EA030421B1 - Антитела анти-egfr и их применение - Google Patents

Abstract

В настоящем изобретении предлагаются антитела, связывающие EGFR, а также способы их применения. В соответствии с некоторыми осуществлениями настоящего изобретения антителами являются полностью человеческие антитела, которые связываются с человеческим EGFR с высокой аффинностью. В некоторых осуществлениях антитела настоящего изобретения способны ингибировать рост клеток опухоли, экспрессирующих высокие уровни EGFR, и(или) индуцировать антителозависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность (ADCC) таких клеток. Антитела настоящего изобретения применяются для лечения различных форм рака, а также других нарушений, связанных с EGFR.

Description

изобретение относится к антителам и их антигенсвязывающим фрагментам, специфичным к ЕОРК человека, и способам их использования.

Уровень техники

Рецептор эпидермального фактора роста (ЕОРК, также известный как НЕК1 или ЕгЬВ 1) относится к семейству ЕгЬВ/НЕК рецепторных тирозинкиназ типа 1 (КТК). К данному семейству относятся ЕгЬВ2 (НЕК2 или №и), ЕгЬВЗ (НЕК3) и ЕгЬВ4 (НЕК4). Известные лиганды для ЕОРК включают эпидермальный фактор роста (ЕОР) и трансформирующий фактор роста альфа (ТОР-α). Связывание лиганда с ЕОРК индуцирует фосфорилирование тирозина и димеризацию рецепторов с другими представителями семейства ЕгЬВ.

Функция таких КТК, как ЕОРК, заключается в обеспечении реакции клеток на различные внешние стимулы. При этом аберрантная активация и(или) сверхэкспрессия ЕОРК ассоциируются с формированием и развитием нескольких форм рака у человека. Соответственно, ЕОРК является мишенью для противораковой терапии. К зарегистрированным лекарствам, ориентированным на ЕОРК, относятся ингибиторы на основе малых молекул, например гефитиниб (1ге88а®) и эрлотиниб (Тагсеуа®), а также антитела анти-ЕОРК, например цетуксимаб (ЕгЬйих®) и панитумумаб (УесйЫх®). Антитела анти-ЕОРК упоминаются, например, в патентных заявках и8 4943533, И8 5844093, И8 7060808, И8 7247301, И8 7595378, И8 7723484 и и8 7939072. Тем не менее, в настоящее время в области существует потребность в новых антагонистах ЕОРК, например антителах анти-ЕОРК, для лечения рака и других связанных с ним нарушений.

Краткое описание изобретения

В настоящем изобретении предлагаются антитела, связывающие ЕОРК человека. Антитела настоящего изобретения применяются, среди прочего, для ингибирования опосредованных ЕОРК сигналов и для лечения заболеваний и расстройств, вызванных активностью и(или) передачей сигнала ЕОРК или связанных с ними. Антитела настоящего изобретения также применяются для индуцирования гибели клеток, которые экспрессируют на своей поверхности высокие уровни ЕОРК.

Настоящее изобретение относится к выделенному антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, который специфично связывает димерный рецептор эпидермального фактора роста человека (ЬЕОРК), где антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат домены НСЭР1-НСОР2-НСОР3ЕСПК1-ЕСПК2-ЕСПК3 соответственно, имеющие 81Т) ГО N0: 132-134-136-140-142-144.

В частности, настоящее изобретение относится к выделенному антителу или антигенсвязывающему фрагменту, содержащим пару аминокислотных последовательностей НСУК/ЬСУК, имеющих 8Еф ГО N0: 130/138.

В другом варианте осуществления изобретение относится к антителу или антигенсвязывающему фрагменту, которые конъюгированы с цитотоксином.

Антитела настоящего изобретения могут быть полноразмерными (например, антитело 1дО1 или 1дО4) или включать только антигенсвязывающую часть (например, фрагмент РаЬ, Р(аЬ')₂ или 8сРу) и могут быть модифицированы с целью воздействия на функциональность, например удалять остаточные эффекторные функции (Кеййу е! а1., 2000, 1. 1ттипо1. 164:1925-1933).

