JP2024501940A

JP2024501940A - オルトソマイシン抗菌化合物を用いる乳腺炎の治療方法

Info

Publication number: JP2024501940A
Application number: JP2023538843A
Authority: JP
Inventors: ウォーラス，ラルフ; ウルリッヒ，ヨアヒム
Original assignee: インターベットインターナショナルベー．フェー．
Priority date: 2020-12-24
Filing date: 2021-12-23
Publication date: 2024-01-17
Also published as: CA3205453A1; MX2023007631A; EP4267146A1; US20240058366A1; IL303943A; WO2022136622A1

Abstract

本発明は、オルトソマイシン抗菌化合物による動物の乳腺炎の治療および予防の方法に関する。

Description

本発明は、動物における乳腺炎の治療および予防の方法に使用するための化合物に関する。

乳腺炎は、乳の産生、組成および品質ならびに動物福祉に影響を及ぼす、乳製品産業の最も深刻な問題の１つである。

乳腺炎は乳腺の炎症であり、多くの場合、乳頭管を通過する病原体によって引き起こされる。選択的育種、搾乳技術および衛生対策による予防ケアにもかかわらず、そのほとんどが細菌性病原体によって引き起こされる感染症を予防することは不可能であることが多い。

これが起こり得る２つの主要な期間には、泌乳期間中または非泌乳（乾乳）期間中がある。

泌乳期間中、乳頭への侵襲は通常、搾乳中に起こる。搾乳後、乳頭管は１～２時間拡張したままであるが、損傷した乳頭の管は永久に部分的に開いたままであり得る。これにより、環境からの病原体または損傷した皮膚に見られる病原体が、乳頭管に入りやすくなる。このような病原体が槽および管を裏打ちする組織に付着することにより、搾乳中の流出を妨げ、感染の確立を助ける場合がある。

泌乳期間の終わりに、そのシーズンの搾乳が停止されると、乳頭管は天然のケラチン乳頭プラグの形成によって閉じられる。これはいわゆる乾乳期であり、動物は「乾乳牛」と呼ばれる。これは、典型的には２～３週間の期間にわたって起こる。しかし、この乳頭プラグの形成前に、乳頭管は開いており、細菌感染の影響を非常に受けやすい。乳頭プラグが十分に発達していない場合、継続的な感染の機会がある場合もあり得る。

したがって、乳腺炎治療は、典型的には、ウシの泌乳サイクルの２つの異なる段階、すなわち乾乳期間または乾乳牛（ＤＣ）段階および泌乳期間または搾乳もしくは泌乳牛（ＬＣ）段階で投与される。

泌乳動物における既存の感染症を治療するために、乳腺炎治療は、血液を介して全身的に乳腺に到達する抗菌剤を搾乳の間にまたは非経口的に乳房内投与する必要がある。乾乳期間中の乳腺炎の新たな症例を予防するために、従来の抗菌製品もしくは乳頭シーラント製品または両方の組み合わせが一般に使用される。

いくつかの抗菌製品が知られており、両方の期間で使用するために市販されている。しかしながら、代替的な治療選択肢が望ましい。

乳腺炎の治療のために先行技術で使用される既存の抗菌剤に伴う繰り返される問題は、病原体が抗菌剤に対する耐性を発現し得ることである。したがって、新規の活性医薬成分は、乳腺炎治療のための新規かつ持続可能な解決策にとって重要である。

国際公開第２０１４／１２１３４３号は、乳腺炎の治療または予防のためのポリエーテルイオノフォア抗菌剤の乳腺内投与を記載している。

国際公開第２０１４／１２１３４３号

本発明は、乳腺炎の主な細菌性原因に対して活性であり、乳腺炎を治療および／または予防するのに適した、期間の１つまたは両方におけるそのような治療に有効な化合物を提供することを目的とする。好ましくは、化合物はまた、これらの細菌性病原体の耐性株に対して活性である。本発明は、これらの必要性に対処する。

本発明の一態様によれば、動物の乳腺炎を治療または予防する方法に使用するためのオルトソマイシン抗菌化合物が提供される。

本発明の別の態様によれば、動物における乳腺炎を治療または予防する方法に使用するための、治療有効量の少なくとも１種のオルトソマイシン抗菌化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。

特定の実施形態では、オルトソマイシン抗菌化合物は、そのような医薬組成物中の唯一の抗菌化合物である。

投与は、乳房内注射または乳頭管を介した注入などによる乳房内投与によるものであり得る。

本発明のさらなる特徴は、オルトソマイシン抗菌化合物が、エベルニミシンおよびアビラマイシンを含む群から選択されることを提供する。

好ましい一実施形態では、動物は泌乳牛であり得る。別の好ましい実施形態では、動物は乾乳牛である。

本発明の別の態様によれば、薬学的に許容される担体中に唯一の抗生物質有効成分としてオルトソマイシン抗菌化合物を含む乳房内注射器が提供される。

観察期間にわたるアビラマイシン（ｎ＝１０）およびビヒクル（ｎ＝９）による治療後のＳ．ウベリスを含まない乳房区の割合を示す図である。

一般
本発明を詳細に説明する前に、本発明は、本明細書に開示される特定の例示された方法または組成物に限定されないことを理解されたい。本明細書で使用される用語は、本発明の特定の実施形態を説明することのみを目的としており、限定することを意図していないことも理解されたい。

さらに、本発明を実施することは、特に指示しない限り、当業者の技術の範囲内の従来の微生物学的技術を利用する。このような従来技術は当業者に公知である。

本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに他のことを指示しない限り、複数を含む。

本明細書を通して、文脈上別段の要求がない限り、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という語または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」もしくは「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変形は、記載された整数または整数群の包含を意味するが、任意の他の整数または整数群の排除を意味しないと理解される。

本明細書に記載の発明は、値の１つまたは複数の範囲（例えば、サイズ、濃度、用量など）を含み得る。値の範囲は、範囲を定義する値、および範囲の境界を定義するその値に直接隣接する値と同じまたは実質的に同じ結果をもたらす範囲に隣接する値を含む、範囲内のすべての値を含むと理解される。

定義
一般に、本明細書で使用される「治療有効量」という用語は、所望の生物学的、治療的、および／または予防的結果を提供するための非毒性であるが十分な量の組成物を指す。

