WO2002072539A1 - Diphenyl-derivate - Google Patents

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WO2002072539A1
WO2002072539A1 PCT/EP2002/002065 EP0202065W WO02072539A1 WO 2002072539 A1 WO2002072539 A1 WO 2002072539A1 EP 0202065 W EP0202065 W EP 0202065W WO 02072539 A1 WO02072539 A1 WO 02072539A1
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WO
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alkyl
substituted
different
alkoxy
phenyl
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Application number
PCT/EP2002/002065
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English (en)
French (fr)
Inventor
Helmut Haning
Michael Woltering
Gunter Schmidt
Christiane Faeste
Hilmar Bischoff
Axel Kretschmer
Verena Vöhringer
Peter Ellinghaus
Original Assignee
Bayer Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the invention relates to new diphenyl derivatives, processes for their preparation and their use in medicaments.
  • EP-A-580 550 describes oxamic acid derivatives which have cholesterol-lowering properties in mammals.
  • the reduction in plasma cholesterol, in particular LDL cholesterol, is emphasized as a pharmacological property.
  • Cholesterol-lowering effects are also described in EP-A-188 351 for certain diphenyl ethers with thyroid hormone-like effects.
  • Diphenyl ethers as thyroid receptor ligands are also disclosed in WO 99/00353 and WO 00/39077. Further diphenyl derivatives with thyroid hormone-like properties are described in WO 98/57919, WO 99/26966 and WO 00/58279. Certain diphenyl sulfones for the treatment of hair loss are claimed in WO 00/72810 and WO 00/73265.
  • the object of the present invention is to provide new compounds with improved, in particular pharmaceutical, effects.
  • X stands for O, S, SO, SO 2 , CH 2 , CHF, CF 2 or for NR 8 , in which R 8 is hydrogen or (-CC 4 ) -alkyl, R 1 and R 2 are the same or different and represent hydrogen or (C t -C ⁇ alkyl,
  • R 3 and R 4 are the same or different and represent hydrogen, halogen, cyano, (C 1 -C 6 ) alkyl, CF 3 , CHF 2 , CH 2 F, vinyl or (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, where at least one of the two substituents is not hydrogen,
  • R »5 3 represents hydrogen, (-C-C 4 ) alkyl or halogen
  • R 6 represents a group of the formula -SR 9 , -S (O) n -R 10 , -NR n -C (O) -R 12 , -CH 2 -R 13 or -MR 14 , in which
  • n the number 1 or 2
  • R 10 is OR 15, NR 16 R 17, (C. -C ⁇ o) alkyl. (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, (C 6 -C 10 ) aryl, (C 6 -C 10 ) arylmethyl or for a saturated, partially unsaturated or aromatic 5- to 10-membered heterocycle with up to four identical or different hetero atoms from the series N, O and / or S, the aforementioned
  • Residues if necessary, by one, two or three identical or different various substituents selected from the group halogen, hydroxy, oxo, cyano, nitro, amino, NR 18 R 19 , trifluoromethyl, (C ⁇ -C6) -A ⁇ kyl, optionally substituted by R 2D (Ci-C ⁇ ) - alkoxy, (C 3 - C 8 ) -cycloalkyl, (C 6 -C ⁇ 0 ) aryl, which in turn is optionally substituted by halogen, (C ⁇ .-C 4 ) alkyl, (CC 4 ) alkoxy, trifluoromethyl, nitro or cyano, OC (O) -R 21 , -C (O) -OR 22 , -C (O) -NR 23 R 24 , -SO 2 -NR 25 R 26 , -NH-C (O) -R 27 and -NH -C (O) -OR 28 are substituted, where
  • R 15 , R 18 , R 19 , R 20 , R 21 , R 22 , R 23 , R 24 , R 25 , R 26 , R 27 and R 28 are the same or different and each represents hydrogen, phenyl, benzyl, (C ⁇ -C 6 ) alkyl or (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, which in turn, if appropriate, one or more times, identically or differently, by halogen, hydroxy, amino, carboxyl, (C ⁇ .-C) -alkoxy, (C ⁇ -C 4 ) alkoxycarbonyl, (-C-C) alkoxycarbonylamino, (-
  • R 16 and R 17 are the same or different and independently of one another are hydrogen, straight-chain or branched (-CC 6 ) -alkyl, which one or more times the same or different by mono- (C 1 -Cg) -alkylamino, di- ( C 1 -C 6 ) alkylamino, (C 1 -C 4 ) -
  • Alkoxy (CpC ⁇ alkoxycarbonyl, carboxyl, pyridyl or (C 6 -C ⁇ o) aryl may be substituted, the latter in turn optionally substituted by halogen, trifluoromethyl, (Cj-Cg) - alkyl or (C ⁇ -C 6 ) alkoxy is
  • R 16 and R 17 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- to 7-membered saturated, optionally benzo-fused heterocycle, which contain up to two further heteroatoms from the series N, O and / or S and by amino , (-C-Cg) -alkyl, (-C-C 4 ) -alkoxycarbonyl, (C ⁇ -C) -alkoxycarbonylamino or phenyl may be substituted,
  • R 12 for straight-chain or branched (-CC 5 ) -alkyl, which by (C 3 -Cg) -
  • Cycloalkyl, (C j -C 4 ) alkoxy, phenyl, phenoxy or benzyloxy may be substituted, the aromatics mentioned in turn each being up to three times the same or different by halogen, (C j -C 6 ) alkyl or (C j - C 4 ) - alkoxy can be substituted, for (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, which can be substituted by (-C 4 ) alkoxy or phenyl,
  • (C 6 -C ⁇ o) aryl which can be substituted up to three times the same or different by (C ⁇ -C 6 ) alkyl, (C ⁇ -Cg) alkoxy, halogen, cyano, amino, trifluoromethyl or phenyl,
  • R 30 and R 31 are the same or different and independent of each other
  • -NR 32 R 33 5- to 6-membered heteroaryl, which contains up to 3 heteroatoms selected from the series N, O and / or S, or can be substituted by phenyl, where phenyl is given - if up to two times the same or different is substituted by halogen, (-CC 4 ) -alkyl, trifluoromethyl or (C 1 -C 4 ) -alkoxy,
  • R (6 -C ⁇ o C) are 32 and R 33 are identical or different and are each independently hydrogen, (C ⁇ -C6) alkyl, phenyl or arylsulfonyl,
  • R 30 and R 31 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered saturated heterocycle which contain up to two further heteroatoms from the series, N, O and or S and by amino, (C ⁇ -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkanoyl, aminocarbonyl, (C C4) -alkoxycarbonyl, (-C-C 4 ) -alkoxycarbonylamino, phenyl or pyridyl may be substituted,
  • R 13 represents a saturated, partially unsaturated or aromatic 5- to 10-membered heterocycle having up to three identical or different heteroatoms from the series N, O and / or S, which is optionally selected by one, two or three identical or different substituents from the group (Ci-C ⁇ alkyl, hydroxy,
  • Oxo, (C 1 -C 4 ) alkoxy, halogen, cyano, carboxyl and (dC) - alkoxycarbonyl is substituted, with the proviso that X in this case does not represent SO or SO 2 ,
  • R 13 represents the group -NR 34 R 35 , wherein
  • R 34 and R 35 are the same or different and represent hydrogen, (-CC 8 ) -alkyl, which may be substituted by (C 6 -C -o) -aryl, for (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, (C 6 -C 10 ) aryl or for 5- to 6-membered heteroaryl with up to three identical or different heteroatoms from the series N, O and / or S, where aryl and heteroaryl in turn, if appropriate, in each case one to two times the same or differently, by hydroxy, amino, cyano, halogen, trifluoromethyl, (-CC 4 ) alkyl, (CrC 4 ) -alkoxy, carboxyl, (dG -alkoxycarbonyl or mono- or DKd-C ⁇ -allcylaminocarbonyl are substituted,
  • R 14 has the meaning of R 10 given above,
  • R 7 represents hydrogen, (-CC 4 ) -alkyl or (CC 4 ) -alkanoyl,
  • D represents a straight-chain (C 1 -C 4 ) alkylene group which can be substituted one or more times, identically or differently, by (C 3 -C 3 ) alkyl, hydroxy or fluorine,
  • R 36 represents OR 37 or NR 38 R 39 , wherein R 37 , R 38 and R 39 are the same or different and each represents hydrogen, phenyl, benzyl, (-C-C 6 ) -A_kyl or (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, which in turn may be one or more, the same or different, by halogen, hydroxy, amino, carboxyl, (QG -alkoxy, (C ⁇ -C) -
  • R 9 , R 10 or R 13 The following may preferably be mentioned as heterocycles in the definition of R 9 , R 10 or R 13 :
  • Examples include: tetrahydrofuryl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, piperidinyl, 1,2-dihydropyridinyl, 1,4-dihydropyridinyl, piperazinyl, morpholinyl, azepinyl, 1,4-diazepinyl, furanyl, pyrrolyl, thienyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, triazolyl Tetrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl,
  • pyridyl pyrimidinyl
  • pyridazinyl pyrimidinonyl
  • alkyl represents a straight-chain or branched alkyl radical having preferably 1 to 15, 1 to 12, 1 to 10, 1 to 8, 1 to 6, 1 to 4 or 1 to 3 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred. Examples and preferably are:
  • alkenyl represents a straight-chain or branched alkenyl radical having preferably 2 to 6 or 2 to 4 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched alkenyl radical having 2 to 4 carbon atoms is preferred.
  • aryl stands for an aromatic radical having preferably 6 to 10 carbon atoms.
  • Preferred aryl radicals are phenyl and naphthyl.
  • Cycloalkyl in the context of the invention represents a cycloalkyl group with preferably 3 to 8, 3 to 7 or 3 to 6 carbon atoms. Examples and preferably mentioned are: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
  • alkoxy preferably represents a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 6, 1 to 4 or 1 to 3 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 3 carbon atoms is preferred.
  • the following may be mentioned as examples and preferably: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, t-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy.
  • Alkoxycarbonyl in the context of the invention preferably represents a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms, which has a
  • Carbonyl group is linked.
  • a straight-chain or branched alkoxycarbonyl radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred. Exemplary and preferred may be mentioned: methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl and t-butoxycarbonyl.
  • Alkanoyl in the context of the invention preferably represents a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms, which carries a double-bonded oxygen atom in the 1 position and is linked via the 1 position.
  • a straight-chain or branched alkanoyloxy radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred. The following may be mentioned as examples and preferably: formyl, acetyl, propionyl, n-butyryl, i-butyryl, pivaloyl and n-hexanoyl.
  • Alkanoyloxy in the context of the invention preferably represents a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6, 1 to 5 or 1 to 3 carbon atoms, which bears a double-bonded oxygen atom in the 1 position and which is linked via a further oxygen atom in the 1 position is.
  • a straight-chain or branched alkanoyloxy radical having 1 to 3 carbon atoms is preferred. Examples and preferably mentioned are: acetoxy, propionoxy, n-butyroxy, i-butyroxy, pivaloyloxy and n-hexanoyloxy.
  • monoalkylamino represents an amino group with a straight-chain or branched alkyl substituent which preferably has 1 to 6, 1 to 4 or 1 to 2 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched monoalkylamino radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred.
  • the following may be mentioned as examples and preferably: methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, t-butylamino, n-pentylamino and n-hexylamino.
  • dialkylamino stands for an amino group with two identical or different straight-chain or branched alkyl substituents which preferably each have 1 to 6, 1 to 4 or 1 to 2 carbon atoms.
  • Straight-chain or branched dialkylamino radicals each having 1 to 4 carbon atoms are preferred.
  • NN-dimethylamino NN-diethylamino, N-ethyl-N-methylamino, N-methyl-Nn-propylamino, N- Isopropyl-Nn-propylamino, Nt-butyl-N-methylamino, N-ethyl-Nn-pentylamino and Nn-hexyl-N-methylamino.
  • mono- or dialkylaminocarbonyl represents an amino group which is linked via a carbonyl group and which has a straight-chain or branched or two identical or different straight-chain or branched alkyl substituents, each preferably having 1 to 4 or 1 to 2 carbon atoms ,
  • the following may be mentioned by way of example and preferably: methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, isopropylaminocarbonyl, t-butylaminocarbonyl, NN-dimethylaminocarbonyl, NN-diethylaminocarbonyl, N-ethyl-N-methylaminocarbonyl and N-t-butyl-
  • monoacylamino represents an amino group with a straight-chain or branched alkanoyl substituent which preferably has 1 to 6, 1 to 4 or 1 to 2 carbon atoms and is linked via the carbonyl group.
  • a monoacylamino radical having 1 to 2 carbon atoms is preferred. Examples and preferably mentioned are: formamido, acetamido, propionamido, n-butyramido and pivaloylamido.
  • alkoxyearbonylamino represents an amino group with a straight-chain or branched alkoxycarbonyl substituent which preferably has 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms in the alkoxy radical and is linked via the carbonyl group.
  • An alkoxycarbonylamino radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred. Examples that may be mentioned are: methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, n-propoxycarbonyl__rnino and t-butoxycarbonylamino.
  • 5- to 6-membered heteroaryl with up to 3 identical or different heteroatoms from the series S, ⁇ and / or O preferably stands for an aromatic heterocycle in the context of the invention which is via a ring carbon atom of the heteroaromatic, optionally also via a ring nitrogen atom of the heteroaromatic is linked.
  • Examples include: furanyl, pyrrolyl, thienyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, Triazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl. Pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, furyl and thiazolyl are preferred.
  • S, N and / or O in the context of the invention preferably represents a heterocycle which can contain one or two double bonds and which is linked via a ring carbon atom or a ring nitrogen atom.
  • a 5- to 7-membered saturated heterocycle with up to 2 identical or different heteroatoms from the series S, N and / or O is preferred. Examples include: tetrahydrofur-2-yl,
  • Piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl and pyrrolidinyl are preferred.
  • Halogen in the context of the invention includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. Fluorine, chlorine or bromine are preferred.
  • the compounds according to the invention can be expressed in stereoisomeric forms which are either like images and mirror images
  • the invention relates both to the enantiomers or diastereomers and to their respective mixtures. Like the diastereomers, the racemic forms can be separated into the stereoisomerically uniform constituents in a known manner.
  • Physiologically acceptable salts can be salts of the compounds according to the invention with inorganic or organic acids.
  • Salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid or sulfuric acid, or salts with organic carbon or sulfonic acids such as acetic acid, propionic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, citric acid, tartaric acid, lactic acid, benzoic acid or methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid are preferred , Benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid or naphthalenedisulfonic acid.
  • Physiologically acceptable salts can also be salts of the compounds according to the invention with bases, such as, for example, metal or ammonium salts.
  • bases such as, for example, metal or ammonium salts.
  • alkali metal salts for example sodium or potassium salts
  • alkaline earth metal salts for example magnesium or calcium salts
  • ammonium salts which are derived from ammonia or organic amines, for example ethylamine, di- or triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, di - or triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, dibenzylamine, N-methylmorpholine, dihydroabietylamine, 1-ephenamine, methylpiperidine, arginine, lysine,
  • alkali metal salts for example sodium or potassium salts
  • alkaline earth metal salts for example magnesium or calcium salts
  • ammonium salts which are derived from ammoni
  • Ethylenediamine or 2-phenylethylamine Ethylenediamine or 2-phenylethylamine.
  • the compounds according to the invention can also be present in the form of their solvates, in particular in the form of their hydrates.
  • prodrugs refer to those derivatives of the compounds of the general formula (I) which themselves may be less biologically active or also inactive, but which, after application under physiological conditions, are converted into the corresponding biologically active form (for example metabolically, solvolytically or on other way).
  • prodrugs refer to those derivatives of the compounds of the general formula (I) which themselves may be less biologically active or also inactive, but which, after application under physiological conditions, are converted into the corresponding biologically active form (for example metabolically, solvolytically or on other way).