В настоящем изобретении предлагаются антитела или антигенсвязывающие фрагменты антител, содержащие вариабельную область тяжелой цепи (НСУК) с аминокислотной последовательностью, выбираемой из группы, состоящей из 8Еф ГО N0: 2, 18, 34, 50, 66, 82, 98, 114, 130, 146, 162, 178, 194, 210, 226, 242, 258, 274, 290, 306, 322, 338, 354 и 370, или ее существенно аналогичной последовательностью с идентичностью последовательностей не менее 90%, не менее 95%, не менее 98% или не менее 99%.

В настоящем изобретении также предлагается антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела, содержащий вариабельную область легкой цепи (ЬСУК) с аминокислотной последовательностью, выбираемой из группы, состоящей из 8Еф ГО N0: 10, 26, 42, 58, 74, 90, 106, 122, 138, 154, 170, 186, 202, 218, 234, 250, 266, 282, 298, 314, 330, 346, 362 и 378, или ее существенно аналогичной последовательностью с идентичностью последовательностей не менее 90%, не менее 95%, не менее 98% или не менее 99%.

В настоящем изобретении также предлагается антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела, содержащий пару последовательностей НСУК и ЬСУК (НСУК/ЬСУК), выбираемую из группы, состоящей из 8ЕО ГО N0: 2/10, 18/26, 34/42, 50/58, 66/74, 82/90, 98/106, 114/122, 130/138, 146/154, 162/170, 178/186, 194/202, 210/218, 226/234, 242/250, 258/266, 274/282, 290/298, 306/314, 322/330, 338/346, 354/362 и 370/378.

В настоящем изобретении также предлагается антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела, содержащий домен СГОР3 (НСЭР3) тяжелой цепи с аминокислотной последовательностью, выбираемой из группы, состоящей из 8Еф ГО N0: 8, 24, 40, 56, 72, 88, 104, 120, 136, 152, 168, 184, 200, 216, 232, 248, 264, 280, 296, 312, 328, 344, 360 и 376, или ее существенно аналогичной последовательностью с идентичностью последовательностей не менее 90%, не менее 95%, не менее 98% или не менее 99%; и домен СГОР3 (ЬСПК3) легкой цепи с аминокислотной последовательностью, выбираемой из группы, со- 1 030421

стоящей из δΙ+) ΙΌ N0: 16, 32, 48, 64, 80, 96, 112, 128, 144, 160, 176, 192, 208, 224, 240, 256, 272, 288, 304, 320, 336, 352, 368 и 384, или ее существенно аналогичной последовательностью с идентичностью последовательностей не менее 90%, не менее 95%, не менее 98% или не менее 99%.

В некоторых осуществлениях антитело или его антигенсвязывающий фрагмент антитела содержит пару аминокислотных последовательностей НСОК3/ЬСОК3, выбираемую из группы, состоящей из 8ЕЦ ГО N0: 8/16, 24/32, 40/48, 56/64, 72/80, 88/96, 104/112, 120/128, 136/144, 152/160, 168/176, 184/192, 200/208, 216/224, 232/240, 248/256, 264/272, 280/288, 296/304, 312/320, 328/336, 344/352, 360/368 и 376/384.