すなわち、治療有効量のオルトソマイシン抗菌化合物の投与への言及は、その殺菌活性または静菌活性が治療動物の乳房内の病原体の実質的な阻害を引き起こす治療効果を指す。

これは、任意の獣医学的治療に適用可能な合理的な利益／リスク比で、乳腺炎および乳腺炎を引き起こしている病原体による細菌感染症を治療または予防するのに十分な量の化合物を意味する。

殺菌剤または殺菌薬は、所望の標的の乳腺炎を引き起こす病原体を含む細菌を死滅させる抗生物質である。静菌性とは、抗生物質化合物が（所望の標的病原体）細菌の成長または繁殖を阻害することができることを意味する。

「成長を阻害すること」という用語は、特定の細菌の集団の数の増加率が減少することを示す。したがって、この用語は、細菌集団が増加するが速度が低下する状況、ならびに集団の増殖が停止する状況、ならびに集団中の（所望の標的病原体）細菌の数が減少するかまたは集団が排除される状況を含む。酵素活性アッセイを使用して阻害剤をスクリーニングする場合、酵素阻害を所望の病原性細菌の増殖阻害と相関させるために、化合物に対する取り込み／流出、溶解度、半減期などの改変を行うことができる。

任意の個々の場合における治療有効量は、日常的な実験を使用して当業者によって決定され得る。

本発明者らは、オルトソマイシン抗菌化合物が動物の乳腺炎を治療または予防するために首尾よく使用できることを見出した。代表的なオルトソマイシン抗菌化合物は、乳腺炎を引き起こす細菌性病原体を首尾よく阻害し、乳腺炎の臨床徴候を減少させることが見出されている。

オルトソマイシンは、２つのオルトエステル糖結合を含むオリゴ糖分子である。多くの既知のオルトソマイシンは抗菌活性を有する。「抗菌化合物」という用語は、特定の細菌に対して殺菌活性または静菌活性のいずれかを有する化合物を指す。したがって、オルトソマイシンは、オルトソマイシン抗菌化合物と呼ばれることがある。

オルトソマイシンの一般構造を以下に示す。上記オルトソマイシン中の糖類残基はＡ～Ｈと標識されており、オルトソマイシンの重要な特徴であるオルトエステル結合を以下に示す。

既知のオルトソマイシン化合物は、大きくは以下の２つのクラスに分類することができる：（１）オリゴ糖鎖の末端位置にアミノまたはニトロ糖残基を含む、すなわちＲが上記分子中のエベルニトロースであるエベルニノマイシン。（２）末端位置にアミノまたはニトロ糖残基を含まない、すなわちＲが上記分子中の水素であるアビラマイシン、クラマイシンおよびフランバマイシン。オルトソマイシンの第２のクラス内では、アビラマイシンおよびクラマイシンは、糖残基ＧのＣ４５－ヒドロキシル基へのエステル結合に見られるアシル側鎖の性質のみが異なる。アビラマイシンもクラマイシンも、このヒドロキシル上に単純なメチル基を担持していない。フランバマイシンは、アビラマイシン中にメチル置換を有するが、フランバマイシン上に追加のヒドロキシル基を有する糖残基Ｄ、ｗの位置Ｃ２３位においてのみアビラマイシンと異なる。エベルニノマイシンは、この位置にヒドロキシルを担持してもしなくてもよい。

好ましいオルトソマイシン抗菌化合物は、ＣＡＳ番号６９７８７－７９－７のアビラマイシンである。

アビラマイシンは、ストレプトマイセス・ビリドクロモゲネス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓｖｉｒｉｄｏｃｈｒｏｍｏｇｅｎｅｓ）の発酵によって産生されるオルトソマイシン抗生物質複合体である。アビラマイシンは、細菌性腸感染を制御するためにニワトリ、シチメンチョウ、ブタおよびウサギにおける獣医学としての使用が意図されている。それは、重要な獣医学的グラム陽性病原体（例えば、ウェルシュ菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ））に対して良好な抗菌活性を示し、ヒトでの使用においてそのクラスに関連する分子はない。したがって、アビラマイシンは、家禽の壊死性腸炎、ならびにブタおよびウサギの腸疾患を治療するために開発されている。

別の好ましいオルトソマイシン抗菌化合物は、ＣＡＳ番号１０９５４５－８４－８のエベルニミシンである。

エベルニミシンは、大リボソームサブユニット５０Ｓに結合するオリゴ糖オルトソマイシン抗生物質である。エベルニミシンは、ミクロモノスポラ・カルボナセア（Ｍｉｃｒｏｍｏｎｏｓｐｏｒａｃａｒｂｏｎａｃｅａｅ）からの発酵によって得ることができる（ｉ．ａ．Ｃｈｕｅｔａｌ．Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．２００２，６５，１５８８－１５９３またはＷａｇｍａｎｅｔａｌ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌａｇｅｎｔｓａｎｄｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ１９６４，１０，３３－３７参照）。

エベルニミシンの化学構造を以下に示す：

エベルニミシンを得るための製造プロセスは、先行技術に記載されている。

本発明の化合物は、ブドウ球菌種（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓｓｐｐ．）、連鎖球菌種（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｓｐｐ．）および／またはトゥルエペレラ・ピオゲネス（Ｔｒｕｅｐｅｒｅｌｌａｐｙｏｇｅｎｅｓ）に対して予想外に高い抗菌活性を示す。例えば、代表的な化合物（アビラマイシンおよびエベルニミシン）をコアグラーゼ陰性ブドウ球菌（ｃｏａｇ，ｎｅｇ．Ｓｔａｐｈ）、ブドウ球菌種（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓｓｐｐ．）、連鎖球菌種（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｓｐｐ．）および／またはトゥルエペレラ・ピオゲネス（Ｔｒｕｅｐｅｒｅｌｌａｐｙｏｇｅｎｅｓ）に対して、従来のブロス希釈アッセイおよび乳を使用して試験した。これらの種に対する代表的な化合物の最小阻害濃度（ＭＩＣ）を表１および表２に要約する。

驚くべきことに、細菌学的ブロス中の異なる黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）分離株に対して活性であったサリノマイシン、ラサロシドおよびモネンシンなどの先行技術の国際公開第２０１４／１２１３４３号のポリエーテルイオノフォア抗菌剤は、表４に示すように、乳中で調査した場合に活性を失うことが見出された。