  • Compounds of the general formula (I) are preferred
  • X represents O, S, CH 2 or CF 2 ,
  • R 1 and R 2 are the same or different and represent hydrogen or methyl
  • R and R 4 are the same or different and are hydrogen, halogen, (-CC 4 ) alkyl,
  • R 5 represents hydrogen, (-CC 3 ) alkyl, fluorine, chlorine or bromine,
  • R 6 for a group of the formula -S (O) 2 -R 10 , -NR n -C (O) -R 12 , -CH 2 -R 13 or
  • R 16 and R 17 are the same or different and are independently hydrogen, straight-chain or branched (-C-C 6 ) alkyl, which is one or more times the same or different
  • (-C-C 4 ) alkoxy, (-C-C) alkoxycarbonyl, carboxyl, pyridyl or phenyl may be substituted, the latter in turn optionally being replaced by halogen, trifluoromethyl, (C ⁇ -C) alkyl or (C ⁇ -C 4 ) - Alkoxy is substituted,
  • R 16 and R 17 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- to 7-membered saturated heterocycle which contains up to two further heteroatoms from the series N, O and / or S and are replaced by amino, (C 1 -C 4 ) alkyl, (C j -C 4 ) alkoxycarbonyl, (-C-C4) alkoxycarbonylamino or
  • Phenyl may be substituted
  • R 11 represents hydrogen, straight-chain or branched (C 1 -C 4 ) alkyl, benzyl, (C 3 -C7) cycloalkyl or a 5- to 7-membered heterocycle containing one to two nitrogen atoms, cycloalkyl and heterocycle optionally through are substituted,
  • R 12 for straight-chain or branched (C 1 -C 3 ) alkyl which is substituted by (C 3 -C 7 ) -
  • Cycloalkyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy, phenyl, phenoxy or benzyloxy may be substituted, the aromatics mentioned in turn each being up to three times the same or different by halogen, (C 1 -C 4 ) alkyl or (C 1 -C 4 ) alkoxy may be substituted,
  • R 29 represents straight-chain or branched (C 1 -C) alkyl
  • R 30 and R 31 are the same or different and independent of each other for hydrogen, straight-chain or branched (C ⁇ -Cg) alkyl, which may be substituted by phenyl, which in turn may be up to two times the same or different by halogen, (C 1 -C) alkyl, trifluoromethyl or (C ⁇ -C) Alkoxy is substituted,
  • phenyl up to three times identically or differently by halogen, (C1-C 4) - may be substituted alkyl, trifluoromethyl, (C ⁇ -C4) alkoxy or amino, are provided,
  • R 30 and R 31 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- to 7-membered saturated heterocycle which contains up to two further heteroatoms from the series, N, O and / or S and are replaced by amino, ( C 1 -C 4) - alkyl, (C ⁇ -C4) alkanoyl, aminocarbonyl, (C ⁇ -C4) -alkoxycarbonyl, (C 1 -C 4) alkoxycarbonylamino or phenyl may be substituted,
  • R 34 and R 35 are the same or different and for hydrogen, (-C.-C 6 ) - alkyl, which may be substituted by phenyl, for (C 5 -C 7 ) cycloalkyl, phenyl or for 5- to 6-membered Heteroaryl with up to three identical or different heteroatoms from the series N, O and / or S, where phenyl and heteroaryl in turn are optionally one to two times, identical or different, by hydroxyl, amino, cyano, halogen, (C] - C 4 ) - alkyl, trifluoromethyl, (dC ⁇ alkoxy,
  • R 14 has the meaning of R 10 given above,
  • R 7 represents hydrogen, methyl or acetyl
  • A stands for O or S,
  • a means the number 0 or 1
  • D represents a straight-chain (-C-C 3 ) alkylene group which can be substituted one or more times, identically or differently, by methyl, hydroxy or fluorine,
  • R 36 represents OR 37 or NR 38 R 39 , wherein
  • R 37 represents hydrogen, phenyl, benzyl, (-CC 6 ) -alkyl or (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, which in turn may be one or more, identical or different, by halogen, hydroxy, amino, carboxyl, (CrC 4 ) -
  • R 38 and R 39 are the same or different and each represents hydrogen, (-CC 6 ) -alkyl or (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, which in turn may be one or more, identical or different, by halogen, Hydroxy, amino, carboxyl, (CrC 4 ) alkoxy, (CrC) alkoxycarbonyl, (Q-Qyalkoxycarbonylamino, (C 1 -C 5 ) alkanoyl- oxy, a heterocycle or, in turn, phenyl which is optionally substituted by halogen or hydroxy,
  • X represents O, S or CH 2 ,
  • R 1 and R 2 represent hydrogen
  • R 3 and R 4 are the same or different and are methyl, ethyl, propyl, isopropyl,
  • R 5 represents hydrogen
  • R 6 for a group of the formula -S (O) 2 -R 10 , -NH-C (O) -R 12 , -CH 2 -R 13 , -C (O) -R 14 or -CH (OH) - R 40 is where
  • R 10 stands for phenyl or for 5- to 6-membered heteroaryl with up to three identical or different heteroatoms from the series N, O and or S, which may be mono- or discrete, identical or different, by fluorine, chlorine, bromine, Hydroxy, cyano, trifluoromethyl, (-CC 4 ) -alkyl, (dC 4 ) -alkoxy, carboxyl or (dC 4 ) - alkoxycarbonyl are substituted,
  • R 16 and R 17 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- to 6-membered saturated heterocycle which contain a further hetero atom from the series N, O or S and can be substituted by (CC 4 ) - alkyl can
  • R 12 represents straight-chain or branched (Ct-Cg) alkyl which is optionally substituted by phenoxy or benzyloxy,
  • Alkoxycarbonyl is substituted, or stands for the group -NR 34 R 35 , wherein
  • R> 3 "4 represents (dC 6 ) alkyl or (C 5 -C 7 ) cycloalkyl
  • R 35 represents benzyl, which is optionally substituted in the phenyl ring by hydroxy, (dC 4 ) alkoxy, (dC 4 ) alkyl, trifluoromethyl, fluorine, chlorine or cyano,
  • R represents a group of the formula -NR 4I R 42 , wherein
  • R 41 represents hydrogen, (dC 6 ) alkyl or (C 5 -C 7 ) cycloalkyl
  • R 42 represents hydrogen or (dC 4 ) -alkyl, which can be substituted by phenyl,
  • R 41 and R 42 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- to 6-membered saturated heterocycle which contain a further hetero atom from the series N, O or S and can be substituted by (CC 4 ) alkyl can
  • R 40 represents phenyl or naphthyl, which may be mono- or discrete, identical or different, by fluorine, chlorine, bromine, (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy, cyano, trifluoromethyl or (dC) Alkoxycarbonyl are substituted,
  • R 7 represents hydrogen
  • R 36 is hydroxyl or the radical -C (O) -R 36 has the meanings given above of R for a group which degrades to a carboxylic acid -C (O) -OH or its salts in the sense of a prodrug can be,
  • X represents CH 2 or in particular oxygen
  • R 1 and R 2 represent hydrogen
  • R 3 and R 4 are identical or different and represent methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, trifluoromethyl, chlorine or bromine,
  • R 5 represents hydrogen
  • R 6 represents a group of the formula -S (O) 2 -R 10 , -CH 2 -R 13 or -C (O) -R 14 , in which R 1 ⁇ stands for phenyl, pyridyl, pyrimidinyl or pyridazinyl, which may be mono- or discrete, identical or different, by fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, cyano, trifluoromethyl, (dC) - alkyl, (dC 4 ) -alkoxy, carboxyl or (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl are substituted,
  • R 13 represents pyridyl, pyrimidinyl or pyridazinyl, which are optionally selected from the group (dC 4 ) -alkyl, hydroxy, (dC 4 ) -alkoxy, fluorine, chlorine, bromine, cyano, carboxyl and (by one or two identical or different substituents) dC 4 ) -alkoxycarbonyl are substituted, or stands for the group -NR 34 R 35 , wherein
  • R 34 represents (-CC 4 ) -alkyl or (C 5 -C 7 ) -cycloalkyl
  • R represents benzyl which is optionally substituted in the phenyl ring by hydroxy, (dC 4 ) alkoxy, (dC 4 ) alkyl, trifluoromethyl, fluorine, chlorine or cyano,
  • R 14 represents a group of the formula -NR 41 R, wherein
  • R 41 represents hydrogen, (-CC 4 ) -alkyl or (C 5 -C 7 ) -cycloalkyl,
  • R 42 represents hydrogen or (dC 4 ) -alkyl, which can be substituted by phenyl,
  • R represents hydrogen
  • R 37 is hydrogen, (dC 4 ) -alkyl or (C 4 -C 6 ) -cycloalkyl
  • radical definitions specified in detail in the respective combinations or preferred combinations of radicals are also replaced by radical definitions of other combinations, regardless of the respectively specified combinations of the radicals.
  • R> 37 means hydrogen, methyl or ethyl.
  • R 10 stands for phenyl or for 5- to 6-membered heteroaryl with up to two identical or different heteroatoms from the series N, O and / or S, which may be mono- or discrete, identical or different, by fluorine, chlorine, bromine , Hydroxy, cyano, trifluoromethyl, (dC 4 ) -alkyl, (dC 4 ) -alkoxy, carboxyl or (dC 4 ) - alkoxycarbonyl are substituted,
  • R 16 and R 17 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- to 6-membered saturated heterocycle which contain a further hetero atom from the series N, O or S and by (C j -C) alkyl can be substituted.
  • X represents CH 2 or O
  • R 3 and R 4 are identical or different and represent bromine, trifluoromethyl, ethyl, cyclopropyl and in particular methyl or chlorine,
  • R 6 represents a group of the formula -S (O) 2 -R 10 , wherein
  • R 10 represents phenyl or pyridyl, which are optionally substituted once or twice, identically or differently, by fluorine, chlorine, cyano, trifluoromethyl, methyl, hydroxy or methoxy.
  • the compounds of the general formula (I) according to the invention can be prepared by reacting one of the following process variants [A], [B] or [C] with reactive phenol derivatives of the general formulas (Ila-c) with reactive phenyl derivatives of the general If necessary, formulas (IIla-c) are reacted in the presence of inert solvents and catalysts and, if appropriate, with isolation of the intermediates of the general formulas (IV), (IVa), (IVb) or (IVc) or to give compounds of the formula (I), where the substituents R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 and X and Z each have the meanings given above,
  • Z has the meaning given for Z or stands for OH, O-PG, SH, S-PG, or for a nitro, aldehyde, cyano, carboxyl or (d-C) alkoxycarbonyl group,
  • N F, Cl, Br, I, B (OH) 2 ;
  • W OH, SH, ⁇ H 2 or
  • V OH, SH, NH 2 ;
  • W F, Cl, Br, I, B (OH) 2
  • Coupling catalysts such as Pd, Rh and / or Cu compounds may be mentioned as examples of catalysts.
  • Examples of the reactive groups V and W may be mentioned: halogen, hydroxy, CH 2 Br, mercapto, amino, CHO, Li, magnesium, tin, boron or copper derivatives.
  • the phenol derivatives of the general formulas (Ila-c) which can be used according to the invention are known or can be prepared by known methods [compare e.g. Gurumani et al., Indian Journal of Chemistry 32B, 281-287 (1993); Riering et al., Chem. Ber. 127, 859-874 (1994)].
  • the phenyl derivatives of the general formulas (IIla-c) are also known or can be prepared by known methods [compare, for example, van de Bunt, Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 48, 131 (1929); Valkanas, J. Chem. Soc, 5554 (1963); Thea et al., J. Org. Chem. 50, 1867-1872 (1985); Baker et al., J. Chem. Soc, 2303-2306 (1948)].
  • reaction of the starting compounds (Ila-c) with (Illa-c) generally takes place at normal pressure. However, it can also be carried out under increased or reduced pressure.
  • the reaction can be carried out in a temperature range from -100 ° C to + 200 ° C, preferably between -78 ° C and + 150 ° C in the presence of inert solvents.
  • inert solvents dimethyl sulfoxide (DMSO), dimethylformamide (DMF), N-methyl-2-pyrrolidinone (NMP), tetrahydrofuran (THF), diethyl ether, dichloromethane etc.
  • intermediates of the formulas (IV), (IVa), (IVb) and (IVc) can also be formed in the reaction of (Ila-c) and (ffla-c), in which e.g. the substituent Z 'represents a nitro, aldehyde, cyano, carboxyl or alkoxycarbonyl group or X represents a CH (OH) or C (O) group, which then with or without isolation of these intermediates according to the usual Methods to compounds of formula (I) are further implemented.
  • Protective groups are understood in the present application to mean those groups in starting materials and / or intermediates which contain functional groups such as, for example, carboxyl, amino, mercapto or
  • the compounds of the formula (I) according to the invention have a surprising and valuable spectrum of pharmacological activity and can therefore be used as versatile medicaments for the treatment of humans and mammals, such as in particular dogs and cats. In particular, they can be used for all indications that can be treated with natural thyroid hormones, such as, for example and preferably, depression, goiter or thyroid cancer.
  • thyroid hormones such as, for example and preferably, depression, goiter or thyroid cancer.
  • arteriosclerosis Treat hypercholesterolemia, dyslipidemia, obesity and obesity.
  • cardiac insufficiency can also be treated with the compounds according to the invention and a postprandial "reduction in triglycerides can be achieved.
  • the compounds are also suitable for the treatment of certain respiratory diseases, in particular of emphysema of the lungs, and for the medication of the lung.
  • the compounds are also suitable for the treatment of pain conditions and
  • Migraines for neuronal repair (remyelination) and for the treatment of Alzheimer's disease.
  • the compounds are also suitable for the treatment of osteoporosis, cardiac arrhythmias, hypothyroidisms and skin diseases.
  • the compounds can also be used to promote and regenerate hair growth and to treat diabetes.
  • the active compounds according to the invention open up a further treatment alternative and are an enrichment for the pharmaceutical industry.
  • the compounds according to the invention show an improved spectrum of action. They are preferably characterized by great specificity, good tolerance and fewer side effects, especially in the cardiovascular area.
  • the effectiveness of the compounds according to the invention can be e.g. Test in vitro using the T3 promoter assay cell test described below:
  • the test is carried out with a stably transfected human HepG2 hepatocarcinoma cell, which contains a luciferase gene under the control of a thyroid hormone. mon-regulated promoters.
  • the vector used for transfection carries a minimal thymidine kinase promoter with a thyroid hormone responsive element (TRE), which consists of two inverted palindromes of 12 bp each and an 8 bp spacer, in front of the luciferase gene.
  • TRE thyroid hormone responsive element
  • the cell cultures are sown in 96-well plates in Eagle's Minimal Essential Medium with the following additives: glutamine, tricine [N- (tris (hydroxymethyl) methyl) glycine], sodium pyruvate, non-essential amino acids (L- Ala, L-Asn, L-Asp, L-Pro, L-Ser, L-Glu, Gly), insulin, selenium and transferrin.
  • glutamine glutamine
  • sodium pyruvate sodium pyruvate
  • non-essential amino acids L- Ala, L-Asn, L-Asp, L-Pro, L-Ser, L-Glu, Gly
  • insulin selenium and transferrin.
  • the cultures are grown for 48 hours at 37 ° C. and 10% CO 2 atmosphere.
  • Serial dilutions of test substance or reference compound (T3, T4) and costimulator retinoic acid are then added
  • the cells are then lysed by adding a buffer containing triton and luciferin (from Promega) and immediately measured luminometrically.
  • the EC 5 0 values of each connection are calculated.
  • the compound of Example 2 shows an EC 50 value of 2 nM in this test.
  • the substances that are to be examined for their serum cholesterol-lowering effect in vivo are administered orally to male mice with a body weight between 25 and 35 g.
  • the substances are administered orally once a day for 7 days.
  • the test substances are, for example, in a solution made from Solutol HS 15 + Dissolved ethanol + saline (0.9%) in a 1 + 1 + 8 ratio or in a solution of Solutol HS 15 + saline (0.9%) in a 2 + 8 ratio.
  • the dissolved substances are applied in a volume of 10 ml kg body weight with a gavage. Animals that are treated in the same way but only receive the solvent (10 ml / kg body weight) without test substance serve as a control group.
  • the effect of the test substances on the serum cholesterol concentration is determined by subtracting the cholesterol value of the 1st blood sample (Norwert) from the cholesterol value of the 2nd blood sample (after treatment). The differences of all cholesterol values in a group are averaged and compared with the mean value of the differences in the control group.
  • Substances that reduce the serum cholesterol of the treated animals statistically significantly (p ⁇ 0.05) by at least 10% compared to that of the control group are considered to be pharmacologically active.
  • the animals are weighed and killed after the blood is drawn.
  • the hearts are removed and weighed.
  • An effect on the cardiovascular system can be determined by a significant increase in heart weight.
  • a change in body weight can be used as a further parameter for the substance effect.
  • the cholesterol-lowering effect of the compounds according to the invention can also be checked in normocholesterolemic dogs by oral administration of the test substances for 5-7 days.
  • body weight development after four weeks of test substance administration can be used in mice in which obesity was previously induced by pre-feeding with fatty food.
  • mRNA of the "hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated" cation channel (HCN2) in rat hearts was determined using real-time PCR
  • RNA was isolated using RNaesy columns (Qiagen), digested with DNase and then rewritten into cDNA (SUPERSCRIPT-II RT cDNA synthesis kit, Gibco).
  • the HCN2 mRNA determination was carried out on an ABI Prism 7700 device (from Applied Biosystems).
  • FAM fluorescent dye -Carboxyfluorescein
  • TAMRA Quencher 6-Carboxytetramethylrhodamin
  • This assay can also be carried out in an analogous manner with mouse hearts.