В настоящем изобретении также предлагается антитело или фрагмент антитела, содержащий домен С'.ОР1 (НСОР1) тяжелой цепи с аминокислотной последовательностью, выбираемой из группы, состоящей из δΙ+) ГО N0: 4, 20, 36, 52, 68, 84, 100, 116, 132, 148, 164, 180, 196, 212, 228, 244, 260, 276, 292, 308, 324, 340, 356 и 372, или ее существенно аналогичной последовательностью с идентичностью последовательностей не менее 90%, не менее 95%, не менее 98% или не менее 99%; и домен СГОЕ2 (НСОК2) тяжелой цепи с аминокислотной последовательностью, выбираемой из группы, состоящей из 8ЕЦ ГО N0: 6, 22, 38, 54, 70, 86, 102, 118, 134, 150, 166, 182, 198, 214, 230, 246, 262, 278, 294, 310, 326, 342, 358 и 374, или ее существенно аналогичной последовательностью с идентичностью последовательностей не менее 90%, не менее 95%, не менее 98% или не менее 99%; и домен СОК1 (ЬСОК1) легкой цепи с аминокислотной последовательностью, выбираемой из группы, состоящей из 8ЕЦ ГО N0: 12, 28, 44, 60, 76, 92, 108, 124, 140, 156, 172, 188, 204, 220, 236, 252, 268, 284, 300, 316, 332, 348, 364 и 380, или ее существенно аналогичной последовательностью с идентичностью последовательностей не менее 90%, не менее 95%, не менее 98% или не менее 99%; и домен СГОЕ2 (ЬСОК2) легкой цепи с аминокислотной последовательностью, выбираемой из группы, состоящей из 8ЕЦ ГО N0: 14, 30, 46, 62, 78, 94, 110, 126, 142, 158, 174, 190, 206, 222, 238, 254, 270, 286, 302, 318, 334, 350, 366 и 382, или ее существенно аналогичной последовательностью с идентичностью последовательностей не менее 90%, не менее 95%, не менее 98% или не менее 99%.

Некоторые примеры антител или антигенсвязывающих фрагментов изобретения, не имеющие ограничительного характера, содержат домены НСОК1-НСОК2-НСОК3-ЕСОК1-ЕСОК2-ЕСОК3 соответственно, имеющие аминокислотные последовательности, выбираемые из группы, состоящей из 8ЕЦ ГО N0: 4-6-8-12-14-16 (например, Н1М085^; 20-22-24-28-30-32 (например, Н1М086^; 36-38-40-44-46-48 (например, Н1М089^; 52-54-56-60-62-64 (например, Н1М102^; 68-70-72-76-78-80 (например, Н1М103^; 84-86-88-92-94-96 (например, Н1М116^; 100-102-104-108-110-112 (например, Н1Н134Р); 116-118-120-124-126-128 (например, Н1Н136Р); 132-134-136-140-142-144 (например, Н1Н141Р); 148-150152-156-158-160 (например, Н1Н142Р); 164-166-168-172-174-176 (например, Н1Н143Р); 180-182-184-188190-192 (например, Н1Н144Р); 196-198-200-204-206-208 (например, Н1Н145Р); 212-214-216-220-222-224 (например, Н1Н147Р); 228-230-232-236-238-240 (например, Н1Н151Р); 244-246-248-252-254-256 (например, Н1Н153Р); 260-262-264-268-270-272 (например, Н1Н155Р); 276-278-280-284-286-288 (например, Н1Н157Р); 292-294-296-300-302-304 (например, Н1Н158Р); 308-310-312-316-318-320 (например,

Н1Н159Р); 324-326-328-332-334-336 (например, Н1Н161Р); 340-342-344-348-350-352 (например,

Н1Н163Р); 356-358-360-364-366-368 (например, Н1Н169Р); и 372-374-376-380-382-384 (например, Н1Н171Р).

В связанном осуществлении настоящего изобретения приведено антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела, который специфично связывает ЕСРК, где антитело или фрагмент содержат домены тяжелой и легкой цепей СОК, содержащиеся в последовательностях вариабельной области тяжелой и легкой цепей (НСУК/ЬСУК), выбираемых из группы, состоящей из 8ЕЦ ГО N0: 2/10, 18/26, 34/42, 50/58, 66/74, 82/90, 98/106, 114/122, 130/138, 146/154, 162/170, 178/186, 194/202, 210/218, 226/234, 242/250, 258/266, 274/282, 290/298, 306/314, 322/330, 338/346, 354/362 и 370/378. Методы и способы идентификации СОК в аминокислотных последовательностях НСУК и ЬСУК известны специалистам и могут применяться для идентификации СОК в указанных аминокислотных последовательностях НСУК и(или) ЬСУК, раскрываемых в настоящем документе. Для определения границ СОК могут использоваться общепринятые определения, например определение по Кабату, определение по Чотиа и определение ЛЬМ. В общих чертах, определение по Кабату опирается на вариабельность последовательности, определение по Чотиа основано на локализации структурных петлевых областей, а определение АЬМ представляет собой нечто среднее между подходами Кабата и Чотиа. См., например, КаЬа!, "Зссщспссх о£ Рго1еш8 о£ 1ттипо1ощса1 1п1сгс51". №0опа1 1п81йи1е8 о£ НеаИЪ, Вс1Нс5Йа. Мб. (1991); А1-ка/|кап1 е! а1., 1. Мо1. ΒίοΙ. 273:927-948 (1997); и Магбп е! а1., Ргос. №И. Асаб. δα. υδΑ 86:9268-9272 (1989). Для идентификации последовательностей СОК в антителе также доступны открытые базы данных.

