JP2020045493A - アミン官能性ポリアミド - Google Patents

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Kanwen Yang
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Rober J Miller
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Abstract

【課題】医薬品としておよび医薬品組成物中で使用され得る、粘膜炎および感染症、特に口腔粘膜炎、手術部位感染症、および嚢胞性線維症と関係する肺感染症の治療および予防に特に有用である、アミン官能性ポリアミドの提供。【解決手段】ポリマー鎖に沿ってアミン基およびアンモニウム基を含む官能性ポリアミド。【選択図】なし

Description

関連出願に対する相互参照
本出願は、２０１３年３月１５日に出願され、全体として参照によって組み入れられる米国特許仮出願第６１／７９０，２３１号の優先権を主張する。
連邦政府委託研究に関する記述
該当なし
共同研究契約当事者の名称
該当なし
本発明は、アミン官能性ポリアミドに関する。アミン官能性ポリアミドは、ポリマー鎖に沿ってアミン基およびアンモニウム基を含む。本発明は、さらに、アミン官能性ポリアミドの医薬品としての使用および医薬品組成物中での使用に関する。
粘膜炎は、消化管中の粘膜の炎症および／または潰瘍として定義される。粘膜炎は、胃、腸および口で発生し得る。その疾患は、発赤、腫脹および／または潰瘍性の損傷を引き起こす粘膜の分解を特徴とする。
口腔粘膜炎は、癌に対する薬物および放射線治療の一般的な用量制限毒性であり、抗腫瘍薬治療を受けている全患者の３分の１超である程度発生する。顆粒球減少患者において、粘膜炎に伴う潰瘍形成は、敗血症または菌血症につながる固有の口腔細菌の侵入の高頻度の入口である。米国においては、年間約１００万例の口腔粘膜炎の発生が存在する。粘膜炎は、また、抗癌治療を受けていない健康な患者においても、口内炎または口腔内潰瘍の場合のような自然発症的に発生する粘膜炎を含む。粘膜炎を治療する改善された治療法が必要である。
手術部位感染（ＳＳＩ：ｓｕｒｇｉｃａｌ ｓｉｔｅ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ）は、外科手技と関係がある感染である。外科患者において、手術後のＳＳＩは、疾病の主な原因であり、死に至ることは一般に少ない（非特許文献１）。非特許文献２は、ＳＳＩを防止するための以下の勧告を示している。
・患者の適切な準備、外科チームに対する消毒、伝染性感染症の兆候を見せる外科の職員の管理、および抗菌予防を含めた手術前の処置。
・手術室内の適切な換気、外科の環境中の表面の洗浄および消毒、微生物学的検体採取、外科手術用器具の滅菌、適切な手術着およびドレープ、ならびに適切な無菌状態および外科的手法を含めた手術中の処置。
・無菌の包帯材および包帯材の交換前後の手洗いを含めた適切な手術後の切開口のケア。
・治癒過程中の手術創の持続的な監視。
これらの勧告をよそに、ＳＳＩは、手術を受ける患者の１００人ごとに約１〜３人で発現している（非特許文献３）。これらの感染は、手術後の入院の費用および期間を増す主な合併症をもたらす可能性がある。従って、ＳＳＩを軽減することへの新たな取り組みが必要である。
嚢胞性線維症（ＣＦ：ｃｙｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）は、異常に濃厚で粘着性のある粘液をもたらす嚢胞性線維症膜コンダクター制御因子（ＣＦＴＲ：ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ ｃｏｎｄｕｃｔｏｒ ｒｅｇｕｌａｔｏｒ）
における異変によって引き起こされる遺伝性疾患である（非特許文献４）。ＣＦ患者のその濃厚で粘着性のある粘液は、粘液クリアランスの低下および肺感染症につながる。慢性気道感染は、ＣＦの最も一般的で衰弱させる徴候の１つである（非特許文献５）。そのよどんだ粘液は、慢性気道感染の原因となる緑膿菌のような細菌の温床となる（非特許文献６）。ＣＦ患者における伝統的な抗菌治療の使用にもかかわらず、ティーンエージャーおよび成人のようなほとんどのＣＦ患者は、慢性緑膿菌感染に罹患し、罹患率および死亡率の上昇につながっている（非特許文献７）。慢性緑膿菌感染の中で、その緑膿菌はバイオフィルムを形成し、抗生物質に対する耐性をもたらし、治療の難しさを増大する（非特許文献４）。ＣＦ患者における細菌感染およびバイオフィルム形成の影響を軽減するための効果的な新たな処置が必要である。
定義
本明細書で使用される用語「アミノ」は、１個の窒素原子および１〜２個の水素原子を有している官能基を意味する。「アミノ」は、第一級、第二級、または第三級アミンを表現するために本明細書で使用され、当業者であれば、この用語が本開示において使用される文脈を考慮してその識別を突き止めることが容易にできるであろう。用語「アミン」または「アミン基」または「アンモニア基」は、アンモニア（ＮＨ３）に由来する窒素原子を含む官能基を意味する。そのアミン基は、その窒素原子が２つの水素原子および置換または非置換のアルキルまたはアリール基すなわち脂肪族または芳香族基を含む１つの置換基に結合されていることを意味する第一級アミンであり得る。そのアミン基は、以下で定義されているような、その窒素が１つの水素原子および置換または非置換のアルキルまたはアリール基すなわち脂肪族または芳香族基を含む２つの置換基に結合していることを意味する第二級アミンであり得る。そのアミン基は、その窒素がアルキルまたはアリール基すなわち脂肪族または芳香族基を含む３つの置換基に結合されていることを意味する第三級アミンであり得る。それらのアミン基は、また、その指定されたアミン基が第四の基に結合されており、プラスに帯電したアンモニウム基をもたらしていることを意味する第四級アミンでもあり得る。
本明細書で使用される用語「アミド基」は、窒素に結合されたカルボニル基を含む官能基を意味する。「カルボニル基」は、（Ｃ＝Ｏ）によって表される酸素原子に二重結合で結合された炭素を含む官能基を意味する。
用語「アルカン」は、単結合によって結合された飽和炭化水素を意味する。アルカンは、直鎖または分枝であり得る。「シクロアルカン」は、単結合によって結合された飽和炭化水素環である。
本明細書で使用される用語「（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル」は、基本的に１〜１０個の炭素原子および対応する数の水素原子からなる飽和した直鎖または分枝または環状の炭化水素を意味する。一般的に直鎖または分枝の基は、１から１０個までの炭素を、より一般的には１〜５個の炭素を有する。典型的な（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基としては、メチル（−ＣＨ３によって表される）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３によって表される）、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルなどが挙げられる。その他の（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基は、本開示の有益性を与えられた当業者には見てすぐわかるであろう。
本明細書で使用される用語「（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル」は、基本的に２〜１０個の原子からなり、その中でその原子の２〜９個が炭素であり、残りの原子（１つまたは複数）が、窒素、硫黄、および酸素からなる群から選択される飽和した直鎖または分枝または環状の炭化水素を意味する。典型的な（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル基は、本開示の有益性を与えられた当業者には見てすぐわかるであろう。
本明細書で使用される用語「（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル」は、本質的に３〜１０個の炭素原子および対応する数の水素原子からなる少なくとも１つの環を形成している非芳香族の飽和炭化水素基を意味する。（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル基は、単環式または多環式であり得る。多環式シクロアルキル基の個々の環は、共有結合置換に加えて、さまざまな結合性、例えば、縮合、架橋、スピロなどを有することができる。典型的な（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルナニル、ビシクロ−オクタニル、オクタヒドロ−ペンタレニル、スピロ−デカニル、シクロブチルにより置換されているシクロプロピル、シクロペンチルにより置換されているシクロブチル、シクロプロピルにより置換されているシクロヘキシル、などが挙げられる。その他の（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル基は、本開示の有益性を与えられた当業者には見てすぐわかるであろう。
本明細書で使用される用語「（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル」は、少なくとも１つの環を形成する３〜１０個の原子を有している非芳香族基を意味し、この中でその環原子の２〜９個は、炭素であり、残りの環原子（１つまたは複数）は、窒素、硫黄、および酸素からなる群から選択される。（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル基は、単環式または多環式であり得る。上記多環式ヘテロシクロアルキル基の個々の環は、共有結合置換に加えて、さまざまな結合性、例えば、縮合、架橋、スピロなどを有することができる。典型的な（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル基としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、チオピラニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキシラニル、メチレンジオキシル、クロメニル、バルビツリル、イソオキサゾリジニル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、イソチアゾリジニル、１，３−チアゾリジン−３−イル、１，２−ピラゾリジン−２−イル、１，３−ピラゾリジン−１−イル、ピペリジニル、チオモルホリニル、１，２−テトラヒドロチアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロチアジン−３−イル、テトラヒドロチアジアジニル、モルホリニル、１，２−テトラヒドロジアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロジアジン−１−イル、テトラヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジン−２−オニル、ピペリジン−３−オニル、クロマニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、１，４−ジオキサニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル、オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２−アザスピロ［４．４］ノナニル、７−オキサ−１−アザ−スピロ［４．４］ノナニル、７−アザビシクロ［２．２．２］ヘプタニル、オクタヒドロ−１Ｈ−インドリル、などが挙げられる。この（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル基は、主要構造に炭素原子または窒素原子によって一般的には結合される。その他の（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル基は、本開示の有益性を与えられた当業者には見てすぐわかるであろう。
用語「脂肪族基」または「脂肪族」は、炭素および水素からなる非芳香族基を意味し、１つまたはそれ以上の二重結合および／または三重結合を場合により含むことができる。脂肪族基は、直鎖、分枝または環状であり得、一般的には約１から約２４個の間の炭素原子を含む。
用語「アリール基」は、「アリール」、「アリール環」、「芳香族」、「芳香族基」、および「芳香環」と相互に交換して使用され得る。アリール基としては、一般的には６〜１４個の環炭素原子を有する炭素環式芳香族基が挙げられる。アリール基としては、また、一般的には５〜１４個の環原子を、窒素、酸素および硫黄から選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子と共に有するヘテロアリール基も挙げられる。
本明細書で使用される用語「（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール」は、少なくとも１つの環を形成する６〜１４個の炭素原子を有している芳香族官能基を意味する。
本明細書で使用される用語「（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール」は、少なくとも１つの環を形成する５〜１０個の原子を有している芳香族官能基を意味し、この中でその環原子の２〜９個が炭素であり、残りの環原子（１つまたは複数）は、窒素、硫黄、および酸素からなる群から選択される。（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール基は、単環式または多環式であり得る。上記多環式ヘテロアリール基の個々の環は、共有結合置換に加えて、さまざまな結合性、例えば、縮合などを有することができる。典型的な（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール基としては、フリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、１，３，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，３，５−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、シンノリニル、プテリジニル、プリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアナフテニル、イソチアナフテニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、インドリル、インドリジニル、インダゾリル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニルおよびベンゾオキサジニル、などが挙げられる。この（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール基は、主要構造に炭素原子によって一般的には結合されるが、また一方、当業者は、特定の他の原子、例えばヘテロ環原子が主要構造に結合され得る時があることに気付くであろう。その他の（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール基は、本開示の有益性を与えられた当業者には見てすぐにわかるであろう。
本明細書で使用される用語「アルキルアミン」は、１つの水素原子の代わりに第一級、第二級、または第三級アミンの基を含んでおり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミンおよび（（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル）２アミンによって表される（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを意味する。
用語「アルキルエステル」は、１つの水素原子の代わりにエステル基を含んでおり、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルによって表される（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを意味する。
用語「アルキル酸」は、１つの水素原子の代わりにカルボン酸基を含んでおり、 （Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨによって表される（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを意味する。
用語「脂肪族酸」は、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨによって表される非芳香族炭化水素の酸を意味する。
用語「ハロ」は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、ヨウ素（Ｉ）、またはアスタチン（Ａｔ）イオンを意味する。
用語「メトキシ」は、１つの水素原子の代わりに酸素を含む−（Ｏ）ＣＨ３によって表される（Ｃ１）アルキルを意味する。
用語「ポリオール」は、複数のヒドロキシル（−ＯＨ）基を含むアルコールを意味する
。
「置換した」は、アルキル、複素環またはアリール基中の炭素の１つまたはそれ以上の非炭素置換基による置換を意味する。非炭素置換基は、窒素、酸素および硫黄から選択される。
「非置換の」は、その基が水素および炭素のみからなっていることを意味する。
用語「ポリマー」は、反復単位 から成っている分子を意味する。用語「繰り返し単位
」または「モノマー」は、ポリマー中で複数回繰り返すかまたは出現するポリマー中のグループを意味する。ポリマーは、反復単位または「コモノマー」が化学的におよび構造的に互いに異なる場合は、コポリマーであり得る。
用語「薬学的に許容されるアニオン」は、医薬品用途に適しているアニオンを意味する。薬学的に許容されるアニオンとしては、ハロゲン化物、炭酸、重炭酸、硫酸、重硫酸、水酸化物、硝酸、過硫酸、亜硫酸、酢酸、アスコルベート、ベンゾエート、クエン酸、クエン酸二水素、クエン酸水素、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、タウロコール酸、グリココール酸、およびコール酸が挙げられるがこれらに限定されない。
用語「薬学的に許容される末端基」は、医薬品用途に適している末端基を意味する。薬学的に許容される末端基としては、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、アミド、グアニジノ基、塩化グアニジン基、グアニジノベンゼン基、ジヒドロキシ基、ポリエチレングリコール基が挙げられるがこれらに限定されない。
「グアニジノ基」は、式（Ａ）：
Figure 2020045493
 （式中、ａは、０〜２５の整数である）
によって表され、
「塩化グアニジン基」は、式（Ｂ）、
Figure 2020045493
 （式中、ｂは、０〜２５の整数である）
によって表され、
「グアニジノベンゼン基」は、式（Ｃ）、
Figure 2020045493
 （式中、ｃは、０〜２５の整数である）
によって表され、
「ジヒドロキシ基」は、式（Ｄ）、
Figure 2020045493
 （式中、ｄは、０〜２５の整数である）
によって表され、または
「ポリエチレングリコール基」は、式（Ｅ）
Figure 2020045493
 （式中、ｅは、１〜４００の整数である）
によって表される。
開示されたアミン官能性ポリアミドの用語「有効量」は、治療される特定の状態に対する治療および／または予防効果を達成するための十分な量、例えば、粘膜炎、口腔粘膜炎、感染症および手術部位感染症、ならびに嚢胞性線維症と関係する肺感染症と関連する症状において予防または減少をもたらす量である。投与される開示されたアミン官能性ポリアミドの正確な量は、治療されつつある粘膜炎または感染症のタイプおよび重症度に、およびその個人の特性、例えば、総体的な健康、年齢、性別、体重および薬物に対する耐性などに依存する。
従来の技術
該当なし。
Ｎｉｃｈｏｌｓ ＲＬ、２００１年 手術部位感染の防止のための指針（Ｔｈｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ ｆｏｒ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｕｒｇｉｃａｌ Ｓｉｔｅ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ）（１９９９年） ＣＤＣ．ｇｏｖ、２０１１年 Ｙｕ Ｑら、２０１２年 Ｔｕｍｍｌｅｒ ＢおよびＣ Ｋｉｅｗｉｔｚ、１９９９年 Ｍｏｒｅａｕ−Ｍａｒｑｕｉｓ Ｓ、ＧＡ Ｏ’ＴｏｏｌｅおよびＢＡ Ｓｔａｎｔｏｎ，２００９年 Ｈｏｉｂｙ Ｎ、Ｂ Ｆｒｅｄｅｒｉｋｓｅｎ Ｂ、Ｔ Ｐｒｅｓｓｌｅｒ、２００５年
本発明の１つの態様において、そのアミン官能性ポリアミドは、式（Ｉ）：
Figure 2020045493
 （式中、
ｉ）ｍは、０、１、２、または３であり；
ｉｉ）ｎは、０、１、２、または３であり；
ｉｉｉ）ｏは、０、１、２、または３であり；
ｉｖ）ｐは、０または１であり；
ｖ）ｒは、０または１であり；
ｖｉ）ｑは、１〜４００の整数であり；
ｖｉｉ）Ｑｘは、ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールであり；