乳中の抗菌効果の維持は、化合物を乳に曝露する乳房内投与後の乳腺炎の治療または制御のための使用を成功させるための重要な要件である。オルトソマイシン抗菌化合物の代表としてのアビラマイシンは、乳中でその活性を維持し、実施例３は、それが重要な乳腺炎を引き起こす重要な病原体をインビボで阻害することを立証する。したがって、これらの化合物は乳腺炎の治療に有用であることが分かった。

本明細書で使用される「治療すること」という用語は、そのような用語が適用される障害もしくは状態、またはそのような障害もしくは状態の１つもしくは複数の症状を逆転、緩和、進行の阻害、または予防することを指す。本明細書で使用される「治療」という用語は、「治療すること」がすぐ上で定義されるように、治療する行為を指す。例えば、乳腺炎の治療において、治療は乳腺炎の徴候を完全にまたは部分的に除去または防止する。

本発明の実施から利益を得ることができる動物の種類には、乳腺炎の病原体による感染の影響を受けやすいものが含まれる。適切には、本発明に従って治療される動物は雌哺乳動物である。

例示的な動物には、家畜用ウシ、バイソン、アフリカスイギュウ、スイギュウなどの中～大型の有蹄動物を含む生物学的亜科ウシ科ウシ属のメンバーが含まれるが、これらに限定されない。動物は、乳製品の生産のために農業環境で飼育されるいわゆる家畜であり得る。あるいは、作業を行うために飼育されるか、または別の環境、例えば動物園、動物保護所などで、または何らかの他の理由で、例えばペット、ショー動物、繁殖目的などで飼育される場合がある。

乳生産に使用される乳牛における本発明の化合物の使用が特に好ましい。

本発明の化合物および組成物で治療することができる他の例示的な動物は、ヒツジもしくはヤギなどの小型反芻動物、または例えばラクダもしくはラマなどの疑似反芻動物である。

本発明の化合物および／またはその実施形態による治療によれば、細菌感染は、治療有効量の本発明の化合物を、所望の結果を達成するために必要な量および時間で動物に投与することによって、動物において治療または予防される。しかしながら、本発明の化合物および組成物の１日の総使用量は、健全な医学的判断の範囲内で担当獣医によって決定されることが理解されよう。

オルトソマイシン抗菌化合物は、５ｍｇ／腺～２，０００ｍｇ／腺、好ましくは２０ｍｇ／腺～９００ｍｇ／腺、より好ましくは４０ｍｇ／腺～６００ｍｇ／腺、最も好ましくは５０ｍｇ／腺～５００ｍｇ／腺を含む群から選択される用量で動物の乳腺（その２つまたは４つが反芻動物の乳房を形成する）に投与される。

本発明の一実施形態では、オルトソマイシン抗菌化合物は、１ｍｇ～１０００ｍｇ、１０ｍｇ～５００ｍｇ、１０ｍｇ～４００ｍｇ、１０ｍｇ～３００ｍｇ、１０ｍｇ～２００ｍｇ、１０ｍｇ～１００ｍｇ、および５０ｍｇ～１００ｍｇからなる群から選択される乳頭管（乳腺）あたりの総投与量で動物に投与される。

本発明の一実施形態では、オルトソマイシン抗菌剤は、乳頭管を介して、すなわち乳房内注射器／シリンジなどの乳房内装置を使用して、各乳腺に投与される。これは、反芻動物の乳腺炎の治療における好ましい経路である。

驚くべきことに、オルトソマイシン抗菌化合物アビラマイシンの乳房内投与は、化合物の全身血中濃度につながらないことが見出された（実施例３参照）。本発明の治療方法に従って治療される対象の全身曝露は、治療有効量のオルトソマイシン抗菌化合物への曝露の全身副作用を最小限に抑えるために最小限に抑えられるべきであることが理解されよう。

乳腺／血液バリアは、治療有効量のオリゴ糖オルトソマイシン抗菌剤の吸収に対する物理的バリアとして機能することが理解され、この化合物は、局所抗菌活性および毒性作用低減のために乳腺の組織および体液内に局在したままであることが見出される。

一実施形態では、乳腺炎は、ブドウ球菌種（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓｓｐｐ．）、連鎖球菌種（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｓｐｐ．）および／またはトゥルエペレラ種（Ｔｒｕｅｐｅｒｅｌｌａ）の病原体によって引き起こされる。

特に、乳腺炎は、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ）、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（ｃｏａｇｕｌａｓｅ－ｎｅｇａｔｉｖｅｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）、ストレプトコッカス・ウベリス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｕｂｅｒｉｓ）、ストレプトコッカス・ディスガラクティカ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｄｙｓｇａｌａｃｔｉｃａｅ）および／またはストレプトコッカス・アガラクティカ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓａｇａｌａｃｔｉｃａｅ）から選択される病原体によって、またはこれらの病原体の２つ以上による感染によって引き起こされ得る。

さらに、乳腺炎は、トゥルエペレラ・ピオゲネス（Ｔｒｕｅｐｅｒｅｌｌａｐｙｏｇｅｎｅｓ）によって引き起こされ得る。また、乳腺炎は、コリネバクテリウム・ボビス（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍｂｏｖｉｓ）によって引き起こされ得る。

最も好ましくは、細菌剤は抗菌剤感受性株または抗菌剤耐性株である。抗菌剤耐性株の例としては、ＭＲＳＡおよびテトラサイクリン耐性ストレプトコッカス種が挙げられる。好ましい実施形態では、細菌剤はＭＲＳＡである。

一実施形態では、細菌剤は、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（ＣＮＳ）を含むがこれに限定されない群から選択される。

別の実施形態では、細菌剤はコアグラーゼ陽性ブドウ球菌から選択される。

最も好ましい実施形態では、細菌剤は黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ）である。

別の実施形態では、細菌剤はストレプトコッカス属に由来する。例えば、細菌剤は、ストレプトコッカス・ウベリス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｕｂｅｒｉｓ）、ストレプトコッカス・アガラクティエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓａｇａｌａｃｔｉａｅ）、ストレプトコッカス・ディスガラクティエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｄｙｓｇａｌａｃｔｉａｅ）、ストレプトコッカス・ピオゲネス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｐｙｏｇｅｎｅｓ）、ストレプトコッカス・ボビス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｂｏｖｉｓ）を含むがこれらに限定されない群から選択され得る。細菌はウシ乳腺炎から単離され得る。

