EA030750B1 - Противомикробная полиамидная композиция и способ лечения мастита - Google Patents

Противомикробная полиамидная композиция и способ лечения мастита Download PDF

Info

Publication number
EA030750B1
EA030750B1 EA201591812A EA201591812A EA030750B1 EA 030750 B1 EA030750 B1 EA 030750B1 EA 201591812 A EA201591812 A EA 201591812A EA 201591812 A EA201591812 A EA 201591812A EA 030750 B1 EA030750 B1 EA 030750B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
sixteen
composition according
acid
polyamide
veterinary composition
Prior art date
Application number
EA201591812A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201591812A1 (ru
Inventor
Сьюзан Манчини Кэйди
Изабела Галеска
Прадип К. Дхал
Original Assignee
Мериал, Инк.
Джензим Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мериал, Инк., Джензим Корпорейшн filed Critical Мериал, Инк.
Publication of EA201591812A1 publication Critical patent/EA201591812A1/ru
Publication of EA030750B1 publication Critical patent/EA030750B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G69/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic amide link in the main chain of the macromolecule
    • C08G69/02—Polyamides derived from amino-carboxylic acids or from polyamines and polycarboxylic acids
    • C08G69/26—Polyamides derived from amino-carboxylic acids or from polyamines and polycarboxylic acids derived from polyamines and polycarboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/785—Polymers containing nitrogen
    • A61K31/787—Polymers containing nitrogen containing heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/16—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/66—Polyesters containing oxygen in the form of ether groups
    • C08G63/668—Polyesters containing oxygen in the form of ether groups derived from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds
    • C08G63/672—Dicarboxylic acids and dihydroxy compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G73/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing nitrogen with or without oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule, not provided for in groups C08G12/00 - C08G71/00
    • C08G73/02—Polyamines
    • C08G73/0273—Polyamines containing heterocyclic moieties in the main chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G73/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing nitrogen with or without oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule, not provided for in groups C08G12/00 - C08G71/00
    • C08G73/02—Polyamines
    • C08G73/028—Polyamidoamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G73/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing nitrogen with or without oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule, not provided for in groups C08G12/00 - C08G71/00
    • C08G73/06—Polycondensates having nitrogen-containing heterocyclic rings in the main chain of the macromolecule
    • C08G73/0622—Polycondensates containing six-membered rings, not condensed with other rings, with nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C08G73/0627—Polycondensates containing six-membered rings, not condensed with other rings, with nitrogen atoms as the only ring hetero atoms with only one nitrogen atom in the ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G69/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic amide link in the main chain of the macromolecule

Abstract

Настоящее изобретение касается ветеринарных композиций и способов лечения и/или профилактики мастита у животных. В частности, настоящее изобретение касается лечения мастита у коров. Ветеринарные композиции включают в себя водорастворимые, местного действия, противомикробные аминовые функциональные полиамидные полимеры.

