CN105669669A - 一种环丙烷甲酰胺衍生物的a晶型、b晶型、d晶型、g晶型和m晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐的A晶型、B晶型、D晶型、G晶型和M晶型，其中A晶型的XRPD图谱在2θ＝7.32，8.00，9.50，10.44，11.22，14.70，15.60，16.08，18.12，18.94，20.44，21.08，22.06，22.60，23.10，26.44，27.42，27.98，28.48，28.92，30.08，45.22，47.10，48.76处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。本发明提供的式(I)的环丙烷甲酰胺盐酸盐的A晶型、B晶型、D晶型、G晶型和M晶型具有高于式(I)的环丙烷甲酰胺盐酸盐三水合物的溶解度，可提升其生物利用度，有利于其药物加工和在药物组合物中的使用，同时提供的定性定量信息，对进一步研究此类固体药物的疗效具有重要的意义。
Description
技术领域
本发明涉及一种作为JAK抑制剂的环丙烷甲酰胺衍生物的多晶型，具体地，涉及一种环丙烷甲酰胺衍生物的A晶型、B晶型、D晶型、G晶型和M晶型及其制备方法。
背景技术
JAK即两面神激酶(JanusKinase)，是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶，也是一类非跨膜型的酪氨酸激酶。这是因为JAK既能磷酸化与其相结合的细胞因子受体，又能磷酸化多个含特定SH2结构域的信号分子。JAK蛋白家族共包括4个成员：JAK1、JAK2、JAK3以及TYK2，它们在结构上有7个JAK同源结构域(JAKhomologydomain,JH)，其中JH1结构域为激酶区、JH2结构域是“假”激酶区、JH6和JH7是受体结合区域。
TYK2是免疫炎性疾病的潜在靶点，已经通过人遗传学和小鼠剔除研究确证(LevyD.和LoomisC.，NewEnglandJournalofMedicine357(2007年)1655-1658页)。
JAK1是免疫炎性疾病领域的新靶点。将JAK1与其它JAK杂二聚化，能转导细胞因子驱动的促炎信号传导。因此，预期抑制JAK1和或其它JAK对于一系列炎性病症和其它由JAK介导的信号转导驱动的疾病是有治疗益处的。
本发明中的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐是化学名为N-[5-[4-[(1,1-二氧代-4-硫代吗啉基)甲基]苯基][1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺盐酸盐，如式(I)所示的化合物，
其是一种JAK类抑制剂化合物，可用于治疗或预防JAK参与的炎症、自身免疫性疾病、增生性疾病、移植排斥反应以及先天性软骨畸形、或与IL6分泌过多引起的疾病。在中国发明专利CN102105471(WO2010/010190)和CN102482273(WO2010/149769)中，公开了该化合物自由碱的合成方法；在美国专利申请US20150225398A1中，公开了式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐的三种晶型，分别为盐酸盐无水物、盐酸盐三水合物、盐酸盐甲醇溶剂化物(在本文中，式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐三水合物有时也简称为“三水合物”)。
众所周知，同一种药物，晶型不同，其生物利用度也可能会存在差别，另外其稳定性、流动性、可压缩性也可能会不同，这些理化性质对药物的应用产生一定的影响，从而影响药物的疗效。因此，需要具有优越的生理化学特性的环丙烷甲酰胺衍生物的晶型，其可有利地在药物加工和药物组合物中使用。本发明研制的式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐的新晶型未见报道。
发明内容
本发明所要解决的问题是现有的式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐溶解度有待提高而影响生物利用度的问题，同时希望能够寻求式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐的新晶型，为固体药物的疗效研究提供更多的定性定量信息。
为了解决上述技术问题，本发明的第一个方面提供了一种式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐的新的晶型，更具体地，为式(I)所示的N-[5-[4-[(1,1-二氧代-4-硫代吗啉基)甲基]苯基][1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺盐酸盐的新的晶型(本文中称为“式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐A晶型”，有时也简称为“A晶型”)，其XRPD图谱在2θ＝7.32，8.00，9.50，10.44，11.22，14.70，15.60，16.08，18.12，18.94，20.44，21.08，22.06，22.60，23.10，26.44，27.42，27.98，28.48，28.92，30.08，45.22，47.10，48.76处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。
本发明所述的式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐A晶型，具有与说明书附图图1基本上相同的XRPD图谱。
本发明还提供了制备式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐A晶型的方法，包括以下步骤：
(1)向N-[5-[4-[(1,1-二氧代-4-硫代吗啉基)甲基]苯基][1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺中加入水；
(2)向其中加入盐酸水溶液进行反应；
(3)回流反应一段时间后，将反应物冷却、过滤、真空干燥从而得到所述式(I)的环丙烷甲酰胺盐酸盐A晶型。
在一些实施例中，所述回流反应的温度为70至100℃。
在一些优选的实施例中，所述回流反应的温度为80至90℃。
在一些实施例中，所述回流反应的时间为8至48小时。
在一些优选的实施例中，所述回流反应的时间为10至24小时。
在一些实施例中，所述N-[5-[4-[(1,1-二氧代-4-硫代吗啉基)甲基]苯基][1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺与水的比例为1:80至1:120g/mL。
在一些优选的实施例中，所述N-[5-[4-[(1,1-二氧代-4-硫代吗啉基)甲基]苯基][1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺与水的比例为1:90至1:100g/mL。
在一些实施例中，在所述步骤(3)中将反应物冷却至室温，并且在室温下进行所述真空干燥。
此外，本发明的第二个方面提供了一种式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐的新的晶型，更具体地，为式(I)所示的N-[5-[4-[(1,1-二氧代-4-硫代吗啉基)甲基]苯基][1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺盐酸盐的新的晶型(本文中称为“式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐B晶型”，有时也简称为“B晶型”)，其XRPD图谱在2θ＝8.50，12.18，13.44，13.84，16.04，17.46，18.68，20.20，20.60，21.42，21.94，22.56，22.90，24.32，25.16，25.92，26.84，28.16，32.18，33.82处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。
本发明所述的式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐B晶型，具有与说明书附图图3基本上相同的XRPD图谱。
本发明还提供了制备式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐B晶型的方法，包括以下步骤：