ｖｉｉｉ）Ｑｙは、ＮＨ−Ｒｗ、ＮＨ−ＣＨ２−Ｒｗ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（式中、Ｒｗは、不在または（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、もしくは（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールである）であり、
ｉｘ）ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、薬学的に許容される末端基である）
の構造を含む化合物である。
本発明の別の態様において、そのアミン官能性ポリアミドは、式（ＩＩ）：
Figure 2020045493
 （式中、
ｉ）ｍは、０、１、２、または３であり；
ｉｉ）ｎは、０、１、２、または３であり；
ｉｉｉ）ｏは、０、１、２、または３であり；
ｉｖ）ｐは、０または１であり；
ｖ）は、０または１であり；
ｖｉ）ｑは、１〜４００の整数であり；
ｖｉｉ）Ｑｘは、ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールであり；
ｖｉｉｉ）Ｑｙは、ＮＨ−Ｒｗ、ＮＨ−ＣＨ２−Ｒｗ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（式中、Ｒｗは、不在または（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、もしくは（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールである）であり；
ｉｘ）ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、薬学的に許容される末端基であり；
ｘ）Ｘ−は、それぞれ独立して、ハロまたは任意の薬学的に許容されるアニオンであり；ｘｉ）Ｙ１およびＹ２は、それぞれ独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｓ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、アミド、
式Ｄ、
Figure 2020045493
 （式中、ｄは、０〜２５の整数である）
によって表されるジヒドロキシ基、または
式（Ｅ）
Figure 2020045493
 （式中、ｅは、１〜２５の整数である）
によって表されるポリエチレングリコール基からなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基によって場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルである）
の構造を含む化合物である。
本発明のさらに別の態様において、そのアミン官能性ポリアミドは、式（ＩＩＩ）：
Figure 2020045493
 （式中、
ｉ）ｍは、０、１、２、または３であり；
ｉｉ）ｎは、０、１、２、または３であり；
ｉｉｉ）ｏは、０、１、２、または３であり；
ｉｖ）ｐは、０または１であり；
ｖ）ｒは、０または１であり；
ｖｉ）ｑは、１〜４００の整数であり；
ｖｉｉ）Ｑｘは、ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールであり；
ｖｉｉｉ）Ｑｙは、ＮＨ−Ｒｗ、ＮＨ−ＣＨ２−Ｒｗ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（式中、Ｒｗは、不在または（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、もしくは（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールである）であり；
ｉｘ）ＲｘおよびＲｙが、それぞれ独立して、薬学的に許容される末端基であり；
ｘ）Ｘ−は、ハロまたは任意の薬学的に許容されるアニオンであり；
ｘｉ）Ｙ１は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｓ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、アミド、
式Ｄ、
Figure 2020045493
 （式中、ｄは、０〜２５の整数である）
によって表されるジヒドロキシ基、または
式（Ｅ）
Figure 2020045493
 （式中、ｅは、１〜４００の整数である）
によって表されるポリエチレングリコール基からなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基によって場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルである）
の構造を含む化合物である。
本発明の別の態様において、そのアミン官能性ポリアミドは、式（ＩＶ）：
Figure 2020045493
 （式中、
ｉ）ｕは、０、１、２、または３であり；
ｉｉ）ｖは、０、１、２、または３であり；
ｉｉｉ）ｑは、１〜４００の整数であり；
ｉｖ）Ｑｘｖ、ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールであり；
ｖ）Ｑｙは、ＮＨ−Ｒｗ、ＮＨ−ＣＨ２−Ｒｗ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（式中、Ｒｗは、不在または（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、もしくは（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールである）であり；
ｖｉ）ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、薬学的に許容される末端基である）
の構造を含む化合物である。
本発明のさらに別の態様において、そのアミン官能性ポリアミドは、式（Ｖ）：
Figure 2020045493
 （式中、
ｉ）ｕは、０、１、２、または３であり；
ｉｉ）ｖは、０、１、２、または３であり；
ｉｉｉ）ｑは、１〜４００の整数であり；
ｉｖ）Ｑｘは、ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）
アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールであり；
ｖ）Ｑｙは、ＮＨ−Ｒｗ、ＮＨ−ＣＨ２−Ｒｗ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（式中、Ｒｗは、不在または（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、もしくは（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールである）であり；
ｖｉ）ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、薬学的に許容される末端基であり；
ｖｉｉ）Ｘ−は、独立してハロまたは任意の薬学的に許容されるアニオンであり；
ｖｉｉｉ）Ｙ１およびＹ２は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｓ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、アミド、
式Ｄ、
Figure 2020045493
 （式中、ｄは、０〜２５の整数である）
によって表されるジヒドロキシ基、または
式（Ｅ）
Figure 2020045493
 （式中、ｅは、１〜４００の整数である）
によって表されるポリエチレングリコール基からなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基によって場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルである）
の構造を含む化合物である。
本発明の１つの態様において、そのアミン官能性ポリアミドは、式（Ｉ）の構造を含む化合物を含む医薬品組成物である。本発明の別の態様において、そのアミン官能性ポリアミドは、式（ＩＩ）の構造を含む化合物を含む医薬品組成物である。本発明のさらに別の態様において、そのアミン官能性ポリアミドは、式（ＩＩＩ）の構造を含む化合物を含む医薬品組成物である。本発明の別の態様において、そのアミン官能性ポリアミドは、式（ＩＶ）の構造を含む化合物を含む医薬品組成物である。本発明の別の態様において、そのアミン官能性ポリアミドは、式（Ｖ）の構造を含む化合物を含む医薬品組成物である。
本発明の１つの態様において、そのアミン官能性ポリアミドは、粘膜炎の治療のために使用される。本発明の別の態様において、そのアミン官能性ポリアミドは、口腔粘膜炎の
治療のために使用される。本発明の別の態様において、そのアミン官能性ポリアミドは、感染症の治療のために使用される。本発明のさらに別の態様において、そのアミン官能性ポリアミドは、手術部位感染症の治療のために使用される。本発明の別の態様において、そのアミン官能性ポリアミドは、嚢胞性線維症と関係する肺感染症の治療のために使用される。本発明の別の態様において、そのアミン官能性ポリアミドは、ＣＦ患者における緑膿菌肺感染症の治療のために使用される。本発明のさらに別の態様において、そのアミン官能性ポリアミドは、バイオフィルムが形成されているＣＦ患者における緑膿菌肺感染症の治療のために使用される。
本発明のさらに別の態様は、アミン官能性ポリアミドを投与することを含む、粘膜炎、口腔粘膜炎、および感染症から選択される状態の治療の方法である。
緑膿菌のポリ（４，４−トリメチレンジピペリジンビスプロパン酸−ジアミノプロパン）に対する感受性を示す図である。
本発明は、新規なアミン官能性ポリアミドに関する。そのアミン官能性ポリアミドポリマーまたはコポリマーはさまざまな構造の物であり、ポリマー鎖に沿ってアミン基およびアンモニウム基を含む。
そのアミン官能性ポリアミドは、アミド基およびアミン基の繰り返し単位を含み、そのアミン基は、第二級、第三級、および第四級アンモニウム基であり得る。
さらに、本発明のそのアミン官能性ポリアミドは、変動する分子量のものである。
そのアミン官能性ポリアミドは、水溶性である。
本発明は、アミン官能性ポリアミドのポリマーまたはコポリマーを含む医薬品組成物に関する。本発明は、また、ＳＳＩ、ＣＦ患者における肺感染症、およびバイオフィルム形成の有無にかかわらないＣＦ患者におけるＣ．アエルギノーサ（Ｃ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）肺感染症を含めた粘膜炎および感染症をアミン官能性ポリアミドにより治療および予防する方法にも関する。アミン官能性ポリアミドおよびアミン官能性ポリアミドのポリマーまたはコポリマーを含む医薬品組成物は、複数の剤形で、そして全身的または局所投与のために投与され得る。
本発明は、抗感染症薬剤としてのアミン官能性ポリアミドおよびアミン官能性ポリアミドのポリマーまたはコポリマーを含む医薬品組成物に関する。そのアミン官能性ポリアミドおよびアミン官能性ポリアミドのポリマーまたはコポリマーを含む医薬品組成物は、粘膜炎、感染症および、特に、ＣＦと関連する肺感染症、およびバイオフィルム形成の有無にかかわらないＣＦ患者におけるＣ．アエルギノーサ肺感染症を含めた細菌性、真菌性、およびウイルス感染症の治療のために使用され得る。
このアミン官能性ポリアミドは、また、感染を防止するために、さまざまな生物医学装置の表面およびその他の表面をコートするためにも使用され得る。
本発明の１つの態様において、そのアミン官能性ポリアミドは、式（Ｉ）：
Figure 2020045493
 （式中、
ｉ）ｍは、０、１、２、または３であり；
ｉｉ）ｎは、０、１、２、または３であり；
ｉｉｉ）ｏは、０、１、２、または３であり；
ｉｖ）ｐは、０または１であり；
ｖ）ｒは、０または１であり；
ｖｉ）ｑは、１〜４００の整数であり；
ｖｉｉ）Ｑｘは、ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールであり；
ｖｉｉｉ）Ｑｙは、ＮＨ−Ｒｗ、ＮＨ−ＣＨ２−Ｒｗ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（式中、Ｒｗは、不在または（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、もしくは（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールである）であり、
ｉｘ）ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、薬学的に許容される末端基である）
の構造を含む化合物である。
本発明の別の態様において、そのアミン官能性ポリアミドは、式（ＩＩ）：
Figure 2020045493
 （式中、
ｉ）ｍは、０、１、２、または３であり；
ｉｉ）ｎは、０、１、２、または３であり；
ｉｉｉ）ｏは、０、１、２、または３であり；
ｉｖ）ｐは、０または１であり；
ｖ）ｒは、０または１であり；
ｖｉ）ｑは、１〜４００の整数であり；
ｖｉｉ）Ｑｘは、ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールであり；
ｖｉｉｉ）Ｑｙは、ＮＨ−Ｒｗ、ＮＨ−ＣＨ２−Ｒｗ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（式中、Ｒｗは、不在または（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、もしくは（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテ
ロアリールである）であり；
ｉｘ）ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、薬学的に許容される末端基であり；
ｘ）Ｘ−は、それぞれ独立して、ハロまたは任意の薬学的に許容されるアニオンであり；ｘｉ）Ｙ１およびＹ２は、それぞれ独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｓ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、アミド、
式Ｄ、
Figure 2020045493
 （式中、ｄは、０〜２５の整数である）
によって表されるジヒドロキシ基、または
式（Ｅ）
Figure 2020045493
 （式中、ｅは、１〜２５の整数である）
によって表されるポリエチレングリコール基からなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基によって場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルである）
の構造を含む化合物である。
本発明のさらに別の態様において、そのアミン官能性ポリアミドは、式（ＩＩＩ）：
Figure 2020045493
 （式中、
ｉ）ｍは、０、１、２、または３であり；
ｉｉ）ｎは、０、１、２、または３であり；
ｉｉｉ）ｏは、０、１、２、または３であり；
ｉｖ）ｐは、０または１であり；
ｖ）ｒは、０または１であり；
ｖｉ）ｑは、１〜４００の整数であり；
ｖｉｉ）Ｑｘは、ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールであり；
ｖｉｉｉ）Ｑｙは、ＮＨ−Ｒｗ、ＮＨ−ＣＨ２−Ｒｗ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（式中、Ｒｗは、不在または（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、もしくは（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールである）であり、
ｉｘ）ＲｘおよびＲｙが、それぞれ独立して、薬学的に許容される末端基であり；
ｘ）Ｘ−は、ハロまたは任意の薬学的に許容されるアニオンであり；
ｘｉ）Ｙ１は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｓ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、アミド、
式Ｄ、
Figure 2020045493
 （式中、ｄは、０〜２５の整数である）
によって表されるジヒドロキシ基、または
式（Ｅ）
Figure 2020045493
 （式中、ｅは、１〜４００の整数である）
によって表されるポリエチレングリコール基からなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基によって場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルである）
の構造を含む化合物である。
本発明の好ましい実施形態において、そのアミン官能性ポリアミドは、式中、ｐとｒが、両方とも０である、およびｐとｒが、両方とも１である、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物である。本発明の他の好ましい実施形態において、そのアミン官能性ポリアミドは、式中、ｎ、ｐおよびｒが全て０である、ｎが０であり、ｐおよびｒが両方とも１であり、ならびにｎが３であり、ｐおよびｒが両方とも１である、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物である。
本発明の好ましい実施形態において、そのアミン官能性ポリアミドは、式（Ｉ）の構造
を含む化合物である。
Figure 2020045493
 式中、Ｒｗは、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、または（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールである。
本発明の別の好ましい実施形態において、そのアミド官能性ポリアミドは、式（２）または式（３）：
Figure 2020045493
 の構造を含む化合物である。
本発明のさらに別の好ましい実施形態において、そのアミン官能性ポリアミドは、式中、ＲｘおよびＲｙが、メトキシ基、グアニジノ基、またはグアニジノベンゼン基から独立して選択される式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（１）、式（２）または式（３）の構造を含む化合物から構成されている。
本発明の別の態様において、そのアミン官能性ポリアミドは、式（ＩＶ）：
Figure 2020045493
 （式中、
ｉ）ｕは、０、１、２、または３であり；
ｉｉ）ｖは、０、１、２、または３であり；
ｉｉｉ）ｑは、１〜４００の整数であり；
ｉｖ）Ｑｘは、ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールであり；
ｖ）Ｑｙは、ＮＨ−Ｒｗ、ＮＨ−ＣＨ２−Ｒｗ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（式中、Ｒｗは、不在または（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、もしくは（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールである）であり；
ｖｉ）ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、薬学的に許容される末端基である）
の構造を含む化合物である。
本発明のさらに別の態様において、そのアミン官能性ポリアミドは、式（Ｖ）：
Figure 2020045493
 （式中、
ｉ）ｕは、０、１、２、または３であり；
ｉｉ）ｖは、０、１、２、または３であり；
ｉｉｉ）ｑは、１〜４００の整数であり；
ｉｖ）Ｑｘは、ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールであり；
ｖ）Ｑｙは、ＮＨ−Ｒｗ、ＮＨ−ＣＨ２−Ｒｗ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（式中、Ｒｗは、不在または（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、もしくは（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールである）であり；
ｖｉ）ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、薬学的に許容される末端基であり；
ｖｉｉ）Ｘ−は、独立してハロまたは任意の薬学的に許容されるアニオンであり；
ｖｉｉｉ）Ｙ１およびＹ２は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｓ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、アミド、
式Ｄ、
Figure 2020045493
 （式中、ｄは、０〜２５の整数である）
によって表されるジヒドロキシ基、または
式（Ｅ）
Figure 2020045493
 （式中、ｅは、１〜４００の整数である）
によって表されるポリエチレングリコール基からなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基によって場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルである）
の構造を含む化合物である。
本発明の好ましい実施形態において、そのアミン官能性ポリアミドは、式中、ｕおよびｖが両方とも２である式（ＩＶ）または式（Ｖ）の化合物である。