В другом аспекте настоящего изобретения приведены молекулы нуклеиновой кислоты, кодирующие антитела анти-ЕСРК или их антигенсвязывающие фрагменты. Настоящее изобретение также охватывает рекомбинантные векторы экспрессии, несущие нуклеиновые кислоты настоящего изобретения, и клетки-хозяева, в которые включаются такие векторы, а также способы приготовления антител путем культивирования клеток-хозяев в условиях, допускающих производство антител и выделение произведенных таким образом антител.

- 2 030421

В одном осуществлении изобретения предлагается антитело или фрагмент антитела, содержащий последовательность НСУВ, кодируемую последовательностью нуклеиновой кислоты, выбираемой из группы, состоящей из 5ЕО ГО N0: 1, 17, 33, 49, 65, 81, 97, 113, 129, 145, 161, 177, 193, 209, 225, 241, 257, 273, 289, 305, 321, 337, 353 и 369, или ее существенно идентичной последовательностью с гомологией не менее 90%, не менее 95%, не менее 98% или не менее 99%.

В настоящем изобретении также предлагается антитело или фрагмент антитела, содержащий последовательность ЬСУВ, кодируемую последовательностью нуклеиновой кислоты, выбираемой из группы, состоящей из 5ЕО ГО N0: 9, 25, 41, 57, 73, 89, 105, 121, 137, 153, 169, 185, 201, 217, 233, 249, 265, 281, 297, 313, 329, 345, 361 и 377, или ее существенно идентичной последовательностью с гомологией не менее 90%, не менее 95%, не менее 98% или не менее 99%.

В настоящем изобретении также предлагается антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела, содержащий домен НСГОВ3. кодируемый нуклеотидной последовательностью, выбираемой из группы, состоящей из 5ЕО ГО N0: 7, 23, 39, 55, 71, 87, 103, 119, 135, 151, 167, 183, 199, 215, 231, 247, 263, 279, 295, 311, 327, 343, 359 и 375, или ее существенно идентичной последовательностью с гомологией не менее 90%, не менее 95%, не менее 98% или не менее 99%; и домен ЬСПВ3, кодируемый нуклеотидной последовательностью, выбираемой из группы, состоящей из 5>Е0 ГО N0: 15, 31, 47, 63, 79, 95, 111, 127, 143, 159, 175, 191, 207, 223, 239, 255, 271, 287, 303, 319, 335, 351, 367 и 383, или ее существенно идентичной последовательностью с гомологией не менее 90%, не менее 95%, не менее 98% или не менее 99%.