(1)在式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐中加入有机溶剂与水的混合溶剂；
(2)在高于室温的温度下，将所述式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐在所述混合溶剂中悬浮，得到式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐的悬浮物；
(3)将所述式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐的悬浮物过滤、真空干燥从而得到所述式(I)的环丙烷甲酰胺盐酸盐B晶型。
在一些优选的实施例中，所述式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐为A晶型。
在一些实施例中，所述有机溶剂为酮类中的任意一种溶剂或者两种以上溶剂以任意比例的混合溶剂。
在一些优选的实施例中，所述有机溶剂为丁酮。
在一些实施例中，所述有机溶剂与水的体积比例为40:1至80:1。
在一些优选的实施例中，所述有机溶剂与水的体积比例为60:1。
在一些实施例中，所述高于室温的温度为50至70℃。
在一些优选的实施例中，所述高于室温的温度为60℃。
在一些实施例中，所述式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐与所述有机溶剂的比例为1:40至1:80g/mL。
在一些优选的实施例中，所述式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐与所述有机溶剂的比例为1:60g/mL。
此外，本发明的第三个方面提供了一种式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐的新的晶型，更具体地，为式(I)所示的N-[5-[4-[(1,1-二氧代-4-硫代吗啉基)甲基]苯基][1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺盐酸盐的新的晶型(本文中称为“式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐D晶型”，有时也简称为“D晶型”)，其XRPD图谱在2θ＝7.44，10.24，10.66，11.86，14.20，15.64，17.18，18.08，21.20，22.12，23.50，23.98，24.92，26.30，27.38，32.78，34.28，38.74处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。
本发明所述的式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐D晶型，具有与说明书附图图5基本上相同的XRPD图谱。
本发明还提供了制备式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐D晶型的方法，包括以下步骤：
(1)在式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐中加入无水有机溶剂；
(2)在高于室温的温度下，将所述式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐在所述有机溶剂中悬浮，得到式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐的悬浮物；
(3)将所述式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐的悬浮物过滤、真空干燥从而得到所述式(I)的环丙烷甲酰胺盐酸盐D晶型。
在一些优选的实施例中，所述式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐为A晶型。
在一些实施例中，所述有机溶剂为酮类中的任意一种溶剂或者两种以上溶剂以任意比例的混合溶剂。
在一些优选的实施例中，所述有机溶剂为丁酮。
在一些实施例中，所述高于室温的温度为50至70℃。
在一些优选的实施例中，所述高于室温的温度为60℃。
在一些实施例中，所述式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐与所述有机溶剂的比例为1:100至1:150g/mL。
在一些优选的实施例中，所述式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐与所述有机溶剂的比例为1:120g/mL。
此外，本发明的第四个方面提供了一种式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐的新的晶型，更具体地，为式(I)所示的N-[5-[4-[(1,1-二氧代-4-硫代吗啉基)甲基]苯基][1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺盐酸盐的新的晶型(本文中称为“式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐G晶型”，有时也简称为“G晶型”)，其XRPD图谱在2θ＝7.10，7.62，9.38，13.14，13.82，15.56，16.65，18.76，19.64，20.12，21.76，22.74，23.30，24.26，25.12，25.90，27.22，29.04，30.98，32.08处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。
本发明所述的式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐G晶型，具有与说明书附图图7基本上相同的XRPD图谱。
本发明还提供了制备式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐G晶型的方法，包括以下步骤：
(1)在式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐中加入有机溶剂与水的混合溶剂；
(2)将所述式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐与所述混合溶的混合物挥发，得到中间产物；
(3)将所述中间产物真空干燥从而得到所述式(I)的环丙烷甲酰胺盐酸盐G晶型。
在一些优选的实施例中，所述式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐为A晶型。
在一些实施例中，所述有机溶剂为酮类中的任意一种溶剂或者两种以上溶剂以任意比例的混合溶剂。
在一些优选的实施例中，所述有机溶剂为丙酮或丁酮。
在一些实施例中，水与所述有机溶剂的体积比例为8:1至1:4。
在一些优选的实施例中，水与所述有机溶剂的体积比例为4:1至1:1。
在一些实施例中，在所述步骤(2)中将所述式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐与所述混合溶的混合物在室温下挥发。
在一些实施例中，所述式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐与所述混合溶剂的比例为1:120至1:300g/mL。
在一些优选的实施例中，所述式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐与所述混合溶剂的比例为1:150至1:200g/mL。
此外，本发明的第五个方面提供了一种式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐的新的晶型，更具体地，为式(I)所示的N-[5-[4-[(1,1-二氧代-4-硫代吗啉基)甲基]苯基][1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺盐酸盐的新的晶型(本文中称为“式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐M晶型”，有时也简称为“M晶型”)，其XRPD图谱在2θ＝7.48，13.78，15.42，15.88，17.66，18.08，19.22，20.88，21.64，22.54，23.78，24.26，25.16，25.82，26.58，27.86，28.78，29.62处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。
