EA032596B1 - Соли, способ их получения и их применение для лечения воспалительных заболеваний - Google Patents

Соли, способ их получения и их применение для лечения воспалительных заболеваний Download PDF

Info

Publication number
EA032596B1
EA032596B1 EA201691584A EA201691584A EA032596B1 EA 032596 B1 EA032596 B1 EA 032596B1 EA 201691584 A EA201691584 A EA 201691584A EA 201691584 A EA201691584 A EA 201691584A EA 032596 B1 EA032596 B1 EA 032596B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
salt
compound
disease
present
acid
Prior art date
Application number
EA201691584A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201691584A1 (ru
Inventor
Николя Люк Сабуро
Карла Де Фавери
Ахмад Шейх
Original Assignee
Галапагос Нв
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Галапагос Нв filed Critical Галапагос Нв
Publication of EA201691584A1 publication Critical patent/EA201691584A1/ru
Publication of EA032596B1 publication Critical patent/EA032596B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04L—TRANSMISSION OF DIGITAL INFORMATION, e.g. TELEGRAPHIC COMMUNICATION
    • H04L63/00—Network architectures or network communication protocols for network security
    • H04L63/04—Network architectures or network communication protocols for network security for providing a confidential data exchange among entities communicating through data packet networks
    • H04L63/0428—Network architectures or network communication protocols for network security for providing a confidential data exchange among entities communicating through data packet networks wherein the data content is protected, e.g. by encrypting or encapsulating the payload
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04L—TRANSMISSION OF DIGITAL INFORMATION, e.g. TELEGRAPHIC COMMUNICATION
    • H04L63/00—Network architectures or network communication protocols for network security
    • H04L63/06—Network architectures or network communication protocols for network security for supporting key management in a packet data network
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04L—TRANSMISSION OF DIGITAL INFORMATION, e.g. TELEGRAPHIC COMMUNICATION
    • H04L63/00—Network architectures or network communication protocols for network security
    • H04L63/08—Network architectures or network communication protocols for network security for authentication of entities
    • H04L63/0861—Network architectures or network communication protocols for network security for authentication of entities using biometrical features, e.g. fingerprint, retina-scan
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04L—TRANSMISSION OF DIGITAL INFORMATION, e.g. TELEGRAPHIC COMMUNICATION
    • H04L63/00—Network architectures or network communication protocols for network security
    • H04L63/20—Network architectures or network communication protocols for network security for managing network security; network security policies in general
    • H04L63/205—Network architectures or network communication protocols for network security for managing network security; network security policies in general involving negotiation or determination of the one or more network security mechanisms to be used, e.g. by negotiation between the client and the server or between peers or by selection according to the capabilities of the entities involved
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04L—TRANSMISSION OF DIGITAL INFORMATION, e.g. TELEGRAPHIC COMMUNICATION
    • H04L67/00—Network arrangements or protocols for supporting network services or applications
    • H04L67/01—Protocols
    • H04L67/10—Protocols in which an application is distributed across nodes in the network
    • H04L67/104—Peer-to-peer [P2P] networks
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04L—TRANSMISSION OF DIGITAL INFORMATION, e.g. TELEGRAPHIC COMMUNICATION
    • H04L67/00—Network arrangements or protocols for supporting network services or applications
    • H04L67/50—Network services
    • H04L67/51—Discovery or management thereof, e.g. service location protocol [SLP] or web services
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04W—WIRELESS COMMUNICATION NETWORKS
    • H04W4/00—Services specially adapted for wireless communication networks; Facilities therefor
    • H04W4/80—Services using short range communication, e.g. near-field communication [NFC], radio-frequency identification [RFID] or low energy communication
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04W—WIRELESS COMMUNICATION NETWORKS
    • H04W8/00—Network data management
    • H04W8/22—Processing or transfer of terminal data, e.g. status or physical capabilities
    • H04W8/24—Transfer of terminal data
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04W—WIRELESS COMMUNICATION NETWORKS
    • H04W92/00—Interfaces specially adapted for wireless communication networks
    • H04W92/16—Interfaces between hierarchically similar devices
    • H04W92/18—Interfaces between hierarchically similar devices between terminal devices

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Computer Networks & Wireless Communication (AREA)
  • Signal Processing (AREA)
  • Computer Security & Cryptography (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Computing Systems (AREA)
  • Computer Hardware Design (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Databases & Information Systems (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Изобретение раскрывает фармацевтически приемлемую соль соединения формулы (I)где соль представляет собой соль свободное основание/малеиновая кислота 1:1, предназначенную для профилактики и/или лечения воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, пролиферативных заболеваний, аллергии, отторжения трансплантата, заболеваний, связанных с разрушением и/или нарушением гомеостаза хрящевой ткани, врожденных дефектов хряща, и/или заболеваний, связанных с гиперсекрецией IL-6 или интерферонов.