  • the sequence of the "forward” and “reverse” primers in this case was 5'-CGAGGTGCTGGAGGAATACC-3 'and 5'-CTAGCCGGTCAATAGCCACAG-
  • the active ingredients can be administered alone or in the form of preparations.
  • suitable preparations include Tablets, capsules, pellets, dragees, pills, granules, solid and liquid aerosols, syrups, emulsions, suspensions and solutions.
  • the active ingredient must be present in such an amount that a therapeutic effect is achieved.
  • the active ingredient can be present in a concentration of 0.1 to 100% by weight, in particular 0.5 to 90% by weight, preferably 5 to 80% by weight.
  • the concentration of the active ingredient should be 0.5-90% by weight, i.e. the active substance should be present in amounts sufficient to achieve the dosage range indicated.
  • the active ingredients can be converted into the customary preparations in a manner known per se. This is done using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable carriers, auxiliaries, solvents, vehicles, emulsifiers and / or dispersants.
  • auxiliary substances are: water, non-toxic organic solvents such as e.g. Paraffins, vegetable oils (e.g. sesame oil), alcohols (e.g. ethanol, glycerin), glycols (e.g. polyethylene glycol), solid carriers such as natural or synthetic rock flour (e.g. talc or silicates), sugar (e.g. milk sugar), emulsifiers, dispersants (e.g. polyvinylpyrrolidone) and lubricants (e.g. magnesium sulfate).
  • non-toxic organic solvents such as e.g. Paraffins, vegetable oils (e.g. sesame oil), alcohols (e.g. ethanol, glycerin), glycols (e.g. polyethylene glycol), solid carriers such as natural or synthetic rock flour (e.g. talc or silicates), sugar (e.g. milk sugar), emulsifiers, dispersants (e.g. polyvinylpyrrolidone)
  • tablets can of course also contain additives such as sodium citrate together with additives such as starch, gelatin and the like.
  • Aqueous preparations for oral administration can also be mixed with flavor enhancers or colorants.
  • dosages of 0.001 to 5 mg / kg, preferably 0.001 to 3 mg / kg body weight are administered per 24 hours.
  • the new active substances can be used alone and, if necessary, also in combination with other active substances, preferably from the group CETP inhibitors, antidiabetics, antioxidants, cytostatics, calcium antagonists, antihypertensive agents, thyroid hormones, inhibitors of HMG-CoA reductase, inhibitors of HMG-CoA reductase Gene expression, squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, circulatory agents, platelet aggregation inhibitors, anticoagulants, angiotensin II receptor antagonists, cholesterol absorption inhibitors, MTP inhibitors, aldose reductase inhibitors, lipase inhibitors, fibrate Inhibitors and PP AR agonists can be administered.
  • active substances preferably from the group CETP inhibitors, antidiabetics, antioxidants, cytostatics, calcium antagonists, antihypertensive agents, thyroid hormones, inhibitors of HMG-CoA reductase, inhibitors of HMG-CoA reductase Gene expression, s
  • Example X 85 mg (0.18 mmol) of 4- ⁇ 4- (benzyloxy) -3 - [(4-fluorophenyl) sulfonyl] benzyl ⁇ -3,5-dimethylphenol (Example X) are dissolved in 2 ml of dimethylformamide. 30 mg (0.21 mmol) of potassium carbonate and 33 mg (0.20 mmol) of bromoethyl acetate are added. The mixture is stirred at room temperature overnight. Saturated ammonium chloride solution is then added and the mixture is extracted three times with diethyl ether. The combined organic phases are washed three times with water, dried with sodium sulfate and concentrated in vacuo.
  • Example XI This compound was obtained in a manner analogous to Example XI, starting from 4- ⁇ 4- (benzyloxy) -3 - [(4-fluorophenyl) sulfonyl] benzyl ⁇ -3,5-dimethylphenol (Example X) and ethyl dimethylbromoacetate.
  • Example XI 50 mg (0.09 mmol) of ethyl (4- ⁇ 4- (benzyloxy) -3 - [(4-fluorophenyl) sulfonyl] benzyl ⁇ -3,5-dimethylphenoxy) acetate (Example XI) are dissolved in 20 ml of ethanol. 10 mg of palladium on activated carbon (10% strength) are added and the mixture is hydrogenated for two hours at 1013 mbar and room temperature. The reaction mixture is then filtered through Celite and the solvent is removed in vacuo.
  • Example 2 37 mg (0.08 mmol) of ethyl (4- ⁇ 3 - [(4-fluorophenyl) sulfonyl] -4-hydroxybenzyl ⁇ -3,5-dimethylphenoxy) acetate (Example 1) are dissolved in 1 ml of ethanol and mixed with a few drops of 1 N sodium hydroxide solution added. The mixture is stirred for thirty minutes at room temperature and then the solvent is removed in vacuo. The residue is mixed with water and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases are dried with sodium sulfate and concentrated. 32 mg (90% of theory) of (4- ⁇ 3 - [(4-Fluo ⁇ henyl) sulfonyl] -4-hydroxybenzyl ⁇ - 3,5-dimethylphenoxy) acetic acid are obtained.
  • Example 6 3- (4- ⁇ 3 - [(4-Fluo ⁇ henyl) sulfonyl] -4-hydroxyphenoxy ⁇ -3,5-dimethylphenoxy) propionic acid
  • Example 7 4- ⁇ 3 - [(4-Fluo ⁇ henyl) sulfonyl] -4-hydroxyphenoxy ⁇ -3,5-dimethylphenoxy) propionic acid

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Abstract

Die Erfindung betrifft neue Diphenyl-Derivate der allgemeinen Formel (I), worin die Variabeln definiert sein, wie in den Ansprüchen gennant wird, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln. Insbsondere lassen die Verbindungen der Formel (I) sich bei alle Indikationen einsetzen, die mit natürlichen Schilddrüsenhormonen behandelt werden können, wie beilspielhaft Depression, Kropf oder Scilddrüsenkrebs. Bevorzugt lassen sich mit den erfinderungsgemäβen Verbindungen der Formel (I) Ateriosklerose, Hypercholesterolämie, Dyslipidämie sowie Fettsucht und Fettleibigkeit behandeln.

Description

Diphenyl-Derivate
Die Erfindung betrifft neue Diphenyl-Derivate, Verfahren zur ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln.
In der EP-A-580 550 werden Oxamsäure-Derivate beschrieben, die cholesterolsen- kende Eigenschaften in Säugetieren besitzen. Als pharmakologische Eigenschaft wird die Reduktion von Plasma-Cholesterol, insbesondere von LDL-Cholesterol hervorgehoben. Cholesterol-senkende Wirkungen werden auch in der EP-A-188 351 beschrieben für bestimmte Diphenylether mit Thyroid-Hormon-ähnlichen Wirkungen.
Diphenylether als Thyroid-Rezeptor-Liganden werden ebenso in WO 99/00353 und WO 00/39077 offenbart. Weitere Diphenyl-Derivate mit Thyroid-Hormon-ähnlichen Eigenschaften werden in WO 98/57919, WO 99/26966 und WO 00/58279 beschrieben. Bestimmte Diphenyl-Sulfone zur Behandlung von Haarverlust werden in WO 00/72810 und WO 00/73265 beansprucht.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen mit verbesserten, insbesondere pharmazeutischen Wirkungen.
Es wurde nun gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000003_0001
in welcher
X für O, S, SO, SO2, CH2, CHF, CF2 oder für NR8 steht, worin R8 Wasserstoff oder (Cι-C4)-Alkyl bedeutet, R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder (Ct-C^-Alkyl stehen,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Cyano, (Ci- C6)-Alkyl, CF3, CHF2, CH2F, Vinyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl stehen, wobei mindestens einer der beiden Substituenten ungleich Wasserstoff ist,
R »53 für Wasserstoff, (Cι-C4)-Alkyl oder Halogen steht,
R6 für eine Gruppe der Formel -S-R9, -S(O)n-R10, -NRn-C(O)-R12, -CH2-R13 oder -M-R14 steht, worin
R9 für (Cι-Cιo)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C6-C10)- Aryl, (C6-Cι0)-Arylmethyl oder für einen gesättigten, partiell ungesättigten oder aromatischen 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu vier gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, wobei die vorgenannten Reste gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten ausge- wählt aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Oxo, Cyano, (Cι-C6)-Alkyl,
(Cι.-C6)-Alkoxy, Carboxyl und (Cι.-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sind,
n für die Zahl 1 oder 2 steht,
R10 für OR15, NR16R17, (C.-Cιo)-Alkyl. (C3-C8)-Cycloalkyl, (C2-C6)- Alkenyl, (C6-C10)-Aryl, (C6-C10)-Arylmethyl oder für einen gesättigten, partiell ungesättigten oder aromatischen 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu vier gleichen oder verschiedenen Hetero- atomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, wobei die vorgenannten
Reste gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder ver- schiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Oxo, Cyano, Nitro, Amino, NR18R19, Trifluormethyl, (Cι-C6)-Aϊkyl, gegebenenfalls durch R2D substituiertes (Ci-Cβ)- Alkoxy, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C6-Cι0)-Aryl, welches seinerseits gege- benenfalls durch Halogen, (Cι.-C4)-Alkyl, (C C4)-Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro oder Cyano substituiert ist, -O-C(O)-R21, -C(O)-OR22, -C(O)-NR23R24, -SO2-NR25R26, -NH-C(O)-R27 und -NH-C(O)-OR28 substituiert sind, wobei
R15, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27 und R28 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, (Cι-C6)-Alkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Hydroxy, Amino, Carboxyl, (Cι.-C )-AIkoxy, (Cι-C4)-Alkoxycarbonyl, (Cι-C )-Alkoxycarbonylamino, ( -
C5)-Alkanoyloxy, einen Heterocyclus oder durch seinerseits gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiertes Phenyl substituiert sind,
und
R16 und R17 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (Cι-C6)-Alkyl, welches ein- oder mehrfach gleich oder verschieden durch Mono-(C1-Cg)-alkylamino, Di-(C1-C6)-alkylamino, (C1-C4)-
Alkoxy, (CpC^-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Pyridyl oder (C6-Cιo)-Aryl substituiert sein kann, wobei letzteres seinerseits gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, (Cj-Cg)- Alkyl oder (Cι-C6)-Alkoxy substituiert ist,
für (C3-C8)-Cycloalkyl oder für einen 5- bis 7-gliedrigen, ein bis zwei Stickstoffatome enthaltenden Heterocyclus stehen, wobei Cycloalkyl und Heterocyclus gegebenenfalls durch (Cι-C )-A_kyl substituiert sind,
oder
R16 und R17 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten, gegebenenfalls benzoannellierten Heterocyclus bilden, der bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthalten und durch Amino, (Cι-Cg)-Alkyl, (Cι-C4)-Alkoxycarbonyl, (Cι-C )-Alkoxycarbonylamino oder Phenyl substituiert sein kann,
R11 für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (Cι-Cg)-Alkyl, welches ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Mono- (C1-C6)-alkylamino, Di-(C1-C6)-alkylamino, (Cι-C4)-Alkoxy, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Pyridyl oder (C6-Cιo)-Aryl substituiert sein kann, wobei letzteres seinerseits gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, (CrC6)-Alkyl oder (CrC6)-Alkoxy substituiert ist, für (C3-C8)-Cycloalkyl oder für einen 5- bis 7-gliedrigen, ein bis zwei Stickstoffatome enthaltenden Heterocyclus steht, wobei Cycloalkyl und Heterocyclus gegebenenfalls durch (Cι-C4)-Alkyl substituiert sind,
R12 für geradkettiges oder verzweigtes (Cι-Cι5)-Alkyl, das durch (C3-Cg)-
Cycloalkyl, (Cj-C4)-AIkoxy, Phenyl, Phenoxy oder Benzyloxy substituiert sein kann, wobei die genannten Aromaten ihrerseits jeweils bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, (Cj -C6)-Alkyl oder (C j -C4)- Alkoxy substituiert sein können, für (C3-C8)-Cycloalkyl, das durch (Cι-C4)-Alkoxy oder Phenyl substituiert sein kann,
für (C6-Cιo)-Aryl, das bis zu dreifach gleich oder verschieden durch (Cι-C6)-Alkyl, (Cι-Cg)-Alkoxy, Halogen, Cyano, Amino, Trifluormethyl oder Phenyl substituiert sein kann,
oder
für einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten oder aromatischen, gegebenenfalls benzoannellierten Heterocyclus mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht,
oder
eine Gruppe der Formel -OR29 oder -NR30R31 bedeutet,
worin
R29 für geradkettiges oder verzweigtes
Figure imgf000007_0001
steht,
und
R30 und R31 gleich oder verschieden sind und unabhängig von- einander
für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (C^C^)-
Alkyl, das durch Aminocarbonyl, eine Gruppe der Formel
-NR32R33, 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl, das bis zu 3 Hetero- atome ausgewählt aus der Reihe N, O und/oder S enthält, oder durch Phenyl substituiert sein kann, wobei Phenyl gegebenen- falls bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Halogen, (Cι-C4)-Alkyl, Trifluormethyl oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert ist,
5 für (C3-C8)-Cycloalkyl, das durch (Cι-C4)-Alkyl substituiert sein kann,
für (C6-C o)-Aryl, das bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Halogen,
Figure imgf000008_0001
Trifluormethyl, (C!-C4)- 10 Alkoxy, Amino, Phenyl oder Phenoxy substituiert sein kann,
oder
für einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten, ein 15 oder zwei Stickstoffatome enthaltenden Heterocyclus, der gegebenenfalls durch (C1-C )-Alkyl oder eine Oxo-Gruppe substituiert ist, stehen,
wobei
20
R32 und R33 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, (Cι-C6)-Alkyl, Phenyl oder (C6-Cιo)-Arylsulfonyl stehen,
25 oder
gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome aus der 30 Reihe, N, O und oder S enthält, bilden, oder
R30 und R31 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe, N, O und oder S enthalten und durch Amino, (Cι-C6)-Alkyl, (C1-C4)-Alkanoyl, Aminocarbonyl, (C C4)- Alkoxycarbonyl, (Cι-C4)-Alkoxycarbonylamino, Phenyl oder Pyridyl substituiert sein kann,
R13 für einen gesättigten, partiell ungesättigten oder aromatischen 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, der gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe (Ci-C^-Alkyl, Hydroxy,
Oxo, (C1-C4)-Alkoxy, Halogen, Cyano, Carboxyl und (d-C )- Alkoxycarbonyl substituiert ist, mit der Maßgabe, daß X in diesem Fall nicht für SO oder SO2 steht,
oder
R13 für die Gruppe -NR34R35 steht, worin
R34 und R35 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (Cι-C8)-Alkyl, das durch (C6-Cιo)-Aryl substituiert sein kann, für (C3-C8)-Cycloalkyl, (C6-C10)-Aryl oder für 5- bis 6- gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S stehen, wobei Aryl und Heteroaryl ihrerseits gegebenenfalls je- weils ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Hydroxy, Amino, Cyano, Halogen, Trifluormethyl, (Cι-C4)-Alkyl, (CrC4)-Alkoxy, Carboxyl, (d-G -Alkoxycarbonyl oder Mono- oder DKd-C^-allcylaminocarbonyl substituiert sind,
M für C=O, CH(OH), CHF oder CF2 steht,
und
R14 die oben angegebene Bedeutung von R10 hat,
R7 für Wasserstoff, (Cι-C4)-Alkyl oder (C C4)-Alkanoyl steht,
und
für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000010_0001
steht, worin
für O oder S steht,
die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
D für eine geradkettige (Cι.-C4)-Alkylengrappe steht, die ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch (Cι-C3)-Alkyl, Hydroxy oder Fluor substituiert sein kann,
und
R36 für OR37 oder NR38R39 steht, worin R37, R38 und R39 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Phenyl, Beπzyl, (Cι-C6)-A_kyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Hydroxy, Amino, Carboxyl, (Q-G -Alkoxy, (Cι-C )-
Alkoxycarbonyl, (Cι.-C4)-Alkoxycarbonylamino, (C1-Cs)-Alkanoyl- oxy, einen Heterocyclus oder durch seinerseits gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiertes Phenyl substituiert sind,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate, Hydrate und Hydrate der
Salze,
eine pharmakologische Wirkung zeigen und als Arzneimittel oder zur Herstellung von Arzneimittel-Formulierungen verwendet werden können.