Description

Настоящее изобретение касается ветеринарных композиций и способов лечения и/или профилактики мастита у животных. В частности, настоящее изобретение касается лечения мастита у коров. Ветеринарные композиции включают в себя водорастворимые, местного действия, противомикробные аминовые функциональные полиамидные полимеры.
030750 B1
030750
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение в самом общем виде касается применения водорастворимых, противомикробных, аминовых функциональных полиамидов при получении безопасных и эффективных ветеринарных композиций. Изобретение также касается применения этих композиций для профилактики и лечения мастита у животных, в том числе у молочного скота. Предполагается, что композиции настоящего описания также могут применяться для профилактики и лечения инфекций, вызванных патогенами, проникающими в организм животных через восприимчивые слизистые оболочки, раны или при процедурах после или во время операций.
Уровень техники
Мастит является самым распространенным заболеванием молочного скота. При коммерческом разведении издержки из-за снижения качества молока могут быть очень существенными. Эти издержки могут быть связаны с сокращением производства и необходимостью выведения зараженного молока из поточной обработки. Мастит является воспалительной реакцией ткани вымени на какие-либо повреждения, из которых самыми распространенными являются бактериальные инфекции. Воспалительная реакция заключается в возрастании белков крови и лейкоцитов в ткани молочной железы и в молоке. Число соматических клеток (SCC) повышается от примерно 200000 SC/мл молока (у неинфицированных) до более 300000 SC/мл молока (при воспалении/заражении). Целью такой реакции является разрушение раздражителя, восстановление поврежденной ткани и возврат к нормальной функции вымени. Воспаление характеризуется: (a) отеком вымени, при этом стойкое воспаление приводит к повреждению тканей и замене секреторных тканей в вымени непродуктивной соединительной тканью, (b) свертыванием молока, при этом комки представляют собой затвердевшие лейкоциты, секреторные клетки и белки, и (c) снижением удоев. Кроме того, при заражении молока потребители подвергаются таким заболеваниям, как туберкулез, фарингит, Q-лихорадка, бруцеллез, лептоспироз и др.
Мастит начинается после того, как бактерии проникают через канал соска и попадают в часть соска, известную как цистерна. Существенные вызывающие мастит патогены включают, без ограничения, бактерии рода Staphylococcus spp. (включая S. aureus), Streptococcus spp. (включая S. agalactiae и S. dysgalactiae, и S. uberis) и Е. coli. Существуют два основных периода, во время которых это может произойти: в период лактации или вне периода лактации (в "сухой" период). В период лактации инвазия соска обычно происходит при доении. После дойки канал соска остается расширенным в течение 1-2 ч, тогда как у поврежденного соска канал может оставаться частично открытым постоянно. При этом облегчается проникновение в канал соска организмов из окружающей среды или тех, что находятся на поврежденной коже. Прикрепление бактерий к тканям, выстилающим цистерны и протоки, может помешать выцеживанию молока при доении и способствует возникновению инфекций. Бактерии в конечном итоге попадают в железистые ткани, где они воздействуют на альвеолярные клетки. Выделяемые бактериями токсины вызывают гибель или повреждение секретирующих молоко эпителиальных клеток, а эти клетки выделяют в кровоток вещества, повышающие проницаемость кровеносных сосудов. Это способствует переходу лейкоцитов из крови в альвеолы, где они функционируют, поглощая бактерии.
По завершении периода лактации и после прекращения периода доения на сезон канал соска закрывается формированием сосковой пробки из природного кератина. Это обычно происходит в течение 2-3 недель. Однако до формирования этой сосковой пробки канал соска остается открытым и очень подверженным бактериальной инфекции. Также возможно и то, что если сосковая пробка плохо развита, то возникает возможность для постоянного инфицирования. Так, у большинства коров формирование такой пробки занимает от 1 до 9 недель, а у почти 5% коров она не образуется никогда. Как правило, 50% сосков могут оставаться "открытыми" через 10 дней после пересыхания (например, см. Williamson JH, Woolford MW, Day AM. The prophylactic effect of a dry cow antibiotic against Streptococcus uberis. New Zealand Veterinary Journal (1995) 43, 228-234).
Для предотвращения новых случаев мастита во время "сухого" периода многие фермеры проводят профилактическую обработку коров антибиотиками интрамаммарно. Их вводят в виде пасты или геля, пропитанного антибиотиком. Для введения материала непосредственно в канал соска через отверстие у основания соска используется шприц. Профилактика мастита зависит от удержания в канале соска достаточного количества антибиотика для уничтожения тех бактерий, которые могут проникнуть в канал соска во время "сухого" периода. Однако в последнее время усиливаются опасения по поводу использования традиционных антибиотиков (например, бета-лактамов, макролидов и др.) для молочных коров. Это связано с двумя причинами: (a) возможным появлением остатков антибиотиков в молоке, что может вызывать проблемы при переработке молока при производстве кисломолочных продуктов, и (b) возможным появлением устойчивости бактерий к антибиотикам, передающейся от животных к человеку. Поэтому было бы весьма желательно разработать новые противомикробные средства, а также способы и композиции для их доставки, которые не страдают этими недостатками, для решения дорогостоящей проблемы мастита у молочных коров. Такие усовершенствованные противомикробные средства могут одинаково хорошо предохранять животных от многих патогенов, включая тех, что проникают через восприимчивые оболочки (например, ротовые, носовые, легочные и т.д.), раны и послеоперационные разрезы.
- 1 030750
Насчет дополнительной информации о современных достижениях в этой области см. US 2010/0143510 A1, to Merial Limited; US 6740322 B2, to the University of Saskatchewan; and WO 2014/001353 A1, to Bayer Animal Health.
Сущность изобретения
В одном аспекте настоящим изобретением предусмотрены безопасные и эффективные ветеринарные композиции, содержащие водорастворимые, противомикробные, аминовые функциональные полиамиды, имеющие общую структуру, приведенную в формулах I-V. Также предусмотрены некоторые конкретные способы синтеза, однако, поскольку раскрыто целое семейство противомикробных полиамидов, то специалисты смогут получить много других полиамидов, используя обычные методы.
В другом аспекте настоящим изобретением предусмотрены способы применения композиций для лечения и профилактики микробных инфекций у нуждающихся в этом животных. В предпочтительном воплощении предусмотрены противомикробные композиции местного действия, которые очень хорошо подходят для лечения и профилактики мастита у молочного скота.
В одном воплощении полиамид представляет собой соединение формулы (I)
но 0 или 1;
vi) q - целое число от 1 до 400;
vii) Qx означает NH, (Сх-Сх0)алкил, (С2-С9)гетероалкил, (С3-С30)циклоалкил, (С2-С9)гетероциклоалкил, (С6-Сх4)арил, (С2-С9)гетероарил;
viii) Qy означает NH-Rw, ΝΗ-ΟΗ2^”', (Сх-Сх0)алкил или (С6-См)арил;
при этом Rw отсутствует либо означает (Сх-Сх0)алкил, (С2-С9)гетероалкил, (С6-Сх4)арил или (С2С9)гетероарил;
ix) Rx и Ry независимо друг от друга означают фармацевтически приемлемую концевую группу.
В другом воплощении полиамид имеет структуру по формуле (II)
где:
i) m равно 0, 1, 2 или 3;
ii) n равно 0, 1, 2 или 3;
iii) o равно 0, 1, 2 или 3;
iv) p равно 0 или 1;
v) r равно 0 или 1;
vi) q - целое число от 1 до 400;
vii) Qx означает NH, (Сх-Сх0)алкил, (С2-С9)гетероалкил, (С3-Сх0)циклоалкил, (С2-С9)гетероциклоалкил, (С6-С14)арил, (С2-С9)гетероарил;
viii) Qy означает NH-Rw, NH-GH-RW (Сх-Сх0)алкил или (С6-См)арил;
при этом Rw отсутствует либо означает (Сх-Сх0)алкил, (С2-С9)гетероалкил, (С6-С34)арил или (С2С9)гетероарил;
ix) Rx и Ry независимо друг от друга означают фармацевтически приемлемую концевую группу;
x) каждый X- независимо означает галоген или любой фармацевтически приемлемый анион;
xi) Y1 и Y2 независимо друг от друга означают H или (Сх-Сх0)алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из (Сх-Сх0)алкила, (С2С9)гетероалкила, (С3-С10)циклоалкила, (С2-С9)гетероциклоалкила, (С6-Сх4)арила, (С2-С9)гетероарила, (QСх0)алкиламина, ^-О-(Сх-С10)алкила, -О(О)С-(Сх-Сх0)алкила, (Сх-С^алкил-СООЦ (С3-Сх0)циклоалкилСООЦ -(О)СЩ, -ОЦ амидогруппы, дигидроксигруппы, представленной формулой (D)
- 2 030750
где d - целое число от 0 до 25; или
полиэтиленгликолевой группы, представленной формулой (E)
где e - целое число от 1 до 25.
В следующем воплощении полиамид имеет структуру по формуле (III)
(C2-C9)гетероалкил, (C3-C10)циклоалкил, (С2-С9)гетерогде:
i) m равно 0, 1, 2 или 3;
ii) n равно 0, 1, 2 или 3;
iii) o равно 0, 1, 2 или 3;
iv) p равно 0 или 1;
v) r равно 0 или 1;
vi) q - целое число от 1 до 400;
vii) Qx означает NH, (СгС10)алкил, циклоалкил, (С6-С14)арил, (С2-С9)гетероарил;
viii) Qy означает NH-Rw, NH-CH2-Rw, (СгС10)алкил или (С6-С14)арил,
при этом Rw отсутствует либо означает (С1-С10)алкил, (С2-С9)гетероалкил, (С6-С14)арил или (С2С9)гетероарил;
ix) Rx и Ry независимо друг от друга означают фармацевтически приемлемую концевую группу;
x) X- означает галоген или любой фармацевтически приемлемый анион;
xi) Y1 означает H или (С1-С10)алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из (С1-С10)алкила, (С2-С9)гетероалкила, (С3-С10)циклоалкила, (С2-С9)гетероциклоалкила, (С6-С14)арила, (С2-С9)гетероарила, (С1-С10)алкиламина, -8-О-(С1-С10)алкила, -О(О)С-(С1-С10)алкила, -(СгС^алкил-СООЦ (C3-C10)циклоалкил-COOH, -(О)СЩ, -OH, амидогруппы, дигидроксигруппы, представленной формулой (D)
где d - целое число от 0 до 25; или
полиэтиленгликолевой группы, представленной формулой (E)
где e - целое число от 1 до 400.
В следующем воплощении полиамид имеет структуру по формуле (IV)
- 3 030750
где:
i) u равно 0, 1, 2 или 3;
ii) v равно 0, 1, 2 или 3;
iii) q - целое число от 1 до 400;
iv) Qx означает NH, (С^С^алкил, (C2-C9)гетероалкил, (C3-C10)циклоалкил, (С2-С9)гетероциклоалкил, (С6-С14)арил, (С2-С9)гетероарил;
v) Qy означает NH-Rw, NH-CH2-Rw, (С1-С10)алкил или (С6-С14)арил,
при этом Rw отсутствует либо означает (С1-С10)алкил, (С2-С9)гетероалкил, (С6-С14)арил или (С2С9)гетероарил;
vi) Rx и Ry независимо друг от друга означают фармацевтически приемлемую концевую группу.
В следующем воплощении полиамид имеет структуру по формуле (V)
где:
i) u равно 0, 1, 2 или 3;
ii) v равно 0, 1, 2 или 3;
iii) q - целое число от 1 до 400;
iv) Qx означает NH, (С1-С10)алкил, (С2-С9)гетероалкил, (С3-С10)циклоалкил, (С2С9)гетероциклоалкил, (С6-С14)арил, (С2-С9)гетероарил;
v) Qy означает NH-Rw, NH-CH2-Rw, (С1-С10)алкил или (С6-С14)арил, при этом Rw отсутствует либо означает (С1-С10)алкил, (С2-С9)гетероалкил, (С6-С14)арил или (С2-С9)гетероарил;
vi) Rx и Ry независимо друг от друга означают фармацевтически приемлемую концевую группу;
vii) каждый X- независимо означает галоген или любой фармацевтически приемлемый анион;
viii) Y1 и Y2 независимо друг от друга означают H или (С1-С10)алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из (С|-С|0)алкила, (С2С9)гетероалкила, (С3-С10)циклоалкила, (С2-С9)гетероциклоалкила, (С6-С14)арила, (С2-С9)гетероарила, (CiСю)алкиламина, -8-О-(Сх-С10)алкила, -О(О)С-(С1-С10)алкила, -(С^С^алкил-СООД (С3-С10)циклоалкил-
где d - целое число от 0 до 25; или
полиэтиленгликолевой группы, представленной формулой (Е):
где e - целое число от 1 до 400.
Целью настоящего изобретения не является охват изобретением каких-либо ранее известных продуктов, способов получения продуктов или способов применения продуктов, поэтому заявители оставляют за собой право отказаться и настоящим заявляют об отказе от любых ранее известных продуктов, процессов или способов. Также отметим, что изобретение не должно охватывать в рамках изобретения любые продукты, способы получения продуктов или способы применения продуктов, которые не соответствуют письменному описанию и не удовлетворяют требованиям ЦБРТО (35 USC § 112, первый абзац) или ЕРО (статья 83 ЕРС), поэтому заявители оставляют за собой право отказаться и настоящим за- 4 030750
являют об отказе от любых ранее описанных продуктов, способов получения продуктов или способов применения продуктов.
Эти и другие воплощения раскрыты или вытекают из и охвачены приведенным далее подробным описанием.
Подробное описание изобретения
В одном аспекте изобретения предусмотрены ветеринарные композиции, содержащие водорастворимые, противомикробные, аминовые функциональные полиамиды, которые применимы для лечения и профилактики мастита. Противомикробные полиамиды могут представлять собой любые полиамиды, представленные формулой I, II, III, IV или V. В предпочтительном воплощении полиамиды выбирают из числа 25 полимеров (A-Y), представленных в табл. 1. В дополнение к приведенным здесь особенно эффективным противомикробным полиамидам, специалисты могут идентифицировать и других активных представителей данного семейства при проведении дополнительных экспериментов.
Как видно из приведенных ниже примеров, полиамиды B и C особенно эффективны против целого ряда вызывающих мастит патогенов даже на таком низком уровне, как 0,25 мкг/мл. Полиамиды U и W особенно эффективны против Mycoplasma bovis (вызывает трудноизлечимые респираторные инфекции, отит среднего уха, артрит, мастит и ряд других заболеваний крупного рогатого скота), а полиамиды B-D и G особенно эффективны против Moraxella bovis (вызывает бычий кератоконъюнктивит или "розовые глаза").
Важно отметить, что значения "MW" в табл. 1 означают "средневзвешенные молекулярные массы" при определении методом эксклюзионной хроматографии (SEC), то есть водного варианта GPC. При этом в настоящем изобретении, к примеру, "полимер B" служит для обозначения композиций, содержащих полимер B со средневзвешенной молекулярной массой MW в 7,76 кДа. Более того, "MW" служит для обозначения "средневзвешенной молекулярной массы", если не указано иначе.
Как видно из табл. 1, все полимеры В, C и D имеют одинаковую повторяющуюся структуру (которая определяется здесь как поли(4,4'-триметилендипиперидин-биспропановая кислота-диаминопропан)), но различные средневзвешенные MW. Кроме того, данные MIC свидетельствуют, что полимеры B, C, D, как правило, сравнительно эффективны против целого ряда патогенов. Таким образом, заявитель показал, что целый ряд сополимеров типа 4,4'-триметилендипиперидин-биспропановая кислота-диаминопропан с различными значениями MW являются активными противомикробными средствами (то есть в диапазоне от по меньшей мере 2,5 г/моль до 10,6 г/мл).
Используемые в настоящем изобретении полимеры содержат следующие повторяющиеся звенья: A [4,4'-триметилендипиперидин-биспропановая кислота-4,4'-дипиперидин]; B-D [4,4'-триметилендипиперидин-биспропановая кислота-диаминопропан]; E [2,2'-бипирролидин-биспропановая кислотапентадиамин]; G [4,4'-триметилендипиперидин-биспропановая кислота-диаминопропан]; H [4,4'-триметилендипиперидин-биспропановая кислота-Л-(2-аминоэтил)-диаминоэтан]; I [4,4'-триметилендипиперидин-биспропановая кислота-П-(3-аминопропил)-1,3-пропандиамин]; J [4,4 '-триметилендипиперидинбиспропановая кислота-3,3'-диамино-Ы-метилдипропиламин; K [4,4'-дипиперидинбиспропановая кислота-2,2'-диаминодиэтиламин]; L [4,4'-дипиперидинбиспропановая кислота-2,2'-диамино-П-метилдиэтиламин]; M [4,4'-дипиперидинбиспропановая кислота-3,3'-диаминодипропиламин]; N [4,4'-дипиперидинбиспропановая кислота-3,3'-диамино-^метил-дипропиламин]; O [4,4'-триметилендипиперидин-1,3диаминопропан-^№-ди-3-пропионовая кислота]; P [4,4'-триметилендипиперидин-биспропановая кислота-^№-диметил-1,3-диаминопропан]; R [4,4'-триметилендипиперидин-биспропановая кислота-4,4'дипиперидин]; S [4,4'-триметилендипиперидин-биспропановая кислота-диаминопропан] и T [4,4'триметилендипиперидин-биспропановая кислота-^глицидол-диэтилентриамин].
Итак, настоящим изобретением предусмотрены новые и неочевидные композиции противомикробных полиамидов и способы их применения для лечения и профилактики мастита у животных. В общем, способы включают введение инфицированным животным эффективного количества ветеринарной композиции для устранения или избавления, полного или в значительной степени, от вызывающих мастит патогенов. Как изложено ниже, эти полиамидные соединения также высоко активны против целого ряда других существенных патогенов человека и животных. Кроме того, как было показано на мышах и крысах, эти полиамиды хорошо переносятся. Например, максимально допустимая доза сополимера 4,4'триметилендипиперидин-биспропановой кислоты с 1,3-диаминопропаном составляет 5 мг/кг (в/б) и 40 мг/кг (в/в).
- 5 030750
Таблица 1. Двадцать пять противомикробных аминовых функциональных полиамидов. "MW" = средневзвешенная молекулярная масса
№ ID Структура MW (кДа)
А /-\ Ν“ 0 0 η 10,6
В о О 7,76
С О О 3,35
D О О 2,5
Е О \-N О7 '-у -Ry q з,о
F 4,2
G О NH2+ СГ NH2+ СГ О 2,0
Н - 0 - 3-10
I О Αγ^Ο'^'^Ο'^^ιΓ^ίί'^ О 5,0
J О 5,0
- 6 030750
К '', H \_/ \_/ H J 7,0
L О о 5,0
М о ° . " N N \-/ \ H \_/ \_/ H H 5,4
N 0 0 " N r/ \-/ \ N N H \_/ \_/ Η I 5,5
О X 0 0 10,0
Р 0 0 'χ. 5,4
Q . о о J 7,5
R 0 0 3-10
S О NH2+ СГ NH2+ СГ О 4,9
т - / \ / \ H H ’ / \ / \ H H 0 0 0 ( 0 - L )-OH J OH 4,5
и 1 41 0 Ν^7χ/4/\^Ν 1 ν^τ\ζ Ν yxl^xzh7 η ο 11 ~10
V 4 νψΫ^/χί^'Χ74'' 4 β \ л/\/ Ν 2^7νΝ γ\ 1 ο Vy ϋ 8,4
W ~10
X Η Γγ^ΥΊ Η -Τ/-·.><> Ο 0 J η 5-10
Y I n 5-10
Ветеринарные композиции по изобретению могут иметь вид загущенных (или модифицированных по вязкости) растворов, гелей, мазей, суспензий, паст или любых других подходящих дозовых форм. На- 7 030750
пример, лекарственной формой может быть гель, который безопасен и легко вводится в соски молочной коровы. Вязкость такого геля можно регулировать с помощью любых ветеринарно или фармацевтически безопасных и эффективных модификаторов реологии/вязкости. В одном воплощении ветеринарный гель может быть тиксотропным, при этом его вязкость уменьшается при применении усилия сдвига (например, сдавливание тюбика зубной пасты вызывает вытекание пасты). Так, в одном из воплощений композиции могут разжижаться при сдавливании.
В других воплощениях композиции по изобретению могут включать одно или несколько дополнительных активных веществ. Например, в тех случаях, когда композиция вводится молочному скоту по окончании лактации (т.е. в начале "сухого" периода), может потребоваться включить вещество, стимулирующее образование кератиновой пробки. В тех случаях, когда мышца сфинктера соска коровы зажата, можно использовать композиции несколько более высокой вязкости, чтобы улучшить удерживание в молочной железе. Противомикробные полимеры также можно добавлять к другим уже известным или находящимся в разработке пастам или гелевым композициям для "сухого" периода. Вязкость композиции можно измерить, к примеру, с помощью цифрового вискозиметра Brookfield LV-E; можно использовать различные скорости измерения.
Композиция в идеале должна быть стерилизована, чтобы обеспечить хорошую стабильность при хранении. В одном воплощении вязкость композиции до стерилизации выше, чем у композиции после стерилизации, с учетом потери вязкости, которая могут возникнуть при стерилизации. В другом воплощении вязкость композиции до стерилизации ниже, с учетом вызываемого стерилизацией повышения вязкости.
В одном воплощении вязкость композиции регулируется или "настраивается" в ответ на условия внутри молочной железы, включая температуру, pH или то и другое. В предпочтительном воплощении вязкость композиции возрастает при воздействии pH, типичного для молока внутри молочной железы. В другом воплощении композиция представляет собой термообратимую композицию на водной основе, которая весьма текуча перед введением, но быстро образует гель при воздействии температуры вымени животного. Такая зависимая от ситуации или окружающей среды вязкость может быть достигнута путем включения в композицию различных зависимых от ионной силы, температуры или pH полимеров. Неисчерпывающие примеры pH-зависимых модификаторов реологии микрогеля включают порошкообразные полимеры Carbopol® и набухающие в щелочи эмульсии (ASE) полимеров, содержащие карбоксильные группировки. Г лавной особенностью этих материалов является сильное возрастание диаметра отдельных частиц сшитого полимера при повышении pH выше значения pKa кислой группы. Другие модификаторы реологии могут включать сшитые амфифильные сополимеры алкилакрилатов и гидроксиалкильных сложных эфиров, которые активируются различными поверхностно-активными веществами.
Таким образом, для достижения требуемых реологических и вязкостных свойств, композиция может дополнительно включать ветеринарно приемлемый загуститель или модификатор реологии (TRM). TRM неисключительно включают в себя: производные целлюлозы, метилцеллюлозу (MC), этилцеллюлозу (EC), EC N50, гидроксиметилцеллюлозу (HMC), гидроксипропилцеллюлозу (HPC), гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC), гидроксиэтилцеллюлозу (HEC), полиэтиленгликоли (PEGs), полоксамеры, блок-сополимеры, перекрестно сшитые полимеры на основе акриловой кислоты, карбомеры, полимеры Carbopol®, набухающие в щелочи эмульсии (ASE) полимеров, полисахариды, модифицированные полисахариды, модифицированные крахмалы, частично или полностью желатинизированный крахмал, стеарат алюминия, 12-гидроксистеарин, Thixcin®, пчелиный воск, эмульгирующий воск, гидрогенизованное арахисовое масло, касторовое масло, гидрогенизованное касторовое масло, твердый/мягкий парафин, соли жирных кислот с металлами, мукоадгезивы, метосульфаты алкилтриаммония, цетерарил-октаноат, поливиниловый спирт, глицерин, хитозан, производные хитозана, триметилированный хитозан, ксантановая камедь, гуаровая камедь, гиалуроновая кислота, термореактивные гелеобразующие вещества, разжижающиеся при сдавливании (shear-thinning) вещества, застывающие при сдавливании (shear-gelling) вещества, поликарбофил, полиэтиленоксид, диоксид кремния, пирокремнезем, пирооксиды (fumed oxides) металлов, нетоксичные соли тяжелых металлов, гидрогенизованные масла, гидрогенизованное касторовое масло и их комбинации.
У TRM на основе целлюлозы (HPMC, HEC, HPC и т.п.) эффект желирования или загущения определяется как минимум 1) числом гидроксильных групп, доступных для образования H-связей; и 2) MW полимера. Как правило, TRM на основе целлюлозы с очень высоким MW образуют растворы со значительно большей вязкостью по сравнению с их аналогами с более низким MW (при том же содержании вес/объем в растворе). Специалистам известны эти особенности и они знают, как "довести" вязкость композиции до геля при любой разумной температуре. Так, в одном воплощении композиция переходит в гель при температуре вымени выделяющих молоко животных.
В другом воплощении присутствие TRM на основе целлюлозы в композиции связано с некоторым снижением вязкости (того же порядка) при переносе композиции из температуры около 20°C до температуры около 33°C. В таком воплощении композиция все еще очень хорошо удерживается в вымени и в то же время, вследствие большей смешиваемости жидкости в вымени (из-за снижения вязкости), API
- 8 030750
может высвобождаться сравнительно быстрее. Авторы изобретения полагают, что для достижения требуемого профиля вязкости можно использовать все обычно применяемые способы зависимого от температуры, давления/сдвига и/или pH доведения вязкости композиции.
Композиция также может быть загущена до такой степени, когда она считается "пастой". Консистенция пасты может быть достигнута добавлением достаточного количества кремнезема или другого подходящего загустителя. Мукоадгезивные и пастообразующие вещества могут способствовать более длительному времени удержания в вымени, в частности, при применении у "сухих" коров. В предпочтительном воплощении мукоадгезивным веществом может быть перекрестно сшитый полимер на основе акриловой кислоты, поликарбофил, хитозан (или его производные типа триметилированного хитозана), полиэтиленоксид либо их комбинации.
В одном воплощении композиция пасты может содержать по меньшей мере одну нетоксичную соль тяжелого металла, включая субнитрат висмута. Ветеринарно приемлемая паста также может содержать основу геля (содержащую жидкий парафин), стеарат алюминия и диоксид кремния. Особенно полезным TRM и тиксотропным веществом является пирокремнезем (fumed silica) типа Aerosil®. Однако при применении изобретения на практике можно использовать любые ветеринарно приемлемые пирооксиды металлов.