Description

Изобретение относится к соли и кристаллическим формам соединения в соответствии с формулой I, полезным в профилактике и/или лечении воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, пролиферативных заболеваний, аллергии, отторжения трансплантата, заболеваний, связанных с разрушением и/или нарушением гомеостаза хрящевой ткани, врожденных дефектов хряща и/или заболеваний, связанных с гиперсекрецией 1Ь-б или интерферонов. В частности, соль по настоящему изобретению ингибирует 1ЛК-киназу, семейство тирозинкиназ, и более конкретно 1ЛК1-киназу. Настоящее изобретение также обеспечивает применение предложенной в настоящем изобретении соли для профилактики и/или лечения заболеваний, включая воспалительные заболевания, аутоиммунные заболевания, пролиферативные заболевания, аллергию, отторжение трансплантата, заболевания, связанные с разрушением и/или нарушением гомеостаза хрящевой ткани, врожденные дефекты хряща и/или заболевания, связанные с гиперсекрецией 1Ь-б или интерферонов.
Предпосылки создания изобретения
Современные методы терапии для лечения воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, пролиферативных заболеваний, аллергии, отторжения трансплантата, заболеваний, сопровождающихся нарушением обновления хряща, врожденных дефектов хряща и/или заболеваний, связанных с гиперсекрецией 1Ь-б или интерферонов, в частности ревматоидного артрита, являются далеко не удовлетворительными, и остается необходимость выявления новых терапевтических средств, которые могут использоваться в их лечении. Эти состояния представляют собой хронические заболевания, которые требуют длительного лечения и повторного приема лекарственного средства. Долгосрочное лечение может быть тяжелым бременем для пациента и врача, так как у пациента может существовать или появиться непереносимость лекарственного средства, и, кроме того, высокие дозы или частота приема лекарства могут вызвать неприятные побочные эффекты и/или низкую комплаентность пациента, когда пациент может периодически, преднамеренно или случайно, пропускать дозу. Последствия несоблюдения приводят к различным хроническим заболеваниям и колеблются от минимальных до весьма существенных (1идет8о11 & Сойеп, 2008). Следовательно, существует необходимость в идентификации новых средств для усиления арсенала практикующего специалиста и соединений с низкой частотой режима введения для улучшения жизни пациентов.
Янус-киназы (1ЛК§) представляют собой цитоплазматические тирозинкиназы, которые осуществляют трансдукцию сигналов цитокинов от мембранных рецепторов к факторам транскрипции 8ТЛТ. Описаны четыре члена семейства 1ЛК-киназ: 1ЛК1-киназа, 1ЛК2-киназа, 1ЛК8-киназа и ΤΥΚ2. При связывании цитокина с его рецептором члены семейства 1ЛК-киназ ауто- и/или трансфосфорилируют друг друга с последующим фосфорилированием δΤΆΤδ, которые затем мигрируют в ядро для модуляции транскрипции. Внутриклеточная сигнальная трансдукция 1АК-8ТЛТ-киназ служит для интерферонов, большинства интерлейкинов, а также ряда цитокинов и эндокринных факторов, таких как ЕРО, ТРО, ОН, О8М, Ь1Е, СИТЕ, ОМ-С8Е и РКЬ (Уашсйепкет, Эика, & СопйапТшекси, 2008).
Исследование комбинаций генетических моделей и небольших молекул ингибиторов 1АК открыло терапевтический потенциал некоторых 1АК-киназ.
1АК1-киназа представляет собой мишень в иммуновоспалительных заболеваниях. 1АК1-киназа гетеродимеризуется с другими 1АК-киназами для трансдукции цитокин-зависимых провоспалительных сигналов. Таким образом, ингибирование 1АК1-киназы представляет интерес для иммуновоспалительных заболеваний с патология-ассоциированными цитокинами, которые используют передачу сигналов 1АК1, такими как 1Ь-2, 1Ь-б, 1Ь-4, 1Ь-5, 1Ь-13 или ΙΕΝ-гамма, а также для других заболеваний, обусловленных .ТАК-опосредованной сигнальной трансдукцией.
Что касается ролей членов семейства .ТАК-киназ, существует определенное совпадение, так как большинство сигнальных путей включают более чем одну .ТАК-киназу, однако, для некоторых факторов роста, таких как эритропоэтин и тромбопоэтин, вовлечена только 1АК2-киназа.
1АК3 играет важную роль в блокировании иммунной функции посредством передачи сигналов, генерируемых интерлейкином (1Ь)-2.
С другой стороны, ТУК2-киназа, вероятно, могла бы работать в комбинации с .ТАКЗ-киназой для трансдукции сигналов цитокинов, таких как 1Ь-12 и 1Ь-23.
Роль .ТАК ферментов была исследована главным образом с использованием мышей, где каждый из членов семейства .ТАК-киназ был исключен. Мыши с 1АК1-нокаутом демонстрируют перинатальный летальный фенотип и также имеют дефект развития и функции лимфоидной ткани вследствие нарушения передачи сигналов цитокинами через 1АК1-киназу. Дефицит 1АК2-киназы приводит к эмбриональной летальности на 12 сутки в результате отсутствия дефинитивного эритропоэза. .ТАКЗ-дефицитные мыши имеют фенотип тяжелого комбинированного иммунодефицита (8СГО), но не имеют неиммунных дефектов (УегаТоукек, 2009).
Как наблюдали с ингибиторами рап-.ТАК, неселективное ингибирование может быть связано с побочными эффектами, такими как анемия, повышенная частота инфекций, снижение уровня нейтрофилов и лимфоцитов, снижение гемоглобина и повышение уровня холестерина (Эо1дш, 2011).
- 1 032596
Таким образом, разработка селективного ингибитора ΙΆΚ-киназы могла бы быть полезной для того, чтобы минимизировать такие побочные эффекты.
Дегенерация хряща является признаком различных заболеваний, среди которых ревматоидный артрит и остеоартрит являются наиболее известными. Ревматоидный артрит (ЯЛ) представляет собой хроническое дегенеративное заболевание суставов, характеризующееся воспалением и деструкцией структуры суставов. В том случае, когда заболевание не диагностировано, оно приводит к существенной недееспособности и боли вследствие потери функциональности суставов и даже к преждевременной смерти. Цель терапии ревматоидного артрита, следовательно, заключается не только в том, чтобы замедлить развитие заболевания, но также и в том, чтобы добиться ремиссии, чтобы остановить деструкцию суставов и улучшить качество жизни. Кроме тяжести исхода заболевания высокий уровень распространения ревматоидного артрита (~0,8% взрослых во всем мире страдают от этого заболевания) означает серьезные социально-экономические последствия. (8то1еп & 81с1псг, 2003) (ΘΌοΙΙ. 2004). ΙΆΚΙ-киназа участвует во внутриклеточной сигнальной трансдукции для многих цитокинов и гормонов. Патологии, связанные с любыми из этих цитокинов и гормонов, можно облегчить при помощи ингибиторов 1ΆΚ1киназы. Следовательно, некоторые аллергические, воспалительные и аутоиммунные расстройства можно более эффективно лечить соединениями, описанными в данном изобретении, включая ревматоидный артрит, системную эритематозную волчанку, ювенильный идиопатический артрит, остеоартрит, астму, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), фиброз тканей, эозинофильное воспаление, воспаление пищевода, воспалительные заболевания кишечника (например, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит), трансплантацию, реакцию трансплантат против хозяина, псориаз, миозит, псориатический артрит, анкилозирующий спондилит, ювенильный идиопатический артрит и рассеянный склероз. (Кор£, Васйтапп, & Мат81ап6, 2010) Псориаз представляет собой заболевание, которое может поражать кожу. Причины псориаза полностью не изучены, но считается, что он представляет собой иммунно-опосредованное заболевание, связанное с высвобождением цитокинов, в частности ΤΝΕα, которое вызывает воспаление и быструю репродукцию клеток кожи. Эта гипотеза подтверждается наблюдением, что лечение иммуносупрессантами может очистить псориазные бляшки (2епг, е! а1., 2005). Псориаз также может вызвать воспаление суставов, которое известно как псориатический артрит. От 10 до 30% всех людей, больных псориазом, также подвержены псориатическому артриту ((СНМР), 18 ШуетЬег 2004). По причине его хронического рецидивирующего характера псориаз является проблемной для лечения болезнью. Недавно было продемонстрировано, что ингибирование ΙΆΚ-киназы может привести к успешному улучшению псориатического состояния (Рииташ, е! а1., 2012).
Воспалительное заболевание кишечника (ΙΒΌ) представляет собой группу воспалительных заболеваний толстой и тонкой кишки. Основные типы ΙΒΌ представляют собой болезнь Крона и неспецифический язвенный колит. Недавно при помощи общегеномного исследования ассоциаций (СГСЛ8) было обнаружено, что Τ-клеточная протеинтирозинфосфатаза (ТСРТР) представляет собой 1ΆΚ/8ΤΆΤ, и рецептор фактора роста фосфатазы, который связан с патогенезом диабета 1 типа, ревматоидным артритом и болезнью Крона посредством СГСЛ8 (21кйегтаи & ХУек^ 2011). Таким образом, ингибирование пути ΙΆΚ-киназы может обеспечить способ лечения ΙΒΌ.
Члены семейства ΙΆΚ-киназ вовлечены в другие состояния, включающие миелопролиферативные расстройства (О'8иШуап, Ыоидие, Ье^щ, 8!ерйеи5ои, & ХУагЧ 2007), где были идентифицированы мутации 1Л1<2-киназ. Это указывает на то, что ингибиторы ΙΆΚ-киназ, в частности 1ΆΚ2-киназы, также могут быть использованы в лечении миелопролиферативных расстройств. Кроме того, семейство 1ΆΚкиназ, в частности .ТЛЮ-киназа, ,1Л1<2-киназа и ^ΑΚ3-киназа, связаны с раковыми заболеваниями, в частности с лейкозами, (например, острый миелоцитарный лейкоз (О'8иШуаи, Ыоидие, Ье^щ, 8!ерйеи5ои, & ХУагЧ 2007) (Х1аид, е! а1., 2008) и острый лимфобластный лейкоз (МиШдйаи, 2009)), кожной Τклеточной лимфомой (2йапд, 1996) или солидными опухолями, например лейомиосаркомой матки (СоийапОпекси, бпатбо!, & Ресс.|иек 2007), раком предстательной железы ^ат, МсС1упп, Τ^аупо^. Микйедее, Вайе!!, & Еб^атбк, 2007) и раком молочной железы (Вепйау е! а1., 2007). Эти результаты указывают, что ингибиторы ΙΆΚ-киназы, в частности .ТЛЮ-киназы, также могут быть полезны в лечении раковых заболеваний (лейкозов и солидных опухолей, например, лейомиосаркомы матки, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы).
Кроме того, болезнь Кастлемана, множественная миелома, мезангиальный пролиферативный гломерулонефрит, псориаз и саркома Капоши, вероятно, возникают вследствие гиперсекреции цитокина 1Ь6, биологические эффекты которого обусловлены внутриклеточной передачей сигналов 1ΛΚ-8ΤΛΤ ^ака, №§Ыто!о, & Κ^8Ыто!о, 2002). Этот результат показывает, что ингибитор 1ΆΚ также может найти применение в лечении вышеупомянутых заболеваний.
Таким образом, соединения, которые являются сильными ингибиторами ΙΆΚ-киназы, могут представлять потенциал для лечения широкого ряда заболеваний и состояний, описанных выше.
- 2 032596
Соединение {5-[4-(1,1-диоксотиоморфолин-4-илметил)фенил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2ил}амид циклопропанкарбоновой кислоты (соединение 1), которое имеет химическую структуру
Раскрыто в более ранней заявке авторов настоящего изобретения \\'О 2010/149769 (Мепе! С.Е, 2010) в качестве ингибитора ΙΆΚ-киназы и как полезное в лечении воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, пролиферативных заболеваний, аллергии, отторжения трансплантата, заболеваний, сопровождающихся нарушением обновления хряща, врожденных дефектов хряща и/или заболеваний, связанных с гиперсекрецией П.-6 или интерферонов. Здесь и далее в настоящей заявке это соединение названо как соединение 1. Данные, представленные в заявке \\'О 2010/149769, демонстрируют, что несмотря на аналогичные активности ΐη νότο, соединение 1 обладает неожиданно высокой активностью ίη νίνο по сравнению с аналогичными по структуре соединениями.
Важной характеристикой различных биологически активных веществ (например, но без ограничения, фармацевтических препаратов, лекарственных препаратов и биоцидов, обычно называемых лекарственными средствами) является их биологическая доступность или активная концентрация в форме, которая может абсорбироваться и использоваться целевым органом или организмом. Во многих случаях, биодоступность связана с растворимостью в воде лекарственного средства.
Для возможности его применения в качестве терапевтического средства лекарственное средство должно быть растворимым в подходящем диапазоне концентраций в течение требуемого периода времени. Для достижения этих свойств доступны различные варианты, включая формулирование лекарственного средства в виде таблеток, капсул, растворов или других подобных форм. Особый интерес представляют лекарственные средства с равномерным высвобождением, в которых скорость высвобождения лекарственного средства является постоянной величиной. Однако разработка таких систем может быть сложной и дорогой.
Часто лекарственные средства в форме их свободного основания плохо растворимы в воде, но для получения солей лекарственного средства можно преимущественно использовать присутствие кислотных центров (например, карбоновых кислот, фенолов, сульфоновых кислот) или основных центров (например, аминогрупп, основных азотных центров). Полученные ионные соединения становятся намного лучше растворимыми в воде в силу их ионного характера, и понижается энергия растворения и, таким образом, улучшается биодоступность. Стандарт 50 мкг/мл для растворимости в воде представлен Ι,ίρίη§ку е! а1. (Ι.ίρίηΑί, ЬотЪагбо, Οοιηίην, & Ееепеу, 2001).
Солеобразующие агенты доступны в большом количестве, и выбор соли должен быть точно рассчитан. Целью выбора соли является выявление наилучшей формы соли, подходящей для разработки, и в основном он базируется на четырех основных критериях: растворимость в воде при различных уровнях рН, высокая степень кристалличности, низкая гигроскопичность и оптимальная химическая стабильность (НапбЪоок οί Рйагтасеийса1 8а1!§: Ргорегйез, 8е1ес!юп и и§е, 8!аЫ Р.Н. апб \\'егтщ11 С.О. Еб§. ^11еу-УСН, \\'сп111С1т, Оегтапу, 2002).
Если подходящую соль лекарственного средства можно идентифицировать, то необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, существуют ли альтернативные кристаллические формы. Наличие таких альтернативных форм весьма непредсказуемо и может потребовать сочетания интуиции, тщательных эмпирических расчетов, упорства и интуитивной прозорливости. Наряду с задачами, связанными с обнаружением хотя бы одной или нескольких определенных кристаллических форм, свойства любых кристаллических форм, обнаруженных таким образом, должны быть тщательно оценены, чтобы понять, являются или нет одна или несколько из них на самом деле подходящими для фармацевтической разработки. Действительно, в первом аспекте кристалличность лекарственных средств влияет, среди прочего, на физические и механические свойства, растворимость, скорость растворения, сыпучесть, твердость, сжимаемость и температуру плавления. Во втором аспекте кристаллическая форма может иметь преимущества по сравнению с аморфной формой, например очистка до более высокой степени чистоты, требуемая большинством регулирующих органов, является более эффективной и, следовательно, дешевле для кристаллической формы, чем для аморфных твердых веществ. Кроме того, технологические свойства кристаллической формы улучшены по сравнению с аморфной формой, которая имеет тенденцию быть жирной или липкой, и на практике сушку кристаллического вещества, которое имеет вполне определенную температуру сушки или десольватации, легче контролировать, чем для аморфного твердого вещества, которое имеет большее сродство к органическим растворителям. Наконец, после
- 3 032596 дующая переработка кристаллического лекарственного средства позволяет улучшить контроль процесса. В третьем аспекте физическая и химическая стабильность и, следовательно, срок хранения также улучшены для кристаллических форм по сравнению с аморфными формами.
Наконец, фармакокинетические и фармакодинамические свойства лекарственного средства могут быть связаны с определенной кристаллической структурной формой, и это имеет первостепенное значение для получения и сохранения такой же формы от ее получения до введения пациенту. Поэтому получение солей и/или кристаллических форм является весьма желательным по сравнению с аморфными веществами (НПйкег, В1айег, & νοη Каишег, 2006).
Таким образом, целью данного изобретения является раскрытие форм соли и полиморфов солей по настоящему изобретению, которые обладают желаемыми фармакологическими свойствами и которые показывают улучшения их фармацевтического профиля по сравнению с формой свободного основания и/или аморфной формой соли по настоящему изобретению, в частности, улучшения воздействия ΐη νΐνο.
Описание чертежей
Фиг. 1 показывает образец 1 порошковой рентгеновской дифрактограммы соединения 1;
фиг. 2 - образец 3 порошковой рентгеновской дифрактограммы соединения 1;
фиг. 3 - образец 4 порошковой рентгеновской дифрактограммы соединения 1;
фиг. 4 - порошковую рентгеновскую дифрактограмму соединения 1. НС1;
фиг. 5 - порошковую рентгеновскую дифрактограмму соединения 1. НС1-3Н2О;
фиг. 6 - результаты анализа ДВС соединения 1. НС1-3Н2О;
фиг. 7 - результаты ДСК (дифференциальная сканирующая калориметрия) анализа соединения 1. НС1-3Н2О;
фиг. 8 - порошковую рентгеновскую дифрактограмму соединения 1. НС1-МеОН;
фиг. 9 - порошковую рентгеновскую дифрактограмму соединения 1. НС1-1,5НСО2Н;
фиг. 10 - воздействие соединения 1 либо в виде свободного основания, либо в виде соли НС1-3Н2О при ежедневном пероральном введении;
фиг. 11 - кристаллическую структуру соединения 1. НС1-3Н2О.
Краткое изложение сущности изобретения
Изобретение относится к фармацевтически приемлемой соли соединения формулы (I)
где соль представляет собой соль свободное основание/малеиновая кислота 1:1.
В одном из частных аспектов предложенного изобретения указанная выше фармацевтически приемлемая соль представлена в кристаллической форме.
Ещё одним объектом изобретения является применение указанной выше фармацевтически приемлемой соли для профилактики и/или лечения воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, пролиферативных заболеваний, аллергии, отторжения трансплантата, заболеваний, связанных с разрушением и/или нарушением гомеостаза хрящевой ткани, врожденных дефектов хряща, и/или заболеваний, связанных с гиперсекрецией ΙΕ--6 или интерферонов.
Ещё одним другим аспектом настоящего изобретения является способ получения указанной выше фармацевтически приемлемой соли, включающий:
ΐ) суспендирование 1 эквивалента соединения формулы I в 20 объемах 5% раствора воды в ацетоне при 25°С, ΐΐ) нагревание суспензии со стадии ΐ) до 50°С, ΐΐΐ) добавление 2,1 экв. малеиновой кислоты (1 М раствор в ТНЕ) к перемешиваемой суспензии, полученной на предыдущей стадии п), при 50°С, ΐν) охлаждение смеси, полученной на стадии ΐΐΐ) до 25°С при скорости 1°С/мин и перемешивании при 25°С в течение 22 ч,
ν) отделение при помощи фильтрации твердого вещества, полученного на предыдущей стадии ΐν), νΐ) сушку под вакуумом твердого вещества, полученного на предыдущей стадии ν).
Другие объекты и преимущества станут очевидны специалистам в данной области из рассмотрения последующего подробного описания.
Следует понимать, что соли по настоящему изобретению могут метаболизироваться с образованием биологически активных метаболитов.
- 4 032596
Подробное описание изобретения
Определения.
Следующие термины, как подразумевают, имеют значения, представленные непосредственно ниже, и являются полезными для понимания описания и предполагаемого объема настоящего изобретения.
При описании изобретения, которое может включать соединения, фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, и способы применения таких соединений и композиций, следующие термины, если присутствуют, имеют следующие значения, если не указано иное. Также следует понимать, что описанные в этом документе любые группы, определенные далее ниже, могут быть замещены различными заместителями и что соответственные определения предназначены для включения таких замещенных групп в пределах их объема, который изложен ниже. Если не установлено иное, термин замещенный должен быть определен так, как изложено ниже. Следует также понимать, что термины группы и радикалы могут считаться взаимозаменяемыми при использовании в этом документе.
Соль(соли) по настоящему изобретению и эквивалентные выражения охватывают соли соединения в соответствии с формулой (I) (соединение 1), описанного в настоящей заявке, при этом данное выражение включает фармацевтически приемлем соли и сольваты, например, гидраты и сольваты фармацевтически приемлемых солей, где это позволяет контекст.
Фармацевтически приемлемый означает разрешенный или одобренный регуляторным органом правительства страны или штата или соответствующим органом стран, отличных от соединенных Штатов, или то, что перечислено в Фармакопее США или в других общепризнанных фармакопеях для применения для животных и, более конкретно, для человека.
Фармацевтически приемлемый носитель относится к разбавителю, адъюванту, эксципиенту или носителю, с которым вводят соль по настоящему изобретению.
Сольват относится к формам соединения, которые находятся в ассоциации с растворителем, обычно путем реакции сольволиза. Это физическое взаимодействие включает образование водородной связи. Обычные растворители включают воду, этанол, уксусную кислоту и подобные. Соли по настоящему изобретению могут быть получены, например, в кристаллической форме и могут быть сольватированы или гидратированы. Подходящие сольваты включают фармацевтически приемлемые сольваты, такие как гидраты, и помимо этого включают как стехиометрические сольваты, так и нестехиометрические сольваты. В некоторых случаях сольват может быть выделен, например, когда одна или несколько молекул растворителя встроены в кристаллическую решетку кристаллического твердого вещества. Сольват охватывает как находящиеся в фазе раствора, так и выделяемые сольваты. Репрезентативные сольваты включают гидраты, этаноляты и метаноляты.
Субъект включает людей. Термины человек, пациент и субъект используются в настоящей заявке взаимозаменяемо.
Эффективное количество означает количество соли по настоящему изобретению, которое при введении субъекту для лечения заболевания является достаточным для осуществления такого лечения заболевания. Эффективное количество может варьироваться в зависимости от соединения, заболевания и его тяжести и возраста, массы тела и т. п. требующего лечения субъекта.
Предотвращение или предотвращать относится к снижению риска приобретения или развития заболевания или расстройства (т.е. способствуя тому, чтобы по меньшей мере один из клинических симптомов заболевания не развивался у субъекта, который мог быть подвергаться воздействию вызывающего заболевание агента или мог быть предрасположен к данному заболеванию, заранее до начала развития заболевания).
Термин профилактика относится к предотвращению и относится к предпринимаемым мерам или к процедуре, целью которых является предупреждение, а не лечение или вылечивание заболевания. Неограничивающие примеры профилактических мер могут включать введение вакцин; введение низкомолекулярного гепарина госпитализированным пациентам с риском тромбоза вследствие, например, иммобилизации; и введение противомалярийного средства, такого как хлорохин, накануне визита в географическую зону, где малярия является эндемической или где риск заражения малярией является высоким.
Лечить или лечение любого заболевания или расстройства относится в одном варианте осуществления к уменьшению интенсивности симптомов заболевания или расстройства (т.е. к купированию заболевания или к снижению степени проявления или тяжести по меньшей мере одного из его клинических симптомов). В другом варианте осуществления лечить или лечение относится к улучшению по меньшей мере одного физического параметра, который не может быть явным (заметным) для субъекта. В еще одном варианте осуществления лечить и лечение относится к модулированию заболевания или расстройства либо физически (например, стабилизация явного симптома), физиологически, (например, стабилизация физического параметра), либо и тем и другим образом. Еще в одном варианте осуществления лечить и лечение относится к замедлению прогрессирования заболевания.
В контексте настоящей заявки, термин воспалительные заболевания относится к группе состояний, включающих ревматоидный артрит, остеоартрит, ювенильный идиопатический артрит, псориаз, псориатический артрит, аллергию дыхательных путей (например, астма, ринит), хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), воспалительные заболевания кишечника (например, болезнь Крона,
- 5 032596 болезнь Уиппла, хронический язвенный колит или колит), обусловленные действием эндотоксина болезненные состояния (например, осложнения после шунтирования или хронические обусловленные действием эндотоксина состояния, способствующие возникновению хронической сердечной недостаточности) и сопутствующие заболевания, вовлекающие в патологический процесс хрящ, такие как заболевания суставов. В особенности термин относится к ревматоидному артриту, остеоартриту, аллергическому заболеванию дыхательных путей (например, астме), хроническому обструктивному заболеванию легких (ХОЗЛ) и воспалительным заболеваниям кишечника. Более конкретно, термин относится к ревматоидному артриту и воспалительным заболеваниям кишечника (например, болезни Крона, болезни Уиппла, хроническому язвенному колиту или колиту).
В контексте настоящей заявки термин аутоиммунное заболевание(заболевания) относится к группе заболеваний, включающих обструктивное заболевание дыхательных путей, в том числе такие заболевания, как ХОЗЛ, астма (например, наследственная (эндогенная) бронхиальная астма, приобретенная (экзогенная) бронхиальная астма, пылевая астма, детская астма), в особенности хроническая или застарелая астма (например, поздняя астма и гиперчувствительность дыхательных путей), бронхит, в том числе бронхиальная астма, системная эритематозная волчанка (8ЬЕ), кожная красная волчанка, волчаночный нефрит, дерматомиозит, синдром Шегрена, рассеянный склероз, псориаз, синдром сухого глаза, сахарный диабет типа I и связанные с ним осложнения, атопическая экзема (атопический дерматит), тиреоидит (тиреоидит Хашимото и аутоиммунный тиреоидит), контактный дерматит и дополнительные экзематозные дерматиты, воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона, болезнь Уиппла, хронический язвенный колит или колит), атеросклероз и амиотрофический латеральный склероз. Особенно термин относится к ХОЗЛ (хроническая обструктивное заболевание легких), астме, системной эриматозной волчанке, сахарному диабету типа I и воспалительному заболеванию кишечника.
В контексте настоящей заявки термин пролиферативное(ые) заболевание(заболевания) относится к состояниям, таким как раковое заболевание (например, лейомиосаркома матки или рак предстательной железы), миелопролиферативные расстройства (например, истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия и миелофиброз), лейкоз (например, острый миелоцитарный лейкоз, острый и хронический лимфобластный лейкоз), множественная миелома, псориаз, рестеноз, склеродермит или фиброз. В частности термин относится к раку, лейкозу, множественной миеломе и псориазу.
В контексте настоящей заявки, термин раковое заболевание относится к злокачественному или доброкачественному росту клеток на коже или в органах тела, например, и без ограничения, в молочной (грудной) железе, предстательной железе, легком, почке, поджелудочной железе, желудке или кишечнике. Раковое заболевание имеет тенденцию инфильтрировать в смежную ткань и распространяться (метастазировать) в отдаленных органах, например в кости, печени, легком или головном мозге. Используемый в этом документе термин раковое заболевание включает как типы клеток метастатической опухоли (такие как, но не ограничиваясь этим, меланома, лимфома, лейкоз, фибросаркома, рабдомиосаркома и мастоцитома) и типы карциномы тканей (такие как, но не ограничиваясь этим, рак ободочной и прямой кишки, рак предстательной железы, мелкоклеточный рак легкого и немелкоклеточный рак легкого, рак молочной железы, рак поджелудочной железы, рак мочевого пузыря, рак почек, рак желудка, глиобластома, первичный рак печени, рак яичников, рак предстательной железы и лейомиосаркома матки). В частности, термин рак включает острый лимфобластный лейкоз, острый миелоидный лейкоз, адренокортикальную карциному, рак анального канала, рак червеобразного отростка, астроцитомы, атипичную тератоидную/рабдоидную опухоль, базально-клеточный рак, рак желчного протока, рак мочевого пузыря, рак кости (остеосаркома и злокачественная фиброзная гистиоцитома), глиому ствола головного мозга, опухоли головного мозга, опухоли головного мозга и спинного мозга, рак молочной железы, бронхиальные опухоли, лимфомы Беркитта, рак шейки матки, хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелобластный лейкоз, рак толстой кишки, рак ободочной и прямой кишки, краниофарингиому, кожную Т-клеточную лимфому, эмбриональные опухоли, рак эндометрия, эпендимобластому, эпендимому, рак пищевода, опухоли семейства саркомы Юинга, рак глаз, ретинобластому, рак желчного пузыря, желудочный рак (рак желудка), плоскоклеточную карциному желудочно-кишечного тракта, гастроинтестинальную стромальную опухоль (С18Т). гастроинтестинальную стромальную клеточную опухоль, эмбрионально-клеточную опухоль, глиому, волосистоклеточный лейкоз, рак головы и шеи, гепатоцеллюлярный рак (рак печени), гипофарингеальный рак, внутриглазную меланому, опухоль островков поджелудочной железы (эндокринная ткань поджелудочной железы), саркому Капоши, рак почек, лангергансоклеточный гистиоцитоз, рак гортани, лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, острый миелоидный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелобластный лейкоз, волосистоклеточный лейкоз, рак печени, немелкоклеточный рак легкого, мелкоклеточный рак легкого, лимфому Беркитта, кожную Т-клеточную лимфому, лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому, лимфому, макроглобулинемию Вальденстрема, медуллобластому, медуллоэпителиому, меланому, мезотелиому, рак рта, хронический миелобластный лейкоз, миелоидный лейкоз, множественную миелому, рак носоглотки, нейробластому, немелкоклеточный рак легкого, рак полости рта, рак ротоглотки, остеосаркому, злокачественную фиброзную гистиоцитому кости, рак яичников, эпителиальный рак яичников, герминогенные опухоли яичников, опухоль яичников с низким потенциалом злокачественности, рак поджелудочной же
- 6 032596 лезы, папилломатоз, рак паращитовидной железы, рак полового члена, рак глотки, опухоль паренхимы шишковидной железы промежуточной дифференцировки, пинеобластому и супратенториальные примитивные нейроэктодермальные опухоли, опухоль гипофиза, новообразования плазматических клеток/множественную миелому, плевропульмональную бластому, первичную лимфому центральной нервной системы, рак предстательной железы, ректальный рак, почечно-клеточный рак (рак почки), ретинобластому, рабдомиосаркому, рак слюнных желез, саркому, опухоли семейства саркомы Юинга, саркому, синдром Сезари, рак кожи, мелкоклеточный рак легкого, рак тонкого кишечника, саркому мягких тканей, плоскоклеточную карциному, рак желудка (желудочно-кишечного тракта), супратенториальные примитивные нейроэктодермальные опухоли, Т-клеточную лимфому, рак яичек, рак горла, тимому и рак тимуса, рак щитовидной железы, рак уретры, рак матки, саркому матки, рак влагалища, рак вульвы, макроглобулинемию Вальденстрема и опухоль Вильмса. Более конкретно, раковое заболевание выбрано из рака молочной железы, рака эндометрия и рака шейки матки, рака легких, рака яичников, рака предстательной железы, рака печени и рака поджелудочной железы.
В контексте настоящей заявки термин лейкоз относится к неопластическим заболеваниям крови и кроветворных органов. Такие заболевания могут вызывать дисфункцию костного мозга и иммунной системы, что делает организм хозяина высокочувствительным к инфекции и кровотечению. В частности, термин лейкоз относится к острому миелоцитарному лейкозу (АМЬ) и острому лимфобластному лейкозу (АТЬ) и хроническому лимфобластному лейкозу (СЬЬ).
В контексте заявки, термин аллергии относится к группе состояний, характеризующихся сверхчувствительностью иммунной системы, включающих аллергию дыхательных путей (например, астму, ринит), синусит, экзему и крапивницу, а также пищевые аллергии или аллергии на яд насекомых.
В контексте настоящей заявки, термин астма относится к любому расстройству легких, характеризующемуся изменениями потока газа в легких, связанному с сужением дыхательных путей по какойлибо причине (внутренней, внешней или обеими; аллергической или неаллергической). Термин астма может быть использован с одним или несколькими прилагательными для указания причины.
В контексте настоящей заявки, термин отторжение трансплантата относится к острому или хроническому отторжению алло- или ксенотрансплантатов клеток, тканей или цельных органов, например панкреатического островка, стволовых клеток, костного мозга, кожи, мышцы, роговичной ткани, нейрональной ткани, сердца, легких, объединенного аппарата сердце-легкие, почки, печени, кишечника, поджелудочной железы, трахеи или пищевода, или к заболеваниям трансплантат против хозяина.
В контексте настоящей заявки термин заболевания, связанные с разрушением и/или нарушением гомеостаза хрящевой ткани включает состояния, такие как остеоартрит, псориатический артрит, ювенильный ревматоидный артрит, подагрический артрит, септический или инфекционный артрит, реактивный артрит, рефлекторная симпатическая дистрофия, альгодистрофия, ахондроплазия, болезнь Педжета, синдромом Титце или реберный хондрит, фибромиалгия, остеохондрит, нейрогенный или нейропатический артрит, артропатия, саркоидоз, амилоз, гидрартроз, периодическая болезнь, ревматоидный спондилит, эндемичные формы артрита, такие как эндемический деформирующий остеоартрит, болезнь суставов Мселени и болезнь Хандигоду; дегенерация в результате фибромиалгии, системная эритематозная волчанка, склеродермит и анкилозирующий спондилит.
В контексте настоящей заявки термин врожденная(ые) мальформация(мальформации) хряща включает состояния, такие как наследственный хондролиз, хондродисплазии и псевдохондродисплазии, в частности, но без ограничения, микротия, анотия, метафизарная хондродисплазия и сопутствующие расстройства.
В контексте настоящей заявки термин заболевание(заболевания), связанное с гиперсекрецией 1Ь-6 включает состояния, такие как болезнь Кастлемана, множественная миелома, псориаз, саркома Капоши и/или мезангиальный пролиферативный гломерулонефрит.
В контексте настоящей заявки, термин заболевание(заболевания), связанное с гиперсекрецией интерферонов включает состояния, такие как системная и кожная красная волчанка, волчаночный нефрит, дерматомиозит, синдром Шегрена, псориаз, ревматоидный артрит.
Когда в настоящей заявке указаны диапазоны, например, но без ограничения, С1-8 алкил, то указание диапазона следует рассматривать как представление каждого члена указанного диапазона.
Следует понимать, что соли по настоящему изобретению могут метаболизироваться с образованием биологически активных метаболитов.
- 7 032596
Изобретение.
Изобретение относится к фармацевтически приемлемой соли соединения формулы (I)
где соль представляет собой соль свободное основание/малеиновая кислота 1:1.
В одном из частных аспектов предложенного изобретения указанная выше фармацевтически приемлемая соль представлена в кристаллической форме.
Ещё одним объектом настоящего изобретения является применение указанной выше фармацевтически приемлемой соли для профилактики и/или лечения воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, пролиферативных заболеваний, аллергии, отторжения трансплантата, заболеваний, связанных с разрушением и/или нарушением гомеостаза хрящевой ткани, врожденных дефектов хряща, и/или заболеваний, связанных с гиперсекрецией 1Ь-6 или интерферонов.
Ещё одним другим объектом настоящего изобретения является способ получения указанной выше фармацевтически приемлемой соли, включающий:
ΐ) суспендирование 1 эквивалента соединения формулы I в 20 объемах 5% раствора воды в ацетоне при 25°С, ΐΐ) нагревание суспензии со стадии ΐ) до 50°С, ΐΐΐ) добавление 2,1 эквивалентов малеиновой кислоты (1 М раствор в ТНЕ) к перемешиваемой суспензии, полученной на предыдущей стадии ΐΐ), при 50°С, ΐν) охлаждение смеси, полученной на стадии ΐΐΐ) до 25°С при скорости 1°С/мин и перемешивании при 25°С в течение 22 ч,
ν) отделение при помощи фильтрации твердого вещества, полученного на предыдущей стадии ΐν), νΐ) сушки под вакуумом твердого вещества, полученного на предыдущей стадии ν).
Кроме того, в настоящем описании представлена информация в отношении соли соединения в соответствии с формулой (I) (соединение 1) ниже
О