別の実施形態では、細菌剤はバチルス属に由来する。例えば、細菌剤は、バチルス・メラニノゲニクス（Ｂａｃｉｌｌｕｓｍｅｌａｎｉｎｏｇｅｎｉｃｕｓ）、バチルス・プミルス（Ｂａｃｉｌｌｕｓｐｕｍｉｌｕｓ）、バチルス・リケニフォルミス（Ｂａｃｉｌｌｕｓｌｉｃｈｅｎｉｆｏｒｍｉｓ）、バチルス・セレウス（Ｂａｃｉｌｌｕｓｃｅｒｅｕｓ）、バチルス・スブチリス（Ｂａｃｉｌｌｕｓｓｕｂｔｉｌｉｓ）を含むがこれらに限定されない群から選択され得る。細菌はウシ乳腺炎から単離され得る。

いくつかの実施形態では、１つまたは複数の、好ましくは１つのオルトソマイシン抗菌化合物を使用して、１つまたは複数の他の従来の抗菌化合物に耐性である病原体による感染によって引き起こされる乳腺炎を治療する。いくつかの実施形態では、本発明による化合物は、マクロライド系抗生物質、アミノグリコシド、フルオロキノロンまたはベータラクタム、セファロスポリン、特にセフキノム、セフチオフルまたはペニシリンの群から選択される１つまたは複数に対して耐性である病原体に対して活性である。

一般に、そのような乳腺炎を引き起こす病原体による乳腺内感染は、感染動物において不顕性または臨床的乳腺炎をもたらし得る。

一実施形態では、本発明によるオルトソマイシン化合物または医薬組成物は、乳腺炎、特にウシ乳腺炎の治療または予防に使用され、乳腺炎は不顕性乳腺炎である。

不顕性乳腺炎は、局所炎症または全身性関与の明らかな徴候のない感染を包含し、通常は無症候性である異常な乳または乳房炎症の一過性エピソードをもたらし得る。

したがって、乳腺炎の経過の早期に罹患動物を同定することは困難である。検出は、カリフォルニア乳腺炎試験などの当技術分野で公知の標準的な試験を使用して体細胞数について乳を検査することによって行うことができる。体細胞数は、一般に、感染の存在を示す。感染の原因物質は、当技術分野で公知の標準的な手順に従って乳の細菌培養によって同定され得る。

一実施形態では、本発明によるオルトソマイシン化合物または医薬組成物は、乳腺炎、特にウシ乳腺炎の治療または予防に使用され、乳腺炎は臨床的乳腺炎である。

臨床的乳腺炎（臨床的に明白な乳腺炎とも呼ばれる）は、目に見える異常な乳を引き起こす感染に対する炎症反応を包含する。炎症の指標には、乳房の変化（腫脹、熱、疼痛、発赤）が含まれ得る。軽度の臨床症例には、局所徴候のみが含まれる。重度の臨床症例には、全身性関与（発熱、食欲不振、ショック）および急速な発症が含まれる。

臨床的に明白な乳腺炎の治療または予防が好ましい。

乳腺炎治療は、典型的には、ウシの泌乳サイクルの２つの異なる段階、すなわち乾乳牛（ＤＣ）段階および搾乳または泌乳牛（ＬＣ）段階で投与される。

乾乳牛治療
乾乳牛治療は、乾乳牛、すなわち子牛を出産する直前の約４週間～１０週間の期間中にもはや搾乳されていないウシに行われる。

泌乳段階中に蓄積したこれらの感染を除去し、次の泌乳への持ち越しを防ぎ、乾乳期間中に感染する新たな感染の数を減らすために、乾乳牛治療が行われる。

感染は、乾燥時に乳房内に既に存在している場合があり、または乾乳期間中にアクセスを獲得し、その後の泌乳に持ち越されて臨床的または不顕性の乳腺炎を引き起こす場合がある。

したがって、従来技術では、いわゆる乾乳牛治療が広く行われてきた。したがって、この乾乳牛治療は（そうでなければ次の泌乳で現れる）乳腺炎の予防である。良好な局所耐性、十分な広域スペクトルおよび活性持続時間を有する乾乳牛用製品が望ましい。

既存の感染症を治療し、新たな感染症に対する予防を可能にするために、泌乳の最後の搾乳直後の各乳房区への抗菌剤の注入が長年にわたって行われてきた。

乾乳牛治療は、抗菌製品の投与、または乳頭シーラントの乳房内適用、または両方の処置の組み合わせによって実施され得る。抗菌製品は、従来、部分的に乳頭管に挿入されたシリンジを介して投与され、抗菌剤は、乳頭をマッサージして腺槽の中および全体にマッサージされる。

乳腺炎の予防は、乳頭管内に保持されている十分な抗菌剤に依存しており、乾乳期間中に乳頭管内に侵入する可能性のあるあらゆる細菌を死滅させる。乾乳期間中の新たな感染を防ぐために、ウシの自然防御機構は、乳頭を密封する天然のケラチンプラグの形成を含む。ケラチンプラグは、乾乳期間中の乳頭管からの細菌の侵入に対する有効な障壁を提供する。乾乳期間中に完全なケラチンプラグを自然に形成することが遅延するか、または完全に失敗すると、ウシは新たな乳腺炎感染を経験するリスクがある。

泌乳終了時（すなわち、乾乳期間の始まり）の乾乳牛における既存の病原体感染症の治療または乳腺炎の予防、したがって次の泌乳における乳腺炎の予防のための医薬組成物は、製剤をゲル化または他の様態で固化させ、乳頭管を密封することを目的とした賦形剤をさらに含んでもよく、および／またはケラチンプラグの形成を刺激する薬剤を含んでもよい。

効果的な乾乳牛治療には、長期間、好ましくは乾乳期間を通して持続的かつ効果的な抗菌剤の乳房内濃度を可能にする乳房内調製物が必要である。例えば、モノステアリン酸アルミニウムのゲルに製剤化され、鉱油で希釈されたペニシリン（特にクロキサシリンベンザチン）の不溶性塩の持続性が挙げられる。乳頭の自然防御を補完し、乾乳期間全体を通して管が効率的に密封されることを確実にする方法は、内部乳頭シーラントの使用によるものである。

