für Wasserstoff oder für Kation oder eine Gruppe steht, die unter physiologischen Bedingungen unter Bildung einer OH-Funktion abgespalten werden kann, wie vorzugsweise Alkyl oder Acetyl,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate, Hydrate und Hydrate der Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß Anspruch 1
in welcher
Z für O, S oder CH2 steht,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, (CrC4)-Alkyl, CF3, CHF2, CH2F, Vinyl oder (C3-C5)- Cycloalkyl stehen,
R3 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, (CrC4)-Alkyl oder CF3 steht,
R4 für Wasserstoff, Halogen oder (CrC4)-Alkyl steht,
R5 zusammen mit den beiden Kohlenstoffatomen des Phenylrings einen gegebenenfalls einfach oder zweifach, gleich oder verschieden substituierten, gesättigten oder ungesättigten Furanring bildet,
R >6 für Wasserstoff, Cyano, Halogen oder eine Gruppe der Formel
-Ma-Rπ steht, worin
M für eine Carbonylgruppe, eine Sulfonylgruppe oder eine Methylen- gruppe steht,
a für die Zahl 0 oder 1 steht,
und
R11 für Wasserstoff, Hydroxy, (d-C6)- Alkoxy, NR16R17, (d-Cιo)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C2-C )-Alkenyl, Naphthyl, Phenyl, Benzyl, Pyridyl, Pyridazinyl oder Pyridazinonyl steht, wobei die vorgenannten Reste gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder ver- schiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen,
Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, NR18R19, Trifluormethyl, (d-C4)- Alkyl, (d-C4)-Alkoxy, (C3-C7)-Cycloalkyl, Phenyl, welches seinerseits gegebenenfalls durch Halogen, (d-C4)- Alkyl, (d-C4)-Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro oder Cyano substituiert ist, -O-C(O)-R21, -C(O)-OR22, -C(O)-NR23R24, -SO2-NR25R26, -NH-C(O)-R27 und
-NH-C(O)-OR28 substituiert sind, wobei
R16, R17, R18, R19, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27 und R28 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, (d- C6)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Hydroxy, Amino, Carboxyl, (d-C4)-Alkoxy, (d-C4)- Alkoxycarbonyl, (d-C4)-Alkoxycarbonylamino, (d-C^-Alkanoyl- oxy, einen Heterocyclus oder gegebenenfalls durch Halogen oder Hy- droxy substituiertes Phenyl substituiert sind, R7 für Wasserstoff steht,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate, Hydrate und Hydrate der Salze.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1,
in welcher
Z für O oder CH2 steht,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, n-, i- oder s-Propyl, n-, i-, s- oder t-Butyl, CF3, CHF2, CH2F, Vinyl oder (C3-C5)-Cycloalkyl stehen,
R3 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R4 für Methyl, Fluor, Chlor oder insbesondere für Wasserstoff steht,
R5 zusammen mit den beiden Kohlenstoffatomen des Phenylrings einen gegebenenfalls einfach oder zweifach, gleich oder verschieden substituierten, gesättigten oder ungesättigten Furanring bildet,
R >6 für Wasserstoff, Cyano, Halogen oder eine Gruppe der Formel
-JV -R11
steht, worin
M für eine Carbonylgruppe oder eine Methylengruppe steht, a für die Zahl 0 oder 1 steht,
und
R11 für Wasserstoff, Hydroxy, (d-C4)-Alkyl, (d-C4)- Alkoxy, NR18R19,
-CH(OH)-R29, (C3-C7)-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Pyridyl, Pyridazinyl oder Pyridazinonyl steht, wobei die vorgenannten Reste gegebenenfalls durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, NR18R19, Trifluormethyl, (C C4)-Alkyl, (Q-
C )- Alkoxy, (C3-C7)-Cycloalkyl, -O-C(O)-R21, -C(O)-OR22, -C(O)-NR23R24, -SO2-NR25R26, -NH-C(O)-R27 und -NH-C(O)-OR28 substituiert sind, wobei
R18, R19, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28 und R29 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, (d-C )-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Hydroxy, Amino, Carboxyl, (d-C4)- Alkoxy, (d-C4)- Alkoxycarbonyl, (d-C4)- Alkoxycarbonyl-amino, (d-C5)-Alkanoyloxy, einen Heterocyclus oder gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Hydroxy substituiertes Phenyl substituiert sind,