本発明の好ましい実施形態において、そのアミド官能性ポリアミドは、式（４）の構造を含む化合物である。
Figure 2020045493
本発明の１つの態様において、そのアミン官能性ポリアミドは、式（Ｉ）の構造を含む化合物を含む医薬品組成物である。本発明の別の態様において、アミン官能性ポリアミドは、式（ＩＩ）の構造を含む化合物を含む医薬品組成物である。本発明のさらに別の態様において、アミン官能性ポリアミドは、式（ＩＩＩ）の構造を含む化合物を含む医薬品組成物である。本発明の好ましい実施形態において、そのアミン官能性ポリアミドは、式（１）、式（２）、または式（３）の構造を含む化合物を含む医薬品組成物である。本発明のさらに好ましい実施形態において、そのアミン官能性ポリアミドは、式中、ＲｘおよびＲｙが、メトキシ基、グアニジノ基、またはグアニジノベンゼン基から独立して選択される式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（１）、式（２）または式（３）の構造を含む化合物を含む医薬品組成物である。
本発明の別の態様において、アミン官能性ポリアミドは、式（ＩＶ）の構造を含む化合物を含む医薬品組成物である。本発明の別の態様において、アミン官能性ポリアミドは、式（Ｖ）の構造を含む化合物を含む医薬品組成物である。本発明の好ましい実施形態において、そのアミン官能性ポリアミドは、式（４）の構造を含む化合物を含む医薬品組成物である。
本発明の別の好ましい実施形態において、そのアミン官能性ポリアミドは、粘膜炎、口腔粘膜炎および感染症から選択される状態の治療または予防で使用するための式（Ｉ）、
（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（１）、（２）、（３）または（４）の構造を含む化合物を含む医薬品組成物である。さらに別の好ましい実施形態において、そのアミン官能性ポリアミドは、手術部位感染、嚢胞性線維症と関係する肺感染症、緑膿菌肺感染症、およびバイオフィルムが存在する緑膿菌肺感染症の治療または予防で使用するための式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（１）、（２）、（３）または（４）の構造を含む化合物を含む医薬品組成物である。
１つの態様において、そのアミン官能性ポリアミドは、ポリマーである。いくつかの実施形態において、そのポリマーは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（１）、（２）、（３）または（４）のいずれかと一致する繰り返し単位を有している化合物を含むモノマーを含むことができる。
本発明の１つの実施形態において、そのアミン官能性ポリアミドは、コポリマーである。いくつかの実施形態において、そのコポリマーは、１つまたはそれ以上の他のコモノマーまたはオリゴマーまたは他の重合可能な基と共重合される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（１）、（２）、（３）または（４）のいずれかによる少なくとも１つの単位を有する化合物を含むモノマーを含むことができる。そのアミン官能性ポリアミドを形成するために単独でまたは式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（１）、（２）、（３）または（４）のいずれかによる少なくとも１つの単位との組合せで使用され得る適切なコモノマーの非限定の例は、表１に示されている。
本発明の１つの実施形態において、そのアミン官能性ポリアミドは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（１）、（２）、（３）または（４）のいずれかによる約１から４００の繰り返し単位を含むポリマーまたはコポリマーである。本発明の１つの態様において、そのアミン官能性ポリアミドは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（１）、（２）、（３）または（４）のいずれかによる約１から２００の繰り返し単位を含むポリマーまたはコポリマーである。本発明の別の態様において、そのアミン官能性ポリアミドは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（１）、（２）、（３）または（４）のいずれかによる約１から１００の繰り返し単位を含むポリマーまたはコポリマーである。いくつかの実施形態において、そのアミン官能性ポリアミドは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（１）、（２）、（３）または（４）のいずれかによる約１から５０の繰り返し単位を含むポリマーまたはコポリマーである。さらなる実施形態において、そのアミン官能性ポリアミドは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（１）、（２）、（３）または（４）のいずれかによる約１から２５の繰り返し単位を含むポリマーまたはコポリマーである。さらに別の実施形態において、そのアミン官能性ポリアミドは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（１）、（２）、（３）または（４）のいずれかによる約１から１０の繰り返し単位を含むポリマーまたはコポリマーである。ほかの実施形態において、そのアミン官能性ポリアミドは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（１）、（２）、（３）または（４）のいずれかによる約５から約４０の繰り返し単位を含むポリマーまたはコポリマーである。１つの実施形態において、そのアミン官能性ポリアミドは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（１）、（２）、（３）または（４）のいずれかによる約５から約３０の繰り返し単位を含むポリマーまたはコポリマーである。別の実施形態において、そのアミン官能性ポリアミドは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（１）、（２）、（３）または（４）のいずれかによる約５から約２５の繰り返し単位を含むポリマーまたはコポリマーである。さらに別の実施形態において、そのアミン官能性ポリアミドは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（１）、（２）、（３）または（４）のいずれかによる約５から約１０の繰り返し単位を含むポリマーまたはコポリマーである。
本発明の１つの態様において、そのアミン官能性ポリアミドは、約１０，０００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。本発明の別の態様において、そのアミン官能性ポリアミドは、約９，０００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。本発明のさらなる態様において、そのアミン官能性ポリアミドは、約８，０００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。本発明のさらに別の態様において、そのアミン官能性ポリアミドは、約７，０００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。
本発明の１つの態様において、そのアミン官能性ポリアミドは、場合により薬学的に許容される末端基（ＲｘおよびＲｙ）により独立して終端される。薬学的に許容される末端基の典型的な例は、当業者には明らかであり、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ０）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、アミド、
式（Ａ）
Figure 2020045493
 （式中、ａは、０〜２５の整数である）
によって表されるグアニジノ基、式（Ｂ）、
Figure 2020045493
 （式中、ｂは、０〜２５の整数である）
によって表される塩化グアニジン基、式（Ｃ）、
Figure 2020045493
 （式中、ｃは、０〜２５の整数である）
によって表されるグアニジノベンゼン基、式（Ｄ）、
Figure 2020045493
 （式中、ｄは、０〜２５の整数である）
によって表されるジヒドロキシ基、または
式（Ｅ）、
Figure 2020045493
 （式中、ｅは、１〜４００の整数である）
によって表されるポリエチレングリコール基が挙げられる。
その繰り返し単位の数およびそのアミン官能性ポリアミドの分子量は、その化合物の合成によって調整される。本発明の好ましいアミン官能性ポリアミドを調製する方法および繰り返し単位の数および分子量の調整をする方法は実施例３に記載されている。
Figure 2020045493
Figure 2020045493
Figure 2020045493
Figure 2020045493
Figure 2020045493
Figure 2020045493
Figure 2020045493
Figure 2020045493
Figure 2020045493
Figure 2020045493
Figure 2020045493
Figure 2020045493
本発明の実施形態において、そのアミン官能性ポリアミドは、医薬品組成物として投与される。本発明の別の実施形態において、そのアミン官能性ポリアミドは、望まれる治療効果を達成するために有効な量で投与される。熟練した職人であれば、治療される個人お
よび状態に応じてそのアミン官能性ポリアミドの有効量を決定することができよう。
本発明の１つの実施形態において、そのアミン官能性ポリアミドは、全ての形の粘膜炎の治療で使用され、口腔粘膜炎を治療するために使用される時、特に効果的である。治療には、その開示されたアミン官能性ポリアミドの予防的および治療的使用と、アミン官能性ポリアミドを含む開示された医薬品組成物の使用とが含まれる。望ましい予防効果としては、粘膜炎の予防および抑制、粘膜炎の重症度の減少、粘膜炎損傷の大きさの減少およびアミン官能性ポリアミドまたはアミン官能性ポリアミドを含む医薬品組成物の適用または投与による粘膜炎発生の可能性の減少が挙げられる。望ましい治療効果としては、粘膜炎と関係する不快感の改善、および／または粘膜炎損傷の治癒の増加した割合が挙げられる。
１つの実施形態において、そのアミン官能性ポリアミドおよびアミン官能性ポリアミドを含む医薬品組成物は、ＳＳＩ、ＣＦ患者における肺感染症、およびバイオフィルム形成の有無にかかわらないＣ．アエルギノーサ肺感染症を含むがこれらに限定されない全ての形の感染症を治療するために使用され得る。そのアミン官能性ポリアミドおよびアミン官能性ポリアミドを含む医薬品組成物は、感染症を治療および防止するための予防および治療での応用で使用され得る。
別の実施形態において、そのアミン官能性ポリアミドおよびアミン官能性ポリアミドを含む医薬品組成物は、全ての形のＳＳＩを治療するために使用され得る。治療には、その開示されたアミン官能性ポリアミドの予防的および治療的使用と、アミン官能性ポリアミドを含む開示された医薬品組成物の使用とが含まれる。望ましい予防的使用は、ＳＳＩを生み出す可能性を防止および／または減少するための、術後の手術創へのアミン官能性ポリアミドまたはアミン官能性ポリアミドを含む医薬品組成物の即時の投与である。別の望ましい予防的使用は、ＳＳＩを生み出す可能性を防止および／または減少するための、手術前のアミン官能性ポリアミドまたはアミン官能性ポリアミドを含む医薬品組成物の投与である。望ましい治療効果としては、アミン官能性ポリアミドまたはアミン官能性ポリアミドを含む医薬品組成物の適用または投与による既存のＳＳＩの治療が挙げられる。
別の実施形態において、そのアミン官能性ポリアミドおよびアミン官能性ポリアミドを含む医薬品組成物は、全ての形の肺感染症およびバイオフィルム形成の有無にかかわらないＣＦ患者におけるＣ．アエルギノーサ肺感染症を含めたＣＦと関係する慢性肺感染症を治療するために使用され得る。治療には、その開示されたアミン官能性ポリアミドの予防的および治療的使用と、アミン官能性ポリアミドを含む開示された医薬品組成物の使用とが含まれる。望ましい治療効果としては、アミン官能性ポリアミドまたはアミン官能性ポリアミドを含む医薬品組成物の投与による既存の肺感染症または慢性肺感染症の治療が挙げられる。１つの実施形態において、そのアミン官能性ポリアミドおよびアミン官能性ポリアミドを含む医薬品組成物は、バイオフィルム形成のないＣＦと関係する緑膿菌感染症を治療するために使用される。別の実施形態において、そのアミン官能性ポリアミドおよびアミン官能性ポリアミドを含む医薬品組成物は、バイオフィルム形成のあるＣＦと関係する緑膿菌感染症を治療するために使用される。望ましい予防的使用は、Ｃ．アエルギノーサ肺感染症を含めた肺感染症を生み出す可能性を防止および／または減少するための、ＣＦ患者へのアミン官能性ポリアミドまたはアミン官能性ポリアミドを含む医薬品組成物の即時の投与である。望ましい治療効果としては、アミン官能性ポリアミドまたはアミン官能性ポリアミドを含む医薬品組成物の投与による既存の肺感染症または慢性肺感染症の治療が挙げられる。
本発明のアミン官能性ポリアミドは、単独で、またはアミン官能性ポリアミドを含む医薬品組成物の状態で投与され得る。適切な医薬品組成物は、アミン官能性ポリアミドおよ
び１つまたはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤を含むことができる。そのポリマーが投与される剤形は、投与される経路にある程度依存し、例えば、散剤、錠剤、カプセル剤、液剤、または乳剤である。そのアミン官能性ポリアミドは、例えば、局所的に、経口で、鼻腔内に、エアロゾルによりまたは直腸内に投与され得る。適切な賦形剤としては、無機または有機材料、例えば、ゼラチン、アルブミン、ラクトース、デンプン、安定剤、溶融剤、乳化剤、塩および緩衝剤などが挙げられるがこれらに限定されない。局所的製剤、例えば軟膏剤、クリームおよびゲルなどのための適切な薬学的に許容される賦形剤としては、アルブミン、メチルセルロース、またはコラーゲン基質が追加されている市販の不活性なゲルまたは液体が挙げられるがこれらに限定されない。
そのアミン官能性ポリアミドおよびアミン官能性ポリアミドを含む医薬品組成物は、単独または１つもしくはそれ以上のさらなる薬物との組み合わせで投与され得る。そのアミン官能性ポリアミドおよび本発明のアミン官能性ポリアミドを含む医薬品組成物との組み合わせで投与されるさらなる薬物としては、抗生物質ならびに粘膜炎およびＳＳＩと肺感染症およびＣＦと関係する肺感染症、特に、バイオフィルム形成が有るかまたは無い緑膿菌感染症とを含めた感染症の治療または予防のために予防的におよび／または治療的に使用されるものを含めたその他の化合物が挙げられる。そのさらなる薬物は、そのアミン官能性ポリアミドまたはアミン官能性ポリアミドを含む医薬品組成物と同時に投与され得る。そのさらなる薬物は、また、そのアミン官能性ポリアミドまたはアミン官能性ポリアミドを含む医薬品組成物と連続して投与され得る。アミン官能性ポリアミドを含むその医薬品組成物は、また、粘膜炎およびＳＳＩと肺感染症およびＣＦと関係する肺感染症、特に、バイオフィルム形成が有るかまたは無い緑膿菌感染症とを含めた感染症の治療または予防のために予防的におよび／または治療的に使用される薬物をさらに含むことができる。
〔実施例１〕
インビトロ試験
実施例１−１：細胞毒性アッセイ、ＲＰＴＥＣ細胞およびＮＨＤＦ細胞
哺乳類細胞毒性アッセイは、２つの主要なヒト細胞系：腎臓尿細管上皮細胞（ｒｅｎａｌ ｐｒｏｘｉｍａｌ ｔｕｂｕｌｅ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌ）（ＲＰＴＥＣ−Ｃａｍｂｒｅｘ ＣＣ−２５５３）および正常ヒト皮膚線維芽細胞（ｎｏｒｍａｌ ｈｕｍａｎ ｄｅｒｍａｌ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ）（ＮＨＤＦ−Ｃａｍｂｒｅｘ ＣＣ−２５０９）を用いて実施した。細胞を、９６ウェルのプレート中に３，０００細胞／ウェル（ＲＰＴＥＣ）または５，０００細胞／ウェル（ＮＨＤＦ）で蒔き、３７℃で一晩インキュベートした。化合物をウェルに加え、細胞を４日間にわたってインキュベートした。アロマーブルー（Ａｌｏｍａｒ Ｂｌｕｅ）をプレートの一組に加え、４時間にわたってインキュベートした。それらのプレートは、化合物を加えたとき（時間ゼロ）およびその試験の終わりに読み取った。蛍光発光をが、製造業者の指示に従って５３０ｎｍ（励起）および５９０ｎｍ（放射）を用いて読み取った。５０％抑制濃度（ＩＣ５０）は、最大信号マイナス時間ゼロにおける値の５０％として計算された。５０％致死濃度（ＬＣ５０）は、時間ゼロの値マイナス最大信号の５０％として計算された。
表２は、選択される化合物に対する腎臓尿細管上皮細胞および正常ヒト皮膚線維芽細胞のＩＣ５０およびＬＣ５０を示している。
実施例１−２：細胞毒性試験、ヒト肺上皮細胞
ヒト肺上皮細胞に対する該ポリマーの細胞毒性は、ヒト肺上皮癌細胞株（Ａ５４９−ＡＴＣＣ ＃ＣＣＬ−１８５）を用いて実施された。細胞は、９６ウェルのプレート中で５％ＣＯ２と共に７℃で９６時間にわたってインキュベートされた。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ社）試薬を、そのプレートに加えた。プレートは、製造業者が勧めた手順に従ってルシフェリンのＡＴＰとのルシフェラーゼ触媒反応から生
ずる発光を測定することによって読み取った。ＡＴＰの濃度は、細胞生存率に正比例し、したがって、高い発光ほど高い細胞生存率を示す。
表２は、選択した化合物に対するヒト肺上皮細胞のＩＣ５０を示している。
実施例１−３：赤血球溶解試験
化合物は、新鮮な洗浄された赤血球を１％の血球容量で含むダルベッコリン酸緩衝生理食塩水中、３７℃で一晩インキュベートした。インキュベート後、プレートを、遠心分離機にかけ、その上清を平底の９６ウェルのプレートに移した。上清は、製造業者の指示に従ってＱｕａｎｔｉＣｈｒｏｍヘモグロビンキットを用いて試験した。そのＩＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを用いて計算した。
表２は、選択した化合物に対するＩＣ５０値を示している。
実施例１−４：最小阻止濃度試験
最小阻止濃度（ＭＩＣ：ｍｉｎｉｍｕｍ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）試験は、インキュベーション後の供試生物の成長を阻止するために必要な抗菌薬剤の最少濃度を決定する。ＭＩＣ試験は、抗菌作用を有する化合物を確認するために有機体の内部標準パネルに対して行われた。そのＭＩＣ試験は、その後他の特化した微生物パネルに対して繰り返した。試験は、以下の臨床的に関連する微生物に対して実施した：コアグラーゼ陽性ブドウ球菌株（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ ｓｕｂｓｐ． ａｕｒｅｕｓ）、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌株（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｓ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｉｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）。化合物は、殺菌活性、死滅の時間的経過、インビトロで成長した組織培養細胞に対する毒性について試験し、場合によってはインビボの抗菌作用について試験した。
このＭＩＣアッセイは、抗菌薬感受性検査のための標準法（ｔｈｅ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ ｆｏｒ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｉｎｇ）、２００６年、Ｍ１００−Ｓ１５、第１５版、臨床研究所企画委員会（ＮＣＣＬＳ：Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄ）、９４０ Ｗｅｓｔ Ｖａｌｌｅｙ Ｒｏａｄ、Ｓｕｉｔｅ １４００、ウェーン、ペンシルベニア州１９０８７、に従って実施された。
試験したポリマーは、０．８５％生理食塩水に最終濃度が８３０かまたは１０００μｇ／ｍＬになるように溶解し、ｐＨが７になるように調整した。次、その溶液を０．２２μｍフィルターを通してフィルター殺菌した。ポリマーの倍数連続希釈液を、カチオンを含むミュラー−ヒントン培養液中に用意し、９６ウェルのマイクロタイタープレート中に等分した。次に、プレートに、５×１０５細胞／ｍＬの標的有機体を植菌し、３５℃で１８〜２４時間インキュベートした。光学密度（ＯＤ：ｏｐｔｉｃａｌ ｄｅｎｓｉｔｙ）を５９０ｎｍで読み取り、微生物増殖を採点した（ＯＤ＞０．１は、増殖とみなされ；ＯＤ＜０．１は増殖阻害とみなされる）。ＭＩＣ値は、増殖を阻害する化合物の最低限の濃度であり；従って、より低いＭＩＣ値がより高い効能を示した場合、より高いＭＩＣ値は、より低い効能を示す。
代表的なアミン官能性ポリアミドの臨床的に関連する微生物に対するＭＩＣ値は、表２に示す。
Figure 2020045493
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実施例１−５：嚢胞性線維症気管支上皮細胞における緑膿菌の阻害