I где указанная соль образована с солеобразующим агентом, выбранным из бромистоводородной кислоты, хлористоводородной кислоты, серной кислоты, толуолсульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, щавелевой кислоты, малеиновой кислоты, нафталин-2-сульфоновой кислоты, нафталин-1,5дисульфоновой кислоты, 1-2-этандисульфоновой кислоты, метансульфоновой кислоты, 2-гидроксиэтансульфоновой кислоты, фосфорной кислоты, этансульфоновой кислоты, малоновой кислоты, 2-5дигидроксибензойной кислоты и Е-винной кислоты.
Упомянутая в настоящем описании соль представляет собой соль, образованную с солеобразующим агентом, выбранным из бромистоводородной кислоты и хлористоводородной кислоты, предпочтительно хлористоводородной кислоты.
В одном варианте осуществления соль по настоящему изобретению представляет собой соль, образованную с солеобразующим агентом, выбранным из щавелевой кислоты, малеиновой кислоты или малоновой кислоты, предпочтительно малеиновой кислоты.
Упомянутая в настоящем описании соль представляет собой соль, образованную с солеобразующим агентом, выбранным из толуолсульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, нафталин-2сульфоновой кислоты и этансульфоновой кислоты; предпочтительно, толуолсульфоновой кислоты и бензолсульфоновой кислоты, более предпочтительно толуолсульфоновой кислоты, и наиболее предпочтительно пара-толуолсульфоновой кислоты.
В одном варианте осуществления соль по настоящему изобретению представляет собой продукт присоединения [соединение 1: солеобразующий агент] в соотношении от 3:1 до 1:3. В предпочтительном
- 8 032596 варианте осуществления соль по настоящему изобретению представляет собой продукт присоединения [соединение 1:солеобразующий агент] в соотношении 1:1. В более предпочтительном варианте осуществления солеобразующий агент выбран из бромистоводородной кислоты, хлористоводородной кислоты, толуолсульфоновой кислоты и малеиновой кислоты. В наиболее предпочтительном варианте осуществления солеобразующий агент представляет собой хлористоводородную кислоту.
Упомянутая в настоящем описании соль обретению представляет собой сольват. В предпочтительном варианте упомянутая в настоящем описании соль представляет собой моно-, ди- или трисольват. В наиболее предпочтительном варианте упомянутая в настоящем описании соль представляет собой трисольват. Альтернативно, упомянутая в настоящем описании соль не является сольватом.
В одном из вариантов осуществления упомянутая в настоящем описании соль представляет собой гидрат. В более предпочтительном варианте осуществления упомянутая в настоящем описании соль представляет собой моно-, ди- или тригидрат. В наиболее предпочтительном варианте осуществления упомянутая в настоящем описании соль представляет собой тригидрат. Альтернативно, упомянутая в настоящем описании соль представляет собой безводную соль.
В одном варианте осуществления упомянутая в настоящем описании соль представляет собой продукт присоединения [соединение 1:солеобразующий агент :растворитель]. В предпочтительном варианте осуществления, соль представляет собой продукт присоединения [соединение 1 :солеобразующий агент:растворитель] в соотношении от 1:1:0 до 1:1:4. В более предпочтительном варианте осуществления соль представляет собой продукт присоединения [соединение 1: солеобразующий агент:растворитель] в соотношении 1:1:0, 1:1:1, 1:1:1,5, 1:1:2 или 1:1:3. В наиболее предпочтительном варианте осуществления соль представляет собой продукт присоединения [соединение 1: солеобразующий агент: растворитель] в соотношении 1:1:3.
В другом варианте осуществления упомянутая в настоящем описании соль представляет собой продукт присоединения [соединение 1:НС1:растворитель]. В предпочтительном варианте осуществления соль представляет собой продукт присоединения [соединение 1:НС1:растворитель] в соотношении от 1:1:0 до 1:1:4. В более предпочтительном варианте осуществления соль представляет собой продукт присоединения [соединение 1:НС1:растворитель] в соотношении 1:1:0, 1:1:1, 1:1:1,5, 1:1:2 или 1:1:3. В наиболее предпочтительном варианте осуществления соль представляет собой продукт присоединения [соединение 1:НС1:растворитель] в соотношении 1:1:3. В еще наиболее предпочтительном варианте осуществления растворитель выбран из Н2О, МеОН и НСО2Н.
В другом варианте осуществления упомянутая в настоящем описании соль представляет собой продукт присоединения [соединение 1:НС1:Н2О]. В предпочтительном варианте осуществления соль представляет собой продукт присоединения [соединение 1:НС1:Н2О] в соотношении от 1:1:0 до 1:1:4. В более предпочтительном варианте осуществления соль представляет собой продукт присоединения [соединение 1:НС1:Н2О] в соотношении 1:1:0, 1:1:1, 1:1:1,5, 1:1:2 или 1:1:3. В наиболее предпочтительном варианте осуществления соль представляет собой продукт присоединения 1:1:3 [соединение 1:НС1:Н2О].
В одном варианте осуществления соль по настоящему изобретению демонстрирует пики на спектре порошковой рентгеновской дифракции.
В одном варианте осуществления соль по изобретению представлена в кристаллической форме.
В одном варианте осуществления упомянутая в настоящем описании соль представляет собой продукт присоединения [соединение 1:НС1:Н2О] в соотношении 1:1:0 в твердой кристаллической форме, где кристаллическая форма отличается, по меньшей мере, дифракционным пиком порошковой рентгенограммы в любом одном или нескольких из следующих положений: 7,4, 8,9, 12,4, 14,8, 15,1, 16,9, 17,6,
19.4, 20,7, 21,1, 22,8, 24,9, 26,0, 28,6, 29,8 и 32,6 ± 0,2° 2θ.
В одном варианте осуществления упомянутая в настоящем описании соль представляет собой продукт присоединения [соединение 1:НС1:Н2О] в соотношении 1:1:0 в твердой кристаллической форме, где кристаллическая форма отличается, по меньшей мере, дифракционным пиком порошковой рентгенограммы по меньшей мере в 5, 10, 15 или более из следующих положений: 7,4, 8,9, 12,4, 14,8, 15,1, 16,9,
17,6, 19,4, 20,7, 21,1, 22,8, 24,9, 26,0, 28,6, 29,8 и 32,6 ± 0,2° 2θ.
В одном варианте осуществления упомянутая в описании соль представляет собой продукт присоединения [соединение 1:НС1:Н2О] в соотношении 1:1:0 в твердой кристаллической форме, где кристаллическая форма отличается, по меньшей мере, дифракционным пиком порошковой рентгенограммы во всех следующих значениях: 7,4, 8,9, 12,4, 14,8, 15,1, 16,9, 17,6, 19,4, 20,7, 21,1, 22,8, 24,9, 26,0, 28,6, 29,8 и 32,6 ± 0,2° 2θ. В особом варианте осуществления соль по изобретению отличается порошковой рентгеновской дифрактограммой, выраженной в значениях углов 2 тета, как показано на фиг. 4.
В одном варианте осуществления упомянутая в настоящем описании соль представляет собой продукт присоединения [соединение 1:НС1:Н2О] в соотношении 1:1:3 в твердой кристаллической форме, где кристаллическая форма отличается, по меньшей мере, дифракционным пиком порошковой рентгенограммы в любом одном или нескольких из следующих положений: 7,3, 8,4, 8,8, 10,7, 12,0, 12,2, 13,2, 13,7,
14.5, 16,3, 16,7, 17,6, 19,3, 20,2, 20,6, 21,0, 21,4, 21,8, 22,8, 23,4, 23,9, 24,5, 25,2, 25,7, 25,9, 26,4, 27,2, 27,7, 28,3, 28,6, 28,9, 29,2, 29,6 и 32,7 ± 0,2° 2θ.
- 9 032596
В предпочтительном варианте осуществления упомянутая в настоящем описании соль представляет собой продукт присоединения [соединение 1:НС1:Н2О] в соотношении 1:1:3 в твердой кристаллической форме, где кристаллическая форма отличается, по меньшей мере, дифракционным пиком порошковой рентгенограммы по меньшей мере в 5, 10, 15, 20, 25, 30 или более из следующих положений: 7,3, 8,4, 8,8,
10.7, 12,0, 12,2, 13,2, 13,7, 14,5, 16,3, 16,7, 17,6, 19,3, 20,2, 20,6, 21,0, 21,4, 21,8, 22,8, 23,4, 23,9, 24,5, 25,2,
25.7, 25,9, 26,4, 27,2, 27,7, 28,3, 28,6, 28,9, 29,2, 29,6 и 32,7 ± 0,2° 2θ.
В одном варианте осуществления упомянутая в настоящем описании соль представляет собой продукт присоединения [соединение 1:НС1:Н2О] в соотношении 1:1:3 в твердой кристаллической форме, где кристаллическая форма отличается, по меньшей мере, дифракционным пиком порошковой рентгенограммы во всех следующих положениях: 7,3, 8,4, 8,8, 10,7, 12,0, 12,2, 13,2, 13,7, 14,5, 16,3, 16,7, 17,6, 19,3, 20,2, 20,6, 21,0, 21,4, 21,8, 22,8, 23,4, 23,9, 24,5, 25,2, 25,7, 25,9, 26,4, 27,2, 27,7, 28,3, 28,6, 28,9, 29,2, 29,6 и 32,7 ± 0,2° 2θ. В предпочтительном варианте осуществления упомянутая в настоящем описании соль отличается порошковой рентгеновской дифрактограммой, выраженной в значениях углов 2 тета, как показано на фиг. 5.
В одном варианте осуществления продукт присоединения [соединение 1:НС1:Н2О] в соотношении 1:1:3 в твердой кристаллической форме имеет размер частиц менее чем 1000 мкм, как измерено при помощи лазерной дифракции (табл. II). В предпочтительном варианте осуществления продукт присоединения [соединение 1:НС1:Н2О] в соотношении 1:1:3 в твердой кристаллической форме имеет размер частиц в пределах от 50 мкм до 800 мкм. В более предпочтительном варианте осуществления продукт присоединения [соединение 1:НС1:Н2О] в соотношении 1:1:3 в твердой кристаллической форме имеет размер частиц в пределах от 200 до 600 мкм.
В одном варианте осуществления упомянутая в настоящем описании соль представляет собой продукт присоединения [соединение 1:НС1:МеОН] в соотношении 1:1:1 в твердой кристаллической форме, где кристаллическая форма отличается, по меньшей мере, дифракционным пиком порошковой рентгенограммы в любом одном или нескольких из следующих положений: 7,1, 14,4, 16,6, 17,3, 18,9, 23,4, 24,8 и 29,0° 2θ ± 0,2° 2θ.
В предпочтительном варианте осуществления упомянутая в настоящем описании соль представляет собой продукт присоединения [соединение 1:НС1:МеОН] в соотношении 1:1:1 в твердой кристаллической форме, где кристаллическая форма отличается, по меньшей мере, дифракционным пиком порошковой рентгенограммы по меньшей мере в 3, 5, 7 или более из следующих положений: 7,1, 14,4, 16,6, 17,3, 18,9, 23,4, 24,8 и 29,0° 2θ ± 0,2° 2θ.
В одном варианте осуществления упомянутая в настоящем описании соль представляет собой продукт присоединения [соединение 1:НС1:МеОН] в соотношении 1:1:1 в твердой кристаллической форме, где кристаллическая форма отличается, по меньшей мере, дифракционным пиком порошковой рентгенограммы во всех следующих положениях: 7,1, 14,4, 16,6, 17,3, 18,9, 23,4, 24,8 и 29,0 ± 0,2° 2θ. В особом варианте осуществления соль по настоящему изобретению отличается порошковой рентгеновской дифрактограммой, выраженной в значениях углов 2 тета, как показано на фиг. 8.
В одном варианте осуществления упомянутая в настоящем описании соль представляет собой продукт присоединения [соединение 1:НС1:НСО2Н] в соотношении 1:1:1,5 в твердой кристаллической форме, где кристаллическая форма отличается, по меньшей мере, дифракционным пиком порошковой рентгенограммы в любом одном или нескольких из следующих положений: 7,1, 14,4, 14,8, 16,4, 17,4, 18,6,
20.8, 23,4, 24,5, 24,9 и 29,0 ± 0,2° 2θ.
В одном варианте осуществления упомянутая в настоящем описании соль представляет собой продукт присоединения [соединение 1:НС1:НСО2Н] в соотношении 1:1:1,5 в твердой кристаллической форме, где кристаллическая форма отличается, по меньшей мере, дифракционным пиком порошковой рентгенограммы по меньшей мере в 3, 5, 7, 9 или более из следующих положений: 7,1, 14,4, 14,8, 16,4, 17,4,
18,6, 20,8, 23,4, 24,5, 24,9 и 29,0 ± 0,2° 2θ.
В одном варианте осуществления упомянутая в настоящем описании соль представляет собой продукт присоединения [соединение 1:НС1:НСО2Н] в соотношении 1:1:1,5 в твердой кристаллической форме, где кристаллическая форма отличается, по меньшей мере, дифракционным пиком порошковой рентгенограммы во всех следующих положениях: 7,1, 14,4, 14,8, 16,4, 17,4, 18,6, 20,8, 23,4, 24,5, 24,9 и 29,0 ± 0,2° 2θ. В особом варианте осуществления соль по настоящему изобретению отличается порошковой рентгеновской дифрактограммой, выраженной в значениях углов 2 тета, как показано на фиг. 9.
В одном варианте осуществления соль получают путем объединения соединения 1 с кислотой, выбранной из бромистоводородной кислоты, хлористоводородной кислоты, серной кислоты, толуолсульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, щавелевой кислоты, малеиновой кислоты, нафталин-2сульфоновой кислоты, нафталин-1,5-дисульфоновой кислоты, 1-2-этандисульфоновой кислоты, метансульфоновой кислоты, 2-гидроксиэтансульфоновой кислоты, фосфорной кислоты, этансульфоновой кислоты, малоновой кислоты, 2-5-дигидроксибензойной кислоты и Ь-винной кислоты, в инертном растворителе и осаждением указанной соли из указанного растворителя. В предпочтительном варианте осуществления соль по настоящему изобретению получают путем добавления соединения 1 и солеобразующего агента в подходящий растворитель для того, чтобы добиться полного растворения, затем путем кон
- 10 032596 тролируемого выпаривания растворителя для достижения перенасыщения и, следовательно, кристаллизации соответствующей соли.
В одном варианте осуществления соль по настоящему изобретению получают путем смешивания соединения 1 и кислоты в молярном соотношении соединение 1: кислота в пределах от 5:1 до 1:5. В предпочтительном варианте осуществления соль по настоящему изобретению получают путем смешивания соединения 1 и кислоты в молярном соотношении соединение 1:кислота в пределах от 2:1 до 1:2. В более предпочтительном варианте осуществления соль по настоящему изобретению получают путем смешивания соединения 1 и кислоты в молярном соотношении 1:1.
В еще одном конкретном варианте осуществления растворитель для получения упомянутой в настоящем описании соли выбирают из кетонов, спиртов, сложных эфиров, Сыоалкила, С3--циклоалкила. С6-1омоноциклического или конденсированного бициклического арила, сульфоксида, С^^алкилнитрила, С1-1олинейных, разветвленных или циклических эфиров и С1-1огалогеналкила. В предпочтительном варианте осуществления растворитель для получения соли по настоящему изобретению выбирают из ацетона, анизола, бутанола, бутилацетата, ТВМЕ, ΌΜ8Θ, этанола, этилацетата, гептана, изопропилацетата, МЕК, изопропилацетата, МеСЫ, циклогексана, ЭСМ, диоксана, метанола, нитрометана, ТНЕ, метил ТНЕ, толуола, воды, 10% водного раствора ацетона, 10% водного раствора ТНЕ и 10% метанола. В предпочтительном варианте осуществления растворитель для получения соли по настоящему изобретению выбирают из диоксана, ТНЕ, ацетона, ЭСМ и МеОН.
В другом аспекте представлен способ для получения упомянутой в настоящем описании соли, включающий стадии:
ί) взаимодействие соединения 1, с кислотой, выбранной из бромистоводородной кислоты, хлористоводородной кислоты, серной кислоты, толуолсульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, щавелевой кислоты, малеиновой кислоты, нафталин-2-сульфоновой кислоты, нафталин-1,5дисульфоновой кислоты, 1-2-этандисульфоновой кислоты, метансульфоновой кислоты,
2-гидроксиэтансульфоновой кислоты, фосфорной кислоты, этансульфоновой кислоты, малоновой кислоты, 2-5-дигидроксибензойной кислоты и Ь-Винной кислоты, в инертном растворителе; и ίί) осаждение указанной соли из указанного растворителя.
В следующем аспекте обеспечивается соль, которую можно получить или которая получена указанным выше способом.
В одном варианте осуществления в отношении получения упомянутой в настоящем описании соли инертный растворитель выбран из диоксана, ТНЕ, ацетона, ЭСМ и МеОН.
В одном варианте осуществления в отношении получения соли по настоящему изобретению инертный растворитель представляет собой ЭСМ.
В одном варианте осуществления в отношении получения соли инертный растворитель выбран из смеси 1РгОН/вода, 1РгОН, 1ВиОН и 1ВиОН.
В одном варианте осуществления представлен способ для получения продукта присоединения [соединение 1:НС1:3Н2О] в твердой кристаллической форме, включающий стадии:
ί) перемешивание соединения 1 с водой, ίί) добавление водного раствора НС1, ϊϊΐ) дальнейшее перемешивание смеси, полученной на стадии ίί), ίν) охлаждение смеси, полученной на стадии ίίί), до 15°С,
ν) продолжение перемешивания в течение не более 24 ч при 15°С, νί) выделение полученного на предыдущей стадии ν) твердого вещества при помощи фильтрации, νίί) сушка в атмосфере азота в течение по меньшей мере 4 ч указанного полученного твердого вещества, полученного на предыдущей стадии νί).
В предпочтительном варианте осуществления представлен способ для получения продукта присоединения [соединение 1:НС1:3Н2О] в твердой кристаллической форме, включающий стадии:
ί) перемешивание соединения 1 с водой при 50°С, ίί) добавление водного раствора НС1, ίίί) перемешивание смеси, полученной на стадии ίί), далее при 50°С в течение 15 мин, ίν) охлаждение смеси, полученной на стадии ίίί), до 15°С,
ν) продолжение перемешивания в течение промежутка времени от 12 до 24 ч при 15°С, νί) выделение полученного на предыдущей стадии ν) твердого вещества при помощи фильтрации, νίί) сушка в атмосфере азота в течение по меньшей мере 4 ч указанного полученного твердого вещества, полученного на предыдущей стадии νί).
В другом варианте осуществления представлен способ для получения продукта присоединения [соединение 1:НС1:3Н2О] в твердой кристаллической форме, включающий стадии:
ί) смешивание соединения 1, суспендированного в ЭСМ, с МеОН, ίί) добавление воды при перемешивании, ίίί) отделение органического слоя, ίν) добавление раствора НС1 к органическому слою, полученному на предыдущей стадии ίίί), ν) выделение полученного на предыдущей стадии ίν) твердого вещества при помощи фильтрации,
- 11 032596 νί) сушка указанного полученного твердого вещества, полученного на предыдущей стадии ν), νΐΐ) добавление твердого вещества, полученного на предыдущей стадии νί), к раствору муравьиная кислота/вода, при перемешивании, νΐΐΐ) добавление воды к раствору, полученному на предыдущей стадии νΐΐ), ίχ) выделение при помощи фильтрации полученного твердого вещества, полученного на предыдущей стадии νΐΐΐ), и
х) сушка полученного твердого вещества, полученного на предыдущей стадии ίχ).
В другом варианте осуществления представлен способ для получения продукта присоединения [соединение 1:НС1:3Н2О] в твердой кристаллической форме, включающий стадии:
ί) смешивание соединения 1, суспендированного в ИСМ, с МеОН при 35°С, ίί) добавление воды при перемешивании при 35°С в течение по меньшей мере 15 мин, ΐΐΐ) отделение органического слоя, ίν) добавление 10% мас./мас. раствора НС1 в МеОН к органическому слою, полученному на предыдущей стадии ΐΐΐ),
ν) выделение полученного на предыдущей стадии ίν) твердого вещества при помощи фильтрации, νί) сушка указанного полученного твердого вещества, полученного на предыдущей стадии ν), νΐΐ) добавление твердого вещества, полученного на предыдущей стадии νί), к раствору 1,6/0,4 муравьиная кислота/вода, при перемешивании при 55°С, νίίί) добавление воды к раствору, полученному на предыдущей стадии νΐΐ), ίχ) выделение при помощи фильтрации полученного твердого вещества, полученного на предыдущей стадии νΐΐΐ), и
х) сушка полученного твердого вещества, полученного на предыдущей стадии ίχ).
В другом варианте осуществления представлен способ для получения продукта присоединения [соединение 1:НС1:3Н2О] в твердой кристаллической форме, включающий стадии:
ί) взаимодействие соединения 1, суспендированного в ИСМ, с МеОН и тринатрий тримеркаптотриазином, ίί) фильтрование полученной суспензии, ΐΐΐ) добавление воды при перемешивании, ίν) отделение органического слоя,
ν) добавление раствора НС1 к органическому слою, полученному на стадии ίν), νί) выделение полученного твердого вещества, полученного на стадии ν), при помощи фильтрации, νΐΐ) сушка указанного полученного твердого вещества, полученного на стадии νί), νΐΐΐ) добавление твердого вещества, полученного на стадии νΐΐ), к раствору муравьиная кислота/вода при перемешивании, ίχ) добавление воды к раствору со стадии νΐΐΐ),
х) выделение при помощи фильтрации твердого вещества, полученного на стадии ίχ), и χί) сушка полученного твердого вещества, полученного на стадии χ).
В другом аспекте представлен способ для получения продукта присоединения [соединение 1:НС1:3Н2О] в твердой кристаллической форме, включающий стадии:
ί) взаимодействие соединения 1, суспендированного в ИСМ, с МеОН и тринатрий тримеркаптотриазином при 35°С в течение по меньшей мере 5 ч, ίί) фильтрование полученной суспензии, ΐΐΐ) добавление воды при перемешивании при 35°С в течение по меньшей мере 15 мин, ίν) отделение органического слоя,
ν) добавление 10% мас./мас. раствора НС1 в МеОН к органическому слою, полученному на стадии ίν), νί) выделение полученного твердого вещества, полученного на стадии ν), при помощи фильтрации, νΐΐ) сушка указанного полученного твердого вещества, полученного на стадии νί), νΐΐΐ) добавление твердого вещества, полученного на стадии νΐΐ), к раствору 1,6/0,4 муравьиная кислота/вода при перемешивании при 55°С, ίχ) добавление воды к раствору со стадии νΐΐΐ),
χ) выделение при помощи фильтрации полученного твердого вещества, полученного на стадии ίχ), и χί) сушка полученного твердого вещества, полученного на стадии χ).
Альтернативно, также предусматриваются настоящим изобретением исключение одного или нескольких из указанных переменных из группы или варианта осуществления или их комбинации.
Фармацевтические композиции.
При использовании в качестве фармацевтического препарата соль по настоящему изобретению обычно вводят в форме фармацевтической композиции. Такие композиции можно получить способом, хорошо известным в области фармацевтики, и включают по меньшей мере одну активную соль по настоящему изобретению.
Обычно соль по настоящему изобретению вводят в фармацевтически эффективном количестве.
- 12 032596
Фактически вводимое количество соли по настоящему изобретению, как правило, будет определяться врачом в свете соответствующих обстоятельств, включая состояние, требующее лечения, выбранный путь введения, конкретную вводимую соль по настоящему изобретению, возраст, массу тела и реакцию конкретного пациента, тяжесть симптомов пациента и т.п.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно вводить различными путями, включая пероральный, ректальный, трансдермальный, подкожный, внутрисуставный, внутривенный, внутримышечный и интраназальный. В зависимости от предполагаемого пути доставки соль по изобретению предпочтительно формулируют как в виде композиций для инъекций или пероральных композиций, так и в виде мазей, в виде примочек или в виде патчей, все для трансдермального введения.
Композиции для перорального введения могут быть в форме нерасфасованных жидких растворов или суспензий или нерасфасованных порошков. Чаще всего, однако, композиции представлены в единичных лекарственных формах для облегчения точного дозирования. Термин единичные лекарственные формы относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве единичных дозировок для человека и других млекопитающих, при этом каждая единица содержит заранее определенное количество активного вещества, рассчитанное для получения желаемого терапевтического эффекта, в ассоциации с подходящим фармацевтическим эксципиентом, растворителем или носителем. Типичные единичные лекарственные формы включают предварительно заполненные заранее отмеренными жидкими композициями ампулы или шприцы или, в случае твердых композиций, пилюли, таблетки, капсулы или подобные. В таких композициях соль по настоящему изобретению обычно представляет собой минорный компонент (от около 0,1 до около 50 мас.% или предпочтительно от около 1 до около 40 мас.%), при этом остальное количество составляют различные наполнители или носители и вспомогательные вещества, полезные для формирования желаемой дозированной формы.
Жидкие формы, подходящие для перорального введения, могут включать подходящий водный или не-водный растворитель с буферами, суспендирующими и дисперсионными агентами, красителями, ароматизаторами и подобным. Твердые формы могут включать, например, любой из следующих ингредиентов или соль по настоящему изобретению аналогичной природы: связующее вещество, такое как микрокристаллическая целлюлоза, трагантовая камедь или желатин; эксципиент, такой как крахмал или лактоза, вещество для улучшения распадаемости таблеток, такое как альгиновая кислота, Рпшоде1 или кукрузный крахмал; смазывающее вещество, такое как стеарат магния; вещество, предотвращающие слипание, такое как коллоидный диоксид кремния; подсластитель, такой как сахароза или сахарин; или ароматизирующее вещество, такое как мятный или апельсиновый ароматизатор.
Композиции для инъекций обычно получают на основе инъекционного стерильного физраствора или фосфатно-солевого буферного раствора или других инъекционных носителей, известных в данной области. Также как описано выше, активная соль по настоящему изобретению в соответствии с формулой I в таких композициях обычно представляет собой минорный компонент, чаще всего от около 0,05 до 10 мас.%, при этом остальное количество составляет инъекционный носитель и подобные вещества.
Трансдермальные композиции обычно формулируют в виде мази или крема для местного применения, содержащих активный ингредиент(ингредиенты), обычно в количестве в диапазоне от около 0,01 до около 20 мас.%, предпочтительно от около 0,1 до около 20 мас.%, предпочтительно от около 0,1 до около 10 мас.%, и более предпочтительно от около 0,5 до около 15 мас.%. Когда формулируют композицию в виде мази, активные ингредиенты обычно могут быть объединены либо с вазелиновой, либо с водорастворимой основой для мази. Альтернативно, активные ингредиенты могут быть сформулированы в виде крема с, например, основой для кремова масло-в-воде. Такие трансдермальные композиции хорошо известны в данной области и обычно включают дополнительные ингредиенты для улучшения стабильности активных ингредиентов или композиции при проникновении в кожу. Все такие известные трансдермальные композиции и ингредиенты включены в объем настоящего изобретения.
Соль по настоящему изобретению также можно вводить при помощи трансдермального устройства. Соответственно, трансдермальное введение можно осуществлять с использованием патча типа резервуара или пористой мембраны, либо различных твердых матриц.
Вышеописанные компоненты для перорально вводимых, вводимых путем инъекции или местным путем композиций являются лишь репрезентативными. Другие вещества, а также технологии обработки и т.п. описаны в части 8 Кетшд1оп'8 Рйагтасеи11са1 8с1епсе§, 174Ь οάίΐίοη. 1985, Маск РиЫБЫпд Сотрапу, ЕаЧоп. Реппкуката, который включен в настоящую заявку посредством ссылки.
Соль по настоящему изобретению также можно вводить в формах замедленного высвобождения или из систем доставки лекарственного средства замедленного высвобождения. Описание репрезентативных веществ для замедленного высвобождения можно найти в ИеттдЮп'з Рйагтасеийса1 8с1епсе§.
Следующие примеры получения композиций иллюстрируют репрезентативные фармацевтические композиции.
Композиция 1. Таблетки.
Соль по настоящему изобретению можно смешать в виде сухого порошка с сухим желатиновым связующим в массовом соотношении приблизительно 1:2. Незначительное количество стеарата магния можно добавить в качестве смазывающего вещества. Смесь можно сформировать в 240-270 мг в таблетки
- 13 032596 (80-90 мг активной соли по настоящему изобретению на таблетку) в таблетировочном прессе.
Композиция 2. Капсулы.
Соль по настоящему изобретению можно смешать в виде сухого порошка с крахмальным разбавителем в массовом соотношении приблизительно 1:1. Смесь заполняют в 250 мг капсулы (125 мг активной соли по настоящему изобретению на капсулу).
Композиция 3. Жидкость.
Соль по настоящему изобретению (125 мг) можно смешать с сахарозой (1,75 г) и ксантановой камедью (4 мг), и полученную смесь можно смешать, пропустить через сито № 10 меш США и затем смешать с предварительно приготовленным раствором микрокристаллической целлюлозы и натрийкарбоксиметилцеллюлозы (11:89, 50 мг) в воде. Бензоат натрия (10 мг), отдушку и краситель можно разбавить водой и добавить при перемешивании. Затем при перемешивании можно добавить достаточное количество воды. Затем можно еще добавить достаточное количество воды для получения общего объема 5 мл.
Композиция 4. Таблетки.
Соль по настоящему изобретению можно смешать в виде сухого порошка с сухим желатиновым связующим в массовом соотношении приблизительно 1:2. Незначительное количество лубриканта можно добавить в качестве смазывающего вещества. Смесь можно сформировать в 25-900 мг таблетки (8-300 мг активной соли по настоящему изобретению) в таблетировочном прессе.
Композиция 5. Инъекция.
Соль по настоящему изобретению можно растворить или суспендировать в водной среде для инъекций с буферизированным стерильным физраствором до концентрации приблизительно 5 мг/мл.
Композиция 6. Местное нанесение.
Стеариловый спирт (250 г) и белый вазелин (250 г) можно расплавить при температуре около 75°С и затем добавить смесь соли по настоящему изобретению (50 г), метилпарабена (0,25 г), пропилпарабена (0,15 г), лаурилсульфата натрия (10 г) и пропиленгликоля (120 г), растворенных в воде (около 370 г), и перемешивать полученную смесь вплоть до ее застывания.
Способы лечения.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает соли по настоящему изобретению или фармацевтические композиции, включающие соль по настоящему изобретению, для применения в медицине. В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает соли по настоящему изобретению или фармацевтические композиции, включающие соль по настоящему изобретению, для использования в профилактике и/или лечении воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, пролиферативных заболеваний, аллергии, отторжения трансплантата, заболеваний, связанных с разрушением и/или нарушением гомеостаза хрящевой ткани, врожденных дефектов хряща, и/или заболеваний, связанных с гиперсекрецией 1Ь-6 или интерферонов.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает применение солей по настоящему изобретению или фармацевтических композиций, включающих соль по настоящему изобретению, в медицине. В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает соли по настоящему изобретению или фармацевтические композиции, включающие соль по настоящему изобретению, для применения в профилактике и/или лечении воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, пролиферативных заболеваний, аллергии, отторжения трансплантата, заболеваний, связанных с разрушением и/или нарушением гомеостаза хрящевой ткани, врожденных дефектов хряща, и/или заболеваний, связанных с гиперсекрецией 1Ь-6 или интерферонов.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает соли по настоящему изобретению или фармацевтические композиции, включающие соль по настоящему изобретению, для использования в получении лекарственного средства для применения в профилактике и/или лечении воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, пролиферативных заболеваний, аллергии, отторжения трансплантата, заболеваний, связанных с разрушением и/или нарушением гомеостаза хрящевой ткани, врожденных дефектов хряща, и/или заболеваний, связанных с гиперсекрецией 1Ь-6 или интерферонов.
В дополнительном способе аспектов лечения данное изобретение обеспечивает способы профилактики и/или лечения млекопитающего, страдающего воспалительными заболеваниями, аутоиммунными заболеваниями, пролиферативными заболеваниями, аллергией, отторжением трансплантата, заболеваниями, связанными с разрушением и/или нарушением гомеостаза хрящевой ткани, врожденными дефектами хряща, и/или заболеваниями, связанными с гиперсекрецией 1Ь-6 или интерферонов, где способы включают введение эффективного количества соли по настоящему изобретению или одной или нескольких фармацевтических композиций, описанных в настоящей заявке, для лечения или профилактики указанного состояния.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает фармацевтические композиции, включающие соль по настоящему изобретению и другое терапевтическое средство. В предпочтительном варианте осуществления другое терапевтическое средство представляет собой средство для лечения воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, пролиферативных заболеваний, аллергии, отторжения трансплантата, заболеваний, связанных с разрушением и/или нарушением гомеостаза
- 14 032596 хрящевой ткани, врожденных дефектов хряща и/или заболеваний, связанных с гиперсекрецией 1Ь-б или интерферонов.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает соли по настоящему изобретению или фармацевтические композиции, включающие соль по настоящему изобретению, для применения в профилактике и/или лечении воспалительных заболеваний. В предпочтительном варианте осуществления, воспалительное заболевание выбрано из ревматоидного артрита, остеоартрита, аллергии дыхательных путей (например, астмы), хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ) и воспалительных заболеваний кишечника (например, болезни Крона, болезни Уиппла, хронического язвенного колита или колита). Более конкретно, воспалительное заболевание выбрано из ревматоидного артрита и воспалительных заболеваний кишечника (например, болезни Крона, болезни Уиппла, хронического язвенного колита или колита).
В одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает применение солей по настоящему изобретению или фармацевтических композиций, включающих соль по настоящему изобретению, в профилактике и/или лечении воспалительных заболеваний. В предпочтительном варианте осуществления воспалительное заболевание выбрано из ревматоидного артрита, остеоартрита, аллергии дыхательных путей (например, астмы), хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ) и воспалительных заболеваний кишечника (например, болезни Крона, болезни Уиппла, хронического язвенного колита или колита). Более конкретно, воспалительное заболевание выбрано из ревматоидного артрита и воспалительных заболеваний кишечника (например, болезни Крона, болезни Уиппла, хронического язвенного колита или колита).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает соли по настоящему изобретению или фармацевтические композиции, включающие соль по настоящему изобретению, для использования в получении лекарственного средства для применения в профилактике и/или лечении воспалительных заболеваний. В предпочтительном варианте осуществления воспалительное заболевание выбрано из ревматоидного артрита, остеоартрита, аллергии дыхательных путей (например, астмы), хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ) и воспалительных заболеваний кишечника (например, болезни Крона, болезни Уиппла, хронического язвенного колита или колита). Более конкретно, воспалительное заболевание выбрано из ревматоидного артрита и воспалительных заболеваний кишечника (например, болезни Крона, болезни Уиппла, хронического язвенного колита или колита).
В дополнительном способе аспектов лечения данное изобретение обеспечивает способы профилактики и/или лечения млекопитающего, страдающего воспалительными заболеваниями, где способы включают введение эффективного количества соли по настоящему изобретению или одной или нескольких фармацевтических композиций, описанных в настоящей заявке, для лечения или профилактики указанного состояния. В предпочтительном варианте осуществления воспалительное заболевание выбрано из ревматоидного артрита, остеоартрита, аллергии дыхательных путей (например, астмы), хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ) и воспалительных заболеваний кишечника (например, болезни Крона, болезни Уиппла, хронического язвенного колита или колита). Более конкретно, воспалительное заболевание выбрано из ревматоидного артрита и воспалительных заболеваний кишечника (например, болезни Крона, болезни Уиппла, хронического язвенного колита или колита).
В одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает соли по настоящему изобретению или фармацевтические композиции, включающие соль по настоящему изобретению, для применения в профилактике и/или лечении аутоиммунных заболеваний. В предпочтительном варианте осуществления аутоиммунное заболевание выбрано из ХОЗЛ, астмы (например, наследственной (эндогенной) бронхиальной астмы, приобретенной (экзогенной) бронхиальной астмы, пылевой астмы, детской астмы) в особенности хронической или застарелой астмы (например, поздней астмы и гиперчувствительности дыхательных путей), бронхита, в том числе бронхиальной астмы, системной эритематозной волчанки (8ЬЕ), кожной красной волчанки, волчаночного нефрита, дерматомиозита, синдрома Шегрена, рассеянного склероза, псориаза, синдрома сухого глаза, сахарного диабета типа I и связанных с ним осложнений, атопической экземы (атопического дерматита), тиреоидита (тиреоидита Хашимото и аутоиммунного тиреоидита), контактного дерматита и дополнительных экзематозных дерматитов, воспалительного заболевания кишечника (например, болезни Крона, болезни Уиппла, хронического язвенного колита или колита), атеросклероза и амиотрофического латерального склероза. Предпочтительно, аутоиммунное заболевание выбрано из ХОЗЛ, астмы, системной эритематозной волчанки, сахарного диабета типа I и воспалительного заболевания кишечника.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает применение солей по настоящему изобретению или фармацевтических композиций, включающих соль по настоящему изобретению, в профилактике и/или лечении аутоиммунных заболеваний. В предпочтительном варианте осуществления аутоиммунное заболевание выбрано из ХОЗЛ, астмы (например, наследственной (эндогенной) бронхиальной астмы, приобретенной (экзогенной) бронхиальной астмы, пылевой астмы, детской астмы), в особенности хронической или застарелой астмы (например, поздней астмы и гиперчувствительности дыхательных путей), бронхита, в том числе бронхиальной астмы, системной эритематозной волчанки (8ЬЕ), кожной красной волчанки, волчаночного нефрита, дерматомиозита, синдрома Шегрена, рассеян