Ветеринарные композиции также могут содержать один или несколько антиоксидантов из числа альфа-токоферола, аскорбиновой кислоты, аскорбилпальмитата, фумаровой кислоты, яблочной кислоты, аскорбата натрия, метабисульфата натрия, н-пропилгаллата, BHA, BHT и монотиоглицерина. Композиции также могут содержать один или несколько консервантов из числа парабенов, бензалкония хлорида, бензетония хлорида, бензойной кислоты, бензилового спирта, бронопола, цетримида, хлоргексидина, хлорбутанола, хлоркрезола, крезола, имидомочевины, фенола, феноксиэтанола, фенилэтилового спирта, фенилмеркурацетата, фенилмеркурбората, фенилмеркурнитрата, сорбата калия, бензоата натрия, пропионата натрия, сорбиновой кислоты и тимеросала.
В предпочтительном воплощении модификатор реологии может быть выбран из 12-гидроксистеарина (Thixcin®), стеарата алюминия, производных целлюлозы (например, гидроксипропилцеллюлозы (HPC); гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMC); гидроксиэтилцеллюлозы (HEC); этилцеллюлозы (EC N50)), пчелиного воска, гидрогенизованного арахисового масла, касторового масла, твердого/мягкого парафина, солей жирных кислот с металлами и их комбинаций. При этом "по массе" означает содержание в процентах от общей массы композиции.
Таблица 2. Репрезентативные композиции, содержащие HEC
% масс. % масс. % масс. % масс. % масс.
НЕС (Natrasol 250НХ) 20 20 0 0 0
НЕС (Natrasol 250МХ) 0 0 25 25 15
Глицерин 80 40 75 35 35
Вода 0 40 0 40 50
В предпочтительном воплощении ветеринарная композиция содержит гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC) с вязкостью от 200 до 8000 сП. В предпочтительном воплощении вязкость составляет от 4000 до 6000 сП или же 5600 сП. Специалистам в области модификации реологии хорошо известно, что различная вязкость композиции может быть достигнута путем изменения либо молекулярной массы полимера (MW), либо его концентрации, либо того и другого. Особенно полезным является HPC под номером CAS 9004-65-3, хотя при практическом применении настоящего изобретения может использоваться любая другая ветеринарно-приемлемая модифицированная целлюлоза или крахмал. Для достижения требуемой вязкости состава и профиля высвобождения API можно использовать модифицированную целлюлозу во всем диапазоне MW (либо их комбинации). Например, для модификации высвобождения API можно использовать ионные гелеобразующие вещества, а для усиления удержания в вымени можно использовать сильно прошитые модифицированные целлюлозы.
- 9 030750
Таблица 3. Влияние температуры и скорости сдвига на вязкость растворов HPMC. MW = 86 кДа; CAS № 9004-65-3
Температура (°C) Скорость (об/мин) Крутящий момент (%) Вязкость (сП)
А0263-69А (2% НРМС в Н2О) 20 3 44,9 4479
20 6 84,8 4239
25 3 35,2 3519
25 6 66,9 3344
33 3 24,9 2499
33 6 47,0 2354
А0263-69В (-1,6% НРМС в Н2О) 20 3 14,5 1450
20 6 28,1 1405
25 3 п,о 1090
25 6 23,1 1160
33 3 7,00 690
33 6 14,6 725
Проводили оценку загущенных водных растворов гидроксипропилцеллюлозы (HPC/Klucel) в качестве модификаторов вязкости водных растворов. Как видно из табл. 4, вязкость раствора можно модулировать концентрацией и степенью (т.е. MW) полимера.
Таблица 4. Вязкость (в сП) водных растворов Klucel®, измеренная при 25 или 33°C
Раствор Klucel Вязкость при 25°C (сП) Вязкость при 33°C (сП)
EF 2,5% <20 <20
EF 5% <20 <20
EF 10% -400 -300
GF 1% < 10 < 10
GF 2,5% -360 -210
GF 5% -1120 -900
EFF 2,5% <5 <5
EFF 5% < 10 <5
EFF 10% -200 -140
В другом воплощении ветеринарная композиция дополнительно содержит полоксамер, который представляет собой тройной блок-сополимер полиэтиленоксида, полипропиленоксида и полиэтиленоксида [PEOa-PPOb-PEOa]. Различные представители этого класса полимеров, например, Poloxamer 188 и Poloxamer 407, проявляют инверсную термочувствительность в физиологическом диапазоне температур. Так, эти полимеры растворимы в водных растворах при низкой температуре, но образуют гель при более высоких температурах. Poloxamer 407 является биосовместимым блок-сополимером полиоксопропиленполиоксоэтилен со средней молекулярной массой около 12500 и долей полиоксопропилена около 30%. Такие обратимо желирующие системы полезны там, где нужно обрабатывать материал в жидком состоянии, но применять предпочтительно в гелеобразном состоянии или более вязком состоянии.
В другом воплощении ветеринарная композиция содержит ветеринарно приемлемое минеральное масло или сложные эфиры жирных кислот природного происхождения либо их смеси, которые пригодны в качестве носителя противомикробного полиамида и при этом полностью приемлемы для интрамаммарного введения.
Минеральные масла представляют собой смеси жидких углеводородов, известных в медицине как жидкий парафин, вазелиновое масло или вазелин, например, из United States Pharmacopoeia (USP) или British Pharmacopoeia (BP). Особенно хорошие результаты достигаются с жидким парафином. Жидкий парафин (минеральное масло) представляет собой смесь жидких насыщенных углеводородов из нефти.
Сложные эфиры жирных кислот природного происхождения обычно получают из жирных кислот с последующей этерификацией их заданным спиртом. Коммерчески доступно фракционированное растительное масло заданного состава. Например, Miglyol® 812 (каприновые/каприловые триглицериды) и Miglyol® 840 (дикаприлат/капрат пропиленгликоля).
В одном воплощении ветеринарная композиция содержит микрокристаллический воск, олеоилполиоксоглицерид и хлопковое масло. В другом воплощении композиция содержит гидрогенизованное арахисовое масло, моностеарат алюминия и арахисовое масло. Если требуется эмульсия (например, для включения масляных компонентов), то в композицию можно добавить поверхностно-активные вещества, в том числе олеоил-полиоксил-6-глицериды. Так, в одном воплощении композиция может представлять собой эмульсию, при этом противомикробный API-полимер растворен в водной фазе.
Кроме того, композиции могут содержать и другие ингредиенты, помимо API, как-то модификаторы pH, антиоксиданты, консерванты и красители. Эти соединения хорошо известны в области составления лекарственных средств. В данные композиции можно добавлять антиоксиданты, такие как альфатокоферол, аскорбиновая кислота, аскорбилпальмитат, фумаровая кислота, яблочная кислота, аскорбат натрия, метабисульфат натрия, н-пропилгаллат, BHA (бутилированный гидроксианизол), BHT (бутилированный гидрокситолуол), монотиоглицерин и др. Антиоксиданты обычно добавляют в композиции в количестве от 0,01% до 2,0% в пересчете на общий вес композиции, при этом особенно предпочтительно
- 10 030750
от 0,05 до 1,0%. Консерванты, такие как парабены (метилпарабен и/или пропилпарабен), обычно используются в композициях в количестве от 0,01 до 2,0%, при этом особенно предпочтительно от 0,05 до 1,0%.
Другие консерванты - бензалконий хлорид, бензетоний хлорид, бензойная кислота, бензиловый спирт, бронопол, бутилпарабен, цетримид, хлоргексидин, хлорбутанол, хлоркрезол, крезол, этилпарабен, имидомочевина, метилпарабен, фенол, феноксиэтанол, фенилэтиловый спирт, фенилмеркурацетат, фенилмеркурборат, фенилмеркурнитрат, сорбат калия, бензоат натрия, пропионат натрия, сорбиновая кислота, тимеросал и др. Диапазоны этих соединений составляют от 0,01 до 5 мас.% конечной композиции. Также могут быть добавлены красители, чтобы облегчить полное нанесение препарата и визуализацию удержания в вымени либо маркировку пораженной части. Предпочтительные диапазоны составляют от 0,5 до 25 мас.%.
В другом воплощении полиамидная композиция эффективна против отита у животныхкомпаньонов, в том числе у собак. Ветеринарные композиции, содержащие любой из полимеров B-D, проявляют хорошую эффективность против Staphylococcus spp., которые обычно встречаются в ушах у собак. Полимеры растворимы в воде и могут быть легко заключены в носители, обладающие адгезивными или гелеобразующими свойствами in situ (например, термореактивные полимеры). Так, в предпочтительном воплощении изобретения предусмотрены мази (или другие подходящие адгезивные композиции полиамидов), которые могут образовывать гель при контакте с ушным каналом, для лечения отита у собак или кошек.
В одном воплощении композиция может быть составлена в виде спрея или пластыря для таких показаний, как "розовые глаза" и другие, при которых требуется наружное нанесение. Спрей может содержать мукоадгезивное средство, модификатор вязкости, быстро испаряющийся растворитель либо их комбинации. Спрей может быть составлен так, чтобы образовался гель после испарения растворителя. В одном воплощении пластырь (например, резервуар или матрикс) можно нанести возле и/или выше заданного участка (например, глаза при "розовых глазах"), что позволит высвобождение API контролируемым и/или пролонгированным образом.
"Замещенный" означает замещение углерода в алкильной, гетероциклической или арильной группе одним или несколькими неуглеродными заместителями. Неуглеродные заместители выбираются из азота, кислорода и серы.
"Незамещенный" означает то, что группа состоит только из водорода и углерода.
Термин "полимер" обозначает молекулы, состоящие из повторяющихся звеньев. Термин "повторяющееся звено" или "мономер" обозначает группу в полимере, которая повторяется или появляется несколько раз в полимере. Полимер может представлять собой сополимер, если повторяющиеся звенья или "сомономеры" химически и структурно отличаются друг от друга.
Термин "фармацевтически приемлемый анион" означает такой анион, который подходит для фармацевтического применения. Фармацевтически приемлемые анионы включают, без ограничения, галогениды, карбонат, бикарбонат, сульфат, бисульфат, гидроксид, нитрат, персульфат, сульфит, ацетат, аскорбат, бензоат, цитрат, дигидрогенцитрат, гидрогенцитрат, оксалат, сукцинат, тартрат, таурохолат, гликохолат и холат.
Термин "фармацевтически приемлемая концевая группа" означает такую концевую группу, которая подходит для фармацевтического применения. Примеры фармацевтически приемлемых концевых групп включают, без ограничения, H, (C1-C10) алкил, (С2-С9)гетероарил, (С3-С10)циклоалкил, (С2-С9)гетероциклоалкил, (Сб-СЩарил, (С2-С9)гетероарил, (С1-С!0)алкиламин, -О(О)С-(С1-Ск))алкил, (С-СДалкил-СООН, (С3-Ск))циклоалкил-СООН, -(О)СН3, -ОН, амидогруппу, группу гуанидина, гуанидиний хлорида, гуанидинбензола, дигидроксигруппу и группу полиэтиленгликоля.
Термин "эффективное количество" раскрытых аминовых функциональных полиамидов означает количество, достаточное для получения терапевтического и/или профилактического эффекта на определенное заболевание, подлежащее лечению, как-то количество, которое приводит к предотвращению или уменьшению симптомов, связанных с маститом. Точное количество раскрытых аминовых функциональных полиамидов, которое следует вводить, зависит от типа и тяжести мастита или подлежащей лечению инфекции и от таких характеристик животного, как общее состояние здоровья, возраст, масса тела и переносимость лекарственных средств.
Итак, настоящее изобретение, в предпочтительном воплощении, направлено на ветеринарные композиции полиамидов и применение этих композиций для профилактики или лечения мастита у вырабатывающих молоко млекопитающих (кроме человека). Ветеринарные композиции хорошо подходят для интрамаммарного (IMM) введения, во время дойного или "сухого" периода. Композиции особенно хорошо подходят для IMM введения, так как противомикробные полиамиды практически не способны проходить через "барьер молоко-кровь" (вследствие их заряда и сравнительно большой молекулярной массы). Например, средняя молекулярная масса полиамидов типа "полимера В" более чем в 10 раз выше, чем у цефтиофура, хорошо известного антибиотика системного действия. Препараты, которые проходят через барьер кровь-молоко, как правило, делают это посредством пассивной диффузии. При pH молока от 6,4 до 6,8 концевые группы противомикробных полимеров должны оставаться заряженными, тем самым исключая их из кровообращения.
- 11 030750
В одном воплощении способа, эффективное количество композиции полиамида вводится IMM инфицированным животным для получения у животного такого уровня несистемной/местной экспозиции полиамида, который будет достаточным для устранения или излечения вызывающей мастит инфекции. В предпочтительном воплощении уровень местной (например, в канале соска) экспозиции будет достаточным для полного устранения или излечения микробной инфекции. В более предпочтительном воплощении полиамид достаточно долго остается несистемным, так что потребуется лишь минимальное время воздержания от дойки. В еще более предпочтительном воплощении воздержание от дойки должно составлять только менее 24 часов. В идеале, после обработки каналов сосков композицией полиамида местного действия почти не потребуется воздержание от доения.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения, предусмотрен способ лечения мастита, включающий введение страдающим маститом млекопитающим (кроме человека) эффективного количества ветеринарной композиции, содержащей аминовый функциональный полиамидный полимер.
В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения, предусмотрен способ профилактики мастита, включающий введение млекопитающим (кроме человека) эффективного количества ветеринарной композиции, содержащей противомикробный аминовый функциональный полиамидный полимер.
В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения, предусмотрено применение ветеринарной композиции, содержащей противомикробный аминовый функциональный полиамидный полимер, для лечения или профилактики мастита у млекопитающих (кроме человека).
В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения, предусмотрено применение аминовых функциональных полиамидных полимеров для изготовления интрамаммарной ветеринарной композиции для лечения или профилактики мастита у млекопитающих (кроме человека).
В соответствии с предпочтительным воплощением применения для изготовления, композиция, предпочтительно ветеринарная композиция, содержит противомикробный аминовый функциональный полиамид.
В настоящем изобретении "полное излечение" означает, что данный режим лечения привел к существенному уменьшению инфицирующих патогенов, а клинические признаки, обусловленные патогеном, не возвращаются. Например, "полное излечение" коровы от бактерий (вызвавших мастит) означает, что у неё будет меньше чем 300000 SC/мл молока. Поскольку SCC является показателем собственной иммунной реакции животного против патогена, то ожидается, что SCC будет оставаться на "пиковом уровне мастита" в течение некоторого времени после того, как композиция излечит инфекцию. Поэтому, когда здесь приводятся концентрации SCC после лечения, то предполагается, что прошел достаточный срок для того, чтобы корова вернулась к исходной концентрации SCC в молоке до инфекции. Исходное значение SCC может меняться в зависимости от породы и между представителями одной породы, но специалист сможет установить, согласуется ли данное значение SCC после лечения с инфекцией или отсутствием инфекции у коровы.
В предпочтительном воплощении при полном излечении у коровы будет менее 250 000 SC/мл. В еще более предпочтительном воплощении, по прошествии подходящего времени для восстановления (после лечения), при полном излечении у коровы будет не более 200 000 SC/мл молока. В любом случае, у коровы после лечения должно быть примерно столько же SC/мл, как у неинфицированных групп (например, у совместно содержащегося молочного скота примерно той же породы и примерно того же возраста).
Фармацевтические композиции
В соответствии с настоящим изобретением, используемая при данном лечении ветеринарная композиция содержит водорастворимый противомикробный полиамидный полимер. Особенно эффективными полиамидами являются полимеры B, C, D, U и T.
Ветеринарная композиция предназначается для интрамаммарного препарата местного действия. Предпочтительные интрамаммарные противомикробные полиамиды не проникают в системный кровоток либо делают это только в исчезающе малой степени. В одном воплощении ветеринарная композиция представляет собой интрамаммарный препарат, который вводится через отверстие соска для лечения или профилактики мастита у вырабатывающих молоко млекопитающих (кроме человека).
В настоящем изобретении термин "ветеринарно эффективное количество" означает такую дозу, которая достаточна для профилактики или лечения мастита у того животного, которому вводится композиция. Доза зависит от активного ингредиента, подлежащего лечению животного, состояния заболевания и тяжести заболевания. Определение этих факторов находится в пределах компетенции специалистов в данной области. Настоящее изобретение предпочтительно готовится в виде интрамаммарной мази, суспензии, раствора или геля.
Способы
Ветеринарная композиция по настоящему изобретению может применяться при профилактике или для лечения мастита у животных. Мастит может быть связан с несколькими патогенами, включая Е. coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Salmonella spp., Citrobacter spp., Serratia spp., Shigella spp., Edwardsiella spp., Hafnia spp., Morganella spp., Providencia spp., Yersinia spp., Staphylococcus aureus, Staphylococcus spp.,
- 12 030750
Pseudomonas spp., Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae, Streptococcus spp., Enterococci, Corynebacterium spp., Arcanobacterium spp., Actinomyces spp., Mycobacterium spp., Prototheca spp., Mycoplasma spp., Erwinia spp., Lactobacillus spp., среди прочих.
Композиция также может применяться при профилактике или для лечения инфекций, вызванных другими патогенами, у других животных.
Ветеринарная композиция может применяться для различных применений по таким способам применения и схемам дозировки, которые диктуются частотой доения и/или состоянием молочной железы у животных.
Ветеринарная композиция может применяться у всех вырабатывающих молоко млекопитающих (кроме человека), которые нуждаются в лечении или профилактике мастита, как-то крупный рогатый скот, верблюды, буйволы, козы или овцы, однако это особенно важно у тех жвачных, которые используются для производства молока для потребления человеком, как-то крупный рогатый скот, буйволы, овцы и козы.
Лечение мастита дает излечение или улучшение у животных, заболевших маститом, т.е. уменьшение по меньшей мере одного симптома мастита. Мастит означает воспаление молочной железы. Он характеризуется физическими, химическими и обычно бактериологическими изменениями в молоке и патологическими изменениями в железистой ткани. Изменения железистой ткани приводят к ряду симптоматических условий, таких как изменение цвета молока, наличие сгустков и наличие большого числа лейкоцитов. Клинически мастит отмечается как отечность, жар, боли и уплотнения в молочной железе, зачастую приводящие к деформации вымени. Воспаление вымени отмечаться визуально либо определяется при пальпации вымени. Во многих случаях диагностика субклинических инфекций зависит в большой степени от косвенных тестов, которые зависят от содержания лейкоцитов в молоке (хлопья, сгустки или серозное молоко), выявлении по меньшей мере 1 бактерии на 100 мл молока в вымени, повышении числа соматических клеток (SCC) обычно более чем 300 000 клеток/мл и/или повышении электропроводности молока по сравнению с нормой. Профилактика мастита означает предотвращение возникновения инфекции. Профилактика также включает лечение коров, которые не проявляют каких-либо признаков мастита, но находятся среди других коров, у которых есть по крайней мере один признак мастита, чтобы свести к минимуму или предотвратить перенос или потенциальный перенос мастита от одной коровы к другой.
Эффективность ветеринарной композиции при лечении мастита у животных определяется количественно в виде процента здоровых молочных желез (т.е. молоко из одного соска свободно от любых бактерий). В одном воплощении ветеринарная композиция оздоровляет по меньшей мере 50% молочных желез у животного. В другом воплощении ветеринарная композиция оздоровляет от 50% до 100% молочных желез у животного. В следующем воплощении ветеринарная композиция оздоровляет от 75% до 100% молочных желез у животного.
Ветеринарная композиция может вводиться интрамаммарно (IMM), через отверстие соска во внутреннюю полость молочной железы и связанную с ней систему протоков. Ветеринарная композиция может иметь вид мази, суспензии, раствора или геля.
Доза полиамида для обработки одного из четырех сосков может содержать от 20 до 3000 мг полиамида; от 100 до 2000 мг; от 200 до 1500 мг; от 250 до 1000 мг; от 300 до 500 мг или около 300 мг.
Доза для лечения или профилактики может вводиться неоднократно на протяжении от одного до восьми дней. В одном воплощении доза вводится один или два раза в день на протяжении от двух до восьми дней. В другом воплощении доза вводится один или два раза в день на протяжении от четырех до шести дней. Полагаем, что точное сочетание дозы и времени будет подвергаться целому ряду вариаций, а многочисленные комбинации, эффективные при лечении или профилактике заболеваний, могут быть легко установлены рядовыми специалистами в данной области с учетом настоящего изложения.
В свете вышеизложенного, должно быть ясно, что достигается несколько целей изобретения и получаются другие полезные результаты. Поскольку в описанных выше композициях, продуктах и процессах могут проводиться различные изменения, не выходящие за рамки изобретения, то предполагается, что весь материал, содержащийся в приведенном выше описании и представленный в прилагаемых таблицах, должен рассматриваться как иллюстративный и не в ограничительном смысле.
При введении элементов настоящего изобретения либо его предпочтительных воплощений, формы единственного числа подразумевают то, что существует один или несколько элементов. Термины "содержащий", "включающий" и "имеющий" являются инклюзивными и означают, что могут быть и другие элементы, чем те, что перечислены. Кроме того, термин "состоящий в основном из" подразумевает то, что могут быть и другие элементы, чем перечисленные, помимо тех, которые считаются "активными ингредиентами" (например, неактивные наполнители). Наконец, термин "состоящий" подразумевает то, что входят только перечисленные элементы.
Если не указано иначе, технические термины применяются в соответствии со стандартным употреблением. Определения общих терминов в молекулярной биологии можно найти в Benjamin Lewin, Genes V, published by Oxford University Press, 1994 (ISBN 0-19-854287-9); Kendrew et al. (eds.), The Encyclopedia of Molecular Biology, published by Blackwell Science Ltd., 1994 (ISBN 0-632-02182-9); and Robert
- 13 030750
A. Meyers (ed.), Molecular Biology and Biotechnology: a Comprehensive Desk Reference, published by VCH Publishers, Inc., 1995 (ISBN 1-56081-569-8).
Следующие примеры предназначаются просто для дальнейшего раскрытия и разъяснения настоящего изобретения. Поэтому примеры не следует рассматривать как ограничивающие объем изобретения или то, каким образом оно может быть реализовано.
Примеры
Пример 1. Минимальная ингибирующая концентрация (MIC) в бульоне
Оценивали противомикробную эффективность 25 противомикробных полимеров (и эритромицина) методом определения MIC. Для каждого опыта готовили путем разведения вдвое серийные разведения каждого противомикробного полимера по 2х от конечной концентрации (от 0,12 до 16 мкг/мл), а в лунки для отрицательного контроля вносили по 100 мкл состава без API. В целом композиции, содержащие противомикробные полимеры, действовали против патогенов сравнительно хорошо или даже лучше, чем эритромицин (ERY).
Таблица 5A. Описание бактерий, сред и условий инкубации при определении MIC
Организм Информация ио определению чувствительности
Среда Инкубация
Температура (°C) Атмосфера Время (ч)
Actinobacillus pleuropneumoniae VFM 36 ±2 5±2% СО2 20-24
Bordetella bronchiseptica МНВ 36 ±2 аэробная 16-20
Enterobacter spp. МНВ 36 ±2 аэробная 16-20
Escherichia coli МНВ 36 ±2 аэробная 16-20
Histophiius somni VFM 36 ±2 5±2% СО2 20-24
Klebsiella spp. МНВ 36 ±2 аэробная 16-20
Mannheimia haemoiytica МНВ 36 ±2 аэробная 18-24
Moraxella bovis МНВ 36 ±2 аэробная 16-24
Mycoplasma bovis НВ AN 36 ±2 аэробная 20-24
Pasteiirella multocida (собачья и BRD) МНВ 36 ±2 аэробная 18-24
Proteus mirabilis МНВ 36 ±2 аэробная 16-20
Pseudomonas aeruginosa МНВ 36 ±2 аэробная 16-20
Serratia marcescens МНВ 36 ±2 аэробная 16-20
Staphylococcus aureus (включая MRSA) МНВ 36 ±2 аэробная 16-20
Staphylococcus pseudlntermedlus (включая MRSP) МНВ 36 ±2 аэробная 16-20
Отриц. no коагулазе виды Staphylococcus МНВ 36 ±2 аэробная 16-20
Streptococcus agalactlae LHB 36 ±2 аэробная 20-24
Streptococcus cants LHB 36 ±2 аэробная 20-24
Streptococcus dysgalactiae LHB 36 ±2 аэробная 20-24
Streptococcus uberls LHB 36 ±2 аэробная 20-24