本发明所述的式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐M晶型，具有与说明书附图图9基本上相同的XRPD图谱。
本发明还提供了制备式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐M晶型的方法，包括以下步骤：
(1)在式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐中加入无水有机溶剂；
(2)在高于室温的温度下，将所述式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐在所述有机溶剂中悬浮，得到式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐的悬浮物；
(3)将所述式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐的悬浮物过滤、在室温下真空干燥从而得到所述式(I)的环丙烷甲酰胺盐酸盐M晶型。
在一些优选的实施例中，所述式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐为A晶型。
在一些实施例中，所述有机溶剂为腈类中的任意一种溶剂或者两种以上溶剂以任意比例的混合溶剂。
在一些优选的实施例中，所述有机溶剂为乙腈。
在一些实施例中，所述高于室温的温度为40至70℃。
在一些优选的实施例中，所述高于室温的温度为50至60℃。
在一些实施例中，所述式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐与所述有机溶剂的比例为1:80至1:120g/mL。
在一些优选的实施例中，所述式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐与所述有机溶剂的比例为1:90至1:100g/mL。
本领域普通技术人员可以根据其知识和经验，对本发明方法所用试剂的用量进行调整，包括按比例放大或缩小原料用量和调整溶剂用量，并且可以改变本发明方法的温度。这些调整的方案也包含在本发明的方法中。
本发明所述的式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐的的A晶型、B晶型、D晶型、G晶型和M晶型，具有高于式(I)的环丙烷甲酰胺盐酸盐三水合物的溶解度，且其溶解度可保持大致恒定，这可提升其生物利用度，有利于其药物加工和在药物组合物中的使用。式(I)的环丙烷甲酰胺盐酸盐的A晶型、B晶型、D晶型、G晶型和M晶型可以在治疗或预防JAK参与的炎症、自身免疫性疾病、增生性疾病、移植排斥反应以及先天性软骨畸形、或与IL6分泌过多引起的疾病的药物中应用，并且具有较好的生物利用度，同时提供的定性定量信息，对进一步研究此类固体药物的疗效具有重要的意义。
附图说明
图1为本发明提供的式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐A晶型的XRPD图谱。
图2为本发明提供的式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐A晶型与三水合物的溶解度曲线。
图3为本发明提供的式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐B晶型的XRPD图谱。
图4为本发明提供的式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐B晶型与三水合物的溶解度曲线。
图5为本发明提供的式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐D晶型的XRPD图谱。
图6为本发明提供的式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐D晶型与三水合物的溶解度曲线。
图7为本发明提供的式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐G晶型的XRPD图谱。
图8为本发明提供的式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐G晶型与三水合物的溶解度曲线。
图9为本发明提供的式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐M晶型的XRPD图谱。
图10为本发明提供的式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐M晶型与三水合物的溶解度曲线。
具体实施方式
从下文的详细描述中，本发明的上述方面和本发明的其他方面将是明显的。
实施例1式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐A晶型的制备
称取500mgN-[5-[4-[(1,1-二氧代-4-硫代吗啉基)甲基]苯基][1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺于容器中，加入30mL水，再加入20mL0.1mol/L的盐酸水溶液，80℃加热回流10小时，然后将反应物自然冷却至室温过滤，真空干燥而得到式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐A晶型固体。
实施例2式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐A晶型的制备
称取500mgN-[5-[4-[(1,1-二氧代-4-硫代吗啉基)甲基]苯基][1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺于容器中，加入40mL水，再加入20mL0.1mol/L的盐酸水溶液，90℃加热回流24小时，然后将反应物自然冷却至室温过滤，真空干燥而得到式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐A晶型固体。
实施例3式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐A晶型的制备
称取400mgN-[5-[4-[(1,1-二氧代-4-硫代吗啉基)甲基]苯基][1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺于容器中，加入20mL水，再加入16mL0.1mol/L的盐酸水溶液，100℃加热回流8小时，然后将反应物自然冷却至室温过滤，真空干燥而得到式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐A晶型固体。
实施例4式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐A晶型的制备
称取500mgN-[5-[4-[(1,1-二氧代-4-硫代吗啉基)甲基]苯基][1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺于容器中，加入20mL水，再加入20mL0.1mol/L的盐酸水溶液，70℃加热回流48小时，然后将反应物自然冷却至室温过滤，真空干燥而得到式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐A晶型固体。
实施例5通过XRPD图来表征式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐A晶型
X射线粉末衍射(XRPD)图谱的测量，使用RigakuUltimaIV型号组合式多功能X射线衍射仪进行，具体采集信息如下：Cu阳极(40kV，40mA)，扫描速度20°/分钟、扫描范围(2θ范围)3～45°、扫描步长0.02、狭缝宽度0.01。采用载玻片直接在测试板压制对样品进行处理。
测定根据实施例1所述方法制备的式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐A晶型的XRPD图谱，在2θ＝7.32，8.00，9.50，10.44，11.22，14.70，15.60，16.08，18.12，18.94，20.44，21.08，22.06，22.60，23.10，26.44，27.42，27.98，28.48，28.92，30.08，45.22，47.10，48.76处有衍射峰，如图1所示。其中2θ值误差范围为±0.2。经检测，2θ值误差范围也可以为±0.15。根据实施例2-4所述方法制备的式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐A晶型，其XRPD图谱与附图1所示图谱基本相同。