- 15 032596 ного склероза, псориаза, синдрома сухого глаза, сахарного диабета типа I и связанных с ним осложнений, атопической экземы (атопического дерматита), тиреоидита (тиреоидита Хашимото и аутоиммунного тиреоидита), контактного дерматита и дополнительных экзематозных дерматитов, воспалительного заболевания кишечника (например, болезни Крона, болезни Уиппла, хронического язвенного колита или колита), атеросклероза и амиотрофического латерального склероза. Предпочтительно, аутоиммунное заболевание выбрано из ХОЗЛ, астмы, системной эритематозной волчанки, сахарного диабета типа I и воспалительного заболевания кишечника.
В другом варианте осуществления изобретение обеспечивает соли по настоящему изобретению или фармацевтические композиции, включающие соль по настоящему изобретению, для использования в получении лекарственного средства для применения в профилактике и/или лечении аутоиммунных заболеваний. В предпочтительном варианте осуществления аутоиммунное заболевание выбрано из ХОЗЛ, астмы (например, наследственной (эндогенной) бронхиальной астмы, приобретенной (экзогенной) бронхиальной астмы, пылевой астмы, детской астмы) в особенности хронической или застарелой астмы (например, поздней астмы и гиперчувствительности дыхательных путей), бронхита, в том числе бронхиальной астмы, системной эритематозной волчанки (8ЬЕ), кожной красной волчанки, волчаночного нефрита, дерматомиозита, синдрома Шегрена, рассеянного склероза, псориаза, синдрома сухого глаза, сахарного диабета типа I и связанных с ним осложнений, атопической экземы (атопического дерматита), тиреоидита (тиреоидита Хашимото и аутоиммунного тиреоидита), контактного дерматита и дополнительных экзематозных дерматитов, воспалительного заболевания кишечника (например, болезни Крона, болезни Уиппла, хронического язвенного колита или колита), атеросклероза и амиотрофического латерального склероза. Предпочтительно, аутоиммунное заболевание выбрано из ХОЗЛ, астмы, системной эритематозной волчанки, сахарного диабета типа I и воспалительного заболевания кишечника.
В дополнительном способе аспектов лечения данное изобретение обеспечивает способы профилактики и/или лечения млекопитающего, страдающего аутоиммунными заболеваниями, где способы включают введение эффективного количества соли по настоящему изобретению или одной или нескольких фармацевтических композиций, описанных в настоящей заявке, для лечения или профилактики указанного состояния. В предпочтительном варианте осуществления аутоиммунное заболевание выбрано из ХОЗЛ, астмы (например, наследственной (эндогенной) бронхиальной астмы, приобретенной (экзогенной) бронхиальной астмы, пылевой астмы, детской астмы) в особенности хронической или застарелой астмы (например, поздней астмы и гиперчувствительности дыхательных путей), бронхита, в том числе бронхиальной астмы, системной эритематозной волчанки (8ЬЕ), кожной красной волчанки, волчаночного нефрита, дерматомиозита, синдрома Шегрена, рассеянного склероза, псориаза, синдрома сухого глаза, сахарного диабета типа I и связанных с ним осложнений, атопической экземы (атопического дерматита), тиреоидита (тиреоидита Хашимото и аутоиммунного тиреоидита), контактного дерматита и дополнительных экзематозных дерматитов, воспалительного заболевания кишечника (например, болезни Крона, болезни Уиппла, хронического язвенного колита или колита), атеросклероза и амиотрофического латерального склероза. Предпочтительно, аутоиммунное заболевание выбрано из ХОЗЛ, астмы, системной эритематозной волчанки, сахарного диабета типа I и воспалительного заболевания кишечника.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает соли по настоящему изобретению или фармацевтические композиции, включающие соль по настоящему изобретению, для применения в профилактике и/или лечении пролиферативных заболеваний. В предпочтительном варианте осуществления пролиферативное заболевание выбрано из рака и лейкоза. В более предпочтительном варианте осуществления пролиферативное заболевание выбранного из рака молочной железы, рака эндометрия и шейки матки, рака легких, рака яичников, рака простаты, рака печени и рака поджелудочной железы.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает применение солей по настоящему изобретению или фармацевтических композиций, включающих соль по настоящему изобретению, в профилактике и/или лечении пролиферативных заболеваний. В предпочтительном варианте осуществления пролиферативное заболевание выбрано из рака и лейкоза. В более предпочтительном варианте осуществления, пролиферативное заболевание выбранного из рака молочной железы, рака эндометрия и шейки матки, рака легких, рака яичников, рака простаты, рака печени и рака поджелудочной железы.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает соли по настоящему изобретению или фармацевтические композиции, включающие соль по настоящему изобретению, для использования в получении лекарственного средства для применения в профилактике и/или лечении пролиферативных заболеваний. В предпочтительном варианте осуществления пролиферативное заболевание выбрано из рака и лейкоза. В более предпочтительном варианте осуществления пролиферативное заболевание выбранного из рака молочной железы, рака эндометрия и шейки матки, рака легких, рака яичников, рака простаты, рака печени и рака поджелудочной железы.
В дополнительном способе аспектов лечения данное изобретение обеспечивает способы профилактики и/или лечения млекопитающего, страдающего пролиферативными заболеваниями, где способы включают введение эффективного количества соли по настоящему изобретению или одной или несколь
- 16 032596 ких фармацевтических композиций, описанных в настоящей заявке, для лечения или профилактики указанного состояния. В предпочтительном варианте осуществления пролиферативное заболевание выбрано из рака и лейкоза. В более предпочтительном варианте осуществления пролиферативное заболевание выбранного из рака молочной железы, рака эндометрия и шейки матки, рака легких, рака яичников, рака простаты, рака печени и рака поджелудочной железы.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает соли по настоящему изобретению или фармацевтические композиции, включающие соль по настоящему изобретению, для применения в профилактике и/или лечении аллергии. В предпочтительном варианте осуществления аллергия выбрана из аллергии дыхательных путей (например, астмы, ринита), синусита, экземы и крапивницы, а также пищевых аллергий или аллергии на яд насекомых.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает применение солей по настоящему изобретению или фармацевтических композиций, включающих соль по настоящему изобретению, в профилактике и/или лечении аллергии. В предпочтительном варианте осуществления аллергия выбрана из аллергии дыхательных путей (например, астмы, ринита), синусита, экземы и крапивницы, а также пищевых аллергий или аллергии на яд насекомых.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает соли по настоящему изобретению или фармацевтические композиции, включающие соль по настоящему изобретению, для использования в получении лекарственного средства для применения в профилактике и/или лечении аллергии. В предпочтительном варианте осуществления аллергия выбрана из аллергии дыхательных путей (например, астмы, ринита), синусита, экземы и крапивницы, а также пищевых аллергий или аллергии на яд насекомых.
В дополнительном способе аспектов лечения данное изобретение обеспечивает способы профилактики и/или лечения млекопитающего, страдающего аллергией, где способы включают введение эффективного количества соли по настоящему изобретению или одной или нескольких фармацевтических композиций, описанных в настоящей заявке, для лечения или профилактики указанного состояния. В предпочтительном варианте осуществления аллергия выбрана из аллергии дыхательных путей (например, астмы, ринита), синусита, экземы и крапивницы, а также пищевых аллергий или аллергии на яд насекомых.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает соли по настоящему изобретению или фармацевтические композиции, включающие соль по настоящему изобретению, для применения в профилактике и/или лечении отторжения трансплантата.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает применение солей по настоящему изобретению или фармацевтических композиций, включающих соль по настоящему изобретению, в профилактике и/или лечении отторжения трансплантата.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает соли по настоящему изобретению или фармацевтические композиции, включающие соль по настоящему изобретению, для использования в получении лекарственного средства для применения в профилактике и/или лечении отторжения трансплантата.
В дополнительном способе аспектов лечения данное изобретение обеспечивает способы профилактики и/или лечения млекопитающего, страдающего отторжением трансплантата, где способы включают введение эффективного количества соли по изобретению или одной или нескольких фармацевтических композиций, описанных в настоящей заявке, для лечения или профилактики указанного состояния.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает соли по настоящему изобретению или фармацевтические композиции, включающие соль по настоящему изобретению, для применения в профилактике и/или лечении заболеваний, связанных с разрушением и/или нарушением гомеостаза хрящевой ткани. В предпочтительном варианте осуществления заболевания, связанные с разрушением и/или нарушением гомеостаза хрящевой ткани, выбраны из остеоартрита, псориатического артрита, ювенильного ревматоидного артрита, подагрического артрита, септического или инфекционного артрита, реактивного артрита, рефлекторной симпатической дистрофии, альгодистрофии, ахондроплазии, болезни Педжета, синдрома Титце или реберного хондрита, фибромиалгии, остеохондрита, нейрогенного или нейропатического артрита, артропатии, саркоидоза, амилоза, гидрартроза, периодической болезни, ревматоидного спондилита, эндемичных форм артрита, таких как эндемический деформирующий остеоартрит, болезнь суставов Мселени и болезнь Хандигоду; дегенерации в результате фибромиалгии, системной эритематозной волчанки, склеродермита и анкилозирующего спондилита.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает применение солей по настоящему изобретению или фармацевтических композиций, включающих соль по настоящему изобретению, в профилактике и/или лечении заболеваний, связанных с разрушением и/или нарушением гомеостаза хрящевой ткани. В предпочтительном варианте осуществления заболевания, связанные с разрушением и/или нарушением гомеостаза хрящевой ткани, выбраны из остеоартрита, псориатического артрита, ювенильного ревматоидного артрита, подагрического артрита, септического или инфекционного артрита, реактивного артрита, рефлекторной симпатической дистрофии, альгодистрофии, ахондроплазии, болезни Педжета, синдрома Титце или реберного хондрита, фибромиалгии, остеохондрита, нейрогенного или
- 17 032596 нейропатического артрита, артропатии, саркоидоза, амилоза, гидрартроза, периодической болезни, ревматоидного спондилита, эндемичных форм артрита, таких как эндемический деформирующий остеоартрит, болезнь суставов Мселени и болезнь Хандигоду; дегенерации в результате фибромиалгии, системной эритематозной волчанки, склеродермита и анкилозирующего спондилита.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает соли по настоящему изобретению или фармацевтические композиции, включающие соль по настоящему изобретению, для использования в получении лекарственного средства для применения в профилактике и/или лечении заболеваний, связанных с разрушением и/или нарушением гомеостаза хрящевой ткани. В предпочтительном варианте осуществления заболевания, связанные с разрушением и/или нарушением гомеостаза хрящевой ткани, выбраны из остеоартрита, псориатического артрита, ювенильного ревматоидного артрита, подагрического артрита, септического или инфекционного артрита, реактивного артрита, рефлекторной симпатической дистрофии, альгодистрофии, ахондроплазии, болезни Педжета, синдрома Титце или реберного хондрита, фибромиалгии, остеохондрита, нейрогенного или нейропатического артрита, артропатии, саркоидоза, амилоза, гидрартроза, периодической болезни, ревматоидного спондилита, эндемичных форм артрита, таких как эндемический деформирующий остеоартрит, болезнь суставов Мселени и болезнь Хандигоду; дегенерации в результате фибромиалгии, системной эритематозной волчанки, склеродермита и анкилозирующего спондилита.
В дополнительном способе аспектов лечения данное изобретение обеспечивает способы профилактики и/или лечения млекопитающего, страдающего заболеваниями, связанными с разрушением и/или нарушением гомеостаза хрящевой ткани, где способы включают введение эффективного количества соли по настоящему изобретению или одной или нескольких фармацевтических композиций, описанных в настоящей заявке, для лечения или профилактики указанного состояния. В предпочтительном варианте осуществления заболевания, связанные с разрушением и/или нарушением гомеостаза хрящевой ткани, выбраны из остеоартрита, псориатического артрита, ювенильного ревматоидного артрита, подагрического артрита, септического или инфекционного артрита, реактивного артрита, рефлекторной симпатической дистрофии, альгодистрофии, ахондроплазии, болезни Педжета, синдрома Титце или реберного хондрита, фибромиалгии, остеохондрита, нейрогенного или нейропатического артрита, артропатии, саркоидоза, амилоза, гидрартроза, периодической болезни, ревматоидного спондилита, эндемичных форм артрита, таких как эндемический деформирующий остеоартрит, болезнь суставов Мселени и болезнь Хандигоду; дегенерации в результате фибромиалгии, системной эритематозной волчанки, склеродермита и анкилозирующего спондилита.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает соли по настоящему изобретению или фармацевтические композиции, включающие соль по настоящему изобретению, для применения в профилактике и/или лечении врожденной(ых) мальформации(ий) хряща. В предпочтительном варианте осуществления врожденная(ые) мальформация(ии) хряща выбрана из наследственного хондролиза, хондродисплазии и псевдохондродисплазии, в частности, но без ограничения, микротии, анотии, метафизарной хондродисплазии и связанных с этими заболеваниями расстройств.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает применение солей по настоящему изобретению или фармацевтических композиций, включающих соль по настоящему изобретению, в профилактике и/или лечении врожденной(ых) мальформации(ий) хряща. В предпочтительном варианте осуществления врожденная(ые) мальформация(ии) хряща выбраны из наследственного хондролиза, хондродисплазии и псевдохондродисплазии, в частности, но без ограничения, микротии, анотии, метафизарной хондродисплазии и связанных с этими заболеваниями расстройств.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает соли по настоящему изобретению или фармацевтические композиции, включающие соль по настоящему изобретению, для использования в получении лекарственного средства для применения в профилактике и/или лечении врожденной(ых) мальформации(ий) хряща. В предпочтительном варианте осуществления врожденная(ые) мальформация(ии) хряща выбраны из наследственного хондролиза, хондродисплазии и псевдохондродисплазии, в частности, но без ограничения, микротии, анотии, метафизарной хондродисплазии и связанных с этими заболеваниями расстройств.
В дополнительном способе аспектов лечения данное изобретение обеспечивает способы профилактики и/или лечения млекопитающего, страдающего врожденной(ыми) мальформацией(ями) хряща, где способы включают введение эффективного количества соли по настоящему изобретению или одной или нескольких фармацевтических композиций, описанных в настоящей заявке, для лечения или профилактики указанного состояния. В предпочтительном варианте осуществления врожденная(ые) мальформация(ии) хряща выбраны из наследственного хондролиза, хондродисплазии и псевдохондродисплазии, в частности, но без ограничения, микротии, анотии, метафизарной хондродисплазии связанных с этими заболеваниями расстройств.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает соли по настоящему изобретению или фармацевтические композиции, включающие соль по настоящему изобретению, для применения в профилактике и/или лечении заболевания(й), связанного(ых) с гиперсекрецией 1Ь-6. В предпочтительном варианте осуществления заболевание(я), связанное(ые) с гиперсекрецией 1Ь-6, выбрано из
- 18 032596 болезни Кастлемана, множественной миеломы, псориаза, саркомы Капоши и/или мезангиального пролиферативного гломерулонефрита.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает применение солей по настоящему изобретению или фармацевтических композиций, включающих соль по настоящему изобретению, в профилактике и/или лечении заболевания(й), связанного(ых) с гиперсекрецией 1Ь-6. В предпочтительном варианте осуществления заболевание(я), связанное(ые) с гиперсекрецией 1Ь-6, выбрано из болезни Кастлемана, множественной миеломы, псориаза, саркомы Капоши и/или мезангиального пролиферативного гломерулонефрита.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает соли по настоящему изобретению или фармацевтические композиции, включающие соль по настоящему изобретению, для использования в получении лекарственного средства для применения в профилактике и/или лечении заболевания(й), связанного(ых) с гиперсекрецией 1Ь-6. В предпочтительном варианте осуществления заболевание^), связанное(ые) с гиперсекрецией 1Ь-6, выбрано из болезни Кастлемана, множественной миеломы, псориаза, саркомы Капоши и/или мезангиального пролиферативного гломерулонефрита.
В дополнительном способе аспектов лечения данное изобретение обеспечивает способы профилактики и/или лечения млекопитающего, страдающего заболеванием(ями), связанным(ыми) с гиперсекрецией 1Ь-6, где способы включают введение эффективного количества соли по настоящему изобретению или одной или нескольких фармацевтических композиций, описанных в настоящей заявке, для лечения или профилактики указанного состояния. В предпочтительном варианте осуществления заболевание(я), связанное(ые) с гиперсекрецией 1Ь-6, выбрано из болезни Кастлемана, множественной миеломы, псориаза, саркомы Капоши и/или мезангиального пролиферативного гломерулонефрита.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает соли по настоящему изобретению или фармацевтические композиции, включающие соль по настоящему изобретению, для применения в профилактике и/или лечении заболевания(й), связанного(ых) с гиперсекрецией интерферонов. В предпочтительном варианте осуществления заболевание, связанное с гиперсекрецией интерферонов, выбрано из системной и кожной красной волчанки, волчаночного нефрита, дерматомиозита, синдрома Шегрена, псориаза и ревматоидного артрита.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает применение солей по настоящему изобретению или фармацевтических композиций, включающих соль по настоящему изобретению, в профилактике и/или лечении заболевания(й), связанного(ых) с гиперсекрецией интерферонов. В предпочтительном варианте осуществления заболевание, связанное с гиперсекрецией интерферонов, выбрано из системной и кожной красной волчанки, волчаночного нефрита, дерматомиозита, синдрома Шегрена, псориаза и ревматоидного артрита.
В другом варианте осуществления изобретение обеспечивает соли по настоящему изобретению или фармацевтические композиции, включающие соль по настоящему изобретению, для использования в получении лекарственного средства для применения в профилактике и/или лечении заболевания(й), связанного(ых) с гиперсекрецией интерферонов. В предпочтительном варианте осуществления заболевание, связанное с гиперсекрецией интерферонов, выбрано из системной и кожной красной волчанки, волчаночного нефрита, дерматомиозита, синдрома Шегрена, псориаза и ревматоидного артрита.
В дополнительном способе аспектов лечения данное изобретение обеспечивает способы профилактики и/или лечения млекопитающего, страдающего заболеванием(ями), связанным(ыми) с гиперсекрецией интерферонов, где способы включают введение эффективного количества соли по настоящему изобретению или одной или нескольких фармацевтических композиций, описанных в настоящей заявке, для лечения или профилактики указанного состояния. В предпочтительном варианте осуществления заболевание, связанное с гиперсекрецией интерферонов, выбрано из системной и кожной красной волчанки, волчаночного нефрита, дерматомиозита, синдрома Шегрена, псориаза и ревматоидного артрита.
Особый режим способа по настоящему изобретению включает введение субъекту, страдающему воспалительными заболеваниями, аутоиммунными заболеваниями, пролиферативными заболеваниями, аллергией, отторжением трансплантата, заболеваниями, связанными с разрушением и/или нарушением гомеостаза хрящевой ткани, врожденными дефектами хряща и/или заболеваниями, связанными с гиперсекрецией 1Ь-6 или интерферонов, эффективного количества соли по настоящему изобретению в течение периода времени, достаточного для уменьшения степени тяжести указанных выше заболеваний у субъекта, и предпочтительно остановки процессов, ответственных за указанные заболевания.
С использованием этих протоколов введения каждая доза обеспечивает от около 1 до около 500 мг соли по настоящему изобретению, при этом предпочтительные дозы обеспечивают каждая от около 10 до около 300 мг, более конкретно от около 25 до около 250 мг и в особенности 10, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250 или 300 мг.
Уровни доз для инъекций находятся в диапазоне от около 0,1 до по меньшей мере 10 мг/кг/ч, все в течение периода времени от около 1 до около 120 ч и в особенности от 24 до 96 ч. Предварительно нагружающий болюс от около 0,1 мг/кг до около 10 мг/кг или более также можно вводить для достижения адекватных уровней стабильной концентрации. Максимальная общая доза, как предполагают, не должна превышать приблизительно 1 г/день для пациента-человека с массой тела от 40 до 80 кг.
- 19 032596
Для профилактики и/или лечения длительных состояний, таких как дегенеративные состояния, программа лечения растягивается на многие месяцы или годы, поэтому пероральное введение является предпочтительным для удобства пациентов и для переносимости пациентами. При пероральном введении одна-четыре (1-4) ежедневные регулярные дозы, в особенности одна-три (1-3) ежедневные регулярные дозы, обычно одна-две (1-2) ежедневные регулярные дозы и наиболее предпочтительно одна (1) ежедневная регулярная доза представляют собой репрезентативные схемы введения. Альтернативно, для лекарственных средств с длительным эффектом при пероральном введении репрезентативные схемы включают введение один раз в две недели, раз в неделю и один раз в день. В частности, схема может включать введение через каждые 1-14 дней, более конкретно 1-10 дней, еще более предпочтительно 1-7 дней, и наиболее предпочтительно 1-3 дня.
С использованием этих протоколов введения каждая доза обеспечивает от около 1 до около 500 мг соли по настоящему изобретению, при этом предпочтительные дозы обеспечивают каждая от около 10 до около 300 мг, более конкретно от около 25 до около 250 мг и в особенности 10, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250 или 300 мг.
Дозы для трансдермального введения, как правило, выбирают для обеспечения аналогичных или более низких уровней в крови, чем те, которые достигаются при введении путем инъекции.
При применении для профилактики развития определенного состояния соединения по настоящему изобретению следует вводить пациенту с риском развития такого состояния, обычно по рекомендации или под наблюдением лечащего врача, при уровнях доз, описанных выше. Пациенты с риском развития конкретного состояния, как правило, включают пациентов, которые имеют семейный анамнез этого состояния, или пациентов, которые были идентифицированы с помощью генетического тестирования или скрининга как особенно предрасположенные к развитию этого состояния.
Соль по настоящему изобретению можно вводить в качестве единственного активного вещества или можно вводить в комбинации с другими терапевтическими средствами, включая другие соли по настоящему изобретению, которые демонстрируют аналогичную или сходную терапевтическую активность и которые, как определено, являются безопасными и эффективными для такого совместного введения. В конкретном варианте осуществления совместное введение двух (или более) средств предусматривает значительно более низкие дозы каждого средства, которое должно быть применено, посредством чего снижаются видимые побочные эффекты.
В одном варианте осуществления соль по настоящему изобретению или фармацевтическую композицию, включающую соль по настоящему изобретению, вводят в качестве лекарственного средства. В конкретном варианте осуществления указанная фармацевтическая композиция дополнительно включает дополнительный активный ингредиент.
В одном варианте осуществления соль по настоящему изобретению вводят совместно с другим терапевтическим средством для лечения и/или профилактики заболевания, включающего воспаление, конкретные средства включают, но не ограничиваются этим, иммунорегулирующие средства, например азатиоприн, кортикостероиды (например, преднизолон или дексаметазон), циклофосфамид, циклоспорин А, такролимус, микофенолят, мофетил, муромонаб-СЭЗ (ОКТЗ, например, ОйЪосо1опе®), АТС, аспирин, ацетаминофен, ибупрофен, напроксен и пироксикам.
В одном варианте осуществления соль по настоящему изобретению вводят совместно с другим терапевтическим средством для лечения и/или профилактики артрита (например, ревматоидного артрита), конкретные средства включают, но не ограничиваются этим, аналгетики, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (Ν8ΑΙΌ8), стероиды, синтетические базовые противоревматические препараты, модифицирующие течение болезни (ΌΜΑΚΟ8), например, но без ограничения, метотрексат, лефлуномид, сульфасалазин, ауранофин, ауротиомалат натрия, пеницилламин, хлорокин, гидроксихлорокин, азатиоприн, тофацитиниб, барацитиниб, фостаматиниб и циклоспорин, и биологические ΌΜΑΚΟ8 (например, но без ограничения, инфликсимаб, этанерцепт, адалимумаб, ритуксимаб и абатацепт).
В одном варианте осуществления соль по настоящему изобретению вводят совместно с другим терапевтическим средством для лечения и/или профилактики пролиферативных расстройств, конкретные средства включают, но не ограничиваются этим: метотрексат, леуковорин, адриамицин, пренизон, блеомицин, циклофосфамид, 5-фтороурацил, паклитаксел, доцетаксел, винкристин, винбластин, винорелбин, доксорубицин, таксифен, торемифен, мегестрол-ацетат, анастрозол, гозерелин, моноклональное антиНЕК2-антитело (например, Герцептин™), капецитабин, ралоксифен-гидрохлорид, ингибиторы рецепторов эпидермального фактора роста ЕСЕК (например 1ге§8а®, Тагсеуа™, ЕгЬДих™), ингибиторы факторов роста эндотелия сосудов УЕ6Е (например АуаШп™), ингибиторы протеасомы (например, Уе1сабе™), С11уес® или ингибиторы Е§р90 (например, 17-ААС), но не ограничиваются этим. Кроме того, соединение по настоящему изобретению можно вводить в комбинации с другими методами лечения, включающими лучевую терапию или хирургию, но не ограничивающимися этим. В конкретном варианте осуществления пролиферативное расстройство выбрано из ракового заболевания, миелопролиферативного заболевания или лейкоза.
В одном варианте осуществления соль по настоящему изобретению вводят совместно с другим те
- 20 032596 рапевтическим средством для лечения и/или профилактики аутоиммунных заболеваний, конкретные средства включают, но не ограничиваются этим: глюкокортикоиды, цитостатические вещества (например, пуриновые аналоги), алкилирующие агенты (например, азотистые иприты (циклофосфамид), нитрозомочевины, соли платины по настоящему изобретению и другие), антиметаболиты (например, метотрексат, азатиоприн и меркаптопурин), цитотоксические антибиотики (например, дактиномицин, антрациклины, митомицин С, блеомицин и митрамицин), антитела (например, моноклональные анти-СЭ20-. анти-СЭ25- или анти-СИЗ- (ОТКЗ) антитела, А1дат® и Тйутод1оЬи1те®), циклоспорин, такролимус, рапамицин (сиролимус), интерфероны (например, ΙΕΝ-β), ΤΝΕ-связывающие белки (например, инфликсимаб, этанерцепт или адалимумаб), микофенолят, финголимод и мириоцин.
В одном варианте осуществления соль по настоящему изобретению вводят совместно с другим терапевтическим средством для лечения и/или профилактики отторжения трансплантата, конкретные средства включают, но не ограничиваются этим: ингибиторы кальциневрина (например, циклоспорин или такролимус (ЕК506)), ингибиторы тТОЕ (например, сиролимус, эверолимус), антипролиферативные препараты (например, азатиоприн, микофенольная кислота), кортикостероиды (например, преднизолон, гидрокортизон), антитела (например, моноклональные анти-I^-2Κα-рецептор-антитела, базиликсимаб, даклизумаб), поликлональные анти-Т-клеточные антитела (например, антитимоцит-глобулин (АТС), антилимфоцит-глобулин (АЬС)).
В одном варианте осуществления соль по изобретению вводят совместно с другим терапевтическим средством для лечения и/или профилактики астмы и/или ринита и/или ХОЗЛ, конкретные средства включают, но не ограничиваются этим: антагонисты β2-адреноцепторов (например, салбутамол, левалбутерол, тербуталин и битолтерол), эпинефрин (в виде ингаляций или в таблетках), антихолинергические средства (например, ипратропийбромид), глюкокортикоиды (пероральные или в виде ингаляций), длительно действующие β2-агонисты (например, салметерол, формотерол, бамбутерол и перорально вводимый албутерол замедленного высвобождения), комбинации ингалируемых стероидов и длительно действующих бронхолитических средств (например, флутиказон/салметерол, будезонид/формотерол), антагонисты и ингибиторы синтеза лейкотриенов (например, монтелукаст, зафирлукаст и зилеутон), ингибиторы высвобождения медиаторов (например, кромогликат и кетотифен), биологические регуляторы 1дЕ ответа (например, омализумаб), антигистаминные препараты (например, цетеризин, циннаризин, фексофенадин), вазоконстрикторы (например, оксиметазолин, ксилометазолин, нафазолин и трамазолин).
Кроме того, соль по настоящему изобретению можно вводить в комбинации с методами неотложной терапии астмы и/или хронического обструктивного заболевания легких, где такие терапии включают введение кислорода или гелиево-кислородной дыхательной среды, введение распыляемого салбутамола или тербуталина (необязательно в комбинации с антихолинергическим средством (например, ипратропий)), системных стероидов (пероральных или внутривенных, например преднизон, преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон или гидрокортизон), внутривенного салбутамола, неспецифических бетаагонистов, препаратов для инъекции или ингаляции (например, эпинефрин, изоэтарин, изопротеренол, метапротеренол), антихолинергических средств (внутривенных или распыляемых, например, гликопирролат, атропин, ипратропий), метилксантинов (теофиллин, аминофиллин, бамифиллин), вводимых путем ингаляции анестетиков, которые имеют бронхолитический эффект (например, изофлуран, галотан, энфлуран), кетамина, внутривенного сульфата магния.
В одном варианте осуществления соль по настоящему изобретению вводят совместно с другим терапевтическим средством для лечения и/или профилактики воспалительного заболевания кишечника (ΙΒΌ), конкретные средства включают, но не ограничиваются этим: глюкокортикоиды (например, преднизон, буденозид), синтетические модифицирующие заболевание иммуномодулирующие средства (например, метотрексат, лефлуномид, сульфасалазин, мезалазин, азатиоприн, 6-меркаптопурин и циклоспорин) и биологические модифицирующие заболевание иммуномодулирующие средства (инфликсимаб, адалимумаб, ритуксимаб и абатацепт).
В одном варианте осуществления соль по настоящему изобретению вводят совместно с другим терапевтическим средством для лечения и/или профилактики 8ЬЕ (системной эриматозной волчанки), конкретные средства включают, но не ограничиваются этим: моноклональные человеческие антитела (белимумаб (Веп1у§1а)), базовые противоревматические препараты, модифицирующие течение болезни (ΌΜΑΕΌδ), такие как противомалярийные препараты (например, плакенил, гидроксихлорокин), иммунодепрессанты (например, метотрексат и азатиоприн), циклофосфамид и микофенольная кислота; иммуносупрессанты и анальгетики, такие как нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, опиаты (например, декстропропоксифен и кокодамол), опиоиды (например, гидрокодон, оксикодон, МСконтин или метадон) и фентаниловый трансдермальный пластырь.
В одном варианте осуществления соль по настоящему изобретению вводят совместно с другим терапевтическим средством для лечения и/или профилактики псориаза, конкретные средства включают, но не ограничиваются этим: препараты для местного применения, такие как омывающие жидкости, увлажняющие средства, лекарственные кремы и мази, содержащие деготь, дитранол (антралин), кортикостероиды, например дезоксиметазон (Торюой™), флуоцинонид, аналоги витамина Ό3 (например, кальципотриол), ретиноиды на основе масла арганы (этретинат, ацитретин, тазаротен), препараты для систем
- 21 032596 ного лечения, такие как метотрексат, циклоспорин, ретиноиды, тиогуанин, гидроксимочевина, сульфасалазин, микофенолат мофетил, азатиоприн, такролимус, сложные эфиры фумаровой кислоты, или биологические препараты, такие как Ашеу1уе™, ЕпЬге1™, Нитка™, Кетюабе™, Карбуа™ и устекинумаб (блокаторы 1Ь-12 и 1Ь-23). Кроме того, соль по настоящему изобретению можно вводить в комбинации с другими терапиями, включающими, но не ограничивающимися этим, фототерапию или фотохимиотерапию (например, сочетание фототерапии и ПУФА (псорален + УФ-излучение А)-терапии).
В одном варианте осуществления соль по настоящему изобретению вводят совместно с другим терапевтическим средством для лечения и/или профилактики аллергической реакции, конкретные средства включают, но не ограничиваются этим: антигистаминные средства (например, цетиризин, дифенгидрамин, фексофенадин, левоцетиризин), глюкокортикоиды (например, преднизон, бетаметазон, беклометазон, дексаметазон), эпинефрин, теофиллин или антилейкотриены (например, монтелукаст или зафирлукаст), антихолинергические средства и противоотечные средства.
Термин совместное введение включают любое средство доставки двух или более терапевтических средств пациенту в рамках одной и той же программы лечения, что будет очевидно для специалиста в данной области. Хотя два или более средства можно вводить одновременно в одном препарате, т.е. как единая фармацевтическая композиция, это не является решающим фактором. Средства можно вводить в виде разных препаратов в разное время.
Процедуры химического синтеза.
Общие процедуры.
Соединение в соответствии с формулой I и соли по настоящему изобретению можно получить из легкодоступных исходных веществ с использованием следующих общих способов и методик. Должно быть понятно, что в том случае, когда даны обычные или предпочтительные условия процессов (т.е. температуры реакций, время, мольные соотношения реагентов, растворители, параметры давления и так далее), другие условия процесса также могут быть использованы, если не указано иное. Оптимальные реакционные условия могут варьироваться в зависимости от конкретных используемых реагентов или растворителей, но такие условия могут быть определены специалистом в данной области с помощью общепринятых алгоритмов оптимизации.
Кроме того, как будет ясно специалистам в данной области, для предотвращения нежелательных реакций некоторых функциональных групп могут потребоваться обычно применяемые защитные группы. Подбор подходящей защитной группы для конкретной функциональной группы, а также подходящих условий для введения защитных групп и удаления защитных групп хорошо известен в данной области. (Огееие Т.№.; Ашз Р.О.М.; 1991).
Далее подробно представлены следующие способы, касающиеся получения соли по настоящему изобретению, определенной ранее в настоящей заявке, и сравнительные примеры. Соль по настоящему изобретению может получить специалист в области органического синтеза из известных или коммерчески доступных исходных веществ и реагентов.