В настоящем изобретении также предлагается антитело или фрагмент антитела, содержащий также домен НСГОКЕ кодируемый нуклеотидной последовательностью, выбираемой из группы, состоящей из 5ЕО ГО N0: 3, 19, 35, 51, 67, 83, 99, 115, 131, 147, 163, 179, 195, 211, 227, 243, 259, 275, 291, 307, 323, 339, 355 и 371, или ее существенно идентичной последовательностью с гомологией не менее 90%, не менее 95%, не менее 98% или не менее 99%; домен НСБВ2, кодируемый нуклеотидной последовательностью, выбираемой из группы, состоящей из 5>Е0 ГО N0: 5, 21, 37, 53, 69, 85, 101, 117, 133, 149, 165, 181, 197, 213, 229, 245, 261, 277, 293, 309, 325, 341, 357 и 373, или ее существенно идентичной последовательностью с гомологией не менее 90%, не менее 95%, не менее 98% или не менее 99%; домен ЬСПВ1, кодируемый нуклеотидной последовательностью, выбираемой из группы, состоящей из 5>Е0 ГО N0: 11, 27, 43, 59, 75, 91, 107, 123, 139, 155, 171, 187, 203, 219, 235, 251, 267, 283, 299, 315, 331, 347, 363 и 379, или ее существенно идентичной последовательностью с гомологией не менее 90%, не менее 95%, не менее 98% или не менее 99%; и домен ЬСПВ2, кодируемый нуклеотидной последовательностью, выбираемой из группы, состоящей из 5ЕО ГО N0: 13, 29, 45, 61, 77, 93, 109, 125, 141, 157, 173, 189, 205, 221, 237, 253, 269, 285, 301, 317, 333, 349, 365 и 381, или ее существенно идентичной последовательностью с гомологией не менее 90%, не менее 95%, не менее 98% или не менее 99%.

В некоторых осуществлениях антитело или его фрагмент содержит последовательности СГОК тяжелой и легкой цепей, кодируемые последовательностями нуклеиновой кислоты 5>Е0 ГО N0: 1 и 9 (например, Н1М085^, 17 и 25 (например, Н1М086^, 33 и 41 (например, Н1М089^, 49 и 57 (например, Н1М102^, 65 и 73 (например, Н1М103М), 81 и 89 (например, Н1М116М), 97 и 105 (например, Н1Н134Р), 113 и 121 (например, Н1Н136Р), 129 и 137 (например, Н1Н141Р), 145 и 153 (например, Н1Н142Р), 161 и 169 (например, Н1Н143Р), 177 и 185 (например, Н1Н144Р), 193 и 201 (например, Н1Н145Р), 209 и 217 (например, Н1Н147Р), 225 и 233 (например, Н1Н151Р), 241 и 249 (например, Н1Н153Р), 257 и 265 (например, Н1Н155Р), 273 и 281 (например, Н1Н157Р), 289 и 297 (например, Н1Н158Р), 305 и 313 (например, Н1Н159Р), 321 и 329 (например, Н1Н161Р), 337 и 345 (например, Н1Н163Р), 353 и 361 (например, Н1Н169Р) или 369 и 377 (например, Н1Н171Р).

Настоящее изобретение включает антитела анти-ЕОРВ с модифицированной структурой гликозилирования. В некоторых осуществлениях может оказаться полезным удалить нежелательные сайты гликозилирования или использовать антитело без фукозного фрагмента в олигосахаридной цепи, например, для усиления функции антителозависимой клеточно-обусловленной цитотоксичности (АОСС) (см. §Ые1й с1 а1. (2002) 1ВС 277:26733). В других приложениях может осуществляться модификация галактозилирования с тем, чтобы изменить комплементзависимую цитотоксичность (СЭС).

В другом аспекте настоящего изобретения приведена фармацевтическая композиция для ингибирования или снижения роста опухоли у субъекта, содержащая антитело или антигенсвязывающий фрагмент по изобретению и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. В связанном аспекте настоящего изобретения приведена композиция, представляющая собой сочетание антитела анти-ЕОРВ и второго терапевтического агента. В одном осуществлении вторым терапевтическим агентом является любой подходящий терапевтический агент, который оптимальным образом сочетается с антителом антиЕОРВ. Примеры агентов, которые с положительным эффектом могут сочетаться с антителом анти-ЕОРВ, включают, без ограничения, другие агенты, ингибирующие активность ЕОРВ (в том числе другие антитела или их антигенсвязывающие фрагменты, пептидные ингибиторы, антагонисты малых молекул и т.п.) и(или) агенты, которые непосредственно не связываются с ЕОРВ, но, тем не менее, оказывают воздействие на опосредованную ЕОРВ передачу сигнала, блокируют или ослабляют ее.

