WO2003002519A1 - Phenol-derivate und ihre verwendung in arzneimitteln - Google Patents

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Ulrich Müller
Gunter Schmidt
Josef Pernerstorfer
Hilmar Bischoff
Axel Kretschmer
Verena Vöhringer
Christiane Faeste
Helmut Haning
Michael Woltering
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    • C07D277/54—Nitrogen and either oxygen or sulfur atoms
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    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
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    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms
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    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
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    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
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    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
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    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms

Definitions

  • the invention relates to new phenol derivatives, ner processes for their preparation and their use in medicaments.
  • EP-A-580 550 describes oxamic acid derivatives which have cholesterol-lowering properties in mammals.
  • the reduction in plasma cholesterol, in particular LDL cholesterol, is emphasized as a pharmacological property.
  • Cholesterol-lowering effects are also described in EP-A-.188 351 for certain diphenyl ethers with thyroid hormone-like effects.
  • Diphenyl ethers as thyroid receptor ligands are also disclosed in WO 99/00353 and WO 00/39077. Further diphenyl derivatives with thyroid hormone-like properties are described in the applications WO 98/57919, WO 99/26966, WO
  • the object of the present invention is to provide new compounds with pharmacological effects.
  • X stands for O, S, SO, SO 2 , CH 2 , CHF, CF 2 or for NR 8 , in which R 8 denotes hydrogen or (CrC 4 ) -alkyl,
  • R 1 and R 2 are the same or different and represent hydrogen or (dC 4 ) alkyl
  • R 3 and R 4 are the same or different and represent hydrogen, halogen, cyano, (C r C 6 ) alkyl, CF 3 , CHF 2 , CH 2 F, vinyl or (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, where at least one of the two substituents is not hydrogen,
  • R 5 represents hydrogen, (C j -C 4 ) alkyl or halogen
  • R 6 for a (C 1 -C 4 ) alkyl, Br, CI or for a group of the formula -SR 9 , -S (O) disturb- R 10 , - R H -C (O) -R 12 , - CH 2 -R 13 or -MR 14 , wherein
  • n the number 1 or 2
  • R 15 , R 18 , R 19 , R 20 , R 21 , R 22 , R 23 , R 24 , R 25 , R 26 , R 27 and R 28 are the same or different and each represents hydrogen, phenyl, benzyl, (dC 6 ) -alkyl or (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, which in turn are optionally one or more, identical or different, by halogen, hydroxy, amino, carboxyl, (dC 4 ) -alkoxy, (dC ⁇ -alkoxycarbonyl, (dC 4 ) -alkoxycarbonylarnino, (Q-C 5 ) -alkanoyloxy, a heterocycle or, for its part, optionally substituted by halogen or hydroxy-substituted phenyl,
  • R and R are the same or different and independently of one another for hydrogen, straight-chain or branched (Ci-C ⁇ alkyl, which one or more, the same or different, by mono- (C 1 -C6) alkylamino, di- (C ⁇ -C6) alkylamino, (C1-C4) alkoxy, (C 1 -C6) alkoxycarbonyl, carboxyl, pyridyl or (Cg-C ⁇ o) -aryl may be substituted, the latter in turn optionally being substituted by halogen, trifluoromethyl, (Ci C ⁇ alkyl or (C 1 -C 6 ) alkoxy is substituted, for (C 6 -C 1 o) aryl, which is optionally substituted by halogen, trifluoromethyl, (C j -Cg ⁇ alkyl or (C 1 -Cg) alkoxy), or for (C 3 -Cg) cycloalkyl or one 5- to 7-member
  • R 11 for hydrogen, straight-chain or branched (-C-Cö) alkyl, which one or more, the same or different, by mono- (C 1 -C 6 ) alkylamino, di- (C 1 -C 6 ) alkylamino , (C r C 4 ) alkoxy, (C r
  • C 6 ) -alkoxycarbonyl, carboxyl, pyridyl or (C 6 -C 10 ) -aryl may be substituted, the latter in turn optionally being substituted by halogen, trifluoromethyl, (-C-Cg) -alkyl or (C 1 -C 4 -alkoxy), stands for (C 3 -Cg) cycloalkyl or for a 5- to 7-membered, one to two nitrogen atom-containing heterocycle, where
  • Cycloalkyl and heterocycle are optionally substituted by (-CC) alkyl,
  • R 12 for straight-chain or branched (-CC 15 ) alkyl which by (C 3 -C 8 ) - cycloalkyl, Phenyl, phenoxy or benzyloxy may be substituted, the aromatics mentioned in turn up to three times the same or different by halogen, or (-CC 4 ) alkoxy may be substituted,
  • R 29 stands for straight-chain or branched (-CC6) -alkyl
  • R 30 and R 31 are the same or different and independent of each other
  • Alkyl through AminocarbonyL a group of the formula -NR 32 R 33 , 5- to 6-membered heteroaryl, which contains up to 3 heteroatoms selected from the series N, O and / or S, or can be substituted by phenyl, phenyl optionally up to two times the same or different by halogen, (-CC 4 ) alkyl, trifluoromethyl or is substituted,
  • R 32 and R 33 are the same or different and, independently of one another, represent hydrogen, (Ci-C ⁇ alkyl, phenyl or (C6-C 10 ) arylsulfonyl,
  • R 30 and R 31 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered saturated heterocycle which contains up to two further heteroatoms from the series, N, O and / or S and are replaced by amino, ( -C-Cg) -alkyl, (Cj- C 4 ) ralkanoyl, aminocarbonyl, (C ⁇ -C 4 ) -alkoxycarbonyl, (Cj-
  • R represents a saturated, partially unsaturated or aromatic 5- to 10-membered heterocycle with up to three identical or different heteroatoms from the series N, O and / or S, which is optionally selected from one, two or three identical or different substituents the group (dC 4 ) alkyl, hydroxy, oxo, (dC 4 ) alkoxy, halogen, cyano, carboxyl and (dC 4 ) alkoxycarbonyl is substituted,
  • R 13 represents the group -NR 34 R 35 , wherein
  • R 34 and R 35 are the same or different and represent hydrogen, (d-
  • R 14 has the meaning of R 10 given above,
  • R 7 represents hydrogen, (dC 4 ) -alkyl or (CC 4 ) -alkanoyl,
  • R 40 is where
  • heterocycles in the definition of R 9 , R 10 or R 13 : A 5- to 10-membered saturated, partially unsaturated or aromatic heterocycle with up to 4 heteroatoms from the series S, N and / or O, ie a mono- or bicyclic heterocycle, which can contain one or more double bonds and which has a ring carbon atom or optionally linked via a ring nitrogen atom. Examples include: tetrahydrofuryl, pyrrolidinyl,
  • pyridyl pyrimidinyl
  • pyridazinyl pyrimidinonyl
  • pyridazinonyl pyridazinonyl and thienyl.
  • alkyl represents a straight-chain or branched
  • Alkyl radical preferably having 1 to 15, 1 to 12, 1 to 10, 1 to 8, 1 to 6, 1 to 4 or 1 to 3 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred. The following may be mentioned by way of example and preferably: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-, i-, s- or t-butyl, n-pentyl and n-hexyl.
  • alkenyl represents a straight-chain or branched alkenyl radical having preferably 2 to 6 or 2 to 4 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched alkenyl radical having 2 to 4 carbon atoms is preferred.
  • the following may be mentioned by way of example and preferably: vinyl, allyl, isopropenyl and n-but-2-en-1-yl.
  • aryl stands for an aromatic radical having preferably 6 to 10 carbon atoms.
  • Preferred aryl radicals are phenyl and naphthyl.
  • Cycloalkyl in the context of the invention represents a cycloalkyl group with preferably 3 to 8, 3 to 7 or 3 to 6 carbon atoms. Examples and preferably mentioned are: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
  • alkoxy preferably represents a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 6, 1 to 4 or 1 to 3 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 3 carbon atoms is preferred.
  • the following may be mentioned as examples and preferably: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, t-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy.
  • Alkoxycarbonyl in the context of the invention preferably represents a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms, which is linked via a carbonyl group.
  • a straight-chain or branched alkoxycarbonyl radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred.
  • the following may be mentioned as examples and preferably: methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl and t-butoxycarbonyl.
  • Alkanoyl in the context of the invention preferably represents a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms, which carries a double-bonded oxygen atom in the 1 position and is linked via the 1 position.
  • a straight-chain or branched alkanoyloxy radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred.
  • the following may be mentioned as examples and preferably: formyl, acetyl, propionyl, n-butyryl, i-butyryl, pivaloyl and n-hexanoyl.
  • alkanoyloxy preferably represents a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6, 1 to 5 or 1 to 3 carbon atoms, which carries a double-bonded oxygen atom in the 1 position and an oxygen atom in the 1 position via a further oxygen atom is linked.
  • a straight-chain or branched alkanoyloxy radical having 1 to 3 carbon atoms is preferred. Examples include and are preferably: acetoxy, propionoxy, n-butyroxy, i-butyroxy, pivaloyloxy and n-hexanoyloxy.
  • monoalkylamino represents an amino group with a straight-chain or branched alkyl substituent which preferably has 1 to 6, 1 to 4 or 1 to 2 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched monoalkylamino radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred.
  • the following may be mentioned by way of example and preferably: methylamine, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, t-butylarnino, n-pentylamino and n-hexylamino.
  • dialkylarnino represents an amino group with two identical or different straight-chain or branched alkyl substituents, which preferably each have 1 to 6, 1 to 4 or 1 to 2 carbon atoms.
  • Straight-chain or branched dialkylamino radicals each having 1 to 4 carbon atoms are preferred.
  • the following may be mentioned by way of example and preferably: NN-dimethylamino, NN-diethylamino, N-ethyl-N-methylamino, N-methyl-Nn-propylamino, N- isopropyl-Nn-propylamino, Nt-butyl-N-methylamino, N- Ethyl-Nn-pentylamino and
  • mono- or di-ylaminocarbonyl represents an amino group which is linked via a carbonyl group and which has one straight-chain or branched or two identical or different straight-chain or branched alkyl substituents, preferably each with 1 to 4 or 1 to 2 Has carbon atoms.
  • methylaminocarbonyl ethylaminocarbonyl, isopropylaminocarbonyl, t-butylaminocarbonyl, NN-dimethylaminocarbonyl, NN-diethylaminocarbonyl, N-ethyl-N-methylaminocarbonyl and N-t-butyl-N-methylaminocarbonyl.
  • monoacylamino represents an amino group having a straight-chain or branched alkanoyl substituent which preferably has 1 to 6, 1 to 4 or 1 to 2 carbon atoms and is linked via the carbonyl group.
  • a monoacylamino radical having 1 to 2 carbon atoms is preferred. exemplary and preferably, the following may be mentioned: formamido, acetamido, propionamido, n-butyramido and pivaloylamido.
  • alkoxycarbonylamino represents an amino group with a straight-chain or branched alkoxycarbonyl substituent which preferably has 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms in the alkoxy radical and is linked via the carbonyl group.
  • An alkoxycarbonylarnino radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred. Examples that may be mentioned are: methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, n-propoxycarbonylamino and t-butoxycarbonylamino.
  • 5- to 6-membered heteroaryl with up to 3 identical or different heteroatoms from the series S, N and / or O preferably stands for an aromatic heterocycle in the context of the invention which is via a ring carbon atom of the heteroaromatic, optionally also via a ring nitrogen atom of the heteroaromatic is linked.
  • aromatic heterocycle in the context of the invention which is via a ring carbon atom of the heteroaromatic, optionally also via a ring nitrogen atom of the heteroaromatic is linked.
  • Examples include: furanyl, pyrrolyl, thienyl, thiazolyl, oxazolyl,
  • Imidazolyl triazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl. Pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, furyl and thiazolyl are preferred.
  • S, N and / or O preferably stands for a heterocycle which can contain one or two double bonds and which is linked via a ring carbon atom or a ring nitrogen atom.
  • a 5- to 7-membered saturated heterocycle with up to 2 identical or different heteroatoms from the S, N and / or O series is preferred. Examples include: tetrahydrofur-2-yl,
  • Piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl and pyrrolidinyl are preferred.
  • Halogen in the context of the invention includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. Fluorine, chlorine or bromine are preferred.
  • the compounds according to the invention can be expressed in stereoisomeric forms which are either like images and mirror images
  • the invention relates both to the enantiomers or diastereomers and to their respective mixtures. Like the diastereomers, the racemic forms can be separated into the stereoisomerically uniform constituents in a known manner.
  • the compounds according to the invention can also be present as salts.
  • Physiologically acceptable salts are preferred in the context of the invention.
  • Physiologically acceptable salts can be salts of the compounds according to the invention with inorganic or organic acids.
  • Salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid or sulfuric acid, or salts with organic carbon or sulfonic acids such as acetic acid, propionic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, citric acid, tartaric acid, lactic acid, benzoic acid or methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid are preferred , Benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid or naphthalenedisulfonic acid.
  • Physiologically acceptable salts can also be salts of the compounds according to the invention with bases, such as, for example, metal or ammonium salts.
  • bases such as, for example, metal or ammonium salts.
  • alkali metal salts for example sodium or potassium salts
  • alkaline earth metal salts for example magnesium or calcium salts
  • ammonium salts which are are derived from ammonia or organic amines, such as, for example, ethylamine, di- or triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, di- or triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, dibenzylamine, N-methylmorpholine, dihydroabietylamine, 1-ephenamine, methylpiperidine, Arginine, lysine, ethylenediamine or 2-phenylethylamine.
  • the compounds according to the invention can also be present in the form of their solvates, in particular in the form of their hydrates.
  • prodrugs refer to those derivatives of the compounds of the general formula (I) which themselves may be less biologically active or also inactive, but which, after application under physiological conditions, are converted into the corresponding biologically active form (for example metabolically, solvolytically or on other way).
  • X represents O, S, CH 2 or CF 2 ,
  • R 1 and R 2 are the same or different and represent hydrogen or methyl
  • R 3 and R 4 are the same or different and represent hydrogen, halogen, (Cx-C ⁇ -alkyl,
  • R 5 represents hydrogen, (dC 3 ) alkyl, fluorine, chlorine or bromine, stands for (Cx-C ⁇ -alkyl or a group of the formula -S (O) 2 -R 10 , -NR u -C (O) -R 12 , -CH 2 -R 13 or -MR 14 , in which
  • R 22 , R 23 , R 24 , R 25 , R 26 , R 27 and R 28 are the same or different and each represents hydrogen, phenyl, benzyl, (dC ⁇ alkyl or (C 5 -C 7 ) cycloalkyl, which in turn, if appropriate, one or more times, identically or differently, by halogen, hydroxy, amino, carboxyl, (dC 4 ) - alkoxy, (dC 4 ) -alkoxycarbonyl, (dC 4 ) - alkoxycarbonylamino or (C 1 -C 5 ) - Alkanoyloxy are substituted,
  • R and R 17 are the same or different and are independently hydrogen, straight-chain or branched (Ci-C ⁇ alkyl, which one or more times, the same or different, by
  • (C! -C 4 ) alkoxy, (dC ⁇ alkoxycarbonyl, carboxyl, pyridyl or phenyl may be substituted, the latter in turn optionally being substituted by halogen, trifluoromethyl, (-C-C) -alkyl or (C ⁇ -C) -alkoxy,
  • (-C-C 4 ) alkyl or (-C-C 4 ) - alkoxy is substituted, or for (C5-C7) cycloalkyl or a 5- to 7-membered heterocycle containing one to two nitrogen atoms, cycloalkyl and heterocycle are in turn optionally substituted by (C i -C 4 ) alkyl,
  • R and R together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- to 7-membered saturated heterocycle, which contain up to two further heteroatoms from the series N, O and / or S and by amino, (-C-C 4 ) -alkyl, (CC) -alkoxy carbonyl, (Cj-C 4 ) -alkoxycarbonylamino or phenyl may be substituted,
  • R 11 represents hydrogen, straight-chain or branched (C ⁇ -C 4 ) alkyl, benzyl, (C3-C 7 ) cycloalkyl or a 5- to 7-membered heterocycle containing one to two nitrogen atoms, cycloalkyl and heterocycle optionally are substituted by (-CC 4 ) -alkyl,
  • R 29 represents straight-chain or branched (C 1 -C 4 ) alkyl
  • R 30 and R 31 are the same or different and independent of each other
  • R 30 and R 31 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- to 7-membered saturated heterocycle which contains up to two further heteroatoms from the series, N, O and / or S and are replaced by amino, ( Cj-di) - alkyl, (Cj-
  • C) -alkanoyl, aminocarbonyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxycarbonyl, (Cj-C 4 ) -alkoxycarbonylamino or phenyl may be substituted
  • Heteroatoms from the series N, O and / or S which is optionally selected from the group (-C-C 4 ) alkyl, hydroxy, oxo, (dC) - alkoxy, halogen by one, two or three identical or different substituents, Cyano, carboxyl and (dC ⁇ -alkoxycarbonyl is substituted,
  • R and R 35 are the same or different and represent hydrogen, (d-
  • Cycloalkyl phenyl or for 5- to 6-membered heteroaryl with up to three identical or different heteroatoms from the series N, O and / or S, where phenyl and heteroaryl in turn are optionally one or two times the same or equally different, substituted by hydroxy, amino, cyano, halogen, (d- C 4 ) alkyl, trifluoromethyl, (dC 4 ) alkoxy, carboxyl or (d- C) alkoxycarbonyl,
  • R 14 has the meaning of R 10 given above,
  • R 7 represents hydrogen, methyl or acetyl.