嚢胞性線維症気管支上皮（ＣＦＢＥ：ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｂｒｏｎｃｈｉａｌ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ）細胞を、１２ウェルプレート中で７〜９日間にわたって増殖させた。細胞を、画像処理媒体中で２回洗浄し、その後、緑膿菌（ムコイド型、ＳＭＣ１５８５）を各ウェル中に入れられて約３０（約６×１０６ｃｆｕ／ウェル）の感染多重度（ＭＯＩ：ｍｕｌｔｉｐｌｉｃｉｔｙ ｏｆ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ）で植菌した。そのプレートを、気道細胞への細菌の付着を可能にするために１時間にわたって３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。その上清を、次に０．４％のアルギニンを含む画像化媒体で置き換え、その後５時間にわたってインキュベートし、ＣＦＢＥ細胞上にバイオフィルムを形成させた。予め形成されたバイオフィルム中の抗菌性ポリマー処理の効能を予測するために、そのプレートは、画像化媒体により２回洗浄され、抗菌薬剤（抗菌性ポリマーまたはトブラマイシン［陽性対照］）が指定された濃度で塗布され、固定されたバイオフィルムを１６時間にわたって崩壊させた。その上清が次に除去され、画像化媒体により２回洗浄された。ＣＦＢＥ細胞が、０．１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００で約１５分間にわ
たって溶解された。その溶解物は、ｃｆｕ／ウェルを測定するための連続希釈およびＬＢプレート上へのスポット滴定の前に、３分間にわたってボルテックスされた。その細菌の菌株は、そのＣＦＢＥ単層が夜通しの抗生物質による処理後に崩壊されずに、無処理と抗生物質抗菌薬剤処理との間に２ｌｏｇ１０を超える差があった場合には、静的共培養モデルにおける抗生物質処理に「敏感である」と定義された。
抗生物質のバイオフィルム形成を阻止する能力を試験するために、これらの化合物が細菌の付着のための１時間の間隔の後、塗布された。それらのプレートは、５時間にわたってインキュベートされ、ｃｆｕ／ウェルが上記のようにして測定された。静的共培養試験の検出限界は２００ｃｆｕ／ウェルであった。全ての実験が、少なくとも３回行われた。緑膿菌のポリ（４，４−トリメチレンジピペリジンビスプロパン酸−ジアミノプロパン）に対する感受性＜１０Ｋは、以下の図１に示されている。
〔実施例２〕
インビボｓ意見
実施例２−１：毒性−最大耐量
化合物の最大耐量を決定するための急性２４時間毒性研究を、ほぼ生後８〜１０週間の雄のラットおよびマウスで行った。動物は、標準的なポリカーボネートのケージに個別に収容し、通常の飼料を与えた。１週間の順化後、化合物を、一般にＰＢＳ媒体中の単回の腹腔内（Ｉ．Ｐ．：ｉｎｔｒａｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ）または静脈内（Ｉ．Ｖ．：ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ）投与量で投与した。その投与量は、一般に、１ｍｇ／ｋｇから４００ｍｇ／ｋｇの高さまで変動した。動物は、投与１時間後、およびその後は投与後６時間にわたって１時間の間隔で、痛み、苦痛の兆候と、毒性の局部または全身の兆候とについて観察された。翌日、投与の２４時間後に、動物を屠殺し、血清化学分析のために血液を取り出した。実行された血清化学分析としては、ＡＬＴ、ＡＳＴ、クレアチニンおよび尿素窒素が挙げられる。主要な臓器もまた異常な兆候について調べた。
表３は、投与の選択経路における選択試験化合物についての最大耐量（ＭＴＤ：Ｍａｘｉｍｕｍ Ｔｏｌｅｒａｔｅｄ Ｄｏｓｅ）を表示している。
Figure 2020045493
実施例２−２：効能−手術部位感染
試験化合物、４０ｍｏｌ％のグリシドールで変性されたポリ（４，４−トリメチレンジピペリジンビスプロパン酸−ジアミノプロパン）を、黄色ブドウ球菌、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ：Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ， Ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）および大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ：Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）に対する抗感染活性について評価した。およそ２２ｇの体重の雄のＩＣ
Ｒマウスを、各細菌に対する抗感染活性を評価するために使用した。
実施例２−２（ａ）：ＭＲＳＡ
１０匹の雄のマウスの５つの群が、５％のムチンを含むブレインハートインフュージョン（ＢＨＩ）培養液０．５ｍＬ中に浮遊させた９０〜１００％致死量（ＬＤ９０〜１００）のＭＲＳＡ（１．９０×１０８ＣＦＵ／マウス）を腹腔内に植菌された。細菌植菌１時間後に、１０匹の動物の群は、以下の物の１つを腹腔内に投与された：
・０．９％ＮａＣｌ中に懸濁された４０ｍｏｌ％のグリシドールで変性されたポリ（４，４−トリメチレンジピペリジンビスプロパン酸−ジアミノプロパン）０．２ｍｇ／ｋｇ、
・０．９％ＮａＣｌ中に懸濁された４０ｍｏｌ％のグリシドールで変性されたポリ（４，４−トリメチレンジピペリジンビスプロパン酸−ジアミノプロパン）５ｍｇ／ｋｇ、
・オフロキサシン１ｍｇ／ｋｇ、
・オフロキサシン３ｍｇ／ｋｇ、および
・媒体（０．９％ＮａＣｌ）５ｍＬ／ｋｇ。
死亡数が７日間にわたって毎日１回記録され、媒体対照群と比較した生存の増加が評価された。
表４は、試験化合物についてのＭＲＳＡに対する結果を表示している。
Figure 2020045493
実施例２−２（ｂ）：大腸菌
１０匹の雄のマウスの５つの群に、５％のムチンを含むＢＨＩ培養液０．５ｍＬ中に浮遊させたＬＤ９０〜１００の大腸菌（２．２０×１０５ＣＦＵ／マウス）を腹腔内植菌した。細菌植菌１時間後に、１０匹の動物の群に、以下の１つを腹腔内に投与した：
・０．９％ＮａＣｌ中に懸濁された４０ｍｏｌ％のグリシドールで変性されたポリ（４，４−トリメチレンジピペリジンビスプロパン酸−ジアミノプロパン）０．２ｍｇ／ｋｇ、
・０．９％ＮａＣｌ中に懸濁された４０ｍｏｌ％のグリシドールで変性されたポリ（４，４−トリメチレンジピペリジンビスプロパン酸−ジアミノプロパン）５ｍｇ／ｋｇ、
・ゲンタマイシン０．３ｍｇ／ｋｇ、
・ゲンタマイシン１ｍｇ／ｋｇ、および
・媒体（０．９％ＮａＣｌ）５ｍｇ／ｋｇ。
死亡数を７日間にわたって毎日１回記録し、媒体対照群と比較した生存の増加が評価した。
表５は、試験化合物についての大腸菌に対する結果を表示している。
Figure 2020045493
試験化合物、４０ｍｏｌ％のグリシドールで変性されたポリ（４，４−トリメチレンジピペリジンビスプロパン酸−ジアミノプロパン）は、顕著な抗微生物保護をすることができ、ＭＲＳＡおよび大腸菌に感染したマウスモデルにおける生存率で６０％および８０％の増加を示した。
実施例２−３：効能−粘膜炎
この研究の目標は、急性放射線照射によって引き起こされる口腔粘膜炎の頻度、重症度および持続期間に対するポリ（４，４−トリメチレンジピペリジンビスプロパン酸−ジアミノプロパン）（１ｍｇ／ｍＬ）の観察される効能に関する投与のスケジュールおよび経路の役割を調べることであった。研究開始時に８６．３ｇの平均体重を有した生後５〜６週間の雄のＬＶＧシリアゴールデンハムスターが、放射線照射によって引き起こされた口腔粘膜炎に対する各化合物の活性を評価するために使用された。研究の評価項目は、粘膜炎スコア、体重変化および生存であった。
雄のシリアゴールデンハムスターは、群（被験物質）ごとの７匹（７）の動物の治療群と１０匹（１０）の動物（対照）の１つの群とに無作為におよび予測的に分割された。
０日目に、全ての動物は、それらの左側の頬袋に向けて４０Ｇｙの急性放射線量を与えられた。０日目に、動物は、局所的に１回投与された。０日目から２０日目まで、用量０．５ｍＬが１日３回、左の頬袋に局所的に適用された。
粘膜炎の重症度を評価するために、動物は、吸入麻酔薬で麻酔をかけられ、左の頬袋が外にめくり返された。粘膜炎は確認された写真の基準との比較によって視覚的に、正常に対しての０から重症の潰瘍形成に対しての５まで採点された。この研究で使用された粘膜炎の採点基準の記述的な説明は、表６に示されている。
Figure 2020045493
１または２のスコアは、傷害の軽度なステージを表し、３、４または５のスコアは中等度から重度の粘膜炎を示している。視覚による採点に続いて、各動物の粘膜のデジタル写真が標準化技術を用いてとられた。その実験の終わりに当たり、全ての画像は無作為に番号が付けられ、少なくとも２人の独立した訓練された観察者により盲検化された方法で上記の基準を用いて採点された（盲検化採点法）。
動物の死因は、研究の過程において判断された。そのモデルにおいて、死因は最も普通には放射線照射の時に起こる感覚消失、または実験化合物の毒性と関連する悪影響に起因する。実験化合物と関係する死因はなかった。
体重変化も、それは実験治療の潜在毒性を検査する第二の方法に相当するので評価された。動物は研究期間中毎日計量され、体重変化が全ての群で同様であった。研究中の体重増加の平均パーセントは表７に提供されている。
これらの差異の有意性を評価するために、平均曲線下面積（ＡＵＣ：ａｒｅａ ｕｎｄｅｒ ｔｈｅ ｃｕｒｖｅ）が、各動物についてそのパーセントの体重増加データから計算され、平均値および標準誤差が描かれた。一元配置分散分析法（ＡＮＯＶＡ：ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｖａｒｉａｎｃｅ）を用いて、統計的に有意な体重変化の差異はいずれの群においても見られなかった。
効能を評価するために、群の粘膜炎の平均スコアが各実験において対照群と比較された。ハムスターにおける３の臨床粘膜炎スコアは、潰瘍の存在を示す。潰瘍形成は、粘膜炎の発生点であり、そこでは口腔粘膜の物理的完全性が破壊される。診療所で、重症の口腔潰瘍の症候性患者は、鎮痛性、麻酔性および／または抗生物質治療または体液補助のための入院加療が必要であり得る。健康管理システムに対する平均原価はかなりのものである。ヒトにおける進行性の粘膜炎（３以上のスコアと関連する潰瘍性の痛い所がある）は、多くの場合、放射線照射を受ける患者に対して治療の中断が必要であり、敗血症が起こればこれらの患者は死の危険がある。口腔粘膜炎を有する患者が潰瘍を有した時間を著しく減少する治療は、臨床医にとって大きな価値のある治療であろう。動物が３以上のスコアを持った累積の日数が、その臨床的有意性の故に測定された。
３以上のスコアの状態の群の差異の有意性が、研究全体にわたって３以上のスコアを有
する動物の合計日数に対するカイ二乗（χ２）差異分析を用いて測定され、これらの結果は表７に示されている。粘膜炎の重症度および経過は、ポリ（４，４−トリメチレンジピペリジンビスプロパン酸−ジアミノプロパン）群において好ましい状態に弱められた。
Figure 2020045493
〔実施例３〕
アミン官能性ポリアミドの合成
実施例３−１：４，４’−トリメチレンジピペリジンビスプロパンアセテートの合成
メタノール２０ｍＬ中の４，４’−トリメチレンジピペリジン５．０ｇの溶液（２０ｍＬ）に、アクリル酸メチル４．６ｇが滴下方式で加えられた。その得られた反応混合物は、室温で１６時間撹拌された。その溶媒は、減圧下で除去され、その残留物は、１００％ヘキサンから１００％酢酸エチルまでからなるグラジエント溶媒系を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製された。減圧下での溶媒の除去により、白色の固体として所望の生成物７ｇを生じた。
実施例３−２：４，４’−ジピペリジンビスプロパンアセテートの合成
メタノール８０ｍＬに溶解された４，４’−ジピペリジンＨＣｌ１０．０ｇに、炭酸カリウム１２．６ｇが加えられた。その反応混合物は室温で３時間にわたって撹拌され、その時点でアクリル酸メチル８．０３ｇがゆっくり加えられた。その得られた反応溶液は、次に室温で１８時間にわたって撹拌された。その反応混合物は、濾過され、その濾液は減圧下で乾燥するまで蒸発させられた。その残留物は、酢酸エチル３００ｍＬにより処理された。その得られた懸濁液は、室温で２時間にわたって撹拌され、その後濾過された。その濾液は、減圧下で乾燥するまで蒸発させられた。その得られた塊体は、真空下の室温で乾燥され、オフホワイトの固体として所望の生成物１１．３４ｇを与えた。
実施例３−３：ピペラジンビスプロパンアセテートの合成
メタノール４０ｍＬに溶解したピペラジン六水和物１０ｇにアクリル酸メチル９．９７ｇが滴下方式で加えられた。その反応混合物は、室温で１８時間にわたって撹拌された。この時間の終わりにその反応混合物は減圧下で乾燥するまで蒸発させられた。その残留物は、ヘキサン／塩化メチレン（１：１容積比）から再結晶された。濾過および減圧下の室温での乾燥の後、白色の固体として所望の生成物１２．２ｇが得られた。
実施例３−４：１，１’−ジアリール−４，４’−トリメチレンジピペリジンの合成
ジクロロメタン５０ｍＬに溶解した塩化アクリロイル３．８ｇに、ジクロロメタン２０ｍＬに溶解した４，４−トリメチレンジピペリジン４．０ｇの溶液が０℃で滴下方式で加えられた。この溶液にトリエチルアミン４．２３ｇがシリンジでゆっくりと加えられた。その得られた反応混合物は１８時間にわたって撹拌され、そのまま室温まで温められた。その反応混合物は濾過され濾液が集められた。溶媒が減圧下で除去された後、その残留物は酢酸エチル１００ｍＬで処理された。その溶液は、１ＭのＨＣｌ（１×１００ｍＬ）、
飽和ＮａＨＣＯ３（２×１００ｍＬ）により、そして最後にブライン（２×１００ｍＬ）により抽出された。その有機層が集められ、Ｎａ２ＳＯ４により除湿された。濾過後その濾液は減圧下で乾燥するまで蒸発させられた。その残留物は、１００％ヘキサンから１００％酢酸エチルまでのグラジエント溶媒系を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製された。その溶媒が除去されると、所望の生成物３ｇが粘稠な油状物として得られた。
実施例３−５：２，２’−ビピロリジンビスプロパンアセテートの合成
メタノール２０ｍＬ中の２，２’−ビピロリジン５ｇの溶液に、アクリル酸メチル６．９ｇ（６．９ｇ、８０ｍｍｏｌ）が滴下方式で加えられた。得られた反応混合物は、室温で１６時間にわたって撹拌された。その反応混合物は乾燥に向けて蒸発させられて粘稠な油状物として所望の生成物１０ｇを生じた。
実施例３−６：ポリ（４，４’−トリメチレンジピペリジンビスプロパン酸−ｃｏ−１，３−ジアミノプロパン）の合成
４，４’−トリメチレンジピペリジンビスプロパンアセテート（実施例３−１）１ｇと１，３−ジアミノプロパン０．３８７ｇとからなる反応混合物が、窒素雰囲気下の１００℃で１８時間にわたって加熱された。その得られた生成物は、ジクロロメタン５ｍＬ中に溶解され、酢酸エチル５０ｍＬ中に注がれた。その溶媒を濾別後、その残留物は脱イオン（ＤＩ：ｄｅｉｏｎｉｚｅｄ）水２０ｍＬ中に溶解された。その溶液のｐＨは、ＨＣｌの添加によって２にされた。その得られた溶液は、１０００ドルトンの分子量分画の透析膜を用いてＤＩ水に対して２４時間にわたって透析された。透析袋中に残っている溶液は、凍結乾燥により乾燥され、淡黄色の固体として所望の生成物９０ｍｇを生じた。
実施例３−７：ポリ（４，４’−トリメチレンジピペリジンビスプロパン酸−ｃｏ−ジアミノエタン）の合成
４，４’−トリメチレンジピペリジンビスプロパンアセテート（実施例３−１）０．５ｇとジアミノエタン０．１５７ｇとを含む反応混合物が、窒素雰囲気下の１００℃で１８時間にわたって撹拌された。その得られた生成物は、ジクロロメタン５ｍＬ中に溶解され、酢酸エチル５０ｍＬ中に注がれた。その沈殿物は、濾過によって単離され、ＤＩ水２０ｍＬ中に溶解された。その溶液のｐＨを２に調整した後、それは、１０００ドルトンの分子量分画の透析膜を用いてＤＩ水に対して透析された。透析膜中に残っている溶液は、乾燥するまで凍結乾燥され、淡黄色の固体として所望の生成物５０ｍｇを生じた。
実施例３−８：ポリ（４，４’−トリメチレンジピペリジンビスプロパン酸−ｃｏ−１，４−ジアミノブタン）の合成
４，４’−トリメチレンジピペリジンビスプロパンアセテート０．５ｇおよび１，４−ジアミノブタン０．２３ｇを含む反応混合物が、窒素雰囲気下の１００℃で１８時間にわたって撹拌された。その反応生成物は、ＣＨ２Ｃｌ２５ｍＬ中に溶解され、その後酢酸エチル５０ｍＬ中で沈殿させられた。その沈殿物は、濾過によって単離され、ＤＩ水２０ｍＬ中に溶解された。その溶液のｐＨを２に調整後、それは１０００ドルトンの分子量分画の透析膜を用いてＤＩ水に対して透析された。透析膜中に残っている溶液は、乾燥するまで凍結乾燥され、淡黄色の固体として所望の生成物６０ｍｇを生じた。
実施例３−９：ポリ（４，４’−トリメチレンジピペリジンビスプロパン酸−ｃｏ−１，２−ビス（２−アミノエトキシ）エタンの合成
４，４’−トリメチレンジピペリジンビスプロパンアセテート０．５ｇと１，２−ビス（２−アミノエトキシ）エタン０．２６ｇとを含む反応混合物が、窒素雰囲気下の１００℃で１８時間にわたって撹拌された。その得られた生成物は、ジクロロメタン５ｍＬ中に溶解され、酢酸エチル５０ｍＬ中に注がれた。その沈殿物は、濾過によって単離され、ＤＩ水２０ｍＬ中に溶解された。その溶液のｐＨを２に調整した後、それは、１０００ドル
トンの分子量分画の透析膜を用いてＤＩ水に対して透析された。透析膜中に残っている溶液は、乾燥するまで凍結乾燥され、淡黄色の固体として所望の生成物６０ｍｇを生じた。
実施例３−１０：ポリ（４，４’−トリメチレンジピペリジンビスプロパン酸−ｃｏ−１，４−ビス（アミノメチル）ベンゼンの合成
４，４’−トリメチレンジピペリジンビスプロパンアセテート０．５ｇと１，４−ビス（アミノメチル）ベンゼン０．７ｇ（０．７ｇ、５．１ｍｍｏｌ）とを含む反応混合物が、窒素雰囲気下の１００℃で１８時間にわたって撹拌された。その得られた生成物は、ジクロロメタン５ｍＬ中に溶解され、酢酸エチル５０ｍＬ中に注がれた。その沈殿物は、濾過によって単離され、ＤＩ水２０ｍＬ中に溶解された。その溶液のｐＨを２に調整した後、それは、１０００ドルトンの分子量分画の透析膜を用いてＤＩ水に対して透析された。透析膜中に残っている溶液は、乾燥するまで凍結乾燥され、淡黄色の固体として所望の生成物４０ｍｇを生じた。
実施例３−１１：ポリ（４，４’−トリメチレンジピペリジンビスプロパン酸−ｃｏ−２，２’−ジアミノジエチルアミンの合成
４，４’−トリメチレンジピペリジンビスプロパンアセテート０．５ｇと２，２’−ジアミノジエチルアミン０．３５ｇとを含む反応混合物が、窒素雰囲気下の１００℃で１８時間にわたって撹拌された。その得られた生成物は、ジクロロメタン５ｍＬ中に溶解され、酢酸エチル５０ｍＬ中に注がれた。その沈殿物は、濾過によって単離され、ＤＩ水２０ｍＬ中に溶解された。その溶液のｐＨを２に調整した後、それは、１０００ドルトンの分子量分画の透析膜を用いてＤＩ水に対して透析された。透析膜中に残っている溶液は、乾燥するまで凍結乾燥され、淡黄色の固体として所望の生成物６３ｍｇを生じた。
実施例３−１２：ポリ（４，４’−トリメチレンジピペリジンビスプロパン酸−ｃｏ−Ｎ−メチル−２，２’−ジアミノジエチルアミンの合成
４，４’−トリメチレンジピペリジンビスプロパンアセテート１ｇとＮ−メチル−２，２’−ジアミノジエチルアミン０．６１ｇ（０．６１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）とを含む反応混合物が、窒素雰囲気下の１００℃で１８時間にわたって撹拌された。その得られた生成物は、ジクロロメタン５ｍＬ中に溶解され、酢酸エチル５０ｍＬ中に注がれた。その沈殿物は、濾過によって単離され、ＤＩ水２０ｍＬ中に溶解された。その溶液のｐＨを２に調整した後、それは、１０００ドルトンの分子量分画の透析膜を用いてＤＩ水に対して透析された。透析膜中に残っている溶液は、乾燥するまで凍結乾燥され、淡黄色の固体として所望の生成物１３０ｍｇを生じた。
実施例３−１３：ポリ（４，４’−トリメチレンジピペリジンビスプロパン酸−ｃｏ−Ｎ−（３−アミノプロピル）−１，３−プロパンジアミンの合成
４，４’−トリメチレンジピペリジンビスプロパンアセテート１ｇとＮ−（３−アミノプロピル）−１，３−プロパンジアミン０．６８ｇ（０．６８ｇ、５．２ｍｍｏｌ）とを含む反応混合物が、窒素雰囲気下の１００℃で１８時間にわたって撹拌された。その得られた生成物は、ジクロロメタン５ｍＬ中に溶解され、酢酸エチル５０ｍＬ中に注がれた。その沈殿物は、濾過によって単離され、ＤＩ水２０ｍＬ中に溶解された。その溶液のｐＨを２に調整した後、それは、１０００ドルトンの分子量分画の透析膜を用いてＤＩ水に対して透析された。透析膜中に残っている溶液は、乾燥するまで凍結乾燥され、淡黄色の固体として所望の生成物１８０ｍｇを生じた。
実施例３−１４：ポリ（４，４’−トリメチレンジピペリジンビスプロパン酸−ｃｏ−３，３’−ジアミノ−Ｎ−メチルジプロピルアミンの合成
４，４’−トリメチレンジピペリジンビスプロパンアセテート１ｇと３，３’−ジアミノ−Ｎ−メチルジプロピルアミン０．７６ｇとを含む反応混合物が、窒素雰囲気下の１０
０℃で１８時間にわたって撹拌された。その得られた生成物は、ジクロロメタン５ｍＬ中に溶解され、酢酸エチル５０ｍＬ中に注がれた。その沈殿物は、濾過によって単離され、ＤＩ水２０ｍＬ中に溶解された。その溶液のｐＨを２に調整した後、それは、１０００ドルトンの分子量分画の透析膜を用いてＤＩ水に対して透析された。透析膜中に残っている溶液は、乾燥するまで凍結乾燥され、淡黄色の固体として所望の生成物１１０ｍｇを生じた。
実施例３−１５：ポリ（４，４’−トリメチレンジピペリジンビスプロパン酸−ｃｏ−１，３−ジアミノ−２−プロパノールの合成