MHB = бульон Mueller-Hinton; LHB = бульон Mueller-Hinton с 3% лизированной бычьей крови; VFM = ветеринарная среда Fastidious; HBAN = модифицированный бульон Hayflick с Alamar Blue® и β-NAD
- 14 030750
Таблица 5B. Дополнительные сведения о бактериях
№ образца Образец Источник Изолят Заболевание/ животное
1-10 н/п разные Е. coli мастит
11-20 раны собаки Е. coli домашние
21-27 н/п молочная ферма Enterobacter spp. мастит
28-32 н/п молочная ферма Klebsiella spp. мастит
33 н/п молочная ферма К. oxytoca (SIM 0.38) мастит
34-35 н/п молочная ферма К. oxytoca мастит
36-37 н/п молочная ферма К. pneumoniae мастит
38-47 н/п разные К. pneumoniae домашние
48-57 раны собаки Proteus mirabilis домашние
58-67 раны собаки P. aeruginosa домашние
68-77 н/п разные Serratia marcescens мастит
78-87 легкие, дыхат. пути собаки/кошки B. bronchiseptica домашние
88-97 н/п разные Moraxella bovis коровы
98 н/п разные S. aureus мастит
108-122 люди (разные) н/п MRS1, aureus человек
123 нос собаки н/п MRS. aureus домашние
124-127 люди н/п MRS. aureus человек
128-137 раны собаки S. intermedius домашние
138-147 собака ISU MR S. pseudintermedius домашние
148-157 н/п молочная ферма (СО Dairy) отрицат. по коагулазе Staph. мастит
158-167 н/п разные M. haemolytica BRD
168-177 раны собаки P. multocida домашние
178-187 н/п разные P. multocida BRD
188-197 н/п молочная ферма Strep, agalactiae мастит
198-207 раны собаки Strep, canis домашние
208-213 н/п разные Strep, dysgalactiae мастит
214 н/п ISU Strep, dysgalactiae суставы коровы
215-216 н/п н/п Strep, dysgalactiae мастит
217 н/п собаки Strep, dysgalactiae домашние
218-227 коровы разные Strep, uberis мастит
228-237 легкие свиней разные A. pleuropneumoniae SRD
238-247 н/п разные 1listophilus somni BRD
248-257 7368 молочная ферма Mycoplasma bovis мастит
Таблица 6-1. Значения MIC (мкг/мл) против отдельных бактерий у 26 соединений
Соединение 5. aureus (Sta-3) АТСС 29213 Е. faecalis (Str-15) АТСС 29212 .S', pneumoniae (Str53) АТСС 49619 М. bovis (МВ-1) АТТС 25523 A. pleuro. (АС-1) АТТС 27090 Н. somni (Н-15) АТТС 700025
MIC (мкг/мл) Извести. диапазон MIC (мкг/мл) Извести. диапазон MIC (мкг/мл) Извести. диапазон MIC (мкг/мл) MIC (мкг/мл) MIC (мкг/мл)
А 16 ... 16 ... 16 ... 8 >16 >16
В 2 ... 2 ... 2 ... >16 >16 >16
С 1 ... 1 ... 2 ... >16 >16 >16
D 2 ... 2 ... 4 ... >16 >16 >16
Е >16 ... >16 ... >16 ... >16 >16 >16
F 8 ... >16 ... >16 ... >16 >16 >16
G 2 ... 4 ... 4 ... >16 >16 >16
н 4 ... 8 ... 16 ... >16 >16 >16
I 2 ... 8 ... >16 ... >16 >16 >16
J 4 ... >16 ... 16 ... >16 >16 >16
к 4 ... 16 ... >16 ... >16 >16 >16
L 16 ... >16 ... >16 ... >16 >16 >16
М 4 ... >16 ... >16 ... >16 >16 >16
N 4 ... 16 ... >16 ... >16 >16 >16
О 8 ... 16 ... 16 ... >16 >16 >16
Р >16 ... >16 ... >16 ... >16 >16 >16
Q >16 ... 16 ... 8 ... 4 >16 >16
R >16 ... 16 ... 16 ... 8 >16 >16
S 2 ... 2 ... 2 ... >16 >16 >16
т 2 ... 2 ... 2 ... >16 >16 >16
и 8 ... 4 ... 2 ... 2 >16 >16
V 4 ... 8 ... 16 ... >16 >16 >16
W 4 ... >16 ... >16 ... 0,5 >16 >16
X 8 ... 8 ... 8 ... >16 >16 >16
Y 4 ... >16 ... >16 ... >16 >16 >16
Егу 0,5 0,25-1 2 1-4 0,06 0,03-0,12 4, >8 8 1
Таблица 6-2. Значения MIC против Actinobacillus pleuropneumoniae
№ образца Соединения А-У Эритромицин (Егу)
228-231,235 >16 4
232-236 >16 8
237 >16 2
- 15 030750
Таблица 6-3. Значения MIC против Bordetella bronchiseptica
№ A, C-F, Н-О, R-TW, Y в G P,Q и V X Егу
78 > 16 16 8 16 16 16 8 8
79 > 16 8 8 16 16 16 8 8
80 > 16 16 8 16 8 16 8 2
81 > 16 8 8 16 16 16 8 8
82 > 16 8 8 16 8 16 8 2
83 > 16 16 8 16 8 8 8 8
84 > 16 8 16 16 8 8 8 8
85 > 16 8 8 16 8 16 8 >8
86 > 16 16 16 16 8 16 8 >8
87 > 16 8 8 8 8 16 8 8
Таблица 6-4. Значения MIC против Enterobacter spp.
№ А В С D Е, К-М F G н, Р,Х I J N 0,0 R S,T и V,Y W Егу
21 8 4 4 8 > 16 8 4 8 8 8 16 8 16 4 8 8 16 >8
22 >16 2 2 4 > 16 8 4 8 8 8 16 16 16 4 4 16 8 >8
23 16 2 2 4 > 16 >16 4 8 8 8 16 8 8 4 4 8 16 >8
24 16 4 2 4 > 16 8 4 8 4 8 8 8 16 2 4 8 8 >8
25 16 2 2 4 > 16 16 4 8 4 8 16 8 16 2 4 8 8 >8
26 16 2 2 4 > 16 16 4 8 4 4 8 8 16 2 4 8 16 >8
27 8 2 2 2 > 16 8 2 8 4 4 8 8 16 2 2 8 16 >8
Таблица 6-5. Значения MIC против Escherichia coli
№ А В С D Е, L, М F G Н I J К N
1 8 4 4 8 >16 8 4 8 8 8 16 16
2 8 4 4 8 >16 8 8 8 8 16 16 16
3 16 4 4 8 >16 8 8 8 8 8 16 16
4 16 4 4 8 >16 16 8 8 16 16 16 16
5 8 4 4 8 >16 8 4 8 8 8 16 16
6 8 4 4 8 >16 8 8 8 8 8 16 8
7 16 4 8 16 >16 16 8 8 8 8 >16 16
8 16 2 2 4 >16 16 4 8 8 8 8 16
9 8 4 4 8 >16 16 4 8 8 16 16 16
10 16 2 2 4 >16 8 4 8 4 8 16 16
11 8 4 4 8 >16 16 8 8 8 16 16 16
12 16 4 4 8 >16 16 4 8 8 8 16 16
13 16 4 4 8 >16 16 8 8 8 8 16 16
14 8 4 4 8 >16 16 8 8 16 16 16 16
15 16 4 4 8 >16 16 8 8 8 8 16 16
16 16 8 8 16 >16 16 8 8 8 16 16 16
17 16 8 8 16 >16 16 8 8 8 16 16 16
18 16 8 8 16 >16 16 8 16 8 16 16 16
19 8 4 4 16 >16 16 8 8 8 16 16 16
20 16 4 4 8 >16 16 8 8 8 8 16 16
№ О Р Q R S т и V W X Y Егу
1 8 8 8 16 4 4 8 8 16 8 8 2
2 16 8 8 16 8 8 8 8 16 8 8 >8
3 8 4 8 8 4 8 8 8 16 8 8 >8
4 8 8 8 16 4 4 8 8 16 8 8 >8
5 8 4 8 8 4 4 4 8 16 8 8 >8
6 16 8 8 8 4 4 8 8 >16 8 8 >8
7 8 8 8 8 4 8 8 8 16 8 8 >8
8 16 8 16 16 4 4 8 8 8 8 8 >8
9 8 8 8 16 4 4 8 16 >16 8 16 >8
10 16 8 8 16 4 4 4 8 16 8 8 >8
11 8 8 8 16 4 8 8 8 >16 8 16 >8
12 16 8 8 16 4 4 8 8 16 8 16 >8
13 8 4 8 16 8 4 8 8 >16 8 16 >8
14 8 8 8 16 8 4 8 16 >16 8 8 >8
15 8 8 8 16 8 4 8 16 16 8 16 >8
16 8 8 8 16 8 8 8 16 >16 16 16 >8
17 8 8 8 16 8 8 8 8 >16 8 16 >8
18 16 4 8 16 8 8 8 8 >16 8 8 >8
19 8 8 8 8 8 4 8 8 >16 8 16 >8
20 8 8 8 8 8 4 8 16 16 8 16 >8
- 16 030750
Таблица 6-6. Значения MIC против Klebsiella spp.
№ А В С D Е, L-M, R F G Н I J К N
28 16 2 2 4 > 16 16 2 8 8 8 16 16
29 16 2 2 2 > 16 16 2 8 4 8 16 16
30 16 4 2 4 > 16 8 2 8 8 8 16 16
31 8 2 2 2 > 16 >16 2 8 4 8 16 16
32 16 1 1 2 > 16 16 2 16 4 8 16 16
33 16 4 2 2 > 16 8 2 8 4 8 8 8
34 16 2 2 4 > 16 8 2 8 4 8 16 16
35 16 4 2 4 > 16 8 4 8 4 8 16 16
36 16 4 2 4 > 16 16 4 8 8 8 16 16
37 16 2 2 4 > 16 16 2 8 4 8 16 16
38 16 4 2 4 > 16 8 2 8 8 8 16 8
39 8 2 2 4 > 16 8 4 8 8 8 8 8
40 16 4 2 4 > 16 8 4 8 8 8 16 16
41 16 2 2 4 > 16 8 2 8 8 8 16 16
42 16 2 2 4 > 16 8 2 8 8 8 16 8
43 16 4 2 4 > 16 8 4 8 8 8 16 8
44 > 16 4 2 4 > 16 >16 4 8 8 8 16 16
45 16 4 2 4 > 16 8 4 8 8 8 16 16
46 16 4 2 2 > 16 8 2 8 4 4 16 8
47 16 4 2 4 > 16 16 4 8 8 8 16 16
№ О Р 0 S т и V W X Y Егу
28 16 8 16 4 2 8 16 16 8 16 >8
29 8 8 16 4 2 4 8 16 8 16 >8
30 16 16 16 4 2 8 8 16 8 16 >8
31 16 8 16 4 2 4 8 16 8 16 >8
32 16 16 16 2 1 4 8 8 8 16 >8
33 8 8 8 4 4 8 8 16 8 8 >8
34 16 8 16 4 4 8 8 16 8 8 >8
35 16 8 8 4 2 4 8 8 8 8 >8
36 16 16 16 4 4 8 8 16 8 16 >8
37 16 16 16 4 2 4 8 16 8 16 >8
38 16 16 16 4 4 4 8 16 8 8 >8
39 8 8 8 4 2 8 8 8 4 8 >8
40 16 8 16 4 4 8 8 16 4 8 >8
41 16 16 16 2 2 4 8 16 8 8 >8
42 8 16 8 2 2 4 8 8 4 8 >8
43 16 8 8 4 2 4 8 16 8 8 >8
44 16 > 16 16 4 4 8 8 16 8 16 >8
45 16 16 16 4 4 8 8 8 8 8 >8
46 16 8 16 4 4 8 8 8 8 8 >8
47 16 16 16 8 4 8 8 16 8 8 >8
Таблица 6-7. Значения MIC против Histophilus somni
№ образца Соединения A-Y Эритромицин (Егу)
238-240, 243, 246 > 16 >8
241,247 > 16 0,5
242, 244, 245 > 16 1
Таблица 6-8. Значения MIC против Mycoplasma bovis
№ А Β-F, Н-Р, X-Y, S-T, V G Q R и W Егу
248 16 > 16 >16 4 8 1 0,5 >8
249 8 > 16 16 4 8 1 1 >8
250 16 > 16 >16 8 8 4 1 >8
251 16 > 16 >16 4 8 4 2 >8
252 8 > 16 >16 2 4 1 0,5 >8
253 16 > 16 8 4 8 1 0,25 4
254 8 > 16 16 8 4 0,5 0,5 >8
255 16 > 16 16 4 8 0,25 0,25 >8
256 8 > 16 16 8 4 2 0,5 >8
257 8 > 16 8 4 4 2 0,25 >8
Таблица 6-9. Значения MIC против Mannheimia haemolytica
№ А, Е-F, К, F-N, R, V, X-Y B-D G Н I J О Р Q S, Т и Егу
158 > 16 1-2 4 8 4 8 16 8 16 2 4 4
159 > 16 1-2 4 8 4 4 8 16 8 2 4 >8
160 > 16 1-2 4 8 4 4 16 16 16 2 4 4
161 > 16 1-2 2 8 4 4 16 8 16 2 4 >8
162 > 16 1-2 2 8 4 <0,12 16 16 16 4 4 2
163 > 16 1-2 2 8 4 8 16 8 8 2 4 4
164 > 16 1-2 4 8 4 8 8 8 8 2 4 >8
165 > 16 1-2 4 8 4 4 8 8 8 2 4 >8
166 > 16 1-2 2 8 2 4 16 16 16 2 4 1
167 > 16 1-2 4 8 4 8 8 8 16 2 4 4
- 17 030750
Таблица 6-10. Значения MIC против Moraxella bovis
№ А В С D Е F G н I J К L М
88 4 0,5 0,3 о,з > 16 2 0,3 2 0,5 1 4 4 1
89 8 0,5 0,3 0,3 > 16 8 0,3 2 1 1 4 8 4
90 8 0,5 0,3 0,5 > 16 4 0,5 2 1 2 4 8 4
91 4 1 0,5 0,5 > 16 8 0,5 2 1 2 8 16 4
92 4 0,5 о,з о,з > 16 8 0,5 2 1 1 4 8 4
93 8 1 0,5 0,5 > 16 2 о,з 2 1 2 4 4 4
94 8 1 1,0 0,5 > 16 8 0,5 4 2 2 4 8 4
95 4 1 0,5 0,5 > 16 2 0,5 2 1 2 4 8 4
96 4 0,5 0,5 о,з > 16 2 о,з 2 1 1 4 4 4
97 8 0,5 0,5 0,5 > 16 4 о,з 2 1 1 4 8 4
№ N О Р 0 R S т и V W X Y Егу
88 1 2 4 4 4 0,5 0,5 0,1 4 2 2 2 о,з
89 4 8 4 4 8 1 0,5 2 8 4 2 4 0,5
90 4 8 4 4 8 2 1 2 8 4 4 8 0,5
91 4 8 4 8 8 1 1 2 8 4 4 8 1
92 4 8 4 8 8 1 1 2 8 4 4 8 0,5
93 2 8 4 4 8 1 1 2 8 2 2 2 о,з
94 4 8 4 4 8 1 1 2 8 4 4 8 0,5
95 4 8 4 4 4 1 1 2 4 2 2 4 0,5
96 2 8 4 4 4 1 1 2 4 2 2 2 0,5
97 4 8 4 8 8 1 1 2 8 2 2 4 0,5
Таблица 6-11. Значения MIC против Proteus mirabilis
№ А, Ε-F, Н, J-R, W, Y в С D G, I s,x Τ и V Егу
48 >16 8 8 16 16 16 16 8 16 >8
49 >16 8 8 8 16 16 16 8 16 >8
50 >16 8 4 8 8 8 8 8 16 >8
51 >16 8 4 8 8 16 8 8 16 >8
52 >16 8 4 8 8 16 8 8 16 >8
53 >16 8 4 8 8 16 8 8 16 >8
54 >16 8 8 8 8 16 8 8 16 >8
55 >16 8 4 8 8 16 8 8 8 >8
56 >16 16 8 16 16 16 16 8 16 >8
57 >16 16 8 16 16 16 16 8 16 >8
Таблица 6-12. Значения MIC против Pasteurella multocida
№ А В С D Е F G Н I J К L м
168 8 1 1 1 >16 8 1 4 2 2 8 8 8
169 8 2 2 4 >16 8 4 8 2 4 2 8 4
170 8 4 2 8 >16 16 4 8 2 4 2 8 2
171 8 1 1 2 >16 8 2 4 2 4 8 >16 8
172 8 4 2 4 >16 8 2 8 2 4 2 16 2
173 16 8 8 16 >16 16 8 8 2 4 2 16 2
174 4 1 1 0,5 8 2 1 4 1 1 4 8 4
175 8 2 2 4 >16 8 2 8 2 4 2 8 2
176 8 4 4 4 >16 8 2 8 2 4 2 8 2
177 16 4 4 8 >16 16 8 8 2 8 2 >16 4
178 8 4 4 8 >16 >16 8 16 2 8 2 >16 2
179 16 4 4 8 >16 >16 8 8 2 4 2 8 2
180 8 4 4 8 >16 >16 4 8 2 4 2 8 2
181 8 4 4 8 >16 >16 8 8 2 4 <0,12 8 2
182 8 4 4 8 >16 >16 8 16 2 8 2 >16 2
183 8 4 8 16 >16 >16 16 16 4 8 2 >16 4
184 16 4 4 8 >16 16 8 8 2 4 1 8 2
185 8 4 4 8 >16 >16 8 8 2 4 2 16 2
186 16 4 4 8 >16 >16 8 16 2 4 2 16 2
187 8 1 1 1 >16 16 1 4 1 2 1 8 1
№ N О Р Q R S Т и V W X Υ Егу
168 4 16 8 8 16 2 2 4 8 4 4 8 0,5
169 4 16 16 16 16 4 4 4 8 16 4 8 1
170 4 16 16 16 16 4 4 4 8 >16 8 8 1
171 4 8 8 8 16 2 2 2 8 4 4 8 0,5
172 4 8 16 8 16 4 4 4 8 >16 8 8 1
173 4 16 16 16 16 8 8 8 8 >16 8 >16 2
174 2 8 4 4 8 1 1 4 4 4 4 2 8
175 4 8 16 8 16 4 4 4 8 16 4 8 1
176 4 8 16 8 16 4 4 4 8 8 4 8 0,5
177 4 16 16 16 16 8 4 4 8 >16 4 >16 2
178 8 16 8 16 16 8 4 4 8 >16 8 >16 4
179 4 16 16 16 16 8 4 4 8 >16 8 >16 2
180 4 16 16 16 16 8 4 4 8 >16 8 16 2
181 4 16 16 16 16 8 4 4 8 >16 8 16 2
182 4 16 16 16 16 8 4 4 8 >16 8 >16 2
183 4 16 16 16 16 8 8 4 8 >16 8 >16 >8
184 4 16 16 16 16 8 4 8 8 8 8 16 2
185 4 16 16 16 16 8 4 4 8 16 8 8 >8
186 4 16 16 16 16 8 4 4 8 16 8 16 2
187 4 8 4 4 8 2 2 2 8 8 4 8 >8
- 18 030750
Таблица 6-13. Значения MIC против Pseudomonas aeruginosa
№ A, K, M-N, PR, V, W, Y В c D E, L, 0 F G H I J s T U X Ery
58 >16 8 8 >16 >16 16 >16 >16 >16 >16 16 16 >16 16 >8
59 8 2 1 2 >16 8 2 4 1 2 4 4 4 4 >8
60 >16 8 16 >16 >16 8 >16 16 >16 >16 16 16 16 16 >8
61 >16 8 16 >16 >16 8 >16 16 >16 >16 16 16 16 16 >8
62 >16 4 8 16 >16 8 >16 16 >16 >16 8 8 16 16 >8
63 >16 4 8 >16 >16 8 >16 16 >16 >16 16 8 16 8 >8
64 >16 8 8 >16 >16 8 >16 16 >16 >16 8 8 16 16 >8
65 >16 8 16 >16 >16 16 >16 16 >16 4 16 16 >16 16 >8
66 >16 4 8 >16 >16 8 >16 16 >16 >16 8 8 16 8 >8
67 >16 8 16 >16 >16 8 >16 16 >16 >16 16 8 >16 16 >8
Таблица 6-14. Значения MIC против Staphylococcus aureus, включая MRSA
№ A, E, P-R в C D F G H I J К L
98 >16 4 2 4 16 4 4 4 8 4 16
99 >16 4 2 2 8 4 4 4 4 4 16
100 >16 4 2 2 8 2 4 2 4 4 16
101 >16 2 2 2 8 2 4 2 4 4 >16
102 >16 4 1 2 8 2 4 4 4 4 16
103 >16 4 2 2 16 4 4 2 4 4 16
104 >16 4 2 2 8 4 4 2 4 8 16
105 >16 2 1 1 8 1 4 2 4 4 16
106 >16 2 2 2 8 2 4 4 4 4 >16
107 >16 2 1 1 16 2 4 2 4 4 16
108 >16 4 2 2 8 2 4 4 4 4 8
109 >16 2 1 1 8 2 4 2 4 4 16
110 >16 2 1 2 8 2 4 2 4 4 8
111 >16 4 2 2 16 4 8 4 4 4 >16
112 >16 2 1 2 8 2 4 2 4 2 8
113 >16 1 0,5 1 8 0,5 4 1 2 4 8
114 >16 2 1 2 8 2 4 2 4 4 16
115 >16 2 1 2 8 2 4 2 4 8 16
116 >16 2 1 1 8 1 4 2 2 4 8
117 >16 2 1 2 16 2 4 2 4 4 16
118 >16 4 1 2 8 2 4 2 2 2 16
119 >16 4 2 4 8 4 4 2 4 4 >16
120 >16 2 1 1 8 1 4 2 4 4 8
121 >16 4 2 4 8 4 4 2 4 4 16
122 >16 2 1 1 8 1 4 2 2 4 8
123 >16 2 1 2 16 2 4 4 4 4 16
124 >16 2 2 2 8 4 4 2 4 4 16
125 >16 2 1 2 8 2 4 2 4 4 >16
126 >16 2 2 4 8 4 8 2 4 4 >16
127 >16 2 2 4 16 4 8 4 4 4 >16
№ I Μ I Ν I О I S I T |u|v|w|x|Y|Ery
98 8 4 8 4 4 8 4 8 8 8 0,25
99 4 4 8 4 4 8 4 8 8 8 0,25
100 8 4 8 4 4 8 4 8 8 8 0,25
101 8 4 16 4 4 8 4 8 8 8 0,25
102 8 4 8 4 4 8 4 8 8 8 0,25
103 8 4 16 4 2 4 4 8 8 8 0,25
104 8 4 8 4 4 8 4 8 8 8 0,25
105 8 4 16 2 2 8 4 8 8 8 0,25
106 8 4 16 4 4 8 4 8 8 8 0,25
107 8 4 16 4 2 8 4 8 8 4 0,25
108 4 4 8 4 2 8 4 8 8 4 >8
109 4 4 8 2 2 8 4 4 8 4 1
110 4 4 8 4 2 8 4 8 8 4 >8
111 8 4 8 4 4 8 4 8 8 8 >8
112 4 2 8 4 4 8 4 8 8 4 0,5
113 4 4 8 2 4 8 4 4 8 8 >8
114 4 4 8 4 2 8 4 8 8 4 >8
115 4 4 8 4 4 8 4 8 8 4 >8
116 4 4 8 4 2 8 4 8 8 4 >8
117 4 4 8 4 2 8 4 8 8 8 >8
118 4 4 16 4 2 8 4 8 8 4 >8
119 4 4 8 4 4 8 4 8 8 8 >8
120 4 4 8 2 2 8 4 8 8 4 >8
121 4 4 16 4 2 8 4 8 8 4 >8
122 4 4 8 2 1 8 4 8 8 4 >8
123 4 4 8 4 2 8 4 8 8 8 >8
124 4 4 16 4 4 8 4 8 8 4 >8
125 8 4 >16 4 4 8 4 8 8 4 >8
126 8 4 16 4 4 8 4 8 8 8 >8
127 8 4 8 4 4 8 4 8 8 8 >8
- 19 030750
Таблица 6-15. Значения М!С против Streptococcus agalactiae
№ A В С D E,L F G H I J К M Fry
188 8 0,5 1 2 >16 >16 2 2 2 1 4 8 0,03
189 16 0,5 2 2 >16 >16 2 4 2 2 8 8 0,06
190 4 0,5 0,5 1 >16 >16 2 2 2 2 4 4 0,03
191 8 0,5 1 4 >16 >16 4 8 4 2 16 >16 0,03
192 8 1 1 2 >16 >16 2 16 8 4 16 16 0,06
193 4 0,5 0,5 2 >16 8 2 2 2 1 8 8 0,06
194 8 0,5 1 2 >16 >16 2 4 2 2 4 8 0,03
195 4 0,25 0,5 2 >16 >16 4 1 2 2 2 4 0,03
196 4 0,25 0,5 1 >16 >16 2 2 2 1 4 4 0,03
197 8 1 2 4 >16 >16 4 8 8 4 8 >16 0,03
№ N О Ρ Q R S T U V W X Y Ery
188 8 8 8 8 8 1 1 0,5 4 8 4 8 0,03
189 16 4 8 8 8 1 1 0,5 4 8 4 16 0,06
190 8 8 8 4 8 1 0,5 1 4 8 4 8 0,03
191 >16 8 16 8 8 2 1 2 8 8 2 >16 0,03
192 8 8 16 4 8 2 1 4 8 8 8 >16 0,06
193 8 8 8 4 8 1 1 1 8 4 2 8 0,06
194 8 8 8 4 8 0,5 1 0,5 4 8 4 16 0,03
195 8 4 8 4 8 0,5 0,5 1 4 8 4 16 0,03
196 8 8 8 8 8 1 1 1 2 8 2 8 0,03
I 197 I 16 I 4 I 16 I 4 I 8 I 1 I 2 I 2 I 8 I 8 I 8 I >16 I 0,03 |
Таблица 6-16. Значения М!С против Staphylococcus pseudintermedius (+MRSP)
№ A В С D Ε F G H I J К F M
128 8 1 1 2 8 2 2 2 2 4 4 8 8
129 8 2 1 2 16 2 2 4 2 4 4 16 8
130 8 1 1 2 8 2 1 2 1 2 4 8 8
131 8 1 1 2 16 2 2 4 2 2 4 8 8
132 8 1 1 2 16 4 2 4 2 2 4 16 8
133 8 1 1 1 8 2 1 2 2 2 4 8 8
134 8 1 1 2 8 2 1 2 2 2 4 16 8
135 4 1 1 2 8 2 2 2 2 2 4 16 16
136 8 1 1 2 16 2 2 2 2 2 4 16 8
137 4 1 1 2 16 2 2 2 2 2 4 16 8
138 8 2 1 2 >16 4 2 4 1 2 4 8 4
139 8 2 1 2 16 2 1 4 2 4 4 8 8
140 8 2 2 2 >16 4 2 4 2 4 4 16 8
141 8 2 2 2 16 2 2 4 2 4 4 16 8
142 8 1 1 1 16 4 1 4 1 2 4 4 4
143 8 2 2 4 >16 4 2 4 2 4 8 16 8
144 8 2 2 2 16 2 2 4 2 4 4 16 8
145 8 2 2 2 16 2 2 4 2 4 4 8 8
146 8 2 1 2 >16 4 2 4 2 4 4 16 8
147 8 2 1 2 >16 2 2 4 2 4 4 8 8
№ N О Ρ Q R S T U V W X Y Ery
128 4 4 8 8 8 2 2 2 4 8 4 2 0,25
129 4 8 8 8 8 2 2 4 4 8 4 2 0,25
130 4 4 8 8 8 2 2 8 4 4 4 2 0,25
131 4 8 8 8 8 2 2 4 4 8 4 2 0,25
132 4 8 8 8 8 2 2 4 4 8 4 4 0,25
133 4 8 8 8 8 2 2 2 2 4 2 1 0,25
134 4 8 8 8 8 2 2 4 4 4 4 1 0,25
135 4 8 8 8 8 2 2 4 4 8 4 2 0,12
136 4 8 8 8 8 2 2 4 4 8 4 2 0,25
137 4 4 8 8 8 2 2 4 4 4 4 1 0,12
138 4 8 16 16 8 4 2 16 4 4 4 2 >8
139 4 8 8 8 8 2 2 4 2 4 2 2 0,25
140 4 8 8 8 8 2 2 4 4 4 4 2 >8
141 4 8 8 8 8 2 2 4 4 4 4 2 >8
142 4 8 4 8 8 1 1 4 2 4 2 2 >8
143 4 4 4 8 8 2 2 4 4 8 4 2 >8
144 4 4 4 8 8 2 2 4 4 4 4 1 >8
145 4 8 8 8 8 2 2 4 4 4 4 2 >8
146 4 8 8 8 8 2 2 4 4 4 4 2 >8
147 4 4 8 8 8 2 2 4 4 4 4 2 >8
- 20 030750
Таблица 6-17. Значения MIC против Serratia marcescens
№ А, Е, F, Н, J-R, Y в С D G I S Т и V W X Егу
68 >16 4 4 8 8 8 4 4 8 8 16 16 >8
69 >16 4 4 8 16 16 4 4 8 8 16 8 >8
70 >16 8 8 8 4 16 4 4 8 16 16 >16 >8
71 >16 2 4 8 4 16 4 4 8 16 16 16 >8
72 >16 4 4 8 8 16 8 4 8 16 16 16 >8
73 >16 2 2 4 4 8 4 4 8 8 8 8 >8
74 >16 4 4 8 8 8 8 4 8 16 16 16 >8
75 >16 4 4 8 8 16 8 4 8 16 16 16 >8
76 >16 4 4 8 8 8 8 4 8 16 16 16 >8
77 >16 4 2 4 4 16 4 4 8 16 16 >16 >8
Таблица 6-18. Значения MIC против Streptococcus canis
№ А В С D Е F G Η I J К L M
198 8 0,5 0,5 1 >16 8 2 4 4 2 8 >16 8
199 4 0,5 1 1 >16 >16 2 4 2 1 16 >16 8
200 4 0,25 0,25 0,5 >16 16 2 4 2 2 8 >16 8
201 4 0,25 0,5 1 >16 16 2 4 4 2 8 >16 8
202 4 0,5 0,5 1 >16 8 2 4 2 2 8 16 4
203 4 0,5 0,5 2 >16 8 2 4 2 2 8 >16 8
204 8 0,25 'Г, o' 1 >16 16 2 4 2 2 8 >16 8
205 8 0,5 0,5 1 >16 4 1 4 4 2 8 >16 8
206 8 0,25 1 1 >16 8 2 4 4 4 8 16 4
207 8 0,25 1 1 >16 >16 2 8 4 2 8 >16 8
№ N О Р Q R S Т и V W X Y Ery
198 4 8 4 8 8 1 0,5 1 4 4 4 8 0,06
199 8 8 8 4 8 1 0,5 1 8 8 4 16 0,06
200 8 8 8 4 8 0,5 0,25 0,5 8 4 4 8 0,12
201 4 8 8 4 8 0,5 0,5 1 8 4 8 16 0,06
202 4 4 4 4 4 0,5 0,5 1 4 4 4 8 0,06
203 8 8 8 4 8 0,5 0,5 1 8 4 4 8 0,06
204 8 8 8 8 8 1 0,5 1 8 4 4 8 0,06
205 4 8 8 4 8 0,5 0,5 1 8 4 4 8 0,06
206 4 4 8 4 8 1 0,5 1 8 4 4 8 0,06
207 8 4 8 4 8 1 г, o' 1 8 4 4 16 0,06
Таблица 6-19. Значения MIC против отрицательных по коагулазе видов Staphylococcus
№ A В C D E F G H I J К L M
148 8 0,5 0,25 <0,12 8 2 <0,12 2 0,5 1 2 2 2
149 8 1 0,5 0,5 8 2 1 2 1 1 2 8 4
150 8 0,5 0,5 0,5 8 2 0,5 2 1 2 2 8 4
151 16 2 1 2 >16 8 2 4 2 4 4 8 8
152 8 2 1 1 >16 4 1 2 1 2 2 8 4
153 8 1 0,5 0,5 16 1 0,5 2 0,5 1 2 8 2
154 16 2 1 1 >16 4 2 4 2 4 4 >16 8
155 16 2 2 2 >16 8 4 4 4 4 4 16 4
156 8 1 1 2 16 4 2 2 2 2 2 16 4
157 4 0,25 <0,12 <0,12 8 1 <0,12 2 0,25 0,5 0,5 2 2
№ N О P Q R S T U V W X Y Ery
148 2 4 4 4 8 0,5 0,5 4 4 2 2 2 0,12
149 2 4 8 8 8 1 1 4 2 4 2 2 0,12
150 2 8 16 8 16 2 1 4 2 2 2 1 0,25
151 4 8 16 16 16 4 4 8 4 8 8 4 0,25
152 2 8 8 8 8 2 2 4 4 4 4 2 0,25
153 2 8 16 8 8 1 1 2 2 4 2 2 0,5
154 4 8 16 8 16 2 2 4 4 4 4 4 0,5
155 4 8 >16 16 8 4 2 8 4 8 8 4 0,25
156 4 8 8 8 8 1 1 4 4 4 4 2 0,25
157 1 4 4 4 8 0,5 0,5 2 2 2 2 2 0,12
- 21 030750
Таблица 6-20. Значения MIC против Streptococcus uberis
№ А В С D Е F G Н I J К L М
218 8 0,5 1 2 >16 >16 2 4 2 2 4 16 4
219 4 0,25 1 2 >16 16 4 2 2 1 4 8 4
220 8 0,25 0,5 1 >16 >16 1 2 1 1 4 8 4
221 4 0,25 <0,12 0,25 >16 4 0,5 2 1 1 2 4 1
222 4 0,25 1 1 >16 16 1 2 1 1 4 8 4
223 4 0,5 0,5 0,5 >16 >16 4 2 1 1 4 8 4
224 4 <0,12 0,5 1 >16 >16 1 2 1 1 4 16 4
225 2 <0,12 1 0,25 >16 8 0,5 1 1 0,5 4 8 4
226 2 <0,12 0,5 0,5 >16 >16 1 2 1 1 4 8 2
227 2 <0,12 <0,12 0,5 >16 4 0,5 1 0,5 0,5 2 8 1
№ N О Р Q R S Т и V W X Y Егу
218 8 8 8 8 8 1 0,5 0,5 4 8 2 16 0,06
219 4 8 8 8 8 1 0,5 1 4 4 2 16 0,5
220 4 4 4 4 4 0,5 0,25 0,25 4 4 1 16 0,06
221 2 4 1 4 2 0,25 <0,12 0,25 4 2 4 8 1
222 2 4 4 4 4 0,5 1 1 4 4 2 8 0,06
223 4 8 8 4 4 0,5 0,5 0,5 4 4 2 8 0,06
224 4 4 4 4 4 1 0,5 0,5 4 4 2 16 0,06
225 4 4 4 4 4 0,5 0,5 0,25 2 2 2 16 2
226 4 4 2 4 4 0,5 0,25 0,5 4 4 1 16 0,06
227 2 2 4 4 4 0,25 0,25 0,25 2 2 1 8 2
Таблица 6-21. Значения MIC против Streptococcus dysgalactiae
№ А В С D Е F G Н I J К L М
208 4 0,5 0,5 1 >16 16 1 2 2 1 2 8 4
209 8 0,5 1 2 >16 >16 2 8 8 4 16 >16 16
210 8 0,5 1 2 >16 >16 2 8 8 4 16 >16 >16
211 8 <0,12 1 2 >16 >16 2 8 8 4 16 >16 >16
212 8 0,5 2 1 >16 >16 1 8 8 4 16 >16 >16
213 8 0,25 0,5 2 >16 >16 2 8 8 4 16 >16 16
214 8 1 1 1 >16 16 2 8 8 4 16 >16 16
215 8 0,5 1 2 >16 16 2 8 4 4 16 >16 8
216 8 1 1 1 >16 8 2 8 4 4 16 >16 8
217 4 0,5 1 >16 >16 2 8 2 4 8 >16 8
№ N О Р 0 R S Т и V W X Y Егу
208 4 4 2 4 4 0,5 0,5 0,5 4 2 4 4 0,06
209 8 8 16 4 8 1 1 1 8 8 8 >16 0,06
210 16 8 16 4 8 1 1 1 8 8 8 >16 0,12
211 16 8 8 4 8 1 1 1 8 8 8 >16 0,06
212 16 8 16 8 4 1 1 2 8 8 8 >16 0,12
213 8 8 8 4 8 0,5 1 1 8 8 8 >16 0,12
214 8 8 8 4 4 1 1 2 8 8 8 >16 0,06
215 8 8 8 4 8 0,5 0,5 1 8 4 4 16 0,12
216 8 8 8 4 8 1 1 1 8 8 8 16 0,06
217 8 8 4 4 8 1 0,5 1 8 4 4 16 0,12
Пример 2. Минимальная ингибирующая концентрация (MIC) в молоке UHT
Исследование проводилось, как описано в примере 1, за исключением того, что вместо бульона использовали молоко UHT. "MIC" определяется как наименьшая противомикробная концентрация, при которой не происходит существенного повышения концентрации бактерий по сравнению с исходной в инокуляте (повышение менее чем на 1 лог-единицу по сравнению с инокулятом). "MBC" определяется как наименьшая концентрация, при которой наблюдается снижение по меньшей мере на 3 лог-единицы по сравнению с концентрацией в инокуляте. Поскольку предполагается, что значения MIC в молоке будут > MIC в бульоне, то исследовали концентрации в пределах 0,12-32 мкг/мл. Изоляты, идентифицированные в качестве типичных, проверяли на чувствительность к трем соединениям (B, T, U). В целом, композиции были активными и стабильными в молоке. В частности, у самого лучшего API (полимера B) при двух концентрациях сохранялась противомикробная активность после стерилизации фильтрованием. Таблица 7. Описание бактерий, сред и условий инкубации при определения MIC
Организм n Информация по определению чувствительности
Среда Инкубация
Температура (°C) Атмосфера Время (ч)
Escherichia coli (ЕС) 3-5 молоко 36 ±2 аэробная 16-20
Mycoplasma bovis (MB) 3-5 молоко 36 ±2 аэробная 22-28
Staphylococcus aureus (SA) 3-5 молоко 36 ±2 аэробная 16-20
Staphylococcus aureus (MRSA) 3-5 молоко 36 ±2 аэробная 16-20
Streptococcus agalactiae (SG) 3-5 молоко 36 ±2 аэробная 20-24
Streptococcus dysgalactiae (SY) 3-5 молоко 36 ±2 аэробная 20-24
Streptococcus uberis (SU) 3-5 молоко 36 ±2 аэробная 20-24
Пример 3. Оценка легкости введения и удержания различных составов
Изучали трех здоровых, дающих молоко взрослых коров голштинской породы в возрасте примерно 32-54 месяцев, чтобы оценить приемлемость и удержание различных составов носителей для интрамам- 22 030750
марного введения (в сравнении с физраствором). В день 0 по три из четырех сосков молочных желез у каждой из трех дающих молоко коров распределяли по трем группам обработки: группа 1 (LFQ) = 8 мл физраствора; группа 2 (RFQ) = 8 мл A0202-93A; группа 3 (LRQ) = 8 мл A0202-93B. A0202-93A - это 2 мас.%. водный раствор 11РМС. содержащий 300 мг полимера A на 8 мл; а A0202-93B - 1,5 мас.% раствор HPMQ содержащий 300 мг полимера B на 8 мл. Обработку проводили интрамаммарно (IMM) по 1 разу на каждый сосок у животного во всех группах обработки с помощью одноразовых шприцев. Ежедневно проводили осмотр состояния здоровья, начиная со дня 0.
Легкость введения и удержание введенного определяли во время проведения обработки. Примерно через 30 мин после обработки определяли удержание введенного и неблагоприятные реакции на обработку. В табл. 8 представлены данные о животных и показатели легкости введения и удержания введенного при обработке. В табл. 9 представлено удержание введенного и неблагоприятные реакции через 30 мин после обработки.
Во всех группах обработки показатели легкости введения составляли 1 балл (приемлемо; легко вводится) у всех животных. Показатели удержания введенного во всех группах обработки у всех животных во время проведения обработки и примерно через 30 мин после обработки составляли 1 балл (удерживается). Через 30 мин после обработки не наблюдалось неблагоприятных реакций, вызванных проведением обработки.
Таблица 8. Данные о животных и легкости введения и удержании введенного при обработке
№ Внешний вид молочной железы Сосок для введения (LF, RF, LR, RR)1 Группа2 Доза IMM (мл) Показатель легкости введения3 Показатель удержания введенного4
2478 нормальный LF 1 8,0 1 1
RF 2 8,0 1 1
LR 3 8,0 1 1
1654 нормальный LF 1 8,0 1 1
RF 2 8,0 1 1
LR 3 8,0 1 1
2979 нормальный LF 1 8,0 1 1
RF 2 8,0 1 1
LR 3 8,0 1 1
1 LF = левый передний, RF = правый передний, LR = левый задний, RR = правый задний
2 Группа 1 = 8 мл физраствора; группа 2 = 8 мл A0202-93A; группа 3 = 8 мл A0202-93B
3 1 = приемлемо (вводится легко); 2 = неприемлемо (вводится с трудом)
4 1 = удерживается; 2 = минимальные потери; 3 = умеренные потери; 4 = препарат не удерживается Таблица 9. Удержание введенного и неблагоприятные реакции через 30 мин после обработки
№ Внешний вид молочной железы (нормальный/нет) Показатель удержания введенного Неблагоприятные реакции (клинические признаки и пр.)
2478 все соски после введения нормальны LF = 1 не отмечено отрицательных реакций
RF= 1 не отмечено отрицательных реакций
LR= 1 не отмечено отрицательных реакций
1654 все соски после введения нормальны LF = 1 не отмечено отрицательных реакций
RF= 1 не отмечено отрицательных реакций
LR= 1 не отмечено отрицательных реакций
2979 все соски после введения нормальны LF = 1 не отмечено отрицательных реакций
RF= 1 не отмечено отрицательных реакций
LR= 1 не отмечено отрицательных реакций
Пример 4. Клиническая эффективность противомикробной композиции у дойных коров
Было получено и включено в исследование 5 дающих молоко коров, у которых по меньшей мере один из 4 сосков был поражен острым маститом. В дни 0-2 коровам вводили по 8 мл композиции (полимера "B") в один из 4 сосков молочной железы. Композиция содержала 3,75 мас.% полимера B в 1,75% водном растворе HPMG Проводили оценку композиции на эффективность, безопасность, легкость введения и удержание.