本领域技术人员应理解，这些衍射峰不代表式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐A晶型所显示衍射峰的详尽情况。X射线粉末衍射图的2θ值是可以随着机器以及随着样品制备中的变化和批次间变化而轻微变化，所引用的值不视为绝对值。还应理解的是，峰的相对强度可能随取向效应而变，因此本发明所含的XRPD迹线中所示的强度是示例性的，并不用于绝对比较。
实施例6.式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐A晶型与三水合物的溶解度曲线比较
分别将30mg左右式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐A晶型与式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐三水合物加入3mL水中，并于25℃下在摇床条件下溶解。随后，分别在0.5、1、2、3、4、5和6小时时取上清液。将取出的上清液过滤并稀释，然后通过紫外分光光度法测试稀释后样品的浓度，从而得到式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐A晶型与三水合物的溶解度。
式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐A晶型与三水合物于不同取样时间点的溶解度数值如表1所示，溶解度曲线如图2所示。如溶解度曲线所示，三水合物于0.5小时时的初始溶解度较高，与A晶型的初始溶解度相当，但三水合物的溶解度不能稳定在较高的水平。随着时间的推移，三水合物的溶解度逐渐降低至远远低于A晶型的水平，这可能是由于三水合物在溶解过程中不稳定而转变成其他晶型，并因此导致晶型析出而溶解度下降。相反，式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐A晶型的溶解度随着时间的推移始终大致保持稳定，其在6小时时的溶解度为3.68mg/mL，远远高于三水合物在6小时时的溶解度1.45mg/mL。
表1式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐A晶型与三水合物的溶解度
由溶解度曲线可以看出，本发明的式(I)的环丙烷甲酰胺盐酸盐A晶型具有比三水合物更好的溶解度，并且A晶型的溶解度在测量时间内能保持大致恒定。
实施例7式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐B晶型的制备
称取500mgN-[5-[4-[(1,1-二氧代-4-硫代吗啉基)甲基]苯基][1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺盐酸盐A晶型于容器中，加入30mL丁酮与0.5mL水的混合溶剂，在60℃条件下悬浮3小时，过滤，真空干燥而得到式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐B晶型固体。
实施例8式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐B晶型的制备
称取500mgN-[5-[4-[(1,1-二氧代-4-硫代吗啉基)甲基]苯基][1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺盐酸盐A晶型于容器中，加入40mL丁酮与0.5mL水的混合溶剂，在70℃条件下悬浮3小时，过滤，真空干燥而得到式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐B晶型固体。
实施例9式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐B晶型的制备
称取500mgN-[5-[4-[(1,1-二氧代-4-硫代吗啉基)甲基]苯基][1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺盐酸盐A晶型于容器中，加入20mL丁酮与0.5mL水的混合溶剂，在50℃条件下悬浮3小时，过滤，真空干燥而得到式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐B晶型固体。
实施例10通过XRPD图来表征式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐B晶型
以与实施例5相同的方法，测定根据实施例7所述方法制备的式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐B晶型的XRPD图谱，在2θ＝8.50，12.18，13.44，13.84，16.04，17.46，18.68，20.20，20.60，21.42，21.94，22.56，22.90，24.32，25.16，25.92，26.84，28.16，32.18，33.82处有衍射峰，如图3所示。其中2θ值误差范围为±0.2。经检测，2θ值误差范围也可以为±0.15。根据实施例8-9所述方法制备的式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐B晶型，其XRPD图谱与附图3所示图谱基本相同。
本领域技术人员应理解，这些衍射峰不代表式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐B晶型所显示衍射峰的详尽情况。X射线粉末衍射图的2θ值是可以随着机器以及随着样品制备中的变化和批次间变化而轻微变化，所引用的值不视为绝对值。还应理解的是，峰的相对强度可能随取向效应而变，因此本发明所含的XRPD迹线中所示的强度是示例性的，并不用于绝对比较。
实施例11.式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐B晶型与三水合物的溶解度曲线比较
分别将30mg左右式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐B晶型与式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐三水合物加入3mL水中，并于25℃下在摇床条件下溶解。随后，分别在0.5、1、2、3、4、5和6小时时取上清液。将取出的上清液过滤并稀释，然后通过紫外分光光度法测试稀释后样品的浓度，从而得到式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐B晶型与三水合物的溶解度。
式(I)的环丙烷甲酰胺盐酸盐B晶型与三水合物于不同取样时间点的溶解度数值如表2所示，溶解度曲线如附图4所示。如溶解度曲线所示，三水合物于0.5小时时的初始溶解度较高，与B晶型的初始溶解度相当，但三水合物的溶解度不能稳定在较高的水平。随着时间的推移，三水合物的溶解度逐渐降低至远远低于B晶型的水平，这可能是由于三水合物在溶解过程中不稳定而转变成其他晶型，并因此导致晶型析出而溶解度下降。相反，式(I)的环丙烷甲酰胺盐酸盐B晶型的溶解度随着时间的推移始终大致保持稳定，虽然其在6小时时的溶解度稍有下降，为2.92mg/mL，还是远远高于三水合物在6小时时的溶解度1.45mg/mL。
表2式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐B晶型与三水合物的溶解度
由溶解度曲线可以看出，本发明的式(I)的环丙烷甲酰胺盐酸盐B晶型具有比三水合物更好的溶解度，并且B晶型的溶解度在测量时间内能保持大致恒定。
实施例12式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐D晶型的制备
称取500mgN-[5-[4-[(1,1-二氧代-4-硫代吗啉基)甲基]苯基][1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺盐酸盐A晶型于容器中，加入60mL丁酮，在60℃条件下悬浮10分钟，过滤，真空干燥得到式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐D晶型固体。
实施例13式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐D晶型的制备