  • X represents O, S or CH 2 ,
  • R 1 and R 2 represent hydrogen
  • R 3 and R 4 are identical or different and represent methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, trifluoromethyl, chlorine or bromine,
  • R 5 represents hydrogen
  • R 6 for (C r C 3 ) alkyl or for a group of the formula -S (O) 2 -R 10 , -NH-C (O) - R 12 , -CH 2 -R 13 , -C (O) -R 14 or -CH (OH) -R 41 , wherein R 10 stands for phenyl or for 5- to 6-membered heteroaryl with up to three identical or different heteroatoms from the series N, O and / or S, which may be mono- or discrete, identical or different, by fluorine, chlorine, bromine , Hydroxy, Cyano, Trifluormethyl, (-C-C 4 ) alkyl, (dC 4 ) alkoxy, carboxyl or (dC) - alkoxycarbonyl are substituted,
  • R 16 and R 17 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- to 6-membered saturated heterocycle which contains a further hetero atom from the series N, O or S and is replaced by (C i -C 4 ) - alkyl can be substituted,
  • R 12 stands for straight-chain or branched (Ci-Cg ⁇ alkyl which is optionally substituted by phenoxy or benzyloxy,
  • R 13 for 5- to 6-membered heteroaryl with up to three identical or different heteroatoms from the series N, O and / or S, which is optionally selected from the group (dC) - alkyl, hydroxy by one or two identical or different substituents , (dC 4 ) -alkoxy, fluorine, chlorine, bromine, cyano, carboxyl and (dG -alkoxycarbonyl) is substituted, or stands for the group -NR 34 R 35 , in which
  • R 34 represents (dC 6 ) alkyl or (C 5 -C 7 ) cycloalkyl
  • R 35 stands for benzyl, which is optionally substituted in the phenyl ring by hydroxy, (-CC) alkoxy, (-C-C 4 ) alkyl, trifluoromethyl, fluorine, chlorine or cyano,
  • R 14 represents a group of the formula -NR 42 R 43 , in which
  • R 42 represents hydrogen, (dC 6 ) -alkyl or (C 5 -C 7 ) -cycloalkyl
  • R 43 represents hydrogen or (dC) - alkyl, which can be substituted by phenyl,
  • R 42 and R 43 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- to 6-membered saturated heterocycle which contain a further hetero atom from the series N, O or S and by (C 1 -C 4 ) - alkyl can be substituted
  • R 41 represents phenyl which is optionally mono- or disubstituted, identical or different, by fluorine, chlorine, bromine, (dC) -alkyl, (dC 4 ) -alkoxy, cyano, trifluoromethyl or (dC ⁇ -alkoxycarbonyl),
  • R 7 represents hydrogen
  • X represents CH 2 or in particular oxygen
  • R 1 and R 2 represent hydrogen
  • R 3 and R 4 are the same or different and represent methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, trifluoromethyl, chlorine or bromine,
  • R 5 represents hydrogen
  • R 6 represents methyl, ethyl, n- or iso-propyl or a group of the formula -S (O) 2 -R 10 , -CH 2 -R 13 or -C (O) -R 14 , in which
  • R 10 represents phenyl, pyridyl, pyrimidinyl or pyridazinyl, which may be one or two, identical or different, by fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, cyano, trifluoromethyl, (C1-C4) -alkyl, (d- C 4 ) Alkoxy, carboxyl or (dC 4 ) alkoxycarbonyl are substituted,
  • R 13 is pyridyl, pyrimidinyl or pyridazinyl, which are optionally selected from the group (dC 4 ) - alkyl, hydroxy, (dC 4 ) alkoxy, fluorine, chlorine, bromine, cyano, carboxyl and (by one or two identical or different substituents) dC 4 ) -alkoxycarbonyl, or represents the group -NR 34 R 35 , in which
  • R 34 represents (dC 4 ) alkyl or (C 5 -C 7 ) cycloalkyl
  • R 35 represents benzyl, which is optionally substituted in the phenyl ring by hydroxy, (dC 4 ) alkoxy, (dC 4 ) alkyl, trifluoromethyl, fluorine, chlorine or cyano,
  • R 14 represents a group of the formula -NR 42 R 43 , wherein
  • R 42 represents hydrogen, (dC 4 ) alkyl or (C 5 -C 7 ) cycloalkyl
  • R 43 represents hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl, which can be substituted by phenyl,
  • R 7 represents hydrogen
  • radical definitions specified in detail in the respective combinations or preferred combinations of radicals are also replaced by radical definitions of other combinations, regardless of the respectively specified combinations of the radicals.
  • R 3 and R 4 are identical or different and represent bromine, trifluoromethyl, ethyl, cyclopropyl and in particular methyl or chlorine,
  • R represents isopropyl
  • R 36 is preferred for unsubstituted or substituted alkyl having 1 to 10 carbon atoms, for alkenyl having 2 to 4 carbon atoms, for each unsubstituted or substituted phenyl, naphthyl, benzyl, thiophenyl, imidazolyl, thiazolyl.
  • R 36 stands in particular for alkyl having 1 to 10 carbon atoms which is optionally substituted by phthalimido or oxo, vinyl or allyl, unsubstituted or by -CC 4 -alkoxy, C1-C 4 -alkyl, halogen, ureylene, hydroxy, Nitro, alkycarbonyl, alkylcarbonylamino and / or bis-benzylamino substituted phenyl, for unsubstituted or substituted by nitro, for thiophenyl optionally by
  • Alkoxycarbonyl, oxazolyl or the group -CH -NH-CO-chlorophenyl is substituted, for imidazolyl optionally substituted by alkyl, for thiazolyl or naphthyl optionally substituted by alkylcarbonylamino.
  • R preferably represents unsubstituted or substituted alkyl having 1 to 10 carbon atoms, unsubstituted or substituted cycloalkyl having 5 to 8 carbon atoms, each unsubstituted or substituted phenyl or benzyl.
  • R 37 stands in particular for alkyl which is optionally substituted by phenoxy and has 1 to 10, preferably 1 to 6, carbon atoms, in each case phenyl or benzyl which is unsubstituted or substituted by alkoxy or phenyl, and cyclohexyl which is optionally substituted by alkyl.
  • R 38 preferably represents hydrogen, unsubstituted or substituted alkyl having 1 to 6 carbon atoms, or phenyl optionally substituted by alkyl.
  • R 39 preferably represents unsubstituted or substituted alkyl having 1 to 8
  • Carbon atoms for each unsubstituted or substituted phenyl, benzyl, naphthyl, anthraquinonyl, tetrahydronaphthyl, tetrahydroquinoline, benzotriazolyl, benzdioxolanyl, thiadiazolyl, pyrazanyl, morpholinyl, thiazolyl or pyrrolidinyl, for unsubstituted or substituted phenylcarbonyl or pyrrolidinyl, unsubstituted or substituted phenylcarbonyl, or unsubstituted or substituted unsubstituted phenylcarbonyl or pyridolidyl, unsubstituted or substituted phenylcarbonyl or unsubstituted phenyl or unsubstituted phenyl or unsubstituted phenyl or unsubstituted phenyl or unsubsti
  • R 39 stands in particular for unsubstituted or substituted by cyano or alkoxycarbonyl alkyl having 1 to 6 carbon atoms, unsubstituted or substituted by alkyl cyclohexyl, each unsubstituted or substituted by haloalkyl, alkyl, halogen, unsubstituted or substituted phenoxy, phenyl, - SO 2 -phenyl, benzyl, carboxy, alkoxy, nitro, cyano and / or alkoxycarbonyl substituted phenyl, for benzyl optionally substituted by haloalkyl, for alkoxy substituted phenoxycarbonyl, for phenylcarbonyl, for anthraquinolyl, for alkoxy substituted tetrahydronaphthyl, for phenyl substituted benztriazole , for naphthyl, for benzdioxolanyl, for thiadiazoly
  • R 38 and R 39 together with the nitrogen atom to which they are attached also form an unsubstituted or substituted, saturated or unsaturated 5 to 7-membered heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O.
  • R 38 and R 39 together with the nitrogen atom to which they are attached preferably form a morpholine, pyrrolidine, tetrahydroquinoline or a pyrazane radical substituted by one or more alkoxycarbonyl, alkyl and / or oxo substituents
  • R 40 preferably represents unsubstituted or substituted alkyl having 1 to 8 carbon atoms, unsubstituted or substituted alkylene having 2 to 8 carbon atoms
  • R 40 stands in particular for phenyl, benzyloxy, cyclopentyl, alkylcarbonyloxy, alkoxycarbonyl, unsubstituted or substituted by halogen and alkyl, phenoxy, alkylcarbonylamino, piperidinyl, alkoxy, dialkylamino-alkoxy-pyridinyl, pyridinyl, pyridanyl, pyridinyl, phenoxy, alkylcarbonylamino, unsubstituted or morpholine alkyloxy , Benzdioxan, Imidazolyl, Triazolyl, Phenylcarbonylamino, Benz-dioxolan and / or Benzthiazolidinthioxolyl substituted alkyl with 1 to 6 carbon atoms or
  • the compounds of the general formula (I) according to the invention can be prepared by reacting one of the following process variants [A], [B] or [C] with reactive phenol derivatives of the general formulas (Ila-c) with reactive phenyl derivatives of the general If necessary, formulas (ffla-c) in the presence of inert solvents and catalysts and, if appropriate, with isolation of the intermediates of the general formulas (IV), (TVa), (IVb) or (TVc) or directly to give compounds of the formula (I), where the substituents R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 and X and Z each have the meanings given above,
  • Z ' has the meaning given for Z or represents a nitro, amino, acetamido, benzyloxycarbonylamino or tert-butoxycarbonylamino group
  • PG stands for a suitable protective group.
  • Coupling catalysts such as Pd, Rh and / or Cu compounds may be mentioned as examples of catalysts.
  • Examples of the reactive groups V and W may be mentioned: halogen, hydroxy, CH Br, mercapto, amino, CHO, Li, or magnesium, tin, boron, copper, cerium or zinc derivatives.
  • the phenol derivatives of the general formulas (Ila-c) which can be used according to the invention are known or can be prepared by known methods [compare e.g. Ogata et al., Tetrahedron 26: 731-736 (1970); Borsche et al., Justus Liebigs Ann. Chem. 450, 82 (1926); Pickholz, J. Chem. Soc, 685 (1946); Truce, J. Amer. Chem.
  • phenyl derivatives of the general formulas (ffla-c) are also known or can be prepared by known methods [compare, for example, van de Bunt, Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 48, 131 (1929); Valkanas, J. Chem. Soc, 5554 (1963); Thea et al., J. Org. Chem. 50, 1867-1872 (1985); Baker et al., J. Chem. Soc, 2303-2306 (1948); Miller et al., J. Med. Chem. 23 (10), 1083-1087 (1980)].
  • reaction of the starting compounds (Ila-c) with (ffla-c) generally takes place under normal pressure. However, it can also be carried out under increased or reduced pressure.
  • the reaction can be carried out in a temperature range from -100 ° C to + 200 ° C, preferably between -78 ° C and + 150 ° C in the presence of inert solvents.
  • inert solvents dimethyl sulfoxide (DMSO), dimethylformamide (DMF), N-methyl-2-pyrrolidinone (NMP), tetrahydrofiirane (THF), diethyl ether, dichloromethane etc.
  • the compounds of formula (I) according to the invention show a surprising and valuable spectrum of pharmacological activity and can therefore be used as versatile medicaments.
  • they can be used for all indications that can be treated with natural thyroid hormones, such as, for example and preferably, depression, goiter or thyroid cancer.
  • Arteriosclerosis, hypercholesterolemia and dyslipidemia can preferably be treated with the compounds of formula (I) according to the invention. Beyond that too
  • the compounds are also suitable for the treatment of certain respiratory diseases, in particular pulmonary emphysema and for the medicinal promotion of pulmonary maturation.
  • the compounds are also suitable for the treatment of pain and migraines, for neuronal repair (remyelination) and for the treatment of Alzheimer's disease.
  • the compounds are also suitable for the treatment of osteoporosis, cardiac arrhythmias, hypothyroidisms and skin diseases.
  • connections can also be used to promote and regenerate the
  • the active substances according to the invention open up further treatment alternatives and represent an enrichment of the pharmaceutical industry.
  • the inventive substances show
  • the activity of the compounds according to the invention can e.g. Test in vitro using the T3 promoter assay cell test described below:
  • the test is carried out with a stably transfected human HepG2 hepatocarcinoma cell which expresses a luciferase gene under the control of a thyroid hormone-regulated promoter.
  • the vector used for transfection carries a minimal thymidine kinase promoter with one in front of the luciferase gene
  • Thyroid hormone - responsive element which consists of two inverted palindromes of 12 bp each and an 8 bp spacer.
  • the cell cultures are sown in 96-well plates in Eagle's Minimal Essential Medium with the following additives: glutamine, tricine [N- (tris (hydroxymethyl) methyl) glycine], sodium pyruvate, non-essential amino acids (L- Ala, L-
  • test substance or reference compound T3, T4
  • costimulator retinoic acid T3, T4
  • the cells are then lysed by luciferase by adding a buffer containing triton and luciferin (Promega) and immediately measured luminometrically.
  • the EC50 values of each connection are calculated.
  • the compounds according to the invention also show surprisingly advantageous properties in the tests described below: Test descriptions for the detection of pharmacologically active substances:
  • the substances that are to be tested for their serum cholesterol-lowering effect in vivo are administered orally to male mice with a body weight between 25 and 35 g.
  • the substances are administered orally once a day for 7 days.
  • the test substances are, for example, in a solution of Solutol HS 15 + ethanol + saline solution (0.9%) in a ratio of 1 + 1 + 8 or in a solution
  • Solutol HS 15 + saline (0.9%) dissolved in a ratio of 2 + 8.
  • the dissolved substances are applied in a volume of 10 ml / kg body weight with a gavage. Animals that are treated in the same way but only receive the solvent (10 ml / kg body weight) without test substance serve as a control group.
  • the effect of the test substances on the serum cholesterol concentration is determined by subtracting the cholesterol value of the 1st blood sample (previous value) from the cholesterol value of the 2nd blood sample (after treatment). The differences of all cholesterol values in a group are averaged and compared with the mean value of the differences in the control group. Statistical evaluation is carried out using Student's t-test after the variances have been checked for homogeneity.
  • Control groups statistically significant (p ⁇ 0.05) lower by at least 10%, are considered to be pharmacologically active.
  • the animals are weighed and killed after the blood is drawn.
  • the hearts are removed and weighed.
  • An effect on the cardiovascular system can be determined by a significant increase in heart weight.
  • a change in body weight can be used as a further parameter for the substance effect.
  • the cholesterol-lowering effect of the compounds according to the invention can also be checked on normocholesterolemic dogs by oral administration of the test substances for 5-7 days.
  • Influence of substances can be used, inter alia, to determine the expression of the mRNA of the "HCN2" ion channel ("hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channel”) in mouse or rat hearts [cf. also: Trost et al., Endocrinology 141 (9), 3057-3064 (2000); Gloss et al., Endocrinology 142 (2), 544-550 (2001); Pachuki et al., Circulation Research 85, 498-503 (1999)]:
  • mRNA of the "type polarization-activated cyclic nucleotide-gated" cation channel (HCN2) in rat hearts was determined by real-time PCR (TaqMan-PCR; Heid et al., Genome Res. 6 (10), 986-994) After preparation of the heart, the total RNA is isolated using RNaesy columns (Qiagen), digested with DNase and then rewritten into cDNA (SUPERSCRIPT-II
  • This assay can also be carried out in an analogous manner with mouse hearts.
  • the sequence of the "forward” and “reverse” primer in this case was 5'-CGAGGTGCTGGAGGAATACC-3 'and 5'-CTAGCCGGTCAATAGCCACAG-3', that of the fluorescent sample 5'-6FAM-CATGATGCGGCGTGCCTTTGAG-TAMRA-3.
  • all customary forms of application come into consideration, that is to say orally, parenterally, by inhalation, nasally, sublingually, buccally, rectally or externally, for example transdermally, particularly preferably orally or parenterally.
  • parenteral administration intravenous, intramuscular, subcutaneous administration should be mentioned in particular, for example as a subcutaneous depot. Oral application is very particularly preferred.
  • the active ingredients can be administered alone or in the form of preparations.
  • suitable preparations include Tablets, capsules, pellets, coated tablets, pills, granules, solid and liquid aerosols, syrups, emulsions, suspensions and solutions.
  • the active ingredient must be present in such an amount that a therapeutic effect is achieved.
  • the active ingredient can be present in a concentration of 0.1 to 100% by weight, in particular 0.5 to 90% by weight, preferably 5 to 80% by weight.
  • the concentration of the active ingredient should be 0.5-90% by weight, i.e. the active ingredient should be in
  • Amounts are available which are sufficient to achieve the dosage range indicated.
  • the active ingredients can be converted into the customary preparations in a manner known per se. This is done using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable carriers, auxiliaries, solvents, vehicles, emulsifiers and / or dispersants.
  • auxiliary substances are: water, non-toxic organic solvents such as e.g. Paraffins, vegetable oils (e.g. sesame oil), alcohols (e.g.
  • Ethanol, glycerin glycols (e.g. polyethylene glycol), solid carriers such as natural or synthetic stone powder (e.g. talc or silicates), sugar (e.g. milk sugar), emulsifiers, dispersants (e.g. polyvinylpyrrolidone) and lubricants (e.g. magnesium sulfate).
  • tablets can of course also contain additives such as sodium citrate together with additives such as starch, gelatin and the like.
  • Aqueous preparations for oral administration can also be mixed with flavor enhancers or colorants.
  • doses of 0.001 to 5 mg / kg, preferably 0.001 to 3 mg kg, of body weight are preferably administered per 24 hours.