После вечерней дойки проводили интрамаммарное введение и оценивали легкость введения и удержание сразу же после введения. Через 30 мин после обработки (+15 мин) оценивали удержание и какие-либо неблагоприятные реакции на обработку. Раз в день (при утренней дойке) проводили клинический осмотр животных, включающий оценку молочной железы и молока (перед дойкой). Из всех 4 сосков молочной железы коровы делали посев (при утренней дойке) в день 0 (до обработки) и на 3, 5 и 7-й день. Таким образом, во время исследования коров доили по два раза в день.
Перед проведением обработки проводили оценку каждого из 4 сосков молочной железы у каждого животного. Для введения использовали только те соски, которые были поражены острым маститом (1 сосок на корову). Вводили 8 мл композиции (содержащих 300 мг API) посредством IMM. Из мазков у каждого соска делали посев в день 0 (перед введением) и на 3, 5 и 7-й день. Точно так же делали посев из проб молока на кровяной агар (5% овечьей крови) с добавлением эскулина и на агар для микоплазмы. Чашки с агаром инкубировали примерно при 37°С (для культур микоплазмы добавляли СО2). Кровяной
- 23 030750
агар осматривали через 24 и 48 ч, а агар для микоплазмы - на 4-й и 10-й день после посева. Проводили оценку животных, как изложено в табл. 10.
Таблица 10. Система оценки животных (в баллах)
Легкость введения 1 = приемлемо (легко)
2 = неприемлемо (с трудом)
Удержание введенного 1 = удерживается
2 = минимальные потери
3 = умеренные потери
4 = не удерживается
Опухание 0 = в норме
1 = небольшое опухание
2 = умеренное опухание
3 = сильное опухание
Боль (у всех 4 сосков) 0 = нет
1 = да
Оценка молока (из всех 4 сосков) 0 = нормальное
1 = водянистое
2 = густое
3 = отсутствие молока
Были получены частичные результаты оценки молока (опухание, боль и молоко). У одной коровы наблюдалось улучшение с (опухание 3; боль 1, молоко 1) до всех "0" на 7-й день. Примерно у половины обработанных коров проявлялось улучшение, так что более высокий уровень API и/или дополнительные дни обработки могли бы привести к полному устранению вызывающих мастит инфекций. Хорошо растворимые противомикробные полиамиды хорошо переносятся и вполне подходят для такого повышения уровня API и более продолжительных схем лечения.
Пример 5. Синтез аминовых функциональных полиамидов Пример 5-1. Синтез 4,4'-триметилендипиперидин-биспропановой кислоты В раствор из 5,0 г 4,4'-триметилендипиперидина в 20 мл метанола (20 мл) по каплям добавляли 4,6 г метилакрилата. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, а остаток подвергали очистке методом колоночной хроматографии с использованием градиентной системы растворителей, содержащей от 100% гексана до 100% этилацетата. После удаления растворителя при пониженном давлении получали 7 г искомого продукта в виде белого твердого вещества.
Пример 5-2. Синтез 4,4'-дипиперидин-биспропановой кислоты В раствор из 10,0 г 4,4'-дипиперидин-HCl в 80 мл метанола добавляли 12,6 г карбоната калия. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, после чего медленно добавляли 8,03 г метилакрилата. Затем полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали, а фильтрат упаривали досуха при пониженном давлении. Остаток обрабатывали 300 мл этилацетата. Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем фильтровали. Фильтрат упаривали досуха при пониженном давлении. Полученную массу высушивали при комнатной температуре под вакуумом, получая 11,34 г искомого продукта в виде беловатого твердого вещества.
Пример 5-3. Синтез пиперазин-биспропановой кислоты
В раствор из 10 г пиперазин гексагидрата в 40 мл метанола по каплям добавляли 9,97 г метилакрилата. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. По прошествии этого времени реакционную смесь упаривали досуха при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из смеси гексан/дихлорметан (1:1 об/об). После фильтрования и высушивания при комнатной температуре при пониженном давлении получали 12,2 г искомого продукта в виде белого твердого вещества.
Пример 5-4. Синтез 1,1'-диакрил-4,4'-триметилендипиперидина
В раствор из 3,8 г акрилоилхлорида в 50 мл дихлорметана по каплям при 0°С добавляли раствор из 4,0 г 4,4-триметилендипиперидина в 20 мл дихлорметана. В этот раствор медленно с помощью шприца добавляли 4,23 г триэтиламина. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч и доводили до комнатной температуры. Реакционную смесь фильтровали и собирали фильтрат. После удаления растворителя при пониженном давлении остаток обрабатывали 100 мл этилацетата. Раствор экстрагировали 1M HCl (1x100 мл), насыщенным раствором NaHСO3 (2x100 мл), а затем насыщенным раствором NaCl (2x100 мл). Собирали органический слой и сушили над Na2SO4. После фильтрования фильтрат упаривали досуха при пониженном давлении. Остаток очищали методом колоночной хроматографии с использованием градиентной системы растворителей от 100% гексана до 100% этилацетата. После удаления растворителя получали 3 г искомого продукта в виде вязкого масла.
Пример 5-5. Синтез 2,2'-бипирролидин-биспропановой кислоты
В раствор из 5 г 2,2-бипирролидина в 20 мл метанола по каплям добавляли 6,9 г метилакрилата (6,9
- 24 030750
г, 80 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь упаривали досуха, получая 10 г искомого продукта в виде вязкого масла.
Пример 5-6. Синтез сополимера 4,4'-триметилецдипиперидин-биспропановой кислоты с 1,3диаминопропаном
Реакционную смесь, состоящую из 1 г 4,4'-триметилецдипиперидиц-биспропацовой кислоты (пример 5-1) и 0,387 г 1,3-диамицопропаца, нагревали при 100°C в атмосфере азота в течение 18 ч. Полученный продукт растворяли в 5 мл дихлорметана и выливали в 50 мл этилацетата. Растворитель отфильтровывали, а остаток растворяли в 20 мл деионизованной (DI) воды. Раствор доводили до pH 2 добавлением HCl. Полученный раствор подвергали диализу против DI воды в течение 24 ч, используя диализную мембрану с отсеканием по молекулярной массе в 1000 Да. Оставшийся в диализном мешочке раствор высушивали лиофилизацией, получая 90 мг искомого продукта в виде светло-желтого твердого вещества.
Пример 5-7. Синтез сополимера 4,4'-триметилецдипиперцдиц-биспропацовой кислоты с диаминоэтаном
Реакционную смесь, содержащую 0,5 г 4,4'-триметилендипиперидин-биспропановой кислоты (пример 5-1) и 0,157 г диаминоэтана, перемешивали при 100°C в атмосфере азота в течение 18 ч. Полученный продукт растворяли в 5 мл дихлорметана и выливали в 50 мл этилацетата. Осадок отделяли фильтрованием и растворяли в 20 мл DI воды. Раствор доводили до pH 2 и подвергали диализу против DI воды в течение 24 ч, используя диализную мембрану с отсеканием по молекулярной массе в 1000 Да. Оставшийся в диализном мешочке раствор лиофилизировали досуха, получая 50 мг искомого продукта в виде светло-желтого твердого вещества.
Пример 5-8. Синтез сополимера 4,4'-триметилецдипиперидицбиспропацовой кислоты с 1,4диаминобутаном
Реакционную смесь, содержащую 0,5 г 4,4'-триметилендипиперидин-биспропановой кислоты и 0,23 г 1,4-диамицобутаца, перемешивали при 100°C в атмосфере азота в течение 18 ч. Полученный продукт растворяли в 5 мл CH2Cl2, а затем осаждали в 50 мл этилацетата. Осадок отделяли фильтрованием и растворяли в 20 мл DI воды. Раствор доводили до pH 2 и подвергали диализу против DI воды, используя диализную мембрану с отсеканием по молекулярной массе в 1000 Да. Оставшийся в диализном мешочке раствор лиофилизировали досуха, получая 60 мг искомого продукта в виде светло-желтого твердого вещества.
Пример 5-9. Синтез сополимера 4,4'-триметилецдипиперидиц-биспропацовой кислоты с 1,2-бис(2аминоэтокси)этаном
Реакционную смесь, содержащую 0,5 г 4,4'-триметилецдипиперидиц-биспропацовой кислоты и 0,26 г 1,2-бис(2-амицоэтокси)этаца, перемешивали при 100°C в атмосфере азота в течение 18 ч. Полученный продукт растворяли в 5 мл дихлорметана и выливали в 50 мл этилацетата. Осадок отделяли фильтрованием и растворяли в 20 мл DI воды. Раствор доводили до pH 2 и подвергали диализу против DI воды, используя диализную мембрану с отсеканием по молекулярной массе в 1000 Да. Оставшийся в диализном мешочке раствор лиофилизировали досуха, получая 60 мг искомого продукта в виде светло-желтого твердого вещества.
Пример 5-10. Синтез сополимера 4,4'-триметилецдипиперцдиц-биспропацовой кислоты с 1,4бис(аминометил)бензолом
Реакционную смесь, содержащую 0,5 г 4,4'-триметилендипиперидин-биспропановой кислоты и 0,7 г 1,4-бис(аминометил)бензола, перемешивали при 100°C в атмосфере азота в течение 18 ч. Полученный продукт растворяли в 5 мл дихлорметана и выливали в 50 мл этилацетата. Осадок отделяли фильтрованием и растворяли в 20 мл DI воды. Раствор доводили до pH 2 и подвергали диализу против DI воды, используя диализную мембрану с отсеканием по молекулярной массе в 1000 Да. Оставшийся в диализном мешочке раствор лиофилизировали досуха, получая 40 мг искомого продукта в виде светло-желтого твердого вещества.
Пример 5-11. Синтез сополимера 4,4'-триметилецдипиперидиц-биспропацовой кислоты с 2,2'диаминодиэтиламином
Реакционную смесь, содержащую 0,5 г 4,4'-триметилендипиперидин-биспропановой кислоты и 0,35 г 2,2'-диаминодиэтиламина, перемешивали при 100°C в атмосфере азота в течение 18 ч. Полученный продукт растворяли в 5 мл дихлорметана и выливали в 50 мл этилацетата. Осадок отделяли фильтрованием и растворяли в 20 мл DI воды. Раствор доводили до pH 2 и подвергали диализу против DI воды, используя диализную мембрану с отсеканием по молекулярной массе в 1000 Да. Оставшийся в диализном мешочке раствор лиофилизировали досуха, получая 63 мг искомого продукта в виде светло-желтого твердого вещества.
Пример 5-12. Синтез сополимера 4,4'-триметилецдипиперидиц-биспропацовой кислоты с N-метил2,2'-диаминодиэтиламином
Реакционную смесь, содержащую 1 г 4,4'-триметилендипиперидин-биспропановой кислоты и 0,61 г №метил-2,2'-диаминодиэтиламина (0,61 г, 5,2 ммоль), перемешивали при 100°C в атмосфере азота в течение 18 ч. Полученный продукт растворяли в 5 мл дихлорметана и выливали в 50 мл этилацетата. Оса- 25 030750
док отделяли фильтрованием и растворяли в 20 мл DI воды. Раствор доводили до pH 2 и подвергали диализу против DI воды, используя диализную мембрану с отсеканием по молекулярной массе в 1000 Да. Оставшийся в диализном мешочке раствор лиофилизировали досуха, получая 130 мг искомого продукта в виде светло-желтого твердого вещества.
Пример 5-13. Синтез сополимера 4,4'-триметилендипиперидин-биспропановой кислоты с N-(3аминопропил)-1,3-пропандиамином
Реакционную смесь, содержащую 1 г 4,4'-триметилендипиперидин-биспропановой кислоты и 0,68 №(3-аминопропил)-1,3-пропандиамина (0,68 г, 5,2 ммоль), перемешивали при 100°C в атмосфере азота в течение 18 ч. Полученный продукт растворяли в 5 мл дихлорметана и выливали в 50 мл этилацетата. Осадок отделяли фильтрованием и растворяли в 20 мл DI воды. Раствор доводили до pH 2 и подвергали диализу против DI воды, используя диализную мембрану с отсеканием по молекулярной массе в 1000 Да. Оставшийся в диализном мешочке раствор лиофилизировали досуха, получая 180 мг искомого продукта в виде светло-желтого твердого вещества.
Пример 5-14. Синтез сополимера 4,4'-триметилендипиперидин-биспропановой кислоты с 3,3'диамино-^метилдипропиламином
Реакционную смесь, содержащую 1 г 4,4'-триметилендипиперидин-биспропановой кислоты и 0,76 г 3,3'-диамино-^метилдипропиламина, перемешивали при 100°C в атмосфере азота в течение 18 ч. Полученный продукт растворяли в 5 мл дихлорметана и выливали в 50 мл этилацетата. Осадок отделяли фильтрованием и растворяли в 20 мл DI воды. Раствор доводили до pH 2 и подвергали диализу против DI воды, используя диализную мембрану с отсеканием по молекулярной массе в 1000 Да. Оставшийся в диализном мешочке раствор лиофилизировали досуха, получая 110 мг искомого продукта в виде светложелтого твердого вещества.
Пример 5-15. Синтез сополимера 4,4'-триметилендипиперидин-биспропановой кислоты с 1,3диамино-2-пропанолом
Реакционную смесь, содержащую 1 г 4,4'-триметилендипиперидин-биспропановой кислоты и 0,47 г 1,3-диамино-2-пропанола (0,47 г, 5,2 ммоль), перемешивали при 100°C в атмосфере азота в течение 18 ч. Полученный продукт растворяли в 5 мл дихлорметана и выливали в 50 мл этилацетата. Осадок отделяли фильтрованием и растворяли в 20 мл DI воды. Раствор доводили до pH 2 и подвергали диализу против DI воды, используя диализную мембрану с отсеканием по молекулярной массе в 1000 Да. Оставшийся в диализном мешочке раствор лиофилизировали досуха, получая 60 мг искомого продукта в виде светложелтого твердого вещества.
Пример 5-16. Синтез сополимера 4,4'-триметилендипиперидин-биспропановой кислоты с 4-(4аминобутокси)бутиламином
Растворяли 4-(4-аминобутокси)бутиламин в виде соли HCl (1 г) в 20 мл метанола. В этот раствор добавляли водный раствор 0,72 г гидроксида натрия (50 мас.%). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Твердые частицы отфильтровывали, а фильтрат упаривали досуха. Остаток обрабатывали 20 мл этанола. Реакционную смесь фильтровали, а фильтрат упаривали досуха, получая 0,55 г беловатого твердого вещества. Это вещество объединяли с 0,75 г 4,4'-триметилендипиперидин-биспропановой кислоты и полученную реакционную смесь перемешивали при 100°C в атмосфере азота в течение 18 ч. Полученный продукт растворяли в 5 мл дихлорметана и выливали в 50 мл этилацетата. Осадок отделяли фильтрованием и растворяли в 20 мл DI воды. Раствор доводили до pH 2 и подвергали диализу против DI воды, используя диализную мембрану с отсеканием по молекулярной массе в 1000 Да. Оставшийся в диализном мешочке раствор лиофилизировали досуха, получая 90 мг искомого продукта в виде светло-желтого твердого вещества.
Пример 5-17. Синтез сополимера 4,4'-триметилендипиперидин-биспропановой кислоты с 3,5диамино-1,2,4-триазолом
Реакционную смесь, содержащую 1 г 4,4'-триметилендипиперидин-биспропановой кислоты и 0,31 г 3,5-диамино-1,2,4-триазола, обрабатывали 1 мл DMSO. Полученную реакционную смесь перемешивали при 100°C в атмосфере азота в течение 18 ч. Полученный продукт растворяли в 5 мл дихлорметана и выливали в 50 мл этилацетата. Осадок отделяли фильтрованием и растворяли в 20 мл DI воды. Раствор доводили до pH 2 и подвергали диализу против DI воды, используя диализную мембрану с отсеканием по молекулярной массе в 1000 Да. Оставшийся в диализном мешочке раствор лиофилизировали досуха, получая 10 мг искомого продукта в виде светло-желтого твердого вещества.
Пример 5-18. Синтез сополимера пиперазин-биспропановой кислоты с диаминоэтаном
Реакционную смесь, содержащую 1 г пиперазин-биспропановой кислоты (пример 5-3) и 0,47 г диаминоэтана, перемешивали при 100°C в атмосфере азота в течение 18 ч. Полученный продукт растворяли в 5 мл дихлорметана и выливали в 50 мл этилацетата. Осадок отделяли фильтрованием и растворяли в 20 мл DI воды. Раствор доводили до pH 2 и подвергали диализу против DI воды, используя диализную мембрану с отсеканием по молекулярной массе в 1000 Да. Оставшийся в диализном мешочке раствор лиофилизировали досуха, получая 10 мг искомого продукта в виде светло-желтого твердого вещества.
Пример 5-19. Синтез сополимера пиперазин-биспропановой кислоты с 1,3-диаминопропаном
Реакционную смесь, содержащую 1 г пиперазин-биспропановой кислоты (пример 5-3) и 0,5 г 1,3- 26 030750
диаминопропана, перемешивали при 100°C в атмосфере азота в течение 18 ч. Полученный продукт растворяли в 5 мл дихлорметана и выливали в 50 мл этилацетата. Осадок отделяли фильтрованием и растворяли в 20 мл DI воды. Раствор доводили до pH 2 и подвергали диализу против DI воды, используя диализную мембрану с отсеканием по молекулярной массе в 1000 Да. Оставшийся в диализном мешочке раствор лиофилизировали досуха, получая 30 мг искомого продукта в виде светло-желтого твердого вещества.
Пример 5-20. Синтез сополимера пиперазин-биспропановой кислоты с 1,4-диаминобутаном
Реакционную смесь, содержащую 1 г пиперазин-биспропановой кислоты (пример 5-3) и 0,6 г 1,4диаминобутана, перемешивали при 100°C в атмосфере азота в течение 18 ч. Полученный продукт растворяли в 5 мл дихлорметана и выливали в 50 мл этилацетата. Осадок отделяли фильтрованием и растворяли в 20 мл DI воды. Раствор доводили до pH 2 и подвергали диализу против DI воды, используя диализную мембрану с отсеканием по молекулярной массе в 1000 Да. Оставшийся в диализном мешочке раствор лиофилизировали досуха, получая 60 мг искомого продукта в виде светло-желтого твердого вещества.
Пример 5-21. Синтез сополимера пиперазин-биспропановой кислоты с 1,2-бис-(2-аминоэтокси)этаном
Реакционную смесь, содержащую 1 г пиперазин-биспропановой кислоты (пример 5-3) и 1,15 г 1,2бис-(2-аминоэтокси)этана, перемешивали при 100°C в атмосфере азота в течение 18 ч. Полученный продукт растворяли в 5 мл дихлорметана и выливали в 50 мл этилацетата. Осадок отделяли фильтрованием и растворяли в 20 мл DI воды. Раствор доводили до pH 2 и подвергали диализу против DI воды, используя диализную мембрану с отсеканием по молекулярной массе в 1000 Да. Оставшийся в диализном мешочке раствор лиофилизировали досуха, получая 30 мг искомого продукта в виде светло-желтого твердого вещества.
Пример 5-22. Синтез сополимера пиперазин-биспропановой кислоты с 2,2'-диаминодиэтиламином
Реакционную смесь, содержащую 1 г пиперазин-биспропановой кислоты (пример 5-3) и 0,8 г 2,2'диаминодиэтиламина, перемешивали при 100°C в атмосфере азота в течение 18 ч. Полученный продукт растворяли в 5 мл дихлорметана и выливали в 50 мл этилацетата. Осадок отделяли фильтрованием и растворяли в 20 мл DI воды. Раствор доводили до pH 2 и подвергали диализу против DI воды, используя диализную мембрану с отсеканием по молекулярной массе в 1000 Да. Оставшийся в диализном мешочке раствор лиофилизировали досуха, получая 60 мг искомого продукта в виде светло-желтого твердого вещества.
Пример 5-23. Синтез сополимера пиперазин-биспропановой кислоты с Ы-метил-2,2'-диаминодиэтиламином
Реакционную смесь, содержащую 1 г пиперазин-биспропановой кислоты (пример 5-3) и 0,9 г Nметил-2,2'-диаминодиэтиламина, перемешивали при 100°C в атмосфере азота в течение 18 ч. Полученный продукт растворяли в 5 мл дихлорметана и выливали в 50 мл этилацетата. Осадок отделяли фильтрованием и растворяли в 20 мл DI воды. Раствор доводили до pH 2 и подвергали диализу против DI воды, используя диализную мембрану с отсеканием по молекулярной массе в 1000 Да. Оставшийся в диализном мешочке раствор лиофилизировали досуха, получая 50 мг искомого продукта в виде светло-желтого твердого вещества.
Пример 5-24. Синтез сополимера пиперазин-биспропановой кислоты с ^(3-аминопропил)-1,3пропандиамином
Реакционную смесь, содержащую 1 г пиперазин-биспропановой кислоты (пример 5-3) и 1,02 г N-(3аминопропил)-1,3-пропандиамина, перемешивали при 100°C в атмосфере азота в течение 18 ч. Полученный продукт растворяли в 5 мл дихлорметана и выливали в 50 мл этилацетата. Осадок отделяли фильтрованием и растворяли в 20 мл DI воды. Раствор доводили до pH 2 и подвергали диализу против DI воды, используя диализную мембрану с отсеканием по молекулярной массе в 1000 Да. Оставшийся в диализном мешочке раствор лиофилизировали досуха, получая 90 мг искомого продукта в виде светло-желтого твердого вещества.
Пример 5-25. Синтез сополимера пиперазин-биспропановой кислоты с 3,3'-диамино-^метилдипропиламином
Реакционную смесь, содержащую 1 г пиперазин-биспропановой кислоты (пример 5-3) и 1,12 г 3,3'диамино-^метилдипропиламина, перемешивали при 100°C в атмосфере азота в течение 18 ч. Полученный продукт растворяли в 5 мл дихлорметана и выливали в 50 мл этилацетата. Осадок отделяли фильтрованием и растворяли в 20 мл DI воды. Раствор доводили до pH 2 и подвергали диализу против DI воды, используя диализную мембрану с отсеканием по молекулярной массе в 1000 Да. Оставшийся в диализном мешочке раствор лиофилизировали досуха, получая 120 мг искомого продукта в виде светложелтого твердого вещества.
Пример 5-26. Синтез сополимера 4,4'-дипиперидин-биспропановой кислоты с диаминоэтаном
Реакционную смесь, содержащую 1 г 4,4'-дипиперидин-биспропановой кислоты (пример 5-2) и 0,31 г диаминоэтана, перемешивали при 100°C в атмосфере азота в течение 18 ч. Полученный продукт растворяли в 5 мл дихлорметана и выливали в 50 мл этилацетата. Осадок отделяли фильтрованием и раство- 27 030750
ряли в 20 мл DI воды. Раствор доводили до pH 2 и подвергали диализу против DI воды, используя диализную мембрану с отсеканием по молекулярной массе в 1000 Да. Оставшийся в диализном мешочке раствор лиофилизировали досуха, получая 90 мг искомого продукта в виде светло-желтого твердого вещества.
Пример 5-27. Синтез сополимера 4,4'-дипиперидин-биспропановой кислоты с 1,3-диаминопропаном
Реакционную смесь, содержащую 1 г 4,4'-дипиперидин-биспропановой кислоты (пример 5-2) и 0,38 г 1,3-диаминопропана, перемешивали при 100°C в атмосфере азота в течение 18 ч. Полученный продукт растворяли в 5 мл дихлорметана и выливали в 50 мл этилацетата. Осадок отделяли фильтрованием и растворяли в 20 мл DI воды. Раствор доводили до pH 2 и подвергали диализу против DI воды, используя диализную мембрану с отсеканием по молекулярной массе в 1000 Да. Оставшийся в диализном мешочке раствор лиофилизировали досуха, получая 60 мг искомого продукта в виде светло-желтого твердого вещества.
Пример 5-28. Синтез сополимера 4,4'-дипиперидин-биспропановой кислоты с 1,4-диаминобутаном
Реакционную смесь, содержащую 1 г 4,4'-дипиперидин-биспропановой кислоты (пример 5-2) и 0,45 г 1,4-диаминобутана, перемешивали при 100°C в атмосфере азота в течение 18 ч. Полученный продукт растворяли в 5 мл дихлорметана и выливали в 50 мл этилацетата. Осадок отделяли фильтрованием и растворяли в 20 мл DI воды. Раствор доводили до pH 2 и подвергали диализу против DI воды, используя диализную мембрану с отсеканием по молекулярной массе в 1000 Да. Оставшийся в диализном мешочке раствор лиофилизировали досуха, получая 90 мг искомого продукта в виде светло-желтого твердого вещества.
Пример 5-29. Синтез сополимера 4,4'-дипиперидин-биспропановой кислоты с 1,2-бис-(2-аминоэтокси)этаном
Реакционную смесь, содержащую 1 г 4,4'-дипиперидин-биспропановой кислоты (пример 5-2) и 0,76 г 1,2-бис-(2-аминоэтокси)этана, перемешивали при 100°C в атмосфере азота в течение 18 ч. Полученный продукт растворяли в 5 мл дихлорметана и выливали в 50 мл этилацетата. Осадок отделяли фильтрованием и растворяли в 20 мл DI воды. Раствор доводили до pH 2 и подвергали диализу против DI воды, используя диализную мембрану с отсеканием по молекулярной массе в 1000 Да. Оставшийся в диализном мешочке раствор лиофилизировали досуха, получая 100 мг искомого продукта в виде светложелтого твердого вещества.
Пример 5-30. Синтез сополимера 4,4'-дипиперидин-биспропановой кислоты с 2,2'-диаминодиэтиламином
Реакционную смесь, содержащую 1 г 4,4'-дипиперидин-биспропановой кислоты и 0,45 г 2,2'-диаминодиэтиламина, перемешивали при 100°C в атмосфере азота в течение 18 ч. Полученный продукт растворяли в 5 мл дихлорметана и выливали в 50 мл этилацетата. Осадок отделяли фильтрованием и растворяли в 20 мл DI воды. Раствор доводили до pH 2 и подвергали диализу против DI воды, используя диализную мембрану с отсеканием по молекулярной массе в 1000 Да. Оставшийся в диализном мешочке раствор лиофилизировали досуха, получая 310 мг искомого продукта в виде светло-желтого твердого вещества.
Пример 5-31. Синтез сополимера 4,4'-дипиперидин-биспропановой кислоты с Ы-метил-2,2'-диаминодиэтиламином
Реакционную смесь, содержащую 1 г 4,4'-дипиперидин-биспропановой кислоты и 0,52 г N-метил2,2'-диаминодиэтиламина, перемешивали при 100°C в атмосфере азота в течение 18 ч. Полученный продукт растворяли в 5 мл дихлорметана и выливали в 50 мл этилацетата. Осадок отделяли фильтрованием и растворяли в 20 мл DI воды. Раствор доводили до pH 2 и подвергали диализу против DI воды, используя диализную мембрану с отсеканием по молекулярной массе в 1000 Да. Оставшийся в диализном мешочке раствор лиофилизировали досуха, получая 480 мг искомого продукта в виде светло-желтого твердого вещества.
Пример 5-32. Синтез сополимера 4,4'-дипиперидин-биспропановой кислоты с ^(3-аминопропил)1,3-пропандиамином
Реакционную смесь, содержащую 1 г 4,4'-дипиперидин-биспропановой кислоты и 0,58 ^(3-аминопропил)-1,3-пропандиамина, перемешивали при 100°C в атмосфере азота в течение 18 ч. Полученный продукт растворяли в 5 мл дихлорметана и выливали в 50 мл этилацетата. Осадок отделяли фильтрованием и растворяли в 20 мл DI воды. Раствор доводили до pH 2 и подвергали диализу против DI воды, используя диализную мембрану с отсеканием по молекулярной массе в 1000 Да. Оставшийся в диализном мешочке раствор лиофилизировали досуха, получая 540 мг искомого продукта в виде светложелтого твердого вещества.