称取500mgN-[5-[4-[(1,1-二氧代-4-硫代吗啉基)甲基]苯基][1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺盐酸盐A晶型于容器中，加入60mL丁酮，在60℃条件下悬浮10分钟，过滤，真空干燥得到式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐D晶型固体。
实施例14式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐D晶型的制备
称取500mgN-[5-[4-[(1,1-二氧代-4-硫代吗啉基)甲基]苯基][1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺盐酸盐A晶型于容器中，加入75mL丁酮，在70℃条件下悬浮10分钟，过滤，真空干燥得到式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐D晶型固体。
实施例15式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐D晶型的制备
称取500mgN-[5-[4-[(1,1-二氧代-4-硫代吗啉基)甲基]苯基][1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺盐酸盐A晶型于容器中，加入50mL丁酮，在50℃条件下悬浮10分钟，过滤，真空干燥得到式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐D晶型固体。
实施例16通过XRPD图来表征环丙烷甲酰胺盐酸盐D晶型
以与实施例5相同的方法，测定根据实施例12所述方法制备的式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐D晶型的XRPD图谱，在2θ＝7.44，10.24，10.66，11.86，14.20，15.64，17.18，18.08，21.20，22.12，23.50，23.98，24.92，26.30，27.38，32.78，34.28，38.74处有衍射峰，如图5所示。其中2θ值误差范围为±0.2。经检测，2θ值误差范围也可以为±0.15。根据实施例13-15所述方法制备的式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐D晶型，其XRPD图谱与附图5所示图谱基本相同。
本领域技术人员应理解，这些衍射峰不代表式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐D晶型所显示衍射峰的详尽情况。X射线粉末衍射图的2θ值是可以随着机器以及随着样品制备中的变化和批次间变化而轻微变化，所引用的值不视为绝对值。还应理解的是，峰的相对强度可能随取向效应而变，因此本发明所含的XPRD迹线中所示的强度是示例性的，并不用于绝对比较。
实施例17.式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐D晶型与三水合物的溶解度曲线比较
分别将30mg左右式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐D晶型与式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐三水合物加入3mL水中，并于25℃下在摇床条件下溶解。随后，分别在0.5、1、2、3、4、5和6小时时取上清液。将取出的上清液过滤并稀释，然后通过紫外分光光度法测试稀释后样品的浓度，从而得到式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐D晶型与三水合物的溶解度。
式(I)的环丙烷甲酰胺盐酸盐D晶型与三水合物于不同取样时间点的溶解度数值如表3所示，溶解度曲线如附图6所示。如溶解度曲线所示，D晶型的溶解度在测量时间内始终远远高于三水合物。在6小时时，D晶型的溶解度为3.79mg/mL，而三水合物的溶解度为1.45mg/mL。
环丙烷甲酰胺盐酸盐D晶型与三水合物于不同取样时间点的溶解度数值如表3所示，溶解度曲线如附图6所示。
表3式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐D晶型与三水合物的溶解度
由溶解度曲线可以看出，本发明的式(I)的环丙烷甲酰胺盐酸盐D晶型具有比三水合物更好的溶解度。
实施例18式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐G晶型的制备
称取25mgN-[5-[4-[(1,1-二氧代-4-硫代吗啉基)甲基]苯基][1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺盐酸盐A晶型于样品瓶中，加入5mL水和丙酮的混合溶剂(溶剂体积比为4:1)，将环丙烷甲酰胺盐酸盐晶型A与该混合溶剂的混合物室温挥发得到中间产物，将该中间产物真空干燥得到式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐G晶型固体。
实施例19式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐G晶型的制备
称取25mgN-[5-[4-[(1,1-二氧代-4-硫代吗啉基)甲基]苯基][1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺盐酸盐A晶型于样品瓶中，加入5mL水和丁酮的混合溶剂(溶剂体积比为4:1)，将环丙烷甲酰胺盐酸盐晶型A与该混合溶剂的混合物室温挥发得到中间产物，将该中间产物真空干燥得到式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐G晶型固体。
实施例20式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐G晶型的制备
称取40mgN-[5-[4-[(1,1-二氧代-4-硫代吗啉基)甲基]苯基][1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺盐酸盐A晶型于样品瓶中，加入6mL水和丁酮的混合溶剂(溶剂体积比为8:1)，将环丙烷甲酰胺盐酸盐晶型A与该混合溶剂的混合物室温挥发得到中间产物，将该中间产物真空干燥得到式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐G晶型固体。
实施例21式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐G晶型的制备
称取25mgN-[5-[4-[(1,1-二氧代-4-硫代吗啉基)甲基]苯基][1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺盐酸盐A晶型于样品瓶中，加入7.5mL水和丙酮的混合溶剂(溶剂体积比为1:1)，将环丙烷甲酰胺盐酸盐晶型A与该混合溶剂的混合物室温挥发得到中间产物，将该中间产物真空干燥得到式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐G晶型固体。
实施例22式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐G晶型的制备
称取40mgN-[5-[4-[(1,1-二氧代-4-硫代吗啉基)甲基]苯基][1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺盐酸盐A晶型于样品瓶中，加入5mL水和丙酮的混合溶剂(溶剂体积比为1:4)，将环丙烷甲酰胺盐酸盐晶型A与该混合溶剂的混合物室温挥发得到中间产物，将该中间产物真空干燥得到式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐G晶型固体。
实施例23通过XRPD图来表征式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐G晶型