Als Heterocyclen in der Definition von R9, R10 bzw. R13 seien vorzugsweise genannt:
Ein 5- bis 10-gliedriger gesättigter, teilweise ungesättigter oder aromatischer Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, d.h. ein mono- oder bicyclischer Heterocyclus, der eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann und der über ein Ringkohlenstoffatom oder gegebenenfalls über ein Ringstickstoffatom verknüpft ist. Beispielsweise seien genannt: Tetrahydrofuryl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Piperidinyl, 1,2-Dihydropyridinyl, 1,4-Dihydropyridinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Azepinyl, 1,4-Diazepinyl, Furanyl, Pyrrolyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl,
Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinonyl, Pyridazinonyl, Indolyl, Benzo[b]thienyl, Benzo[b]furyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Naphthyridinyl, Chinazolinyl.
Bevorzugt sind aus dieser Liste: Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinonyl,
Pyridazinonyl und Thienyl. Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit vorzugsweise 1 bis 15, 1 bis 12, 1 bis 10, 1 bis 8, 1 bis 6, 1 bis 4 bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt:
Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-, i-, s- oder t-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
Alkenyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit vorzugsweise 2 bis 6 bzw. 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Vinyl, Allyl, Isopropenyl und n-But-2- en-l-yl.
Aryl steht im Rahmen der Erfindung für einen aromatischen Rest mit vorzugsweise 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.
Cycloalkyl steht im Rahmen der Erfindung für eine Cycloalkylgruppe mit vorzugsweise 3 bis 8, 3 bis 7 bzw. 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung vorzugsweise für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6, 1 bis 4 bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Iso- propoxy, t-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.
Alkoxycarbonyl steht im Rahmen der Erfindung vorzugsweise für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der über eine
Carbonylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxy- carbonyl und t-Butoxycarbonyl.
Alkanoyl steht im Rahmen der Erfindung vorzugsweise für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der in der 1 -Position ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom trägt und über die 1 -Position verknüpft ist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkanoyloxy-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Formyl, Acetyl, Propionyl, n-Butyryl, i-Butyryl, Pivaloyl und n-Hexanoyl.
Alkanoyloxy steht im Rahmen der Erfindung vorzugsweise für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6, 1 bis 5 bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, der in der 1 -Position ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom trägt und in der 1 -Position über ein weiteres Sauerstoffatom verknüpft ist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder ver- zweigter Alkanoyloxy-Rest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Acetoxy, Propionoxy, n-Butyroxy, i-Butyroxy, Pivaloyloxy und n-Hexanoyloxy.
Monoalkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, der vorzugsweise 1 bis 6, 1 bis 4 bzw. 1 bis 2 Kohlenstoffatome aufweist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Monoalkylamino-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino, t-Butylamino, n-Pentylamino und n-Hexylamino.
Dialkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit zwei gleichen oder verschiedenen geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die vorzugsweise jeweils 1 bis 6, 1 bis 4 bzw. 1 bis 2 Kohlenstoffatome aufweisen. Bevorzugt sind geradkettige oder verzweigte Dialkylamino-Reste mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: NN-Dimethyl- amino, NN-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N- Isopropyl-N-n-propylamino, N-t-Butyl-N-methylamino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-methylamino .
Mono- oder Dialkylaminocarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino- Gruppe, die über eine Carbonylgrappe verknüpft ist und die einen geradkettigen oder verzweigten bzw. zwei gleiche oder verschiedene geradkettige oder verzweigte Alkylsubstituenten mit vorzugsweise jeweils 1 bis 4 bzw. 1 bis 2 Kohlenstoffatomen aufweist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylaminocarbonyl, Ethyl- aminocarbonyl, Isopropylaminocarbonyl, t-Butylaminocarbonyl, NN-Dimethylamino- carbonyl, NN-Diethylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-methylaminocarbonyl und N-t-Butyl-
N-methylaminocarbonyl.
Monoacylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkanoylsubstituenten, der vorzugsweise 1 bis 6, 1 bis 4 bzw. 1 bis 2 Kohlenstoffatome aufweist und über die Carbonylgrappe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein Monoacylamino-Rest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Formamido, Acetamido, Propionamido, n- Butyramido und Pivaloylamido.
Alkoxyearbonylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkoxycarbonylsubstituenten, der vorzugsweise im Alkoxyrest 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und über die Carbonylgrappe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein Alkoxycarbonylamino-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonyl- amino, Ethoxycarbonylamino, n-Propoxycarbonyl__rnino und t-Butoxycarbonylamino.
5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu 3 gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe S, Ν und/oder O steht im Rahmen der Erfindung vorzugsweise für einen aromatischen Heterocyclus, der über ein Ringkohlenstoffatom des Heteroaromaten, gegebenenfalls auch über ein Ringstickstoffatom des Heteroaromaten verknüpft ist.
Beispielhaft seien genannt: Furanyl, Pyrrolyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl. Bevorzugt sind Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Furyl und Thiazolyl.
Ein 3- bis 7-, 4- bis 7- bzw. 5- bis 7-gliedriger gesättigter oder teilweise ungesättigter Heterocyclus mit bis zu 3 gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe
S, N und/oder O steht im Rahmen der Erfindung vorzugsweise für einen Heterocyclus, der eine oder zwei Doppelbindungen enthalten kann und der über ein Ringkohlenstoffatom oder ein Ringstickstoffatom verknüpft ist. Bevorzugt ist ein 5- bis 7- gliedriger gesättigter Heterocyclus mit bis zu 2 gleichen oder verschiedenen Hetero- atomen aus der Reihe S, N und/oder O. Beispielhaft seien genannt: Tetrahydrofur-2-yl,
Tetrahydrofur-3-yl, Pyrrolidin-1-yl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, Pyrrolin-1-yl, Piperidin-1-yl, Piperidin-4-yl, 1,2-Dihydropyridin-l-yl, 1,4-Dihydropyridin-l-yl, Piperazin-1-yl, Morpholin-4-yl, Thiomorρholin-4-yl, Azepin-1-yl, 1,4-Diazepin-l-yl. Bevorzugt sind Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl und Pyrrolidinyl.
Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevorzugt sind Fluor, Chlor oder Brom.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von dem Substitu- tionsmuster in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild
(Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren als auch deren jeweilige Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Weiterhin können bestimmte Verbindungen in tautomeren Formen vorliegen. Dies ist dem Fachmann bekannt, und derartige Verbindungen sind ebenfalls vom Umfang der Erfindung umfasst. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Salze vorliegen. Im Rahmen der Erfindung sind physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt.
Physiologisch unbedenkliche Salze können Salze der erfindungsgemäßen Verbin- düngen mit anorganischen oder organischen Säuren sein. Bevorzugt werden Salze mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder Salze mit organischen Carbonoder Sulfonsäuren wie beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumar- säure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzoesäure, oder Methan- sulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Naphtha- lindisulfonsäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit Basen sein, wie beispielsweise Metall- oder Ammoniumsalze. Be- vorzugte Beispiele sind Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Magnesium- oder Calciumsalze), sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Di- bzw. Tri- ethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Dibenzylamin, N-Methyl- morpholin, Dihydroabietylamin, 1-Ephenamin, Methylpiperidin, Arginin, Lysin,
Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form ihrer Solvate, insbesondere in Form ihrer Hydrate vorliegen.
Außerdem umfaßt die Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Als "Prodrugs" werden erfindungsgemäß solche Derivate der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bezeichnet, welche selbst biologisch weniger aktiv oder auch inaktiv sein können, jedoch nach Applikation unter physiologischen Bedingungen in die entsprechende biologisch aktive Form überfuhrt werden (beispielsweise metabolisch, solvolytisch oder auf andere Weise). Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
X für O, S, CH2 oder CF2 steht,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder Methyl stehen,
R und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, (Cι-C4)-Alkyl,
CF3, CHF2, CH2F, Vinyl oder (C3-C5)-Cycloalkyl stehen, wobei mindestens einer der beiden Substituenten ungleich Wasserstoff ist,
R5 für Wasserstoff, (Cι-C3)-Alkyl, Fluor, Chlor oder Brom steht,
R6 für eine Gruppe der Formel -S(O)2-R10, -NRn-C(O)-R12, -CH2-R13 oder
-M-R14 steht, worin
R10 für NR16R17, (C1-C8)-Alkyl, (C5-C7)-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl oder für einen gesättigten, partiell ungesättigten oder aromatischen 5- bis
10-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, wobei die vorgenannten Reste gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Oxo, Cyano, Nitro, Amino, Dimethylamino, Trifluormethyl, (Cι.-C4)-Alkyl, (CrG -Alkoxy, (C3-C6)-Cycloalkyl, Phenyl, welches seinerseits gegebenenfalls durch Halogen, (Q-Q)- Alkyl, (CrC4)-Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro oder Cyano substituiert ist, -C(O)-OR22, -C(O)-NR23R24, -SO2-NR25R26, -NH-C(O)-R27 und -NH-C(O)-OR28 substituiert sind, wobei R22, R23, R24, R25, R26, R27 und R28 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, (Cι-C )-Alkyl oder (C5-C )-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Hydroxy, Amino, Carboxyl, (Cϊ-C^-Alkoxy, (Cι-C4)-Alkoxy- carbonyl, (Q-C^-Alkoxycarbonylamino oder (Ct-Cs)- Alkanoyloxy substituiert sind,
und
R16 und R17 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (Cι-C6)-Alkyl, welches ein- oder mehrfach gleich oder verschieden durch
(Cι-C4)-Alkoxy, (Cι-C )-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Pyridyl oder Phenyl substituiert sein kann, wobei letzteres seinerseits gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, (Cι-C )-Alkyl oder (Cι-C4)-Alkoxy substituiert ist,
für (C5-C7)-Cycloalkyl oder für einen 5- bis 7-gliedrigen, ein bis zwei Stickstoffatome enthaltenden Heterocyclus stehen, wobei Cycloalkyl und Heterocyclus gegebenenfalls durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sind,
oder
R16 und R17 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthalten und durch Amino, (C1-C4)-Alkyl, (Cj -C4)-Alkoxycarbonyl, (Cι-C4)-Alkoxycarbonylamino oder
Phenyl substituiert sein kann, R11 für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C4)- Alkyl, Benzyl, (C3-C7)-CyclOalkyl oder für einen 5- bis 7-gliedrigen, ein bis zwei Stickstoffatome enthaltenden Heterocyclus steht, wobei Cyclo- alkyl und Heterocyclus gegebenenfalls durch
Figure imgf000019_0001
substituiert sind,
R12 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C3)- Alkyl, das durch (C3-C7)-
Cycloalkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Phenyl, Phenoxy oder Benzyloxy sub- stituiert sein kann, wobei die genannten Aromaten ihrerseits jeweils bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, (Cι-C4)-Alkyl oder (C1 -C4)-Alkoxy substituiert sein können,
oder
für Phenyl, das bis zu dreifach gleich oder verschieden durch (C1-C4)- Alkyl, (Cι-C4)-Alkoxy, Halogen, Cyano, Amino oder Trifluormethyl substituiert sein kann, steht,
oder
eine Gruppe der Formel -OR29 oder -NR30R31 bedeutet,
worin
R29 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C )-Alkyl steht,
und
R30 und R31 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (C^-Cg)- Alkyl, das durch Phenyl substituiert sein kann, welches seinerseits gegebenenfalls bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Halogen, (C1-C )-Alkyl, Trifluormethyl oder (Cι-C )-Alkoxy substituiert ist,
für (C3-C7)-Cycloalkyl, das durch (Cj-C4)-Alkyl substituiert sein kann,
oder
für Phenyl, das bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, (C1-C4)- Alkyl, Trifluormethyl, (Cι-C4)-Alkoxy oder Amino substituiert sein kann, stehen,
oder
R30 und R31 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe, N, O und/oder S enthalten und durch Amino, (C1-C4)- Alkyl, (Cι-C4)-Alkanoyl, Aminocarbonyl, (Cι-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonylamino oder Phenyl substituiert sein kann,
für einen gesättigten, partiell ungesättigten oder aromatischen 5- bis 6- gliedrigen Heterocyclus mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, der gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe (Cι-C )-Alkyl, Hydroxy, Oxo, (C1-C4)- Alkoxy, Halogen, Cyano, Carboxyl und (Q-G -Alkoxycarbonyl substituiert ist,
oder
für die Gruppe -NR34R35 steht, worin
R34 und R35 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (Cι.-C6)- Alkyl, das durch Phenyl substituiert sein kann, für (C5-C7)-Cycloalkyl, Phenyl oder für 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S stehen, wobei Phenyl und Heteroaryl ihrerseits gegebenenfalls jeweils ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Hydroxy, Amino, Cyano, Halogen, (C]-C4)- Alkyl, Trifluormethyl, (d-C^-Alkoxy,
Carboxyl oder (Cι-C )-Alkoxycarbonyl substituiert sind,
M für C=O, CH(OH) oder CF2 steht,
und
R14 die oben angegebene Bedeutung von R10 hat,
R7 für Wasserstoff, Methyl oder Acetyl steht,
und
für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000022_0001
steht, worin
A für O oder S steht,
a die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
D für eine geradkettige (Cι-C3)-Alkylengruppe steht, die ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Methyl, Hydroxy oder Fluor substituiert sein kann,
und
R36 für OR37 oder NR38R39 steht, worin
R37 für Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, (Cι-C6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht, die ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Hydroxy, Amino, Carboxyl, (CrC4)-
Alkoxy, (C!-C4)-Alkoxycarbonyl, (Cι-C4)-Alkoxycarbonylamino, (C!-C5)-Alkanoyloxy oder einen Heterocyclus substituiert sind,
und
R38 und R39 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, (Cι.-C6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Hydroxy, Amino, Carboxyl, (CrC4)-Alkoxy, (CrC )- Alkoxycarbonyl, (Q-QyAlkoxycarbonylamino, (C1-C5)-Alkanoyl- oxy, einen Heterocyclus oder durch seinerseits gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiertes Phenyl substituiert sind,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate, Hydrate und Hydrate der Salze.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
X für O, S oder CH2 steht,
R1 und R2 für Wasserstoff stehen,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl,
Cyclopropyl, Trifluormethyl, Chlor oder Brom stehen,
R5 für Wasserstoff steht,
R6 für eine Gruppe der Formel -S(O)2-R10, -NH-C(O)-R12, -CH2-R13, -C(O)-R14 oder -CH(OH)-R40 steht, worin
R10 für Phenyl oder für 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und oder S steht, die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Cyano, Trifluormethyl, (Cι-C4)-Alkyl, (d-C4)-Alkoxy, Carboxyl oder (d-C4)- Alkoxycarbonyl substituiert sind,
oder für die Gruppe -NR16R17 steht, worin
R16 und R17 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der ein weiteres Heteroatom aus der Reihe N, O oder S enthalten und durch (C C4)- Alkyl substituiert sein kann,
R12 für geradkettiges oder verzweigtes (Ct-Cg)- Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Phenoxy oder Benzyloxy substituiert ist,
R für 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, das gegebenenfalls durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe (d-C4)- Alkyl, Hydroxy, (d-C4)-Alkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Carboxyl und (d-C4)-
Alkoxycarbonyl substituiert ist, oder für die Gruppe -NR34R35 steht, worin
R >3"4 für (d-C6)-Alkyl oder (C5-C7)-Cycloalkyl steht,
und
R35 für Benzyl steht, das im Phenylring gegebenenfalls durch Hydroxy, (d-C4)-Alkoxy, (d-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Fluor, Chlor oder Cyano substituiert ist,
R für eine Gruppe der Formel -NR4IR42 steht, worin
R41 für Wasserstoff, (d-C6)-Alkyl oder (C5-C7)-Cycloalkyl steht, R42 für Wasserstoff oder für (d-C4)-Alkyl steht, das durch Phenyl substituiert sein kann,
oder
R41 und R42 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der ein weiteres Heteroatom aus der Reihe N, O oder S enthalten und durch (C C4)- Alkyl substituiert sein kann,
und
R40 für Phenyl oder Naphthyl steht, die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Brom, (Cι-C )- Alkyl, (Cι-C4)-Alkoxy, Cyano, Trifluormethyl oder (d-C )-Alkoxycarbonyl substituiert sind,
R7 für Wasserstoff steht,
und
für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000026_0001
steht, worin R36 für Hydroxy steht oder der Rest -C(O)-R36 die oben ange- gebenen Bedeutungen von R für eine Gruppe hat, die im Sinne einer Prodrug zur Carbonsäure -C(O)-OH oder deren Salze abgebaut werden kann,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate, Hydrate und Hydrate der Salze.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
X für CH2 oder insbesondere für Sauerstoff steht,
R1 und R2 für Wasserstoff stehen,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, Trifluormethyl, Chlor oder Brom stehen,
R5 für Wasserstoff steht,
R6 für eine Gruppe der Formel -S(O)2-R10, -CH2-R13 oder -C(O)-R14 steht, worin R 1Ö für Phenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl oder Pyridazinyl steht, die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Cyano, Trifluormethyl, (d-C )- Alkyl, (d-C4)-AIkoxy, Carboxyl oder (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sind,
oder
für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000027_0001
steht,
R 13 für Pyridyl, Pyrimidinyl oder Pyridazinyl, die gegebenenfalls durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe (d-C4)-Alkyl, Hydroxy, (d-C4)-Alkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Carboxyl und (d-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sind, oder für die Gruppe -NR34R35 steht, worin
R34 für (Cι-C4)-Alkyl oder (C5-C7)-Cycloalkyl steht,
und R für Benzyl steht, das im Phenylring gegebenenfalls durch Hydroxy, (d-C4)-Alkoxy, (d-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Fluor, Chlor oder Cyano substituiert ist,
und
R14 für eine Gruppe der Formel -NR41R steht, worin
R41 für Wasserstoff, (Cι-C4)-Alkyl oder (C5-C7)-Cycloalkyl steht,
und
R42 für Wasserstoff oder für (d-C4)-Alkyl steht, das durch Phenyl substituiert sein kann,
R für Wasserstoff steht,
und
Z für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000028_0001
steht, worin R37 Wasserstoff, (d-C4)-Alkyl oder (C4-C6)-Cycloalkyl bedeutet,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate, Hydrate und Hydrate der Salze.