Все реагенты являются реагентами технического сорта и используются в том виде, как были получены, без дополнительной очистки, если не указано иное. Коммерчески доступные безводные растворители используют в реакциях, осуществляемых в инертной атмосфере. Растворители химически чистого сорта используют во всех случаях, если не указано иное. Колоночную хроматографию осуществляют на силикагеле 60 (35-70 мкм). Тонкослойную хроматографию выполняют с использованием пластинок, предварительно покрытых слоем силикагеля Е-254 (толщина 0,25 мм). 1Н ЯМР-спектры записывают на ЯМР-спектрометре Вгикег ΌΡΧ 400 (400 МГц или ЯМР-спектрометре Вгикег Абуаисе 300 (300 МГц). Химические сдвиги (δ) для 1Н ЯМР спектра представлены в миллионных долях (млн д.) относительно пика тетраметилсилана (δ 0,00) или соответственного остаточного растворителя, т.е. СНС13 (δ 7,27), в качестве внутреннего стандарта. Мультиплетности сигналов представлены как синглет (с), дублет (д), триплет (т), квадруплет (кв.), мультиплет (м) и широкий сигнал (шир.). Масс-спектрометрию с ионизацией электрораспылением осуществляют на спектрометре \Уа1ег8 с платформой для проведения анализа методами жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии ЖХ/МС или с \Уа1ег8 Асцибу Н-С1а88 СВЭЖХ (сверхэффективная жидкостная хроматография), соединенной с \Уа1ег8 Мазз детектором 3100. Используемые колонки: \Уа1ег8 Асцибу ИРЬС ВЕН С18 1,7 мкм, 2,1 мм в.д. χ 50 мм дл., \Уа1ег8 Асцибу ИРЬС ВЕН С18 1,7 мкм, 2,1 мм в.д. χ 30 мм дл., или \Уа1ег8 Х1егга М8 5 мкм С18, 100x4,6 мм. Все анализы осуществляют с использованием либо МеСИ/Н2О градиентов (Н2О содержит или 0,1% ТЕА или 0,1% ΝΉ3), либо МеОН/Н2О градиентов (Н2О содержит 0,05% ТЕА). Микроволновой нагрев осуществляют при помощи Вю1аде 1иб1а1ог.
- 22 032596
Таблица I
Перечень сокращений, используемых в экспериментальном разделе
Сокращения Определение
АРМА 4-аминофенилртуть-ацетат
арр ί кажущийся триплет
АТФ Аденозин-5'-трифосфат
лис Площадь под кривой
шир. д Широкий дублет
шир. с Широкий синглет
ВЗА Бычий сывороточный альбумин
шир. т Широкий триплет
Саб. Каталитическое количество
кДНК копия дезоксирибонуклеиновой кислоты
Д дублет
ОСМ Дихлорметан
Резе'ά Описан подробно
ϋΙΜ Модуль регистрации данных
ΏΜ3Ο Диметилсульфоксид
ДСК Дифференциальная сканирующая калориметрия
ДТТ Дитиотреитол
РУЗ Динамическая сорбция паров
ΕϋΤΑ Этилендиаминтетрауксусная кислота
экв . Эквивалент
ед2о Диэтиловый эфир
ЕДОАс Этилацетат
ЕДОН Этанол
ЕВЗ Фетальная бычья сыворотка
ΕΤ-ΙΚ инфракрасная спектрофотометрия с преобразованием Фурье
г грамм
грамм Гравиметрическая сорбция паров (ГСП)
ч час
ВЭЖХ Высокоэффективная жидкостная хроматография
- 23 032596
ΗΡ-β-СБ 2-Гидроксипропил-бета-циклодекстрин
НКР пероксидаза хрена
1Ь Интерлейкин
Ιηί Промежуточный
кг килограмм
л литр
ЖХ-МС Жидкостная хроматография-Масс-спектрометрия
ЬРС Лизофосфатидилхолин
м мультиплет
МеСЫ Ацетонитрил
МЕК Метилэтилкетон
МеОН Метанол
мг миллиграмм
мин минута
мл миллилитр
ммоль миллимоль
ММР Матричная металлопротеиназа
М3 Мз’б Масса, измеренная при помощи ЖХ-МС
МИ Молекулярная масса
Ν.Α. не определяли
ΝΒ3 Ν-Бромсукцинимид
пВиОН н-Бутанол
ЯМР Ядерный магнитный резонанс
ΟΝΡΟ Орто-нитрофенил-β-галактозид
РаСС Образец
РВЕ фосфатный буферизованный формалин
РВЗ забуференный фосфатом физиологический раствор
ПЦР полимеразная цепная реакция
Ρά (РРЬ3) 4 Тетракис(трифенилфосфин)палладий(0)
Ρά/С Палладий на углероде 10%
Ρά2 (0Ьа) з Трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0)
ΡάΟ12άρρί [1,1’- бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II)
РЕС Полиэтиленгликоль
млн.д. миллионные доли
ХКРБ порошковая рентгеновская дифракция
кв. квадруплет
ОгСПЦР Количественная ПЦР в реальном времени
<2ТЬ локусы количественных признаков
ге1 νοί относительный объем
КН Относительная влажность
РНК Рибонуклеиновая кислота
с синглет
септ септет
ТТ-ЯМР Ядерный магнитный резонанс твердого тела
СДТА Синхронный дифференциальный термический анализ
т триплет
ТВМЕ трет-Бутилметиловый эфир
ТЕА триэтиламин
ТЕА Трифторуксусная кислота
ТГА термогравиметрический анализ
мкл микролитр
ТНЕ Тетрагидрофуран
- 24 032596
Таблица II
Оборудование для анализа соли
Химическая чистота, определение при помощи СВЭЖХ Анализ определения чистоты выполняли на системе Иабегз Αοςπίίγ, оснащенной детектором на диодной матрице и массспектрометром М1сгошазз Ζφ, с использованием программы МаззЬупх.
ТГА Данные ТГА получали на МеДД1ег ΤΦΑ/3ϋΤΑ 851е, оборудованном автоматическим пробоотборником с 34 положениями. Прибор откалиброван по температуре с использованием сертифицированного индия. Обычно 5-30 мг каждого образца загружают на предварительно взвешенный алюминевый тигель и нагревают при скорости 10°С/мин от температуры окружающей среды до 400°С. Над образцом поддерживают продувку азотом со скоростью 50 мл/мин. Использовали программу контроля оборудования и анализа данных ЗТАКе ν9.10.
Термодинамическая растворимость в воде, определение методом ВЭЖХ Растворимость в воде определяли путем суспендирования достаточного количества соединения в воде или буфере с получением максимальной конечной концентрации >1 мг.мд-1 исходного соединения в свободной форме. Количественное определение осуществляли при помощи ВЭЖХ со ссылкой на стандартную калибровочную кривую. Растворимость вычисляли с использованием площадей пиков, определенных путем интегрирования пика, обнаруженного при таком же времени удерживания, как основной пик в стандартной инжекции.
- 25 032596
ГСП Изотермы сорбции получали с использованием анализатора сорбции влаги ЗМЗ ϋν3 ΙηίΓίηΒίο, контролируемого программой ЗМЗ Апа1уз1з ЗиИе. Температуру образца поддерживали при 25°С при помощи контроля оборудования. Влажность контролировали путем смешивания потоков сухого и влажного азота, при общей скорости потока 200 мл/минута. Относительную влажность измеряли при помощи калиброванного зонда ΚοίΓοηίο (динамический диапазон 0,1-100% % КН), расположенного вблизи образца. Изменение массы (релаксация массы) образца как функцию % относительной влажности постоянно контролировали с использованием микровесов (точность +0,005 мг). Обычно 5-20 мг образца помещали в предварительно взвешенную проволочную корзину из нержавеющей стали в условиях окружающей среды. Образец загружали и выгружали при 40% относительной влажности и 25°С (типичные комнатные условия). Изотерму сорбции влаги получали как описано ниже (2 скана, дающие 1 полный цикл) . Стандартную изотерму получали при 25°С при 10% КН интервалах в диапазоне 0,590% КН.
- 26 032596
Микроскопия в поляризованном свете (РИМ) Образцы исследовали при помощи Ъе1са РИМ поляризационного микроскопа с цифровой видеокамерой для получения изображений. Небольшое количество каждого образца помещали на предметное стекло, фиксировали в иммерсионном масле и накрывали стеклянной полоской, при этом отдельные частицы разделялись насколько это возможно. Образец рассматривали при соответствующем увеличении и частично поляризованном свете, с использованием при этом λ фильтра искаженного цвета.
ДСК Регк1п Е1шег РЗС 7. Закрытые Аи тигли, скорость нагрева: 10 или 20°С/минута, диапазон: -50°С до 250°С, или ДСК данные собирали на Мебб1ег РЗС 823е, снабженном автоматическим пробоотборником с 34 положениями. Прибор был откалиброван по энергии и температуре с использованием сертифицированного индия. Обычно 0,5-3 мг каждого образца, в алюминиевой чаше, нагревали при 10°С/мин от 25°С до 300°С. Над образцом поддерживали продувку азотом со скоростью 50 мл/мин. Использовали программу контроля оборудования и анализа данных ЗТАКе ν9.10.
ΕΤ-ΙΚ Данные собирали на Νίοοίθί Ачабаг ΕΤ-ΙΚ чпектрометре с вспомогательным устройством Зшагб РигазашрИК и контролировали с использованием программы Ошпгс.
- 27 032596
ЯМР 3Н и 13С спектры получали с использованием Уаг1ап υηίίγ 1поча 400 ΝΜΚ спектрометра с 5мм инверсным тройным резонансным зондом, работающим при 400,12 МГц для протона. Образцы получали в ά6-ϋΜ3Ο, если не указано иное. Инверсные 13С ЯМР спектры получали с использованием спектрометра со стробированием Вгикег ΏΡΧ300 с использованием двойного 3Η/13Ο зонда, работающего при 75,46 МГц для углерода. Образец получали путем растворения ~50мг материала в ά6-ΌΜ3Ο. И тридцать секунд использовали с 7168 сканами.
ТТ-ЯМР Спектры 13С ЯМР твердого тела записывали с использованием Уаг1ап УИМКЗ спектрометра, работающего при 100,56 МГц для 13С, и с 6 мм (внешний диаметр) вращающегося под магическим углом (МАЗ) зонда. Их получали с использованием кроссполяризации и МАЗ с 30 сек задержкой повторного цикла, 1 мсек временем контакта и при скорости вращения образца 6,8 кГц. Спектры соотносили с внешним образцом чистого тетраметилсилана, путем настройки высокочастотной линии от адамантана до 38,5 млн.д. Измерения осуществляли на воздухе и при температуре окружающей среды (~2 5°С) . Образцы анализировали в том виде, как их получали.
- 28 032596
Распределение частиц по размерам (Ρ3ϋ) Лазерная дифракция Ρ3ϋ определяли с использованием лазерной дифракции ЗутраРес с устройством для определения размера частиц НЕЬОЗ/ВЕ, снабженным устройством для диспергирования сухих веществ ΚΟΡΟ3/Α3ΡΙΚΟ3, работающим при 2,5 бар, со скоростью скольжения 25 мм/сек, использовали комбинацию К1 0,1/0,18 мкм - 35 мкм и КЗ 0,5/0,9 мкм 175 мкм линз для определения. Условия триггера: 1 мсек, 0,2%.
Рентгеновская порошковая дифракция Вгикег Ό2 Рказег Порошковые рентгеновские дифрактограммы получали на Вгикег АХЗ Ό2 дифрактометре с использованием Си К излучения (30 кВ, 10 мА) , θ-θ геометрии, с использованием детектора Ьупхеуе 5-42° 20. Для сбора данных использовали программу ΌΙΕΕΚΑΟ. ЗШТЕ, и данные анализировали и представляли с использованием О1££гас Р1из ЕУА ν 13.0.0.2. Сбор данных: Угловой диапазон: 5 до 42° 20; размер шага: 0,012° 20; время сбора: 0,15 сек на шаг. Подготовка образца:
Образцы, анализируемые в условиях окружающей среды, получали в форме плоских пластин с использованием порошка в том виде, как он был получен, без помола. Приблизительно 1-2 мг образца слегка прессовали на кремниевой подложке с получением плоской поверхности.
Синтез соли по настоящему изобретению.
Пример 1. Получение соединения 1.
1.1. Путь 1.
1.1.1. 4-[4-(4,4,5,5-Тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензил]тиоморфолин-1,1-диоксид
2-(4-Бромметилфенил)-4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан (1 экв.) и ΌΙΡΕΆ (2 экв.) растворяли в смеси БСМ/МеОН (5:1 об.:об.) в атмосфере Ν2 и порциями добавляли тиоморфолин 1,1-диоксид (2 экв.). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. По прошествии этого времени реакция завершалась. Растворитель выпаривали. Соединение экстрагировали при помощи ЕЮЛс и воды, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным М§8О4. Органические слои фильтровали и упаривали. Конечное соединение выделяли без дополнительной очистки.
1.1.2. (5-Бром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)амидциклопропанкарбоновой кислоты
1.1.2.1. Стадия 1). 1-(6-Бромпиридин-2-ил)-3-карбоэтокситиомочевина.
К раствору 2-амино-6-бромпиридина (соединение 1) (253,8 г, 1,467 моль) в БСМ (2,5 л), охлажденному до 5°С, добавляли по каплям этоксикарбонилизотиоцианат (173,0 мл, 1,467 моль) в течение 15 мин. Реакционную смесь затем оставляли нагреваться до комнатной температуры (20°С) и перемешивали в течение 16 ч. Выпаривание в вакууме давало твердое вещество, которое собирали при помощи фильтрации, тщательно промывали бензином (3+600 мл) и сушили на воздухе с получением желаемого продукта.
- 29 032596
Тиомочевину можно использовать непосредственно на следующей стадии без какой-либо очистки.
Ή (400 МГц, СПС13) 12,03 (1Н, шир.с), 8,81 (1Н, д), 8,15 (1Н,шир.с), 7,60 (1Н, т), 7,32 (1Н, дд), 4,31 (2Н, кв.), 1,35 (3Н, т).
1.1.2.2. Стадия ίί). 5-Бром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламин.
К суспензии гидроксиламингидрохлорида (101,8 г, 1,465 моль) в смеси ЕЮН/МеОН (1:1, 900 мл) добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (145,3 мл, 0,879 моль) и смесь перемешивали при комнатной температуре (20°С) в течение 1 ч. Затем добавляли 1-(6-бромпиридин-2-ил)-3-карбоэтокситиомочевину (соединение 2) (89,0 г, 0,293 моль) и смесь медленно нагревали до кипения с обратным холодильником (примечание: требуется осветляющий газопоглотитель, чтобы загасить выделяемый Н28). Через 3 ч при кипении с обратным холодильником смеси давали охладиться и фильтровали для сбора осажденного твердого вещества. Далее продукт собирали при помощи упаривания фильтрата в вакууме, добавления Н2О (250 мл) и фильтрации. Объединенные твердые вещества промывали последовательно при помощи Н2О (250 мл), смеси ЕЮН/МеОН (1:1, 250 мл) и ЕеО (250 мл), затем сушили в вакууме с получением триазолопиридинового производного (соединение 3) в виде твердого вещества. Соединение можно использовать непосредственно на следующей стадии без какой-либо очистки.
Ή (400 МГц, ПМ8О-й6) δ 7,43-7,34 (2Н, м, 2* ароматический-Н), 7,24 (1Н, дд, 1=6,8 и 1,8 Гц, ароматический-Н), 6,30 (2Н, шир., Ν^);
т/ζ 213/215 (1:1, М+Н+, 100%).
1.1.2.3. Стадия ш). (5-Бром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)амидциклопропанкарбоновая кислота.
К раствору 2-аминотриазолопиридина, полученному на предыдущей стадии (7,10 г, 33,3 ммоль), в безводном МеСN (150 мл) при 5°С добавляли Εΐ3Ν (11,6 мл, 83,3 ммоль), с последующим добавлением циклопропанкарбонилхлорида (83,3 ммоль). Реакционную смесь затем оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали, пока все исходное вещество не израсходовалось. При необходимости, добавляли дополнительное количество Εΐ3Ν (4,64 мл, 33,3 ммоль) и циклопропанкарбонилхлорида (33,3 ммоль) для обеспечения завершения реакции. После выпаривания растворителя в вакууме полученное твердое вещество обрабатывали 7Ν раствором аммиака в метаноле (50 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды (в течение 1-16 ч) для гидролиза любого бис-ацилированного продукта. Выделение продукта осуществляли путем удаления летучих веществ в вакууме с последующей обработкой при помощи ЕеО (50 мл). Твердые вещества собирали при помощи фильтрации, промывали Н2О (2* 50мл), ацетоном (50 мл) и ЕеО (50 мл), затем сушили в вакууме с получением желаемого соединения.
1.1.3. Соединение 1
4-[4-(4,4,5,5-Тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензил]тиоморфолин-1,1-диоксид (1,1 экв.) добавляли к раствору (5-бром[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)амида циклопропанкарбоновой кислоты в смеси 1,4-диоксан/вода (4:1). К2сО3 (2 экв.) и к раствору добавляли РйС12йрр£ (0,03 экв.). Полученную смесь затем нагревали в масляной бане при 90°С в течение 16 ч в атмосфере Ν2. Добавляли воду и раствор экстрагировали этилацетатом. Органические слои сушили над безводным М§8О4 и упаривали в вакууме.
Конечное соединение получали после очистки при помощи флэш-хроматографии.
Альтернативно, после завершения реакции добавляли поглотитель палладия, такой как 1,2-бис(дифенилфосфино)этан, реакционную смесь оставляли остывать и осуществляли фильтрацию. Фильтровальный слой повторно суспендировали в подходящем растворителе (например, ацетоне), твердое вещество отделяли при помощи фильтрации, промывали дополнительным количеством ацетона и сушили. Полученное твердое вещество повторно суспендировали в воде, добавляли водный раствор НС1 и после перемешивания при комнатной температуре полученный раствор фильтровали на целите (Се1риге Р300). Затем к фильтрату добавляли водный раствор ХаО11 и полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре, твердое вещество отделяли при помощи фильтрации, промывали водой и сушили при помощи отсоса воздуха. В завершение, слой повторно солюбилизировали в смеси ТНЕ/Н2О, обрабатывали поглотителем палладия (например, 8МОРЕХ 234) при 50°С, суспензию фильтровали, органический растворители удаляли при помощи выпаривания и полученную суспензию промывали водой и метанолом, сушили и просеивали с получением желаемого соединения в виде свободного основания.
- 30 032596
1.2. Маршрут 2.
1.2.1. Стадия 1. [5-(4-Гидроксиметилфенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амид циклопропанкарбоновой кислоты
4-(Гидроксиметил)фенилбороновую кислоту (1,1 экв.) добавляли к раствору (5-бром[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)амида циклопропанкарбоновой кислоты в смеси 1,4-диоксан/вода (4:1). К раствору добавляли К2СО3 (2 экв.) и РбС12брр£ (0,03 экв.). Полученную смесь затем нагревали в масляной бане при 90°С в течение 16 ч в атмосфере Ν2. Добавляли воду и раствор экстрагировали этилацетатом. Органические слои сушили над безводным Мд8О4 и упаривали в вакууме. Полученную смесь использовали без дополнительной очистки.
1.2.2. Стадия 2. [5-(4-Бромметилфенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амид циклопропанкарбоновой кислоты
К раствору [5-(4-гидроксиметилфенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амида циклопропанкарбоновой кислоты (1,0 экв.) в хлороформе медленно добавляли трибромид фосфора (1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч, гасили льдом и водой (20 мл) и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над безводным Мд8О4, фильтровали и концентрировали досуха. Полученный белый остаток растирали в порошок в смеси дихлорметан/диэтиловый эфир 2:1 с получением желаемого продукта.
1.2.3. Стадия 3
[5-(4-Бромметилфенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амид циклопропанкарбоновой кислоты (1 экв.) и ΌΙΡΕΑ (2 экв.) растворяли в смеси БСМ/МеОН (5:1 об.:об.) в атмосфере Ν2 и добавляли по каплям тиоморфолин 1,1-диоксид (1,1 экв.). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. По прошествии этого времени реакция завершалась. Растворитель выпаривали. Соединение растворяли в БСМ, промывали водой и сушили над безводным Мд8О4. Органические слои фильтровали и упаривали. Конечное соединение выделяли при помощи колоночной хроматографии с использованием ЕЮАс с получением желаемого продукта.
Пример 2. Получение солей соединения 1.
2.1. Протокол 1.
Растворитель добавляли к образцам соединения 1 (приблизительно 5 мг) в относительных объемных частях 10, 15 и 20 объемов и после каждого добавления образцы встряхивали при 50°С в шейкере в течение 20 мин для стимуляции растворения, перед охлаждением до комнатной температуры для последующего добавления растворителя. Растворитель выбирали из изопропанола, этанола, метанола, изопропилацетата, ТНР, ТВМЕ, ацетона, метилэтилкетона, БСМ и МеСК
В этих условиях практически полное растворение соединения 1 происходило только в БСМ.
После добавления 20 относительных объемов растворителя к каждому образцу добавляли НС1 (1 М раствор в ТНР) (12 мкл ~1 экв.) и осуществляли наблюдения. Образцы хранили в шейкере с циклом нагрев - охлаждение (50°С/комнатная температура, 4 ч при каждой температуре) в течение 16 ч. Полученные твердые вещества выделяли при помощи вакуумной фильтрации, сушили под вакуумом и анализировали при помощи порошкового рентгеноструктурного анализа.
- 31 032596
Образование соли НС1 наблюдали только в этаноле, метаноле, ТНЕ, ацетоне, метилэтилкетоне и МеСК
2.2. Протокол 2.
Соединение 1 (~20 мг) обрабатывали при помощи 400 мкл (20 объемов) растворителя (ТНЕ, ацетон) и обрабатывали водными растворами кислоты при комнатной температуре (см. табл. III ниже). Отобранные образцы помещали в камеру для созревания с циклическим изменением температуры от температуры окружающей среды до 50°С с 4-часовым периодом в каждых температурных условиях. Через три дня твердые вещества выделяли при помощи фильтрации и любые растворы оставляли упариваться. Любые образовавшиеся далее твердые вещества выделяли, или оставшиеся масла обрабатывали при помощи ЕЮАс и помещали обратно в камеру для созревания на четыре дня. Любые образовавшиеся далее твердые вещества выделяли при помощи фильтрации.
Твердые вещества анализировали при помощи порошкового рентгеноструктурного анализа.
При использовании этого протокола соли образовывались только в серной кислоте, рТ8А, 1,2-этандисульфоновой кислоте, 2-гидроксиэтансульфоновой кислоте, нафталин 2-сульфоновой кислоте и малеиновой кислоте.
Таблица III
Кислоты, используемые в протоколе 2
Кислота Растворитель Эквив. Кислоты
1-5-Нафталиндисульфоновая кислота Вода 2,1
серная кислота Вода 2,1
1-2-Этандисульфоновая кислота Вода 2,1
пара-Толуолсульфоновая кислота Вода 2,1
Метансульфоновая кислота Вода 2,1
1-5-Нафталиндисульфоновая кислота Вода 1,1
серная кислота Вода 1,1
1-2-Этандисульфоновая кислота Вода 1, 1
пара-Толуолсульфоновая кислота Вода 1, 1
Метансульфоновая кислота Вода 1, 1
Нафталин-2-сульфоновая кислота Вода 1, 1
Бензолсульфоновая кислота Вода 1,1
Щавелевая кислота Вода 1,1
2-Гидроксиэтансульфоновая кислота Вода 1,1
Малеиновая кислота Вода 1,1
Фосфорная кислота Вода 1,1
Этансульфоновая кислота Вода 1,1
Малоновая кислота Вода 1, 1
2-5-Дигидроксибензойная кислота ТНЕ 1,1
Ь-Винная кислота Вода 1,1
- 32 032596
2.3. Протокол 3.
К суспензии соединения 1 (~25 мг) и растворителя (МеОН, ТНЕ, ацетон или ЭСМ) (20 относительных объемов) при приблизительно 40°С добавляли 1,05 или 2,1 эквивалента кислоты (НС1, НВг, Н28О4, Рй-8О3Н, щавелевой кислоты, малеиновой кислоты или рТ8Л-Н2О) и визуально производили наблюдения. Образцы хранили в шейкере при 26°С в течение 14 ч. Отбирали аликвоту и твердое вещество выделяли при помощи вакуумной фильтрации, сушили под вакуумом и анализировали при помощи порошкового рентгеноструктурного анализа. Смеси затем хранили в шейкере при 26°С в течение следующих 31 ч. Оставшееся твердое вещество из этих образцов, демонстрирующее порошковые рентгеновские дифрактограммы кристаллического вещества, отличные от свободного основания, выделяли при помощи вакуумной фильтрации и далее осуществляли анализ (ДСК, ЯМР, стабильность).
Остаток каждого образца хранили в шейкере с циклом нагрев/охлаждение (50°С/комнатная температура, 4 ч при каждой из температур) в течение 136 ч. Затем снова отбирали аликвоту каждого образца и твердое вещество выделяли при помощи вакуумной фильтрации, сушили под вакуумом и анализировали при помощи порошкового рентгеноструктурного анализа. Оставшееся твердое вещество из этих образцов, демонстрирующее порошковые рентгеновские дифрактограммы кристаллического вещества, отличные от свободного основания, выделяли при помощи вакуумной фильтрации и далее осуществляли анализ (ДСК, ЯМР, стабильность).
Образцы, которые остались в растворе, оставляли медленно упариваться при температуре окружающей среды до испарения растворителя и любое из образованных твердых веществ выделяли и анализировали при помощи порошкового рентгеноструктурного анализа.
При использовании этого протокола соли образовывались только в НВг, НС1, серной кислоте, рТ8Л и малеиновой кислоте.
2.4. Протокол 4.
2.4.1. НС1.
НС1 (1М раствор в ТНЕ) (655 мкл, 0,65 ммоль, 1,1 экв.) добавляли к перемешиваемой суспензии соединения 1 (252,6 мг, 0,59 ммоль, 1 экв.) и метанола (5,05 мл, 20 объемов) при 50°С. Смесь охлаждали до 25°С со скоростью 1°С/мин и перемешивали при 25°С в течение 22 ч.
Твердое вещество выделяли при помощи вакуумной фильтрации и сушили под вакуумом.
Порошковый рентгеноструктурный анализ подтвердил образование стабильной негигроскопичной соли, содержащей 4-5% воды, имеющей растворимость в воде, измеренную при 1,9 мг/мл.
2.4.2. Малеиновая кислота.
Соединение 1 (246,4 мг, 0,58 ммоль, 1 экв.) суспендировали в растворе 5% воды в ацетоне (4,95 мл, 20 объемов) при 25°С и образец нагревали до 50°С. Малеиновую кислоту (1М раствор в ТНЕ) (1,2 мл, 1,22 ммоль, 2,1 экв.) добавляли к перемешиваемой суспензии при 50°С. Смесь охлаждали до 25°С при скорости 1°С/мин и перемешивали при 25°С в течение 22 ч.
Твердое вещество выделяли при помощи вакуумной фильтрации и сушили под вакуумом.
Порошковый рентгеноструктурный анализ подтвердил образование стабильной негигроскопичной соли, имеющей растворимость в воде, измеренную при 0,4 мг/мл.
2.4.3. рТ8Л.
рТ8Л (1М раствор в Е(ОН) (1,3 мл, 1,3 ммоль, 2,2 экв.) добавляли к перемешиваемой суспензии соединения 1 (250,7 мг, 0,59 ммоль, 1 экв.) и ТНЕ (5 мл, 20 объемов) при 50°С. Смесь охлаждали до 25°С при скорости 1°С/мин и перемешивали при 25°С в течение 22 ч.
Твердое вещество выделяли при помощи вакуумной фильтрации и сушили под вакуумом.
Порошковый рентгеноструктурный анализ подтвердил образование соли, которая оказалась нестабильной.
2.5. Комплементарный анализ соли.
Твердые вещества, выделенные с использованием этого протокола, также подвергали анализу для определения чистоты, эквивалента соли (1С), ЯМР (остаточный растворитель), ДСК, ТГА (сольваты) и оценке стабильности (1 неделя при 40°С/75% относительной влажности).
2.5.1. Определение рКа.
Данные собирали на устройстве 8ίπιΐ5 О1рКа с приложением Ό-ΡΑ8. Измерения производили при 25°С в водном растворе при помощи УФ и в смесях метанол-вода методом потенциометрии. Ионную силу среды для титрования регулировали при помощи 0,15М раствора КС1 (водный раствор). Значения, найденные в смесях метанол-вода, корректировали до 0% со-растворителя методом экстраполяции Ясуда-Шедловски.
Данные уточняли с использованием программы Кейиетеи! Рго.
Следуя этой процедуре, получали следующие значения: 1,58±0,01, 3,68±0,02 и 12,02±0,01.
2.5.2. Определение рН.
Измерения уровня рН осуществляли на испытываемом веществе в виде суспензии. Обычно 1 мл диминерализованной воды добавляли к около 300 мг испытываемого вещества и суспензию затем перемешивали. Если получали недостаточно жидкости или слишком высокую вязкость для измерения уровня рН с использованием рН электрода, то количество воды увеличивали до возможности измерения с при
- 33 032596 ращениями 1 мл. рН Электрод откалибровывали с использованием трехточечной калибровки.
В завершение, рН регистрировали на момент начала (= по прошествии 2 мин, чтобы учитывать относительно стабильные измерения рН).
2.5.3. Исследование растворимости.
2.5.3.1. Протокол.
Растворимость соединения определяли в различных растворителях путем уравновешивания избытка продукта в течение по меньшей мере 24 ч при 20°С на ротационном шейкере. Перенасыщенный раствор затем фильтровали и концентрацию продукта в фильтрате определяли с использованием УФспектрометрии.
В воде рН доводили до уровня рН 2, 7 и 9. НС1 и ЫаОН использовали для регулирования рН.
2.5.3.2. Результаты.
Например, при использовании этого протокола, полученные показатели растворимости свободного основания и соответствующей НС1 соли приведены ниже в табл. IV. Неожиданно, переход от соединения 1 к соединению 1. НС1-3Н2О не приводит систематически к улучшению растворимости.
Таблица IV
Растворимость соединения 1 в виде свободного основания и соответствующей НС1 соли в различных растворителях
Растворитель Соединение 1 Растворимость (мг/мл) Соединение!.НС1.ЗН2О Растворимость (мг/мл)
Ацетон 0,420 0,415
Ацетонитрил 0, 605 7,36
Ацетонитрил/вода (1/1) 1,57 25, 6
Ацетонитрил/вода (4/1) 3,11 7,81
Дихлорметан 5, 66 0,388
Этанол 0, 151 0,764
0,005М НС1 0,252 3, 10
0,01М НС1 0,288 2,34
0,01М НС1 +2,0% Тмееп 80 0,313 2,79
ΗΡ-β-СЭ 40% рН2 0,577 7,88
ΗΡ-β-СР 40% рНЗ 0,550 9, 33
ΗΡ-β-СР 40% рН4 0,520 2,79
Метанол 0,432 0,743
РЕС400 1,53 36, 6
Пропанол 0, 134 0, 663
Пропиленгликоль 0,464 11,7
трет-бутилметиловый эфир <0,00239 0,0263
Тетрагидрофуран 0,740 0,208
Вода (очищенная) 0,00384 3, 17
Вода рН2 0,291 8,05
Вода рН7 0,00432 2,26
Вода рН9 0,00429 2, 68
Вода/этанол 1/1 0,327 8, 68
2.5.4. Выводы.
Как продемонстрировано выше, растворимость соединения 1 сильно изменяется в зависимости от используемого растворителя, и образование соли необязательно происходит с каждой кислотой, иллюстрируя сложность выбора удовлетворительного сочетания растворителя и кислоты, которое является специфическим для соединения 1.
- 34 032596
Пример 3. Исследование полиморфизма.
3.1. Соединение 1.
3.1.1. Образование аморфного соединения 1.
Соединение 1 (38 мг) нагревали в устройстве для анализа ДСК в атмосфере азота в соответствии со следующей процедурой: 1) нагревали от 30 до 250°С при скорости 10°С/мин; 2) поддерживали изотермический режим в течение 1 мин; 3) охлаждали от 250 до 30°С при скорости 100°С/мин; и 4) поддерживали изотермический режим в течение 4 мин.
При помощи порошкового рентгеноструктурного анализа подтверждали, что полученное твердое вещество является аморфным.
3.1.2. Исследование полиморфизма.
Аморфное соединение подвергали воздействию сорока различных растворителей (этилформиат, ТВМЕ, ацетон, метилацетат, метанол, тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир, этилацетат, этанол, метилэтилкетон, ацетонитрил, 1-ВиОН, 2-пропанол, 1-2-диметоксиэтан, изопропилацетат, 1-пропанол, 2-бутанол, нитрометан, 1-4-диоксан, пропилацетат, 2-пентанон, 2-метил-1-пропанол, толуол, изобутилацетат, метилизобутилкетон, 1-бутанол, 2-метоксиэтанол, бутилацетат, метилбутилкетон, 3-метил-1бутанол, 2-этоксиэтанол, 1-пентанол, анизол, бензонитрил, нитробензол, ΙΡΑ + 5% вода, Б1ОН + 5% вода, МеСЫ + 5% вода, ТНР + 5% вода и ацетон + 5% вода), с циклическим изменением температуры от температуры окружающей среды до 50°С по четыре ч в каждом состоянии. Через пять дней твердые вещества собирали при помощи фильтрации и сначала анализировали при помощи порошкового рентгеноструктурного анализа.
3.1.3. Результаты анализа полиморфизма соединения 1.
При использовании этого протокола полученные твердые вещества анализировали при помощи порошкового рентгеноструктурного анализа, и следующие наиболее стабильные образцы перечислены в табл. У-У11.
Таблица V
Образец 1 порошковой рентгеновской дифрактограммы
- 35 032596
Таблица VI
Образец 3 порошковой рентгеновской дифрактограммы соединения 1 (фиг. 2)
- 36 032596
Таблица VII
Образец 4 порошковой рентгеновской дифрактограммы соединения 1 (фиг. 3)
3.2. Полиморфизм НС1 соли соединения 1 и ее сольватов.
3.2.1. Образование аморфной НС1 соли соединения 1.
Соединение 1 (25,47 мг) смешивали с водой (70 мл, ~2750 относительных объемов) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь фильтровали через 0,45 мм шприцевой фильтр с ПВДФ (поливинилиденфторид) мембраной и замораживали в бане с температурой -78°С. Растворитель удаляли с использованием сублимационной сушилки с получением моно-НС1 соли аморфного соединения 1 (подтверждали при помощи ΧΚΡΏ, температура стеклования 149°С (модулированной ДСК анализ)).
3.2.2. Протоколы исследования.
Объемы 25 различных растворителей (ацетон, анизол, бутанол, бутилацетат, ТВМЕ, ΏΜ8Θ, этанол, этилацетат, гептан, изопропилацетат, МЕК, изопропилацетат, МеСЫ, циклогексан, ЭСМ, диоксан, метанол, нитрометан, ТНР, метил ТНР, толуол, вода, 10% водный раствор ацетона, 10% водный раствор ТНР и 10% метанол), добавляли к аморфной моно-НС1 соли соединения 1, при этом указанные объемы находились в диапазоне от 125 мкл (5 относительных объемов) до 1 мл (40 относительных объемов), или пока не наблюдали подвижную суспензию или практически полное растворение. Образец хранили в шейкере с циклом нагрев/охлаждение (50°С/комнатная температура, 4 ч) в течение 23 ч.
Через 23 ч, когда образовывалось твердое вещество, отбирали аликвоту и твердое вещество выделяли при помощи вакуумной фильтрации, а оставшуюся суспензию выдерживали в шейкере с циклом нагрев/охлаждение (50°С/комнатная температура, 4 ч). Твердое вещество из аликвоты сушили под вакуумом в течение 30 мин и анализировали при помощи порошкового рентгеноструктурного анализа, затем сушили дополнительно в вакуумной печи при 30°С и 5 мбар в течение 34 ч и повторно анализировали при помощи порошкового рентгеноструктурного анализа. В завершение, высушенный образец хранили при 40°С/75% относительной влажности в течение 72 ч и повторно анализировали при помощи порошкового рентгеноструктурного анализа.
Через 47 ч, когда образовывалось твердое вещество в суспензии, отбирали аликвоту и твердое вещество выделяли при помощи вакуумной фильтрации, а оставшуюся суспензию выдерживали в шейкерес циклом нагрев/охлаждение (50°С/комнатная температура, 4 ч). Твердое вещество из аликвоты хранили в условиях окружающей среды в течение 72 ч и 14 дней с осуществлением ΧΚΡΏ анализа в каждой точке времени. Твердое вещество, которое хранили в условиях окружающей среды в течение 14 дней, затем хранили при 40°С/75% относительной влажности в течение 43 ч и повторно анализировали при помощи порошкового рентгеноструктурного анализа.
- 37 032596
Через 143 ч, когда образовывалось твердое вещество, отбирали аликвоту из оставшейся суспензии, хранящейся в шейкере с циклом нагрев/охлаждение (50°С/комнатная температура, 4 ч), и твердое вещество выделяли при помощи вакуумной фильтрации, сушили под вакуумом в течение 2 ч, затем анализировали при помощи порошкового рентгеноструктурного анализа. Выделенное твердое вещество сушили в вакуумной печи при 30°С и 5 мбар в течение 20 ч и повторно анализировали при помощи порошкового рентгеноструктурного анализа. Высушенный образец хранили при 40°С/75% относительной влажности в течение 114 ч и повторно анализировали при помощи порошкового рентгеноструктурного анализа.
3.2.3. Результаты.
В результате этого исследования были выявлены две стабильные формы.
3.2.3.1. Соединение 1. НС1.
НС1 (3,6М раствор в диоксане) (2,5 мл, 9,05 ммоль 1,1 экв.) порциями добавляли к перемешиваемой суспензии аморфного соединения 1 (3,499 г, 8,22 ммоль, 1 экв.) и метанола (70 мл, 20 относительных объемов) при 50°С в течение 2 мин. Смесь охлаждали до 20°С при скорости 0,1°С/мин и перемешивали при 20°С в течение следующих 10 ч. Смесь охлаждали до 15°С при скорости 0,5°С/мин и перемешивали в течение 30 мин. Полученное твердое вещество выделяли при помощи вакуумной фильтрации, промывали метанолом (2+3,5 мл, 1+7 мл) и сушили под вакуумом с получением соединения 1. НС1.
3.2.3.2. Соединение 1. НС1-3Н2О.
НС1 (1М раствор в ТНР) (250 мкл, 0,25 ммоль, 1,05 экв.) добавляли к суспензии аморфного соединения 1 (100,37 мг, 0,24 ммоль, 1 экв.) и ПСМ (2 мл, 20 относительных объемов) при 40°С. Смесь хранили в шейкере с циклом нагрев/охлаждение (40°С/комнатная температура, 4 ч) в течение 70 ч. Твердое вещество выделяли при помощи вакуумной фильтрации и сушили под вакуумом с получением соединения 1. НС1-3Н2О.
3.2.3.3. Анализ.
Дифракционные рентгенограммы раскрыты в табл. VIII и IX.
Таблица VIII
Порошковая рентгеновская дифрактограмма соединения 1.
- 38 032596
Таблица IX
Порошковая рентгеновская дифрактограмма соединения 1. НС1-3Н2О (фиг. 5)
Угол (20°) Интенсивность (%)
7,3 61,4
8,4 35, 3
8,8 62,8
10,7 26, 3
12,0 22,5
12,2 18, 1
13,2 23, 6
13,7 16, 1
14,5 14,0
16,3 31,0
16, 7 100, 0
17, 6 11,3
19, 3 20, 8
20,2 87,5
20, 6 16, 4
21,0 18,0
21,4 52,0
21,8 58,8
22,8 45, 0
23,4 57,5
23, 9 10,6
24,5 10,8
25, 2 21,7
25, 7 35, 3
25, 9 33,1
26, 4 11,7
27,2 13, 0
! г ! 16, 6
28,3 10, 8
28, 6 19, 3
28,9 17,2
29,2 20,2
29, 6 47, 6
32,7 26, 1
3.2.3.4. Рентгеноструктурный анализ соединения 1. НС1-3Н2О (фиг. 11).
Соединение 1. НС1-3Н2О перекристаллизовывали из смеси ацетон:вода (1:1). Результаты показаны в табл. X.
- 39 032596
Таблица X
Монокристаллическая структура соединения 1. НС1-3Н2О
Молекулярная формула С21Н24И5ОзЗ .01.3 (Н2О)
Молекулярная масса 516,02
Кристаллическая система Моноклинная
Группа симметрии кристаллической решетки Р21/П а 13,1388(4) А а 102,089 (2)°
Ь 8,9437(3) А β
с 21, 6376(9) А У
V 2486, 24(15) А3
Ζ 4
Ос 1,379 мг/м3
μ 0,2 84 мм-1
Источник Мо-Ка, 0,71073 А
Г (000) 1088
Т 120(2) К
Кристалл бесцветная призма, 0,39x0,16x0,12 мм
Диапазон Θ для сбора данных 2,982-27,483°
Полнота 99, 3%
Отражения 21028
Уникальные отражения 5649
0,0307
Метод обработки данных основан на методе наименьших квадратов в полноматричном приближении по Р2. Κ[Ρ2>2σ(Ρ2)]=0,0377 и аК(Р2)=0,0837. Точность приближения (8)=1,109. В методе обработки данных использовали 5649 отражений, 339 параметров и 0 ограничений. Все положения водорода идентифицировали с использованием разностной карты, и те атомы, которые присоединены к атомам С & атомам Ν, затем помещали в расчетные положения и уточняли с использованием модели движения. Те водороды, которые связаны с кислородом воды и азотом, легко уточняли. Конечные значения Ар„х=0,314 е А3 и Арт1П=-0,368 е А3.
Кристаллическая структура соединения 1. НСР3Н2О (фиг. 11) показывает неожиданное включение молекул воды в кристаллической решетке, которые могут обеспечить дальнейшую стабилизацию системы.
Пример 4. Крупномасштабное получение соединения 1. НС1-3Н2О.
4.1. Протокол 1.
К соединению 1 (44 кг, 1,0 экв.) в инертной атмосфере добавляли воду (15 относительных объемов, 1000 л) и смесь перемешивали при 50°С. 3,5 Эквивалента водного раствора НС1 (5 относительных объемов) добавляли в течение 10-15 мин, при максимальной температуре 55°С. После завершения добавления перемешивание продолжали при 50°С в течение 15 мин и реакционную смесь затем охлаждали до 15°С и перемешивали при этой температуре в течение по меньшей мере 12 ч, но не более чем 24 ч.