４，４’−トリメチレンジピペリジンビスプロパンアセテート１ｇと１，３−ジアミノ−２−プロパノール０．４７ｇ（０．４７ｇ、５．２ｍｍｏｌ）とを含む反応混合物が、窒素雰囲気下の１００℃で１８時間にわたって撹拌された。その得られた生成物は、ジクロロメタン５ｍＬ中に溶解され、酢酸エチル５０ｍＬ中に注がれた。その沈殿物は、濾過によって単離され、ＤＩ水２０ｍＬ中に溶解された。その溶液のｐＨを２に調整した後、それは、１０００ドルトンの分子量分画の透析膜を用いてＤＩ水に対して透析された。透析膜中に残っている溶液は、乾燥するまで凍結乾燥され、淡黄色の固体として所望の生成物６０ｍｇを生じた。
実施例３−１６：ポリ（４，４’−トリメチレンジピペリジンビスプロパン酸−ｃｏ−４−（４−アミノ−ブトキシル）−ブチルアミン）の合成
４−（４−アミノ−ブトキシル）−ブチルアミンＨＣｌ塩（１ｇ）が、メタノール２０ｍＬ中に溶解された。この溶液に水酸化ナトリウム水溶液（５０％重量比）０．７２ｇが加えられた。その反応混合物は、室温で１時間撹拌された。その固体が濾別された後、その濾液は乾燥に向けて蒸発させられた。その残留物は、エタノール２０ｍＬで処理された。その反応混合物は、濾過され、その濾液は乾燥に向けて蒸発させられ、オフホワイトの固体０．５５ｇを生じた。この固体は、４，４’−トリメチレンジピペリジンビスプロパンアセテート０．７５ｇと混合され、その得られた反応混合物は、窒素雰囲気下の１００℃で１８時間にわたって撹拌された。その得られた生成物はジクロロメタン５ｍＬ中に溶解され、酢酸エチル５０ｍＬ中に注がれた。その沈殿物は、濾過によって単離され、ＤＩ水２０ｍＬ中に溶解された。その溶液のｐＨを２に調整した後、それは、１０００ドルトンの分子量分画の透析膜を用いてＤＩ水に対して透析された。その透析膜中に残っている溶液は、乾燥するまで凍結乾燥され、淡黄色の固体として所望の生成物９０ｍｇを生じた。
実施例３−１７：ポリ（４，４’−トリメチレンジピペリジンビスプロパン酸−ｃｏ−３，５−ジアミノ−１，２，４−トリアゾール）の合成
４，４’−トリメチレンジピペリジンビスプロパンアセテート１ｇおよび３，５−ジアミノ−１，２，４−トリアゾール０．３１ｇを含む反応混合物が、ＤＭＳＯ１ｍＬにより処理された。その反応混合物は、窒素雰囲気下の１００℃で１８時間にわたって撹拌された。その得られた生成物は、ジクロロメタン５ｍＬ中に溶解され、酢酸エチル５０ｍＬ中に注がれた。その沈殿物は、濾過によって単離され、ＤＩ水２０ｍＬ中に溶解された。その溶液のｐＨを２に調整した後、それは、１０００ドルトンの分子量分画の透析膜を用いてＤＩ水に対して透析された。透析膜中に残っている溶液は、乾燥するまで凍結乾燥され、淡黄色の固体として所望の生成物１０ｍｇを生じた。
実施例３−１８：ポリ（ピペラジンビスプロパン酸−ｃｏ−ジアミノエタン）の合成
ピペラジンビスプロパンアセテート（実施例３−３）１ｇおよびジアミノエタン０．４７ｇを含む反応混合物が、窒素雰囲気下の１００℃で１８時間にわたって撹拌された。その得られた生成物はジクロロメタン５ｍＬ中に溶解され、酢酸エチル５０ｍＬ中に注がれた。その沈殿物は、濾過によって単離され、ＤＩ水２０ｍＬ中に溶解された。その溶液の
ｐＨを２に調整した後、それは、１０００ドルトンの分子量分画の透析膜を用いてＤＩ水に対して透析された。その透析膜中に残っている溶液は、乾燥するまで凍結乾燥され、淡黄色の固体として所望の生成物１０ｍｇを生じた。
実施例３−１９：ポリ（ピペラジンビスプロパン酸−ｃｏ−１，３−ジアミノプロパン）の合成
ピペラジンビスプロパンアセテート（実施例３−３）１ｇおよび１，３−ジアミノプロパン０．５ｇを含む反応混合物が、窒素雰囲気下の１００℃で１８時間にわたって撹拌された。その得られた生成物はジクロロメタン５ｍＬ中に溶解され、酢酸エチル５０ｍＬ中に注がれた。その沈殿物は、濾過によって単離され、ＤＩ水２０ｍＬ中に溶解された。その溶液のｐＨを２に調整した後、それは、１０００ドルトンの分子量分画の透析膜を用いてＤＩ水に対して透析された。その透析膜中に残っている溶液は、乾燥するまで凍結乾燥され、淡黄色の固体として所望の生成物３０ｍｇを生じた。
実施例３−２０：ポリ（ピペラジンビスプロパン酸−ｃｏ−１，４−ジアミノブタン）の合成
ピペラジンビスプロパンアセテート（実施例３−３）１ｇおよび１，４−ジアミノブタン０．６ｇを含む反応混合物が、窒素雰囲気下の１００℃で１８時間にわたって撹拌された。その得られた生成物はジクロロメタン５ｍＬ中に溶解され、酢酸エチル５０ｍＬ中に注がれた。その沈殿物は、濾過によって単離され、ＤＩ水２０ｍＬ中に溶解された。その溶液のｐＨを２に調整した後、それは、１０００ドルトンの分子量分画の透析膜を用いてＤＩ水に対して透析された。その透析膜中に残っている溶液は、乾燥するまで凍結乾燥され、淡黄色の固体として所望の生成物６０ｍｇを生じた。
実施例３−２１：ポリ（ピペラジンビスプロパン酸−ｃｏ−１，２−ビス（２−アミノエトキシ）エタンの合成
ピペラジンビスプロパンアセテート（実施例３−３）１ｇおよび１，２−ビス（２−アミノエトキシ）エタン１．１５ｇを含む反応混合物が、窒素雰囲気下の１００℃で１８時間にわたって撹拌された。その得られた生成物はジクロロメタン５ｍＬ中に溶解され、酢酸エチル５０ｍＬ中に注がれた。その沈殿物は、濾過によって単離され、ＤＩ水２０ｍＬ中に溶解された。その溶液のｐＨを２に調整した後、それは、１０００ドルトンの分子量分画の透析膜を用いてＤＩ水に対して透析された。その透析膜中に残っている溶液は、乾燥するまで凍結乾燥され、淡黄色の固体として所望の生成物３０ｍｇを生じた。
実施例３−２２：ポリ（ピペラジンビスプロパン酸−ｃｏ−２，２’−ジアミノジエチルアミンの合成
ピペラジンビスプロパンアセテート（実施例３−３）１ｇおよび２，２’−ジアミノジエチルアミン０．８ｇを含む反応混合物が、窒素雰囲気下の１００℃で１８時間にわたって撹拌された。その得られた生成物はジクロロメタン５ｍＬ中に溶解され、酢酸エチル５０ｍＬ中に注がれた。その沈殿物は、濾過によって単離され、ＤＩ水２０ｍＬ中に溶解された。その溶液のｐＨを２に調整した後、それは、１０００ドルトンの分子量分画の透析膜を用いてＤＩ水に対して透析された。その透析膜中に残っている溶液は、乾燥するまで凍結乾燥され、淡黄色の固体として所望の生成物６０ｍｇを生じた。
実施例３−２３：ポリ（ピペラジンビスプロパン酸−ｃｏ−Ｎ−メチル−２，２’−ジアミノジエチルアミンの合成
ピペラジンビスプロパンアセテート（実施例３−３）１ｇおよびＮ−メチル−２，２’−ジアミノジエチルアミン０．９ｇを含む反応混合物が、窒素雰囲気下の１００℃で１８時間にわたって撹拌された。その得られた生成物はジクロロメタン５ｍＬ中に溶解され、酢酸エチル５０ｍＬ中に注がれた。その沈殿物は、濾過によって単離され、ＤＩ水２０ｍ
Ｌ中に溶解された。その溶液のｐＨを２に調整した後、それは、１０００ドルトンの分子量分画の透析膜を用いてＤＩ水に対して透析された。その透析膜中に残っている溶液は、乾燥するまで凍結乾燥され、淡黄色の固体として所望の生成物５０ｍｇを生じた。
実施例３−２４：ポリ（ピペラジンビスプロパン酸−ｃｏ−Ｎ−（３−アミノプロピル）−１，３−プロパンジアミンの合成
ピペラジンビスプロパンアセテート（実施例３−３）１ｇおよびＮ−（３−アミノプロピル）−１，３−プロパンジアミン１．０２ｇを含む反応混合物が、窒素雰囲気下の１００℃で１８時間にわたって撹拌された。その得られた生成物はジクロロメタン５ｍＬ中に溶解され、酢酸エチル５０ｍＬ中に注がれた。その沈殿物は、濾過によって単離され、ＤＩ水２０ｍＬ中に溶解された。その溶液のｐＨを２に調整した後、それは、１０００ドルトンの分子量分画の透析膜を用いてＤＩ水に対して透析された。その透析膜中に残っている溶液は、乾燥するまで凍結乾燥され、淡黄色の固体として所望の生成物９０ｍｇを生じた。
実施例３−２５：ポリ（ピペラジンビスプロパン酸−ｃｏ−３，３’−ジアミノ−Ｎ−メチルジプロピルアミンの合成
ピペラジンビスプロパンアセテート（実施例３−３）１ｇおよび３，３’−ジアミノ−Ｎ−メチルジプロピルアミン１．１２ｇを含む反応混合物が、窒素雰囲気下の１００℃で１８時間にわたって撹拌された。その得られた生成物はジクロロメタン５ｍＬ中に溶解され、酢酸エチル５０ｍＬ中に注がれた。その沈殿物は、濾過によって単離され、ＤＩ水２０ｍＬ中に溶解された。その溶液のｐＨを２に調整した後、それは、１０００ドルトンの分子量分画の透析膜を用いてＤＩ水に対して透析された。その透析膜中に残っている溶液は、乾燥するまで凍結乾燥され、淡黄色の固体として所望の生成物１２０ｍｇを生じた。
実施例３−２６：ポリ（４，４’−ジピペリジンビスプロパン酸−ｃｏ−ジアミノエタンの合成
４，４’−ジピペリジンビスプロパンアセテート（実施例３−２）１ｇおよびジアミノエタン０．３１ｇを含む反応混合物が、窒素雰囲気下の１００℃で１８時間にわたって撹拌された。その得られた生成物はジクロロメタン５ｍＬ中に溶解され、酢酸エチル５０ｍＬ中に注がれた。その沈殿物は、濾過によって単離され、ＤＩ水２０ｍＬ中に溶解された。その溶液のｐＨを２に調整した後、それは、１０００ドルトンの分子量分画の透析膜を用いてＤＩ水に対して透析された。その透析膜中に残っている溶液は、乾燥するまで凍結乾燥され、淡黄色の固体として所望の生成物９０ｍｇを生じた。
実施例３−２７：ポリ（４，４’−ジピペリジンビスプロパン酸−ｃｏ−１，３−ジアミノプロパンの合成
４，４’−ジピペリジンビスプロパンアセテート（実施例３−２）１ｇおよび１，３−ジアミノプロパン０．３８ｇを含む反応混合物が、窒素雰囲気下の１００℃で１８時間にわたって撹拌された。その得られた生成物はジクロロメタン５ｍＬ中に溶解され、酢酸エチル５０ｍＬ中に注がれた。その沈殿物は、濾過によって単離され、ＤＩ水２０ｍＬ中に溶解された。その溶液のｐＨを２に調整した後、それは、１０００ドルトンの分子量分画の透析膜を用いてＤＩ水に対して透析された。その透析膜中に残っている溶液は、乾燥するまで凍結乾燥され、淡黄色の固体として所望の生成物６０ｍｇを生じた。
実施例３−２８：ポリ（４，４’−ジピペリジンビスプロパン酸−ｃｏ−１，４−ジアミノブタンの合成
４，４’−ジピペリジンビスプロパンアセテート（実施例３−２）１ｇおよび１，４−ジアミノブタン０．４５ｇを含む反応混合物が、窒素雰囲気下の１００℃で１８時間にわたって撹拌された。その得られた生成物はジクロロメタン５ｍＬ中に溶解され、酢酸エチ
ル５０ｍＬ中に注がれた。その沈殿物は、濾過によって単離され、ＤＩ水２０ｍＬ中に溶解された。その溶液のｐＨを２に調整した後、それは、１０００ドルトンの分子量分画の透析膜を用いてＤＩ水に対して透析された。その透析膜中に残っている溶液は、乾燥するまで凍結乾燥され、淡黄色の固体として所望の生成物９０ｍｇを生じた。
実施例３−２９：ポリ（４，４’−ジピペリジンビスプロパン酸−ｃｏ−１，２−ビス（２−アミノエトキシ）エタンの合成
４，４’−ジピペリジンビスプロパンアセテート（実施例３−２）１ｇおよび１，２−ビス（２−アミノエトキシ）エタン０．７６ｇを含む反応混合物が、窒素雰囲気下の１００℃で１８時間にわたって撹拌された。その得られた生成物はジクロロメタン５ｍＬ中に溶解され、酢酸エチル５０ｍＬ中に注がれた。その沈殿物は、濾過によって単離され、ＤＩ水２０ｍＬ中に溶解された。その溶液のｐＨを２に調整した後、それは、１０００ドルトンの分子量分画の透析膜を用いてＤＩ水に対して透析された。その透析膜中に残っている溶液は、乾燥するまで凍結乾燥され、淡黄色の固体として所望の生成物１００ｍｇを生じた。
実施例３−３０：ポリ（４，４’−ジピペリジンビスプロパン酸−ｃｏ−２，２’−ジアミノジエチルアミンの合成
４，４’−ジピペリジンビスプロパンアセテート１ｇおよび２，２’−ジアミノジエチルアミン０．４５ｇを含む反応混合物が、窒素雰囲気下の１００℃で１８時間にわたって撹拌された。その得られた生成物はジクロロメタン５ｍＬ中に溶解され、酢酸エチル５０ｍＬ中に注がれた。その沈殿物は、濾過によって単離され、ＤＩ水２０ｍＬ中に溶解された。その溶液のｐＨを２に調整した後、それは、１０００ドルトンの分子量分画の透析膜を用いてＤＩ水に対して透析された。その透析膜中に残っている溶液は、乾燥するまで凍結乾燥され、淡黄色の固体として所望の生成物３１０ｍｇを生じた。
実施例３−３１：ポリ（４，４’−ジピペリジンビスプロパン酸−ｃｏ−Ｎ−メチル−２，２’−ジアミノジエチルアミンの合成
４，４’−ジピペリジンビスプロパンアセテート１ｇおよびＮ−メチル−２，２’−ジアミノジエチルアミン０．５２ｇを含む反応混合物が、窒素雰囲気下の１００℃で１８時間にわたって撹拌された。その得られた生成物はジクロロメタン５ｍＬ中に溶解され、酢酸エチル５０ｍＬ中に注がれた。その沈殿物は、濾過によって単離され、ＤＩ水２０ｍＬ中に溶解された。その溶液のｐＨを２に調整した後、それは、１０００ドルトンの分子量分画の透析膜を用いてＤＩ水に対して透析された。その透析膜中に残っている溶液は、乾燥するまで凍結乾燥され、淡黄色の固体として所望の生成４８０ｍｇ物を生じた。
実施例３−３２：ポリ（４，４’−ジピペリジンビスプロパン酸−ｃｏ−Ｎ−（３−アミノプロピル）−１，３−プロパンジアミンの合成
４，４’−ジピペリジンビスプロパンアセテート１ｇおよびＮ−（３−アミノプロピル）−１，３−プロパンジアミン０．５８ｇを含む反応混合物が、窒素雰囲気下の１００℃で１８時間にわたって撹拌された。その得られた生成物はジクロロメタン５ｍＬ中に溶解され、酢酸エチル５０ｍＬ中に注がれた。その沈殿物は、濾過によって単離され、ＤＩ水２０ｍＬ中に溶解された。その溶液のｐＨを２に調整した後、それは、１０００ドルトンの分子量分画の透析膜を用いてＤＩ水に対して透析された。その透析膜中に残っている溶液は、乾燥するまで凍結乾燥され、淡黄色の固体として所望の生成物５４０ｍｇを生じた。
実施例３−３３：ポリ（４，４’−ジピペリジンビスプロパン酸−ｃｏ−３，３’−ジアミノ−Ｎ−メチルジプロピルアミンの合成
４，４’−ジピペリジンビスプロパンアセテート１ｇおよび３，３’−ジアミノ−Ｎ−
メチルジプロピルアミン０．６４ｇを含む反応混合物が、窒素雰囲気下の１００℃で１８時間にわたって撹拌された。その得られた生成物はジクロロメタン５ｍＬ中に溶解され、酢酸エチル５０ｍＬ中に注がれた。その沈殿物は、濾過によって単離され、ＤＩ水２０ｍＬ中に溶解された。その溶液のｐＨを２に調整した後、それは、１０００ドルトンの分子量分画の透析膜を用いてＤＩ水に対して透析された。その透析膜中に残っている溶液は、乾燥するまで凍結乾燥され、淡黄色の固体として所望の生成物４２０ｍｇを生じた。
実施例３−３４：ポリ（１，１’−ジアクリル−４，４’−トリメチレンジピペリジン−ｃｏ−１，３−ジアミノプロパン）の合成
１ｇの１，１’−ジアクリル−４，４’−トリメチレンジピペリジン、１，３−ジアミノプロパン０．３５ｇおよびメタノール１ｍＬを含む反応混合物が、室温で１８時間にわたって撹拌された。その得られた生成物はジクロロメタン５ｍＬ中に溶解され、酢酸エチル５０ｍＬ中に注がれた。その沈殿物は、濾過によって単離され、ＤＩ水２０ｍＬ中に溶解された。その溶液のｐＨを２に調整した後、それは、１０００ドルトンの分子量分画の透析膜を用いてＤＩ水に対して透析された。その透析膜中に残っている溶液は、乾燥するまで凍結乾燥され、淡黄色の固体として所望の生成物６４０ｍｇを生じた。
実施例３−３５：ポリ（１，１’−ジアクリル−４，４’−トリメチレンジピペリジン−ｃｏ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルー１，３−プロパンジアミン）の合成
１，１’−ジアクリル−４，４’−トリメチレンジピペリジン１ｇ、Ｎ，Ｎ’−ジメチルー１，３−プロパンジアミン０．３６ｇおよびメタノール１ｍＬを含む反応混合物が、６０℃で２４時間にわたって撹拌された。その溶媒は減圧下で除去され、その残留物はＤＩ水２０ｍＬ中に溶解された。その溶液のｐＨは、ＨＣｌを添加することによって２に調整された。そのポリマー溶液は、１０００ドルトンの分子量分画の透析膜を用いてＤＩ水に対して透析された。その透析膜中に残っている溶液は、乾燥するまで凍結乾燥され、淡黄色の固体として所望の生成物１８０ｍｇを生じた。
実施例３−３６：ポリ（１，１’−ジアクリル−４，４’−トリメチレンジピペリジン−ｃｏ−４，４’−トリメチレンジピペリジン）の合成
１，１’−ジアクリル−４，４’−トリメチレンジピペリジン１ｇ、４，４’−トリメチレンジピペリジン０．９９ｇ、メタノール１ｍＬを含む反応混合物が、６０℃で１２時間にわたって撹拌された。その得られた生成物はジクロロメタン５ｍＬ中に溶解され、酢酸エチル５０ｍＬ中に注がれた。その沈殿物は、濾過によって単離され、ＤＩ水２０ｍＬ中に溶解された。その溶液のｐＨを２に調整した後、それは、１０００ドルトンの分子量分画の透析膜を用いてＤＩ水に対して透析された。その透析膜中に残っている溶液は、乾燥するまで凍結乾燥され、淡黄色の固体として所望の生成物２２０ｍｇを生じた。
実施例３−３７：ポリ（１，１’−ジアクリル−４，４’−トリメチレンジピペリジン−ｃｏ−ピペラジン）の合成
１，１’−ジアクリル−４，４’−トリメチレンジピペリジン１ｇ、ピペラジン六水和物０．９１ｇおよびメタノール１ｍＬを含む反応混合物が、６０℃で１２時間にわたって撹拌された。その得られた生成物はジクロロメタン５ｍＬ中に溶解され、酢酸エチル５０ｍＬ中に注がれた。その沈殿物は、濾過によって単離され、ＤＩ水２０ｍＬ中に溶解された。その溶液のｐＨを２に調整した後、それは、１０００ドルトンの分子量分画の透析膜を用いてＤＩ水に対して透析された。その透析膜中に残っている溶液は、乾燥するまで凍結乾燥され、淡黄色の固体として所望の生成物８０ｍｇを生じた。
実施例３−３８：ポリ（１，１’−ジアクリル−４，４’−トリメチレンジピペリジン−ｃｏ−４，４’−ビピペラジン）の合成
４，４’−ジピペリジンＨＣｌ１．１４ｇおよびメタノール５ｍＬを含む溶液が、炭酸
カリウム１．１４ｇにより処理された。その反応混合物は、室温で２時間にわたって撹拌された。その反応混合物は濾過され、その濾液はメタノール３ｍＬ中に溶解された１，１’−ジアクリル−４，４’−トリメチレンジピペリジン１ｇと混合された。その得られた反応混合物は、６０℃で１５時間にわたって撹拌された。その得られた生成物は、酢酸エチル５０ｍＬ中に注がれた。その沈殿物は、濾過によって単離され、ＤＩ水２０ｍＬに溶解された。その溶液のｐＨを２に調整した後、それは１０００ドルトンの分子量分画の透析膜を用いてＤＩ水に対して透析された。その透析膜中に残っている溶液は、乾燥するまで凍結乾燥され、淡黄色の固体として所望の生成物１４０ｍｇを生じた。
実施例３−３９：ポリ（１，１’−ジアクリル−４，４’−トリメチレンジピペリジン−ｃｏ−ヒスタミン）の合成
１，１’−ジアクリル−４，４’−トリメチレンジピペリジン１ｇ、ヒスタミン０．５ｇおよびメタノール１ｍＬを含む反応混合物が、６０℃で１８時間にわたって撹拌された。その得られた生成物は、酢酸エチル５０ｍＬ中に注がれた。その沈殿物は、濾過によって単離され、ＤＩ水２０ｍＬに溶解された。その溶液のｐＨを２に調整した後、それは１０００ドルトンの分子量分画の透析膜を用いてＤＩ水に対して透析された。その透析膜中に残っている溶液は、乾燥するまで凍結乾燥され、淡黄色の固体として所望の生成物１２０ｍｇを生じた。
実施例３−４０：ポリ（１，１’−ジアクリル−４，４’−トリメチレンジピペリジン−ｃｏ−３−（ジメチルアミノ）−１−プロピルアミン）の合成
１，１’−ジアクリル−４，４’−トリメチレンジピペリジン１ｇ、３−（ジメチルアミノ）−１−プロピルアミン０．５３ｇおよびメタノール１ｍＬを含む反応混合物が、５０℃で１０時間にわたって撹拌された。その得られた生成物は、酢酸エチル５０ｍＬ中に注がれた。その沈殿物は、濾過によって単離され、ＤＩ水２０ｍＬに溶解された。その溶液のｐＨを２に調整した後、それは１０００ドルトンの分子量分画の透析膜を用いてＤＩ水に対して透析された。その透析膜中に残っている溶液は、乾燥するまで凍結乾燥され、淡黄色の固体として所望の生成物１ｇを生じた。
実施例３−４１：ポリ（１，１’−ジアクリル−４，４’−トリメチレンジピペリジン−ｃｏ−プロピルアミンの合成
１，１’−ジアクリル−４，４’−トリメチレンジピペリジン０．６４ｇ、プロピルアミン０．３５ｇおよびメタノール１ｍＬを含む反応混合物が、６０℃で２０時間にわたって撹拌された。その得られた生成物は、酢酸エチル５０ｍＬ中に注がれた。その沈殿物は、濾過によって単離され、ＤＩ水２０ｍＬに溶解された。その溶液のｐＨを２に調整した後、それは１０００ドルトンの分子量分画の透析膜を用いてＤＩ水に対して透析された。その透析膜中に残っている溶液は、乾燥するまで凍結乾燥され、淡黄色固体として所望の生成物７４０ｍｇを生じた。
実施例３−４２：ポリ（１，１’−ジアクリル−４，４’−トリメチレンジピペリジン−ｃｏ−１−アミノブチル−３−カルバモイルピリジニウムの合成
１，１’−ジアクリル−４，４’−トリメチレンジピペリジン０．５ｇ、１−アミノブチル−３−カルバモイルピリジニウム０．３５ｇおよびメタノール３ｍＬを含む反応混合物が、５０℃で２０時間にわたって撹拌された。その得られた生成物は、酢酸エチル５０ｍＬ中に注がれた。その沈殿物は、濾過によって単離され、ＤＩ水２０ｍＬに溶解された。その溶液のｐＨを２に調整した後、それは１０００ドルトンの分子量分画の透析膜を用いてＤＩ水に対して透析された。その透析膜中に残っている溶液は、乾燥するまで凍結乾燥され、淡黄色の固体として所望の生成物２０ｍｇを生じた。
実施例３−４３：ポリ（１，１’−ジアクリル−４，４’−トリメチレンジピペリジン−
ｃｏ−１−アミノブチル−３−カルバモイルピリジニウム）−ｃｏ−４，４’−トリメチレンジピペリジンビスプロパン酸−２−ヒドロキシ−１，３−ジアミノプロパン）の合成
１，１’−ジアクリル−４，４’−トリメチレンジピペリジン１．０ｇ、１−アミノブチル−３−カルバモイルピリジニウム０．３６ｇ、モノＮ−ｂｏｃ−１，３−ジアミノプロパン０．２７ｇおよびメタノール３ｍＬを含む反応混合物が、５０℃で２０時間にわたって撹拌された。その反応混合物は、酢酸エチル５０ｍＬ中に注がれた。その沈殿物は、濾過によって単離された。その残留物は、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）により洗浄され、減圧下で乾燥された。