内部乳頭シーラントの使用は公知であり、例えば、ＯｒｂｅｓｅａｌｏｆＺｏｅｔｉｓなどの市販品が入手可能である。

最も一般的には、内部乳頭シールは、乾燥時に乳頭管内に注入される基剤中のビスマス塩である。それは抗菌特性を有さず、したがって投与中の厳密な衛生が不可欠である。しかしながら、内部乳頭シール組成物内に抗菌物質を含めることにより、既存の感染症を治療し、新たな感染症の予防の可能性を高めることができる。

組成物は、当技術分野で一般的に使用されるものなどのゲル化物質と共に、本明細書に記載のオルトソマイシン抗菌化合物を含む乳頭シーラントの形態であり得る。

例えば、パラフィン油ゲル基剤中の次硝酸ビスマス６５％（ｗ／ｗ）、または次硝酸ビスマス、流動パラフィン、ステアリン酸アルミニウムおよびゲル基剤が挙げられる。

本発明の一実施形態では、オルトソマイシン抗菌剤は、乾乳期間あたり１回または乾乳期間あたり２回の投与レジメンを使用して乾乳牛に投与される。

泌乳牛治療
泌乳牛治療は、泌乳中のウシ、すなわち乳を出しているウシに行われ、これは、ウシが少なくとも１日に１回定期的に搾乳されることを意味する。

泌乳牛の調製物の製剤化は、２つの対向する因子のバランスを取ろうとする。製剤は、抗菌製品が投与された後、乳中に許容できない濃度の抗菌化合物残留物が持続するために搾乳を控える必要がある期間を最小限に抑えながら、どこに感染病原体が存在しても（すなわち、感染部位）、毎日２回以上の頻度で搾乳を続けている場合であっても、可能な限り長く、乳腺全体に抗菌化合物の有効濃度を提供しなければならない。

一般に、泌乳牛に使用するための調製物は、数時間または数日間高濃度を提供し、速放性水性または油性（ミネラルまたは植物性）基剤で製剤化される。

泌乳動物、特にウシの乳腺炎を治療するための医薬組成物は、製剤が泌乳動物／ウシの乳腺内に保持されないように、急速放出を意図した賦形剤をさらに含んでもよい。

好ましくは、泌乳牛などの泌乳動物において、オルトソマイシン抗菌剤は、搾乳直後に、感染した各乳房区または対象の乳腺（乳房など）の半分に乳頭管を介して投与される。

例えば、動物が１日２回搾乳される場合、オルトソマイシン抗菌剤は各搾乳の直後に投与される。

好ましい実施形態では、オルトソマイシン抗菌剤は、泌乳中に１日２回、各搾乳直後に２日間、３日間、７日間、１４日間、２１日間および１ヶ月間、または乳腺炎の徴候がもはや検出できなくなるまで対象に投与される。または、ウシに適用される場合、泌乳終了時に乾固されるときにウシに適用される。

本発明の別の態様によれば、動物の乳腺炎を治療する方法が提供され、方法は、臨床的乳腺炎の徴候を示すか、乳中に乳腺炎を引き起こす病原体を保有するか、またはそのような乳腺炎を引き起こす病原体による感染のリスクがある動物の乳腺に、治療有効量のオルトソマイシン抗菌化合物を含む医薬組成物を投与する工程を含む。

本発明の別の態様によれば、動物の乳腺炎を治療する方法が提供され、方法は、動物の乳腺に、治療有効量のオルトソマイシン抗菌化合物を含む医薬組成物を投与する工程を含む。

本発明の別の態様によれば、動物の乳腺炎を治療または予防するための医薬品の製造におけるオルトソマイシン抗菌化合物の使用が提供される。

一般に、オルトソマイシン抗菌化合物は、医薬組成物中で投与される。好ましい実施形態では、医薬組成物は、乳房内投与に特に適合している。

オルトソマイシン抗菌化合物は、様々な剤形で投与され得る。「剤形」という用語は、本発明による化合物が、想定される投与経路を介して動物に投与するのに適した生成物に製剤化されることを意味する。そのような剤形は、本明細書では製剤または医薬組成物と呼ばれることがある。

そのような医薬組成物は、オルトソマイシン抗菌化合物と、動物への投与を容易にする薬学的に許容される担体とを含む。

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」という用語は、任意の種類の非毒性の不活性半固体または液体充填剤、溶媒、希釈剤、カプセル化材料賦形剤または製剤補助剤を意味する。

担体は、化合物の放出特性を制御しながら、周囲温度でシリンジ／乳房内注射器を使用して、非毒性であり、獣医学的に許容され、オルトソマイシン抗菌化合物と適合性であり、投与を可能にする粘度であるように選択される。

本発明による獣医用組成物は、当技術分野で公知の追加の医薬賦形剤をさらに含んでもよい。そのような医薬賦形剤は、例えば、参照により本明細書に組み込まれる「Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ」（２０．Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０００）に記載されている。

本発明で使用するための医薬組成物は、特に乳房内投与のために、液体溶液、エマルジョン、もしくは懸濁液、または半固体製剤、例えばゲル、ペースト、もしくは当技術分野で公知の他の形態の形態であり得る。

本発明は、１～３０％（重量基準）のオルトソマイシン抗菌化合物を含む医薬組成物において開示する。好ましくは、医薬組成物は、２～１５％、最も好ましくは４～１０％（重量基準）のオルトソマイシン抗菌化合物、特にアビラマイシンを含む。本特許出願における「重量基準」とは、全組成物の重量パーセントを意味する。

本発明の医薬組成物は、増粘（または粘度調整）溶液、ゲル、軟膏、懸濁液、ペースト、または任意の他の適切な剤形の形態であり得る。例えば、製剤はゲルであり得、ゲルは安全であり、乳牛に乳頭を通して投与するのが容易である。

そのようなゲルの粘度は、任意の獣医学的または薬学的に安全で有効なレオロジー／粘度調整剤によって調整することができる。一実施形態では、獣医用ゲルは、剪断力が加えられると粘度が低下する（例えば、練り歯磨きのチューブを絞ると、練り歯磨きが流動する）という点でチキソトロピー性であり得る。したがって、一実施形態では、組成物はずり減粘であり得る。