Die oben aufgeführten allgemeinen oder in Vorzugsbereichen angegebenen Restedefinitionen gelten sowohl für die Endprodukte der Formel (I) als auch entsprechend für die jeweils zur Herstellung benötigten Ausgangsstoffe bzw. Zwischenprodukte.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Restedefinitionen werden unabhängig von den jeweilig angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Restedefinitionen anderer Kombinationen ersetzt.
Von besonderer Bedeutung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher X für
Methylen oder Sauerstoff steht.
Von besonderer Bedeutung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher Z für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000029_0001
steht, worin
R >37 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet.
Von besonderer Bedeutung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher R6 für eine
Gruppe der Formel -S(O) -R 10 steht, worin
R 10 für Phenyl oder für 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu zwei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Cyano, Trifluormethyl, (d-C4)-Alkyl, (d-C4)-Alkoxy, Carboxyl oder (d-C4)- Alkoxycarbonyl substituiert sind,
oder
für die Gruppe -NRI6R17 steht, worin
R16 und R17 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der ein weiteres Heteroatom aus der Reihe N, O oder S enthalten und durch (Cj-C )- Alkyl substituiert sein kann.
Von ganz besonderer Bedeutung sind Verbindungen der Formel (Ia)
Figure imgf000030_0001
in welcher
X für CH2 oder O steht,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Brom, Trifluormethyl, Ethyl, Cyclo- propyl und insbesondere für Methyl oder Chlor stehen,
Z für eine Gruppe der Formel -CH2-C(O)-OH, -CH2-CH2-C(O)-OH, -O- CH2-C(O)-OH, -O-C[(CH3)2]-C(O)-OH oder -S-CH2-C(O)-OH,
und
R6 für eine Gruppe der Formel -S(O)2-R10 steht, worin
R10 für Phenyl oder für Pyridyl steht, die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl, Methyl, Hydroxy oder Methoxy substituiert sind.
Beispielhaft und vorzugsweise seien die nachfolgenden Einzelverbindungen genannt:
Verbindungen der Formel 1, in der Z die in Tabelle 1 angegebenen Bedeutungen hat (* bedeutet in der Tabelle die Verknüpftingsstelle):
Figure imgf000032_0001
Tabelle 1
Figure imgf000032_0002
Figure imgf000033_0002
Einzelverbindungen der Formel 2, in denen Z jeweils die in Tabelle 1 angegebenen
Bedeutungen hat und R3 an Stelle von Methyl in der Formel 1 für jede der Einzel-
Verbindungen 1 bis 19 jeweils die in der Tabelle 2 angegebenen Bedeutungen für R hat:
Figure imgf000033_0001
Tabelle 2
Figure imgf000033_0003
Einzel Verbindungen der Formel 3, in denen Z und R3 jeweils die in Tabelle 1 und 2 angegebenen Bedeutungen haben und R4 an Stelle von Methyl in der Formel 2 für jede der Einzelverbindungen 1 bis 247 jeweils die in der Tabelle 3 angegebenen Bedeutungen für R4 hat:
Figure imgf000034_0001
Tabelle 3
Figure imgf000034_0002
Einzel Verbindungen der Formel 4, in denen Z, R3 und R4 jeweils die in Tabellen 1, 2 und 3 angegebenen Bedeutungen haben und R6 an Stelle von p-Fluorphenylsulfonyl in der Formel 3 für jede der Einzel Verbindungen 1 bis 3211 jeweils die in der Tabelle 4 angegebenen Bedeutungen für R6 hat:
Figure imgf000035_0001
Tabelle 4
Figure imgf000035_0002
R6 R6 R6 R6
Figure imgf000036_0001
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können hergestellt werden, indem man nach einer der folgenden Verfahrensvarianten [A], [B] oder [C] reaktive Phenol-Derivate der allgemeinen Formeln (Ila-c) mit reaktiven Phenyl- derivaten der allgemeinen Formeln (Illa-c) gegebenenfalls in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln und Katalysatoren und gegebenenfalls unter Isolierung der Zwischenprodukte der allgemeinen Formeln (IV), (IVa), (IVb) bzw. (IVc) oder direkt zu Verbindungen der Formel (I) umsetzt, wobei die Substituenten R1, R2, R3, R4, R5 und R6 sowie X und Z jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
Z die für Z angegebene Bedeutung hat oder für OH, O-PG, SH, S-PG, oder für eine Nitro-, Aldehyd-, Cyano-, Carboxyl- oder (d-C )-Alkoxycarbonyl- Gruppe steht,
und
PG für eine geeignete Schutzgruppe (Protective Group) steht. Nerfahrensvariante [AI:
Figure imgf000037_0001
N = F, Cl, Br, I, B(OH)2; W = OH, SH, ΝH2 bzw. V = OH, SH, NH2; W = F, Cl, Br, I, B(OH)2
Figure imgf000037_0002
(I)
Verfahrensvariante [B]:
Figure imgf000037_0003
V = CHO; W = Li, MgCl, MgBr, Cuprat bzw. V = Li, MgCl, MgBr, Cuprat; W = CHO
Figure imgf000037_0004
(IVb) (Ib) Verfahrensvariante [C|:
Figure imgf000038_0001
(IIc) (IIIc) (IVc)
V bzw. W = Halogen
Figure imgf000038_0002
(IVb) (Ib)
Als Katalysatoren seien beispielhaft Kupplungskatalysatoren wie Pd-, Rh- und/oder Cu- Verbindungen genannt.
Beispielhaft für die reaktiven Gruppen V bzw. W seien genannt: Halogen, Hydroxy, CH2Br, Mercapto, Amino, CHO, Li, Magnesium-, Zinn-, Bor- oder Kupfer-Derivate.
Die erfindungsgemäl- einsetzbaren Phenol-Derivate der allgemeinen Formeln (Ila-c) sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden [vergleiche z.B. Gurumani et al., Indian Journal of Chemistry 32B, 281-287 (1993); Riering et al., Chem. Ber. 127, 859-874 (1994)].
Die Phenyl-Derivate der allgemeinen Formeln (Illa-c) sind ebenfalls bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden [vergleiche z.B. van de Bunt, Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 48, 131 (1929); Valkanas, J. Chem. Soc, 5554 (1963); Thea et al., J. Org. Chem. 50, 1867-1872 (1985); Baker et al., J. Chem. Soc, 2303- 2306 (1948)].
Die Umsetzung der Ausgangsverbindungen (Ila-c) mit (Illa-c) verläuft im allge- meinen bei Normaldruck. Sie kann aber auch unter erhöhtem oder reduziertem Druck durchgeführt werden.
Die Reaktion kann in einem Temperaturbereich von -100°C bis +200°C, vorzugsweise zwischen -78°C und +150°C in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln durch- geführt werden. Als inerte Lösungsmittel seien vorzugsweise genannt: Dimethyl- sulfoxid (DMSO), Dimethylformamid (DMF), N-Methyl-2-pyrrolidinon (NMP), Tetrahydrofuran (THF), Diethylether, Dichlormethan etc.
Je nach spezifischem Substituentenmuster können bei der Umsetzung von (Ila-c) und (ffla-c) auch Zwischenprodukte der Formel (IV), (IVa), (IVb) bzw. (IVc) entstehen, in denen z.B. der Substituent Z' für eine Nitro-, Aldehyd-, Cyano-, Carboxyl- oder Alkoxycarbonyl-Gruppe steht oder X für eine CH(OH)- oder C(O)-Gruppe steht, die dann mit oder ohne Isolierung dieser Zwischenstufen nach üblichen Methoden zu Verbindungen der Formel (I) weiter umgesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verfahren können durch folgende Formelschemata beispielhaft erläutert werden:
Schema 1 :
Figure imgf000040_0001
Schema 2:
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000041_0002
Figure imgf000041_0003
Schema 3:
Figure imgf000042_0001
Je nach Bedeutung der Substituenten R1, R2, R3, R4, R5 und R6 kann es sinnvoll oder erforderlich sein, diese auf einzelnen Verfahrensstufen im angegebenen Bedeutungsumfang zu variieren.
Unter Schutzgruppen (Protective Groups; PG, PG1, PG2) werden in der vorliegenden Anmeldung solche Gruppen in Ausgangs- und/oder Zwischenprodukten verstanden, die anwesende funktionelle Gruppen wie z.B. Carboxyl-, Amino-, Mercapto- oder
Hydroxygruppen schützen und die in der präparativen organischen Chemie üblich sind. Die so geschützten Gruppen können dann in einfacher Weise unter bekannten Bedingungen in freie funktionelle Gruppen umgewandelt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) zeigen ein überraschendes und wertvolles pharmakologisches Wirkungsspektrum und lassen sich daher als vielseitige Medikamente zur Behandlung von Menschen und Säugetieren, wie insbesondere Hunde und Katzen, einsetzen. Insbesondere lassen sie sich bei allen Indikationen einsetzen, die mit natürlichen Schilddrüsenhormonen behandelt werden können, wie beispielhaft und vorzugsweise Depression, Kropf oder Schilddrüsenkrebs. Bevorzugt lassen sich mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) Arteriosklerose, Hypercholesterolämie, Dyslipidamie sowie Fettsucht und Fettleibigkeit (Obesity) behandeln. Darüber hinaus läßt sich mit den erfindungsgemäßen Verbindungen auch Herzinsuffiziens behandeln und eine postprandiale "Senkung der Triglyceride erreichen.
Die Verbindungen eignen sich auch zur Behandlung bestimmter Atemwegserkrankungen und zwar insbesondere von Lungenemphysem und zur medikamentösen Förderung der Lungemeifimg.
Die Verbindungen eignen sich weiterhin zur Behandlung von Schmerzzuständen und
Migräne, zur neuronalen Reparatur (Remyelinisierung) sowie zur Behandlung der Alzheimer'schen Krankheit.
Die Verbindungen eignen sich weiterhin zur Behandlung von Osteoporose, Herz- rhythmusstörungen, Hypothyroidismen und Hauterkrankungen.
Außerdem lassen sich die Verbindungen auch zu Förderung und Regeneration des Haarwachstums und zur Behandlung von Diabetes einsetzen.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe eröffnen eine weitere Behandlungsalternative und stellen eine Bereicherung der Pharmazie dar. Im Vergleich zu den bekannten und bisher eingesetzten Schilddrüsenhormonpräparaten zeigen die erfindungs-gemäßen Verbindungen ein verbessertes Wirkungsspektrum. Sie zeichnen sich vorzugsweise durch große Spezifität, gute Verträglichkeit und geringere Nebenwirkungen insbe- sondere im Herz-Kreislauf-Bereich aus.
Die Wirksamkeit der erfmdungsgemäßen Verbindungen lässt sich z.B. in- vitro durch den im folgenden beschriebenen T3 -Promoter-Assay-Zelltest prüfen:
Der Test wird mit einer stabil transfizierten, humanen HepG2-Hepatocarcinomzelle duchgeführt, die ein Luciferase-Gen unter der Kontrolle eines Thyroidhor- mon-regulierten Promoters exprimiert. Der zur Transfektion verwendete Vektor trägt vor dem Luciferase-Gen einen minimalen Thymidin-Kinase-Promoter mit einem Thyroidhormon - responsiven Element (TRE), das aus zwei invertierten Palindromen von je 12 Bp und einem 8 Bp-Spacer besteht.
Zum Test werden die Zellkulturen in 96 well-Platten ausgesät in Eagle's Minimal Essential Medium mit folgenden Zusätzen: Glutamin, Tricine [N-(Tris-(hydroxy- methyl)-methyl)-glycin], Natriumpyruvat, nicht-essentielle Aminosäuren (L-Ala, L- Asn, L-Asp, L-Pro, L-Ser, L-Glu, Gly), Insulin, Selen und Transferrin. Bei 37°C und 10 % CO2- Atmosphäre werden die Kulturen 48 Stunden angezüchtet. Dann werden serielle Verdünnungen von Testsubstanz oder Referenzverbindung (T3, T4) und Kostimulator Retinolsäure zu den Testkulturen gegeben und diese für weitere 48 oder 72 Stunden wie zuvor inkubiert. Jede Substanzkonzentration wird in vier Replikaten getestet. Zur Bestimmung der durch T3 oder andere Substanzen induzierten Luciferase werden die Zellen anschließend durch Zugabe eines Triton- und Luciferin- haltigen Puffers (Fa. Promega) lysiert und sofort luminometrisch gemessen. Die EC50- Werte jeder Verbindung werden berechnet. Die Verbindung des Beispiels 2 zeigt in diesem Test einen EC50-Wert von 2 nM.
Auch in den im folgenden beschriebenen Tests zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen überraschend vorteilhafte Eigenschaften:
Testbeschreibungen zur Auffindung von pharmakologisch wirksamen Substanzen:
Die Substanzen, die auf ihre serumcholesterinsenkende Wirkung in vivo untersucht werden sollen, werden männlichen Mäusen mit einem Körpergewicht zwischen 25 und 35 g oral verabreicht. Die Tiere werden einen Tag vor Versuchsbeginn in Gruppen mit gleicher Tierzahl, in der Regel n = 7-10, eingeteilt. Während des gesamten Versuches steht den Tieren Trinkwasser und Futter ad libitum zur Verfügung. Die Substanzen werden einmal täglich 7 Tage lang oral verabreicht. Zu diesem Zwecke werden die Testsubstanzen beispielsweise in einer Lösung aus Solutol HS 15 + Ethanol + Kochsalzlösung (0,9 %) im Verhältnis 1 + 1 + 8 oder in einer Lösung aus Solutol HS 15 + Kochsalzlösung (0,9 %) im Verhältnis 2 + 8 gelöst. Die Applikation der gelösten Substanzen erfolgt in einem Volumen von 10 ml kg Körpergewicht mit einer Schlundsonde. Als Kontrollgruppe dienen Tiere, die genauso behandelt werden, aber nur das Lösungsmittel (10 ml/kg Körpergewicht) ohne Testsubstanz erhalten.
Vor der ersten Substanzapplikation wird jeder Maus zur Bestimmung des Serum- cholesterins Blut durch Punktion des retroorbitalen Venenplexus entnommen (Nor- wert). Anschließend wird den Tieren mit einer Schlundsonde die Testsubstanz zum ersten Mal verabreicht. 24 Stunden nach der letzten Substanzapplikation, (am 8. Tag nach Behandlungsbeginn), wird jedem Tier zur Bestimmung des Serumcholesterins erneut Blut durch Punktion des retroorbitalen Nenenplexus entnommen. Die Blutproben werden zentrifugiert und nach Gewinnung des Serums wird das Cholesterin photometrisch mit einem EPOS Analyzer 5050 (Eppendorf-Gerätebau, Νetheler & Hinz GmbH, Hamburg) bestimmt. Die Bestimmung erfolgt mit einem handelsüblichen Enzymtest (Boehringer Mannheim, Mannheim).
Die Wirkung der Testsubstanzen auf die Serumcholesterin-Konzenfration wird durch Subtraktion des Cholesterinwertes der 1. Blutentnahme (Norwert) von dem Choleste- rinwert der 2. Blutentnahme (nach Behandlung) bestimmt. Es werden die Differenzen aller Cholesterinwerte einer Gruppe gemittelt und mit dem Mittelwert der Differenzen der Kontrollgruppe verglichen.
Die statistische Auswertung erfolgt mit Student's t-Test nach vorheriger Überprüfung der Varianten auf Homogenität.
Substanzen, die das Serumcholesterin der behandelten Tiere, verglichen mit dem der Kontrollgruppe, statistisch signifikant (p <0,05) um mindestens 10 % erniedrigen, werden als pharmakologisch wirksam angesehen. Am Nersuchsende werden die Tiere gewogen und nach der Blutentnahme getötet. Zur Überprüfung auf potentielle cardiovaskuläre Nebenwirkungen unter Substanz- Einfluß- werden die Herzen entnommen und gewogen. Ein Effekt auf das Herz-Kreislaufsystem kann durch eine signifikante Zunahme des Herzgewichtes festgestellt werden. Als weiterer Parameter für die Substanzwirkung kann eine Körpergewichtsänderung herangezogen werden.