Полученное твердое вещество выделяли при помощи фильтрации и фильтровальный слой промывали водой (2,0 относительных объема) и фильтровальный слой сушили в атмосфере азота в течение по меньшей мере 4 ч с получением желаемого продукта.
4.2. Протокол 2.
К соединению 1 (45 г, 106 ммоль, 1 экв.) в инертной атмосфере добавляли ЭСМ (675 мл) и метанол (225 мл). Полученную суспензию нагревали до 35°С при перемешивании и добавляли 15% водный раствор тримеркаптотриазин тринатриевой соли (22,5 г, 14 ммоль, 0,13 экв.) и полученный раствор перемешивали в течение 5 ч, после этого раствор фильтровали на фильтровальной бумаге 0,45 мкМ в атмосфере азота.
К фильтрату добавляли воду (50 мл) и полученную двухфазную смесь перемешивали при 35°С в течение 15 мин, после этого фазы разделяли и органический слой оставляли остывать до 20°С и промывали еще два раза 50 мл воды.
- 40 032596
Органический слой охлаждали до 15-20°С, затем в течение 30 мин добавляли 10% раствор НС1 в метаноле (42,4 г, 116 ммоль, 1,10 экв.), вызывающий осаждение твердого вещества. Суспензию далее перемешивали при 20°С в течение 3 ч, затем осадок выделяли при помощи фильтрации, фильтровальный слой промывали метанолом (2*50 мл) с получением желаемого соединения, которое сушили под вакуумом при 45°С в течение 3 ч. Фильтровальный слой затем ресуспендировали в воде (220 мл) и перемешивали в течение 6 ч при 50°С и затем охлаждали до 15-20°С. Полученное твердое вещество отделяли при помощи фильтрации и фильтровальный слой промывали водой (2*30 мл) и сушили при 45°С в течение 3 ч с получением желаемого продукта.
4.3. Протокол 3.
4.3.1. Стадия 1. Соединение 1. НС1-МеОН.
К соединению 1 (100 г, 235 ммоль, 1 экв.), суспендированному в ЭСМ (1,5 л), добавляли МеОН (0,5 л) и полученный раствор нагревали до 35°С. Добавляли 85% раствор тримеркаптотриазин тринатрия (8,7 г, 3 ммоль, 0,13 экв.) в воде (42 мл) и полученную смесь перемешивали при 35°С в течение по меньшей мере 5 ч. Раствор затем фильтровали на фильтровальной бумаге 0,4 5 мкМ в атмосфере азота.
К полученному раствору добавляли воду (150 г), перемешивали при 35 °С в течение 15-30 мин и двухфазную смесь разделяли. Органический слой снова два раза промывали водой (2*150 г).
В завершение, добавляли раствор НС1 в МеОН (10% мас./мас.) (141 г) и суспензию перемешивали при 20°С в течение 3 ч и полученное твердое вещество выделяли при помощи фильтрации, фильтровальный слой промывали при помощи МеОН (2*118 г), сушили под вакуумом в течение 3 ч при 45°С с получением соединения 1. НС1-МеОН, которое анализировали при помощи порошкового рентгеноструктурного анализа. (табл. XI).
4.3.2. Стадия 2. Соединение 1. НС1-3Н2О.
К муравьиной кислоте (200 г, 1,6 экв.) в воде (36 г, 0,4 экв.) добавляли соединение 1. НС1-3Н2О (100 г, 1 экв.), полученное на стадии 1 выше. Полученную смесь нагревали до 55°С при перемешивании и раствор фильтровали через 0,45 мкм фильтровальный картридж. Добавляли 85% водный раствор муравьиной кислоты (200 г) и смесь охлаждали до 28-32°С при осторожном перемешивании.
Затем добавляли воду (100 г), с последующим добавлением соединения 1. НС1-3Н2О (1 г), вызывая осаждение соединения 1. НС1-1,5НСО2Н, которое анализировали при помощи порошкового рентгеноструктурного анализа (табл. XII).
При перемешивании при 28-32°С добавляли порциями воду (2 л), 8 порций по 100 мл, 1 порцию 200 мл и 2 порции по 500 мл.
Полученную суспензию затем фильтровали, фильтровальный слой промывали водой (2*100 мл) и сушили при 30-35°С с получением соединения 1. НС1-3Н2О, которое анализировали при помощи порошкового рентгеноструктурного анализа и ДСК. (фиг. 5 и 7).
Таблица XI
Порошковая рентгеновская дифрактограмма соединения 1. НС1-МеОН (фиг. 8)
- 41 032596
Таблица XII
Порошковая рентгеновская дифрактограмма соединения 1. НС1-НСООН (фиг. 9)
Пример 5. Испытание стабильности соединения 1. НС1-3Н2О.
5.1. Ускоренное испытание стабильности.
5.1.1. Протокол.
Образцы соединения 1. НС1-3Н2О хранили в условиях для оценки химической стабильности и физической стабильности, как описано в табл. XIII.
Таблица XIII
Условия для определения стабильности
Условия для определения химической стабильности Условия для определения физической стабильности
25°С/60% относительная Комнатная температура/<5%
влажность/Открытый относительная влажность/Открытый
реципиент реципиент
40°С/75% относительная Комнатная температура/56%
влажность/Открытый относительная влажность/Открытый
реципиент реципиент
50°С/Закрытый реципиент КТ/75% относительная влажность/Открытый реципиент
Образцы отбирали при Т0, затем каждый месяц в течение трех месяцев и анализировали при помощи ЕТ-Ж, ДСК и ΧΚΡΏ.
5.2. Длительное испытание стабильности.
5.2.1. Протокол.
Образцы испытываемых соединений хранили в условиях для оценки химической стабильности и физической стабильности, как описано в табл. XIV.
Таблица XIV
Условия испытания стабильности
Модель Температура (°С)/относительная влажность (%)/реципиент
Холодные условия 5°С/ /Закрытый реципиент
Длительное хранение 25°С/60% относительная влажность/Открытый реципиент
Промежуточные условия 30°С/65% относительная влажность/Открытый реципиент
Ускоренные условия 40°С/75% относительная влажность/Открытый реципиент
- 42 032596
Образцы отбирали при ТО, затем каждый месяц в течение 12 месяцев, затем в точках времени 18, 24 и 3б месяцев; и каждую из аликвот затем анализировали при помощи ВЭЖХ, титрования по методу Карла Фишера, ТТ-ΙΚ, ДСК и ΧΚΡΌ.
5.3. ГСП анализ соединения 1. НС1-3Н2О.
ГСП анализ осуществляли в целях оценки стабильности соединения 1. НС1-3Н2О, и он представлен на фиг. б. Эволюцию вещества отслеживали при помощи ΧΡΚΒ в разные точки времени.
При повышенной относительной влажности не наблюдали никаких изменений в форме. Соединение
1. НС1-3Н2О претерпевало дегидратацию до безводного соединения 1. НС1 при нагревании выше бО°С или при относительной влажности менее чем 10%. Регидратация до соединения 1. НС1-3Н2О происходила при охлаждении до температуры окружающей среды или под воздействием относительной влажности 20% или более.
5.3.1. Выводы.
К удивлению, соединение 1. НС1-3Н2О может подвергаться дегидратации до соединения 1. НС1, но преобразуется обратно в более стабильную форму тригидрата соединения 1. НС1-3Н2О в обычных условиях. Это не могло быть предсказано специалистом в данной области.
Биологические примеры.
Пример б. Анализы ΐη νίΐΐΌ.
6.1. Анализ ингибирования 1АК1-киназы.
Каталитический домен рекомбинантной человеческой 1АК1-киназы (аминокислоты 850-1154; каталожный номер 08-144) закупают у компании Сагпа Вюзтепсез. 10 нг 1АК1-киназы инкубируют с 12,5 мкг субстрата ро1уСТ (81дта, каталожный номер Р0275) в буферном растворе для киназной реакции (конечные концентрации: 15 мМ Трис-НС1 рН 7,5, 1 мМ ДТТ, 0,01% Твин-20, 10 мМ МдС12, 2 мкМ нерадиоактивного АТФ), 0,25 мкКи 33Р-у-АТФ (СЕ Неа1Фсаге, каталожный номер АН99б8)) с или без 5 мкл, содержащими испытываемое соединение или носитель (БМ8О, конечная концентрация 1%), в общем объеме 25 мкл, в полипропиленовом 9б-луночном планшете (Сгетег, У-образная форма дна). По истечении 45 мин при 30°С реакции останавливают посредством добавления 25 мкл/лунка 150 мМ фосфорной кислоты. Все остановленные киназные реакции переносят на предварительно промытые (75 мМ раствор фосфорной кислоты) 9б-луночные фильтр-планшеты (Регкт Е1тег, каталожный номер б005177) с использованием харвестера клеток (Регкт Е1тег). Планшеты промывают б раз при помощи 300 мкл/лунка 75 мМ раствора фосфорной кислоты и дно планшетов герметизируют. Добавляют 40 мкл/лунка сцинтилляционной жидкости М1сго8Сш1-20, верхнюю часть планшетов герметизируют и выполняют считывание с использованием сцинтилляционного счетчика ТорсоиП (Регкт Е1тег). Киназную активность рассчитывают путем вычитания числа импульсов в минуту (срт), полученного в присутствии ингибитора положительного контроля (10 мкМ стауроспорина) из числа импульсов в минуту (срт), полученного в присутствии носителя. Способность испытываемого соединения ингибировать эту активность определяют следующим образом:
ингибирование, выраженное в %=((срт, определенное для образца в присутствии испытываемого соединения - срт, определенное для образца с ингибитором положительного контроля)/(срт, определенное в присутствии носителя - срт, определенное для образца с ингибитором положительного контроля))х100%.
Осуществляют серийные разведения для получения доз соединений, которые могут быть испытаны для определения эффектов доза-ответ в анализе 1АК1-киназы и расчета 1С50 для каждого соединения. Каждое соединение обычно испытывают при концентрации 20 мкМ с последующим серийным разведением 1/3, 8 точек (20 мкМ - б,б7 мкМ - 2,22 мкМ - 740 нМ - 247 нМ - 82 нМ - 27 нМ - 9 нМ) в конечной концентрации ЭМ8О 1%. При повышении активности серийных разведений соединения осуществляют дальнейшие разведения и/или снижают верхнюю концентрацию (например, 5 мкМ, 1 мкМ).
Следующие соединения были испытаны на их активность против 1АК1-киназы, и значения 1С50 значения, определенные в описанных анализах, представлены ниже в табл. XV.
Таблица XV
Значения 1С50 для соединений в отношении 1АК1-киназы
с# Соединение № ЛАК1 1С50 (нМ)
0146034 1 47, 07, 55, 66, 50,1, 48,29
б.2. Анализ определения К1 1АК1.
Для определения значения К1 различные количества соединения смешивают с ферментом, и затем следует ферментная реакция как функция концентрации АТФ. К1 определяют при помощи графика двойной обратной зависимости Кт от концентрации соединения (график Лайнвивера и Берка). В анализе используют 1 нг 1АК1-киназы (ΙηνίΐΐΌββη, РУ4774). Субстрат представляет собой 50 нМ иИ§Ы-1АК-1 (Туг1023) Пептид (Регкт Е1тег, ТКТ0121). Реакцию осуществляют в 25 мМ МОР8 рН б,8, 0,01%, 2 мМ ДТТ, 5 мМ МдС12 Вгу-35, с различными концентрациями АТФ и соединения. Фосфорилированный субстрат измеряют с использованием Еи-меченого антифосфотирозин антитела РТбб (Регкт Е1тег, АБ00б8). Считывание данных осуществляют на приборе Егпочоп (Регкт Е1тег) с возбуждением при
- 43 032596
320 нм и эмиссией при 615 и 665 нм.
Например, когда соединение 1 испытывали в этом анализе, то измеренное значение Κι составляло 39 нМ.
6.3. Анализ ингибирования 1АК2.
Каталитический домен рекомбинантного человеческого 1АК2 (аминокислоты 808-1132; каталожный номер РУ4210) закупают у компании 1пс11годеп. 0,025 мЕд. 1АК2 инкубируют с 2,5 мкг субстрата ро1уОТ (81§ша, каталожный номер Р0275) в буфере для киназной реакции (конечные концентрации: 5 мМ МОР8 (3-№морфолинпропансульфоновая кислота) рН 7,5, 9 мМ МдАс, 0,3 мМ ЕОТА, 0,06% Вгу (неионное ПАВ) и 0,6 мМ ДТТ, 1 мкМ нерадиоактивного АТФ, 0,25 мкКи 33Р-у-АТФ (СЕ НеаИЬсаге, каталожный номер АН9968)) с или без 5 мкл, содержащими испытываемое соединение или носитель (ΌΜ8Ο, конечная концентрация 1%), в общем объеме 25 мкл, в полипропиленовом 96-луночном планшете (Огетег, У-образная форма дна). По истечении 90 мин при 30°С реакции останавливают посредством добавления 25 мкл/лунка 150 мМ фосфорной кислоты. Все остановленные киназные реакции переносят на предварительно промытые (75 мМ раствор фосфорной кислоты) 96-луночные фильтр-планшеты (Регкт Е1тег, каталожный номер 6005177) с использованием харвестера клеток (Регкт Е1тег). Планшеты промывают 6 раз при помощи 300 мкл/лунка 75 мМ раствора фосфорной кислоты и дно планшетов герметизируют. Добавляют 40 мкл/лунка сцинтилляционной жидкости М1сго§с1п1-20, верхнюю часть планшетов герметизируют и выполняют считывание с использованием сцинтилляционного счетчика Торсоип! (Регкт Е1тег). Киназную активность рассчитывают путем вычитания числа импульсов в минуту (срт), полученного в присутствии ингибитора положительного контроля (10 мкМ стауроспорина), из числа импульсов в минуту (срт), полученного в присутствии носителя. Способность испытываемого соединения ингибировать эту активность определяют следующим образом:
ингибирование, выраженное в %=((срт, определенное для образца в присутствии испытываемого соединения - срт, определенное для образца с ингибитором положительного контроля)/(срт, определенное в присутствии носителя - срт, определенное для образца с ингибитором положительного контроля))х100%.
Осуществляют серийные разведения для получения доз соединений, которые могут быть испытаны для определения эффектов доза-ответ в анализе 1АК2-киназы и расчета 1С50 для каждого соединения. Каждое соединение обычно испытывают при концентрации 20 мкМ с последующим серийным разведением 1/3, 8 точек (20 мкМ - 6,67 мкМ - 2,22 мкМ - 740 нМ - 247 нМ - 82 нМ - 27 нМ - 9 нМ) в конечной концентрации ΌΜ8Ο 1%. При повышении активности серийных разведений соединения осуществляют дальнейшие разведения и/или снижают верхнюю концентрацию (например, 5, 1 мкМ).
Следующие соединения были испытаны на их активность против 1АК2-киназы, и значения 1С50 значения, определенные в описанных анализах, представлены в табл. ХУ1.
Таблица XVI Значения 1С50 для соединений в отношении 1АК2
с# Соединение № йГАК2 1С50 (нМ)
6146034 1 31,37, 41,16, 55,49, 167,34
6.4. Анализ определения Кб 1АК2.
1АК2 (1пу11годеп, РУ4210) используют в конечной концентрации 5 нМ. Анализ связывания осуществляют в 50мМ Нерез рН 7,5, 0,01% Вгу-35, 10 мМ МдС12, 1 мМ ЕОТА с использованием 25нМ киназной метки 236 (1пу11годеп, РУ5592) и 2 нМ Еи-анти-О8Т (1пу11годеп, РУ5594) с варьированием концентраций соединения. Детекцию метки осуществляют в соответствии с процедурой, указанной изготовителем.
Например, когда соединение 1 испытывали в этом анализе, то измеренное значение Кб составляло 205 нМ.
6.5. Анализ ингибирования 1АК3.
Каталитический домен рекомбинантного человеческого 1АК3 (аминокислоты 781-1124; каталожный номер РУ3855) закупают у компании 1пу11годеп. 0,025 мЕд. 1АК3-киназы инкубируют с 2,5 мкг субстрата ро1уОТ (81§та, каталожный номер Р0275) в буфере для киназной реакции (конечные концентрации: 25 мМ Трис-НС1 рН 7,5, 0,5 мМ ЕОТА (этиленгликольтетраукусусная кислота), 0,5 мМ №3УО4, 5 мМ β-глицерилфосфата, 0,01% Тгбоп Х-100, 1 мкМ нерадиоактивного АТФ, 0,25 мкКи 33Р-у-АТФ (ОЕ НеаИксаге, каталожный номер АН9968)) с с или без 5 мкл, содержащими испытываемое соединение или носитель (ΌΜ8Ο, конечная концентрация 1%), в общем объеме 25 мкл, в полипропиленовом 96луночном планшете (Огетег, У-образная форма дна). По истечении 105 мин при 30°С реакции останавливают посредством добавления 25 мкл/лунка 150 мМ фосфорной кислоты. Все остановленные киназные реакции переносят на предварительно промытые (75 мМ раствор фосфорной кислоты) 96-луночные фильтр-планшеты (Регкт Е1тег, каталожный номер 6005177) с использованием харвестера клеток (Регкт Е1тег). Планшеты промывают 6 раз при помощи 300 мкл/лунка 75 мМ раствора фосфорной кислоты и дно планшетов герметизируют. Добавляют 40 мкл/лунка сцинтилляционной жидкости Μΐсго§ст1-20, верхнюю часть планшетов герметизируют и выполняют считывание с использованием сцин
- 44 032596 тилляционного счетчика Торсоип! (Регкт Е1тег). Киназную активность рассчитывают путем вычитания числа импульсов в минуту (срт), полученного в присутствии ингибитора положительного контроля (10 мкМ стауроспорина), из числа импульсов в минуту (срт), полученного в присутствии носителя. Способность испытываемого соединения ингибировать эту активность определяют следующим образом: ингибирование, выраженное в %=((срт, определенное для образца в присутствии испытываемого соединения - срт, определенное для образца с ингибитором положительного контроля)/(срт, определенное в присутствии носителя - срт, определенное для образца с ингибитором положительного контроля))хю0%.
Осуществляют серийные разведения для получения доз соединений, которые могут быть испытаны для определения эффектов доза-ответ в анализе ΙΑΚ3 и расчета 1С50 для каждого соединения. Каждое соединение обычно испытывают при концентрации 20 мкМ с последующим серийным разведением 1/3, 8 точек (20 мкМ - 6,67 мкМ - 2,22 мкМ - 740 нМ - 247 нМ - 82 нМ - 27 нМ - 9 нМ) в конечной концентрации БМ8О 1%. При повышении активности серийных разведений соединения осуществляют дальнейшие разведения и/или снижают верхнюю концентрацию (например, 5, 1 мкМ).
Следующие соединения были испытаны на их активность против ΙΑΚ3, и значения 1С50 значения, определенные в описанных анализах, представлены в табл. XVII.
Таблица XVII
Значения !С50 для соединений в отношении ΙΑΚ3
с# Соединение № ЛАКЗ 1С50 (нМ)
6146034 1 149,35, 187,3, 189,3, 194,7
6.6. Анализ определения значения Κι для ^ΑΚ3-киназы.
Для определения значения Κι различные количества соединения смешивают с ферментом, и затем следует ферментная реакция как функция концентрации АТФ. Κι определяют при помощи графика двойной обратной зависимости от концентрации соединения (график Лайнвивера и Берка). ΙΑΚ3 (Сагпа Вю§с1епсе8, 09СВ8-0625В) используют в конечной концентрации 10 нг/мл. Субстрат представляет собой Ро1у (О1и,Туг) натриевую соль (4:1), МА 20000-50000 (81§та, Р0275). Реакцию осуществляют в 25мМ Тг18 рН 7,5, 0,01% Тгйоп Х-100, 0,5 мМ ΕОТΑ, 2,5 мМ ДТТ, 0,5 мМ NазVО4, 5 мМ β-глицеролфосфат, 10 мМ МдС12 с варьированием концентраций АТФ и соединения и остановки реакции путем добавления 150 мМ фосфорной кислоты. Измерение включенного фосфата в субстрат ро1уОТ осуществляют путем загрузки образцов в фильтр-планшет (с использованием харвестера, Регкт Е1тег) и последующей промывки. Включенный 33Р в ро1уОТ измеряют с использованием сцинтилляционного счетчика Торсоип! после добавления сцинтилляционной жидкости на фильтр-планшеты (Регкт Е1тег).
Например, когда соединение 1 испытывали в этом анализе, то измеренное значение Κι составляло 353 нМ.
6.7. Анализ ингибирования ΊΎΚ2.
Каталитический домен рекомбинантного человеческого ТУ1<2-(аминокислоты 871-1187; каталожный номер 08-147) закупают у компании Сагпа Вю§с1епсе§. 5 нг 'ΙΎΚ2 инкубируют с 12,5 мкг ро1уОТ субстрата (81§та, каталожный номер Р0275) в буфере для киназной реакции (конечные концентрации: 25 мМ Нерез (№2-гидроксиэтилпиперазин-№2-этансульфоновая кислота) рН 7,5, 100 мМ №С1, 0,2 мМ №··ι3νθ|, 0,1% №-40, 0,1 мкМ нерадиоактивного АТФ, 0,125 мкКи 33Р-у-АТФ (ОЕ НеаИйсаге, каталожный номер ΑΠ9968)) с или без 5 мкл, содержащими испытываемое соединение или носитель (1)М8О, конечная концентрация 1%), в общем объеме 25 мкл, в полипропиленовом 96-луночном планшете (Огетег, ν-образная форма дна). По истечении 90 мин при 30°С реакции останавливают посредством добавления 25 мкл/лунка 150 мМ фосфорной кислоты. Все остановленные киназные реакции переносят на предварительно промытые (75 мМ раствор фосфорной кислоты) 96-луночные фильтр-планшеты (Регкт Е1тег, каталожный номер 6005177) с использованием харвестера клеток (Регкт Е1тег). Планшеты промывают 6 раз при помощи 300 мкл/лунка 75 мМ раствора фосфорной кислоты и дно планшетов герметизируют. Добавляют 40 мкл/лунка сцинтилляционной жидкости М1сго§ст1-20, верхнюю часть планшетов герметизируют и выполняют считывание с использованием сцинтилляционного счетчика Торсоип! (Регкт Е1тег). Киназную активность рассчитывают путем вычитания числа импульсов в минуту (срт), полученного в присутствии ингибитора положительного контроля (10 мкМ стауроспорина), из числа импульсов в минуту (срт), полученного в присутствии носителя. Способность испытываемого соединения ингибировать эту активность определяют следующим образом:
ингибирование, выраженное в %=((срт, определенное для образца в присутствии испытываемого соединения - срт, определенное для образца с ингибитором положительного контроля)/(срт, определенное в присутствии носителя - срт, определенное для образца с ингибитором положительного контроля))*100%.
Осуществляют серийные разведения для получения доз соединений, которые могут быть испытаны для определения эффектов доза-ответ в анализе ΣΥΚ2 и расчета КМ, для каждого соединения. Каждое соединение обычно испытывают при концентрации 20 мкМ с последующим серийным разведением 1/3, 8 точек (20 мкМ - 6,67 мкМ - 2,22 мкМ - 740 нМ - 247 нМ - 82 нМ - 27 нМ - 9 нМ) в конечной концентра
- 45 032596 ции ΌΜ8Ο 1%. При повышении активности серийных разведений соединения осуществляют дальнейшие разведения и/или снижают верхнюю концентрацию (например, 5, 1 мкМ).
Следующие соединения были испытаны на их активность против ΤΥΚ2; и значения 1С50 значения, определенные в описанных анализах, представлены в табл. XVIII.
Таблица XVIII
Значения !С50 для соединений в отношении ΤΥΚ2
с# Соединение № ΤΥΚ2 1С50 (нМ)
0146034 1 72,7, 73,75, 79, 07, 86, 77
6.8. Анализ определения значения Кб для ΤΥΚ2-киназы.
ΤΥК2-киназу (Сагпа ВюзЛепсез, 09СВ8-09830) используют в конечной концентрации 5 нМ. Анализ связывания осуществляют в 50 мМ Нерез рН 7,5, 0,01% Вгу-35, 10 мМ МдС12, 1 мМ БОТА с использованием 25 нМ киназной метки 236 Дпуйгодеп, Ρν5592) и 2 нМ Еи-анти-О8Т Дпуйгодеп, Ρν5594) с варьированием концентраций соединения. Детекцию метки осуществляют в соответствии с процедурой, указанной изготовителем.
Например, когда соединение 1 испытывали в этом анализе, то измеренное значение Кб составляло 376 нМ.
Пример 7. Клеточные анализы.
7.1. Анализ передачи сигнала 1АК-8ТАТ.
Клетки Не1а поддерживают в модифицированной Дульбекко среде Игла (ΌΜΕΜ), содержащей 10% термоинактивированной фетальной телячьей сыворотки, 100 ед./мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина. Клетки Не1а используют при 70%-ной конфлюэнтности для трансфекции. 20000 клеток в 87 мкл клеточной культуральной среды кратковременно трансфицируют посредством 40 нг р8ТАТ1(2)люциферазного репортера (Рапотюз), 8 нг Бас2 репортера в качестве репортера внутреннего контроля и 52 нг рВ8К с использованием 0,32 мкл Ле1-Р1 Л (Ро1ур1из) в качестве реагента для трансфекции на лунку в формате 96-луночного планшета. После инкубации в течение ночи при 37°С 10% СО2 среду для трансфекции удаляют. Добавляют 75 мкл ΌΜΕΜ + 1,5% термоинактивированной фетальной телячьей сыворотки. В течение 60 мин добавляют 15 мкл соединения в концентрации 6,7* и затем 10 мкл человеческого Ο8Μ (цитокин онкостатин) (Рерго!есй) в конечной концентрации 33 нг/мл.
Все соединения испытывают в двух повторах, начиная с 20 мкМ с последующим серийным разведением 1/3, всего 8 доз (20 мкМ - 6,6 мкМ - 2,2 мкМ - 740 нМ - 250 нМ - 82 нМ - 27 нМ- 9 нМ) в конечной концентрации ΌΜ8Ο 0,2%.
После инкубации в течение ночи при 37°С 10% СО2 клеток подвергают лизису в 100 мкл лизисного буфера/лунка (РВ8 (забуференный фосфатом физиологический раствор), 0,9 мМ СаС12, 0,5 мМ Μ§Ο2, 5% трегалозы, 0,025% Тегдйо1 ΝΡ9, 0,15% В8А (бычий сывороточный альбумин)). 40 мкл клеточного лизата используют для считывания активности р-галактозидазы посредством добавления 180 мкл рОа1 раствора (30 мкл ΟΝΡΟ (о-нитрофенил-в-О-галактопиранозид) в концентрации 4 мг/мл + 150 мкл β-галактозидазного буфера (0,06М №2НРО4, 0,04М NаН2ΡΟ4, 1 мМ Μ§Ο2)) в течение 20 мин. Реакцию останавливают путем добавления 50 мкл №кСХ')3 (1М). Поглощение считывают на длине волны 405 нм.
Люциферазную активность измеряют с использованием 40 мкл клеточного лизата плюс 40 мкл 81еабу1йе®, как описано изготовителем (Регкт Е1тег), на приборе Епуйюп (Регкт Е1тег).
В качестве положительного контроля (100% ингибирование) используют 10 мкМ ингибитора рап1АК. В качестве отрицательного контроля используют 0,5% ΌΜ8Ο (0% ингибирования). Положительный контроль и отрицательный контроль используют для определения численных значений (ζ) и процента ингибирования (РШ).
Выраженное в процентах ингибирование=((интенсивность флуоресценции, определенная в присутствии носителя интенсивность флуоресценции, определенная для образца в присутствии испытываемого соединения)/(интенсивность флуоресценции, определенная в присутствии носителя интенсивность флуоресценции, определенная для образца без триггера))*100%.
Значения РШ наносят на график для соединений, испытанных в доза-ответ, получают значения ЕС50, которые представлены в табл. XIX.
Таблица XIX
1АК-8ТАТ ЕС50 значения
С# Соединение № ЕС50 (нМ)
0146034 1 922,5, 625, 6, 987,7, 1767
7.2. Анализ передачи сигнала Ο8ΜΖ!Ε-1β.
Показано, что Ο8Μ и ΕΠ-1β синергистически повышают уровни металлопротеиназы ΜΜΡ13 в человеческой клеточной линии 8^1353 хондросаркомы. Производят посев клеток в 96-луночные планшеты в количестве 15000 клеток/лунка в объеме 120 мкл ^ΜΕΜ (модифицированная Дульбекко среда Игла, И1уйгодеп), содержащей 10% (об./об.) РВ8 (фетальная бычья сыворотка) и 1% пенициллина/стрептомицина Дпуйгодеп), инкубированной при 37°С, 5% СΟ2. Клетки предварительно инкубируют с 15 мкл соедине
- 46 032596 ния в среде М199 с 2% БМ8О за 1 ч до активации посредством 15 мкл О8М и ΙΤ-1 β для достижения концентрации О8М 25 нг/мл и концентрации ΙΕ-1 β 1 нг/мл, и уровни ММР13 измеряют в кондиционированной среде через 48 ч после активации. Активность ММР13 измеряют с использованием анализа активности с захватом антител. Для этой цели 384-луночные планшеты (ЫиЫС, 460518, Мах18огЪ Ыаск) покрывают 35 мкл 1,5 мкг/мл античеловеческого ММР13 (Κ&Ό 8у81еш8, МАВ511) в течение 24 ч при 4°С. После промывки лунок 2 раза при помощи РВ8 (забуференный фосфатом физиологический раствор) + 0,05% Твин остальные сайты связывания блокируют при помощи 100 мкл 5%-ного нежирного сухого молока (8ап1а Сги/, зс-2325, В1о11о) в РВ8 в течение 24 ч при 4°С. Затем лунки промывают 2 раза при помощи РВ8 + 0,05% Твин и добавляют 35 мкл 1/10 разведения культурального супернатанта, содержащего ММР13 в 100-кратно разбавленном блокирующем буфере, и инкубируют в течение 4 ч при комнатной температуре. Затем лунки промывают дважды при помощи РВ8 + 0,05% Твин с последующими активацией ММР3 путем добавления 35 мкл 1,5 мМ раствора ацетата 4-аминофенилртути (АРМА) (81§ша, А9563) и инкубацией при 37°С в течение 1 ч. Лунки промывают вновь при помощи РВ8 + 0,05% Твин и добавляют 35 мкл ММР13 субстрата (Вюшо1, Р-126, флуорогенный субстрат ОшшММР). После инкубации в течение 24 ч при 37°С измеряют интенсивность флуоресценции преобразованного субстрата на планшет-ридере Регкт Е1тег Ша11ас Εηνΐδΐοη 2102 Ми1Е1аЪе1 Кеабег (возбуждение на длине волны: 320 нм, испускание на длине волны: 405 нм).
Выраженное в процентах ингибирование=((интенсивность флуоресценции, определенная в присутствии носителя интенсивность флуоресценции, определенная для образца в присутствии испытываемого соединения)/(интенсивность флуоресценции, определенная в присутствии носителя интенсивность флуоресценции, определенная для образца без триггера))х100%.
Например, когда соединение 1 испытывали в этом анализе, то измеренное значение ЕС50 составило 2242,5 (±1098,5) нМ.
7.3. Анализ пролиферации РВЕ.
Лимфоциты периферической крови человека (РВЕ) стимулируют при помощи ΙΕ-2 и измеряют пролиферацию с использованием анализа инкорпорации ВгбИ (бромдезоксиуридин). Сначала РВЕ стимулируют в течение 72 ч при помощи РНА (фитогемагглютинин) для индукции ΙΕ-2 рецептора, фиксируют в течение 24 ч для прекращения клеточной пролиферации с последующей стимуляцией ΙΕ-2 в течение последующих 72 ч (включая 24 ч ВгбИ мечения). Клетки предварительно инкубируют с испытываемыми соединениями в течение 1 ч перед добавлением ΙΕ-2. Клетки культивируют в среде КРМ1 1640, содержащей 10% (об./об.) РВ8.
Пример 8. Анализы ίη νΐνο.
8.1. Фармакокинетическое(РК)/фармакодинамическое(РО) испытание.
8.1.1. Анализ биодоступности у собак.
8.1.1.1. Подготовка эксперимента.
Целью этого эксперимента является сравнение РК у здоровых самцов собак породы бигль (3 собак на группу) после разового перорального введения соединения 1 или в виде соединение 1. НС1-3Н2О, формулированного в виде капсул двух разных дозировок (25 и 100 мг).
Собаки не голодали перед введением соединения и имели свободный доступ к воде. Каждый день обработки обеспечивали половинный рацион питания после Т0 взятия крови, 8-17 мин до обработки, и вторую половину рациона давали сразу после введения или через 1 ч после обработки в течение периода
2. Между обработками обеспечивали период вымывания 3 дня.
Соединение 1 или соединение 1. НС1-3Н2О вводили до целевой дозы 10 мг/кг в капсулах (либо 4^25 мг, либо 1x100 мг капсула). Композиция капсул описана в табл. XX.
Таблица XX
Композиция капсул 25 и 100 мг
Компонент 2 5 мг капсула 100 мг капсула
Соединение 1 25,325 мг 101,3 мг
Αοάίδοί 4 мг 4 мг
АегозИ 1 мг 1 мг
Ανίοθΐ 243,1 мг 71 мг
Стеарат магния 1 мг 1 мг
Капсулы вводили перорально с водой (5-10 мл) для обеспечения быстрого прохода через пищевод. Каждое животное контролировали по меньшей мере раз в день.
Кровь брали из яремной вены и собирали в пробирки с литий-гепарином во время Т0 (до приема пищи) и затем во время 1, 2, 4, 6, 8, 10 и 24 ч после обработки.
Затем получали плазму из крови путем центрифугирования (2500 д в течение 10 мин при 4°С) и хранили при -20°С до использования в анализе.
- 47 032596
8.1.1.2. Анализ плазмы.
Репрезентативные аликвоты плазмы разбавляли контрольной плазмой собак, при необходимости, для обеспечения концентраций в диапазоне калибровочной кривой и экстрагировали путем осаждения белка 2 объемами подкисленного (0,1% муравьиной кислоты) ацетонитрила, содержащего дейтерированное соединение 1 в качестве внутреннего стандарта (при 150 нг/мл).
После перемешивания с завихрением и центрифугирования при 4°С супернатанты разбавляли 0,5 объемом воды для ВЭЖХ в миди-пробирках Эппендорфа в 96-луночном планшете. Планшет герметично закрывали и встряхивали для обеспечения гомогенности образца перед анализом. Образцы анализировали на соединение 1 методом ЖХ-МС/М8 с использованием Ша1егз Т98 масс-спектрометра, против ряда калибровочных стандартов с согласованной матрицей и стандартов контроля качества.
Ша1ег8 Т^8 метод включает диапазон стандартной кривой от 100 нг/мл (нижний предел количественного определения для неразбавленных образцов) до максимально 4000 нг/мл для соединения 1.
Фармакокинетический анализ осуществляли с использованием ^ιπΝοπΙιπ™ программы версия 5.3, с использованием концентраций от индивидуальных животных. Не-компартментный анализ применяли для определения РК параметров (Стах, Ттах, АИС0-1а81, ΐ1/2 и т.п.)
Концентрации ниже пределов детекции устанавливали на 0 для описательной статистики и расчета РК параметров.
Фактические дозы соединения 1, вводимые каждой собаке, использовали для дозо-нормализации РК параметров (Стах и АИС). Результаты представлены в табл. XXI и на фиг. 10.
Таблица XXI
Результаты анализа биодоступности у собак
Форма соединения Свободное основание НС1.тригидрат
Доза (разовое пероральное введение) 4x25 мг/кг 100 мг/кг 4x25 мг/кг 100 мг/кг
Представление Аис (мкг.час/мл) 10,4 11,1 33, 6 21,7
Ттах (час) 6, 0 8,0 2,0 2,0
Стах (мкг/мл) 0, 894 0,797 3, 05 2, 63
Τι/г (час) Диапазон 4,43-8,96
Соединение 1 (в виде свободного основания) вводится перорально и поэтому проходит через НС1содержащую кислотную желудочную среду, где должно образовываться соединение 1. НС1. Поэтому специалист не мог бы ожидать какой-либо разницы между двумя вводимыми формами.
Однако, как проиллюстрировано на фиг. 10, в среднем и при 2 дозах в форме капсул соединение 1. НС1-3Н2О более быстро абсорбируется и показывает лучшее действие ίη νίνο по сравнению с соединением 1, в результате чего можно уменьшить вводимые дозы и, таким образом, обеспечить лучшее соблюдение пациентом режима лечения и потенциально уменьшить токсичность или проблемы межлекарственного взаимодействия.
Резюме.
Специалистам в данной области будет понятно, что представленное выше описание является иллюстративным и пояснительным по своей природе и предстазначено для иллюстрации изобретения и его предпочтительных вариантов осуществления. Путем рутинного экспериментирования специалист сможет определить очевидные модификации и изменения, которые можно осуществить без отступления от сути изобретения. Все такие модификации охватываются объемом прилагаемой формулы изобретения и предусматриваются как включенные в нее. Таким образом, изобретение должно определяться не представленным выше описанием, а следующей далее формулой изобретения и ее эквивалентами.
Все публикации, включая, но не ограничиваясь этим, патенты и патентные заявки, на которые имеются ссылки в настоящей заявке, включены в настоящую заявку посредством ссылки, как если бы каждая отдельная публикация была специально и индивидуально указана как включенная в настоящую заявку посредством ссылки во всей полноте.
Должно быть понятно, что факторы, такие как способность к дифференциальной клеточной пенетрации различных соединений, могут приводить к несоответствию между активностью соединений в ίη νΐίτο биохимических и клеточных анализах.
По меньшей мере, некоторые из химических названий солей по настоящему изобретению, как они указаны и описаны в настоящей заявке, могут быть получены автоматически с использованием коммерчески доступной программы химического наименования, и они не были независимо выверены. Репрезентативные программы, осуществляющие эту функцию, включают ЬехКИет патппц ΐοο1 от компании Ореп Еуе 8ο11\\ιι^, !пс. и АиШт 8ο11\\ιι^ Ιοο1 от компании МЭЬ, ^с. В случае, если указанное химическое
- 48 032596 название и представленная структура различаются, преимущество имеет представленная структура.
Литература (СНМР) , С. £. (18 ЫочетЬег 2004) . СитПеИпе оп СИптса1
РпиезОпдаОпоп оР МесПстпа! РгоПисОз ппсПсаОес! Рог ОРе ОгеаОтепО оР Рзогпаз1з.
Вег1зка:5, М., Сао, 3. Р., Актек, 3., ЪезИе, К., А1-АЬтасНе, Н., Сега1к, И. Ь., еЕ а1. (2007). ЗРаРЗ 13 Ругоз1перкозркогу1аРек Ркгоидк Рке 1пРег1еик1п-6/д1усоргоРе1п 130/Яапиз к1пазе раРкмау ίη ЬгеазР сапсег. ВгеазО Сапсег КезеагсР, 9(3), 1-9.
СопзкапР1пезси, 3. Ν., С1гагкоР, М., & РесдиеР, С. (2007). М1п1пд £ог ЯАК-ЗТАТ тиРаР1опз ίη сапсег. Тгепкз 1п В1осУет1са1 5с1епсез, 33(3), 122-131.
Ро1д1п, Е. (2011). Сотрап1ез кюре £ог к1пазе 1пк1Ыког ЯАКроР. Мак Βθν Огид Οί3θον, 10(10), 717-8.
Згеепе, Т И; ИиРз, Р СМ;. (1991) . РгоОесОапд Сгоирз ίη Огдаппс ВупОРезпзг ВесопП Εάίίίοη. Ыем Уогк: ИИеу.
НИНкег, К., В1аРРег, Ε., & νοη Каитег, М. (2006) .
Ке1ечапсе о£ ЗоИк-зРаРе РгорегР1ез. 1п Ро1утогрЫзт: ίη ОРе РРагтасеи0пса1 1пПиз0гу (рр. 1-20). Ие1пке1т: И1ЬЕУ-УСН Уег1ад СтЬН & Со. КСаА.
1пдегзо11, К. 3., & Сокел, Я. (2008) . Тке 1трасР о£ тесНсаПоп гед1теп Раскогз оп аккегепсе ко скгоп1с. С Векаν Мек, 31(3), 213-224.
Κορί, М., Васктапп, Μ. Е., & Магз1апк, В. Я. (2010) .
АчегР1пд 1п£1аттак1оп Ьу РагдеР1пд Рке сукок1пе епч1гопМепк. Мак Κθν: Огид Разе, 9, 703-718.
Ь1р1пзк1, С. А., ЬотЬагко, Ε., ϋοπιίηγ, В. И., & Ееепеу, Р. Я. (2001) . Ехрег1тепка1 апк сотрикаР1опа1 арргоаскез ко езР1таке. Акпапсек Ргид ВеНиегу Кеипемз зо1иЪ1110у апс! регтеаЫШсу ίη дгид сПзсоиегу апс! Пене1ортеп0 зеООппдз, 46, 3-26.
МепеР, С. Я. (2010). Патент Νο. УЮ 2010/149769. РСТ.
МиШдкап, С. С. (2009) . ЯАК тиРаР1опз ίη к1дк-г1зк скИккоок асиРе 1утркоЬ1азР1с 1еикет1а. Ргос. 11а01. АсасР 5с1., 106(23), 9414-9418.
Ыака, Т., 1Изк1тоРо, Ν., & К1зк1тоРо, Т. (2002). Тке рагасИдт о£ 1Ь-6: £гот Ьазгс зсгепсе ко тесИсгпе. АгОРгИстз Кез,
- 49 032596 (зирр1 3), 3233-3242.
О'ЗиШчап, Ъ. А., Ыопдие, С., Ъем1з, К. 3., Зкеркепзоп,
3. Е., & ИагЗ, А. С. (2007). Сукок1пе гесерког З1дпа11пд ккгоидк кке Зак-Зкак-Зосз раккмау ίη Ызеазе. Мо1 1ттипо, 44(10), 2497506.
ΟΌθΙΙ, 3. К. (2004) . Ткегареик1с Зкгакед1ез Гог Вкеитако1ск АгйгШз. N Епд1 3 Мед, 350, 2591-602.
Рипмап1, Ν., Зскег1е, Р., Е1огез, К., ЗЫ, 3., Ыапд, 3., ¥е1езмагат, 3., ек а1. (2012) . РгеИпыпагу сИп1са1 асЫчНау о£ а кор1са1 ЗАК1/2 1пЫЫког ίη кке кгеактепк о£ рзог1аз1з. 3 Ат Асас1 Оегта0о1 , 61, 658-64.
Зто1еп, 3. 3., & Зке1пег, С. (2003). Ткегареик1с зкгакед1ез Гог гкеитако1Ь агккг1к1з. ЕаО Κθν: Вгид Вазе, 2, 473-488.
Тат, Ъ., МсС1упп, Ъ. М., Тгаупог, Р., Миккег^ее, К., Вагк1екк, 3. М., & ЕЗмагЗз, 3. (2007). Ехргезз1оп 1ече1з о£ кке ЗАК/ЗТАТ раккмау ίη кке кгапз1к1оп £гот когтопе-зепз1к1че ко когтопе-гекгаскогу ргозкаке сапсег. ВгЮазА Зоигпа1 о£ Сапсег, 97, 378-383.
Уа1пскепкег, И., Риза, А., & Сопзкапк1пезси, 3. N. (2008) . ЗАКз ίη ракко1оду: Ко1е о£ Запиз к1пазез ίη кетакоро1ек1с таИдпапс1ез апб 1ттипоЗе£1с1епс1ез. Зетппагз ίη Се11 & Веуе1ортеп0а1 В1о1оду, 19, 385-393.
Уегзкочзек, 3. (2009). Ткегареик1с рокепк1а1 οί ЗАК2 ГпкпЫГогз. Нета0о1оду Ат Зое Нета0о1 ЕЗис Ргодгат, 636-42.
Х1апд, Ζ., гкао, Υ., М1какзоч, V., Егетопк, ϋ. Н., Каза1, Υ., МоИког1з, А., ек а1. (2008). 13епк1£1сак1оп о£ зотак1с ЗАК1 тикак1опз ίη рак1епкз «ίίί асике туе1о13 1еикет1а. Βίοοά, 111, 4809-4812 .
Ζθηζ, К., Е£ег1, К., Είοτίη, Ъ., Ниттег1ск, Ъ., Мекке, ϋ., Зскеиск, Н., ек а1. (2005). Рзог1аз1з-Ике зк1п сНзеазе апск агккг1к1з саизеЗ Ьу 1пЗис1Ые ер13егта1 Ье1ек1оп о£ Зип ргоке1пз. ЫаОиге, 437(1051), 369-75.
гкапд, (2. (1996) . Аск1чак1оп о£ ЗАК/ЗТАТ ргоке1пз ίηνοίνθά ίη З1дпа1 кгапзЗиск1оп раккмау тес11акес1 Ьу гесерког Гог 1пкег1еик1п 2 ίη таИдпапк Т 1утркосукез Ьег1чеЬ £гот сикапеоиз апар1азк1с 1агде Т-се11 1утркота апЬ Зегагу зупскготе. Ргос. Ыа01. АсасР Зсп., 93, 9148-9153.
Е1ккегтап, & Ие1зз, А. (2011). ипгачеИпд кке £ипск1опа1 1тр11сак1опз ок ЗИАЗ: ком Т се11 ргоке1п кугоз1пе ркозркаказе Ьггчез аикогттипе Ызеазе. 3 СИп Ιηνθ3θ, 121(12), 4618-21.
- 50 032596