以与实施例5相同的方法，测定根据实施例18所述方法制备的式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐G晶型的XRPD图谱，在2θ＝7.10，7.62，9.38，13.14，13.82，15.56，16.65，18.76，19.64，20.12，21.76，22.74，23.30，24.26，25.12，25.90，27.22，29.04，30.98，32.08处有衍射峰，如图7所示。其中2θ值误差范围为±0.2。经检测，2θ值误差范围也可以为±0.15。根据实施例19-22所述方法制备的式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐G晶型，其XRPD图谱与附图7所示图谱基本相同。
本领域技术人员应理解，这些衍射峰不代表式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐G晶型所显示衍射峰的详尽情况。X射线粉末衍射图的2θ值是可以随着机器以及随着样品制备中的变化和批次间变化而轻微变化，所引用的值不视为绝对值。还应理解的是，峰的相对强度可能随取向效应而变，因此本发明所含的XPRD迹线中所示的强度是示例性的，并不用于绝对比较。
实施例24.式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐G晶型与三水合物的溶解度曲线比较
分别将30mg左右式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐G晶型与式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐三水合物加入3mL水中，并于25℃下在摇床条件下溶解。随后，分别在0.5、1、2、3、4、5和6小时时取上清液。将取出的上清液过滤并稀释，然后通过紫外分光光度法测试稀释后样品的浓度，从而得到式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐G晶型与三水合物的溶解度。
式(I)的环丙烷甲酰胺盐酸盐D晶型与三水合物于不同取样时间点的溶解度数值如表4所示，溶解度曲线如附图8所示。如溶解度曲线所示，D晶型的溶解度在测量时间内始终远远高于三水合物。在6小时时，D晶型的溶解度为3.19mg/mL，而三水合物的溶解度为1.45mg/mL。
环丙烷甲酰胺盐酸盐G晶型与三水合物于不同取样时间点的溶解度数值如表4所示，溶解度曲线如附图8所示。
表4式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐G晶型与三水合物的溶解度
由溶解度曲线可以看出，本发明的式(I)的环丙烷甲酰胺盐酸盐G晶型具有比三水合物更好的溶解度。
实施例25式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐M晶型的制备
称取50mgN-[5-[4-[(1,1-二氧代-4-硫代吗啉基)甲基]苯基][1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺盐酸盐A晶型，置于5mL乙腈中，在60℃条件下超声悬浮5分钟，过滤，室温下真空干燥得到式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐M晶型固体。
实施例26式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐M晶型的制备
称取50mgN-[5-[4-[(1,1-二氧代-4-硫代吗啉基)甲基]苯基][1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺盐酸盐A晶型，置于4.5mL乙腈中，在50℃条件下超声悬浮5分钟，过滤，室温下真空干燥得到式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐M晶型固体。
实施例27式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐M晶型的制备
称取50mgN-[5-[4-[(1,1-二氧代-4-硫代吗啉基)甲基]苯基][1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺盐酸盐A晶型，置于4mL乙腈中，在40℃条件下超声悬浮5分钟，过滤，室温下真空干燥得到式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐M晶型固体。
实施例28式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐M晶型的制备
称取50mgN-[5-[4-[(1,1-二氧代-4-硫代吗啉基)甲基]苯基][1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺盐酸盐A晶型，置于6mL乙腈中，在70℃条件下超声悬浮5分钟，过滤，室温下真空干燥得到式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐M晶型固体。
实施例29通过XRPD图来表征式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐M晶型
以与实施例5相同的方法，测定根据实施例25所述方法制备的式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐M晶型的XRPD图谱，在2θ＝7.48，13.78，15.42，15.88，17.66，18.08，19.22，20.88，21.64，22.54，23.78，24.26，25.16，25.82，26.58，27.86，28.78，29.62处有衍射峰，如图9所示。其中2θ值误差范围为±0.2。经检测，2θ值误差范围也可以为±0.15。根据实施例26-28所述方法制备的式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐M晶型，其XRPD图谱与附图9所示图谱基本相同。
本领域技术人员应理解，这些衍射峰不代表式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐M晶型所显示衍射峰的详尽情况。X射线粉末衍射图的2θ值是可以随着机器以及随着样品制备中的变化和批次间变化而轻微变化，所引用的值不视为绝对值。还应理解的是，峰的相对强度可能随取向效应而变，因此本发明所含的XPRD迹线中所示的强度是示例性的，并不用于绝对比较。
实施例30.式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐M晶型与三水合物的溶解度曲线比较
分别将30mg左右式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐M晶型与式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐三水合物加入3mL水中，并于25℃下在摇床条件下溶解。随后，分别在0.5、1、2、3、4、5和6小时时取上清液。将取出的上清液过滤并稀释，然后通过紫外分光光度法测试稀释后样品的浓度，从而得到式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐M晶型与三水合物的溶解度。
式(I)的环丙烷甲酰胺盐酸盐M晶型与三水合物于不同取样时间点的溶解度数值如表5所示，溶解度曲线如附图10所示。如溶解度曲线所示，三水合物于0.5小时时的初始溶解度较高，与M晶型的初始溶解度相当，但三水合物的溶解度不能稳定在较高的水平。随着时间的推移，三水合物的溶解度逐渐降低至远远低于M晶型的水平，这可能是由于三水合物在溶解过程中不稳定而转变成其他晶型，并因此导致晶型析出而溶解度下降。相反，M晶型的溶解度随着时间的推移始终保持稳定，其在6小时时的溶解度为3.80mg/mL，远远高于三水合物在6小时时的溶解度1.45mg/mL。
环丙烷甲酰胺盐酸盐M晶型与三水合物于不同取样时间点的溶解度数值如表5所示，溶解度曲线如附图10所示。
表5式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐M晶型与三水合物的溶解度
由溶解度曲线可以看出，本发明的式(I)的环丙烷甲酰胺盐酸盐M晶型具有比三水合物更好的溶解度，并且M晶型的溶解度在测量时间内能保持恒定。
本领域的技术人员应当明了，尽管为了举例说明的目的，本文描述了本发明的具体实施方式，但可以对其进行各种修改而不偏离本发明的精神和范围。因此，本发明的具体实施方式和实施例不应当视为限制本发明的范围。本发明仅受所附权利要求的限制。本申请中引用的所有文献均完整地并入本文作为参考。
Claims (53)