  • the new active ingredients can be used alone and, if necessary, also in combination with other active ingredients, preferably from the group CETP inhibitors, antidiabetic agents,
  • the crude product is purified on 70 g of silica gel (elution Tol / EA; 9: 1). 0.7 g (72%) of 2-isopropyl-4- [4-nitro-2,6-bis (trifluoromethyl) phenoxy] phenol are obtained.
  • reaction mixture is mixed with 1.1 ml of IN tetrabutylammonium fluoride solution in THF and stirred for one hour.
  • the solvent is removed in vacuo and the residue is taken up in dichloromethane and pH 7 buffer solution.
  • the aqueous phase is extracted with dichloromethane, the combined organic phases are washed with saturated NaCl solution, dried and evaporated. Chromatographic purification and crystallization from ether / petroleum ether gives 335 mg (73%) of N- [4- (4-hydroxy-3-isopropylphenoxy) -3,5-dimethylphenyljhexanamide.
  • the listed carboxamides are in a 2-step sequence by automated parallel synthesis from 4- [l- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -2-isopropyl-4-phenoxy] -3,5-bis- (trifluoromethyl) aniline and the corresponding carboxylic acid chlorides and subsequent desilylation according to the following general procedure.
  • the purity of the compounds produced is determined by HPLC.
  • the compounds are characterized by LC-MS.
  • the listed carboxamides are in a 2-step sequence by automated parallel synthesis from 4- [l- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -2-isopropyl-4-phenoxy] -3,5-bis- (trifluoromethyl) aniline and the corresponding carboxylic acids and subsequent DesilyHtation according to the following general procedure manufactured.
  • the purity of the compounds produced is determined by HPLC.
  • the compounds are characterized by LC-MS.
  • reaction mixture is now mixed with 10 molar equivalents of TBAF (IM solution in tetrahydrofuran).
  • TBAF IM solution in tetrahydrofuran
  • the mixture is stirred at 23 ° C. for 16 hours, diluted with 3 ml of dichloromethane and washed with 3 ml of water. After filtration through a cartridge filled with 1.3 g of Extrelut, the mixture is evaporated under reduced pressure. The remaining residue is purified by means of preparative HPLC (Kromasil; 100 C18; 50 x 20 mm column from Grom; gradient acetonitrile / water 30:70 - 90:10).
  • the sulfonic acid amides listed are obtained in a 2-step sequence by automated parallel synthesis from 4- [l- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -2-isopropyl-4-phenoxy] -3,5-bis-methylaniline and the corresponding sulfonic acid chlorides and subsequent desilylation according to the following general procedure.
  • the purity of the compounds produced is determined by HPLC.
  • the compounds are characterized by LC-MS.
  • the reaction mixture is mixed with a spatula tip of acidic and a spatula tip of basic ion exchanger, the mixture is stirred for 15 minutes, filtered and the solvent is removed in vacuo. It is taken up again in THF and 1 mol equivalent of TBAF (1.1M solution in tetrahydrofuran) is added. The mixture is stirred for 22 hours at 23 ° C., mixed with a spatula tip of acidic ion exchanger, stirred for 10 minutes and filtered and the solvent is removed in vacuo. You take up in DMF and evaporate again.
  • the described ureas are in a 2-step sequence by automated parallel synthesis from 4- (4 - ⁇ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy ⁇ -3-isopropylphenoxy) -3,5-dimethylaniline and the corresponding isocyanates and the following DesilyHtation manufactured according to the following general working instructions.
  • the purity of the compounds produced is determined by HPLC.
  • the connections are characterized by LC-MS.

Landscapes

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Abstract

Die Erfindung betrifft neue Phenol-Derivate, Verfahren zur ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln.

Description

.PHENOL-DERIVATE UND IHRE VERWENDUNG IN ARZNEIMITTELN
Die Erfindung betrifft neue Phenol-Derivate, Nerfahren zur ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln.
In der EP-A-580 550 werden Oxamsäure-Derivate beschrieben, die cholesterolsen- kende Eigenschaften in Säugetieren besitzen. Als pharmakologische Eigenschaft wird die Reduktion von Plasma-Cholesterol, insbesondere von LDL-Cholesterol hervorgehoben. Cholesterol-senkende Wirkungen werden auch in der EP-A-.188 351 beschrieben für bestimmte Diphenylether mit Thyroid-Hormon-ähnlichen Wirkungen.
Diphenylether als Thyroid-Rezeptor-Liganden werden ebenso in WO 99/00353 und WO 00/39077 offenbart. Weitere Diphenyl-Derivate mit Thyroid-Hormon-ähnlichen Eigenschaften werden in den Anmeldungen WO 98/57919, WO 99/26966, WO
00/51971 und WO 00/58279 beschrieben. Bestimmte Diphenyl-Sulfone zur Behandlung von Haarverlust werden in WO 00/72810 und WO 00/73265 beansprucht.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen mit pharmakologischen Wirkungen.
Es wurde nun gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000002_0001
in welcher X fiir O, S, SO, SO2, CH2, CHF, CF2 oder fiir NR8 steht, worin R8 Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl bedeutet,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder (d-C4)-Alkyl stehen,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Cyano, (CrC6)-Alkyl, CF3, CHF2, CH2F, Vinyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl stehen, wobei mindestens einer der beiden Substituenten ungleich Wasserstoff ist,
R5 für Wasserstoff, (C j -C4)-Alkyl oder Halogen steht,
R6 für eine (C1-C4)-Alkyl, Br, CI oder fiir eine Gruppe der Formel -S-R9, -S(O)„- R10, - RH-C(O)-R12, -CH2-R13 oder -M-R14 steht, worin
R9 fiir (C1-C10)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C6-C10)- Aryl, (C6-C10)-Arylmethyl oder fiir einen gesättigten, partiell ungesättigten oder aromatischen 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu vier gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, wobei die vorgenannten Reste gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Hydroxy, Oxo, Cyano, (d-C^-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Carboxyl und (C C )- Alkoxycarbonyl substituiert sind,
n für die Zahl 1 oder 2 steht,
R10 für OR15, NR16R17, ( -C^-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C2-C6)-
Alkenyl, (C6-C10)-Aryl, (C6-C10)-Arylmethyl oder für einen gesättig- ten, partiell ungesättigten oder aromatischen 5- bis 10-gliedrigen
Heterocyclus mit bis zu vier gleichen oder verschiedenen Hetero- atomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, wobei die vorgenannten Reste gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Oxo, Cyano, Nitro, Amino, NR18R19, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkyl, gegebenenfalls durch R20 substituiertes (CrC6)-Alkoxy, (C3-C8)-
Cycloalkyl, (C6-C10)-Aryl, welches seinerseits gegebenenfalls durch Halogen, (d-C^-Alkyl, (d-C )-Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro oder Cyano substituiert ist, -O-C(O)-R21, -C(O)-OR22, -C(O)-NR23R24, -SO2-NR25R26, -NH-C(O)-R27 und -NH-C(O)-OR28 substituiert sind, wobei
R15, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27 und R28 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, (d-C6)-Alkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Hydroxy, Amino, Carboxyl, (d-C4)-Alkoxy, (d-C^-Alkoxycarbonyl, (d-C4)-Alkoxycarbonylarnino, (Q- C5)-Alkanoyloxy, einen Heterocyclus oder durch seinerseits gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiertes Phenyl substituiert sind,
und
1 Ä 17
R und R gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (Ci-C^-Alkyl, welches ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Mono-(C1-C6)-alkylamino, Di-(Cι-C6)-alkylamino, (C1-C4)- Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Pyridyl oder (Cg- Cιo)-Aryl substituiert sein kann, wobei letzteres seinerseits gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, (Ci-C^-Alkyl oder (C1-C6)-Alkoxy substituiert ist, für (C6-C1o)-Aryl, das gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, (Cj-Cg^Alkyl oder (C1-Cg)-Alkoxy substituiert ist, oder für (C3-Cg)-Cycloalkyl oder einen 5- bis 7-gliedrigen, ein bis zwei Stickstoffatome enthaltenden Heterocyclus stehen, wobei Cycloalkyl und Heterocyclus ihrerseits gegebenenfalls durch (Cι-C4)-Alkyl substituiert sind,
oder
Figure imgf000005_0001
gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten, gegebenenfalls benzoannellierten Heterocyclus bilden, der bis zu zwei weitere
Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthalten und durch Amino, (Cι-Cg)-Alkyl, (Cj-C^-Alkoxycarbonyl, (C^
C^-Alkoxycarbonylamino oder Phenyl substituiert sein kann,
R11 für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (Cι-Cö)-Alkyl, welches ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Mono- (C1-C6)-alkylamino, Di-(C1-C6)-alkylamino, (CrC4)-Alkoxy, (Cr
C6)-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Pyridyl oder (C6-C10)-Aryl substituiert sein kann, wobei letzteres seinerseits gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, (Cι-Cg)-Alkyl oder (Ci-C^-Alkoxy substituiert ist, für (C3-Cg)-Cycloalkyl oder für einen 5- bis 7-gliedrigen, ein bis zwei Stickstoffatome enthaltenden Heterocyclus steht, wobei
Cycloalkyl und Heterocyclus gegebenenfalls durch (Cι-C )-Alkyl substituiert sind,
R12 für geradkettiges oder verzweigtes (Cι-C15)-Alkyl, das durch (C3-C8)- Cycloalkyl,
Figure imgf000005_0002
Phenyl, Phenoxy oder Benzyloxy substituiert sein kann, wobei die genannten Aromaten ihrerseits jeweils bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Halogen,
Figure imgf000006_0001
oder (Cι-C4)-Alkoxy substituiert sein können,
für (C3-C8)-Cycloalkyl, das durch
Figure imgf000006_0002
oder Phenyl substituiert sein kann,
für (Cg-C^-Arvl, das bis zu dreifach gleich oder verschieden durch (Cχ-C6)-Alkyl, (Cι-Cg)-Alkoxy, Halogen, Cyano, Amino, Trifluormethyl oder Phenyl substituiert sein kann,
oder
für einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten oder aromatischen, gegebenenfalls benzoannellierten Heterocyclus mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht,
oder
eine Gruppe der Formel -OR29 oder -NR30R31 bedeutet,
worin
R29 für geradkettiges oder verzweigtes (Cι-C6)-Alkyl steht,
und
R30 und R31 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander
für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes
Figure imgf000006_0003
Alkyl, das durch AminocarbonyL eine Gruppe der Formel -NR32R33, 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl, das bis zu 3 Hetero- atome ausgewählt aus der Reihe N, O und/oder S enthält, oder durch Phenyl substituiert sein kann, wobei Phenyl gegebenenfalls bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Halogen, (Cι-C4)-Alkyl, Trifluormethyl oder
Figure imgf000007_0001
substituiert ist,
für (C3-C8)-Cycloalkyl, das durch (CrC )-Alkyl substituiert sein kann,
10 für (C6-Cιo)-Aryl, das bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, (CrC4)-Alkyl, Trifluormethyl, (CrC4)- Alkoxy, Amino, Phenyl oder Phenoxy substituiert sein kann,
15 oder
für einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten, ein oder zwei Stickstoffatome enthaltenden Heterocyclus, der gegebenenfalls durch (C1-C )-Alkyl oder eine Oxo-Gruppe 20 substituiert ist, stehen,
wobei
R32 und R33 gleich oder verschieden sind und unabhängig 25 voneinander für Wasserstoff, (Ci-C^-Alkyl, Phenyl oder (C6-C10)-Arylsulfonyl stehen,
oder
30 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe, N, O und/oder S enthält, bilden,
oder
R30 und R31 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe, N, O und/oder S enthalten und durch Amino, (Cι-Cg)-Alkyl, (Cj- C4)rAlkanoyl, Aminocarbonyl, (Cι-C4)-Alkoxycarbonyl, (Cj-
C4)-Alkoxycarbonylamino, Phenyl oder Pyridyl substituiert sein kann,
1 • •
R für einen gesättigten, partiell ungesättigten oder aromatischen 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, der gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe (d-C4)-Alkyl, Hydroxy, Oxo, (d-C4)-Alkoxy, Halogen, Cyano, Carboxyl und (d-C4)- Alkoxycarbonyl substituiert ist,
oder
R13 für die Gruppe -NR34R35 steht, worin
R34 und R35 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (d-
C8)-Alkyl, das durch (C6-C10)-Aryl substituiert sein kann, für
(C3-Cs)-Cycloalkyl, (C6-C10)-Aryl oder für 5- bis 6-gliedriges
Heteroaryl mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S stehen, wobei
Aryl und Heteroaryl ihrerseits gegebenenfalls jeweils ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Hydroxy, Amino, Cyano, Halogen, Trifluormethyl, (d-C4)-Alkyl, (d-C4)- Alkoxy, Carboxyl, (d-C )-Alkoxycarbonyl oder Mono- oder Di-(C1-C4)-alkylaminocarbonyl substituiert sind,
M für C=O, CH(OH), CHF oder CF2 steht,
und
R14 die oben angegebene Bedeutung von R10 hat,
R7 für Wasserstoff, (d-C4)-Alkyl oder (C C4)-Alkanoyl steht,
und
für eine Gruppe NH-SO2-R , NH-CO2-Rj , NH-CO-NRJ8Rjy oder NH-CO-
R40 steht, worin
R36, R37, R38, R39 undR40
für jeweils unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl, Alkenyl, Cyccloalkyl, Aryl, Heterocyclyl oder Heteroaryl stehen
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate, Hydrate und Hydrate der Salze,
eine pharmakologische Wirkung zeigen und als Arzneimittel oder zur Herstellung von Arzneimittel-Formulierungen verwendet werden können.
Als Heterocyclen in der Definition von R9, R10 bzw. R13 seien vorzugsweise genannt: Ein 5- bis 10-gliedriger gesättigter, teilweise ungesättigter oder aromatischer Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, d.h. ein mono- oder bicyclischer Heterocyclus, der eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann und der über ein Ringkohlenstoffatom oder gegebenenfalls über ein Ringstickstoff- atom verknüpft ist. Beispielsweise seien genannt: Tetrahydrofuryl, Pyrrolidinyl,
Pyrrolinyl, Piperidinyl, 1,2-Dihydropyridinyl, 1,4-Dihydropyridinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Azepinyl, 1,4-Diazepinyl, Furanyl, Pyrrolyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxa- zolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinonyl, Pyridazinonyl, Indolyl, Benzo[b]thienyl, Benzo[b]furyl, Benz- imidazolyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Naphthyridinyl, Chinazolinyl.
Bevorzugt sind aus dieser Liste: Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinonyl, Pyridazinonyl und Thienyl.
Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten
Alkylrest mit vorzugsweise 1 bis 15, 1 bis 12, 1 bis 10, 1 bis 8, 1 bis 6, 1 bis 4 bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkyhest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-, i-, s- oder t-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
Alkenyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit vorzugsweise 2 bis 6 bzw. 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Vinyl, Allyl, Isopropenyl und n-But-2-en-l- yl.
Aryl steht im Rahmen der Erfindung für einen aromatischen Rest mit vorzugsweise 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl. Cycloalkyl steht im Rahmen der Erfindung für eine Cycloalkylgruppe mit vorzugsweise 3 bis 8, 3 bis 7 bzw. 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung vorzugsweise für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6, 1 bis 4 bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, t-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.
Alkoxycarbonyl steht im Rahmen der Erfindung vorzugsweise für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der über eine Carbonylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxy- carbonyl und t-Butoxycarbonyl.
Alkanoyl steht im Rahmen der Erfindung vorzugsweise für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der in der 1 -Position ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom trägt und über die 1 -Position verknüpft ist.
Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkanoyloxy-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Formyl, Acetyl, Propionyl, n-Butyryl, i-Butyryl, Pivaloyl und n-Hexanoyl.
Alkanoyloxy steht im Rahmen der Erfindung vorzugsweise für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6, 1 bis 5 bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, der in der 1 -Position ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom trägt und in der 1 -Position über ein weiteres Sauer stoffatom verknüpft ist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkanoyloxy-Rest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugs- weise seien genannt: Acetoxy, Propionoxy, n-Butyroxy, i-Butyroxy, Pivaloyloxy und n-Hexanoyloxy. Monoalkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, der vorzugsweise 1 bis 6, 1 bis 4 bzw. 1 bis 2 Kohlenstoffatome aufweist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder ver- zweigter Monoalkylamino-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Me ylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino, t-Butylarnino, n-Pentylamino und n-Hexylamino.
Dialkylarnino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit zwei gleichen oder verschiedenen geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die vorzugsweise jeweils 1 bis 6, 1 bis 4 bzw. 1 bis 2 Kohlenstoffatome aufweisen. Bevorzugt sind geradkettige oder verzweigte Dialkylamino-Reste mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: NN-Dimethyl- amino, NN-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N- Isopropyl-N-n-propylamino, N-t-Butyl-N-methylamino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und
N-n-Hexyl-N-methylamino.
Mono- oder Diaü-ylaminocarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino- Gruppe, die über eine Carbonylgruppe verknüpft ist und die einen geradkettigen oder verzweigten bzw. zwei gleiche oder verschiedene geradkettige oder verzweigte Alkylsubstituenten mit vorzugsweise jeweils 1 bis 4 bzw. 1 bis 2 Kohlenstoffatomen aufweist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylaminocarbonyl, Ethyl- aminocarbonyl, Isopropylaminocarbonyl, t-Butylaminocarbonyl, NN-Dimethyl- aminocarbonyl, NN-Diethylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-methylaminocarbonyl und N-t- Butyl-N-methylaminocarbonyl.
Monoacylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkanoylsubstituenten, der vorzugsweise 1 bis 6, 1 bis 4 bzw. 1 bis 2 Kohlenstoffatome aufweist und über die Carbonylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein Monoacylamino-Rest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Formamido, Acetamido, Propionamido, n-Butyr- amido und Pivaloylamido.
Alkoxycarbonylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkoxycarbonylsubstituenten, der vorzugsweise im Alkoxyrest 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und über die Carbonylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein Alkoxycarbonylarnino-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonyl- amino, Ethoxycarbonylamino, n-Propoxycarbonylamino und t-Butoxycarbonylamino.
5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu 3 gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht im Rahmen der Erfindung vorzugsweise für einen aromatischen Heterocyclus, der über ein Ringkohlenstoffatom des Heteroaromaten, gegebenenfalls auch über ein Ringstickstoffatom des Heteroaromaten verknüpft ist. Beispielhaft seien genannt: Furanyl, Pyrrolyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl,
Imidazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl. Bevorzugt sind Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Furyl und Thiazolyl.
Ein 3- bis 7-, 4- bis 7- bzw. 5- bis 7-gliedriger gesättigter oder teilweise ungesättigter Heterocyclus mit bis zu 3 gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe
S, N und/oder O steht im Rahmen der Erfindung vorzugsweise fiir einen Heterocyclus, der eine oder zwei Doppelbindungen enthalten kann und der über ein Ringkohlenstoffatom oder ein Ringstickstoffatom verknüpft ist. Bevorzugt ist ein 5- bis 7-gliedriger gesättigter Heterocyclus mit bis zu 2 gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O. Beispielhaft seien genannt: Tetrahydrofur-2-yl,
Tetrahydrofur-3-yl, Pyrrolidin-1-yl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, Pyrrolin-1-yl, Piperidin-1-yl, Piperidin-4-yl, 1,2-Dihydropyridin-l-yl, 1,4-Dihydropyridin-l-yl, Piperazin-1-yl, Morpholin-4-yl, Thiomo holin-4-yl, Azepin-1-yl, 1,4-Diazepin-l-yl. Bevorzugt sind Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl und Pyrrolidinyl. Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevorzugt sind Fluor, Chlor oder Brom.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von dem Substitu- tionsmuster in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild
(Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) erhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereo- meren als auch deren jeweilige Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Be- standteile trennen.
Weiterhin können bestimmte Verbindungen in tautomeren Formen vorliegen. Dies ist dem Fachmann bekannt, und derartige Verbindungen sind ebenfalls vom Umfang der Erfindung umfasst.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Salze vorliegen. Im Rahmen der Erfindung sind physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt.
Physiologisch unbedenkliche Salze können Salze der erfindungsgemäßen Verbin- düngen mit anorganischen oder organischen Säuren sein. Bevorzugt werden Salze mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder Salze mit organischen Carbonoder Sulfonsäuren wie beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumar- säure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzoesäure, oder Methan- sulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Naphtha- lindisulfonsäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit Basen sein, wie beispielsweise Metall- oder Ammoniumsalze. Be- vorzugte Beispiele sind Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Magnesium- oder Calciumsalze), sowie Ammoniumsalze, die abge- leitet sind von Ammoniak oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Di- bzw. Tri- ethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Dibenzylamin, N-Methyl- morpholin, Dihydroabietylamin, 1-Ephenamin, Methylpiperidin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form ihrer Solvate, insbesondere in Form ihrer Hydrate vorliegen.
Außerdem umfasst die Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Als "Prodrugs" werden erfindungsgemäß solche Derivate der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bezeichnet, welche selbst biologisch weniger aktiv oder auch inaktiv sein können, jedoch nach Applikation unter physiologischen Bedingungen in die entsprechende biologisch aktive Form überführt werden (beispielsweise metabolisch, solvolytisch oder auf andere Weise).
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
X fiir O, S, CH2 oder CF2 steht,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder Methyl stehen,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, (Cx-C^-Alkyl,
CF3, CHF2, CH2F, Vinyl oder (C3-C5)-Cycloalkyl stehen, wobei mindestens einer der beiden Substituenten ungleich Wasserstoff ist,
R5 für Wasserstoff, (d-C3)-Alkyl, Fluor, Chlor oder Brom steht, fiir (Cx-C^-Alkyl oder eine Gruppe der Formel -S(O)2-R10, -NRu-C(O)-R12, -CH2-R13 oder -M-R14 steht, worin
R10 fiir NR16R17, (d-C8)-Alkyl, (C5-C7)-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl oder fiir einen gesättigten, partiell ungesättigten oder aromatischen 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, wobei die vorgenannten Reste gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen,
Hydroxy, Oxo, Cyano, Nitro, Amino, Dimethylamino, Trifluormethyl, (d-C4)-Alkyl, (d-C4)-Alkoxy, (C3-C6)-Cycloalkyl, Phenyl, welches seinerseits gegebenenfalls durch Halogen, (d-C )-Alkyl, (d-C4)- Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro oder Cyano substituiert ist, -C(O)- OR22, -C(O)-NR23R24, -SO2-NR25R26, -NH-C(O)-R27 und -NH-C(O)-
OR substituiert sind, wobei
R22, R23, R24, R25, R26, R27 und R28 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, (d-C^-Alkyl oder (C5-C7)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Hydroxy, Amino, Carboxyl, (d-C4)- Alkoxy, (d-C4)-Alkoxy- carbonyl, (d-C4)- Alkoxycarbonylamino oder (C1-C5)- Alkanoyloxy substituiert sind,
und
R und R17 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (Ci-C^-Alkyl, welches ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch
(C!-C4)- Alkoxy, (d-C^-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Pyridyl oder Phenyl substituiert sein kann, wobei letzteres seinerseits gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, (Cι-C )-Alkyl oder (Cι-C )-Alkoxy substituiert ist,
fiir Phenyl, das gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl,
(Cι-C4)-Alkyl oder (Cι-C4)- Alkoxy substituiert ist, oder für (C5-C7)-Cycloalkyl oder einen 5- bis 7-gliedrigen, ein bis zwei Stickstoffatome enthaltenden Heterocyclus stehen, wobei Cycloalkyl und Heterocyclus ihrerseits gegebenenfalls durch (C i -C4)-Alkyl substituiert sind,
oder
R und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthalten und durch Amino, (Cι-C4)-Alkyl, (C C )- Alkoxy carbonyl, (Cj-C4)- Alkoxycarbonylamino oder Phenyl substituiert sein kann,
R11 für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (Cχ-C4)-Alkyl, Benzyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder für einen 5- bis 7-gliedrigen, ein bis zwei Stickstoffatome enthaltenden Heterocyclus steht, wobei Cycloalkyl und Heterocyclus gegebenenfalls durch (Cι-C4)-Alkyl substi- tuiert sind,
R12 fiir geradkettiges oder verzweigtes (C1-Cg)-Alkyl, das durch (C3-C7)- Cycloalkyl,
Figure imgf000017_0001
Phenyl, Phenoxy oder Benzyloxy substituiert sein kann, wobei die genannten Aromaten ihrerseits jeweils bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, (Cι-C4)-Alkyl oder (Cj-C )- Alkoxy substituiert sein können, oder
für Phenyl, das bis zu dreifach gleich oder verschieden durch (C1-C4)- Alkyl, (Cι-C4)- Alkoxy, Halogen, Cyano, Amino oder Trifluormethyl substituiert sein kann, steht,
oder
eine Gruppe der Formel -OR29 oder -NR30R31 bedeutet,
woπn
R29 für geradkettiges oder verzweigtes (Ci -C4)- Alkyl steht,
und
R30 und R31 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander
fiir Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (Cι-Cg)-Alkyl, das durch Phenyl substituiert sein kann, welches seinerseits gegebenenfalls bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Halogen, (CrC4)- Alkyl, Trifluormethyl oder (CrC4)- Alkoxy substituiert ist,
fiir (C3-C7)-Cycloalkyl, das durch (Cx-C^-Alkyl substituiert sein kann,
oder für Phenyl, das bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, (CrC4)-Alkyl, Trifluormethyl, (CrC4)-Alkoxy oder Amino substituiert sein kann, stehen,
oder
R30 und R31 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe, N, O und/oder S enthalten und durch Amino, (Cj-di)- Alkyl, (Cj-
C )-Alkanoyl, Aminocarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (Cj- C4)-Alkoxycarbonylamino oder Phenyl substituiert sein kann,
für einen gesättigten, partiell ungesättigten oder aromatischen 5- bis 6- gliedrigen Heterocyclus mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen
Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, der gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe (Cι-C4)-Alkyl, Hydroxy, Oxo, (d-C )- Alkoxy, Halogen, Cyano, Carboxyl und (d-C^-Alkoxycarbonyl substituiert ist,
oder
für die Gruppe -NR 34 RΏ35 steht, worin
R und R35 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (d-
C6)-Alkyl, das durch Phenyl substituiert sein kann, für (C5-C7)-
Cycloalkyl, Phenyl oder für 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S stehen, wobei Phenyl und Heteroaryl ihrerseits gegebenenfalls jeweils ein- bis zweifach, gleich öder verschieden, durch Hydroxy, Amino, Cyano, Halogen, (d- C4)- Alkyl, Trifluormethyl, (d-C4)-Alkoxy, Carboxyl oder (d- C )-Alkoxycarbonyl substituiert sind,
M für C=O, CH(OH) oder CF steht,
und
R14 die oben angegebene Bedeutung von R10 hat,
R7 für Wasserstoff, Methyl oder Acetyl steht.
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate, Hydrate und Hydrate der Salze.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
X für O, S oder CH2 steht,
R1 und R2 fiir Wasserstoff stehen,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und fiir Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, Trifluormethyl, Chlor oder Brom stehen,
R5 für Wasserstoff steht,
R6 für (CrC3)-Alkyl oder für eine Gruppe der Formel -S(O)2-R10, -NH-C(O)- R12, -CH2-R13, -C(O)-R14 oder -CH(OH)-R41 steht, worin R10 fiir Phenyl oder fiir 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Cyano, Trifluormethyl, (Cι-C4)-Alkyl, (d-C4)-Alkoxy, Carboxyl oder (d-C )- Alkoxycarbonyl substituiert sind,
oder
für die Gruppe -NR16R17 steht, worin
R16 und R17 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der ein weiteres Heteroatom aus der Reihe N, O oder S ent- halten und durch (C i -C4)- Alkyl substituiert sein kann,
R12 für geradkettiges oder verzweigtes (Ci-Cg^Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Phenoxy oder Benzyloxy substituiert ist,
R13 fiir 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, das gegebenenfalls durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe (d-C )- Alkyl, Hydroxy, (d-C4)-Alkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Carboxyl und (d-G -Alkoxycarbonyl substituiert ist, oder für die Gruppe -NR34R35 steht, worin
R34 fiir (d-C6)-Alkyl oder (C5-C7)-Cycloalkyl steht,
und R35 für Benzyl steht, das im Phenylring gegebenenfalls durch Hydroxy, (Cι-C )- Alkoxy, (Cι-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Fluor, Chlor oder Cyano substituiert ist,
R14 fiir eine Gruppe der Formel -NR42R43 steht, worin
R42 fiir Wasserstoff, (d-C6)-Alkyl oder (C5-C7)-Cycloalkyl steht,
R43 für Wasserstoff oder für (d-C )- Alkyl steht, das durch Phenyl substituiert sein kann,
oder
R42 und R43 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der ein weiteres Heteroatom aus der Reihe N, O oder S enthalten und durch (Cι-C4)- Alkyl substituiert sein kann,
und
R41 für Phenyl steht, das gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Brom, (d-C )-Alkyl, (d-C4)- Alkoxy, Cyano, Trifluormethyl oder (d-C^-Alkoxycarbonyl substituiert ist,
R7 für Wasserstoff steht
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate, Hydrate und Hydrate der Salze.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
X für CH2 oder insbesondere für Sauerstoff steht,
R1 und R2 für Wasserstoff stehen,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, Trifluormethyl, Chlor oder Brom stehen,
R5 für Wasserstoff steht,
R6 für Methyl, Ethyl, n- oder iso-Propyl oder für eine Gruppe der Formel -S(O)2-R10, -CH2-R13 oder -C(O)-R14 steht, worin
R10 für Phenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl oder Pyridazinyl steht, die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Cyano, Trifluormethyl, (C1-C4)- Alkyl, (d- C4)- Alkoxy, Carboxyl oder (d-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sind,
oder
für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000023_0001
steht, R13 für Pyridyl, Pyrimidinyl oder Pyridazinyl, die gegebenenfalls durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe (d-C4)- Alkyl, Hydroxy, (d-C4)-Alkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Carboxyl und (d-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sind, oder fiir die Gruppe -NR34R35 steht, worin
R34 fiir (d-C4)-Alkyl oder (C5-C7)-Cycloalkyl steht,
und
R35 fiir Benzyl steht, das im Phenylring gegebenenfalls durch Hydroxy, (d-C4)-Alkoxy, (d-C4)- Alkyl, Trifluormethyl, Fluor, Chlor oder Cyano substituiert ist,
und
R14 für eine Gruppe der Formel -NR42R43 steht, worin
R42 für Wasserstoff, (d-C4)-Alkyl oder (C5-C7)-Cycloalkyl steht,
und
R43 für Wasserstoff oder für (C1-C4)-Alkyl steht, das durch Phenyl substituiert sein kann,
R7 für Wasserstoff steht
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate, Hydrate und Hydrate der Salze. ' Die oben aufgeführten allgemeinen oder in Vorzugsbereichen angegebenen Restedefinitionen gelten sowohl fiir die Endprodukte der Formel (I) als auch entsprechend für die jeweils zur Herstellung benötigten Ausgangsstoffe bzw. Zwischenprodukte.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Restedefinitionen werden unabhängig von den jeweilig angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Restedefinitionen anderer Kombinationen ersetzt.
Von besonderer Bedeutung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher X für
Sauerstoff steht.
Von besonderer Bedeutung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher R6 für Isopropyl steht.
Von ganz besonderer Bedeutung sind Verbindungen der Formel (Ia)
Figure imgf000025_0001
in welcher
fiir CH2 oder insbesondere O steht,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Brom, Trifluormethyl, Ethyl, Cyclo- propyl und insbesondere für Methyl oder Chlor stehen,
und R für Isopropyl steht.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung steht in den Bedeutungen von Z
R36 bevorzugt fiir unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, für Alkenyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, für jeweils unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl, Naphthyl, Benzyl, Thiophenyl, Imidazolyl, Thiazolyl.
R36 steht insbesondere für Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen das gegebenenfalls durch Phthalimido oder Oxo substituiert ist, für Vinyl oder Allyl, für unsubstituiertes oder durch Cι-C4-Alkoxy, C1-C4- Alkyl, , Halogen, Ureylen, Hydroxy, Nitro, Alkycarbonyl, Alkylcarbonylamino und/oder Bis- Benzylamino substituiertes Phenyl, fiir unsubstituiertes oder durch Nitro substituiertes Benzyl, fiir Thiophenyl das gegebenenfalls durch
Alkoxycarbonyl, Oxazolyl oder die Gruppe -CH -NH-CO-Chlorphenyl substituiert ist, für gegebenenfalls durch Alkyl substituiertes Imidazolyl, für jeweils gegebenenfalls durch Alkylcarbonylamino substituiertes Thiazolyl oder Naphthyl.
R steht bevorzugt fiir unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, für unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, für jeweils unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl oder Benzyl.
R37 steht insbesondere für gegebenenfalls durch Phenoxy substituiertes Alkyl mit 1 bis 10, vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, für jeweils unsubstituiertes oder durch Alkoxy oder Phenyl substituiertes Phenyl oder Benzyl, für gegebenenfalls durch Alkyl substituiertes Cyclohexyl. R38 steht bevorzugt für Wasserstoff, unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder für gegebenenfalls durch Alkyl substituiertes Phenyl.
R39 steht bevorzugt für unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl mit 1 bis 8
Kohlenstoffatomen, für jeweils unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl, Benzyl, Naphthyl, Anthrachinonyl, Tetrahydronaphthyl, Tetrahydrochinolin, Benztriazolyl, Benzdioxolanyl, Thiadiazolyl, Pyrazanyl, Morpholinyl, Thiazolyl oder Pyrrolidinyl, fiir jeweils unsubstituiertes oder substituiertes Phenoxycarbonyl oder Phenylcarbonyl, f r unsubstituiertes oder substituiertes
Cycloalkyl mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen.
R39 steht insbesondere für unsubstituiertes oder durch Cyano oder Alkoxy- carbonyl substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, für unsubsti- tuiertes oder durch Alkyl substituiertes Cyclohexyl, fiir jeweils unsubstituiertes oder durch Halogenalkyl, Alkyl, Halogen, unsubstituiertes oder substituiertes Phenoxy, Phenyl, -SO2-Phenyl, Benzyl, Carboxy, Alkoxy, Nitro, Cyano und/oder Alkoxycarbonyl substituiertes Phenyl, fiir gegebenenfalls durch Halogenalkyl substituiertes Benzyl, fiir durch Alkoxy substituiertes Phenoxycarbonyl, fiir Phenylcarbonyl, fiir Anthrachinolyl, fiir durch Alkoxy substituiertes Tetrahydronaphthyl, fiir Phenyl substituiertes Benztriazolyl, für Naphthyl, fiir Benzdioxolanyl, für durch Alkyl substituiertes Thiadiazolyl, für Morpholinyl, fiir durch Halogen und/oder Cyano substituiertes Thiazolyl.
R38 und R39 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind auch einen unsubstituierten oder substituierten, gesättigten oder ungesättigten 5 bis 7 gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O.