В еще одном аспекте настоящего изобретения приведены способы ингибирования активности ЕОРВ с помощью антитела анти-ЕОРВ или антигенсвязывающей области антитела настоящего изобре- 3 030421

тения, где терапевтические методы предусматривают введение терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела настоящего изобретения. Подлежащим лечению нарушением является любое заболевание или состояние, которое улучшается, облегчается, подавляется или предупреждается за счет устранения, ингибирования или снижения активности БОРК. Функционирование антител или фрагментов антител анти-ЕОРК настоящего изобретения может блокировать взаимодействие между ЕОРК и связывающим партнером ЕОРК (например, эпидермальный фактор роста [ЕОР], трансформирующий фактор роста-альфа [ТОР-а] и т.п.) или иным образом ингибировать сигнальную активность ЕОРК.

Настоящее изобретение относится к способу ингибирования или снижения роста опухоли у субъекта, причем такой способ включает введение субъекту антитела или антигенсвязывающего фрагмента или фармацевтической композиции по изобретению.

В частном варианте осуществления изобретение относится к способу ингибирования или снижения роста опухоли, в котором опухоль выбирают из группы, состоящей из опухоли почек, опухоли поджелудочной железы, опухоли головы и шеи, опухоли молочной железы, опухоли простаты, опухоли толстой кишки, опухоли желудка, опухоли яичников, опухоли легких и опухоли кожи.

В следующем варианте осуществления изобретения способ дополнительно включает введение субъекту второго терапевтического средства, где второе терапевтическое средство представляет собой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфично связывают НЕК2, ЕтЬВЗ, ЕтЬВ4, сМе1, 1ОР1К, Ли§2, ΡΌΟΡΚ-α или ΡΌΟΡΚ-β, или представляет собой антагонист УЕОР, предпочтительно антагонистом УЕОР является УЕОР-Тгар или анти-УЕОР антитело, еще более предпочтительно, где анти-УЕОР антитело представляет собой бевацизумаб.

В одном из вариантов осуществления изобретения антагонист УЕОР представляет собой низкомолекулярный ингибитор киназы рецептора УЕОР, предпочтительно, где низкомолекулярный ингибитор киназы рецептора УЕОР представляет собой сунитиниб, сорафениб или пазопаниб.

В следующем варианте осуществления изобретения антитело или антигенсвязывающий фрагмент вводят в рамках схемы лечения, которая также включает лучевую терапию и/или традиционную химиотерапию.

Настоящее изобретение также предусматривает использование антитела анти-ЕОРК или антигенсвязывающей области антитела настоящего изобретения в производстве лекарственного средства для лечения заболевания или нарушения, связанного с активностью ЕОРК, у пациента или вызванного такой активностью.

Другие осуществления станут очевидными при ознакомлении с приведенным ниже подробным описанием.

Подробное описание изобретения

Прежде чем приступить к описанию настоящего изобретения, необходимо отметить, что настоящее изобретение не ограничивается конкретными способами и изложенными экспериментальными условиями, поскольку такие способы и условия могут меняться. Следует также понимать, что используемая в настоящем документе терминология предназначена исключительно для описания конкретных осуществлений и не носит ограничительного характера, поскольку охват настоящего изобретения ограничивается только прилагаемой формулой изобретения.

Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют такое же значение, которое общеизвестно рядовым специалистам в области, к которой относится настоящее изобретение. Используемый в настоящем документе термин "примерно" в отношении конкретного упоминаемого численного значения подразумевает, что значение может отклоняться от значения не более чем на 1%. Например, используемое в настоящем документе выражение "примерно 100" охватывает 99 и 101 и все значения между ними (то есть 99,1, 99,2, 99,3, 99,4 и т.д.).

Хотя на практике или при проверке настоящего изобретения могут использоваться любые способы и материалы, аналогичные или идентичные описанным в настоящем документе, ниже приведено описание предпочтительных способов и материалов.