Пример 5-33. Синтез сополимера 4,4'-дипиперидин-биспропановой кислоты с 3,3'-диамино-^метилдипропиламином
Реакционную смесь, содержащую 1 г 4,4'-дипиперидин-биспропановой кислоты и 0,64 г 3,3'диамино-^метилдипропиламина, перемешивали при 100°C в атмосфере азота в течение 18 ч. Полученный продукт растворяли в 5 мл дихлорметана и выливали в 50 мл этилацетата. Осадок отделяли фильтрованием и растворяли в 20 мл DI воды. Раствор доводили до pH 2 и подвергали диализу против DI воды,
- 28 030750
используя диализную мембрану с отсеканием по молекулярной массе в 1000 Да. Оставшийся в диализном мешочке раствор лиофилизировали досуха, получая 420 мг искомого продукта в виде светложелтого твердого вещества.
Пример 5-34. Синтез сополимера 1,1'-диакрил-4,4'-триметилендипиперидина с 1,3-диаминопропаном
Реакционную смесь, содержащую 1 г 1,1'-диакрил-4,4'-триметилендипиперидина, 0,35 г 1,3диаминопропана и 1 мл метанола, перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Полученный продукт растворяли в 5 мл дихлорметана и выливали в 50 мл этилацетата. Осадок отделяли фильтрованием и растворяли в 20 мл DI воды. Раствор доводили до pH 2 и подвергали диализу против DI воды, используя диализную мембрану с отсеканием по молекулярной массе в 1000 Да. Оставшийся в диализном мешочке раствор лиофилизировали досуха, получая 640 мг искомого продукта в виде светложелтого твердого вещества.
Пример 5-35. Синтез сополимера 1,1'-диакрил-4,4'-триметилендипиперидина с ^№-диметил-1,3пропандиамином
Реакционную смесь, содержащую 1 г 1,1'-диакрил-4,4'-триметилендипиперидина, 0,36 г NN'-диметил-1,3-пропандиамина и 1 мл метанола, перемешивали при 60°C в течение 24 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, а остаток растворяли в 20 мл DI воды. Раствор доводили до pH 2 добавлением HCl. Раствор полимера подвергали диализу против DI воды, используя диализную мембрану с отсеканием по молекулярной массе в 1000 Да. Оставшийся в диализном мешочке раствор лиофилизировали досуха, получая 180 мг искомого продукта в виде светло-желтого твердого вещества.
Пример 5-36. Синтез сополимера 1,1'-диакрил-4,4'-триметилендипиперидина с 4,4'-триметилендипиперидином
Реакционную смесь, содержащую 1 г 1,1'-диакрил-4,4'-триметилендипиперидина, 0,99 г 4,4'-триметилендипиперидина и 1 мл метанола, перемешивали при 60°C в течение 12 ч. Полученный продукт растворяли в 5 мл дихлорметана и выливали в 50 мл этилацетата. Осадок отделяли фильтрованием и растворяли в 20 мл DI воды. Раствор доводили до pH 2 и подвергали диализу против DI воды, используя диализную мембрану с отсеканием по молекулярной массе в 1000 Да. Оставшийся в диализном мешочке раствор лиофилизировали досуха, получая 220 мг искомого продукта в виде светло-желтого твердого вещества.
Пример 5-37. Синтез сополимера 1,1'-диакрил-4,4'-триметилендипиперидина с пиперазином
Реакционную смесь, содержащую 1 г 1,1'-диакрил-4,4'-триметилендипиперидина, 0,91 г 4,4'-триметилендипиперидина и 1 мл метанола, перемешивали при 60°C в течение 12 ч. Полученный продукт растворяли в 5 мл дихлорметана и выливали в 50 мл этилацетата. Осадок отделяли фильтрованием и растворяли в 20 мл DI воды. Раствор доводили до pH 2 и подвергали диализу против DI воды, используя диализную мембрану с отсеканием по молекулярной массе в 1000 Да. Оставшийся в диализном мешочке раствор лиофилизировали досуха, получая 80 мг искомого продукта в виде светло-желтого твердого вещества.
Пример 5-38. Синтез сополимера 1,1'-диакрил-4,4'-триметилендипиперидина с 4,4'-дипиперидином
Раствор, содержащий 1,14 г 4,4'-дипиперидин-HCl и 5 мл метанола, обрабатывали 1,14 г карбоната калия. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали, а фильтрат объединяли с 1 г 1,1'-диакрил-4,4'-триметилендипиперидина, растворенного в 3 мл метанола. Полученную реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 15 ч. Полученный продукт выливали в 50 мл этилацетата. Осадок отделяли фильтрованием и растворяли в 20 мл DI воды. Раствор доводили до pH 2 и подвергали диализу против DI воды, используя диализную мембрану с отсеканием по молекулярной массе в 1000 Да. Оставшийся в диализном мешочке раствор лиофилизировали досуха, получая 140 мг искомого продукта в виде светло-желтого твердого вещества.
Пример 5-39. Синтез сополимера 1,1'-диакрил-4,4'-триметилендипиперидина с гистамином
Реакционную смесь, содержащую 1 г 1,1'-диакрил-4,4'-триметилендипиперидина, 0,5 г гистамина и 1 мл метанола, перемешивали при 60°C в течение 18 ч. Полученный продукт выливали в 50 мл этилацетата. Осадок отделяли фильтрованием и растворяли в 20 мл DI воды. Раствор доводили до pH 2 и подвергали диализу против DI воды, используя диализную мембрану с отсеканием по молекулярной массе в 1000 Да. Оставшийся в диализном мешочке раствор лиофилизировали досуха, получая 120 мг искомого продукта в виде светло-желтого твердого вещества.
Пример 5-40. Синтез сополимера 1,1'-диакрил-4,4'-триметилендипиперидина с 3-(диметиламино)-1пропиламином
Реакционную смесь, содержащую 1 г 1,1'-диакрил-4,4'-триметилендипиперидина, 0,53 г 3-(диметиламино)-1-пропиламина и 1 мл метанола, перемешивали при 50°C в течение 10 ч. Полученный продукт выливали в 50 мл этилацетата. Осадок отделяли фильтрованием и растворяли в 20 мл DI воды. Раствор доводили до pH 2 и подвергали диализу против DI воды, используя диализную мембрану с отсеканием по молекулярной массе в 1000 Да. Оставшийся в диализном мешочке раствор лиофилизировали досуха, получая 1 г искомого продукта в виде светло-желтого твердого вещества.
Пример 5-41. Синтез сополимера 1,1'-диакрил-4,4'-триметилендипиперидина с пропиламином
- 29 030750
Реакционную смесь, содержащую 0,64 г 1,1'-диакрил-4,4'-триметилендипиперидина, 0,35 г пропиламина и 1 мл метанола, перемешивали при 60°C в течение 20 ч. Полученный продукт выливали в 50 мл этилацетата. Осадок отделяли фильтрованием и растворяли в 20 мл DI воды. Раствор доводили до pH 2 и подвергали диализу против DI воды, используя диализную мембрану с отсеканием по молекулярной массе в 1000 Да. Оставшийся в диализном мешочке раствор лиофилизировали досуха, получая 740 мг искомого продукта в виде светло-желтого твердого вещества.
Пример 5-42. Синтез сополимера 1,1'-диакрил-4,4'-триметилендипиперидина с 1-аминобутил-3карбамоилпиридинием
Реакционную смесь, содержащую 0,5 г 1,1'-диакрил-4,4'-триметилендипиперидина, 0,35 г 1аминобутил-3-карбамоилпиридиния и 3 мл метанола, перемешивали при 50°C в течение 20 ч. Полученный продукт выливали в 50 мл этилацетата. Осадок отделяли фильтрованием и растворяли в 20 мл DI воды. Раствор доводили до pH 2 и подвергали диализу против DI воды, используя диализную мембрану с отсеканием по молекулярной массе в 1000 Да. Оставшийся в диализном мешочке раствор лиофилизировали досуха, получая 20 мг искомого продукта в виде светло-желтого твердого вещества.
Пример 5-43. Синтез сополимера 1,1'-диакрил-4,4'-триметилендипиперидина с 1-аминобутил-3карбамоилпиридинием и 4,4'-триметилендипиперидин-биспропановой кислоты с 2-гидрокси-1,3-диаминопропаном
Реакционную смесь, содержащую 1,0 г 1,1'-диакрил-4,4'-триметилендипиперидина, 0,36 г 1-аминобутил-3-карбамоилпиридиния, 0,27 г моно-N-boc-1,3-диаминопропана и 3 мл метанола, перемешивали при 50°C в течение 20 ч. Реакционную смесь выливали в 50 мл этилацетата. Осадок отделяли фильтрованием, а затем промывали этилацетатом (3x50 мл) и высушивали при пониженном давлении.
Полученный продукт растворяли в 5 мл метанола и смешивали с 0,5 г 4,4'-триметилендипиперидинбиспропановой кислоты и 0,25 мл концентрированной HCl. Полученную реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 6 ч. Полученный продукт выливали в 50 мл этилацетата. Осадок отделяли фильтрованием и растворяли в 20 мл DI воды. Раствор доводили до pH 2 и подвергали диализу против DI воды, используя диализную мембрану с отсеканием по молекулярной массе в 1000 Да. Оставшийся в диализном мешочке раствор лиофилизировали досуха, получая 210 мг искомого продукта в виде светложелтого твердого вещества.
Пример 5-44. Синтез сополимера 2,2'-бипирролидин-биспропановой кислоты с диаминоэтаном
Реакционную смесь, содержащую 1,0 г 2,2'-бипирролидин-биспропановой кислоты и 0,38 г диаминоэтана, перемешивали при 100°C в атмосфере азота в течение 20 ч. Полученный продукт растворяли в 3 мл метанола и выливали в 50 мл этилацетата. Осадок отделяли фильтрованием и растворяли в 20 мл DI воды. Раствор доводили до pH 2 и подвергали диализу против DI воды, используя диализную мембрану с отсеканием по молекулярной массе в 1000 Да. Оставшийся в диализном мешочке раствор лиофилизировали досуха, получая 10 мг искомого продукта в виде светло-желтого твердого вещества.
Пример 5-45. Синтез сополимера 2,2'-бипирролидин-биспропановой кислоты с 1,3-диаминопропаном
Реакционную смесь, содержащую 1,0 г 2,2'-бипирролидин-биспропановой кислоты и 0,47 г 1,3диаминопропана, перемешивали при 100°C в атмосфере азота в течение 20 ч. Полученный продукт растворяли в 3 мл метанола и выливали в 50 мл этилацетата. Осадок отделяли фильтрованием и растворяли в 20 мл DI воды. Раствор доводили до pH 2 и подвергали диализу против DI воды, используя диализную мембрану с отсеканием по молекулярной массе в 1000 Да. Оставшийся в диализном мешочке раствор лиофилизировали досуха, получая 540 мг искомого продукта в виде светло-желтого твердого вещества.
Пример 5-46. Синтез сополимера 2,2'-бипирролидин-биспропановой кислоты с 1,3-диаминобутаном
Реакционную смесь, содержащую 1,0 г 2,2'-бипирролидин-биспропановой кислоты и 0,56 г 1,3диаминобутана, перемешивали при 100°C в атмосфере азота в течение 20 ч. Полученный продукт растворяли в 3 мл метанола и выливали в 50 мл этилацетата. Осадок отделяли фильтрованием и растворяли в 20 мл DI воды. Раствор доводили до pH 2 и подвергали диализу против DI воды, используя диализную мембрану с отсеканием по молекулярной массе в 1000 Да. Оставшийся в диализном мешочке раствор лиофилизировали досуха, получая 380 мг искомого продукта в виде светло-желтого твердого вещества.
Пример 5-47. Синтез сополимера 2,2'-бипирролидин-биспропановой кислоты с 1,5-диаминопентаном
Реакционную смесь, содержащую 1,0 г 2,2'-бипирролидин-биспропановой кислоты и 0,65 г 1,5диаминопентана, перемешивали при 100°C в атмосфере азота в течение 20 ч. Полученный продукт растворяли в 3 мл метанола и выливали в 50 мл этилацетата. Осадок отделяли фильтрованием и растворяли в 20 мл DI воды. Раствор доводили до pH 2 и подвергали диализу против DI воды, используя диализную мембрану с отсеканием по молекулярной массе в 1000 Да. Оставшийся в диализном мешочке раствор лиофилизировали досуха, получая 10 мг искомого продукта в виде светло-желтого твердого вещества.
Пример 5-48. Синтез сополимера 2,2'-бипирролидин-биспропановой кислоты с 1,6-диаминогексаном
Реакционную смесь, содержащую 1,0 г 2,2'-бипирролидин-биспропановой кислоты и 0,74 г 1,6диаминогексана, перемешивали при 100°C в атмосфере азота в течение 20 ч. Полученный продукт рас- 30 030750
творяли в 3 мл метанола и выливали в 50 мл этилацетата. Осадок отделяли фильтрованием и растворяли в 20 мл DI воды. Раствор доводили до pH 2 и подвергали диализу против DI воды, используя диализную мембрану с отсеканием по молекулярной массе в 1000 Да. Оставшийся в диализном мешочке раствор лиофилизировали досуха, получая 10 мг искомого продукта в виде светло-желтого твердого вещества.
Пример 5-49. Синтез сополимера 4,4'-триметилендипиперидин-биспропановой кислоты с 4-(1,2диол)-1,4,7-триазагептаном
Пример 5-49(a). Синтез 4-(1,2-диол)-1,4,7-триазагептана
Вносили 1 г 1,7-бис-Boc-1,4,7-триазагептана и 0,3 г глицидола в 5 мл этанола и кипятили реакционную смесь с обратным холодильником в течение 15 ч. Полученный продукт очищали методом колоночной хроматографии с использованием градиентной системы растворителей от 100% гексана до 100% этилацетата, получая 0,4 г 1,7-бис-Boc-4-(1,2-диол)-1,4,7-триазагептана. Эти 0,4 г 1,7-бис-Boc-4-(1,2диол)-1,4,7-триазагептана растворяли в 2 мл метанола и добавляли 0,3 мл концентрированной HCl. Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 24 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, а остаток растворяли в 10 мл смеси метанол:вода (1:1 об/об). В этот раствор добавляли 5,0 г смолы Amberlyst OH 26. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч смолу отфильтровывали. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученное масло лиофилизировали досуха, получая 0,15 г искомого продукта в виде вязкой жидкости.
Пример 5-49(b). Синтез сополимера 4,4'-триметилендипиперидин-биспропановой кислоты с 4-(1,2диол)-1,4,7-триазагептаном
Реакционную смесь, содержащую 0,288 г 4,4'-триметилендипиперидин-биспропановой кислоты и 0,15 г 4-(1,2-диол)-1,4,7-триазагептана (пример 5-49(a)), перемешивали при 100°C в течение 18 ч. Полученный продукт растворяли в 3 мл метанола и выливали в 50 мл этилацетата. Осадок отделяли фильтрованием и растворяли в 20 мл DI воды. Раствор доводили до pH 2 и подвергали диализу против DI воды, используя диализную мембрану с отсеканием по молекулярной массе в 1000 Да. Оставшийся в диализном мешочке раствор лиофилизировали досуха, получая 160 мг искомого продукта в виде светложелтого твердого вещества.
Пример 5-50. Синтез сополимера 4,4'-триметилендипиперидин-биспропановой кислоты с 4-(1,2диол)-1,4,7-триазагептаном и 1,3-диаминопропаном
Реакционную смесь, содержащую 0,25 г 4,4'-триметилендипиперидин-биспропановой кислоты, 0,09 г 4-(1,2-диол)-1,4,7-триазагептана (пример 5-49(a)) и 0,05 г 1,3-диаминопропана, перемешивали при 100°C в течение 18 ч. Полученный продукт растворяли в 3 мл метанола и выливали в 50 мл этилацетата. Осадок отделяли фильтрованием и растворяли в 20 мл DI воды. Раствор доводили до pH 2 и подвергали диализу против DI воды, используя диализную мембрану с отсеканием по молекулярной массе в 1000 Да. Оставшийся в диализном мешочке раствор лиофилизировали досуха, получая 150 мг искомого продукта в виде светло-желтого твердого вещества.
Пример 5-51. Синтез сополимера 4,4'-триметилендипиперидин-биспропановой кислоты с 5-(1,2диол)-1,5,9-триазанонаном
Пример 5-51(a). Синтез 5-(1,2-диол)-1,5,9-триазанонана
Реакционную смесь, содержащую 1,5 г 1,9-бис-Boc-1,5,9-Ίриазанонана, 0,34 г глицидола и 10 мл этанола, кипятили с обратным холодильником в течение 15 ч. После удаления растворителя остаток очищали методом колоночной хроматографии с использованием градиентной системы растворителей от 100% гексана до 100% этилацетата, получая 0,7 г 1,9-бис-Boc-5-(1,2-диол)-1,5,9-триазанонана. Эти 0,7 г 1,9-бис-Вос-5-(1,2-диол)-1,5,9-триазанонана растворяли в 2 мл метанола, добавляли 0,25 мл концентрированной HCl и перемешивали реакционную смесь при 50°C в течение 24 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, а остаток растворяли в 10 мл смеси метанол:вода (1:1) и добавляли туда 5 г смолы Amberlyst OH 26. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч смолу отфильтровывали. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, а остаток лиофилизировали досуха, получая 0,28 г искомого продукта в виде светло-желтого масла.
Пример 5-51(b). Синтез сополимера 4,4'-триметилендипиперидин-биспропановой кислоты с 5-(1,2диол)-1,5,9-триазанонаном
Реакционную смесь, содержащую 0,23 г 4,4'-триметилендипиперидин-биспропановой кислоты и 0,15 г 5-(1,2-диол)-1,5,9-триазанонана, перемешивали при 100°C в течение 18 ч. Полученную реакционную смесь растворяли в 5 мл метанола и выливали в 50 мл этилацетата. Растворитель удаляли фильтрованием, а остаток растворяли в 20 мл DI воды. Раствор доводили до pH 2 добавлением разбавленной HCl и подвергали центрифугированию с использованием мембранного фильтра Microsep с отсеканием по молекулярной массе в 1000 Да. Собирали фракцию с молекулярной массой более 1000 Да и лиофилизировали её досуха, получая 100 мг искомого продукта в виде светло-желтого твердого вещества.
Пример 5-52. Синтез сополимера 4,4'-триметилендипиперидин-биспропановой кислоты с 5-(1,2диол)-1,5,9-триазанонаном и 1,3-диаминопропаном
Реакционную смесь, содержащую 0,125 г 4,4'-триметилендипиперидин-биспропановой кислоты (пример 5-1), 0,05 г 5-(1,2-диол)-1,5,9-триазанонана (пример 5-51(a)) и 0,3 г 1,3-диаминопропана, перемешивали при 100°C в течение 18 ч. Полученную реакционную смесь растворяли в 5 мл метанола и вы- 31 030750
ливали в 50 мл этилацетата. Растворитель удаляли фильтрованием, а остаток растворяли в 20 мл DI воды. Раствор доводили до pH 2 добавлением разбавленной НС1 и подвергали центрифугированию с использованием мембранного фильтра Microsep с отсеканием по молекулярной массе в 1000 Да. Собирали фракцию с молекулярной массой более 1000 Да и лиофилизировали её досуха, получая 90 мг искомого продукта в виде светло-желтого твердого вещества.
Пример 5-53. Синтез модифицированного глицидолом сополимера 4,4'-триметилендипиперидинбиспропановой кислоты с 1,3-диаминопропаном
Растворяли 0,26 г сополимера 4,4'-триметилендипиперидин-биспропановой кислоты с 1,3-диаминопропаном (пример 5-6) в 2 мл этанола и добавляли 16,5 мг глицидола. Реакционную смесь нагревали при 140°С в течение 30 мин с помощью микроволнового реактора. Полученную реакционную смесь выливали в 50 мл этилацетата. После фильтрования остаток промывали этилацетатом (3x50 мл). Затем его растворяли в 10 мл DI воды и подвергали центрифугированию с использованием мембранного фильтра Microsep с отсеканием по молекулярной массе в 1000 Да. Собирали фракцию с молекулярной массой более 1000 Да и лиофилизировали её досуха, получая 126 мг искомого продукта в виде светло-желтого твердого вещества.
Пример 5-54. Синтез сополимера 4,4'-триметилендипиперидин-биспропановой кислоты с 1,3диаминопропаном и присоединенным гуанидином на конце
Растворяли 0,3 г сополимера 4,4'-триметилендипиперидин-биспропановой кислоты с 1,3-диаминопропаном (пример 5-6) в 2 мл этанола и добавляли 0,1 г 1Н-пиразол-1-карбоксамидина и 0,11 г N,N'диизопропилэтиламина. Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 8 ч. Полученную реакционную смесь выливали в 50 мл этилацетата. После фильтрования остаток промывали этилацетатом (3x50 мл). Полученное твердое вещество растворяли в 2 мл DI воды и пропускали через колонку PD-10 Sephadex. Собирали нужные фракции и лиофилизировали их досуха, получая 0,19 г полимера в виде светло-желтого твердого вещества.
Пример 5-55. Синтез сополимера 4,4'-триметилендипиперидин-биспропановой кислоты с 1,3диаминопропаном и присоединенным полиэтиленгликолем (PEG-4) на конце
Растворяли 0,128 г сополимера 4,4'-триметилендипиперидин-биспропановой кислоты с 1,3диаминопропаном (пример 5-6) в 5 мл этанола и добавляли 0,2 мл триэтиламина, а затем 0,075 г эфира mdPEG4-NHS. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 22 ч. Полученную реакционную смесь выливали в 50 мл этилацетата. После фильтрования остаток промывали этилацетатом (5x50 мл). Затем остаток растворяли в 2 мл DI воды, а полученный раствор доводили до pH 2 с помощью разбавленной НС1 и подвергали центрифугированию с использованием мембранного фильтра Microsep с отсеканием по молекулярной массе в 1000 Да. Собирали фракцию с молекулярной массой более 1000 Да и лиофилизировали её досуха, получая 50 мг искомого продукта в виде светло-желтого твердого вещества.
Пример 5-56. Синтез сополимера 4,4'-триметилендипиперидин-биспропановой кислоты с 1,3диаминопропаном и присоединенным полиэтиленгликолем (PEG-12) на конце
Растворяли 0,1 г сополимера 4,4'-триметилендипиперидин-биспропановой кислоты с 1,3-диаминопропаном (пример 5-6) в 5 мл этанола и добавляли 0,2 мл триэтиламина, а затем 0,12 г эфира mdPEG12-NHS. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 22 ч. Полученную реакционную смесь выливали в 50 мл этилацетата. После фильтрования остаток промывали этилацетатом (5x50 мл). Затем остаток растворяли в 2 мл DI воды, а полученный раствор доводили до pH 2 с помощью разбавленной НС1 и подвергали центрифугированию с использованием мембранного фильтра Microsep с отсеканием по молекулярной массе в 1000 Да. Собирали фракцию с молекулярной массой более 1000 Да и лиофилизировали её досуха, получая 60 мг искомого продукта в виде светло-желтого твердого вещества.
Пример 5-57. Синтез монодисперсного сополимера (гептамера) 4,4'-триметилендипиперидин-биспропановой кислоты с 1,3-диаминопропаном
Пример 5-57(a). Синтез тримера 4,4'-триметилендипиперидин-биспропановой кислоты с 1,3диаминопропаном
Реакционную смесь, содержащую 3 г 4,4'-триметилендипиперидин-биспропановой кислоты (пример 5-1) и 4,1 г моно-N-Boc-1,3-диаминопропана, перемешивали при 100°С в течение 18 ч. Полученную реакционную смесь подвергали очистке методом колоночной хроматографии на колонке с модифицированным амином кремнеземом с использованием градиентной системы растворителей от 100% гексана до смеси этилацетат/гексан = 50:50. Собирали соответствующую фракцию и после удаления растворителя при пониженном давлении получали 2,6 г соединения 4,4'-триметилендипиперидин-биспропановой кислоты с бис-Boc-1,3-диаминопропаном.
Растворяли 0,55 г соединения 4,4'-триметилендипиперидин-биспропановой кислоты с 6^-Βο^1,3диаминопропаном в 5 мл метанола, добавляли 0,5 мл концентрированной НС1 и перемешивали реакционную смесь при 50°С в течение 10 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, а остаток растворяли в 10 мл смеси метанол/вода (1:1) и обрабатывали 5 г смолы Amberlyst ОН 26. После перемеши- 32 030750
вания при комнатной температуре в течение 3 ч смолу отфильтровывали. Фильтрат упаривали досуха, а остаток лиофилизировали, получая 0,5 г продукта в виде белого твердого вещества.
Пример 5-57(b). Синтез 1-Boc-4,4'-триметилен-1'-пропановой кислоты
К 2 г метилового эфира 1-Boc-4,4'-триметилен-1'-пропановой кислоты добавляли 0,9 г 50%-го водного раствора гидроокиси натрия и перемешивали реакционную смесь при 60°C в течение 15 ч. В эту реакционную смесь добавляли концентрированную HCl до тех пор, пока pH реакции не достигал 7,5. Реакционную смесь упаривали досуха, а остаток полностью лиофилизировали досуха. В этот сухой остаток добавляли 10 мл дихлорметана и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем нерастворимые частицы отфильтровывали, а фильтрат упаривали досуха, получая 0,7 г белого твердого продукта.
Пример 5-57(c). Синтез пентамера бис-Boc-4,4'-триметилендипиперидин-биспропановой кислоты с 1,3-диаминопропаном
Растворяли 90 мг 1-Boc-4,4'-триметилен-1'-пропановой кислоты (пример 5-57(b)) в 2 мл смеси дихлорметан/DMF (1:1) и добавляли 38 мг 1,1-карбонилдиимидазола. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч добавляли в реакционную смесь 0,05 г тримера 4,4'-триметилендипиперидинбиспропановой кислоты с 1,3-диаминопропаном (пример 5-57(a)). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, а остаток очищали методом колоночной хроматографии на колонке с модифицированным амином кремнеземом с использованием градиентной системы растворителей от 100% этилацетата до смеси этилацетат/метанол = 95:5, получая 80 мг продукта в виде бесцветного масла. Это масло растворяли в 2 мл метанола, а затем добавляли 0,5 мл концентрированной HCl. Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 10 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, а остаток лиофилизировали досуха, получая 60 мг искомого продукта в виде желтого вязкого масла.
Пример 5-57(d). Синтез гептамера 4,4'-триметилендипиперидин-биспропановой кислоты с 1,3диаминопропаном
Растворяли 35 мг пентамера 4,4'-триметилендипиперидин-биспропановой кислоты с 1,3-диаминопропаном (пример 5-57(c)) в 1 мл метанола и добавляли 0,08 мл триэтиламин и 24 мг Boc-(3акриламидо)пропиламина. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, а затем выливали в 10 мл этилацетата. Осадок отделяли фильтрованием и промывали этилацетатом (3x10 мл). Остаток высушивали при комнатной температуре при пониженном давлении, получая 40 мг белого твердого вещества. К этому твердому остатку добавляли 2 мл метанола и 0,5 мл концентрированной HCl. Полученную реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 10 ч. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении, а остаток очищали препаративным методом HPLC, получая 10 мг искомого продукта в виде светло-желтого вязкого масла.
Итак, после подробного описания предпочтительных воплощений настоящего изобретения следует иметь в виду, что изобретение, представленное вышеприведенными примерами, не должно ограничиваться конкретными деталями, изложенными в вышеприведенном описании, так как возможны многие очевидные их варианты, не отходящие от сущности и не выходящие за рамки настоящего изобретения.