1.一种式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐A晶型，其特征在于，
其XRPD图谱在2θ＝7.32，8.00，9.50，10.44，11.22，14.70，15.60，16.08，18.12，18.94，20.44，21.08，22.06，22.60，23.10，26.44，27.42，27.98，28.48，28.92，30.08，45.22，47.10，48.76处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。
2.如权利要求1所述的式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐A晶型，其特征在于，其具有与说明书附图图1基本上相同的XRPD图谱。
3.制备如权利要求1或2所述的式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐A晶型的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)向N-[5-[4-[(1,1-二氧代-4-硫代吗啉基)甲基]苯基][1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺中加入水；
(2)向其中加入盐酸水溶液进行反应；
(3)回流反应一段时间后，将反应物冷却、过滤、真空干燥从而得到所述式(I)的环丙烷甲酰胺盐酸盐A晶型。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述回流反应的温度为70至100℃。
5.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述回流反应的温度为80至90℃。
6.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述回流反应的时间为8至48小时。
7.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述回流反应的时间为10至24小时。
8.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述N-[5-[4-[(1,1-二氧代-4-硫代吗啉基)甲基]苯基][1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺与水的比例为1:80至1:120g/mL。
9.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述N-[5-[4-[(1,1-二氧代-4-硫代吗啉基)甲基]苯基][1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺与水的比例为1:90至1:100g/mL。
10.如权利要求3所述的方法，其特征在于，在所述步骤(3)中将反应物冷却至室温，并且在室温下进行所述真空干燥。
11.一种式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐B晶型，其特征在于，
其XRPD图谱在2θ＝8.50，12.18，13.44，13.84，16.04，17.46，18.68，20.20，20.60，21.42，21.94，22.56，22.90，24.32，25.16，25.92，26.84，28.16，32.18，33.82处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。
12.如权利要求11所述的式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐B晶型，其特征在于，其具有与说明书附图图3基本上相同的XRPD图谱。
13.制备如权利要求11或12所述的式(I)的环丙烷甲酰胺盐酸盐B晶型的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)在式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐中加入有机溶剂与水的混合溶剂；
(2)在高于室温的温度下，将所述式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐在所述混合溶剂中悬浮，得到式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐的悬浮物；
(3)将所述式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐的悬浮物过滤、真空干燥从而得到所述式(I)的环丙烷甲酰胺盐酸盐B晶型。
14.如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐为A晶型。
15.如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂为酮类中的任意一种溶剂或者两种以上溶剂以任意比例的混合溶剂。
16.如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂为丁酮。
17.如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂与水的体积比例为40:1至80:1。
18.如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂与水的体积比例为60:1。
19.如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述高于室温的温度为50至70℃。
20.如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述高于室温的温度为60℃。
21.如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐与所述有机溶剂的比例为1:40至1:80g/mL。
22.如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐与所述有机溶剂的比例为1:60g/mL。
23.一种式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐D晶型，其特征在于，
其XRPD图谱在2θ＝7.44，10.24，10.66，11.86，14.20，15.64，17.18，18.08，21.20，22.12，23.50，23.98，24.92，26.30，27.38，32.78，34.28，38.74处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。
24.如权利要求23所述的式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐D晶型，其特征在于，其具有与说明书附图图5基本上相同的XRPD图谱。
25.制备如权利要求23或24所述的式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐D晶型的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)在式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐中加入无水有机溶剂；
(2)在高于室温的温度下，将所述式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐在所述有机溶剂中悬浮，得到式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐的悬浮物；
(3)将所述式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐的悬浮物过滤、真空干燥从而得到所述式(I)的环丙烷甲酰胺盐酸盐D晶型。
26.如权利要求25所述的方法，其特征在于，所述式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐为A晶型。
27.如权利要求25所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂为酮类中的任意一种溶剂或者两种以上溶剂以任意比例的混合溶剂。