Определения.

Термины "ЕОРК" и "фрагмент ЕОРК", используемые в настоящем документе, относятся к белку ЕОРК человека или его фрагменту, если не указано, что он связан с видами, не относящимися к человеку (например, "ЕОРК мыши", "фрагмент ЕОРК мыши", "ЕОРК обезьяны", "фрагмент ЕОРК обезьяны" и пр.). Внеклеточный домен человеческого ЕОРК имеет аминокислотную последовательность, которая, например, приведена в 8ЕО ГО N0: 385, аминокислоты с 25 по 625.

Используемый в настоящем документе термин "антитело, связывающее ЕОРК" или "анти-ЕОРК антитело" включает антитела и их антигенсвязывающие фрагменты, которые связывают растворимый фрагмент белка ЕОРК (например, часть внеклеточного домена ЕОРК) и(или) ЕОРК, экспрессированный на клеточной поверхности. Выражение "ЕОРК, экспрессированный на клеточной поверхности" означает белок ЕОРК или его часть, которые экспрессируются на поверхности клетки ίη νίΐτο или ίη νίνο, так что по крайней мере часть белка ЕОРК (например, аминокислоты с 25 по 645 в 8Е0 ГО N0: 385) выходит на

- 4 030421

поверхность с внеклеточной стороны клеточной мембраны и доступна для антигенсвязывающей части антитела. К растворимым молекулам БОРК относятся, например, мономерные и димерные конструкции БОРК, которые описаны в примере 3 в настоящем документе (то есть "ЕОРК.шшЬ", §Еф ГО N0: 386 и "ЕОРК.тРс", 8Еф ГО N0: 387 соответственно), или же конструкции, по существу им подобные.

Используемые в настоящем документе термин "антитело" означает любую антигенсвязывающую молекулу или молекулярный комплекс, содержащие по меньшей мере одну определяющую комплементарность область (СИК), которая специфично связывает конкретный антиген (например, ЕОРК) или взаимодействует с ним. Термин "антитело" обозначает молекулы иммуноглобулина, составленные из четырех полипептидных цепей, две тяжелые (Н) цепи и две легкие (Б) цепи, связанные друг с другом дисульфидными связями, а также обозначает их мультимеры (например, 1дМ). Каждая тяжелая цепь содержит вариабельную область тяжелой цепи (сокращенно называемую в настоящем документе нСУК или Ун) и константную область тяжелой цепи. Константная область тяжелой цепи состоит из трех доменов: С_н1, С_н2 и С_н3. Каждая легкая цепь содержит вариабельную область легкой цепи (сокращенно называемую в настоящем документе БСУК или У_ь) и константную область легкой цепи. Константная область легкой цепи содержит один домен (СД). Области У_н и У_ь могут подразделяться на области гипервариабельности, которые называются определяющими комплементарность областями (СИК), перемежаемые областями с более высоким уровнем консервативности, называемые остовными областями (РК). Каждая область У_н И У_ъ образована тремя СИК и четырьмя РК, расположенными от аминотерминального конца к карбокситерминальному концу в следующем порядке: РК1, СИК1, РК2, СИК2, РК3, СИК3, РК4. В различных осуществлениях изобретения остовные области (РК) антитела анти-ЕОРК (или его антигенсвязывающей области) могут быть идентичны последовательностям зародышевых линий человека или могут естественным или искусственным образом модифицироваться. Согласованная последовательность аминокислот может быть определена путем анализа двух или более СИК.