R38 und R39 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, bevorzugt einen Morpholin-, Pyrrolidin-, Tetrahydrochinolin- oder einen durch ein oder mehrere Alkoxycarbonyl-, Alkyl- und/oder Oxo-Substituenten substituierten Pyrazan-Rest
R40 steht bevorzugt für unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, für unsubstituiertes oder substituiertes Alkylen mit 2 bis
4 Kohlenstoffatome oder für einen jeweils unsubstituierten oder substituierten Rest der ausgewählt ist aus, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aryl oder Heteroaryl, wie insbesondere Benzyl, Phenyl, Furanyl, Thiophenyl, Isooxazolyl, Pyridyl, Imidazolyl, Pyrazinyl, Chinolinyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Pyrrolyl, Heterocyclyl mit 5 bis 8 Ringatomen und mindestens einem O, N oder S-Atom, wie insbesondere Tetrahydrofuranyl, Tetrahydroisochinolin, Dihydrothiophen, Thiazolidinyl, Imidazolinyl, Dihydropyridinyl, Piperidinyl, oder für Phenylalkyloxy.
R40 steht insbesondere für unsubstituiertes oder durch Benzyl, Alkylcarbonylamino, unsubstituiertes oder Morpholinalkyloxy substituiertes Phenyl, Benzyloxy, Cyclopentyl, Alkylcarbonyloxy, Alkoxycarbonyl, unsubstituiertes oder durch Halogen und Alkyl substituiertes Phenoxy, Alkylcarbonylamino, Piperidinyl, Alkoxy, Dialkylamino, Pyridinyl, Alkyloxyalkoxy, Tetrahydro- furanyl, Benzdioxan, Imidazolyl, Triazolyl, Phenylcarbonylamino, Benz- dioxolan und/oder Benzthiazolidinthioxolyl substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder
für unsubstituiertes oder durch Nitro, Alkyl, Halogen oder Phenoxy substi- tuiertes Phenyl oder
für Cyclohexyl, unsubstituiertes oder durch Trichlorphenyloxyalkyl substituiertes Furanyl, Dialkyl substituiertes Isooxazolyl, unsubstituiertes oder durch Oxo substituiertes Tetrahydrofuranyl, Alkyloxycarbonyl substituiertes Tetrahydroisochinolin, Dihydrothiophen, Oxotetrahydrothiazol, Oxo und
Alkyl substituiertes Dihydroimidazolyl, unsubstituiertes oder durch Phenyl substituiertes Cyclopropyl oder Cyclopentyl, unsubstituiertes oder durch Cylopropyl und Hydroxy substituiertes Pyridinyl, Phenyl oder Alkyl substituiertes Pyrazolyl, Pyrazinyl, Chinolinyl, Tetrahydronaphthalinyl, Alkyl substituiertes Pyrrolyl oder
für Phenyl substituiertes Vinyl.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können hergestellt werden, indem man nach einer der folgenden Verfahrensvarianten [A], [B] oder [C] reaktive Phenol-Derivate der allgemeinen Formeln (Ila-c) mit reaktiven Phenyl- derivaten der allgemeinen Formeln (ffla-c) gegebenenfalls in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln und Katalysatoren und gegebenenfalls unter Isolierung der Zwischenprodukte der allgemeinen Formeln (IV), (TVa), (IVb) bzw. (TVc) oder direkt zu Verbindungen der Formel (I) umsetzt, wobei die Substituenten R1, R2, R3, R4, R5 und R6 sowie X und Z jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
Z' die für Z angegebene Bedeutung hat oder für eine Nitro-, Amino-, Acet- amido-, Benzyloxycarbonylamino- oder tert.-Butoxycarbonylamino-Gruppe steht,
und
PG für eine geeignete Schutzgruppe (Protective Group) steht.
Verfahrensvariante \A\:
Figure imgf000030_0001
(Ha) (lila) (IV)
V = F, CI, Br, I, B(OH)2; W = OH, SH, NH2 bzw. V = OH, SH, NH2; W = F, CI, Br, I, B(OH)2
Figure imgf000030_0002
(1)
Verfahrensvariante fB"]:
Figure imgf000030_0003
(llb) (lllb) (IVa)
V = CHO; W = Li, MgCI, MgBr, Cu-, Ce- oder Zn-org. Gruppe bzw. V = Li, MgCI, MgBr, Cu-, Ce- oder Zn-org. Gruppe; W = CHO
Figure imgf000030_0004
Verfahrensvariante \C\:
Figure imgf000031_0001
(llc) (lllc) (IVc)
V bzw. W = Halogen
Figure imgf000031_0002
(IVb) (Ib)
Als Katalysatoren seien beispielhaft Kupplungskatalysatoren wie Pd-, Rh- und/oder Cu-Verbindungen genannt.
Beispielhaft fiir die reaktiven Gruppen V bzw. W seien genannt: Halogen, Hydroxy, CH Br, Mercapto, Amino, CHO, Li, oder Magnesium-, Zinn-, Bor-, Kupfer-, Cer- oder Zink-Derivate.
Die erfindungsgemäß einsetzbaren Phenol-Derivate der allgemeinen Formeln (Ila-c) sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden [vergleiche z.B. Ogata et al., Tetrahedron 26, 731-736 (1970); Borsche et al., Justus Liebigs Ann. Chem. 450, 82 (1926); Pickholz, J. Chem. Soc, 685 (1946); Truce, J. Amer. Chem.
Soc. 73, 3013, 3015 (1951); Fraenkel et al., J. Amer. Chem. Soc. 102 (9), 2869-2880 (1980); Cacciola et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 6 (3), 301-306 (1996); Allen, Synth. Commun. 29 (3), 447-456 (1999); WO 00/58279].
Die Phenyl-Derivate der allgemeinen Formeln (ffla-c) sind ebenfalls bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden [vergleiche z.B. van de Bunt, Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 48, 131 (1929); Valkanas, J. Chem. Soc, 5554 (1963); Thea et al., J. Org. Chem. 50, 1867-1872 (1985); Baker et al., J. Chem. Soc, 2303- 2306 (1948); Miller et al., J. Med. Chem. 23 (10), 1083-1087 (1980)].
Die Umsetzung der Ausgangsverbindungen (Ila-c) mit (ffla-c) verläuft im allgemeinen bei Normaldruck. Sie kann aber auch unter erhöhtem oder reduziertem Druck durchgeführt werden.
Die Reaktion kann in einem Temperaturbereich von -100°C bis +200°C, vorzugs- weise zwischen -78°C und +150°C in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln durchgeführt werden. Als inerte Lösungsmittel seien vorzugsweise genannt: Dimethyl- sulfoxid (DMSO), Dimethylformamid (DMF), N-Methyl-2-pyrrolidinon (NMP), Tetrahydrofiiran (THF), Diethylether, Dichlormethan etc.
Je nach spezifischem Substituentenmuster können bei der Umsetzung von (Ila-c) und
(Illa-c) auch Zwischenprodukte der Formel (IV), (TVa), (IVb) bzw. (INc) entstehen, in denen z.B. der Substituent Z' für eine Νitro-, Amino-, Acetamido-, Benzyloxy- carbonylamino- oder tert.-Butoxycarbonylamino-Gruppe steht oder X für eine CH(OH)- oder C(O)-Gruppe steht, die dann mit oder ohne Isolierung dieser Zwi- schenstufen nach üblichen Methoden zu Verbindungen der Formel (I) weiter umgesetzt werden.
Je nach Bedeutung der Substituenten R1, R2, R3, R4, R5 und R6 kann es sinnvoll oder erforderlich sein, diese auf einzelnen Verfahrensstufen im angegebenen Bedeutungsumfang zu variieren.
Unter Schutzgruppen (Protective Groups; PG, PG1, PG2) werden in der vorliegenden
Anmeldung solche Gruppen in Ausgangs- und/oder Zwischenprodukten verstanden, die anwesende funktionelle Gruppen wie z.B. Carboxyl-, Amino-, Mercapto- oder Hydroxygruppen schützen und die in der präparativen organischen Chemie üblich sind. Die so geschützten Gruppen können dann in einfacher Weise unter bekannten Bedingungen in freie funktioneile Gruppen umgewandelt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) zeigen ein überraschendes und wertvolles pharmakologisches Wirkungsspektrum und lassen sich daher als vielseitige Medikamente einsetzen. Insbesondere lassen sie sich bei allen Indikationen einsetzen, die mit natürlichen Schilddrüsenhormonen behandelt werden können, wie beispielhaft und vorzugsweise Depression, Kropf oder Schilddrüsenkrebs. Bevorzugt lassen sich mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) Arteriosklerose, Hypercholesterolämie und Dyslipidämie behandeln. Darüber hinaus lassen sich auch
Fettsucht und Fettleibigkeit (Obesity) und Herzinsuffiziens behandeln und eine post- prandiale Senkung der Triglyceride erreichen.
Die Verbindungen eignen sich auch zur Behandlung bestimmter Atemwegserkran- kungen und zwar insbesondere von Lungenemphysem und zur medikamentösen Förderung der Lungenreifung.
Die Verbindungen eignen sich weiterhin zur Behandlung von Schmerzzuständen und Migräne, zur neuronalen Reparatur (Remyelinisierung) sowie zur Behandlung der Alzheimer'schen Krankheit.
Die Verbindungen eignen sich weiterhin zur Behandlung von Osteoporose, Herzrhythmusstörungen, Hypothyroidismen und Hauterkrankungen.
Außerdem lassen sich die Verbindungen auch zu Förderung und Regeneration des
Haarwachstums und zur Behandlung von Diabetes einsetzen.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe eröffnen eine weitere Behandlungsaltemative und stellen eine Bereicherung der Pharmazie dar. Im Vergleich zu den bekannten und bisher eingesetzten Schilddrüsenhormonpräparaten zeigen die erfindungsgemäßen
Verbindungen ein verbessertes Wirkungsspektrum. Sie zeichnen sich vorzugsweise durch große Spezifität, gute Verträglichkeit und geringere Nebenwirkungen insbesondere im Herz-Kreislauf-Bereich aus.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen lässt sich z.B. in-vitro durch den im folgenden beschriebenen T3 -Promoter- Assay-Zelltest prüfen:
Der Test wird mit einer stabil transfizierten, humanen HepG2-Hepatocarcinomzelle duchgeführt, die ein Luciferase-Gen unter der Kontrolle eines Thyroidhor- mon-regulierten Promoters exprimiert. Der zur Transfektion verwendete Vektor trägt vor dem Luciferase-Gen einen minimalen Thymidin-Kinase-Promoter mit einem
Thyroidhormon - responsiven Element (TRE), das aus zwei invertierten Palindromen von je 12 Bp und einem 8 Bp-Spacer besteht.
Zum Test werden die Zellkulturen in 96 well-Platten ausgesät in Eagle's Minimal Essential Medium mit folgenden Zusätzen: Glutamin, Tricine [N-(Tris-(hydroxy- methyl)-methyl)-glycin], Natriumpyruvat, nicht-essentielle Aminosäuren (L-Ala, L-
Asn, L-Asp, L-Pro, L-Ser, L-Glu, Gly), Insulin, Selen und Transferrin. Bei 37°C und
10 % CO - Atmosphäre werden die Kulturen 48 Stunden angezüchtet. Dann werden serielle Verdünnungen von Testsubstanz oder Referenzverbindung (T3, T4) und Kostimulator Retinolsäure zu den Testkulturen gegeben und diese für weitere 48 oder
72 Stunden wie zuvor inkubiert. Jede Substanzkonzentration wird in vier Replikaten getestet. Zur Bestimmung der durch T3 oder andere Substanzen induzierten
Luciferase werden die Zellen anschließend durch Zugabe eines Triton- und Luci- ferin-haltigen Puffers (Fa. Promega) lysiert und sofort luminometrisch gemessen. Die EC50- Werte jeder Verbindung werden berechnet.
Auch in den im folgenden beschriebenen Tests zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen überraschend vorteilhafte Eigenschaften: Testbeschreibungen zur Auffindung von pharmakologisch wirksamen Substanzen:
Die Substanzen, die auf ihre serumcholesterinsenkende Wirkung in vivo untersucht werden sollen, werden männlichen Mäusen mit einem Körpergewicht zwischen 25 und 35 g oral verabreicht. Die Tiere werden einen Tag vor Versuchsbeginn in Gruppen mit gleicher Tierzahl, in der Regel n = 7-10, eingeteilt. Während des gesamten Versuches steht den Tieren Trinkwasser und Futter ad libitum zur Verfügung. Die Substanzen werden einmal täglich 7 Tage lang oral verabreicht. Zu diesem Zwecke werden die Testsubstanzen beispielsweise in einer Lösung aus Solutol HS 15 + Ethanol + Kochsalzlösung (0,9 %) im Verhältnis 1 + 1 + 8 oder in einer Lösung aus
Solutol HS 15 + Kochsalzlösung (0,9 %) im Verhältnis 2 + 8 gelöst. Die Applikation der gelösten Substanzen erfolgt in einem Volumen von 10 ml/kg Körpergewicht mit einer Schlundsonde. Als Kontrollgruppe dienen Tiere, die genauso behandelt werden, aber nur das Lösungsmittel (10 ml/kg Körpergewicht) ohne Testsubstanz erhalten.
Vor der ersten Substanzapplikation wird jeder Maus zur Bestimmung des Serum- cholesterins Blut durch Punktion des retroorbitalen Venenplexus entnommen (Vorwert). Anschließend wird den Tieren mit einer Schlundsonde die Testsubstanz zum ersten Mal verabreicht. 24 Stunden nach der letzten Substanzapplikation, (am 8. Tag nach Behandlungsbeginn), wird jedem Tier zur Bestimmung des Serumcholesterins erneut Blut durch Punktion des retroorbitalen Venenplexus entnommen. Die Blutproben werden zentrifugiert und nach Gewinnung des Serums wird das Cholesterin photometrisch mit einem EPOS Analyzer 5050 (Eppendorf-Gerätebau, Netheler & Hinz GmbH, Hamburg) bestimmt. Die Bestimmung erfolgt mit einem handelsübli- chen Enzymtest (Boehringer Mannheim, Mannheim).
Die Wirkung der Testsubstanzen auf die Serumcholesterin-Konzentration wird durch Subtraktion des Cholesterinwertes der 1. Blutentnahme (Vorwert) von dem Choleste- rinwert der 2. Blutentnahme (nach Behandlung) bestimmt. Es werden die Differen- zen aller Cholesterinwerte einer Gruppe gemittelt und mit dem Mittelwert der Differenzen der Kontrollgruppe verglichen. Die statistische Auswertung erfolgt mit Student's t-Test nach vorheriger Übe rüfung der Varianzen auf Homogenität.
Substanzen, die das Serumcholesterin der behandelten Tiere, verglichen mit dem der
Kontrollgruppe, statistisch signifikant (p < 0,05) um mindestens 10 % erniedrigen, werden als pharmakologisch wirksam angesehen.
Am Versuchsende werden die Tiere gewogen und nach der Blutentnahme getötet. Zur Überprüfung auf potentielle cardiovaskuläre Nebenwirkungen unter Substanz- einfluss werden die Herzen entnommen und gewogen. Ein Effekt auf das Herz- Kreislaufsystem kann durch eine signifikante Zunahme des Herzgewichtes festgestellt werden. Als weiterer Parameter für die Substanzwirkung kann eine Körpergewichtsänderung herangezogen werden.
In analoger Weise können z.B. NMRI-Mäuse, ob,ob-Mäuse, Wistar-Ratten oder fa,fa-Zuckerratten als Versuchstiere für diesen Test Verwendung finden.
Ein weiterer in vivo-Test, in dem die erfindungsgemäßen Verbindungen über- raschend vorteilhafte Eigenschaften zeigen, ist das Tiermodell der Cholesterin-ge- fütterten Ratte [A. Taylor et al., Molecular Pharmacology 52, 542-547 (1997); Z. Stephan et al., Atherosclerosis 126, 53-63 (1996)].
Weiterhin kann die cholesterinsenkende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbin- düngen auch an normocholesterolämischen Hunden durch orale Gabe der Testsubstanzen für 5-7 Tage überprüft werden.
Zur weiteren Untersuchung potentieller cardiovaskulärer Nebenwirkungen unter
Substanzeinfluss kann unter anderem die Bestimmung der Expression der mRNA des "HCN2"-Ionenkanals ("hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated Channel") in Maus- oder Ratten-Herzen herangezogen werden [vgl. auch: Trost et al., Endocrinology 141 (9), 3057-3064 (2000); Gloss et al., Endocrinology 142 (2), 544- 550 (2001); Pachuki et al., Circulation Research 85, 498-503 (1999)]:
HCN2-Assay:
Die Quantifizierung der mRNA des 'Tiyperpolarization-activated cyclic nucleotide- gated"-Kationenkanals (HCN2) in Ratten-Herzen erfolgte mittels Echtzeit-PCR (TaqMan-PCR; Heid et al., Genome Res. 6 (10), 986-994). Hierzu wird nach Präparation der Herzen die Gesamt-RNA mittels RNaesy-Säulen (Fa. Qiagen) isoliert, mit DNase verdaut und anschließend in cDNA umgeschrieben (SUPERSCRIPT-II
RT cDNA synthesis kit, Fa. Gibco). Die HCN2-mRNA-Bestimmung erfolgt auf einem ABI Prism 7700 Gerät (Fa. Applied Biosystems). Die Sequenz des "forward"- und "reverse"-Primers lautete: 5'-GGGAATCGACTCCGAGGTC-3' bzw. 5'- GATCTTGGTGAAACGCACGA-3', die der fluoreszierenden Probe 5'-6FAM- ACAAGACGGCCCGTGCACTACGC-TAMRA-3 (FAM = Fluoreszenzfarbstoff 6-
Carboxyfluorescein; TAMRA = Quencher 6-Carboxytetramethylrhodamin). Während der Polymerasekettenreaktion wird durch die 5 '-Exonukleaseaktivtät der Taq-Polymerase der Fluoreszenzfarbstoff FAM abgespalten und dadurch das vorher gequenchte Fluoreszenzsignal erhalten. Als sog. "treshold cyle" (Ct-Wert) wird die Zyklenzahl aufgezeichnet, bei dem die Fluoreszenzintensität 10 Standardabweichungen über der Hintergrund-Fluoreszenz lag. Die hierdurch berechnete relative Expression der HCN2-mRNA wird anschließend auf die Expression des ribosomalen Proteins L32 normiert.