In analoger Weise können z.B. NMRI-Mäuse, ob-ob-Mäuse, Wistar-Ratten oder fa,fa-Zuckenatten als Versuchstiere für diesen Test Verwendung finden.
Ein weiterer in vivo-Test, in dem die erfindungsgemäßen Verbindungen überraschend vorteilhafte Eigenschaften zeigen, ist das Tiermodell der Cholesterin-ge- fütterten Ratte [A. Taylor et al., Molecular Pharmacology 52, 542-547 (1997); Z. Stephan et al., Atherosclerosis 126, 53-63 (1996)].
Weiterhin kann die cholesterinsenkende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auch an normocholesterolämischen Hunden durch orale Gabe der Testsubstanzen für 5-7 Tage überprüft werden.
Als Parameter zur Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung von Fettleibigkeit (obesity) kann beispielsweise die Körpergewichts-entwicklung nach vierwöchiger Testsubstanzgabe bei Mäusen herangezogen werden, bei denen zuvor durch eine Vorfütterung mit fetthaltigem Futter eine Fettleibigkeit induziert wurde.
Zur weiteren Untersuchung potentieller cardiovaskulärer Nebenwirkungen unter Substanzeinfluß kann unter anderem die Bestimmung der Expression der mRNA des "HCN2"-Ionenkanals ("hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated Channel") in Maus- oder Ratten-Herzen herangezogen werden [vgl. auch: Trost et al., Endocrinology 141 (9), 3057-3064 (2000); Gloss et al., Endocrinology 142 (2),
544-550 (2001); Pachuki et al., Circulation Research 85, 498-503 (1999)]: HCN2-Assav:
Die Quantifizierung der mRNA des "hyperpolarization-activated cyclic nucleotide- gated"-Kationenkanals (HCN2) in Ratten-Herzen erfolgte mittels Echtzeit-PCR
(TaqMan-PCR; Heid et al., Genome Res. 6 (10), 986-994). Hierzu wurde nach Präparation der Herzen die Gesamt-RNA mittels RNaesy-Säulen (Fa. Qiagen) isoliert, mit DNase verdaut und anschließend in cDNA umgeschrieben (SUPERSCRIPT-II RT cDNA synthesis kit, Fa. Gibco). Die HCN2-mRNA-Be- Stimmung erfolgte auf einem ABI Prism 7700 Gerät (Fa. Applied Biosystems). Die
Sequenz des "forward"- und "reverse"~Primers lautete: 5'- GGGAATCGACTCCGAGGTC-3' bzw. 5'-GATCTTGGTGAAACGCACGA-3', die der fluoreszierenden Probe 5'-6FAM-ACAAGACGGCCCGTGCACTACGC- TAMRA-3 (FAM = Fluoreszenzfarbstoff 6-Carboxyfluorescein; TAMRA = Quencher 6-Carboxytetramethylrhodamin). Während der Polymerasekettenreaktion wird durch die 5'-Exonukleaseaktivtät der Taq-Polymerase der Fluoreszenzfarbstoff FAM abgespalten und dadurch das vorher gequenchte Fluoreszenzsignal erhalten. Als sog. "treshold cyle" (Ct-Wert) wurde die Zyklenzahl aufgezeichnet, bei dem die Fluoreszenzintensität 10 Standardabweichungen über der Hintergrund-Fluoreszenz lag. Die hierdurch berechnete relative Expression der HCN2-mRNA wurde anschließend auf die Expression des ribosomalen Proteins L32 normiert.
Auf analoge Weise kann dieser Assay auch mit Mäuse-Herzen durchgeführt werden. Die Sequenz des "forward"- und "reverse"-Primers lautete in diesem Falle 5'- CGAGGTGCTGGAGGAATACC-3' bzw. 5'-CTAGCCGGTCAATAGCCACAG-
3', die der fluoreszierenden Probe 5'-6FAM-CATGATGCGGCGTGCCTTTGAG- TAMRA-3.
Für die Applikation der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kommen alle übli- chen Applikationsformen in Betracht, d.h. also oral, parenteral, inhalativ, nasal, sub- lingual, buccal, rektal oder äußerlich wie z.B. transdermal, insbesondere bevorzugt oral oder parenteral. Bei der parenteralen Applikation sind insbesondere intravenöse, intramuskuläre, subkutane Applikation zu nennen, z.B. als subkutanes Depot. Ganz besonders bevorzugt ist die orale Applikation.
Hierbei können die Wirkstoffe allein oder in Form von Zubereitungen verabreicht werden. Für die orale Applikation eignen sich als Zubereitungen u.a. Tabletten, Kapseln, Pellets, Dragees, Pillen, Granulate, feste und flüssige Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen. Hierbei muss der Wirkstoff in einer solchen Menge vorliegen, dass eine therapeutische Wirkung erzielt wird. Im allgemeinen kann der Wirkstoff in einer Konzentration von 0,1 bis 100 Gew.-%, insbesondere 0,5 bis 90 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 80 Gew.-%, vorliegen. Insbesondere sollte die Konzentration des Wirkstoffs 0,5 - 90 Gew.-% betragen, d.h. der Wirkstoff sollte in Mengen vorliegen, die ausreichend sind, den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Zu diesem Zweck können die Wirkstoffe in an sich bekannter Weise in die üblichen Zubereitungen überführt werden. Dies geschieht unter Verwendung inerter, nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe, Hilfsstoffe, Lösungsmittel, Vehikel, Emulgatoren und/oder Dispergiermittel.
Als Hilfsstoffe seien beispielsweise aufgeführt: Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel wie z.B. Paraffine, pflanzliche Öle (z.B. Sesamöl), Alkohole (z.B. Ethanol, Glycerin), Glykole (z.B. Polyethylenglykol), feste Trägerstoffe wie natürliche oder synthetische Gesteinsmehle (z.B. Talkum oder Silikate), Zucker (z.B. Milchzucker), Emulgiermittel, Dispergiermittel (z.B. Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumsulfat).
Im Falle der oralen Applikation können Tabletten selbstverständlich auch Zusätze wie Natriumeitrat zusammen mit Zuschlagstoffen wie Stärke, Gelatine und derglei- chen enthalten. Wässrige Zubereitungen für die orale Applikation können weiterhin mit Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden. Bei oraler Applikation werden vorzugsweise Dosierungen von 0,001 bis 5 mg/kg, vorzugsweise 0,-001 bis 3 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden appliziert.
Die neuen Wirkstoffe können alleine und bei Bedarf auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen vorzugsweise aus der Gruppe CETP-Inhibitoren, Antidiabetika, Antioxidantien, Cytostatika, Caiciumantagonisten, Blutdrucksenkende Mittel, Thyroidhormone, Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase, Inhibitoren der HMG-CoA- Reduktase-Genexpression, Squalensynthese-Inhibitoren, ACAT-Inhibitoren, durch- blutungsfordernde Mittel, Thrombozytenaggregationshemmer, Antikoagulantien, Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten, Cholesterin-Absorptionshemmer, MTP-Inhi- bitoren, Aldose-Reduktase-lnhibitoren, Fibrate, Niacin, Anorektika, Lipase-Inhi- bitoren und PP AR-Agonisten verabreicht werden.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele sollen die Erfindung exemplarisch erläutern ohne beschränkende Wirkung auf den Schutzbereich.
Ausgangsverbindungen:
Beispiel I
[4-(Ben__yloxy)-3-bromphenyl]methanol
Figure imgf000049_0001
1.0 g (3.43 mmol) 4-(Benzyloxy)-3-brombenzaldehyd [Lit: R. Baker et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun. 14, 1102-1104 (1987)] werden in 10 ml Tetrahydrofuran vorgelegt. Bei 0°C versetzt man mit 0.04 g (1.03 mmol) Natriumborhydrid. Die Reaktionsmischung wird drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend versetzt man mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung und extrahiert zweimal mit Essigsäureethylester. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 0.98 g (97 % d.Th.) [4-(Ber___yloxy)-3-bromphenyl]methanol.
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.62 (breites s, 1H), 4.6 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.86- 6.93 (m, 1H), 7.11-7.59 (m, 7H).
Beispiel II
{[4-(Benzyloxy)-3-brombenzyl]oxy}(tert.-butyl)dimethylsilan
Figure imgf000050_0001
3.0 g (10.23 mmol) [4-(Benzyloxy)-3-bromphenyl]methanol (Beispiel I) werden in
30 ml DMF vorgelegt. Bei Raumtemperatur versetzt man mit 1.39 g (12.28 mmol) lH-Imidazol (60%-ig) und 2.01 g (13.3 mmol) tert.-Butyl(chlor)dimethylsilan. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend gibt man Wasser zu und extrahiert dreimal mit Diethylether. Die vereinigten organischen Phasen werden dreimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchlorid-
Lösung gewaschen. Man trocknet die organische Phase mit Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Man erhält 4.02 g (86% d.Th.) {[4-(Benzyl- oxy)-3-brombenzyl]oxy}(tert.-butyl)dimethylsilan.
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 0.015 (m, 6H), 0.80-0.88 (m, 9H), 4.55 (s, 2H),
5.06 (s, 2H), 6.80 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.21-7.43 (m, 6H). Beispiel III
({4-(Benzylo-χy)-3-[(4--fluo henyl)sulfar_yl]benzyl}σxy)(tert.-butyl)dimethylsilan
Figure imgf000051_0001
0.5 g (1.23 mmol) {[4-(Benzyloxy)-3-brombenzyl]oxy}(tert.-butyl)dimethylsilan (Beispiel II) werden in 12 ml Tetrahydrofuran gelöst. Bei -78°C tropft man 0.55 ml (1.35 mmol) tert.-Butyllithium (2.5 molare Lösung in Hexan) zu und lässt 15 min. nachrühren. Anschließend gibt man 0.34 g (1.35 mmol) 4-Fluorphenyldisulfid zu.
Den Ansatz lässt man dann 1 Stunde bei -78°C rühren. Man versetzt mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung, extrahiert dreimal mit Essigsäureethylester und trocknet die vereinigten organischen Phasen mit Natriumsulfat. Das Produkt wird mittels Chromatographie an Kieselgel 60 gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan). Man erhält 0.485 g (66% d.Th.) ({4-(Benzyloxy)-3-[(4-fluorρhenyl)sulfanyl]benzyl}oxy)(tert.- butyl)dimethylsilan.
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 0.00 (s, 6H), 0.85 (s, 9H), 4.55 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 6.83-7.04 (m, 6H), 7.24-7.38 (m, 6H). Beispiel IN
({4-(Benzyloxy)-3-[(4-fluorphenyl)sulfonyl]benzyl}oxy)(tert.-butyl)dimethylsilan
Figure imgf000052_0001
4.2 g (9.24 mmol) ({4-(Benzyloxy)-3-[(4-fluorphenyl)sulfanyl]benzyl}oxy)(tert.- butyl)dimethylsilan (Beispiel III) werden in 25 ml Dichlormethan gelöst und mit 7.33 g (21.25 mmol) 3-Chlorbenzolperoxycarbonsäure versetzt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird danach zweimal mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen, anschließend mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mittels Chromatographie an Kieselgel 60 gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäure- ethylester 4:1). Man erhält 3.4 g (68% d.Th.) ({4-(Benzyloxy)-3-[(4-fluorρhenyl)- sulfonyl]benzyl}oxy)(tert.-butyl)dimethylsilan.
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 0.00 (s, 6H), 0.81 (s, 9H), 4.61 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 6.75-6.84 (m, 3H), 7.07-7.18 (m, 2H), 7.23-7.28 (m, 3H), 7.40 (dd, 1H), 7.63- 7.7 (m, 2H), 7.98 (d, 1H). Beispiel N
{4-(Ben__yloxy)-3-[(4-fluoφhenyl)sulfonyl]phenyl}methanol
Figure imgf000053_0001
3.4 g (6.99 mmol) ({4-(Benzyloxy)-3-[(4-fluorphenyl)sulfonyl]benzyl}oxy)(tert.- butyl)dimethylsilan (Beispiel IN) werden in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst. Bei Raumtemperatur versetzt man mit 7.68 mmol Tetrabutylammoniumfluorid-Trihydrat (1 molare Lösung in THF). Der Ansatz wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend entfernt man das Lösungsmittel im Vakuum und reinigt das Produkt mittels Chromatographie an Kieselgel 60 (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäure-ethyl- ester 3:2). Man erhält 2.1 g (81% d.Th.) {4-(Benzyloxy)-3-[(4-fluorphenyl)- sulfonyl]phenyl}methanol.
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.77 (t, 1H), 4.72 (d, 2H), 5.05 (s, 2H), 6.86-6.96
(m, 3H), 7.22-7.40 (m, 2H), 7.35-7.40 (m, 3H), 7.55 (dd, 1H), 7.74-7.84 (m, 2H), 8.16 (d, 1H). Beispiel VI
4-(Benzyloxy)-3-[(4-fluorphenyl)sulfonyl]benzaldehyd
Figure imgf000054_0001
2.1 g (5.64 mmol) {4-(Benzyloxy)-3-[(4-fluorphenyl)sulfonyl]phenyl}methanol (Beispiel V) werden in 25 ml Dichlormethan gelöst. Bei Raumtemperatur versetzt man mit 4.9 g (56.39 mmol) Mangan(IV)-oxid. Der Ansatz wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung durch Celite filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält 1.82 g (86% d.Th.) 4- (Benzyloxy)-3 - [(4-fluorphenyl)sulfonyl]benzaldehyd.
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 5.12 (s, 2H), 6.87-6.99 (m, 2H), 7.1 (d, IH), 7.24- 7.30 (m, 2H), 7.41-7.46 (m, 3H), 7.72-7.82 (m, 2H), 8.08 (dd, IH), 8.7 (d, IH), 9.98 (s, IH).
Beispiel VII
4-Brom-3,5-dimethylphenyl-triisopropylsilyl-ether
Figure imgf000055_0001
5.0 g (24.87 mmol) 4-Brom-3,5-dimethylphenol, 2.03 g (29.84 mmol) Imidazol und 6.23 g (32.33 mmol) Chlor(triisopropyl)silan werden in 20 ml Dimethylformamid über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend versetzt man mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung und extrahiert dreimal mit Diethylether. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 7.5 g (84% d.Th.) 4-Brom- 3,5-dimethylphenyl-triisopropylsilyl-ether.
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.05-1.36 (m, 21H), 2.35 (s, 6H), 6.60 (s, 2H).
Beispiel VIII
{4-(Benzyloxy)-3-[(4-fluorphenyl)sulfonyl]phenyl}{2,6-dimethyl-4-[(triisopropyl- silyl)oxy] phenyl } methanol
Figure imgf000055_0002
810 mg (2.27 mmol) 4-Brom-3,5-dimethylphenyltrüsopropylsilylether (Beispiel VII) werden in 10 ml Tetrahydrofüran gelöst. Bei -78°C tropft man 147.3 mg (2.3 mmol) Butyllithium (2.4 molar in Hexan) zu. Bei gleichbleibender Temperatur rührt man eine Stunde nach und tropft dann 600 mg (1.62 mmol) 4-(Benzyloxy)-3-[(4-fluor- phenyl)sulfonyl]benzaldehyd (Beispiel VI) gelöst in 4 ml Tetrahydrofüran zu. Der Ansatz wird eine Stunde bei -78°C gerührt und anschließend mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung versetzt. Man extrahiert dreimal mit Essigsäureethylester, trocknet die vereinigten organischen Phasen mit Natriumsulfat und engt ein. Man erhält 580 mg (55% d.Th.) {4-(Benzyloxy)-3-[(4-fluorphenyl)-sulfonyl]phenyl}{2,6- dimethyl-4-[(triisopropylsilyl)oxy]phenyl}methanol.
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.04-1.35 (m, 21H), 2.2 (s, 6H), 3.68 (s, IH), 4.99 (s, 2H), 6.25 (d, IH), 6.55 (s, 2H), 6.80-7.96 (m, 3H), 7.20-7.43 (m, 6H), 7.70-7.81 (m, 2H), 8.20 (d, IH).