組成物を泌乳終了時（すなわち、乾乳期間の始まり）に乳牛に投与する場合、ケラチンプラグの形成を刺激する薬剤を含むことが望ましい場合がある。

ウシの乳頭括約筋が損なわれている場合、乳腺における保持を改善するために、幾分高い粘度の組成物を使用してもよい。

抗菌性オルトソマイシン抗菌化合物は、他の現在知られている、またはまだ開発されていない乾乳期間ペーストまたはゲル組成物に添加することもできる。組成物の粘度は、例えば、ブルックフィールドＬＶ－Ｅデジタル粘度計を使用して測定することができる。異なる測定速度が使用されてもよい。

組成物はまた、「ペースト」と見なされる程度まで増粘されてもよい。ペーストの稠度は、十分な量のシリカ、または他の適切な増粘材料を添加することによって達成され得る。粘膜付着剤およびペースト形成剤は、特に「乾乳牛」用途のために、より長い乳房保持時間を容易にすることができる。特定の実施形態では、粘膜付着剤は、架橋アクリル酸系ポリマー、ポリカルボフィル、キトサン（またはその誘導体、例えば、トリメチル化キトサン）、ポリエチレンオキシド、またはそれらの組み合わせであり得る。

一実施形態では、ペースト組成物は、次硝酸ビスマスを含む少なくとも１つの非毒性重金属塩を含み得る。適切なペーストはまた、ゲル基剤（流動パラフィンを含む）、ステアリン酸アルミニウムおよび二酸化ケイ素を含み得る。ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）などのヒュームドシリカは、特に有用なＴＲＭおよびチキソトロピー剤である。しかしながら、任意の薬学的または獣医学的に許容されるヒュームド金属酸化物が本発明の実施において使用され得る。

特定の実施形態では、レオロジー調整剤は、１２－ヒドロキシステアリン（ＴＨＩＸＣＩＮ（登録商標）、ステアリン酸アルミニウム、セルロース誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）；ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）；ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）；エチルセルロース（ＥＣＮ５０））、蜜蝋、水素化ピーナッツ油、ヒマシ油、硬質／軟質パラフィン、脂肪酸の金属塩、およびそれらの組み合わせから選択され得る。

本明細書に記載の組成物は、液体製剤の形態であり得る。液体製剤は、オルトソマイシン抗菌化合物、特に溶媒に溶解したアビラマイシンなどの治療薬を含む溶液を含み得る。

一般に、所望の効果を有する任意の溶媒を使用することができ、そのような治療剤は溶解し、対象に投与することができる。

一般に、所望の効果を有する任意の濃度の治療薬を使用することができる。いくつかの変形例における製剤は溶液であり、これは不飽和、飽和または過飽和溶液である。

溶媒は、純粋な溶媒であってもよく、または液体溶媒成分の混合物であってもよい。いくつかの変形例では、形成された溶液はｉｎ－ｓｉｔｕゲル化製剤である。

使用され得る溶媒および溶液の種類は、そのような薬物送達技術に精通した者に周知である。

医薬組成物は、懸濁液、好ましくは治療剤、特にオルトソマイシン抗菌化合物、特に約４５０ｎｍ未満の有効平均粒径を有するアビラマイシン粒子を含む水性懸濁液であり得、界面活性剤を含んでもよい。

オルトソマイシン抗菌化合物、特にアビラマイシンの有効平均粒径は、約４５０ｎｍ未満または４００ｎｍ未満、約３５０ｎｍ未満、または約３００ｎｍ未満であり得る。

別の実施形態では、オルトソマイシン抗菌化合物、特にアビラマイシンの有効平均粒径は、約２５０ｎｍ未満、約２００ｎｍ未満である。

一実施形態では、オルトソマイシン抗菌化合物、特にアビラマイシンの有効平均粒径は、約５０ｎｍ～４５０ｎｍ、約１００ｎｍ～４００ｎｍまたは約１５０～３５０ｎｍである。

本明細書で使用される場合、粒径は、レーザー散乱、沈降場流動分画、光子相関分光法、またはディスク遠心分離などの当業者に周知の従来の粒径測定技術によって測定される数平均粒径を指す。

粒径測定は、Ｈｙｄｒｏ２００００測定セルを備えたＭａｌｖｅｒｎＭａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ２０００を用いて、またはＨｏｒｉｂａＬＡ－９１０レーザー散乱粒径分布分析装置を用いて行うことができる。

「約４５０ｎｍ未満の有効平均粒径」とは、上記の技術によって測定した場合に粒子の少なくとも９０％が４５０ｎｍ未満の重量平均粒径（Ｄ９０）を有することを意味する。

医薬組成物を調製する方法は、当技術分野で周知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，２０ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ（２０００）に開示されている。

オルトソマイシン抗菌化合物、特にアビラマイシンは、好ましくは本発明による医薬組成物の唯一の抗生物質であるが（これは、賦形剤としての通常の機能以外に、例えばアクリフラビン色素などの限られた抗菌／消毒効果を有する成分を除いて、他の抗菌化合物がないことを意味する）、オルトソマイシン抗菌化合物は、治療されている状態に対する特定の有用性のために選択される他の治療薬と同時投与することができる。

一実施形態では、オルトソマイシン抗菌化合物は、有意な殺菌特性または静菌特性を有する唯一の抗生物質であり、乳腺炎の治療を目的とした少なくとも１つのさらなる非抗生物質の薬理学的に活性な成分が乳腺炎治療に含まれる。

そのような成分は、例えば、特異的もしくは非特異的免疫賦活剤またはプロバイオティクス、バクテリオシン、バクテリオファージもしくはバクテリオファージカクテル、ファージエンドライシン、または標的動物の身体防御機構にプラスの影響を及ぼす任意の他の成分であり得る。

そのような免疫賦活剤または非抗生物質は、同じ医薬組成物中に存在することができる。あるいは、免疫賦活剤または非抗生物質は、治療レジメンの一部として、オルトソマイシン化合物と並行して、またはオルトソマイシン化合物投与の後もしくは前に標的動物に投与することができる。

そのような免疫賦活剤または非抗生物質は、動物に局所的に（例えば局所的に、または乳房内注入によって）または全身的に、例えば経口的にまたは注射によって投与することができる。

本発明の化合物と組み合わせて投与され得る企図される他の（１または複数の）活性成分としては、例えば、疾患予防のための抗炎症薬、皮膚製剤（例えば、防腐剤および消毒剤）および免疫生物学的製剤（例えば、ワクチンおよび抗血清）が挙げられる。