Auf analoge Weise kann dieser Assay auch mit Mäuse-Herzen durchgeführt werden.
Die Sequenz des "forward"- und "reverse"-Primers lautete in diesem Falle 5'- CGAGGTGCTGGAGGAATACC-3' bzw. 5'-CTAGCCGGTCAATAGCCACAG- 3', die der fluoreszierenden Probe 5'-6FAM-CATGATGCGGCGTGCCTTTGAG- TAMRA-3. Für die Applikation der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kommen alle üblichen Applikationsformen in Betracht, d.h. also oral, parenteral, inhalativ, nasal, sub- lingual, buccal, rektal oder äußerlich wie z.B. transdermal, insbesondere bevorzugt oral oder parenteral. Bei der parenteralen Applikation sind insbesondere intravenöse, intramuskuläre, subkutane Applikation zu nennen, z.B. als subkutanes Depot. Ganz besonders bevorzugt ist die orale Applikation.
Hierbei können die Wirkstoffe allein oder in Form von Zubereitungen verabreicht werden. Für die orale Applikation eignen sich als Zubereitungen u.a. Tabletten, Kap- sein, Pellets, Dragees, Pillen, Granulate, feste und flüssige Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen. Hierbei muss der Wirkstoff in einer solchen Menge vorliegen, dass eine therapeutische Wirkung erzielt wird. Im allgemeinen kann der Wirkstoff in einer Konzentration von 0,1 bis 100 Gew.-%, insbesondere 0,5 bis 90 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 80 Gew.-%, vorliegen. Insbesondere sollte die Konzentration des Wirkstoffs 0,5 - 90 Gew.-% betragen, d.h. der Wirkstoff sollte in
Mengen vorliegen, die ausreichend sind, den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Zu diesem Zweck können die Wirkstoffe in an sich bekannter Weise in die üblichen Zubereitungen überführt werden. Dies geschieht unter Verwendung inerter, nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe, Hilfsstoffe, Lösungsmittel, Vehikel, Emulgatoren und/oder Dispergiermittel.
Als Hilfsstoffe seien beispielsweise aufgeführt: Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel wie z.B. Paraffine, pflanzliche Öle (z.B. Sesamöl), Alkohole (z.B.
Ethanol, Glycerin), Glykole (z.B. Polyethylenglykol), feste Trägerstoffe wie natürliche oder synthetische Gesteinsmehle (z.B. Talkum oder Silikate), Zucker (z.B. Milchzucker), Emulgiermittel, Dispergiermittel (z.B. Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumsulfat). Im Falle der oralen Applikation können Tabletten selbstverständlich auch Zusätze wie Natriumcitrat zusammen mit Zuschlagstoffen wie Stärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Wässrige Zubereitungen für die orale Applikation können weiterhin mit Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.
Bei oraler Applikation werden vorzugsweise Dosierungen von 0,001 bis 5 mg/kg, vorzugsweise 0,001 bis 3 mg kg Körpergewicht je 24 Stunden appliziert.
Die neuen Wirkstoffe können alleine und bei Bedarf auch in Kombination mit ande- ren Wirkstoffen vorzugsweise aus der Gruppe CETP-Inhibitoren, Antidiabetika,
Antioxidantien, Cytostatika, Calciumantagonisten, Blutdrucksenkende Mittel, Thyroidhormone, Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase, Inhibitoren der HMG-CoA- Reduktase-Genexpression, Squalensynthese-Inhibitoren, ACAT-Inhibitoren, durch- blutungsfordernde Mittel, Thrombozytenaggregationshemmer, Antikoagulantien, Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten, Cholesterin-Absoφtionshemmer, MTP-Inhibi- toren, Aldose-Reduktase-Inhibitoren, Fibrate, Niacin, Anorektika, Lipase-Inhibitoren und PPAR-Agonisten verabreicht werden.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele sollen die Erfindung exemplarisch erläu- tern ohne beschränkende Wirkung auf den Schutzbereich. Die nachfolgenden Beispiele werden analog zu den oben angegebenen Verfahren hergestellt.
Beispiele
1. 4-(4-{[tert-Btttyl(dimethyl)silyIloxy)-3-isopropylphenoxy)-3,5-dimethyl- anilin
Figure imgf000040_0001
Unter Argon werden 420 mg 4-(4-amino-2,6-dimethylphenoxy)-2-isopropylphenol (hergestellt in Analogie zu EP 0580550) in 5 ml in THF portionsweise mit 62 mg NaH (60 %ig) versetzt. Man rührt so lange bei Raumtemperatur bis keine Gasentwicklung mehr zu sehen ist. Man gibt 257 mg tertButyldimethylsilylchlorid zu und rührt die Reaktionsmischung über Nacht. Die Reaktionsmischung wird mit Methylenchlorid Puffer pH 7 versetzt, die wässrige Phase lx mit Methylenchlorid extrahiert, die vereingten organischen Phasen noch lx mit Puffer pH 7 und lx mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, die organische Phase getrocknet und das
Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Durch chromatographische Reinigung (Toluol/Acetonitril 8:1) erhält man 473 mg (77 %) 4-(4-{[tert-Butyl(dimethyl)- silyl]oxy}-3-isopropylphenoxy)-3,5-dimethylanilin.
300 MHz 1H-NMR (CDC13): 0.17, s, 6H; 0.97, s, 9H; 1.12, d, 6H; 2.03, s, 6H; 3.23, hept, 1H; 3.47, s, breit, 2H; 6.27, dd, 1H; 6.38, s, 2H; 6.57, d, 1H; 6.77, dd, 1H. l-methoxy-2-isopropyI-4-r4-nitro-2,6-bis(trifluoromethyl phenoxy1- benzol
Figure imgf000041_0001
113 mg (0.68 mmol) 3-Isopropyl-4-methoxy-phenol werden mit 200 mg (0.68 mmol) 2,6-Bisxrifiuormethyl-4-nitrochlorbenzol und 104 mg Kaliumcarbonat (0.75 mmol) in 20 ml DMSO gelöst und 3 Stunden bei 80°C gerührt. Man verdünnt mit Wasser und Ethylacetat, extrahiert die organische Phase 3 mal mit Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Chromatographische Reinigung (Toluol/Cyclohexan=l:l) ergibt 215 mg (75 %) 1- methoxy-2-isopropyl-4-[4-nitro-2,6-bis(trifluoromethyl)phenoxy]-benzol.
200 MHz 1H-NMR (CDC13): 1.15, d, 6H; 3.29, sep, 1H; 3.80, s, 3H; 6.46, dd, 1H; 6.71, m, 2H; 8.80, s, 2H.
3. 2-Isopropyl-4-r4-nitro-2,6-bis(trifluoromethyl)phenoxy1-phenoI
Figure imgf000041_0002
1 g (2.36 mmol) l-methoxy-2-isopropyl-4-[4-nitro-2,6-bis(trifluoromethyl)phenoxy]- benzol werden in 100 ml Dichlormethan gelöst und unter Argon bei 0°C mit 2.36 ml (2.36 mmol) Bortribromid (1 molare Lösung in Dichlormethan) versetzt. Es wird 4 Stunden bei 22°C gerührt und anschließend mit weiteren 2.36 ml Bortribromid versetzt. Nach 2 Stunden wird die Reaktionslösung einmal mit 50 ml ges. Natrium- hydrogencarbonatlösung gewaschen über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Reinigung des Rohproduktes erfolgt an 70 g Kieselgel (Elution Tol/EE; 9:1). Es werden 0.7 g (72 %) 2-Isoρropyl-4-[4-nitro-2,6-bis(tri- fluoromethyl)phenoxy]-phenol erhalten.
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6): 1.10, d, 6H; 3.15, sep, 1H; 6.48, dd, 1H; 6.69, m, 2H; 8.74, s, 2H; 9.23, s, 1H.
4. l-(fer^-Butyl-dimethvI-siIanvϊoxy)-2-isopropyl-4-f4-nitro-2,6-bis(tri- fluoromethvD-phenoxyl-benzol
Figure imgf000042_0001
59 mg (1.47 mmol) Natriumhydrid (60 % Suspension in Mineralöl) werden in 30 ml
Texrahydrofuran suspendiert und bei 0°C mit 0.6g (1.47 mmol) 2-Isopropyl-4-[4- nitro-2,6-bis(trifluoromethyl)phenoxy]-phenol (gelöst in 5 ml Tetrahydrofuran) versetzt. Es wird 10 Minuten bei dieser Temperatur gerührt und anschließend werden 0.24 g (1.61 mol) tert-Butyl-chloro-dimethyl-silane (gelöst in 5 ml Tetrahydrofuran) zugegeben. Nach 5 Stunden bei 22°C werden 50 ml Wasser hinzugefügt und das
Gemisch mit 50 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird einmal mit 50 ml ges. Nalriumhydrogencarbonatlösung gewaschen über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Reinigung des Rohproduktes erfolgt an 70g Kieselgel (Elution: Toluol). Es werden 0.6g (78 %) 1- (tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-isopropyl-4-[4-nitro-2,6-bis(trifluoromethyl)- ρhenoxy]-benzol erhalten. 200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6): 0.20, s, 6H; 0.98, s, 9H; 1.09, d, 6H; 3.21, sep, 1H; 6.58, dd, 1H; 6.73, m, 2H; 8.76, s, 2H.
5. 4-ri-(ter/-Butyl-dimethvI-silapyloxy)-2-isopropyl-4-phenoxy1-3,5-bis- (trifluoromethyl anilin
Figure imgf000043_0001
0.58 g (1.1 mol)l-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-isopropyl-4-[4-nitro-2,6-bis- (trifluormethyl)-phenoxy]-benzol werden in 150 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 200 mg Pd/Kohle (10 %) 18 Stunden bei 3 bar hydriert. Man saugt über Kieselgur ab und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Reinigung des Rohproduktes erfolgt an 70 g Kieselgel (Elution: Toluol). Man erhält 0.43 (78 %) 4-[l-(tert-Butyl-dimethyl- silanyloxy)-2-isopropyl-4-phenoxy]-3,5-bis(trifluoromethyl)anilin.
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6): 0.17, s, 6H; 0.97, s, 9H; 1.07, d, 6H; 3.18, sep, 1H; 6.00, s, 2H; 6.37, dd, 1H; 6.57, d, 1H; 6.69, d, 1H; 7.20, s, 2H.
6. N-r4-(4-hydroxy-3-isopropyIphenoxy)-3,5-dimethylphenyl]hexanamid
Figure imgf000043_0002
473 mg 4-(4- {[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy> -3-isopropylphenoxy)-3,5-dimethyl- anilin werden in 10 ml THF gelöst und nacheinander mit 165 mg Hexansäurechlorid und 150 mg Dimethylaminopyridin versetzt. Man rührt 16h bei Raumtemperatur, gibt weitere 37 mg Hexansäurechlorid hinzu, rührt eine Stunde bei Raumtemperatur und gibt weitere 37 mg Hexansäurechlorid hinzu. Die Reaktionsmischung wird nach einer Stunde mit 1,1 ml IN Tetrabutylammoniumfluoridlösung in THF versetzt und eine Stunde gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand in Dichlormethan und Pufferlösung pH 7 aufgenommen. Die wässrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet und einrotiert. Chromatographische Reinigung und Kristallisation aus Ether/Petrolether ergibt 335 mg (73 %) N-[4-(4- hydroxy-3 -isopropylphenoxy)-3 , 5 -dimethy lphenyljhexanamid.
200 MHz ^-NMR (CDC13): 0.92, t, 3H; 1.21, d, 6H; 1.38, m, 4H; 1.72, m, 4H; 1.72, m, 2H; 2.10, s, 6H; 2.35, t, 2H; 3.16, hept., 1H; 4.49, s, 1H; 6.29, dd, 1H; 6.58, d, 1H; 6.72, d, 1H; 7.03, s, breit, 1H; 7.22, m.
7. N-r4-(4-hvdroxy-3-isopropylphenoxy -3,5-dimethvIphenyll-2-thiophen- carboxamid
Figure imgf000044_0001
150 mg 4-(4- { [tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy } -3 -isopropylphenoxy)-3 , 5-dimethyl- anilin werden in 3 ml THF gelöst und nacheinander mit 68 mg Thiophen-2-carbon- säurechlorid und 57 mg Dimethylaminopyridin versetzt. Man rührt 16 h bei Raumtemperatur, gibt 0,4 ml IN Tetrabutylammoniumfluoridlösung in THF zu versetzt und rührt 2 Stunden. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand in Dichlormethan und Pufferlösung pH 7 aufgenommen. Die wässrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet und einrotiert. Chromatographische Reinigung und Kristallisation aus Ether/Petrolether ergibt 104 mg (69 %) N-[4-(4- hydroxy-3-isopropylphenoxy)-3,5-dimethylphenyl]-2-thiophen-carboxamid.
300 MHz 1H-NMR (CDC13): 1.19, d, 2H; 3.22, hept, 1H; 6.28, dd, 1H; 6.67, m, 2H; 7.12, dd, 1H; 7.45, s, 2H; 7.55, dd, 1H; 7.87, dd, 1H; 8.00, s, 1H; 9.28, s, 1H.
8. N-f4-(4-hvdroxy-3-isopropyIphenoxy)-3,5-dimethvIphenyll-5-oxoproIin- amide
Figure imgf000045_0001
150 mg 4-(4-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-3-isopropylphenoxy)-3,5-dimethyl- anilin werden in 5 ml Dichlorethan gelöst und nacheinander mit 71 g DMAP, 75 mg 5-Oxoprolin, 78 mg HOBT und 112 mg EDC versetzt. Man lässt 16 h rühren, gibt 6 ml IM Tettabutylammoniumfluorid-Lösung (in THF) zu und rührt weitere 4 Stunden. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Dichlormethan und Wasser aufgenommen, die wässrige Phase einmal mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Chromatographie und Umfallen aus Dichlormethan mit Petrolether ergeben 55 mg (36 %) N-[4-(4- hydroxy-3 -isopropylphenoxy)-3 ,5 -dimethylphenyl]-5 -oxoprolinamid.
300 MHz 1H-NMR (CDC13): 1.21, d, 6H; 2.11, s, 6H; 2.48, m, 4H; 3.16, hept, 1H; 4.30, m, 1H; 6.17, s, 1H; 6.39, dd, 1H; 6.57, d, 1H; 6.71, d, 1H; 7.30, s, 2H; 7.76, s, 1H. N-r4-(4-hvdroxy-3-isopropylphenoxyV3,5-dimethylphenvn-2-pyrazin- carboxamid
Figure imgf000046_0001
150 mg 4-(4- {[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy} -3-isoρropylphenoxy)-3,5-dimethyl- anilin werden in 5 ml Dichlorethan gelöst und nacheinander mit 71 mg DMAP, 72 mg 2-Pyrazincarbonsäure, 78 mg HOBT und 112 mg EDC versetzt. Man lässt 16 h rühren, gibt 6 ml IM Tetrabutylammoniumfluorid-Lösung (in THF) zu und rührt weitere 4 Stunden. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Dichlormethan und Wasser aufgenommen, die wässrige Phase einmal mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter NaCl- Lösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Chromatographie und Umfallen aus Dichlormethan mit Petrolether ergeben 93 mg (59 %) N-[4-(4-hydroxy-3-isoproρylphenoxy)-3,5-dimethylphenyl]-2-pyrazin- carbox-amid.
300 MHz 1H-NMR (CDC13):1.21, d, 6H; 2.17, s, 6H; 3.17, sep , 1H; 4.53, s, 1H; 6.32, dd, 1H; 6.61, d, 1H; 6.76, d, 1H; 7.51, s, 2H; 8.59, dd, 1H; 8.81, d, 1H; 9.52, d, 1H; 9.60, s, 1H.
10. N-f4-(4-hydroxy-3-isopropylphenoχyV3,5-bis(trifluoromethyl)phenyll-2- pyridin-carboxamid
Figure imgf000047_0001
180 mg 4-(4-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-3-isopropylphenoxy)-3,5-bis(trifluoro- methyl)anilin werden in 5 ml Dichlorethan gelöst und nacheinander mit 90 mg DMAP, 90 mg Pyridirώ-carbonsäure, 99 mg HOBT und 140 mg EDC versetzt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 6 ml IM Tetrabutylammoniumfluorid-Lösung (in THF) versetzt. Man rührt 4h bei Raum- temperatur, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und nimmt mit Dichlormethan und Wasser auf. Die wässrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Chromatographische Reinigung ergibt 149 mg (84 %) N-[4-(4-hydroxy-3-isopropylphenoxy)-3,5-bis- (trifluoromethyl)phenyl]-2-pyridinecarboxamid
300 MHz 1H-NMR (CDC13): 1.20, d, 6H; 3.13, hept., 1H; 4.47, s, breit, 1H; 6.37, dd, 1H; 6.61, d, 1H; 6.69, d, 1H; 7.56, dd, 1H; 7.97, dd, 1H;8.31, d, 1H; 8.39, s, 2H; 8.64, d, 1H; 10.30, s, 1H.
11. Weitere Carbonsäureamide der allgemeinen Formel wurde nach den allgemeinen Arbeitsvorschriften der Methoden A und B synthetisiert:
Figure imgf000047_0002
Methode A zur Synthese der Carbonsäureamide
Die aufgeführten Carbonsäureamide werden in einer 2-stufigen Sequenz durch automatisierte Parallelsynthese aus 4-[l-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-isopropyl-4- phenoxy]-3,5-bis-(trifluor-methyl)anilin und den entsprechenden Carbonsäurechloriden und nachfolgender Desilylierung gemäß der folgenden allgemeinen Arbeitsvorschrift hergestellt. Die Reinheit der hergestellten Verbindungen wird durch HPLC bestimmt. Die Charakterisierung der Verbindungen erfolgt durch LC-MS.
Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Synthese der Carbonsäureamide:
1 Moläquivalent des Carbonsäurechlorids wird im Reaktionsgefäß vorgelegt und in 0.4 ml THF gelöst. Anschließend gibt man 1 Moläquivalent 4-[l-(tert-Butyl- dimethyl-silanyloxy)-2-isopropyl-4-phenoxy]-3,5-bismethylanilin und 1 Moläquivalent DMAP als gemeinsame, jeweils 0.13 M Lösung in THF hinzu. Das Gemisch wird 17,5 h bei Raumtemperatur gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird nun mit 1 Moläquivalent TBAF (0,37 M Lösung in Tetrahydrofuran) versetzt. Es wird 1,5 Stunden bei 23°C gerührt, mit 1 ml Pufferlösung (pH 4) verdünnt, 20 Minuten gerührt über eine mit 1.3 g Extrelut gefüllte Kartusche filtriert. Es wird mit Ethylacetat nachgewaschen und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man nimmt in DMF auf und dampft wieder ein.
Methode B zur Synthese der Carbonsäureamide
Die aufgeführten Carbonsäureamide werden in einer 2-stufigen Sequenz durch automatisierte Parallelsynthese aus 4-[l-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-isopropyl-4- phenoxy]-3,5-bis-(trifluor-methyl)anilin und den entsprechenden Carbonsäuren und nachfolgender DesilyHerung gemäß der folgenden allgemeinen Arbeitsvorschrift hergestellt. Die Reinheit der hergestellten Verbindungen wird durch HPLC bestimmt. Die Charakterisierung der Verbindungen erfolgt durch LC-MS.
Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Synthese der Carbonsäureamide:
2.5 Moläquivalente der Carbonsäure werden im Reaktionsgefaß vorgelegt. Anschließend gibt man 0,09 mmol 4-[l-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-isopropyl-4- phenoxy]-3,5-bis(trifluoromethyl)anilin in Form einer 4.0 molaren Lösung in Dichlormethan hinzu. Nacheinander werden bei 23°C 2.5 Moläquivalente DMAP als 0.1 molar Lösung in Dichlormethan, 2.5 Moläquivalente HOBT als 3.0 molare Lösung in Dichlormethan sowie 3.0 Moläquivalente EDC als 0,14 molare Lösung in Dichlormethan zugegeben und das Gemisch 4 Tage bei 23 °C gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird nun mit 10 Moläquivalenten TBAF (IM Lösung in Tetrahydrofuran) versetzt. Es wird 16 Stunden bei 23°C gerührt, mit 3 ml Dichlormethan verdünnt und mit 3 ml Wasser gewaschen. Nach Filtration durch eine mit 1.3 g Extrelut gefüllte Kartusche wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der verbleibende Rückstand wird mittels präparativer HPLC (Kromasil; 100 C18; 50 x 20 mm Säule der Fa. Grom; Gradient Acetonitril/Wasser 30:70 - 90:10) gereinigt.
12. N-[4-(4-Hvdroxy-3-isopropyIphenoxy)-3,5-dimethyIphenyll- methansulfonamic 1
Figure imgf000049_0001
750 mg 4-[l-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-isopropyl-4-phenoxy]-3,5-dimethyl- anilin werden in 500 ml THF gelöst und mit 446 mg Methansulfonsäurechlorid und 475 mg DMAP versetzt. Man rührt 17 h bei Raumtemperatur, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum, nimmt mit Dichlormethan auf, schüttelt mit Pufferlösung (pH 4), trocknet die organische Phase und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum.
Der Rückstand wird in 40 ml THF gelöst und die Lösung mit 1,88 ml IM TBAF Lösung in THF versetzt. Man rührt 1 h bei Raumtemperatur, versetzt mit Pufferlösung (pH 7) und Dichlormethan, trennt die Phasen und extrahiert die organische Phase mit gesättigter NaCl-Lösung. Nach dem Trocknen wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält 400 mg (59 %)
400 MHz 1H-NMR (CDC13): 1.21, d, 6H; 2.11, s, 6H; 3.03, s, 3H; 3.17, sept, 1H; 3.72, m, 1H; 4.40, s, breit, 1H; 6.28, dd, 1H; 6.59, d, 1H; 6.73, d, 1H; 6.96, s, 1H.
13. Weitere Sulfonsäureeamide der allgemeinen Formel wurde nach den allgemeinen Arbeitsvorschriften der Methode C synthetisiert:
Figure imgf000050_0001
Methode C zur Synthese der Sulfonsäureamide
Die aufgeführten Sulfonsäureamide werden in einer 2-stuflgen Sequenz durch automatisierte Parallelsynthese aus 4-[l-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-isopropyl-4- phenoxy]-3,5-bis-methylanilin und den entsprechenden Sulfonsäurechloriden und nachfolgender Desilylierung gemäß der folgenden allgemeinen Arbeitsvorschrift hergestellt. Die Reinheit der hergestellten Verbindungen wird durch HPLC bestimmt. Die Charakterisierung der Verbindungen erfolgt durch LC-MS.
Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Synthese der Sulfonsäureamide: 2 Moläquivalente des Sulfonsäurechlorids werden im Reaktionsgefäß vorgelegt und in THF gelöst. Anschließend gibt man 1 Moläquivalent 4-[l-(tert-Butyl-dimethyl- silanyloxy)-2-isopropyl-4-phenoxy]-3,5-bismethylanilin und 2 Moläquivalente DMAP als gemeinsame, 0,06 M bzw. 0.12 M Lösung in THF hinzu. Das Gemisch wird 20 h bei Raumtemperatur gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird mit einer Spatelspitze saurem und einer Spatelspitze basischem Ionenaustauscher versetzt, die Mischung 15 Minuten gerührt, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Es wird wieder in THF aufgenommen und mit 1 Moläquivalent TBAF (1,1M Lösung in Tetrahydrofuran) versetzt. Es wird 22 Stunden bei 23 °C gerührt, mit Spatelspitze saurem Ionenaustauscher versetzt, 10 Minuten gerührt und filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man nimmt in DMF auf und dampft wieder ein.
14. Methode D zur Synthese der primären Harnstoffe
Figure imgf000051_0001
Die beschriebenen Harnstoffe werden in einer 2-stufigen Sequenz durch automatisierte Parallelsynthese aus 4-(4-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-3-isopropylphen- oxy)-3,5-dimethylanilin und den entsprechenden Isocyanaten und nachfolgender DesilyHerung gemäß der folgenden allgemeinen Arbeitsvorschrift hergestellt. Die Reinheit der hergestellten Verbindungen wird durch HPLC bestimmt. Die Charakte- risierung der Verbindungen erfolgt durch LC-MS. Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Synthese der Harnstoffe:
1.5 Moläquivalente des Isocyanates werden im Reaktionsgefäß vorgelegt. Anschließend gibt man bei 23 °C 0.14 mmol 4-(4-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-3- isopropylphenoxy)-3,5-dimethylanilin in Form einer 0.072 molaren Lösung in
Dioxan sowie 0.1 Moläquivalente Phosphazenbase hinzu. Das Gemisch wird
4 Stunden bei 80°C gerührt. Anschließend werden 150 mg aminomethyliertes Polystyrol hinzugefügt und weitere 15 Stunden bei 23 °C gerührt. Nach Zugabe von 3.0 Moläquivalenten TBAF (IM Lösung in Tetrahydrofuran) 23°C wird das Gemisch eine Stunde bei 23 °C gerührt. Die Mischung wird mit 8 ml Dichlormethan verdünnt und einmal mit je 2 ml IN Salzsäure sowie 2 ml IN Natriumhydroxid-Lösung gewaschen. Anschließend wird das Gemisch durch eine mit 1.3 g Extrelut (obere Phase) und 1.3 g Kieselgel 60 (unter Phase) gefüllte Kartusche filtriert (Elution mit
5 ml Dichlormethan). Nach Eindampfen unter vermindertem Druck werden die ge- wünschten Harnstoffe erhalten.
15. Methode E zur Synthese der sekundären Harnstoffe und der Carbamate
Figure imgf000052_0001
Die weiteren aufgeführten Carbamate und sec Harnstoffe werden in einer 2-stufigen
Sequenz durch automatisierte Parallelsynthese aus 4-(4-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]- oxy}-3-isopropylphenoxy)-3,5-dimethylanilin und den entsprechenden Chlorameisensäureestern bzw. Carbamoylchloriden und nachfolgender DesilyHerung gemäß der folgenden allgemeinen Arbeitsvorschrift hergestellt. Die Reinheit der her- gestellten Verbindungen wird durch HPLC bestimmt. Die Charakterisierung der
Verbindungen erfolgt durch LC-MS. Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Synthese der Carbamate und sekundären Harnstoffe:
1.25 Moläquivalente der Chlorcarbonylverbindung werden im Reaktionsgefäß vorge- legt. Anschließend gibt man bei 23°C 0.10 mmol 4-(4-{[tert-Butyl(dimethyl)- silyl]oxy}-3-isopropylphenoxy)-3,5-dimethylanilin in Form einer 0.045 molaren Lösung in 1,2-Dichlorethan sowie 2.0 Moläquivalente N-Ethyldiisopropylamin als 0.154 molare Lösung in 1,2-Dichlorethan hinzu. Das Gemisch wird 2 Tage bei 65°C gerührt. Anschließend werden 100 mg aminomethyliertes Polystyrol hinzugefügt und weitere 15 Stunden bei 65°C gerührt. Nach Abkühlen auf 5°C werden 3.0 Moläquivalenten TBAF (IM Lösung in Tetrahydrofiiran) zugegeben und das Gemisch unter Rühren innerhalb von 30 Minuten auf 23°C erwärmt. Nach Zugabe von 1 ml IN Salzsäure wird das Reaktionsgemisch durch eine mit 1.3 g Extrelut (obere Phase) und 1.3 g Kieselgel 60 (unter Phase) gefüllte Kartusche filtriert (Elution mit 8 ml Essigsäureethylester). Nach Eindampfen unter vermindertem Druck wird der verbleibende Rückstand wird mittels präparativer HPLC (Kromasil; 100 C18; 50 20 mm Säule der Fa. Grom; Gradient Acetonitril/Wasser 30:70 - 90:10) gereinigt.
Gemäß den allgemeinen Verfahrensvorschriften werden die nachfolgenden Beispiele hergestellt:
Figure imgf000054_0001
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Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000082_0001
in welcher
X für O, S, SO, SO2, CH2, CHF, CF2 oder für NR8 steht, worin R8 Wasserstoff oder (C1-C4)- Alkyl bedeutet,
R und R gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder (d-C4)- Alkyl stehen,
R und R gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Cyano, (CrC6)-Alkyl, CF3, CHF2, CH2F, Ninyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl stehen, wobei mindestens einer der beiden Substituenten ungleich Wasserstoff ist,
R5 für Wasserstoff, (C1-C4)- Alkyl oder Halogen steht,
R6 für eine (C1-C4)- Alkyl, Brom, Chlor oder für eine Gruppe der Formel -S-R9, -S(O)n-R10, -ΝRn-C(O)-R12, -CH2-R13 oder -M-R14 steht, worin
R9 für (C1-C10)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C6- C10)-Aryl, (C6-C10)-Arylmethyl oder für einen gesättigten, partiell ungesättigten oder aromatischen 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu vier gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, wobei die vorgenannten Reste gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Hydroxy, Oxo, Cyano, (d-C6)-Alkyl, (d-C6)-Alkoxy, Carboxyl und (d-C4 Alkoxycarbonyl substituiert sind,
n für die Zahl 1 oder 2 steht,
R10 für OR15, NR16R17, (d-C10)- Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C2- C6)-Alkenyl, (C6-C10)-Aryl, (C6-C10)-Arylmethyl oder für einen gesättigten, partiell ungesättigten oder aromatischen 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu vier gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, wobei die vorgenannten Reste gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Oxo, Cyano, Nitro, Amino, NR18R19, Trifluormethyl, (d-C6)-Alkyl, gegebe- nenfalls durch R20 substituiertes (d-C6)- Alkoxy, (C3-C8)-
Cycloalkyl, (C6-do)-Aryl, welches seinerseits gegebenenfalls durch Halogen, (d-C4)-Alkyl, (d-C4)-Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro oder Cyano substituiert ist, -O-C(O)-R21, -C(O)-OR22, -C(O)-NR23R24, -SO2-NR25R26, -NH-C(O)-R27 und -NH-C(O)-OR28 substituiert sind, wobei
R15, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27 und R28 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, (d-C6)-Alkyl oder (C3-C8 Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Hydroxy, Amino, Carboxyl, (CrC^-Alkoxy, (d-C4)- Alkoxycarbonyl, (d-C^-Alkoxycarbonylamino, (Ci- C5)-Alkanoyloxy, einen Heterocyclus oder durch seinerseits gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiertes Phenyl substituiert sind,
und
R16 und R17 gleich oder verschieden sind und unabhängig 10 voneinander für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (C Cß)- Alkyl, welches ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Mono-(C1-C6)-alkyl- amino, Di-(Cι-C6)-alkylamino, (C1-C4)- Alkoxy, (Cj- C )- Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Pyridyl oder (C^-CIQ)- 15 Aryl substituiert sein kann, wobei letzteres seinerseits gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, (C1- C6)- Alkyl oder (Cj-Cg)- Alkoxy substituiert ist,
für (C6-do)-Aryl, das gegebenenfalls durch Halogen, 20 Trifluor-methyl, (CrC6)-Alkyl oder (CrC6)-Alkoxy substituiert ist, oder für (Cß-Cg^Cycloalkyl oder einen 5- bis 7-gliedrigen, ein bis zwei Stickstoffatome enthaltenden Heterocyclus stehen, wobei Cycloalkyl und Heterocyclus ihrerseits gegebenenfalls durch (C1-C4)- 25 Alkyl substituiert sind,
oder
R16 und R17 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie 30 gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten, gegebenenfalls benzoannellierten Heterocyclus bilden, der bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthalten und durch Amino, (Ci-Cg)- Alkyl, (C1-C4)- Alkoxycarbonyl, (C 1 -C )- Alkoxycarbonylamino oder Phenyl substituiert sein kann,
R11 für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (Ci-Cg)- Alkyl, welches ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Mono-
(C1-C6)-alkylamino, Di-(C1-C6)-alkylamino, (C1-C4)- Alkoxy, (C
C^-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Pyridyl oder (C6-Cιo)-Aryl substi- tuiert sein kann, wobei letzteres seinerseits gegebenenfalls durch
Halogen, Trifluormethyl, (Ci-Cg)- Alkyl oder (Cj-Cg)- Alkoxy substituiert ist, für (C3-Cg)-Cycloalkyl oder für einen 5- bis 7-gliedrigen, ein bis zwei Stickstoffatome enthaltenden Heterocyclus steht, wobei Cycloalkyl und Heterocyclus gegebenenfalls durch (Cj-C4)-Alkyl substituiert sind,
R12 für geradkettiges oder verzweigtes (Cj-C 15)- Alkyl, das durch (C3-C3)- Cycloalkyl, (C1-C4)- Alkoxy, Phenyl, Phenoxy oder Benzyloxy substituiert sein kann, wobei die genannten Aromaten ihrerseits jeweils bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, (Cι-Cg)-Alkyl oder (C1-C4)- Alkoxy substituiert sein können,
für (C3-Cg)-Cycloalkyl, das durch (C1-C4)- Alkoxy oder Phenyl substituiert sein kann,
für (C6-Cιo)-Aryl, das bis zu dreifach gleich oder verschieden durch (Cι-C6)-Alkyl, (Ci-Cg)- Alkoxy, Halogen, Cyano, Amino, Trifluormethyl oder Phenyl substituiert sein kann,
oder für einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten oder aromatischen, gegebenenfalls benzoannellierten Heterocyclus mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht,
oder
eine Gruppe der Formel -OR29 oder -NR30R31 bedeutet,
woπn
R29 für geradkettiges oder verzweigtes (Cj-C6)-Alkyl steht,
und
R30 und R31 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander
für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (Cj-C^)- Alkyl, das durch Aminocarbonyl, eine Gruppe der Formel -NR32R33, 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl, das bis zu 3 Heteroatome ausgewählt aus der Reihe N, O und/oder S enthält, oder durch Phenyl substituiert sein kann, wobei Phenyl gegebenenfalls bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Halogen, (Ci-C^-Alkyl, Trifluormethyl oder (C C4)- Alkoxy substitu- iert ist,
für (C3-C8)-Cycloalkyl, das durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sein kann. für (C6-Cιo)-Aryl, das bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, (CrC4)-Alkyl, Trifluormethyl, (CrC4)- Alkoxy, Amino, Phenyl oder Phenoxy substituiert sein kann,
oder
für einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten, ein oder zwei Stickstoffatome enthaltenden Heterocyclus, der gegebenenfalls durch (Ci-d^-Alkyl oder eine Oxo-Gruppe 10 substituiert ist, stehen,
wobei
R32 und R33 gleich oder verschieden sind und unabhängig 15 voneinander für Wasserstoff,
Figure imgf000087_0001
Phenyl oder (C6-C1o)-Arylsulfonyl stehen,
oder
20 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe, N, O und/oder S enthält, bilden,
25 oder
R30 und R31 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten
Heterocyclus bilden, der bis zu zwei weitere Hetero-
30 atome aus der Reihe, N, O und/oder S enthalten und durch Amino, (C!-C6)-Alkyl, (C1-C4)-Alkanoyl, Ami- nocarbonyl, (C1-C4)- Alkoxycarbonyl, (C1-C4)- Alkoxycarbonylamino, Phenyl oder Pyridyl substituiert sein kann,
R13 für einen gesättigten, partiell ungesättigten oder aromatischen
5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, der gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe (d- C )- Alkyl, Hydroxy, Oxo, (d-C4)- Alkoxy, Halogen, Cyano,
Carboxyl und (d-C4)- Alkoxycarbonyl substituiert ist,
oder
R13 für die Gruppe -NR34R35 steht, worin