Beispiel IX
(4- {4-(Benzyloxy)-3 - [(4-fluorphenyl)sulfonyl]benzyl} -3 ,5-dimethylphenoxy)(triiso- propyl)silan
Figure imgf000056_0001
575 mg (0.89 mmol) {4-(Benzyloxy)-3-[(4-fluorphenyl)sulfonyl]phenyl}{2,6- dimethyl-4-[(triisopropylsilyl)oxy]phenyl}methanol (Beispiel VIII) werden in 10 ml Tetrahydrofüran gelöst. Bei 0°C versetzt man zunächst mit 1030.35 mg (8.86 mmol) Triethylsilan und tropft dann 78.78 mg (0.35 mmol) Trimethylsilyltrifluor-methan- sulfonat zu. Nachdem die Reaktionsmischung 1.5 Stunden gerührt wurde, versetzt man mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung. Man extrahiert dreimal mit Essigsäureethylester, trocknet die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat und befreit diese im Vakuum vom Lösungsmittel. Man erhält 611 mg (53% d.Th.) (4-{4- (Ben__yloxy)-3-[(4-fluorphenyl)sulfonyl]benzyl}-3,5-dimethyl-phenoxy)(friiso- propyl)silan.
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.04-1.35 (m, 21H), 2.16 (s, 6H), 3.97 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 6.60 (s, 2H), 6.73-7.1 (m, 4H), 7.2-7.43 (m, 5H), 7.71-7.80 (m, 2H), 7.96 (d, IH).
Beispiel X
4-{4-(Benzyloxy)-3-[(4-fluorphenyl)sulfonyl]benzyl}-3,5-dimethylphenol
Figure imgf000057_0001
600 mg (9.95 mmol) (4-{4-(Benzyloxy)-3-[(4-fluorphenyl)sulfonyl]benzyl}-3,5- dimethylphenoxy)-(triisopropyl)silan (Beispiel IX) werden in 15 ml Dichlorethan gelöst. Bei Raumtemperatur versetzt man mit 359 mg (1.14 mmol) Tetrabutyl- ammoniumfluorid und rührt dreißig Minuten nach. Anschließend entfernt man das
Lösungsmittel im Vakuum und reinigt das Produkt chromatographisch an Kieselgel (Laufmittel Cyclohexan/Essigsäureethylester 9:1). Man erhält 180 mg (40% d.Th.) 4- {4-(Benzyloxy)-3-[(4-fluorphenyl)sulfonyl]benzyl}-3,5-dimethylphenol. 1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 2.18 (s, 6H), 3.97 (s, 2H), 4.48 (s, IH), 4.95 (s, 2H), 6.57 (s, 2H), 7.02-7.04 (m, 4H), 7.20-7.40 (m, 5H), 7.70-7.82 (m, 2H), 7.95 (d, IH).
Beispiel XI
Ethyl (4-{4-(benzyloxy)-3-[(4-fluorphenyl)sulfonyl]benzyl}-3,5-dimethylphenoxy)- acetat
Figure imgf000058_0001
85 mg (0.18 mmol) 4-{4-(Benzyloxy)-3-[(4-fluorphenyl)sulfonyl]benzyl}-3,5-di- methylphenol (Beispiel X) werden in 2 ml Dimethylformamid gelöst. Man versetzt mit 30 mg (0.21 mmol) Kaliumcarbonat und 33 mg (0.20 mmol) Bromethylacetat. Der Ansatz wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend versetzt man mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung und extrahiert dreimal mit Diethylether. Die vereinigten organischen Phasen werden dreimal mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 80 mg (96.5 % d.Th.) Ethyl (4-{4-(benzyloxy)-3-[(4-fluorphenyl)sulfonyl]benzyl}-3,5-dimethyl- phenoxy)acetat.
1H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 1.31 (t, 3H), 2.19 (s, 6H), 3.98 (s, 2H), 4.27 (q, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 6.64 (s, 2H), 6.72-7.10 (m, 4H), 7.20-7.39 (m, 5H), 7.71-7.82 (m, 2H), 7.96 (d, IH). Beispiel XII
Ethyl 2-(4- {4-(benzyloxy)-3 - [(4-fluorphenyl)sulfonyl]benzyl} -3 ,5-dimethylphen- oxy)-2-methylpropanoat
Figure imgf000059_0001
Diese Verbindung wurde in zu Beispiel XI analoger Weise ausgehend von 4-{4- (Benzyloxy)-3-[(4-fluoφhenyl)sulfonyl]benzyl}-3,5-dimethylphenol (Beispiel X) und Dimethylbromessigsäureethylester erhalten.
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.27 (t, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 2.16 (s, 6H), 3.97 (s, 2H), 4.26 (q, 2H), 4.95 (s, 2H), 6.57 (s, 2H), 6.73-7.01 (m, 4H), 7.20- 7.39 (m, 5H), 7.73-7.80 (m, 2H), 7.96 (d, IH).
Herstellungsbeispiele:
Beispiel 1
Ethyl (4-{3-[(4-fluoφhenyl)sulfonyl]-4-hydroxybenzyl}-3,5-dimethylphenoxy)acetat
Figure imgf000060_0001
50 mg (0.09 mmol) Ethyl (4-{4-(benzyloxy)-3-[(4-fluoφhenyl)sulfonyl]benzyl}-3,5- dimethylphenoxy)acetat (Beispiel XI) werden in 20 ml Ethanol gelöst. Man versetzt mit 10 mg Palladium auf Aktivkohle (10%-ig) und hydriert zwei Stunden bei 1013 mbar und Raumtemperatur. Anschließend wird die Reaktionsmischung durch Celite filtriert und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 37 mg (86% d.Th.) Ethyl (4-{3-[(4-fluoφhenyl)sulfonyl]-4-hydroxybenzyl}-3,5-dimethyl- phenoxy)acetat.
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.31 (t, 3H), 2.10 (s, 6H), 3.86 (s, 2H), 4.29 (q, 2H), 4.61 (s, 2H), 6.61 (s, 2H), 6.86 (m, IH), 6.98-7.05 (m, IH), 7.16-7.23 (m, 3H), 7.84-7.90 (m, 2H), 8.94 (s, IH).
Beispiel 2
(4-{3-[(4-Fluoφhenyl)sulfonyl]-4-hydroxybenzyl}-3,5-dimethylphenoxy)essigsäure
Figure imgf000061_0001
37 mg (0.08 mmol) Ethyl (4-{3-[(4-fluoφhenyl)sulfonyl]-4-hydroxybenzyl}-3,5- dimethylphenoxy)acetat (Beispiel 1) werden in 1 ml Ethanol gelöst und mit ein paar Tropfen 1 N Natronlauge versetzt. Man rührt den Ansatz dreißig Minuten bei Raumtemperatur und entfernt dann das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 32 mg (90% d.Th.) (4-{3-[(4-Fluoφhenyl)sulfonyl]-4-hydroxybenzyl}- 3,5-dimethylphenoxy)essigsäure.
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 2.13 (s, 6H), 3.87 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 6.64 (s,
2H), 6.72-7.28 (m, 5H), 7.77-7.92 (m, 2H), 8.94 (s, IH).
Beispiel 3
2-(4-{3-[(4-Fluoφhenyl)sulfonyl]-4-hydroxybenzyl}-3,5-dimethylphenoxy)-2- methylpropionsäure
Figure imgf000062_0001
Diese Verbindung wurde in zu Beispiel 1 und 2 analoger Weise ausgehend von Ethyl 2-(4-{4-(benzyloxy)-3-[(4-fluoφhenyl)sulfonyl]benzyl}-3,5-dimethylphenoxy)-2- methylpropanoat (Beispiel XII) erhalten.
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.60 (s, 6H), 2.11 (s, 6H), 3.88 (s, 2H), 6.66 (s,
2H), 6.85-7.30 (m, 5H), 7.84-7.91 (m, 2H), 8.94 (breites s, IH).
Die nachfolgenden Beispiele werden analog zu den oben angegebenen Verfahren hergestellt:
Beispiel 4
(4- { 3 - [(4-Fluoφhenyl)sulfonyl] -4-hydroxyphenoxy } -3 ,5 -dimethylphenoxy)- essigsäure
Beispiel 5
2-(4-{3-[(4-Fluoφhenyl)sulfonyl]-4-hydroxyphenoxy}-3,5-dimethylphenoxy)-2- methylpropionsäure
Beispiel 6 3-(4-{3-[(4-Fluoφhenyl)sulfonyl]-4-hydroxyphenoxy}-3,5-dimethylphenoxy)- propionsäure Beispiel 7
[(4- { 3 -[(4-Fluoφhenyl)sulfonyl] -4-hydroxybenzyl } -3 ,5-dimethylpheny_)sulfanyl] - essigsaure
Beispiel 8
(4- { 3 - [(4-Fluoφhenyl)sulfonyl] -4-hydroxybenzyl } -3 ,5 -dimethylphenyl)essigsäure
Beispiel 9 Fluor-(4-{3-[(4-fluoφhenyl)sulfonyl]-4-hydroxybenzyl}-3,5-dimethylphenyl)- essigsäure
Beispiel 10
(4-{3-[(4-Fluoφhenyl)sulfonyl]-4-hydroxyphenoxy}-3,5-dimethylphenyl)essigsäure
Beispiel 11
[(4-{3-[(4-Fluoφhenyl)sulfonyl]-4-hydroxyphenoxy}-3,5-dimethylphenyl)sulfanyl]- essigsäure
Beispiel 12
Fluor-(4-{3-[(4-fluoφhenyl)sulfonyl]-4-hydroxyphenoxy}-3,5-dimethylphenyl)- essigsäure
Beispiel 13 (3,5 -Dichlor-4- { 3 - [(4-fluoφhenyl)sulfonyl] -4-hydroxyphenoxy } phenyl)essigsäure
Beispiel 14
(3,5-Dibrom-4-{3-[(4-fluoφhenyl)sulfonyl]-4-hydroxyphenoxy}phenyl)essigsäure Beispiel 15
[3 -Chlor-4- {3 -[(4-fluoφhenyl)sulfonyl] -4-hydroxyphenoxy} -5-(trifluormethyl)- phenyl] essigsaure
Beispiel 16
[4- { 3 -[(4-Fluoφhenyl)sulfonyl] -4-hydroxyphenoxy } -3 ,5 -bis(trifluormethyl)- phenyl] essigsaure
Beispiel 17 3-[4- {3-[(4-Fluoφhenyl)sulfonyl]-4-hydroxyphenoxy} -3 ,5-bis(trifluormethyl)- phenyljpropionsäure
Beispiel 18
3 - [3 -Chlor-4- { 3 - [(4-fluoφhenyl)sulfonyl] -4-hydroxyphenoxy } -5 -(trifluormethyl)- phenyljpropionsäure
Beispiel 19
3-(3,5-Dichlor-4-{3-[(4-fluoφhenyl)sulfonyl]-4-hydroxyphenoxy}phenyl)- propionsäure
Beispiel 20
3 -(3 ,5-Dibrom-4- { 3 - [(4-fluoφhenyl)sulfonyl] -4-hydroxyphenoxy } phenyl)- propionsäure

Claims

Patentansprüche
Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000065_0001
in welcher
X für O, S, SO, SO2, CH2, CHF, CF2 oder für NR8 steht, worin R8 Wasserstoff oder (d-C4)- Alkyl bedeutet,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder (d-C4)- Alkyl stehen,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Cyano, (CrC6)-Alkyl, CF3, CHF2, CH2F, Vinyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl stehen, wobei mindestens einer der beiden Substituenten ungleich Wasserstoff ist,
R für Wasserstoff, (d-C4)- Alkyl oder Halogen steht,
R6 für eine Gruppe der Formel -S-R9, -S(O)n-R10, -NR11-C(O)-R12, -CH2- R13 oder -M-R14 steht, worin
R9 für (Cι-Cιo)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C6- C10)-Aryl, (C6-C10)-Arylmethyl oder für einen gesättigten, partiell ungesättigten oder aromatischen 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu vier gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, wobei die vorgenannten Reste gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Oxo, Cyano, (d-C6)-Alkyl, (d- 5 C6)-Alkoxy, Carboxyl und (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sind,
n für die Zahl 1 oder 2 steht,
10 R10 für OR15, NR16R17, (d-C10)- Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C2-
C6)-Alkenyl, (C6-C10)-Aryl, (C6-C10)-Arylmethyl oder für einen gesättigten, partiell ungesättigten oder aromatischen 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu vier gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S
15 steht, wobei die vorgenannten Reste gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Oxo, Cyano, Nitro, Amino, NR18R19, Trifluormethyl, (d-C6)- Alkyl, gegebenenfalls durch R20 substituiertes (Cι-C6)-Alkoxy, (C*3-C8)-
20 Cycloalkyl, (C6-Cι0)-Aryl, welches seinerseits gegebenenfalls durch Halogen, (Cι-C4)-Alkyl, (d-C4)-Alkoxy, Trifluor- methyl, Nitro oder Cyano substituiert ist, -O-C(O)-R , -C(O)-OR22, -C(O)-NR23R24, -SO2-NR25R26, -NH-C(O)-R27 und -NH-C(O)-OR28 substituiert sind, wobei
25
R15, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27 und R28 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, (d-C6)-Alkyl oder (C3-C8)- Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls ein-
30 oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Halogen,
Hydroxy, Amino, Carboxyl, (Cι-C4)-A_koxy, (Cι-C4)- Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonylamino,
(C1-C5)-Alkanoyloxy, einen Heterocyclus oder durch seinerseits gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiertes Phenyl substituiert sind, 5 und
R und R gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, geradkettiges oder ver-
10 zweigtes (Cι-Cö)-Alkyl, welches ein- oder mehrfach gleich oder verschieden durch Mono-(Cι-C6)-alkyl- amino, Di-(Cι-Cg)-alkylamino, (Cι-C4)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Pyridyl oder (Cg- Cιo)-Aryl substituiert sein kann, wobei letzteres
15 seinerseits gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, (CrC6)-Alkyl oder (C C6)-Alkoxy substituiert ist,
für (C3-Cg)-Cycloalkyl oder für einen 5- bis 7-gliedrigen, ein 20 bis zwei Stickstoffatome enthaltenden Heterocyclus stehen, wobei Cycloalkyl und Heterocyclus gegebenenfalls durch (Cj-C4)-Alkyl substituiert sind,
oder
25
R16 und R17 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten, gegebenenfalls benzoannellierten Heterocyclus bilden, der bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe N, O 30 und/oder S enthalten und durch Amino, (C j -C6)- Alkyl,
(C ι -C )-Alkoxycarbonyl, (C ι -C )-Alkoxycarbonyl- amino oder Phenyl substituiert sein kann,
R11 für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (Cj-Cg)- Alkyl, welches ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Mono-(Cι-C6)-alkylamino, Di-(C1-Cg)-alkylamino, (Cι-C )-
Alkoxy, (Ci-C^-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Pyridyl oder (C6-Cιo)-Aryl substituiert sein kann, wobei letzteres seinerseits gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, (CJ-CÖ)- Alkyl oder (C Cg)- Alkoxy substituiert ist, für (C3-C8)- Cycloalkyl oder für einen 5- bis 7-gliedrigen, ein bis zwei
Stickstoffatome enthaltenden Heterocyclus steht, wobei Cycloalkyl und Heterocyclus gegebenenfalls durch (Cι-C4)- Alkyl substituiert sind,
R12 für geradkettiges oder verzweigtes (Cj-C 15)- Alkyl, das durch
(C3-C8)-Cycloalkyl, (CrC4)- Alkoxy, Phenyl, Phenoxy oder Benzyloxy substituiert sein kann, wobei die genannten Aromaten ihrerseits jeweils bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, (Cι-C6)- Alkyl oder (Cj-C4)- Alkoxy substituiert sein können,
für (C3-C8)-Cycloalkyl, das durch (Cj-C4)- Alkoxy oder Phenyl substituiert sein kann,
für (C6-Cιo)-Aryl, das bis zu dreifach gleich oder verschieden durch (Ci-CgJ-Alkyl, (C^Cg)- Alkoxy, Halogen, Cyano, Amino, Trifluormethyl oder Phenyl substituiert sein kann,
oder für einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten oder aromatischen, gegebenenfalls benzoannellierten Heterocyclus mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder 'S steht,
oder
eine Gruppe der Formel -OR29 oder -NR30R31 bedeutet,
worin
10
R29 für geradkettiges oder verzweigtes (Ci-Cg)- Alkyl steht,
und
15 R 0 und R31 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander
für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (Ci-C ι2)- Alkyl, das durch Aminocarbonyl, eine Gruppe
20 der Formel -NR32R33, 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl, das bis zu 3 Heteroatome ausgewählt aus der Reihe N, O und/oder S enthält, oder durch Phenyl substituiert sein kann, wobei Phenyl gegebenenfalls bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Halogen, (Cι-C4)- Alkyl,
25 Trifluormethyl oder (Cj-C4)- Alkoxy substituiert ist,
für (C3-C8)-Cycloalkyl, das durch (CrC4)-Alkyl substituiert sein kann,
30 für (Cg-Cjo^Aryl, das bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, (C1-C4)- Alkyl, Trifluor- methyl, (Cι~C )- Alkoxy, Amino, Phenyl oder Phenoxy substituiert sein kann,
oder
für einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten, ein oder zwei Stickstoffatome enthaltenden Heterocyclus, der gegebenenfalls durch (Cι-C4)-Alkyl oder eine Oxo-Gruppe substituiert ist, stehen,
10 wobei
R32 und R33 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, (Cj-Cg)- Alkyl, Phenyl oder 15 (Cg-Cιo)-Arylsulfonyl stehen,
oder
gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, 20 einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe, N, O und/oder S enthält, bilden,
oder
25
R30 und R31 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe, N, O und/oder S enthalten und 30 durch Amino, (CrC6)- Alkyl, (C1-C4)-Alkanoyl, Ami- nocarbonyl, (C1-C )-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)- Alkoxy- carbonylamino, Phenyl oder Pyridyl substituiert sein kann,
R für einen gesättigten, partiell ungesättigten oder aromatischen 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, der gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe (d-C4)-Alkyl, Hydroxy, Oxo, (d-C4)- Alkoxy, Halogen, Cyano, Carboxyl und (d-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert ist, mit der Maßgabe, daß X in diesem Fall nicht für SO oder SO2 steht,
oder
R13 für die Gruppe -NR34R35 steht, worin
R34 und R gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (d-C8)-Alkyl, das durch (C6-Cι0)-Aryl substituiert sein kann, für (C3-C8)-Cycloalkyl, (C6-C10)-Aryl oder für 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S stehen, wobei Aryl und Heteroaryl ihrerseits gegebenenfalls jeweils ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Hydroxy, Amino, Cyano, Halogen,