上記の生成物は、メタノール５ｍＬに溶解され、４，４’−トリメチレンジピペリジンビスプロパン酸０．５ｇおよび濃ＨＣｌ０．２５ｍＬと混合された。その得られた反応混合物は、５０℃で６時間にわたって撹拌された。その得られた生成物は、酢酸エチル５０ｍＬ中に注がれた。その沈殿は、濾過によって単離され、ＤＩ水２０ｍＬに溶解された。その溶液のｐＨを２に調整した後、それは１０００ドルトンの分子量分画の透析膜を用いてＤＩ水に対して透析された。その透析膜中に残っている溶液は、乾燥するまで凍結乾燥され、淡黄色の固体として所望の生成物２１０ｍｇを生じた。
実施例３−４４：ポリ（２，２’−ビピロリジンビスプロパン酸−ｃｏ−ジアミノエタン）の合成
２，２’−ビピロリジンビスプロパンアセテート１．０ｇおよびジアミノエタン０．３８ｇを含む反応混合物が、窒素雰囲気下の１００℃で２０時間にわたって撹拌された。その得られた生成物は、メタノール３ｍＬに溶解され、酢酸エチル５０ｍＬ中に注がれた。その沈殿物は、濾過によって単離され、ＤＩ水２０ｍＬに溶解された。その溶液のｐＨを２に調整した後、それは１０００ドルトンの分子量分画の透析膜を用いてＤＩ水に対して透析された。その透析膜中に残っている溶液は、乾燥するまで凍結乾燥され、淡黄色の固体として所望の生成物１０ｍｇを生じた。
実施例３−４５：ポリ（２，２’−ビピロリジンビスプロパン酸−ｃｏ−１，３−ジアミノプロパン）の合成
２，２’−ビピロリジンビスプロパンアセテート１．０ｇおよび１，３−ジアミノプロパン０．４７ｇを含む反応混合物が、窒素雰囲気下の１００℃で２０時間にわたって撹拌された。その得られた生成物は、メタノール３ｍＬに溶解され、酢酸エチル５０ｍＬ中に注がれた。その沈殿物は、濾過によって単離され、ＤＩ水２０ｍＬに溶解された。その溶液のｐＨを２に調整した後、それは１０００ドルトンの分子量分画の透析膜を用いてＤＩ水に対して透析された。その透析膜中に残っている溶液は、乾燥するまで凍結乾燥され、淡黄色の固体として所望の生成物５４０ｍｇを生じた。
実施例３−４６：ポリ（２，２’−ビピロリジンビスプロパン酸−ｃｏ−１，３−ジアミノブタン）の合成
２，２’−ビピロリジンビスプロパンアセテート１．０ｇおよび１，４−ジアミノブタン０．５６ｇを含む反応混合物が、窒素雰囲気下の１００℃で２０時間にわたって撹拌された。その得られた生成物は、メタノール３ｍＬに溶解され、酢酸エチル５０ｍＬ中に注がれた。その沈殿物は、濾過によって単離され、ＤＩ水２０ｍＬに溶解された。その溶液のｐＨを２に調整した後、それは１０００ドルトンの分子量分画の透析膜を用いてＤＩ水に対して透析された。その透析膜中に残っている溶液は、乾燥するまで凍結乾燥され、淡黄色の固体として所望の生成物３８０ｍｇを生じた。
実施例３−４７：ポリ（２，２’−ビピロリジンビスプロパン酸−ｃｏ−１，５−ジアミノペンタン）の合成
２，２’−ビピロリジンビスプロパンアセテート１．０ｇおよび１，５−ジアミノペン
タン０．６５ｇを含む反応混合物が、窒素雰囲気下の１００℃で２０時間にわたって撹拌された。その得られた生成物は、メタノール３ｍＬに溶解され、酢酸エチル５０ｍＬ中に注がれた。その沈殿物は、濾過によって単離され、ＤＩ水２０ｍＬに溶解された。その溶液のｐＨを２に調整した後、それは１０００ドルトンの分子量分画の透析膜を用いてＤＩ水に対して透析された。その透析膜中に残っている溶液は、乾燥するまで凍結乾燥され、淡黄色の固体として所望の生成物１０ｍｇを生じた。
実施例３−４８：ポリ（２，２’−ビピロリジンビスプロパン酸−ｃｏ−１，６−ジアミノヘキサン）の合成
２，２’−ビピロリジンビスプロパンアセテート１．０ｇおよび１，６−ジアミノヘキサン０．７４ｇを含む反応混合物が、窒素雰囲気下の１００℃で２０時間にわたって撹拌された。その得られた生成物は、メタノール３ｍＬに溶解され、酢酸エチル５０ｍＬ中に注がれた。その沈殿物は、濾過によって単離され、ＤＩ水２０ｍＬに溶解された。その溶液のｐＨを２に調整した後、それは１０００ドルトンの分子量分画の透析膜を用いてＤＩ水に対して透析された。その透析膜中に残っている溶液は、乾燥するまで凍結乾燥され、淡黄色の固体として所望の生成物１０ｍｇを生じた。
実施例３−４９：ポリ（４，４−トリメチレンジピペリジンビスプロパン酸−ｃｏ−４−（１，２−ジオール）−１，４，７−トリアザヘプタン）の合成
実施例３−４９（ａ）：４−（１，２−ジオール）−１，４，７−トリアザヘプタンの合成
エタノール５ｍＬ中に１，７−ｂｉｓ−Ｂｏｃ−１，４，７−トリアザヘプタン１ｇおよびグリシドール０．３ｇが加えられ、その反応混合物は１５時間にわたって還流された。その得られた生成物は、１００％ヘキサンから１００％までの範囲でグラジエント溶媒系を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製され、１，７−ｂｉｓ−ｂｏｃ−４−（１，２−ジオール）−１，４，７−トリアザヘプタン０．４ｇを生じた。メタノール２ｍＬに溶解された１，７−ｂｉｓ−ｂｏｃ−４−（１，２−ジオール）−１，４，７−トリアザヘプタン０．４ｇに濃ＨＣｌ０．３ｍＬが加えられた。その反応混合物は、５０℃で２４時間にわたって撹拌された。その溶媒を、減圧下で除去後、その残留物は、メタノール：水（１：１容積比）１０ｍＬ中に溶解された。この溶液にＡｍｂｅｒｌｙｓｔ ＯＨ２６樹脂５．０ｇが加えられた。室温で３時間にわたって撹拌後、その樹脂は濾別された。その溶媒は、減圧下で除去された。その得られた油状物は、乾燥するまで凍結乾燥され、粘稠液体として所望の生成物０．１５ｇを与えた。
実施例３−４９（ｂ）：ポリ（４，４−トリメチレンジピペリジンビスプロパン酸−ｃｏ−４−（１，２−ジオール）−１，４，７−トリアザヘプタン）の合成
４，４’−トリメチレンジピペリジンビスプロパンアセテート０．２８８ｇおよび４−（１，２−ジオール）−１，４，７−トリアザヘプタン（実施例３−４９（ａ））０．１５ｇを含む反応混合物が、１００℃で１８時間にわたって撹拌された。その得られた生成物は、メタノール３ｍＬに溶解され、酢酸エチル５０ｍＬ中に注がれた。その沈殿物は、濾過によって単離され、ＤＩ水２０ｍＬに溶解された。その溶液のｐＨを２に調整した後、それは１０００ドルトンの分子量分画の透析膜を用いてＤＩ水に対して透析された。その透析膜中に残っている溶液は、乾燥するまで凍結乾燥され、淡黄色の固体として所望の生成物１６０ｍｇを生じた。
実施例３−５０：ポリ（４，４−トリメチレンジピペリジンビスプロパン酸−ｃｏ−４−（１，２−ジオール）−１，４，７−トリアザヘプタン−ｃｏ−１，３−ジアミノプロパン）の合成
４，４’−トリメチレンジピペリジンビスプロパンアセテート０．２５ｇ、４−（１，２−ジオール）−１，４，７−トリアザヘプタン（実施例３−４９（ａ））０．０９ｇお
よび１，３−ジアミノプロパン０．０５ｇを含む反応混合物が、１００℃で１８時間にわたって撹拌された。その得られた生成物は、メタノール３ｍＬに溶解され、酢酸エチル５０ｍＬ中に注がれた。その沈殿物は、濾過によって単離され、ＤＩ水２０ｍＬに溶解された。その溶液のｐＨを２に調整した後、それは１０００ドルトンの分子量分画の透析膜を用いてＤＩ水に対して透析された。その透析膜中に残っている溶液は、乾燥するまで凍結乾燥され、淡黄色の固体として所望の生成物１５０ｍｇを生じた。
実施例３−５１：ポリ（４，４−トリメチレンジピペリジンビスプロパン酸−ｃｏ−５−（１，２−ジオール）−１，５，９−トリアザノナン）の合成
実施例３−５１（ａ）：５−（１，２−ジオール）−１，５，９−トリアザノナンの合成
１，９−Ｂｉｓ−ＢＯＣ−１，５，９−トリアザノナン１．５ｇ、グリシドール０．３４ｇ、およびエタノール１０ｍＬを含む反応混合物が、１５時間にわたって還流された。その溶媒の除去後、その残留物は、１００％ヘキサンから１００％酢酸エチルまでのグラジエント溶媒系を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製され、１，９−ｂｉｓ−ｂｏｃ−５−（１，２−ジオール）−１，５，９−トリアザノナン０．７ｇを生じた。メタノール２ｍＬに溶解した１，９−ｂｉｓ−ｂｏｃ−５−（１，２−ジオール）−１，５，９−トリアザノナン０．７ｇに、濃ＨＣｌ０．２５ｍＬが加えられ、その反応混合物は、５０℃で２４時間にわたって撹拌された。減圧下での溶媒の除去後、その残留物は、メタノール／水（１：１）混合物１０ｍＬ中に溶解され、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ ＯＨ２６樹脂５ｇがそれに加えられた。室温で３時間にわたって撹拌後、その樹脂は濾別された。その溶媒が減圧下で除去され、その残留物は乾燥するまで凍結乾燥され、淡黄色の油状物として所望の生成物０．２８ｇを生じた。
実施例３−５１（ｂ）：ポリ（４，４−トリメチレンジピペリジンビスプロパン酸−ｃｏ−５−（１，２−ジオール）−１，５，９−トリアザノナン）の合成
４，４’−トリメチレンジピペリジンビスプロパンアセテート０．２３ｇおよび５−（１，２−ジオール）−１，５，９−トリアザノナン０．１５ｇを含む反応混合物が、１００℃で１８時間にわたって撹拌された。その得られた反応混合物は、メタノール５ｍＬ中に溶解され、酢酸エチル５０ｍＬ中に注がれた。その溶媒を除去後、その残留物はＤＩ水２０ｍＬに溶解された。その溶液のｐＨは、希ＨＣｌを加えることによって２に調整され、その溶液は、１０００ドルトンの分子量分画機能のあるマイクロセップ薄膜フィルターを使用する遠心分離にかけられた。１０００ドルトンより高い分子量を有する画分が集められ、乾燥するまで凍結乾燥され、淡黄色の固体として所望の生成物１００ｍｇを生じた。
実施例３−５２：ポリ（４，４−トリメチレンジピペリジンビスプロパン酸−ｃｏ−５−（１，２−ジオール）−１，５，９−トリアザノナン−ｃｏ−１，３−ジアミノプロパン）の合成
４，４−トリメチレンジピペリジンビスプロパンアセテート（実施例３−１）０．１２５ｇ、５−（１，２−ジオール）−１，５，９−トリアザノナン（実施例３−５１（ａ））０．０５ｇ、および１，３−ジアミノプロパン０．３ｇを含む反応混合物が、１００℃で１８時間にわたって撹拌された。得られた反応混合物は、メタノール５ｍＬに溶解され、酢酸エチル５０ｍＬ中に注がれた。その溶媒を濾別後、その残留物は、ＤＩ水２０ｍＬに溶解された。その溶液のｐＨは、希ＨＣｌを加えることによって２に調整され、その溶液は、１０００ドルトンの分子量分画機能のあるマイクロセップ薄膜フィルターを使用する遠心分離にかけられた。１０００ドルトンより高い分子量を有する画分が集められ、乾燥するまで凍結乾燥され、淡黄色の固体として所望の生成物９０ｍｇを生じた。
実施例３−５３：グリシドール変性ポリ（４，４’−トリメチレンジピペリジンビスプロパン酸−ｃｏ−１，３−ジアミノプロパン）の合成
エタノール２ｍＬに溶解したポリ（４，４’−トリメチレンジピペリジンビスプロパン酸−ｃｏ−１，３−ジアミノプロパン）（実施例３−６）０．２６ｇに、グリシドール１６．５ｍｇが加えられた。その反応混合物は、１４０℃で３０分間、マイクロ波反応器を用いて処理された。その得られた反応混合物は、酢酸エチル５０ｍＬ中に注がれた。濾過後、その残留物は、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で洗浄された。その後それはＤＩ水１０ｍＬに溶解され、１０００ドルトンの分子量分画機能のあるマイクロセップ薄膜フィルターを使用する遠心分離にかけられた。１０００ドルトンより高い分子量を有する画分が集められ、乾燥するまで凍結乾燥され、淡黄色の固体として所望の生成物１２６ｍｇを生じた。
実施例３−５４：グアニジン末端ポリ（４，４’−トリメチレンジピペリジンビスプロパン酸−ｃｏ−１，３−ジアミノプロパン）の合成
メタノール２ｍＬに溶解したポリ（４，４’−トリメチレンジピペリジンビスプロパン酸−ｃｏ−１，３−ジアミノプロパン）（実施例３−６）０．３ｇに、１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシアミジン０．１ｇおよびＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン０．１１ｇが加えられた。その反応混合物は、６０℃で８時間にわたって撹拌された。その得られた反応混合物は酢酸エチル５０ｍＬ中に注がれた。濾過後、その残留物は酢酸エチルにより洗浄された（３×５０ｍＬ）。得られた固体はＤＩ水２ｍＬに溶解され、ＰＤ−１０
Ｓｅｐｈａｄｅｘカラムに通された。所望の画分が集められ、乾燥するまで凍結乾燥されて、淡黄色の固体としてポリマー０．１９ｇを生じた。
実施例３−５５：ポリエチレングリコール（ＰＥＧ−４）末端ポリ（４，４’−トリメチレンジピペリジンビスプロパン酸−ｃｏ−１，３−ジアミノプロパン）の合成
メタノール５ｍＬに溶解したポリ（４，４’−トリメチレンジピペリジンビスプロパン酸−ｃｏ−１，３−ジアミノプロパン）（実施例３−６）０．１２８ｇの溶液に、Ｌトリエチルアミン０．２ｍ、続いてｍ−ｄＰＥＧ４−ＮＨＳエステル０．０７５ｇが加えられた。その反応溶液は、室温で２２時間にわたって撹拌された。その得られた反応混合物は、酢酸エチル５０ｍＬ中に注がれた。濾過後、その残留物は、酢酸エチルにより洗浄された（５×５０ｍＬ）。その残渣は、ＤＩ水２ｍＬにその後溶解され、その得られた溶液のｐＨは希ＨＣｌを用いて２に調整され、１０００ドルトンの分子量分画機能のあるマイクロセップ薄膜フィルターを使用する遠心分離にかけられた。１０００ドルトンより高い分子量を有する画分が集められ、乾燥するまで凍結乾燥され、淡黄色の固体として所望の生成物５０ｍｇを生じた。
実施例３−５６：ポリエチレングリコール（ＰＥＧ−１２）末端ポリ（４，４’−トリメチレンジピペリジンビスプロパン酸−ｃｏ−１，３−ジアミノプロパン）の合成
ポリ（４，４’−トリメチレンジピペリジンビスプロパン酸−ｃｏ−１，３−ジアミノプロパン）（実施例３−６）０．１ｇを溶解したメタノール５ｍＬに、トリエチルアミン０．２ｍＬ、続いてｍ−ｄＰＥＧ１２−ＮＨＳエステル０．１２ｇが加えられた。その反応混合物は、室温で２２時間にわたって撹拌された。その得られた反応混合物は酢酸エチル５０ｍＬ中に注がれた。濾過後、その残留物は、酢酸エチルにより洗浄された（５×５０ｍＬ）。その残渣は、ＤＩ水２ｍＬにその後溶解され、その得られた溶液のｐＨは希ＨＣｌを用いて２に調整され、１０００ドルトンの分子量分画機能のあるマイクロセップ薄膜フィルターを使用する遠心分離にかけられた。１０００ドルトンより高い分子量を有する画分が集められ、乾燥するまで凍結乾燥され、淡黄色の固体として所望の生成物６０ｍｇを生じた。
実施例３−５７：ポリ（４，４’−トリメチレンジピペリジンビスプロパン酸−ｃｏ−１，３−ジアミノプロパン）の単分散ポリマー（ヘプタマー）の合成
実施例３−５７（ａ）：４，４’−トリメチレンジピペリジンビスプロパン酸−１，３−
ジアミノプロパントリマーの合成
４，４’−トリメチレンジピペリジンビスプロパンアセテート（実施例３−２）３ｇおよびモノＮ−ｂｏｃ−１，３−ジアミノプロパン４．１ｇを含む反応混合物が、１００℃で１８時間にわたって撹拌された。その得られた反応混合物は、アミン変性シリカカラムおよび１００％ヘキサンから酢酸エチル／ヘキサン（５０／５０）に変動するグラジエント溶媒系を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製された。適切な画分が集められ、減圧下での溶媒の除去により、４，４’−トリメチレンジピペリジンビスプロパン酸−ビス−ＢＯＣ−１，３−ジアミノプロパン２．６ｇを生成した。
メタノール５ｍＬに溶解された４，４’−トリメチレンジピペリジンビスプロパン酸−ビス−ＢＯＣ−１，３−ジアミノプロパン０．５５ｇに、濃ＨＣｌ０．５ｍＬが加えられ、その反応混合物は、５０℃で１０時間にわたって撹拌された。減圧下でのその溶媒の除去後、その残留物は、メタノール／水（１：１）１０ｍＬ中に溶解され、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ ＯＨ２６樹脂５ｇにより処理された。室温で３時間撹拌後、その樹脂は濾別された。その濾液は蒸発乾燥させられ、その残留物は、凍結乾燥されて白色の固体として生成物０．５ｇを生じた。
実施例３−５７（ｂ）：１−ＢＯＣ−４，４’−トリメチレン−１’−プロパン酸の合成
１−ＢＯＣ−４，４’−トリメチレン−１’−プロパンメチルエステル２ｇに、水酸化ナトリウム０．９ｇの５０重量％水溶液が加えられ、その反応混合物は６０℃で１５時間にわたって撹拌された。この反応混合物にその反応物のｐＨが７．５に達するまで濃ＨＣｌが加えられた。その反応混合物は、乾燥に向けて蒸発させられ、残留物は完全な乾燥に向けて凍結乾燥された。この乾燥した残留物にジクロロメタン１０ｍＬが加えられ、その得られた混合物は室温で３０分間撹拌された。不溶性の粒子を濾別後、その濾液は乾燥に向けて蒸発させられ、白色の固体生成物０．７ｇを生じた。
実施例３−５７（ｃ）：ビス−ｂｏｃ−４，４’−トリメチレンジピペリジンビスプロパン酸−１，３−ジアミノプロパンペンタマーの合成
ジクロロメタン／ＤＭＦ（１：１容積比）２ｍＬに溶解された１−ｂｏｃ−４，４’−トリメチレン−１’−プロパン酸（実施例３−５７（ｂ））９０ｍｇに、１，１−カルボニルジイミダゾール３８ｍｇが加えられた。室温で１時間撹拌後、４，４’−トリメチレンジピペリジンビスプロパン酸−１，３−ジアミノプロパントリマー（実施例３−５７（ａ））０．０５ｇが反応混合物に加えられた。その得られた反応混合物は、室温で２０時間にわたって撹拌された。その溶媒を減圧下で除去後、その残留物は、１００％酢酸エチルから酢酸エチル／メタノール（９５／５）まで変動するグラジエント溶媒系を用いるアミン変性シリカカラムを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製され、無色の油状物として生成物８０ｍｇを生じた。この油状物はメタノール２ｍＬに溶解され、続いて濃ＨＣｌ０．５ｍＬが添加された。その反応混合物は、５０℃で１０時間撹拌された。その溶媒は減圧下で蒸発除去され、その残留物は乾燥に向けて凍結乾燥されて、黄色の粘稠な油状物として所望の生成物６０ｍｇを生じた。
実施例３−５７（ｄ）：ポリ（４，４’−トリメチレンジピペリジンビスプロパン酸−ｃｏ−１，３−ジアミノプロパン）ヘプタマーの合成
１ｍＬのメタノールに溶解された４，４’−トリメチレンジピペリジンビスプロパン酸−１，３−ジアミノプロパンペンタマー（実施例３−５７（ｃ））３５ｍｇに、トリエチルアミン０．０８ｍＬおよびｂｏｃ−（３−アクリルアミド）プロピルアミン２４ｍｇが加えられた。その反応混合物は、室温で一晩撹拌された。その反応混合物は酢酸エチル１０ｍＬ中に注がれた。その残留物は、濾過によって単離され、酢酸エチルにより洗浄された（３×１０ｍＬ）。その残留物は、減圧下の室温で乾燥され、白色の固体４０ｍｇを生じた。この固体の残留物に、メタノール２ｍＬおよび濃ＨＣｌ０．５ｍＬが加えられた。
得られた反応混合物は、５０℃で１０時間にわたってさらに撹拌された。減圧下での溶媒の除去後、残留物は、分取ＨＰＬＣにより精製され、淡黄色の油状物として所望の生成物１０ｍｇを生じた。

Claims (157)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2020045493
     の構造を含む化合物
    （式中、
    ｉ）ｍは、０、１、２、または３であり；
    ｉｉ）ｎは、０、１、２、または３であり；
    ｉｉｉ）ｏは、０、１、２、または３であり；
    ｉｖ）ｐは、０または１であり；
    ｖ）ｒは、０または１であり；
    ｖｉ）ｑは、１〜４００の整数であり；
    ｖｉｉ）Ｑｘは、ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールであり；
    ｖｉｉｉ）Ｑｙは、ＮＨ−Ｒｗ、ＮＨ−ＣＨ２−Ｒｗ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（式中、Ｒｗは、不在または（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、もしくは（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールである）であり；
    ｉｘ）ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、薬学的に許容される末端基である）。
  2. 式（ＩＩ）：
    Figure 2020045493
     の構造を含む化合物
    （式中、
    ｉ）ｍは、０、１、２、または３であり；
    ｉｉ）ｎは、０、１、２、または３であり；
    ｉｉｉ）ｏは、０、１、２、または３であり；
    ｉｖ）ｐは、０または１であり；
    ｖ）ｒは、０または１であり
    ｖｉ）ｑは、１〜４００の整数であり；
    ｖｉｉ）Ｑｘは、ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールであり；
    ｖｉｉｉ）Ｑｙは、ＮＨ−Ｒｗ、ＮＨ−ＣＨ２−Ｒｗ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（式中、Ｒｗは、不在または（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、もしくは（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールである）であり；
    ｉｘ）ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、薬学的に許容される末端基であり；
    ｘ）Ｘ−は、それぞれ独立して、ハロまたは任意の 薬学的に許容されるアニオンであり
    ；