組み合わせとは、同時投与される（１または複数の）活性成分が、オルトソマイシン抗菌化合物、特にアビラマイシンと共通の製剤で投与されることを意味する。

あるいは、同時投与される（１または複数の）活性成分は、オルトソマイシン抗菌化合物と並行して（約３０分以内に）動物に投与される。

本発明は、雌哺乳動物、好ましくは非ヒト哺乳動物、好ましくはウシ、ヒツジ、ラクダまたはヤギ、好ましくはウシにおける乳腺炎を治療または予防する方法を証明する。

本発明はさらに、動物の乳腺炎を治療または予防するための医薬品の製造に使用するためのオルトソマイシン抗菌化合物の使用に関する。

オルトソマイシン抗菌化合物は、好ましくはアビラマイシンまたはエベルニミシンであり、乳房内投与され、特に治療有効量のオルトソマイシン抗菌化合物がウシの乳腺に投与される。

乳腺炎、臨床的または不顕性乳腺炎の治療を必要とする動物は、好ましくは泌乳哺乳動物、好ましくは泌乳牛である。

好ましくは、治療有効量のオルトソマイシン抗菌化合物を、ウシの乳腺に、好ましくは臨床的に明白な乳腺炎を有するウシに、好ましくは乳腺炎がブドウ球菌種（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓｓｐｐ．）、連鎖球菌種（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｓｐｐ．）および／またはトゥルエペレラ・ピオゲネス（Ｔｒｕｅｐｅｒｅｌｌａｐｙｏｇｅｎｅｓ）によって引き起こされる場合に投与する。

乳腺炎、臨床的または不顕性乳腺炎の予防を必要とする動物は、好ましくは泌乳終了時の動物、乾乳時の哺乳動物、好ましくは乾乳牛であり、特に動物がブドウ球菌種（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓｓｐｐ．）、連鎖球菌種（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｓｐｐ．）および／またはトゥルエペレラ・ピオゲネス（Ｔｒｕｅｐｅｒｅｌｌａｐｙｏｇｅｎｅｓ）による感染を有するか、または感染のリスクがある場合に好ましい。

オルトソマイシン抗菌化合物は、乳腺炎の治療を目的とする追加の非抗生物質の薬理学的に活性な成分と並行して投与され得る。

そのような追加の非抗生物質の薬理学的に活性な成分は、特異的もしくは非特異的免疫賦活剤またはプロバイオティクス、バクテリオシン、バクテリオファージもしくはバクテリオファージカクテル、ファージエンドライシン、または動物の身体防御機構にプラスの影響を及ぼす任意の他の成分であり得る。

本発明の別の態様は、薬学的に許容される担体中に唯一の抗生物質有効成分としてオルトソマイシン抗菌化合物を含む乳房内注射器である。

乳房内注射器またはシリンジは、乳頭の基部の開口部を介して材料を乳頭管内に直接挿入するために使用される装置である。注射器／シリンジのカニューレは非常に弾性であり、乳房の乳頭を傷つけない。

薬学的に許容される担体中の唯一の抗生物質有効成分としてオルトソマイシン抗菌化合物を含む医薬組成物は、乳房内投与のための従来のタイプの注射器またはシリンジパックに充填されてもよく、すなわち、乳頭管を介して乳腺内に直接押し出すことを可能にするために、乳頭内に挿入するためのカニューレノズルが設けられてもよい。

あるいは、医薬組成物は、以下に記載されるように、別の抗生物質化合物を含む。

追加の抗生物質が存在する場合、医薬組成物は、最も低いリスクカテゴリであるカテゴリＤ（「Ｐｒｕｄｅｎｃｅ」）に欧州連合の抗菌アドバイスアドホック専門家グループ（ＡＭＥＧ）２０１８によって分類される抗生物質を含み得る。例は、β－ラクタマーゼ阻害剤を含まないアミノペニシリン、例えばアモキシシリン、アンピシリン：環状ポリペプチド、例えばバシトラシン；フラゾリドンなどのニトロフラン誘導体；メトロニダゾールなどのニトロイミダゾール；ペニシリン：抗ブドウ球菌ペニシリン、（ベータラクタマーゼ耐性ペニシリン）例えばクロキサシリン；ペニシリン：天然の狭スペクトルペニシリン（ベータラクタマーゼ感受性ペニシリン）、例えばベンジルペニシリン、フェノキシメチルペニシリン；アミノグリコシド：スペクチノマイシン；フシジン酸などのステロイド抗菌剤；スルホンアミド、ジヒドロ葉酸還元酵素阻害剤および組み合わせ、例えばスルファジアジン、トリメトプリム；またはテトラサイクリン、例えばオキシテトラサイクリンまたはドキシサイクリンである。

追加の抗生物質が存在する場合、医薬組成物は、新しいか、または欧州連合の抗菌アドバイスアドホック専門家グループ（ＡＭＥＧ）２０１８によって分類されない抗生物質を含み得る。

単回用量は、通常、１～１０グラム、好ましくは３～８グラムの組成物を含有する。

好ましい実施形態では、乳房内注射器は２５～１０００ｍｇのオルトソマイシン抗菌化合物を含む。

別の好ましい実施形態では、乳房内注射器は、乾乳牛の乳頭管内に物理的障壁を形成するための乳頭シール配合物を含む。

［実施例］
［実施例１］
ウシ乳腺炎病原体に対するアビラマイシンのインビトロ抗菌活性
ウシ乳腺炎を引き起こす病原体に対するアビラマイシンの抗菌活性を決定した。

方法
最小阻害濃度（ＭＩＣ）を、ＣｌｉｎｉｃａｌａｎｄＬａｂｏｒａｔｏｒｙＳｔａｎｄａｒｄＩｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＣＬＳＩ）のガイドラインＶＥＴ０１－Ａ４［１］に従って細菌学的ブロス中で決定した。ＭＩＣ結果は、ＣＬＳＩ文書ＶＥＴ０１－Ｓ３［２］に従って解釈した。
乳中のＭＩＣ決定のために、試験培地としてフルクリームＵＨＴ乳を使用して、ＣＬＳＩ文書ＶＥＴ０１－Ａ４［１］に従って最小阻害濃度（ＭＩＣ）を測定することによって、インビトロ活性を決定した。インキュベーション終了の約２時間前に、１０μＬのａｌａｍａｒＢｌｕｅ（商標登録）を微量希釈トレイの各ウェルに添加し、１０％のａｌａｍａｒＢｌｕｅ（商標登録）の最終濃度を得た。培地の青色は生細胞を示さず（細菌増殖なし）、培地の赤色／ピンク色～白色は生細胞を示した（細菌増殖）。ＭＩＣ結果は、ＣＬＳＩ文書ＶＥＴ０１－Ｓ３［２］に従って解釈した。