Claims (5)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (I) где соль представляет собой соль свободное основание/малеиновая кислота 1:1.
  2. 2. Фармацевтически приемлемая соль по п.1, где соль представлена в кристаллической форме.
  3. 3. Применение фармацевтически приемлемой соли по п.1 или 2 для профилактики и/или лечения воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, пролиферативных заболеваний, аллергии, отторжения трансплантата, заболеваний, связанных с разрушением и/или нарушением гомеостаза хрящевой ткани, врожденных дефектов хряща, и/или заболеваний, связанных с гиперсекрецией ΙΕ-6 или интерферонов.
  4. 4. Способ получения фармацевтически приемлемой соли по п.1 или 2, включающий:
    1) суспендирование 1 экв. соединения формулы I в 20 объемах 5%-ного раствора воды в ацетоне при 25°С, ΐΐ) нагревание суспензии со стадии 1) до 50°С, ΐΐΐ) добавление 2,1 экв. малеиновой кислоты (1 М раствор в ТНЕ) к перемешиваемой суспензии, полученной на предыдущей стадии ΐΐ), при 50°С, ΐν) охлаждение смеси, полученной на стадии ΐΐΐ), до 25°С при скорости 1°С/мин и перемешивании при 25°С в течение 22 ч,
    ν) отделение при помощи фильтрации твердого вещества, полученного на предыдущей стадии ΐν), νΐ) сушка под вакуумом твердого вещества, полученного на предыдущей стадии ν).
    - 51 032596
  5. 5 10 20 30 40
    2 Тета-Шкала
    Тип: закрытый объединенный - Комментарии: 5-42 2-тета, размер шага 0,024, 0,1 сек/шаг
EA201691584A 2014-02-07 2015-02-04 Соли, способ их получения и их применение для лечения воспалительных заболеваний EA032596B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1402071.3A GB201402071D0 (en) 2014-02-07 2014-02-07 Novel salts and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders
PCT/EP2015/052242 WO2015117981A1 (en) 2014-02-07 2015-02-04 Novel salts and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201691584A1 EA201691584A1 (ru) 2017-01-30
EA032596B1 true EA032596B1 (ru) 2019-06-28