    ｘｉ）Ｙ１およびＹ２は、それぞれ独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｓ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、アミド、
    式Ｄ、
    Figure 2020045493
     （式中、ｄは、０〜２５の整数である）
    によって表されるジヒドロキシ基、または
    式（Ｅ）
    Figure 2020045493
     （式中、ｅは、１〜２５の整数である）
    によって表されるポリエチレングリコール基からなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基によって場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルである）。
  3. 式（ＩＩＩ）：
    Figure 2020045493
     の構造を含む化合物
    （式中、
    ｉ）ｍは、０、１、２、または３であり；
    ｉｉ）ｎは、０、１、２、または３であり；
    ｉｉｉ）ｏは、０、１、２、または３であり；
    ｉｖ）ｐは、０または１であり；
    ｖ）ｒは、０または１であり；
    ｖｉ）ｑは、１〜４００の整数であり；
    ｖｉｉ）Ｑｘは、ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールであり；
    ｖｉｉｉ）Ｑｙは、ＮＨ−Ｒｗ、ＮＨ−ＣＨ２−Ｒｗ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（式中、Ｒｗは、不在または（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、もしくは（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールである）であり；
    ｉｘ）ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、薬学的に許容される末端基であり；
    ｘ）Ｘ−は、ハロまたは任意の薬学的に許容されるアニオンであり；
    ｘｉ）Ｙ１は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｓ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、アミド、
    式Ｄ、
    Figure 2020045493
     （式中、ｄは、０〜２５の整数である）
    によって表されるジヒドロキシ基、または
    式（Ｅ）
    Figure 2020045493
     （式中、ｅは、１〜４００の整数である）
    によって表されるポリエチレングリコール基からなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基によって場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルである）。
  4. ｎが０である、請求項１に記載の化合物。
  5. ｎが０である、請求項２に記載の化合物。
  6. ｎが０である、請求項３に記載の化合物。
  7. ｎが１である、請求項１に記載の化合物。
  8. ｎが１である、請求項２に記載の化合物。
  9. ｎが１である、請求項３に記載の化合物。
  10. ｎが２である、請求項１に記載の化合物。
  11. ｎが２である、請求項２に記載の化合物。
  12. ｎが２である、請求項３に記載の化合物。
  13. ｎが３である、請求項１に記載の化合物。
  14. ｎが３である、請求項２に記載の化合物。
  15. ｎが３である、請求項３に記載の化合物。
  16. ｐが０である、請求項１に記載の化合物。
  17. ｐが０である、請求項２に記載の化合物。
  18. ｐが０である、請求項３に記載の化合物。
  19. ｐが１である、請求項１に記載の化合物。
  20. ｐが１である、請求項２に記載の化合物。
  21. ｐが１である、請求項３に記載の化合物。
  22. ｒが０である、請求項１に記載の化合物。
  23. ｒが０である、請求項２に記載の化合物。
  24. ｒが０である、請求項３に記載の化合物。
  25. ｒが１である、請求項１に記載の化合物。
  26. ｒが１である、請求項２に記載の化合物。
  27. ｒが１である、請求項３に記載の化合物。
  28. ｐが０であり、ｒが０である、請求項１に記載の化合物。
  29. ｐが０であり、ｒが０である請求項２に記載の化合物。
  30. ｐが０であり、ｒが０である、請求項３に記載の化合物。
  31. ｐが１であり、ｒが１である、請求項１に記載の化合物。
  32. ｐが１であり、ｒが１である、請求項２に記載の化合物。
  33. ｐが１であり、ｒが１である、請求項３に記載の化合物。
  34. ｎが３であり；ｐが１であり；ｒが１である、請求項１に記載の化合物。
  35. ｎが３であり；ｐが１であり；ｒが１である、請求項２に記載の化合物。
  36. ｎが３であり；ｐが１であり；ｒが１である、請求項３に記載の化合物。
  37. ｎが０であり；ｐが１であり；ｒが１である、請求項１に記載の化合物。
  38. ｎが０であり；ｐが１であり；ｒが１である、請求項２に記載の化合物。
  39. ｎが０であり；ｐが１であり；ｒが１である、請求項３に記載の化合物。
  40. ｎが０であり；ｐが０であり；ｒが０である、請求項１に記載の化合物。
  41. ｎが０であり；ｐが０であり；ｒが０である、請求項２に記載の化合物。
  42. ｎが０であり；ｐが０であり；ｒが０である、請求項３に記載の化合物。
  43. ｉ）Ｑｘが、−ＮＨであり；
    ｉｉ）Ｑｙが、ＮＨ−Ｒｗ−（式中、Ｒｗは、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、または（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールである）である、
    請求項３１に記載の化合物。
  44. ｉ）Ｑｘが、−ＮＨであり；
    ｉｉ）Ｑｙが、ＮＨ−Ｒｗ−（式中、Ｒｗは、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、または（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールである）である、
    請求項３２に記載の化合物。
  45. ｉ）Ｑｘが、−ＮＨであり；
    ｉｉ）Ｑｙが、ＮＨ−Ｒｗ−（式中、Ｒｗは、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、または（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールである）である、
    請求項３３に記載の化合物。
  46. ｉ）ｍが、２であり；
    ｉｉ）ｏが、２であり；
    ｉｉｉ）Ｑｘが、ＮＨであり；
    ｉｖ）Ｑｙが、ＮＨ−Ｒｗ−（式中、Ｒｗは、（Ｃ３）アルキルである）である、
    請求項３４に記載の化合物。
  47. ｉ）ｍが、２であり；
    ｉｉ）ｏが、２であり；
    ｉｉｉ）Ｙ１が、Ｈであり；
    ｉｖ）Ｙ２が、式（Ｄ）、
    Figure 2020045493
     （式中、ｄは１である）
    によって表されるジヒドロキシ基である、
    請求項３５に記載の化合物。
  48. ｉ）ｍが、２であり；
    ｉｉ）ｏが、２であり；
    ｉｉｉ）Ｑｘが、ＮＨであり；
    ｉｖ）Ｑｙが、ＮＨ−Ｒｗ−（式中、Ｒｗは、（Ｃ３）アルキルである）である、
    請求項３６に記載の化合物。
  49. 前記化合物がポリマーである、請求項４７に記載の化合物。
  50. ポリマーである、請求項４８に記載の化合物。
  51. 前記ポリマーが、請求項５０に記載の化合物とのコポリマーである、請求項４９に記載の化合物。
  52. ｉ）ｍが、０であり；
    ｉｉ）ｏが、０である、
    請求項３１に記載の化合物。
  53. ｉ）ｍが、０であり；
    ｉｉ）ｏが、０である、
    請求項３２に記載の化合物。
  54. ｉ）ｍが、０であり；
    ｉｉ）ｏが、０である、
    請求項３３に記載の化合物。
  55. ｉ）Ｑｘが、ＮＨであり；
    ｉｉ）Ｑｙが、Ｎ−Ｒｗ（式中、Ｒｗは、不在または（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、もしくは（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールである）である、請求項４０に記載の化合物。
  56. ｉ）Ｑｘが、ＮＨであり；
    ｉｉ）Ｑｙが、Ｎ−Ｒｗ（式中、Ｒｗは、不在または（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、もしくは（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールである）である、請求項４１に記載の化合物。
  57. ｉ）Ｑｘが、ＮＨであり；
    ｉｉ）Ｑｙが、Ｎ−Ｒｗ（式中、Ｒｗは、不在または（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、もしくは（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロ
    アリールである）である、請求項４２に記載の化合物。
  58. ｉ）ｍが、２であり；
    ｉｉ）ｏが２であり；
    ｉｉｉ）Ｑｘが、ＮＨであり；
    ｉｖ）Ｑｙが、ＮＨ−Ｒｗ−（式中、Ｒｗは、（Ｃ３）アルキルである）であり；
    ｖ）Ｒｘが、式（Ｂ）
    Figure 2020045493
     （式中、ｂは３である）
    によって表される塩化グアニジン基であり；
    ｖｉ）Ｒｙが、式（Ｂ）
    Figure 2020045493
     （式中、ｂは０である）
    によって表される塩化グアニジン基である、
    請求項３４に記載の化合物。
  59. ｉ）ｍが、２であり；
    ｉｉ）ｏが２であり；
    ｉｉｉ）Ｑｘが、ＮＨであり；
    ｉｖ）Ｑｙが、ＮＨ−Ｒｗ−（式中、Ｒｗは、（Ｃ３）アルキルである）であり；
    ｖ）Ｒｘが、式（Ｂ）
    Figure 2020045493
     （式中、ｂは３である）
    によって表される塩化グアニジン基であり；
    ｖｉ）Ｒｙが、式（Ｂ）
    Figure 2020045493
     （式中、ｂは０である）
    によって表される塩化グアニジン基である、
    請求項３５に記載の化合物。
  60. ｉ）ｍが、２であり；
    ｉｉ）ｏが２であり；
    ｉｉｉ）Ｑｘが、ＮＨであり；
    ｉｖ）Ｑｙが、ＮＨ−Ｒｗ−（式中、Ｒｗは、（Ｃ３）アルキルである）であり；
    ｖＲｘが、式（Ｂ）
    Figure 2020045493
     （式中、ｂは３である）
    によって表される塩化グアニジン基であり；
    ｖｉ）Ｒｙが、式（Ｂ）
    Figure 2020045493
     （式中、ｂは０である）
    によって表される塩化グアニジン基である、
    請求項３６に記載の化合物。
  61. 式（ＩＶ）：
    Figure 2020045493
     の構造を含む化合物
    （式中、
    ｉ）ｕは、０、１、２、または３であり；
    ｉｉ）ｖは、０、１、２、または３であり；
    ｉｉｉ）ｑは、１〜４００の整数であり；
    ｉｖ）Ｑｘは、ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールであり；
    ｖ）Ｑｙは、ＮＨ−Ｒｗ、ＮＨ−ＣＨ２−Ｒｗ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（式中、Ｒｗは、不在または（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、もしくは（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールである）であり；
    ｖｉ）ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、薬学的に許容される末端基である）。
  62. 式（Ｖ）：
    Figure 2020045493
     の構造を含む化合物
    （式中、
    ｉ）ｕは、０、１、２、または３であり；
    ｉｉ）ｖは、０、１、２、または３であり；
    ｉｉｉ）ｑは、１〜４００の整数であり；
    ｉｖ）Ｑｘは、ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールであり；
    ｖ）Ｑｙは、ＮＨ−Ｒｗ、ＮＨ−ＣＨ２−Ｒｗ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（式中、Ｒｗは、不在または（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、もしくは（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールである）であり；
    ｖｉ）ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、薬学的に許容される末端基であり；
    ｖｉｉ）Ｘ−は、独立してハロまたは任意の薬学的に許容されるアニオンであり；
    ｖｉｉｉ）Ｙ１およびＹ２は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｓ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、アミド、
    式Ｄ、
    Figure 2020045493
     （式中、ｄは、０〜２５の整数である）
    によって表されるジヒドロキシ基、または
    式（Ｅ）
    Figure 2020045493
     （式中、ｅは、１〜４００の整数である）
    によって表されるポリエチレングリコール基からなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基によって場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルである）。
  63. ｕが０である、請求項６１に記載の化合物。
  64. ｕが０である、請求項６２に記載の化合物。
  65. ｕが１である、請求項６１に記載の化合物。
  66. ｕが１である、請求項６２に記載の化合物。
  67. ｕが２である、請求項６１に記載の化合物。
  68. ｕが２である、請求項６２に記載の化合物。
  69. ｕが３である、請求項６１に記載の化合物。
  70. ｕが３である、請求項６２に記載の化合物。
  71. ｖが０である、請求項６１に記載の化合物。
  72. ｖが０である、請求項６２に記載の化合物。
  73. ｖが１である、請求項６１に記載の化合物。
  74. ｖが１である、請求項６２に記載の化合物。
  75. ｖが２である、請求項６１に記載の化合物。
  76. ｖが２である、請求項６２に記載の化合物。
  77. ｖが３である、請求項６１に記載の化合物。
  78. ｖが３である、請求項６２に記載の化合物。
  79. ｕが２であり、ｖが２である、請求項６１に記載の化合物。
  80. ｕが２であり、ｖが２である、請求項６２に記載の化合物。
  81. ｉ）Ｑｘが、ＮＨであり；
    ｉｉ）Ｑｙが、ＮＨ−ＣＨ２−Ｒｗ（式中、Ｒｗは、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、または（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールである）である、
    請求項７９に記載の化合物。
  82. ｉ）Ｑｘが、ＮＨであり；
    ｉｉ）Ｑｙが、ＮＨ−ＣＨ２−Ｒｗ（式中、Ｒｗは、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、または（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールである）である、
    請求項８０に記載の化合物。
  83. ＲｘおよびＲｙが、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ０）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、アミド、
    式（Ａ）
    Figure 2020045493
     （式中、ａは、０〜２５の整数である）
    によって表されるグアニジノ基、
    式（Ｂ）、
    Figure 2020045493
     （式中、ｂは、０〜２５の整数である）
    によって表される塩化グアニジン基、
    式（Ｃ）
    Figure 2020045493
     （式中、ｃは、０〜２５の整数である）
    によって表されるグアニジノベンゼン基、
    式（Ｄ）
    Figure 2020045493
     （式中、ｄは、０〜２５の整数である）
    によって表されるジヒドロキシ基、または
    式（Ｅ）
    Figure 2020045493
     （式中、ｅは、１から４００までの整数である）
    によって表されるポリエチレングリコール基、
    である、請求項１に記載の化合物。
  84. ＲｘおよびＲｙが、それぞれ独立して、−（Ｏ）ＣＨ３、
    式（Ａ）
    Figure 2020045493
     （式中、ａは、０〜２５の整数である）
    によって表されるグアニジノ基、または
    式（Ｃ）、
    Figure 2020045493
     （式中、ｃは、０〜２５の整数である）
    によって表されるグアニジノベンゼン基から選択される、請求項８３に記載の化合物。
  85. ＲｘおよびＲｙが、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ０）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、アミド、
    式（Ａ）
    Figure 2020045493
     （式中、ａは、０〜２５の整数である）
    によって表されるグアニジノ基、式（Ｂ）、
    Figure 2020045493
     （式中、ｂは、０〜２５の整数である）
    によって表される塩化グアニジン基、式（Ｃ）
    Figure 2020045493
     （式中、ｃは、０〜２５の整数である）
    によって表されるグアニジノベンゼン基、
    式（Ｄ）
    Figure 2020045493
     （式中、ｄは、０〜２５の整数である）
    によって表されるジヒドロキシ基、または
    式（Ｅ）
    Figure 2020045493
     （式中、ｅは、１から４００までの整数である）
    によって表されるポリエチレングリコール基、
    である、請求項２に記載の化合物。
  86. ＲｘおよびＲｙが、それぞれ独立して、−（Ｏ）ＣＨ３、式（Ａ）
    Figure 2020045493
     （式中、ａは、０〜２５の整数である）
    によって表されるグアニジノ基、または
    式（Ｃ）、
    Figure 2020045493
     （式中、ｃは、０〜２５の整数である）
    によって表されるグアニジノベンゼン基から選択される、請求項８５に記載の化合物。
  87. ＲｘおよびＲｙが、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ０）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、アミド、
    式（Ａ）
    Figure 2020045493
     （式中、ａは、０〜２５の整数である）
    によって表されるグアニジノ基、式（Ｂ）、
    Figure 2020045493
     （式中、ｂは、０〜２５の整数である）
    によって表される塩化グアニジン基、式（Ｃ）
    Figure 2020045493
     （式中、ｃは、０〜２５の整数である）
    によって表されるグアニジノベンゼン基、式（Ｄ）
    Figure 2020045493
     （式中、ｄは、０〜２５の整数である）
    によって表されるジヒドロキシ基、または
    式（Ｅ）
    Figure 2020045493
     （式中、ｅは、１から４００までの整数である）
    によって表されるポリエチレングリコール基、
    である、請求項３に記載の化合物。
  88. ＲｘおよびＲｙが、それぞれ独立して、−（Ｏ）ＣＨ３、
    式（Ａ）
    Figure 2020045493
     （式中、ａは、０〜２５の整数である）
    によって表されるグアニジノ基、または
    式（Ｃ）、
    Figure 2020045493
     （式中、ｃは、０〜２５の整数である）
    によって表されるグアニジノベンゼン基から選択される、請求項８７に記載の化合物。
  89. ＲｘおよびＲｙが、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ０）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、アミド、