28.如权利要求25所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂为丁酮。
29.如权利要求25所述的方法，其特征在于，所述高于室温的温度为50至70℃。
30.如权利要求25所述的方法，其特征在于，所述高于室温的温度为60℃。
31.如权利要求25所述的方法，其特征在于，所述式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐与所述有机溶剂的比例为1:100至1:150g/mL。
32.如权利要求25所述的方法，其特征在于，所述式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐与所述有机溶剂的比例为1:120g/mL。
33.一种式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐G晶型，其特征在于，
其XRPD图谱在2θ＝7.10，7.62，9.38，13.14，13.82，15.56，16.65，18.76，19.64，20.12，21.76，22.74，23.30，24.26，25.12，25.90，27.22，29.04，30.98，32.08处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。
34.如权利要求33所述的式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐G晶型，其特征在于，其具有与说明书附图图7基本上相同的XRPD图谱。
35.制备如权利要求33或34所述的式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐G晶型的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)在式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐中加入有机溶剂与水的混合溶剂；
(2)将所述式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐与所述混合溶的混合物挥发，得到中间产物；
(3)将所述中间产物真空干燥从而得到所述式(I)的环丙烷甲酰胺盐酸盐G晶型。
36.如权利要求35所述的方法，其特征在于，所述式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐为A晶型。
37.如权利要求35所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂为酮类中的任意一种溶剂或者两种以上溶剂以任意比例的混合溶剂。
38.如权利要求35所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂为丙酮或丁酮。
39.如权利要求35所述的方法，其特征在于，水与所述有机溶剂的体积比例为8:1至1:4。
40.如权利要求35所述的方法，其特征在于，水与所述有机溶剂的体积比例为4:1至1:1。
41.如权利要求35所述的方法，其特征在于，在所述步骤(2)中将所述式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐与所述混合溶的混合物在室温下挥发。
42.如权利要求35所述的方法，其特征在于，所述式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐与所述混合溶剂的比例为1:120至1:300g/mL。
43.如权利要求35所述的方法，其特征在于，所述式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐与所述混合溶剂的比例为1:150至1:200g/mL。
44.一种式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐M晶型，其特征在于，
其XRPD图谱在2θ＝7.48，13.78，15.42，15.88，17.66，18.08，19.22，20.88，21.64，22.54，23.78，24.26，25.16，25.82，26.58，27.86，28.78，29.62处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。
45.如权利要求44所述的式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐M晶型，其特征在于，其具有与说明书附图图9基本上相同的XRPD图谱。
46.制备如权利要求44或45所述的式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐M晶型的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)在式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐中加入无水有机溶剂；
(2)在高于室温的温度下，将所述式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐在所述有机溶剂中悬浮，得到式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐的悬浮物；
(3)将所述式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐的悬浮物过滤、在室温下真空干燥从而得到所述式(I)的环丙烷甲酰胺盐酸盐M晶型。
47.如权利要求46所述的方法，其特征在于，所述式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐为A晶型。
48.如权利要求46所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂为腈类中的任意一种溶剂或者两种以上溶剂以任意比例的混合溶剂。
49.如权利要求46所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂为乙腈。
50.如权利要求46所述的方法，其特征在于，所述高于室温的温度为40至70℃。
51.如权利要求46所述的方法，其特征在于，所述高于室温的温度为50至60℃。
52.如权利要求46所述的方法，其特征在于，所述式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐与所述有机溶剂的比例为1:80至1:120g/mL。
53.如权利要求46所述的方法，其特征在于，所述式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐与所述有机溶剂的比例为1:90至1:100g/mL。
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|---|---|---|---|---|
| CN102482273A (zh) * | 2009-06-26 | 2012-05-30 | 加拉帕戈斯股份有限公司 | 作为jak抑制剂的5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺化合物 |
| WO2015117981A1 (en) * | 2014-02-07 | 2015-08-13 | Galapagos Nv | Novel salts and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders |
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|---|---|---|---|---|
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| WO2015117981A1 (en) * | 2014-02-07 | 2015-08-13 | Galapagos Nv | Novel salts and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2017162139A1 (zh) * | 2016-03-21 | 2017-09-28 | 苏州晶云药物科技有限公司 | 用于治疗或预防jak相关疾病药物的盐酸盐晶型及其制备方法 |
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