R34 und R35 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (d-C8)-Alkyl, das durch (C6-C1o)-Aryl substituiert sein kann, für (C3-C8)-Cycloalkyl, (C6-do)-Aryl oder für 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S stehen, wobei Aryl und Heteroaryl ihrerseits gegebenenfalls jeweils ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Hydroxy, Amino, Cyano, Halogen, Trifluormethyl, (d-C4)-Alkyl, (d-C4)-Alkoxy,
Carboxyl, (d-C4)-Alkoxycarbonyl oder Mono- oder Di-(CrC4)-alkylaminocarbonyl substituiert sind,
M für C=O, CH(OH), CHF oder CF2 steht,
und R14 die oben angegebene Bedeutung von R10 hat,
R7 für Wasserstoff, (d-C4)-Alkyl oder (Cι-C4)-Alkanoyl steht,
und
für eine Gruppe NH-SO2-R36, NH-CO2-R37, NH-CO-NR38R39 oder NH-CO-R40 steht, worin
R , 3J60, RJ 37/, R τ>38 R39 und R40
für jeweils unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl, Alkenyl, Cyccloalkyl, Aryl, Heterocyclyl oder Heteroaryl stehen
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate, Hydrate und Hydrate der Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß Anspruch 1
in welcher
X für O, S, CH2 oder CF2 steht,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder Methyl stehen,
R und R gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, (C -
C4)-Alkyl, CF3, CHF2, CH2F, Ninyl oder (C3-C5)-Cycloalkyl stehen, wobei mindestens einer der beiden Substituenten ungleich Wasserstoff ist, R5 für Wasserstoff, (d-C3)- Alkyl, Fluor, Chlor oder Brom steht,
R6 für (CrC3)-Alkyl oder eine Gruppe der Formel -S(O)2-R10, -NR11- C(O)-R12, -CH2-R13 oder
-M-R14 steht, worin
R10 für NR16R17, (d-C8)-Alkyl, (C5-C7)-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl oder für einen gesättigten, partiell ungesättigten oder aromatischen 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, wobei die vorgenannten Reste gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Oxo, Cyano, Nitro, Amino, Dimethylamino, Trifluormethyl,
(C C4)-Alkyl, (d-C4)-Alkoxy, (C3-C6)-Cycloalkyl, Phenyl, welches seinerseits gegebenenfalls durch Halogen, (d-C4)- Alkyl, (d-C4)- Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro oder Cyano substituiert ist, -C(O)-OR22, -C(O)-NR23R24, -SO2-NR25R26, -NH-C(O)-R27 und -NH-C(O)-OR28 substituiert sind, wobei
R22, R23, R24, R25, R26, R27 und R28 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, (d- C )-Alkyl oder (C5-C7)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Hydroxy, Amino, Carboxyl, (d-C4)-Alkoxy, (d-C4)-Alkoxycarbonyl, (d-C4 Alkoxycarbonylamino oder (C1-C5)-Alkanoyloxy substituiert sind,
und R und R gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (Ci-Cg)- Alkyl, welches ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch (C1-C4)- Alkoxy, (C1- C4)-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Pyridyl oder Phenyl substituiert sein kann, wobei letzteres seinerseits gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, (C1- C4)-Alkyl oder (C1-C4)- Alkoxy substituiert ist,
10 für Phenyl, das gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, (C1-C4)- Alkyl oder (Ci-d -Alkox substituiert ist, oder für (C5-C7)-Cycloalkyl oder einen 5- bis 7-gliedrigen, ein bis zwei Stickstoffatome enthaltenden 15 Heterocyclus stehen, wobei Cycloalkyl und Heterocyclus ihrerseits gegebenenfalls durch (C1-C4)- Alkyl substituiert sind,
oder
20
R und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthalten und 25 durch Amino, (C1-C4)- Alkyl, (Cx-d^)- Alkoxycarbonyl,
(C1-C4)- Alkoxycarbonylamino oder Phenyl substituiert sein kann,
R11 für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C4)-Alkyl, 30 Benzyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder für einen 5- bis 7-gliedrigen, ein bis zwei Stickstoffatome enthaltenden Heterocyclus steht, wobei Cycloalkyl und Heterocyclus gegebenenfalls durch (Ci- C4)- Alkyl substituiert sind,
R12 für geradkettiges oder verzweigtes
Figure imgf000092_0001
das durch (C3-C7)-Cycloalkyl, (CrC4)- Alkoxy, Phenyl, Phenoxy oder Benzyloxy substituiert sein kann, wobei die genannten Aromaten ihrerseits jeweils bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, (Cj-d})- Alkyl oder (C1-C4)- Alkoxy substituiert sein können,
10 oder
für Phenyl, das bis zu dreifach gleich oder verschieden durch (C1-C4)- Alkyl, (C1-C4)- Alkoxy, Halogen, Cyano, Amino oder 15 Trifluormethyl substituiert sein kann, steht,
oder
eine Gruppe der Formel -OR29 oder -NR30R31 bedeutet,
20 woπn
R29 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C4)- Alkyl steht,
25 und
R30 und R31 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander
30 für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (Cj-
C8)-Alkyl, das durch Phenyl substituiert sein kann, welches seinerseits gegebenenfalls bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Halogen, (C1-C4)- Alkyl, Trifluormethyl oder (C1-C4)- Alkoxy substituiert ist,
für (C3-C7)-Cycloalkyl, das durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sein kann,
oder
10 für Phenyl, das bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, (CrC4)-Alkyl, Trifluormethyl, (Cr C4)- Alkoxy oder Amino substituiert sein kann, stehen,
oder
15
R30 und R31 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe, N, O und/oder S enthalten und 20 durch Amino, (C1-C4)- Alkyl, (Cj-d^-Alkanoyl, Ami- nocarbonyl, (Cι-C4)-Alkoxycarbonyl, (Cχ-C4)-Alkoxy- carbonylamino oder Phenyl substituiert sein kann,
R13 für einen gesättigten, partiell ungesättigten oder aromatischen 25 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, der gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe (d- C4)-Alkyl, Hydroxy, Oxo, (d-C4)-Alkoxy, Halogen, Cyano, 30 Carboxyl und (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert ist, oder
für die Gruppe -NR34R35 steht, worin
R34 und R35 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff,
(C1-C6)-Alkyl, das durch Phenyl substituiert sein kann, für (C5-C7)-Cycloalkyl, Phenyl oder für 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S stehen, wobei Phenyl und Heteroaryl ihrerseits gegebenenfalls jeweils ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Hydroxy, Amino, Cyano, Halogen, (d-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (d-C4)- Alkoxy, Carboxyl oder (d-C4)- Alkoxycarbonyl substituiert sind,
M für C=O, CH(OH) oder CF2 steht,
und
R14 die oben angegebene Bedeutung von R10 hat,
R7 für Wasserstoff, Methyl oder Acetyl steht.
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate, Hydrate und Hydrate der Salze.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß Ansprach 1
in welcher X für O, S oder CH2 steht,
R1 und R2 für Wasserstoff stehen,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Methyl, Ethyl, Propyl,
Isopropyl, Cyclopropyl, Trifluormethyl, Chlor oder Brom stehen,
R5 für Wasserstoff steht,
R6 für (CrC3)-Alkyl oder für eine Gruppe der Formel -S(O)2-R10, -NH-
C(O)-R12, -CH2-R13, -C(O)-R14 oder -CH(OH)-R41 steht, worin
R10 für Phenyl oder für 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Cyano, Trifluormethyl, (d-C4)- Alkyl, (d-C4)-Alkoxy, Carboxyl oder (d-C4)- Alkoxycarbonyl substituiert sind,
oder
1 £1 17 für die Gruppe -NR R steht, woπn
R16 und R17 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten
Heterocyclus bilden, der ein weiteres Heteroatom aus der Reihe N, O oder S enthalten und durch (C1-C4)- Alkyl substituiert sein kann,
R12 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Phenoxy oder Benzyloxy substituiert ist, R für 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, das gegebenenfalls durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe (d-C4)- Alkyl, Hydroxy, (d-C4)-Alkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Carboxyl und (d-C4)- Alkoxycarbonyl substituiert ist, oder für die Gruppe -NR34R35 steht, worin
R ,34 für (Cι-C6)-Alkyl oder (C5-C7)-Cycloalkyl steht,
und
R für Benzyl steht, das im Phenyhing gegebenenfalls durch Hydroxy, (d-C4)- Alkoxy, (Cι-C4)- Alkyl, Trifluormethyl, Fluor, Chlor oder Cyano substituiert ist,
R14 für eine Gruppe der Formel -NR42R43 steht, worin
R42 für Wasserstoff, (d-C6)-Alkyl oder (C5-C7)-Cycloalkyl steht,
R43 für Wasserstoff oder für (C C4)-Alkyl steht, das durch Phenyl substituiert sein kann,
oder
R42 und R43 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der ein weiteres Heteroatom aus der Reihe N, O oder S enthalten und durch (C1-C4)- Alkyl substituiert sein kann,
und
R41 für Phenyl steht, das gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Brom, (d-C )-Alkyl, (d-C4)-Alkoxy, Cyano, Trifluormethyl oder (d-C )- Alkoxycarbonyl substituiert ist,
R7 für Wasserstoff steht
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate, Hydrate und Hydrate der Salze.
4. Verbindungen der Formel (Ia)
Figure imgf000097_0001
in welcher
X für CH2 oder insbesondere O steht,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Brom, Trifluormethyl, Ethyl, Cyclopropyl und insbesondere für Methyl oder Chlor stehen,
R6 für Isopropyl steht. und
Z für eine Grappe NH-SO2R36, NH-CO2R37, NH-CO-NR38R39 oder NH-CO-R40 steht, worin
R36 R37> R38> R39 un R40
für jeweils unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Aryl, Heterocyclyl oder Heteroaryl stehen.
5. Verbindungen der Formeln (I) bzw. (Ia) nach einem der Ansprüche 1 bis 4, in welcher
R36 für unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoff- atomen, für Alkenyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, für jeweils unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl, Naphthyl, Benzyl, Thiophenyl, Imidazolyl, Thiazolyl steht,
"^7
R für unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlen- stoffatomen, für unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, für jeweils unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl oder Benzyl steht,
R für Wasserstoff, unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder für gegebenenfalls durch Alkyl substituiertes
Phenyl steht,
R für unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, für jeweils unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl, Benzyl, Naphthyl, Anthrachinonyl, Tetrahydronaphthyl, Tetrahydrochinolin, Benztriazolyl, Benzdioxolanyl, Thiadiazolyl, Pyrazanyl, Morpholinyl, Thiazolyl oder Pyrrolidinyl, für jeweils unsubstituiertes oder substituiertes Phenoxycarbonyl oder Phenylcarbonyl, für unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyl mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, oder
R38 und R39 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind auch einen unsubstituierten oder substituierten, gesättigten oder ungesättigten 5 bis 7 gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bilden,
R40 für unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, für unsubstituiertes oder substituiertes Alkylen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatome oder für einen jeweils unsubstituierten oder substituierten Rest der ausgewählt ist aus, Cyccloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aryl oder Heteroaryl, wie insbesondere Benzyl,
Phenyl, Furanyl, Thiophenyl, Isooxazolyl, Pyridyl, Imidazolyl, Pyrazinyl, Chinolinyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Pyrrolyl, Heterocyclyl mit 5 bis 8 Ringatomen und mindestens einem O, N oder S-Atom, wie insbesondere Tetrahydrofuranyl, Tetrahydroisochinolin, Dihydro- thiophen, Thiazolidinyl, Imidazolinyl, Dihydropyridinyl, Piperidinyl, oder für Phenylalkyloxy steht.
6. Verbindungen der Formeln (I) bzw. (Ia) nach einem der Ansprüche 1 bis 4, in welcher
R für Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen das gegebenenfalls durch
Phthalimido oder Oxo substituiert ist, für Vinyl oder Allyl, für unsubstituiertes oder durch C1-C4-Alkoxy, C1-C4- Alkyl, , Halogen, Ureylen, Hydroxy, Nitro, Alkycarbonyll, Alkylcarbonylamino und/oder Bis- Benzylamino substituiertes Phenyl, für unsubstituiertes oder durch
Nitro substituiertes Benzyl, für Thiophenyl das gegebenenfalls durch Alkoxycarbonyl, Oxazolyl oder die Grappe -CH2-NH-CO- Chlorphenyl substituiert ist, für gegebenenfalls durch Alkyl substituiertes Imidazolyl, für jeweils gegebenenfalls durch Alkylcarbonylamino substituiertes Thiazolyl oder Naphthyl steht,
R37 fiir gegebenenfalls durch Phenoxy substituiertes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, für jeweils unsubstituiertes oder durch Alkoxy oder Phenyl substituiertes Phenyl oder Benzyl, für gegebenenfalls durch Alkyl substituiertes Cyclohexyl steht,
R39 für unsubstituiertes oder durch Cyano oder Alkoxycarbonyl substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, für unsubstituiertes oder durch Alkyl substituiertes Cyclohexyl, für jeweils unsubstituiertes oder durch Halogenalkyl, Alkyl, Halogen, unsubstituiertes oder sub- stituiertes Phenoxy, Phenyl, -SO2-Phenyl, Benzyl, Carboxy, Alkoxy,
Nitro, Cyano und/oder Alkoxycarbonyl substituiertes Phenyl, für gegebenenfalls durch Halogenalkyl substituiertes Benzyl, für durch Alkoxy substituiertes Phenoxycarbonyl, für Phenylcarbonyl, für Anthrachinolyl, für durch Alkoxy substituiertes Tetrahydronaphthyl, für Phenyl substituiertes Benztriazolyl, für Naphthyl, für Benzdioxolanyl, für durch Alkyl substituiertes Thiadiazolyl, ür Morpholinyl, für durch Halogen und/oder Cyano substituiertes Thiazolyl steht, oder.
R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind bevorzugt einen Morpholin-, Pyrrolidin-, Tetrahydrochinolin- oder einen durch ein oder mehrere Alkoxycarbonyl-, Alkyl- und/oder Oxo- Substituenten substituierte Pyrazan-Rest bilden,
R40 für unsubstituiertes oder durch Benzyl, Alkylcarbonylamino, unsubsti- tuiertes oder Morpholinalkyloxy substituiertes Phenyl, Benzyloxy,
Cyclopentyl, Alkylcarbonyloxy, Alkoxycarbonyl, unsubstituiertes oder durch Halogen und Alkyl substituiertes Phenoxy, Alkylcarbonylamino, Piperidinyl, Alkoxy, Dialkylamino, Pyridinyl, Alkyloxy- alkoxy, Tetrahydrofuranyl, Benzdioxan, Imidazolyl, Triazolyl, Phenylcarbonylamino, Benzdioxolan und/oder Benzthiazolidinthi- oxolyl substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder
für unsubstituiertes oder durch Nitro, Alkyl, Halogen oder Phenoxy substituiertes Phenyl oder
für Cyclohexyl, unsubstituiertes oder durch Trichlorphenyloxyalkyl substituiertes Furanyl, Dialkyl substituiertes Isooxazolyl, unsubstituiertes oder durch Oxo substituiertes Tetrahydrofuranyl, Alkyloxy- carbonyl substituiertes Tetrahydroisochinolin, Dihydrothiophen, Oxo- tetrahydrothiazol, Oxo und Alkyl substituiertes Dihydroimidazolyl, unsubstituiertes oder durch Phenyl substituiertes Cyclopropyl oder
Cyclopentyl, unsubstituiertes oder durch Cylopropyl und Hydroxy substituiertes Pyridinyl, Phenyl oder Alkyl substituiertes Pyrazolyl, Pyrazinyl, Chinolinyl, Tetrahydronaphthalinyl, Alkyl substituiertes Pyrrolyl oder
für Phenyl substituiertes Vinyl steht.
7. Verbindungen der Formel (I), wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert, zur Vorbeugung und Behandlung von Krankheiten.
8. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel (I), wie in Ansprach 1 definiert, und inerte, nichttoxische, pharmazeutisch geeignete Trägerstoffe, Hilfsmittel, Lösungsmittel, Vehikel, Emulgatoren und/oder Dispergiermittel.
9. Verwendung von Verbindungen der Formel (I) und Arzneimittel, die in den Ansprüchen 1 bis 8 definiert sind, zur Vorbeugung vor und Behandlung von Krankheiten.
10. Verwendung von Verbindungen der Formel (I), wie in den Ansprüchen 1 bis
6 defimert, zur Herstellung von Arzneimitteln.
11. Verwendung von Verbindungen der Formel (I), wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert, zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Arterio- sklerose.
12. Verfahren zur Vorbeugung und Behandlung von Krankheiten, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (I), wie in Anspruch 1 defimert, auf Lebenwesen einwirken lässt.
13. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, dass man mindestens eine Verbindung der Formel (I), wie in Ansprach 1 definiert, mit Hilfs- und/oder Trägerstoffen in eine Applikationsform überführt.
14. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), die in Anspruch
1 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, dass man reaktive Phenole mit reaktiven Phenylderivaten gegebenenfalls in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln und Katalysatoren und gegebenenfalls unter Isolierung der Zwischenprodukte zu Verbindungen der Formeln (I) bzw. (Ia) umsetzt.
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