    式（Ａ）
    Figure 2020045493
     （式中、ａは、０〜２５の整数である）
    によって表されるグアニジノ基、
    式（Ｂ）、
    Figure 2020045493
     （式中、ｂは、０〜２５の整数である）
    によって表される塩化グアニジン基、
    式（Ｃ）
    Figure 2020045493
     （式中、ｃは、０〜２５の整数である）
    によって表されるグアニジノベンゼン基、式（Ｄ）
    Figure 2020045493
     （式中、ｄは、０〜２５の整数である）
    によって表されるジヒドロキシ基、または
    式（Ｅ）
    Figure 2020045493
     （式中、ｅは、１から４００までの整数である）
    によって表されるポリエチレングリコール基、
    である、請求項６１に記載の化合物。
  90. ＲｘおよびＲｙが、それぞれ独立して、−（Ｏ）ＣＨ３、式（Ａ）
    Figure 2020045493
     （式中、ａは、０〜２５の整数である）
    によって表されるグアニジノ基、または
    式（Ｃ）、
    Figure 2020045493
     （式中、ｃは、０〜２５の整数である）
    によって表されるグアニジノベンゼン基から選択される、請求項８９に記載の化合物。
  91. ＲｘおよびＲｙが、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ０）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、アミド、
    式（Ａ）
    Figure 2020045493
     （式中、ａは、０〜２５の整数である）
    によって表されるグアニジノ基、
    式（Ｂ）、
    Figure 2020045493
     （式中、ｂは、０〜２５の整数である）
    によって表される塩化グアニジン基、
    式（Ｃ）
    Figure 2020045493
     （式中、ｃは、０〜２５の整数である）
    によって表されるグアニジノベンゼン基、
    式（Ｄ）
    Figure 2020045493
     （式中、ｄは、０〜２５の整数である）
    によって表されるジヒドロキシ基、または
    式（Ｅ）
    Figure 2020045493
     （式中、ｅは、１から４００までの整数である）
    によって表されるポリエチレングリコール基、
    である、請求項６２に記載の化合物。
  92. ＲｘおよびＲｙが、それぞれ独立して、−（Ｏ）ＣＨ３、式（Ａ）
    Figure 2020045493
     （式中、ａは、０〜２５の整数である）
    によって表されるグアニジノ基、または
    式（Ｃ）、
    Figure 2020045493
     （式中、ｃは、０〜２５の整数である）
    によって表されるグアニジノベンゼン基から選択される、請求項９１に記載の化合物。
  93. 請求項１に記載の化合物を含む医薬品組成物。
  94. 請求項２に記載の化合物を含む医薬品組成物。
  95. 請求項３に記載の化合物を含む医薬品組成物。
  96. 請求項６１に記載の化合物を含む医薬品組成物。
  97. 請求項６２に記載の化合物を含む医薬品組成物。
  98. 粘膜炎の治療で使用するための請求項９３に記載の医薬品組成物。
  99. 粘膜炎の治療で使用するための請求項９４に記載の医薬品組成物。
  100. 粘膜炎の治療で使用するための請求項９５に記載の医薬品組成物。
  101. 粘膜炎の治療で使用するための請求項９６に記載の医薬品組成物。
  102. 粘膜炎の治療で使用するための請求項９７に記載の医薬品組成物。
  103. 口腔粘膜炎の治療で使用するための請求項９３に記載の医薬品組成物。
  104. 口腔粘膜炎の治療で使用するための請求項９４に記載の医薬品組成物。
  105. 口腔粘膜炎の治療で使用するための請求項９５に記載の医薬品組成物。
  106. 口腔粘膜炎の治療で使用するための請求項９６に記載の医薬品組成物。
  107. 口腔粘膜炎の治療で使用するための請求項９７に記載の医薬品組成物。
  108. 感染症の治療で使用するための請求項９３に記載の医薬品組成物。
  109. 感染症の治療で使用するための請求項９４に記載の医薬品組成物。
  110. 感染症の治療で使用するための請求項９５に記載の医薬品組成物。
  111. 感染症の治療で使用するための請求項９６に記載の医薬品組成物。
  112. 感染症の治療で使用するための請求項９７に記載の医薬品組成物。
  113. 前記感染症が、手術部位感染症である、請求項１０８に記載の医薬品組成物。
  114. 前記感染症が、嚢胞性線維症に関連する肺感染症である、請求項１０８に記載の医薬品組成物。
  115. 前記感染症が、緑膿菌肺感染症である、請求項１１４に記載の医薬品組成物。
  116. バイオフィルムが、前記緑膿菌肺感染症の中に存在する、請求項１１５に記載の医薬品組成物。
  117. 前記感染症が、手術部位感染症である、請求項１０９に記載の医薬品組成物。
  118. 前記感染症が、嚢胞性線維症に関連する肺感染症である、請求項１０９に記載の医薬品組成物。
  119. 前記感染症が、緑膿菌肺感染症である、請求項１１８に記載の医薬品組成物。
  120. バイオフィルムが、前記緑膿菌肺感染症の中に存在する、請求項１１９に記載の医薬品組成物。
  121. 前記感染症が、手術部位感染症である、請求項１１０に記載の医薬品組成物。
  122. 前記感染症が、嚢胞性線維症に関連する肺感染症である、請求項１１０に記載の医薬品組成物。
  123. 前記感染症が、緑膿菌肺感染症である、請求項１２２に記載の医薬品組成物。
  124. バイオフィルムが、前記緑膿菌肺感染症の中に存在する、請求項１２３に記載の医薬品組成物。
  125. 前記感染症が、手術部位感染症である、請求項１１１に記載の医薬品組成物。
  126. 前記感染症が、嚢胞性線維症に関連する肺感染症である、請求項１１１に記載の医薬品組成物。
  127. 前記感染症が、緑膿菌肺感染症である、請求項１２６に記載の医薬品組成物。
  128. バイオフィルムが、前記緑膿菌肺感染症の中に存在する、請求項１２７に記載の医薬品組成物。
  129. 前記感染症が、手術部位感染症である、請求項１１２に記載の医薬品組成物。
  130. 前記感染症が、嚢胞性線維症に関連する肺感染症である、請求項１１２に記載の医薬品組成物。
  131. 前記感染症が、緑膿菌肺感染症である、請求項１３０に記載の医薬品組成物。
  132. バイオフィルムが、前記緑膿菌肺感染症の中に存在する、請求項１３１に記載の医薬品組成物。
  133. 請求項１に記載の化合物を投与することを含む、粘膜炎、口腔粘膜炎、および感染症から選択される状態を治療する方法。
  134. 請求項２に記載の化合物を投与することを含む、粘膜炎、口腔粘膜炎、および感染症から選択される状態を治療する方法。
  135. 請求項３に記載の化合物を投与することを含む、粘膜炎、口腔粘膜炎、および感染症から選択される状態を治療する方法。
  136. 請求項６１に記載の化合物を投与することを含む、粘膜炎、口腔粘膜炎、および感染症から選択される状態を治療する方法。
  137. 請求項６２に記載の化合物を投与することを含む、粘膜炎、口腔粘膜炎、および感染症から選択される状態を治療する方法。
  138. 前記感染症が、手術部位感染症である、請求項１３３に記載の方法。
  139. 前記感染症が、嚢胞性線維症に関連する肺感染症である、請求項１３３に記載の方法。
  140. 前記感染症が、緑膿菌肺感染症である、請求項１３９に記載の方法。
  141. バイオフィルムが、前記緑膿菌肺感染症の中に存在する、請求項１４０に記載の方法。
  142. 前記感染症が、手術部位感染症である、請求項１３４に記載の方法。
  143. 前記感染症が、嚢胞性線維症に関連する肺感染症である、請求項１３４に記載の方法。
  144. 前記感染症が、緑膿菌肺感染症である、請求項１４３に記載の方法。
  145. バイオフィルムが、前記緑膿菌肺感染症の中に存在する、請求項１４４に記載の方法。
  146. 前記感染症が、手術部位感染症である、請求項１３５に記載の方法。
  147. 前記感染症が、嚢胞性線維症に関連する肺感染症である、請求項１３５に記載の方法。
  148. 前記感染症が、緑膿菌肺感染症である、請求項１４７に記載の方法。
  149. バイオフィルムが、前記緑膿菌肺感染症の中に存在する、請求項１４８に記載の方法。
  150. 前記感染症が、手術部位感染症である、請求項１３６に記載の方法。
  151. 前記感染症が、嚢胞性線維症に関連する肺感染症である、請求項１３６に記載の方法。
  152. 前記感染症が、緑膿菌肺感染症である、請求項１５１に記載の方法。
  153. バイオフィルムが、前記緑膿菌肺感染症の中に存在する、請求項１５２に記載の方法。
  154. 前記感染症が、手術部位感染症である、請求項１３７に記載の方法。
  155. 前記感染症が、嚢胞性線維症に関連する肺感染症である、請求項１３７に記載の方法。
  156. 前記感染症が、緑膿菌肺感染症である、請求項１５５に記載の方法。
  157. バイオフィルムが、前記緑膿菌肺感染症の中に存在する、請求項１５６に記載の方法。
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Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112015022224A2 (pt) 2013-03-15 2017-07-18 Genzyme Corp poliamidas de amina funcional
AU2015287661B2 (en) * 2014-07-11 2019-07-11 Genzyme Corporation Main chain polyamines
CN104292148A (zh) * 2014-09-22 2015-01-21 西南科技大学 一种橡胶或树脂光稳定剂的制备方法
PL3320023T3 (pl) * 2015-07-09 2020-11-16 Henkel IP & Holding GmbH Przezroczysty poliamid o niskiej lepkości
PT3370698T (pt) * 2015-11-03 2022-03-02 Zoetis Services Llc Compósitos de polímero sol-gel e utilizações dos mesmos
EP3442587B1 (en) * 2016-04-14 2021-08-18 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Multi-dose compositions containing an antimicrobial polyamide or octenidine preservative
KR20190018317A (ko) * 2017-08-14 2019-02-22 한국생명공학연구원 모노아세틸디아실글리세롤 화합물을 함유하는 슈도모나스 속 미생물 감염증의 예방 또는 치료용 조성물
US10667514B2 (en) 2017-12-12 2020-06-02 International Business Machines Corporation Antimicrobial ionene compositions with a variety of functional groups
US10687528B2 (en) 2017-12-12 2020-06-23 International Business Machines Corporation Antimicrobial polymers with enhanced functionalities
US10653142B2 (en) 2017-12-12 2020-05-19 International Business Machines Corporation Polymers with antimicrobial functionalities
US10743537B2 (en) 2017-12-12 2020-08-18 International Business Machines Corporation Monomer compositions with antimicrobial functionality
US10595527B2 (en) 2017-12-12 2020-03-24 International Business Machines Corporation Antimicrobial polymers capable of supramolecular assembly
US10687530B2 (en) 2017-12-12 2020-06-23 International Business Machines Corporation Hydrophilic polymers with antimicrobial functionalities
US10836864B2 (en) 2017-12-12 2020-11-17 International Business Machines Corporation Chemical compositions with antimicrobial functionality
RU2732206C2 (ru) * 2018-12-29 2020-09-14 Вероника Андреевна Гусева Способ лечения маститов у крупного рогатого скота
KR102052086B1 (ko) * 2019-07-25 2019-12-04 복세원 젖소 유두 보호제 및 그 제조방법
CN111471630B (zh) * 2020-06-11 2021-11-02 鲁东大学 一株棒杆菌Ytld-phe09及其应用
CN114796583B (zh) * 2022-03-25 2023-02-10 浙江大学 一种基于聚硫辛酸的生物医用贴片材料及其制备方法

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3583946A (en) * 1969-04-24 1971-06-08 Monsanto Co Polyureas derived from dipiperidines
IT981412B (it) * 1973-03-15 1974-10-10 Montedison Spa Poliammidi da acidi eterociclici aromatici ortocarbossilici e pro cedimento per prepararle
US4070400A (en) * 1975-10-16 1978-01-24 Merck & Co., Inc. Diphenyl polyamides having a cyclohexylene moiety
DE2942680C2 (de) * 1979-10-23 1986-02-27 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Schmelzkleber auf Basis von Polyesteramiden und deren Verwendung zum Verkleben von organischen und anorganischen Substraten
JPS591531A (ja) * 1982-06-25 1984-01-06 Daicel Chem Ind Ltd 感温性高分子材料
JPS596220A (ja) * 1982-07-01 1984-01-13 Daicel Chem Ind Ltd 新規ポリアミド共重合体
US4462942A (en) * 1982-07-30 1984-07-31 Eli Lilly And Company A47934 Antibiotic and process for production thereof
JPH0228208A (ja) * 1988-04-28 1990-01-30 Japan Synthetic Rubber Co Ltd 感放射線性共重合体およびその製造方法
JPH03258832A (ja) * 1990-03-08 1991-11-19 Mitsubishi Kasei Corp 不飽和ポリアミド
US6369049B1 (en) * 1998-04-30 2002-04-09 Eli Lilly And Company Treatment of mastitis
US6203812B1 (en) * 1998-06-29 2001-03-20 Hydromer, Inc. Hydrophilic polymer blends used to prevent cow skin infections
AUPP584298A0 (en) * 1998-09-14 1998-10-08 Starpharma Limited Antimicrobial and antiparasitic agents
US20020009491A1 (en) * 2000-02-14 2002-01-24 Rothbard Jonathan B. Compositions and methods for enhancing drug delivery across biological membranes and tissues
PT1395289E (pt) * 2000-06-08 2011-03-16 Sang Dr Christine Tratamento da dor neuropática com antagonistas do receptor de n-metil-d-aspartato (nmda)
ES2283419T3 (es) * 2000-06-12 2007-11-01 University Of Saskatchewan Immunizacion de ganado lechero con proteina mig.
GB0029004D0 (en) * 2000-11-28 2001-01-10 Pharmacia & Upjohn Spa Process for preparing distamycin derivatives
US20040013698A1 (en) * 2001-07-09 2004-01-22 Aust Duncan T Method for preparing topical preparations containing skin protective agents with enhanced barrier properties
DE102004054873A1 (de) * 2004-11-12 2006-05-18 Bayer Healthcare Ag Behandlung von Mastitis
US20110209228A1 (en) 2008-03-13 2011-08-25 Benjamin Cocks Method of treatment using antimicrobial composition
EP2138171A1 (en) * 2008-06-18 2009-12-30 Istituto Superiore Di Sanita' Veterinarian compositions containing terpinen-4-ol for the treatment and prevention of mastitis
WO2010054269A1 (en) 2008-11-07 2010-05-14 Novabay Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial n-chlorinated compositions
JP5808082B2 (ja) * 2010-04-30 2015-11-10 株式会社Adeka 細胞への水溶性高分子量物質の導入方法及び導入剤
US8758778B2 (en) 2010-09-16 2014-06-24 The Regents Of The University Of California Polymeric nano-carriers with a linear dual response mechanism and uses thereof
CN102653779B (zh) 2011-03-04 2014-02-19 北京科润三联生物技术有限责任公司 一种新型重组抗菌多肽药物的制备方法
WO2012151555A1 (en) * 2011-05-04 2012-11-08 President And Fellows Of Harvard College Methods and coatings for treating biofilms
JP5833745B2 (ja) * 2011-05-16 2015-12-16 セルシューティクス・コーポレーション 粘膜炎の治療に使用するための化合物
WO2014001353A1 (en) 2012-06-29 2014-01-03 Bayer Animalhealth Gmbh Pharmaceutical compositions and treatment of mastitis
BR112015022224A2 (pt) 2013-03-15 2017-07-18 Genzyme Corp poliamidas de amina funcional

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