Claims (21)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Ветеринарная композиция для лечения или профилактики инфекций у животных, содержащая подходящий ветеринарный носитель и по меньшей мере один противомикробный полиамид; причем полиамид присутствует в бактерицидно эффективном количестве, так что композиция эффективна при лечении или профилактике инфекций или заболеваний, вызванных по крайней мере одним из следующих патогенов: Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Mycoplasma bovis и Е. coli, в которой полиамид выбран из числа сополимеров 4,4-триметилендипиперидин-биспропановая кислота-4,4'-дипиперидин; 4,4триметилендипиперидин-биспропановая кислота-диаминопропан; 2,2'-бипирролидин-биспропановая кислота-пентадиамин; 4,4-триметилендипиперидин-биспропановая кислота-И-(2-аминоэтил) диаминоэтан; 4,4'-триметилендипиперидин-биспропановая кислота-И-(3-аминопропил)-1,3-пропандиамин; 4,4'триметилендипиперидин-биспропановая кислота-3,3'-диамино-И-метилдипропиламин; 4,4'-дипиперидин-биспропановая кислота-2,2'-диаминодиэтиламин; 4,4'-дипиперидин-биспропановая кислота-2,2'диамино-И-метилдиэтиламин; 4,4'-дипиперидин-биспропановая кислота-3,3'-диаминодипропиламин; 4,4'-дипиперидин-биспропановая кислота-3,3'-диамино-И-метилдипропиламин; 4,4'-триметилендипиперидин-1,3-диаминопропан-Н,№-ди-3-пропионовая кислота и 4,4'-триметилендипиперидин-биспропановая кислота-И,№-диметил-1,3 -диаминопропан,
    полиамидов, нижеследующих структур:
    - 33 030750
    и их комбинаций.
  2. 2. Ветеринарная композиция по п.1, в которой полиамид имеет следующую структуру:
    а средневесовая молекулярная масса (WAMW) составляет от 1,0 до 15,0 кДа при измерении методом эксклюзионной хроматографии.
  3. 3. Ветеринарная композиция по п.1, в которой полиамид имеет следующую структуру:
    а средневесовая молекулярная масса (WAMW) составляет от 2,0 до 10,0 кДа при измерении методом эксклюзионной хроматографии.
  4. 4. Ветеринарная композиция по п.1, в которой полиамид имеет следующую структуру:
    а средневесовая молекулярная масса (WAMW) составляет от 2,5 до 7,76 кДа при измерении методом эксклюзионной хроматографии.
  5. 5. Ветеринарная композиция по п.1, в которой полиамид имеет следующую структуру:
    а средневесовая молекулярная масса (WAMW) составляет около 7,76 кДа при измерении методом эксклюзионной хроматографии.
  6. 6. Ветеринарная композиция по любому из предшествующих пунктов, в которой одна доза композиции для обработки одного соска вымени содержит от 20 до 3000 мг полиамида.
  7. 7. Ветеринарная композиция по любому из предшествующих пунктов, в которой одна доза композиции для обработки одного соска вымени содержит от 100 до 2000 мг полиамида.
  8. 8. Ветеринарная композиция по любому из предшествующих пунктов, в которой одна доза композиции для обработки одного соска вымени содержит от 200 до 1500 мг полиамида.
  9. 9. Ветеринарная композиция по любому из предшествующих пунктов, в которой одна доза композиции для обработки одного соска вымени содержит от 250 до 1000 мг полиамида.
  10. 10. Ветеринарная композиция по любому из предшествующих пунктов, в которой одна доза компо- 34 030750
    зиции для обработки одного соска вымени содержит от 300 до 500 мг полиамида.
  11. 11. Ветеринарная композиция по любому из предшествующих пунктов, в которой одна доза композиции для обработки одного соска вымени содержит около 300 мг полиамида.
  12. 12. Ветеринарная композиция по любому из предшествующих пунктов, в которой ветеринарно приемлемый носитель включает загуститель или модификатор реологии (TRM) и в которой TRM выбран из числа приемлемых производных целлюлозы, выбранных из метилцеллюлозы (МС), этилцеллюлозы (ЕС) или ЕС N50, гидроксиметилцеллюлозы (HMC), гидроксипропилцеллюлозы (HPC), гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMC), гидроксиэтилцеллюлозы (HEC), полиэтиленгликолей (PEGs), полоксамеров, блок-сополимеров, перекрестно сшитых полимеров на основе акриловой кислоты, карбомеров, набухающих в щелочи эмульсий (ASE) полимеров, полисахаридов, модифицированных полисахаридов, модифицированных крахмалов, частично или полностью желатинизированного крахмала, стеарата алюминия, 12-гидроксистеарина, Thixcin®, пчелиного воска, эмульгирующего воска, гидрогенизованного арахисового масла, касторового масла, гидрогенизованного касторового масла, твердого/мягкого парафина, солей жирных кислот с металлами, мукоадгезивов, метосульфатов алкилтриаммония, цетерарилоктаноата, поливинилового спирта, глицерина, хитозана, производных хитозана, включая триметилированный хитозан, ксантановой камеди, гуаровой камеди, гиалуроновой кислоты, термореактивных гелеобразующих веществ, веществ для снижения вязкости, гелеобразующих при сдавливании веществ, поликарбопола, полиэтиленоксида, диоксида кремния, пирокремнезема, пирооксидов металлов, нетоксичных солей тяжелых металлов, гидрогенизованных масел, включая гидрогенизованное касторовое масло, и их комбинаций.
  13. 13. Ветеринарная композиция по п.12, в которой TRM представляет собой производное целлюлозы, выбранное из метилцеллюлозы (MC), этилцеллюлозы (EC) или EC N50, гидроксиметилцеллюлозы (HMC), гидроксипропилцеллюлозы (HPC), гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMC), гидроксиэтилцеллюлозы (HEC) и их комбинаций, и которая имеет вязкость (при 20°С) от 200 до 8000 сП или от 4000 до 6000 сП; причем вязкость измеряется с помощью крутильного вискозиметра.
  14. 14. Ветеринарная композиция по п.12, в которой TRM представляет собой производное целлюлозы HPMC с молекулярной массой WAMW 86 кДа, содержанием метоксильных групп от 28 до 30% и содержанием гидроксипропоксильных групп от 7 до 12% от всего HPMC; причем HPMC имеет номер CAS 9004-65-3.
  15. 15. Ветеринарная композиция по п.13, в которой вязкость уменьшается при повышении температуры от 20 до 33°С или достижении температуры вымени у дойной коровы и эта вязкость составляет от 4000 до 5000 сП (при 20°С), от 3000 до 4000 сП (при 25°С) и от 2000 до 3000 сП (при 33°С).
  16. 16. Ветеринарная композиция по п.13, в которой вязкость составляет от 1300 до 1500 сП (при 20°С), от 900 до 1200 сП (при 25°С) и от 600 до 800 сП (при 33°С).
  17. 17. Ветеринарная композиция по п.13, в которой TRM, представляющий собой полоксамер, вызывает повышение вязкости композиции при повышении температуры от 20 до 33°С или при достижении температуры вымени у дойной коровы.
  18. 18. Ветеринарная композиция по любому из предшествующих пунктов, которая представляет собой пасту, содержащую противомикробный полиамид, основу геля и нетоксичную соль тяжелого металла, и в которой основа геля включает жидкий парафин, а соль тяжелого металла является субнитратом висмута.
  19. 19. Ветеринарная композиция по любому из предшествующих пунктов, которая содержит антиоксидант, выбранный из альфа-токоферола, аскорбиновой кислоты, аскорбилпальмитата, фумаровой кислоты, яблочной кислоты, аскорбата натрия, метабисульфата натрия, н-пропилгаллата, BHA, BHT и монотиоглицерина, и консервант, выбранный из парабенов, бензалкония хлорида, бензетония хлорида, бензойной кислоты, бензилового спирта, бронопола, цетримида, хлоргексидина, хлорбутанола, хлоркрезола, крезола, имидомочевины, фенола, феноксиэтанола, фенилэтилового спирта, фенилмеркурацетата, фенилмеркурбората, фенилмеркурнитрата, сорбата калия, бензоата натрия, пропионата натрия, сорбиновой кислоты и тимеросала.
  20. 20. Способ лечения или профилактики мастита, включающий стадию введения животному, не являющемуся человеком, ветеринарной композиции по любому из предшествующих пунктов.
  21. 21. Способ по п.20, в котором животное находится в периоде лактации или вне периода лактации и не дает молока и в котором введение повторяют ежедневно на протяжении по меньшей мере 3 дней.
EA201591812A 2013-03-15 2014-03-11 Противомикробная полиамидная композиция и способ лечения мастита EA030750B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361790231P 2013-03-15 2013-03-15
PCT/US2014/023299 WO2014150451A1 (en) 2013-03-15 2014-03-11 Antimicrobial polyamide compositions and mastitis treatment