Trifluormethyl, (d-C4)-Alkyl, (Cι-C4)- Alkoxy, Carboxyl, (d-C4)-Alkoxycarbonyl oder Mono- oder Di-(d-C4)-alkylaminocarbonyl substituiert sind,
M für C=O, CH(OH), CHF oder CF2 steht, i d
R14 die oben angegebene Bedeutung von R10 hat,
R7 für Wasserstoff, (d-C4)-Alkyl oder (d-C4)-Alkanoyl steht,
und
für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000072_0001
steht, worin
A für O oder S steht,
die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
D für eine geradkettige (d-C4)-Alkylengruppe steht, die ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch (d-d)- Alkyl, Hydroxy oder Fluor substituiert sein kann,
und
R36 für OR37 oder NR38R39 steht, worin
R37, R38 und R39 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, (Cι-C6)-Alkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Hydroxy, Amino, Carboxyl, (d-C4)- Alkoxy, (C ι -C4)- Alkoxycarbonyl, (C ι -C4)- Alkoxycarbonyl- amino, (C1-C5)-Alkanoyloxy, einen Heterocyclus oder durch seinerseits gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiertes Phenyl substituiert sind,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate, Hydrate und Hydrate der Salze,
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß Anspruch 1
in welcher
X für O, S, CH2 oder CF2 steht,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder Methyl stehen,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, (Ci- C4)-Alkyl, CF3, CHF2, CH2F, Vinyl oder (C3-C5)-Cycloalkyl stehen, wobei mindestens einer der beiden Substituenten ungleich Wasserstoff ist,
R5 für Wasserstoff, (Cι-C3)-Alkyl, Fluor, Chlor oder Brom steht,
R6 für eine Gruppe der Formel -S(O)2-R10, -NRn-C(O)-R12, -CH2-R13 oder -M-R14 steht, worin
R10 für NR16R17, (d-C8)-Alkyl, (C5-C7)-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl oder für einen gesättigten, partiell ungesättigten oder aromatischen 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, wobei die vorgenannten Reste gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder -verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, 5 Oxo, Cyano, Nitro, Amino, Dimethylamino, Trifluormethyl,
(d-C4)-Alkyl, (d-C4)-Alkoxy, (C3-C6)-Cycloalkyl, Phenyl, welches seinerseits gegebenenfalls durch Halogen, (d-C4)- Alkyl, (Cj-C4)- Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro oder Cyano substituiert ist, -C(O)-OR22, -C(O)-NR23R24, -SO2-NR25R26, 10 -NH-C(O)-R27 und -NH-C(O)-OR28 substituiert sind, wobei
R22, R23, R24, R25, R26, R27 und R28 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Phenyl, Benzyl,
(d-C4)-Alkyl oder (C5-C7)-Cycloalkyl stehen, die
15 ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Hydroxy, Amino, Carboxyl, (d-C4)- Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (d-C^-Alkoxycarbonylamino oder (d-C5)-Alkanoyl- oxy substituiert sind,
20 und
R16 und R17 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, geradkettiges oder ver-
25 zweigtes (Cι-Cg)-Alkyl, welches ein- oder mehrfach gleich oder verschieden durch (C1-C4)- Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Pyridyl oder Phenyl substituiert sein kann, wobei letzteres seinerseits gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, (Cj-
30 C4)-Alkyl oder (C\-C4)- Alkoxy substituiert ist, für (C5-C7)-Cycloalkyl oder für einen 5- bis 7- gliedrigen, ein bis zwei Stickstoffatome enthaltenden Heterocyclus stehen, wobei Cycloalkyl und Heterocyclus gegebenenfalls durch (C1-C4)- Alkyl substituiert sind,
oder
R16 und R17 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie ge- bunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten
Heterocyclus bilden, der bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthalten und durch Amino, (Cι-C4)- Alkyl, (Cι-C4)-Alkoxycarbonyl, (Ci-d -Alkoxycarbonylamino oder Phenyl substituiert sein kann,
R11 für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C4)- Alkyl,
Benzyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder für einen 5- bis 7-gliedrigen, ein bis zwei Stickstoffatome enthaltenden Heterocyclus steht, wobei Cycloalkyl und Heterocyclus gegebenenfalls durch
(C1-C4)- Alkyl substituiert sind,
R für geradkettiges oder verzweigtes (Cj-Cg^Alkyl, das durch
(C3-C7)-Cycloalkyl, (CrC4)- Alkoxy, Phenyl, Phenoxy oder Benzyloxy substituiert sein kann, wobei die genannten
Aromaten ihrerseits jeweils bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, (Cj- i)- Alkyl oder (C1-C4)- Alkoxy substituiert sein können,
oder für Phenyl, das bis zu dreifach gleich oder verschieden durch (C1-C4)- Alkyl, (d-dt)- Alkoxy, Halogen, Cyano, Amino oder Trifluormethyl substituiert sein kann, steht,
oder
eine Gruppe der Formel -OR29 oder -NR30R31 bedeutet,
worin
10
R29 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C4)- Alkyl steht,
und
15 R30 und R3 * gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander
für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes
(C Cg)-Alkyl, das durch Phenyl substituiert sein kann,
20 welches seinerseits gegebenenfalls bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Halogen, (C1-C4)- Alkyl, Trifluormethyl oder (Cj-G -Alkoxy substituiert ist,
für (C3-C7)-Cycloalkyl, das durch (C1-C4)-Alkyl sub- 25 stituiert sein kann,
oder
für Phenyl, das bis zu dreifach gleich oder verschieden 30 durch Halogen, (C1-C4)- Alkyl, Trifluormethyl, (C1-C4)- Alkoxy oder Amino substituiert sein kann, stehen,
oder 5
R30 und R31 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe, N, O und/oder S enthalten und 10 durch Amino, (C1-C4)- Alkyl, (Cι-C4)-Alkanoyl, Ami- nocarbonyl, (Cι-C4)-Alkoxycarbonyl, (Ci-d -Alkoxy- carbonylamino oder Phenyl substituiert sein kann,
1 "
R für einen gesättigten, partiell ungesättigten oder aromatischen 15 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, der gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe (d-C4)-Alkyl, Hydroxy, Oxo, (d-C4)- Alkoxy, Halogen, 20 Cyano, Carboxyl und (C1-C )-Alkoxycarbonyl substituiert ist,
oder
für die Gruppe -NR34R35 steht, worin
25
R34 und R35 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff,
(d-C6)-Alkyl, das durch Phenyl substituiert sein kann, für (C5-C7)-Cycloalkyl, Phenyl oder für 5- bis 6- gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei gleichen oder ver-
30 schiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder
S stehen, wobei Phenyl und Heteroaryl ihrerseits ge- gebenenfalls jeweils ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Hydroxy, Amino, Cyano, Halogen, (d- C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (d-C4)- Alkoxy, Carboxyl oder (d-C )-Alkoxycarbonyl substituiert sind,
M für C=O, CH(OH) oder CF2 steht,
und
R14 die oben angegebene Bedeutung von R10 hat,
R7 für Wasserstoff, Methyl oder Acetyl steht,
und
für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000078_0001
steht, worin
A für O oder S steht,
a die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
D für eine geradkettige (d-C3)-Alkylengruppe steht, die ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Methyl, Hydroxy oder Fluor substituiert sein kann,
und R36 für OR37 oder NR38R39 steht, worin
R37 für Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, (d-C6)-Alkyl oder (C3-C7 Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Hydroxy, Amino, Carboxyl, (d-C )- Alkoxy, (d-C )-Alkoxycarbonyl, (d-C4)-Alkoxycarbonylamino, (d-C5)-Alkanoyloxy oder einen Heterocyclus substituiert sind,
und
R und R gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, (Cι-C6)- Alkyl oder (d-C )-Cycloa_kyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Hydroxy, Amino, Carboxyl, (d-C4)- Alkoxy, (C ι -C4)- Alkoxycarbonyl, (C ι -C4)- Alkoxycarbonylamino,
(Cι-Cs)-Alkanoyloxy, einen Heterocyclus oder durch seinerseits gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy sub- stituiertes Phenyl substituiert sind,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate, Hydrate und Hydrate der Salze.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1
in welcher
X für O, S oder CH2 steht,
R1 und R2 für Wasserstoff stehen, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, Trifluormethyl, Chlor oder Brom stehen,
R5 für Wasserstoff steht,
R6 für eine Gruppe der Formel -S(O)2-R10, -NH-C(O)-R12, -CH2-R13, -C(O)-R14 oder -CH(OH)-R40 steht, worin
R10 für Phenyl oder für 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Cyano, Trifluormethyl, (d-C )- Alkyl, (d-C4)- Alkoxy, Carboxyl oder (d-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sind,
oder
für die Gruppe -NR 16π Rl7 steht, worin
R16 und R17 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der ein weiteres Heteroatom aus der Reihe N, O oder S enthalten und durch (Cj-Gt)- Alkyl substituiert sein kann,
R für geradkettiges oder verzweigtes (Ci-Cg^Alk l steht, das gegebenenfalls durch Phenoxy oder Benzyloxy substituiert ist,
R13 für 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, das gegebenenfalls durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe (C1-C4)- Alkyl, Hydroxy, (d-C4)- Alkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Carboxyl und (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert ist, oder für die Gruppe -NR34R35 steht, worin
R34 für (d-C6)-Alkyl oder (C5-C7)-Cycloalkyl steht,
und
R35 für Benzyl steht, das im Phenylring gegebenenfalls durch Hydroxy, (d-C4)- Alkoxy, (d-C4)- Alkyl, Trifluormethyl, Fluor, Chlor oder Cyano substituiert ist,
R14 für eine Gruppe der Formel -NR41R42 steht, worin
R41 für Wasserstoff, (d-C6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht,
R42 für Wasserstoff oder für (Cι-C4)-Alkyl steht, das durch
Phenyl substituiert sein kann,
oder
R41 und R42 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der ein weiteres Heteroatom aus der Reihe N, O oder S enthalten und durch (C1-C4)- Alkyl substituiert sein kann,
und R40 für Phenyl oder Naphthyl steht, die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Brom, (d-C4)-Alkyl, (Cι-C4)- Alkoxy, Cyano, Trifluormethyl oder (d-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sind,
R7 für Wasserstoff steht,
und
für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000082_0001
steht, worin R36 für Hydroxy steht oder der Rest -C(O)-R36 die oben angegebenen Bedeutungen von R36 für eine Gruppe hat, die im Sinne einer Prodrug zur Carbonsäure -C(O)-OH oder deren Salze abgebaut werden kann,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate, Hydrate und Hydrate der Salze.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 in welcher
X für CH2 oder insbesondere für Sauerstoff steht,
R 1 und R für Wasserstoff stehen,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, Trifluormethyl, Chlor oder Brom stehen,
R5 für Wasserstoff steht,
R6 für eine Gruppe der Formel -S(O)2-R10, -CH2-R13 oder -C(O)-R14 steht, worin
R10 für Phenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl oder Pyridazinyl steht, die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Cyano, Trifluormethyl,
(d-C4)-Alkyl, (CrC4)-Alkoxy, Carboxyl oder (C C4)- Alkoxycarbonyl substituiert sind,
oder
für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000083_0001
steht,
R13 für Pyridyl, Pyrimidinyl oder Pyridazinyl, die gegebenenfalls durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe (Cι-C )- Alkyl, Hydroxy, (d-C4)-
Alkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Carboxyl und (d-C4)- Alkoxycarbonyl substituiert sind, oder für die Gruppe -NR34R35 steht, worin
R34 für (d-C4)-Alkyl oder (C5-C7)-Cycloalkyl steht,
und
R35 für Benzyl steht, das im Phenylring gegebenenfalls durch Hydroxy, (d-C4)- Alkoxy, (d-C4)- Alkyl, Trifluormethyl, Fluor, Chlor oder Cyano substituiert ist,
und
R14 für eine Gruppe der Formel -NR41R42 steht, worin
R41 für Wasserstoff, (d-C4)-Alkyl oder (C5-C7)-Cycloalkyl steht,
und
R42 für Wasserstoff oder für (d-C4)-Alkyl steht, das durch Phenyl substituiert sein kann,
für Wasserstoff steht, und
für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000085_0001
steht, worin R37 Wasserstoff, (C C )-Alkyl oder (C4-C6)-Cycloalkyl bedeutet,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate, Hydrate und Hydrate der Salze.
5. Verbindungen der Formel (Ia)
Figure imgf000085_0002
in welcher
X für CH2 oder O steht, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Brom, Trifluormethyl, Ethyl, Cyclopropyl und insbesondere für Methyl oder Chlor stehen,
Z für eine Gruppe der Formel -CH2-C(O)-OH, -CH2-CH2-C(O)-OH,
-O-CH2-C(O)-OH oder -S-CH2-C(O)-OH,
und
R für eine Gruppe der Formel -S(O)2-R 10 steht, worin
R 10 für Phenyl oder für Pyridyl steht, die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl, Methyl, Hydroxy oder Methoxy substituiert sind.
Verbindungen der Formel (Ia)
Figure imgf000086_0001
in welcher
X für CH2 oder O steht,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Brom, Trifluormethyl, Ethyl, Cyclopropyl und insbesondere für Methyl oder Chlor stehen,
für eine Gruppe der Formel -CH2-C(O)-OH, -CH2-CH2-C(O)-OH, -O-CH2-C(O)-OH, -O-C[(CH3)2]-C(O)-OH oder -S-CH2-C(O)-OH, und
R6 für eine Gruppe der Formel -S(O)2-R10 steht, worin
R10 für Phenyl oder für Pyridyl steht, die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl, Methyl, Hydroxy oder Methoxy substituiert sind.
7. Verbindungen wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert zur Vorbeugung und
Behandlung von Krankheiten.
8. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert.
9. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, dass man mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert mit Hilfs- und/oder Trägerstoffen in eine geeignete Applikationsform überführt.
10. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert zur Herstellung von Arzneimittteln.
11. Verwendung gemäß Anspruch 8 zur Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung und/oder Prophylaxe von Arteriosklerose, Fettsucht und
Fettleibigkeit (Obesitas) und/oder Hypercholesterolamie.
12. Verwendung gemäß Anspruch 8 zur Herstellung von Arzneimitteln für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Krankheitsformen, die mit natürlichem Schilddrüsenhormon behandelt werden können.
13. Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert, anwendet.
14. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) wie in Anspruch 1 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass man reaktive Phenol-Derivate der allgemeinen Formeln (II)
Figure imgf000088_0001
in welcher
R5 und R6 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und
PG für eine Schutzgruppe steht und
V für eine Bindungs- bzw. Abgangsgruppe steht,
mit reaktiven Phenylderivaten der allgemeinen Formeln (III)
Figure imgf000088_0002
in welcher
R1, R2, R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und W für eine Bindungs- bzw. Abgangsgruppe steht und
2. die für Z angegebene Bedeutung hat oder für OH, O-PG, SH, S-PG, oder für eine Aldehyd-, Cyano-, Carboxyl- oder (d-C4)-Alkoxy- carbonyl-Gruppe steht,
gegebenenfalls in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln und Katalysatoren und gegebenenfalls unter Isolierung der Zwischenprodukte oder direkt zu Verbindungen der Formel (I) umsetzt.
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