結果
乳腺炎を引き起こす病原体に対するアビラマイシンおよびエベルニミシンの良好な抗菌活性を決定した（表１、表２）。

乳中で、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）に対するアビラマイシンのＭＩＣ_９０は、ウシ乳腺炎の治療に適応される抗生物質であるペニシリンＧのＭＩＣ_９０と比較して有意に低かった（表３）２。
エベルニミシンのＭＩＣ_９０はペニシリンＧと同一であった。

驚くべきことに、サリノマイシン、ラサロシドおよびモネンシンなどの国際公開第２０１４／１２１３４３号のポリエーテルイオノフォア抗菌剤は、細菌学的ブロス中の異なる黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）分離株に対して活性であったが、以下の表４に示すように、乳中で調査した場合に活性を示さないことが見出された。

［実施例２］
実験的乳腺炎感染モデルにおけるアビラマイシンの臨床的有効性
ウシの乳腺炎を治療するためのアビラマイシンの有効性は、泌乳牛における実験的感染モデルで実証された。

方法
手短に言えば、健康なウシ１０頭の後方乳房区（ｈｉｎｄｑｕａｒｔｅｒｓ）を、乳房区あたり１００個の細菌を乳房内に適用することによってストレプトコッカス・ウベリス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｕｂｅｒｉｓ）に感染させた。抗原刺激した乳房区の臨床徴候（異常な乳外観、腫れた／硬くなった乳房区、触診時の痛み）の出現時に、各ウシの後方乳房区の１つを２００ｍｇ／乳房区の用量のアビラマイシン油性懸濁液で搾乳後に連続して３回治療した。さらに、臨床徴候を示す隣接する感染の兆しのある乳房区を、同一の用量体積およびスケジュールで製剤ビヒクルを用いて模擬治療した。乳試料を２１日間にわたってＳ．ウベリス（Ｓ．ｕｂｅｒｉｓ）について分析した。

結果
Ｓ．ウベリス（Ｓ．ｕｂｅｒｉｓ）を含まない乳房区の割合は、観察期間全体にわたってビヒクルで治療した乳房区と比較して、アビラマイシンで治療した乳房区において実質的に高かった（図１）。

［実施例３］
乳房内適用後のアビラマイシンの薬物動態
乳房内適用後の抗生物質の全身吸収は、離脱時間の延長をもたらす。したがって、全身分布がない状態で罹患した乳房において高濃度を維持する抗菌剤が好まれる。

乳房内治療後のアビラマイシンの全身曝露を評価するために、油性懸濁液中２００ｍｇ／乳房区の用量で、健康なウシ４頭の各々の１つの乳房区にアビラマイシンを乳房内適用した。血液試料を治療前（０時間）ならびに治療後１、３および１０時間に採取した。血漿を生成し、質量分析を使用してアビラマイシンについて評価した。

表３に示すように、アビラマイシンは、治療されたウシの血漿中にどの時点においても検出されなかった。

Claims

動物の乳腺炎を治療または予防する方法に使用するためのオルトソマイシン抗菌化合物。
前記オルトソマイシン抗菌化合物がアビラマイシンである、請求項１に記載の使用のためのオルトソマイシン抗菌化合物。
前記オルトソマイシン抗菌化合物が、エベルニミシンである、請求項１に記載の使用のためのオルトソマイシン抗菌化合物。
前記オルトソマイシン抗菌化合物が乳腺内投与される、請求項１～３のいずれか一項に記載の使用のためのオルトソマイシン抗菌化合物。
前記動物が乾乳牛である、請求項１～４のいずれか一項に記載の使用のためのオルトソマイシン抗菌化合物。
前記動物が泌乳牛である、請求項１～４のいずれか一項に記載の使用のためのオルトソマイシン抗菌化合物。
前記乳腺炎が、ブドウ球菌種（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓｓｐｐ．）、連鎖球菌種（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｓｐｐ．）および／またはトゥルエペレラ・ピオゲネス（Ｔｒｕｅｐｅｒｅｌｌａｐｙｏｇｅｎｅｓ）によって引き起こされる、請求項１～６のいずれか一項に記載の使用のためのオルトソマイシン抗菌化合物。
治療有効量の前記オルトソマイシン抗菌化合物が、ウシの乳腺に投与される、請求項１～７のいずれか一項に記載の使用のためのオルトソマイシン抗菌化合物。
前記オルトソマイシン抗菌化合物が、臨床的に明白な乳腺炎を有するウシに投与される、請求項１～８のいずれか一項に記載の使用のためのオルトソマイシン抗菌化合物。
乳腺炎の治療を目的とする追加の非抗生物質の薬理学的に活性な成分が、並行して前記動物に投与される、請求項９に記載の使用のためのオルトソマイシン抗菌化合物。
追加の非抗生物質の薬理学的に活性な成分が、特異的もしくは非特異的免疫賦活剤またはプロバイオティクス、バクテリオシン、バクテリオファージもしくはバクテリオファージカクテル、ファージエンドライシン、または前記動物の身体防御機構にプラスの影響を及ぼす任意の他の成分である、請求項１０に記載の使用のためのオルトソマイシン抗菌化合物。
治療有効量のオルトソマイシン抗菌化合物および薬学的に許容される担体を含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
前記オルトソマイシン抗菌化合物が唯一の抗菌化合物である、請求項１２に記載の医薬組成物。
乳腺炎の治療を目的とする追加の抗生物質が前記組成物中に存在する、請求項１２に記載の医薬組成物。
請求項１２～１４のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む、乳房内注射器。
２５～１０００ｍｇの前記オルトソマイシン抗菌化合物を含む、請求項１５に記載の乳房内注射器。
前記注射器が、乾乳牛の乳頭管内に物理的障壁を形成するための乳頭シール配合物を含む、請求項１５～１６のいずれか一項に記載の乳房内注射器。