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201591812A1 EA201591812A1 (ru) 2016-02-29
EA030750B1 true EA030750B1 (ru) 2018-09-28

Family

ID=50390295

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201591812A EA030750B1 (ru) 2013-03-15 2014-03-11 Противомикробная полиамидная композиция и способ лечения мастита

Country Status (22)

Country Link
US (3) US10131744B2 (ru)
EP (2) EP2970586B1 (ru)
JP (4) JP6359630B2 (ru)
KR (2) KR102233537B1 (ru)
CN (2) CN105189607B (ru)
AR (1) AR095366A1 (ru)
AU (2) AU2014237169B2 (ru)
BR (1) BR112015022224A2 (ru)
CA (2) CA2906334C (ru)
CL (1) CL2015002762A1 (ru)
EA (1) EA030750B1 (ru)
ES (1) ES2835382T3 (ru)
HK (2) HK1215537A1 (ru)
IL (1) IL241405A0 (ru)
MX (2) MX2015013262A (ru)
NZ (1) NZ712876A (ru)
RU (1) RU2644554C2 (ru)
SG (1) SG11201506359UA (ru)
TW (2) TWI624263B (ru)
UA (1) UA119642C2 (ru)
WO (2) WO2014150338A1 (ru)
ZA (1) ZA201506808B (ru)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA119642C2 (uk) 2013-03-15 2019-07-25 Меріал, Інк. Протимікробні поліамідні композиції та лікування маститу
WO2016007821A2 (en) * 2014-07-11 2016-01-14 Genzyme Corporation Main chain polyamines
CN104292148A (zh) * 2014-09-22 2015-01-21 西南科技大学 一种橡胶或树脂光稳定剂的制备方法
CN107735426A (zh) * 2015-07-09 2018-02-23 汉高知识产权控股有限责任公司 低粘度透明聚酰胺
AU2016350868B2 (en) * 2015-11-03 2022-03-31 Zoetis Services Llc Sol-gel polymer composites and uses thereof
EA039370B1 (ru) * 2016-04-14 2022-01-19 Мериал, Инк. Иммуногенная многодозовая композиция, содержащая антимикробный полиамидный консервант
KR20190018317A (ko) * 2017-08-14 2019-02-22 한국생명공학연구원 모노아세틸디아실글리세롤 화합물을 함유하는 슈도모나스 속 미생물 감염증의 예방 또는 치료용 조성물
US10836864B2 (en) 2017-12-12 2020-11-17 International Business Machines Corporation Chemical compositions with antimicrobial functionality
US10595527B2 (en) 2017-12-12 2020-03-24 International Business Machines Corporation Antimicrobial polymers capable of supramolecular assembly
US10687528B2 (en) 2017-12-12 2020-06-23 International Business Machines Corporation Antimicrobial polymers with enhanced functionalities
US10667514B2 (en) 2017-12-12 2020-06-02 International Business Machines Corporation Antimicrobial ionene compositions with a variety of functional groups
US10743537B2 (en) 2017-12-12 2020-08-18 International Business Machines Corporation Monomer compositions with antimicrobial functionality
US10653142B2 (en) 2017-12-12 2020-05-19 International Business Machines Corporation Polymers with antimicrobial functionalities
US10687530B2 (en) 2017-12-12 2020-06-23 International Business Machines Corporation Hydrophilic polymers with antimicrobial functionalities
RU2732206C2 (ru) * 2018-12-29 2020-09-14 Вероника Андреевна Гусева Способ лечения маститов у крупного рогатого скота
KR102052086B1 (ko) * 2019-07-25 2019-12-04 복세원 젖소 유두 보호제 및 그 제조방법
CN111471630B (zh) * 2020-06-11 2021-11-02 鲁东大学 一株棒杆菌Ytld-phe09及其应用
CN114796583B (zh) * 2022-03-25 2023-02-10 浙江大学 一种基于聚硫辛酸的生物医用贴片材料及其制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000000023A1 (en) * 1998-06-29 2000-01-06 Hydromer, Inc. Hydrophilic polymer blends used to prevent cow skin infections
WO2001096380A2 (en) * 2000-06-12 2001-12-20 University Of Saskatchewan IMMUNIZATION OF DAIRY CATTLE WITH Mig PROTEIN
US20110209228A1 (en) * 2008-03-13 2011-08-25 Benjamin Cocks Method of treatment using antimicrobial composition

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3583946A (en) * 1969-04-24 1971-06-08 Monsanto Co Polyureas derived from dipiperidines
IT981412B (it) * 1973-03-15 1974-10-10 Montedison Spa Poliammidi da acidi eterociclici aromatici ortocarbossilici e pro cedimento per prepararle
US4070400A (en) * 1975-10-16 1978-01-24 Merck & Co., Inc. Diphenyl polyamides having a cyclohexylene moiety
DE2942680C2 (de) * 1979-10-23 1986-02-27 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Schmelzkleber auf Basis von Polyesteramiden und deren Verwendung zum Verkleben von organischen und anorganischen Substraten
JPS591531A (ja) * 1982-06-25 1984-01-06 Daicel Chem Ind Ltd 感温性高分子材料
JPS596220A (ja) * 1982-07-01 1984-01-13 Daicel Chem Ind Ltd 新規ポリアミド共重合体
US4462942A (en) * 1982-07-30 1984-07-31 Eli Lilly And Company A47934 Antibiotic and process for production thereof
JPH0228208A (ja) * 1988-04-28 1990-01-30 Japan Synthetic Rubber Co Ltd 感放射線性共重合体およびその製造方法
JPH03258832A (ja) * 1990-03-08 1991-11-19 Mitsubishi Kasei Corp 不飽和ポリアミド
US6369049B1 (en) * 1998-04-30 2002-04-09 Eli Lilly And Company Treatment of mastitis
AUPP584298A0 (en) * 1998-09-14 1998-10-08 Starpharma Limited Antimicrobial and antiparasitic agents
US20020009491A1 (en) * 2000-02-14 2002-01-24 Rothbard Jonathan B. Compositions and methods for enhancing drug delivery across biological membranes and tissues
PT1395289E (pt) 2000-06-08 2011-03-16 Sang Dr Christine Tratamento da dor neuropática com antagonistas do receptor de n-metil-d-aspartato (nmda)
GB0029004D0 (en) * 2000-11-28 2001-01-10 Pharmacia & Upjohn Spa Process for preparing distamycin derivatives
US20040013698A1 (en) * 2001-07-09 2004-01-22 Aust Duncan T Method for preparing topical preparations containing skin protective agents with enhanced barrier properties
DE102004054873A1 (de) * 2004-11-12 2006-05-18 Bayer Healthcare Ag Behandlung von Mastitis
EP2138171A1 (en) * 2008-06-18 2009-12-30 Istituto Superiore Di Sanita' Veterinarian compositions containing terpinen-4-ol for the treatment and prevention of mastitis
WO2010054269A1 (en) 2008-11-07 2010-05-14 Novabay Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial n-chlorinated compositions
JP5808082B2 (ja) * 2010-04-30 2015-11-10 株式会社Adeka 細胞への水溶性高分子量物質の導入方法及び導入剤
US8758778B2 (en) 2010-09-16 2014-06-24 The Regents Of The University Of California Polymeric nano-carriers with a linear dual response mechanism and uses thereof
CN102653779B (zh) * 2011-03-04 2014-02-19 北京科润三联生物技术有限责任公司 一种新型重组抗菌多肽药物的制备方法
WO2012151554A1 (en) 2011-05-04 2012-11-08 President And Fellows Of Harvard College Polyamines for treating biofilms
DK2709619T3 (en) * 2011-05-16 2018-01-15 Cellceutix Corp RELATIONSHIPS FOR USING THE TREATMENT OF MUCOSITIS
AU2013283375B2 (en) 2012-06-29 2018-04-26 Bayer Animal Health Gmbh Pharmaceutical compositions and treatment of mastitis
UA119642C2 (uk) 2013-03-15 2019-07-25 Меріал, Інк. Протимікробні поліамідні композиції та лікування маститу

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000000023A1 (en) * 1998-06-29 2000-01-06 Hydromer, Inc. Hydrophilic polymer blends used to prevent cow skin infections
WO2001096380A2 (en) * 2000-06-12 2001-12-20 University Of Saskatchewan IMMUNIZATION OF DAIRY CATTLE WITH Mig PROTEIN
US20110209228A1 (en) * 2008-03-13 2011-08-25 Benjamin Cocks Method of treatment using antimicrobial composition

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
M.D. CULLER, J. BITMAN, M.J. THOMPSON, W.E. ROBBINS, S.R. DUTKY: "Mastitis: I. In Vitro Antimicrobial Activity of Alkyl Amines Against Mastitic Bacteria", JOURNAL OF DAIRY SCIENCE, [AMERICAN DAIRY SCIENCE ASSOCIATION], vol. 62, no. 4, 1 April 1979 (1979-04-01), pages 584 - 595, XP055130849, ISSN: 00220302, DOI: 10.3168/jds.S0022-0302(79)83294-4 *
M.D. CULLER, JOEL BITMAN, P.A. TURCK, W.D. SCHULTZE, M.J. THOMPSON, W.E. ROBBINS: "Mastitis: II. Evaluation of Antimicrobial Amines for Use as Teat Dips", JOURNAL OF DAIRY SCIENCE, [AMERICAN DAIRY SCIENCE ASSOCIATION], vol. 63, no. 1, 1 January 1980 (1980-01-01), pages 95 - 100, XP055096679, ISSN: 00220302, DOI: 10.3168/jds.S0022-0302(80)82893-1 *

Also Published As

Publication number Publication date
US9326994B2 (en) 2016-05-03
MX2015013262A (es) 2016-04-04
US20160208046A1 (en) 2016-07-21
EA201591812A1 (ru) 2016-02-29
BR112015022224A2 (pt) 2017-07-18
AU2014237232A1 (en) 2015-10-22
AU2014237169A1 (en) 2015-10-29
TW201513872A (zh) 2015-04-16
CA2906334A1 (en) 2014-09-25
BR112015023445A8 (pt) 2022-06-28
BR112015023445A2 (ru) 2017-08-29
MX364611B (es) 2019-05-02
JP2020045493A (ja) 2020-03-26
US20140271526A1 (en) 2014-09-18
AR095366A1 (es) 2015-10-14
JP2018188662A (ja) 2018-11-29
JP6359630B2 (ja) 2018-07-18
EP2970586B1 (en) 2022-12-07
SG11201506359UA (en) 2015-09-29
AU2014237232B9 (en) 2018-02-01
CN105338976A (zh) 2016-02-17
RU2644554C2 (ru) 2018-02-13
NZ712876A (en) 2016-09-30
KR20150131354A (ko) 2015-11-24
CN105189607A (zh) 2015-12-23
AU2014237232B2 (en) 2018-01-18
EP2968231A1 (en) 2016-01-20
CA2907045A1 (en) 2014-09-25
RU2015144224A (ru) 2017-04-21
EP2968231B1 (en) 2020-07-01
WO2014150451A1 (en) 2014-09-25
HK1215537A1 (zh) 2016-09-02
US20140275469A1 (en) 2014-09-18
ZA201506808B (en) 2017-11-29
MX2015012119A (es) 2016-05-18
TW201513873A (zh) 2015-04-16
US10113032B2 (en) 2018-10-30
CN105189607B (zh) 2018-06-15
CA2906334C (en) 2023-03-14
EP2970586A1 (en) 2016-01-20
WO2014150338A1 (en) 2014-09-25
UA119642C2 (uk) 2019-07-25
CL2015002762A1 (es) 2016-04-08
US10131744B2 (en) 2018-11-20
KR20150132325A (ko) 2015-11-25
KR102233537B1 (ko) 2021-03-29
CA2907045C (en) 2020-12-08
TWI667028B (zh) 2019-08-01
JP2016516700A (ja) 2016-06-09
CN105338976B (zh) 2018-12-04
HK1220711A1 (zh) 2017-05-12
AU2014237169B2 (en) 2017-02-16
JP2016514192A (ja) 2016-05-19
ES2835382T3 (es) 2021-06-22
IL241405A0 (en) 2015-11-30
JP7000021B2 (ja) 2022-01-19
TWI624263B (zh) 2018-05-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA030750B1 (ru) Противомикробная полиамидная композиция и способ лечения мастита
EP1781256B1 (en) Phospholipid gel compositions for drug delivery and methods of treating conditions using same
CA2002404A1 (en) Delivery system for pharmaceutical or therapeutic actives
KR20120015319A (ko) 피부 및 손발톱의 진균 감염의 국소적 치료에 적절한 조성물
JP4712380B2 (ja) 外用剤
JP2021522267A (ja) 裂肛及び痔核の治療のための局所製剤組成物
RU2397753C1 (ru) Композиция для лечения бактериальных инфекций у животных
CA2267160C (en) Antimycotic gel for the treatment and prevention of skin mycoses
JPH06510042A (ja) ロイコトリエンレセプター拮抗剤−抗ヒスタミン剤複合体
JP7314421B2 (ja) 局所用モンテルカスト製剤
BR112015023445B1 (pt) Composições de poliamida antimicrobiana e tratamento de mastite
US20130165522A1 (en) Gel formulations for the topical use of 1-amino-alkylcyclohexane derivatives
RU2367456C2 (ru) Фармацевтическая композиция для местного применения, обладающая антибактериальным и некролитическим действием
RU2563826C1 (ru) Инъекционная антибактериальная фармацевтическая композиция
JPS6146451B2 (ru)
JP2024501940A (ja) オルトソマイシン抗菌化合物を用いる乳腺炎の治療方法
JP7253128B2 (ja) デプシペプチド系抗生物質を含有する外用組成物
JPH0660104B2 (ja) 乳牛の乳房炎に対する治療剤
US3852442A (en) Pharmaceutical compositions containing organometallic derivatives of 6-lower alkoxy-1-phenazine 5,10-dioxide
JPH08337529A (ja) 上部消化管疾患治療剤
JP2018108954A (ja) 医薬組成物
JPH05271065A (ja) 抗内毒素作用を有する医薬品組成物