Family

ID=50390572

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201691584A EA032596B1 (ru) 2014-02-07 2015-02-04 Соли, способ их получения и их применение для лечения воспалительных заболеваний
EA201990330A EA201990330A1 (ru) 2014-02-07 2015-02-04 Новые соли и их фармацевтические композиции для лечения воспалительных заболеваний

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201990330A EA201990330A1 (ru) 2014-02-07 2015-02-04 Новые соли и их фармацевтические композиции для лечения воспалительных заболеваний

Country Status (27)

Country Link
US (6) US9382247B2 (ru)
EP (2) EP3102575B1 (ru)
JP (2) JP2017505329A (ru)
KR (1) KR102478614B1 (ru)
CN (2) CN105960407A (ru)
AR (1) AR099307A1 (ru)
AU (4) AU2015215045B2 (ru)
CA (1) CA2938219C (ru)
CY (1) CY1124349T1 (ru)
DK (1) DK3102575T3 (ru)
EA (2) EA032596B1 (ru)
ES (1) ES2853375T3 (ru)
GB (1) GB201402071D0 (ru)
HR (1) HRP20210194T1 (ru)
HU (1) HUE053309T2 (ru)
IL (1) IL246833B (ru)
LT (1) LT3102575T (ru)
MX (2) MX2016010068A (ru)
NZ (1) NZ722603A (ru)
PL (1) PL3102575T3 (ru)
PT (1) PT3102575T (ru)
RS (1) RS61450B1 (ru)
SG (2) SG11201606433PA (ru)
SI (1) SI3102575T1 (ru)
TW (2) TWI767878B (ru)
UY (1) UY35984A (ru)
WO (1) WO2015117981A1 (ru)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201402070D0 (en) * 2014-02-07 2014-03-26 Galapagos Nv Pharmaceutical compositions for the treatment of inflammatory disorders
GB201402071D0 (en) * 2014-02-07 2014-03-26 Galapagos Nv Novel salts and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders
MX2017013103A (es) * 2015-04-13 2018-01-30 Galapagos Nv Metodos para el tratamiento de trastornos cardiovasculares.
CA2982630A1 (en) * 2015-04-13 2016-10-20 Galapagos Nv Methods for the treatment of inflammatory disorders
CN105198877B (zh) * 2015-09-18 2017-09-22 上海宣创生物科技有限公司 一种环丙烷甲酰胺衍生物g晶型及其制备方法
CN105198880B (zh) * 2015-09-18 2017-07-25 上海宣创生物科技有限公司 一种环丙烷甲酰胺衍生物a晶型及其制备方法
CN105111206B (zh) * 2015-09-18 2017-07-25 上海宣创生物科技有限公司 一种环丙烷甲酰胺衍生物e晶型及其制备方法
CN105198876B (zh) * 2015-09-18 2017-09-29 上海宣创生物科技有限公司 一种环丙烷甲酰胺衍生物h晶型及其制备方法
CN105198878B (zh) * 2015-09-18 2017-07-25 上海宣创生物科技有限公司 一种环丙烷甲酰胺衍生物f晶型及其制备方法
CN105111207B (zh) * 2015-09-18 2017-07-25 上海宣创生物科技有限公司 一种环丙烷甲酰胺衍生物d晶型及其制备方法
CN105218539B (zh) * 2015-09-18 2017-07-25 上海宣创生物科技有限公司 一种环丙烷甲酰胺衍生物b晶型及其制备方法
CN105198879B (zh) * 2015-09-18 2017-09-22 上海宣创生物科技有限公司 一种环丙烷甲酰胺衍生物c晶型及其制备方法
US20170174788A1 (en) 2015-12-17 2017-06-22 Gilead Sciences, Inc. Combination of a jak inhibitor and an mmp9 binding protein for treating inflammatory disorders
US20170173034A1 (en) 2015-12-17 2017-06-22 Gilead Sciences, Inc. Combination of a jak inhibitor and a syk inhibitor for treating cancers and inflammatory disorders
WO2017106568A1 (en) 2015-12-17 2017-06-22 Gilead Sciences, Inc. Combination of a jak inhibitor and a bromodomain inhibitor for treating cancer
CN105669669A (zh) * 2016-03-04 2016-06-15 上海宣创生物科技有限公司 一种环丙烷甲酰胺衍生物的a晶型、b晶型、d晶型、g晶型和m晶型及其制备方法
CA3018610A1 (en) * 2016-03-21 2017-09-28 Crystal Pharmatech Co., Ltd Crystalline forms of hydrochloride of drug for treating or preventing jak-associated disease and preparation method thereof
EP3495364A4 (en) 2016-08-03 2019-09-04 Crystal Pharmaceutical (Suzhou) Co., Ltd. NOVEL CRYSTAL FORM OF A JAK1 SELECTIVE INHIBITOR AND MANUFACTURING METHOD AND APPLICATION THEREOF
EP3538103A1 (en) 2016-11-10 2019-09-18 Galapagos NV Compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory diseases
GB201702603D0 (en) 2017-02-17 2017-04-05 Galápagos Nv Novel compositions and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders
JOP20180018A1 (ar) * 2017-03-14 2019-01-30 Gilead Sciences Inc تركيبات صيدلية تتضمن مثبط jak
GB201808575D0 (en) 2018-05-24 2018-07-11 Galapagos Nv Methods for the treatment of psoriatic arthrits
US10815227B2 (en) 2018-08-27 2020-10-27 Cadila Healthcare Limited Processes for the preparation of filgotinib
WO2020092245A1 (en) * 2018-10-29 2020-05-07 Zorday IP, LLC Network-enabled electronic cigarette
WO2020177705A1 (zh) * 2019-03-05 2020-09-10 苏州科睿思制药有限公司 Filgotinib的马来酸盐晶型CSI及其制备方法和用途
EA202192389A1 (ru) * 2019-03-30 2022-01-21 Юникем Лабораторис Лимитед Новый способ получения филготиниба и его промежуточных соединений
WO2021044327A1 (en) * 2019-09-03 2021-03-11 Dr. Reddy's Laboratories Limited Solid forms of filgotinib maleate and processes thereof
CN113773322B (zh) * 2021-11-10 2022-02-11 奥锐特药业(天津)有限公司 一种Filgotinib的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010149769A1 (en) * 2009-06-26 2010-12-29 Galapagos Nv 5-phenyl-[1,2,4 ]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl carboxamides as jak inhibitors
WO2013189771A1 (en) * 2012-06-22 2013-12-27 Galapagos Nv Aminotriazolopyridine for use in the treatment of inflammation, and pharmaceutical compositions thereof

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2549632B2 (ja) * 1986-08-20 1996-10-30 三井石油化学工業株式会社 オレフインの重合方法
ES2228451T3 (es) 1999-01-29 2005-04-16 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Promotores de condrogenesis y derivados de indolin-2-ona.
WO2002087620A1 (fr) 2001-04-27 2002-11-07 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Promoteurs de la chondrogenese
US6514989B1 (en) 2001-07-20 2003-02-04 Hoffmann-La Roche Inc. Aromatic and heteroaromatic substituted 1,2,4-triazolo pyridine derivatives
JPWO2004039816A1 (ja) * 2002-10-29 2006-03-02 塩野義製薬株式会社 セフェム化合物の無機酸塩の結晶
DE602004001676T2 (de) 2003-02-14 2007-08-30 Pfizer Products Inc., Groton Triazolo-Pyridine als entzündungshemmende Verbindungen
US20050222171A1 (en) 2004-01-22 2005-10-06 Guido Bold Organic compounds
JP2008503712A (ja) 2004-06-21 2008-02-07 ガラパゴス・ナムローゼ・フェンノートシャップ 骨関節炎治療の方法及び手段
JP2008509987A (ja) 2004-08-18 2008-04-03 ファルマシア アンド アップジョン カンパニー リミテッド ライアビリティ カンパニー トリアゾロピリジン化合物
BRPI0516819A (pt) 2004-10-07 2008-09-23 Warner Lambert Co derivados de triazolopiridina e agentes antibacterianos
GB0515026D0 (en) 2005-07-21 2005-08-31 Novartis Ag Organic compounds
AU2007291190A1 (en) 2006-08-30 2008-03-06 Cellzome Limited Triazole derivatives as kinase inhibitors
CL2008001626A1 (es) 2007-06-05 2009-06-05 Takeda Pharmaceuticals Co Compuestos derivados de heterociclos fusionados, agente farmaceutico que los comprende y su uso en la profilaxis y tratamiento del cancer.
EP2178868A1 (en) 2007-07-18 2010-04-28 Novartis Ag Bicyclic heteroaryl compounds and their use as kinase inhibitors
WO2009017954A1 (en) * 2007-08-01 2009-02-05 Phenomix Corporation Inhibitors of jak2 kinase
US8263595B2 (en) 2007-08-31 2012-09-11 Merck Serono Sa Triazolopyridine compounds and their use as ask inhibitors
GB0719803D0 (en) 2007-10-10 2007-11-21 Cancer Rec Tech Ltd Therapeutic compounds and their use
KR20110031475A (ko) 2008-06-20 2011-03-28 제넨테크, 인크. 트리아졸로피리딘 ｊａｋ 억제제 화합물 및 방법
WO2010010186A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Galapagos Nv Novel compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases
WO2010010189A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Galapagos Nv Novel compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases
WO2010010188A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Galapagos Nv Novel compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases.
WO2010010184A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Galapagos Nv [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyridines as jak inhibitors
WO2010010187A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Galapagos Nv Novel compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases
JO3041B1 (ar) 2008-07-25 2016-09-05 Galapagos Nv مركبات جديدة مفيدة لمعالجة الأمراض التنكسية والالتهابية
US20110124692A1 (en) 2008-07-31 2011-05-26 Daiichi Sankyo Company, Limited Crystalline forms of thiazolidinedione compound and its manufacturing method
EP2438066A2 (en) 2009-06-05 2012-04-11 Cephalon, Inc. PREPARATION AND USES OF 1,2,4-TRIAZOLO [1,5a]PYRIDINE DERIVATIVES
JO3030B1 (ar) 2009-06-26 2016-09-05 Galapagos Nv مركب جديد مفيد لمعالجة الامراض التنكسية والالتهابات
WO2011036895A1 (ja) * 2009-09-25 2011-03-31 杏林製薬株式会社 マレイン酸塩およびその結晶
CN102146082A (zh) * 2010-02-04 2011-08-10 江苏恒瑞医药股份有限公司 吡咯并n杂环类衍生物的可药用的盐、其制备方法及其在医药上的应用
JP2013049632A (ja) * 2011-08-30 2013-03-14 Kowa Co ベンゾチアジン化合物のモノマレイン酸塩を有効成分とするアレルギー疾患の予防及び／又は治療剤
SA112330992B1 (ar) * 2011-11-10 2015-09-13 كيورين فارماسوتيكال كو.، ليمتد صورة متبلرة من 7-{(s4، s3)-3-[(سيكلو بروبيل أمينو) ميثيل]-4-فلورو بيروليدين-1-يل}-6-فلورو-1-(2-فلورو إيثيل)- 8-ميثوكسي-4-أوكسو-1، 4-داي هيدرو كينولين-3- حمض كربوكسيلي
US20130310340A1 (en) 2012-05-16 2013-11-21 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Method of treating muscular degradation
GB201402071D0 (en) * 2014-02-07 2014-03-26 Galapagos Nv Novel salts and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010149769A1 (en) * 2009-06-26 2010-12-29 Galapagos Nv 5-phenyl-[1,2,4 ]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl carboxamides as jak inhibitors
WO2013189771A1 (en) * 2012-06-22 2013-12-27 Galapagos Nv Aminotriazolopyridine for use in the treatment of inflammation, and pharmaceutical compositions thereof

Also Published As

Publication number Publication date
IL246833A0 (en) 2016-08-31
JP2017505329A (ja) 2017-02-16
DK3102575T3 (da) 2021-02-08
TW201613915A (en) 2016-04-16
US10708263B2 (en) 2020-07-07
US20200244651A1 (en) 2020-07-30
SG10202013187PA (en) 2021-02-25
AU2020260391B2 (en) 2022-07-28
TW202229274A (zh) 2022-08-01
MX2016010068A (es) 2016-11-15
IL246833B (en) 2022-07-01
AU2019202441A1 (en) 2019-05-02
CA2938219C (en) 2023-01-24
PT3102575T (pt) 2021-02-04
US20230406857A1 (en) 2023-12-21
US20150225398A1 (en) 2015-08-13
AU2022235624A1 (en) 2022-10-20
LT3102575T (lt) 2021-04-26
KR20160110518A (ko) 2016-09-21
EA201990330A1 (ru) 2020-01-31
US20160376269A1 (en) 2016-12-29
CN105960407A (zh) 2016-09-21
AR099307A1 (es) 2016-07-13
US9382247B2 (en) 2016-07-05
SG11201606433PA (en) 2016-09-29
ES2853375T3 (es) 2021-09-15
GB201402071D0 (en) 2014-03-26
SI3102575T1 (sl) 2021-04-30
MX2020003368A (es) 2020-07-29
UY35984A (es) 2015-09-30
PL3102575T3 (pl) 2021-07-26
WO2015117981A1 (en) 2015-08-13
EP3842432A1 (en) 2021-06-30
AU2020260391A1 (en) 2020-11-19
AU2019202441B2 (en) 2020-08-06
JP2020097595A (ja) 2020-06-25
EP3102575B1 (en) 2021-01-13
US20210269435A1 (en) 2021-09-02
AU2022235624B2 (en) 2023-11-23
TWI767878B (zh) 2022-06-21
EA201691584A1 (ru) 2017-01-30
CN111499630A (zh) 2020-08-07
TWI792593B (zh) 2023-02-11
HRP20210194T1 (hr) 2021-03-19
US10919890B2 (en) 2021-02-16
KR102478614B1 (ko) 2022-12-16
EP3102575A1 (en) 2016-12-14
RS61450B1 (sr) 2021-03-31
HUE053309T2 (hu) 2021-06-28
NZ722603A (en) 2019-07-26
CY1124349T1 (el) 2022-07-22
US11667633B2 (en) 2023-06-06
AU2015215045B2 (en) 2019-01-24
AU2015215045A1 (en) 2016-08-11
CA2938219A1 (en) 2015-08-13
US20180007043A1 (en) 2018-01-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA032596B1 (ru) Соли, способ их получения и их применение для лечения воспалительных заболеваний
CA2938217C (en) Pharmaceutical compositions for the treatment of inflammatory disorders
EA024743B1 (ru) Соединение, предназначенное для лечения дегенеративных и воспалительных состояний
KR20210005222A (ko) Rip1 억제 화합물 및 이를 제조하고 사용하는 방법
EA018080B1 (ru) Соединения, пригодные для лечения дегенеративных и воспалительных заболеваний
KR20210006407A (ko) Rip1 억제 화합물 및 이를 제조하고 사용하는 방법
TW201103937A (en) Novel compound useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases
TW201103936A (en) Novel compound useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases
JP6472454B2 (ja) 炎症性疾患治療のためのベンゾイミダゾール誘導体及びその医薬組成物
US20240124424A1 (en) Solid forms of (5s)-cyclopropyl-5-[3-[(3s)-4-(3,5-difluorophenyl)-3-methyl-piperazin-1-yl]-3-oxo-propyl]imidazolidine-2,4-dione
EA041895B1 (ru) Новые соли и их фармацевтические композиции для лечения воспалительных заболеваний
CN116723840A (zh) (5s)-环丙基-5-[3-[(3s)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]咪唑烷-2,4-二酮的固体形式