R7 für Wasserstoff steht,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate, Hydrate und Hydrate der Salze.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1,
in welcher Z für O steht,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Brom, Chlor, CF3 oder Methyl stehen, mit der Maßgabe, dass mindestens ein Substituent nicht Wasserstoff ist,
R3 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R4 für Wasserstoff steht,
R5 zusammen mit den beiden Kohlenstoffatomen des Phenylrings einen gegebenenfalls einfach oder zweifach, gleich oder verschieden substituierten, gesättigten oder ungesättigten Furanring bildet,
R6 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, i-, s- oder t-Butyl, oder für eine Carbonylgruppe oder eine Gruppe -CH(OH) steht, die durch gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Methyl, Methoxy, Carboxyl oder Methoxycarbonyl substi- tuiertes Phenyl substituiert ist,
R7 für Wasserstoff steht,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate, Hydrate und Hydrate der Salze.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher
R5 zusammen mit den beiden Kohlenstoffatomen des Phenylrings eine Gruppe (Ib), (Ic) oder (Id)
bildet, worin
R12 und R 13 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (d- C6)Alkyl, (d-C6)- Alkoxy, Halogen, für eine Gruppe der Formel -NR30R31 stehen, worin R30 und R31 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (d-C6) Alkyl oder (C3- C8)Cycloalkyl stehen, die gegebenenfalls durch Amino oder (CI-CÖ) Alkoxy substituiert sind, oder für eine Gruppe der Formel
-A-(CH2)n-C(O)-R 32
steht, worin
A für eine Bindung, O, S, C(O) für eine gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy und/oder Amino substituierte geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder für NR33 steht, worin R33 für Wasserstoff, (d-C6)Alkyl oder (C3-C8)Cycloalkyl steht, welche gegebenenfalls durch Amino oder (d- C6)Alkoxy substituiert sind,
n für eine Zahl von 0 bis 3 steht
R für Hydroxy, Halogen, (d-C6)Alkyl, für eine Gruppe
NRjυRJ1 oder für eine Gruppe -OR 3i44 s. teht, worin R >30 , R >3J11 und R34 die oben angegebene Bedeutung von R30 und R31 haben und mit diesen gleich oder verschieden sein können.
6. Verbindungen der Formel (I) wie in Anspruch 1 definiert zur Vorbeugung und Behandlung von Krankheiten.
7. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert und Hilfs- und Trägerstoffe.
8. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, dass man mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert mit Hilfs- und Trägerstoffen in eine geeignete Applikationsform überführt.
9. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert bei der Bekämpfung von Krankheiten.
10. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 7 bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Arteriosklerose und Hypercholesterolämie.
11. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert in Kombination mit anderen Arznei- mittelwirkstoffen.
12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wie in Anspruch 1 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass man reaktive Benzofuran-Derivate der allgemeinen Formel (II) mit reaktiven Phenyl- Derivaten der allgemeinen Formel (EI)
(II) (III) (IV)
wobei die Substituenten R1, R2, R4, R5, R6 und R7 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, und
X und Y jeweils Gruppen entgegengesetzter Reaktivität darstellen, wobei z.B. X ein elektrophiler Rest sein kann, der mit einem nucleophilen Y-Sub- stituenten reagiert und vice versa,
Z' die für Z angegebene Bedeutung hat oder für /CH-OH oder ^C=O steht,
gegebenenfalls in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln und Katalysatoren und gegebenenfalls unter Isolierung der Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (IV) oder direkt zu Verbindungen der Formel (I) umsetzt.
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