Используемый в настоящем документе термин "антитело" также включает антигенсвязывающие фрагменты полных молекул антител. Термин "антигенсвязывающая часть" антитела, "антигенсвязывающий фрагмент" антитела и им подобные, которые используются в настоящем документе, включает любые природные, получаемые ферментативным путем синтетические или генетически сконструированные полипептиды или гликопротеины, которые специфично связываются с антигеном с образованием комплекса. Антигенсвязывающие фрагменты антитела могут быть получены, например, из полных молекул антител с использованием любых подходящих стандартных методик, например протеолитического расщепления или рекомбинантных генно-инженерных технологий, включающих манипуляции и экспрессию ДНК, кодирующей вариабельный и, возможно, константный домены антитела. Такая ДНК известна и(или) легко доступна, например, из коммерческих источников, библиотек ДНК (в том числе, например, библиотек фаговых антител) или может быть синтезирована. Секвенирование и манипуляции с ДНК могут проводиться химическими методами или с использованием методик молекулярной биологии, например для организации одного или нескольких вариабельных и(или) константных доменов в подходящую конфигурацию, или для введения кодонов, образования цистеиновых остатков, модификации, добавления или удаления аминокислот и пр.

Не имеющие ограничительного характера примеры антигенсвязывающих фрагментов включают: (ί) фрагменты РаЬ; (ίί) фрагменты Р(аЬ')₂; (ίίί) фрагменты Рб; (ίν) фрагменты Ру; (ν) одноцепочечные молекулы Ру (8сРу); (νί) фрагменты бАЬ; и (νίί) минимальные распознающие компоненты, содержащие аминокислотные остатки, которые воспроизводят гипервариабельную область антитела (например, определяющую комплементарность область (СИК), например пептид СИК3) или ограниченный пептид РК3СИК3-РК4. Другие сконструированные молекулы, например доменспецифичные антитела, одно доменные антитела, антитела с удаленным доменом, химерные антитела, антитела с СИК-вставкой, диатела, триатела, тетратела, минитела, нанотела (например, моновалентные нанотела, бивалентные нанотела и пр.), малые модульные иммунопрепараты (§М1Р) и вариабельные домены акулы Ι§ΝΑΒ. также входят в сферу охвата используемого в настоящем документе выражения "антигенсвязывающий фрагмент".

Антигенсвязывающий фрагмент антитела будет обычно содержать не менее одного вариабельного домена. Вариабельный домен может иметь любой размер или аминокислотный состав и обычно будет содержать не менее одной СИК, которая соседствует или находится внутри рамки с одной или несколькими остовными последовательностями. В антигенсвязывающих фрагментах, где домен У_н связан с доменом Уь, домены У_н И Уь могут быть структурно организованы друг относительно друга любым подходящим образом. Например, вариабельная область может быть димерной и содержать димеры Ун-Ун, УнУь или Уь-Уь. В альтернативном варианте антиген-связывающий фрагмент антитела может содержать мономерный домен У_н или У_ъ.

В некоторых осуществлениях антигенсвязывающий фрагмент антитела может содержать не менее одного вариабельного домена, ковалентным образом связанного не менее чем с одним константным доменом. Не имеющие ограничительного характера примеры конфигураций вариабельного и константного доменов, которые обнаруживаются в антигенсвязывающем фрагменте антитела настоящего изобретения, включают: (ί) У_н-С_н1; (ίί) У_н-С_н2; (ίίί) У_н-С_н3; (ίν) У_н-С_н1-С_н2; (у) У_н-С_н1-С_н2-С_н3; (νί) У_н-С_н2-С_н3; (νίί) Ун-Сь; (νίίί) Уь-Сн1; (ίχ) Уь-Сн2; (х) V -СУ; (χί) У_ъ-Сн1-Сн2; (χίί) У_ъ-Сн1-Сн2-Сн3; (χίίί) У -С..2- 5 030421

С_н3; и (χίν) У₂-С₄. В любой конфигурации вариабельного и константного доменов, в том числе в любом из перечисленных выше примеров конфигураций, вариабельный и константный домены могут быть либо непосредственно связаны друг с другом, либо соединяться через полный или частичный шарнир или линкер. Шарнирная область может содержать не менее 2 (например? 5, 10, 15, 20, 40, 60 или более) аминокислот, что обеспечивает гибкую или полугибкую связь между соседними вариабельными и(или) константными доменами в одной молекуле полипептида. Более того, антигенсвязывающий фрагмент антитела настоящего изобретения может содержать гомо- или гетеродимер (или иной мультимер) любой из конфигураций вариабельного и константного доменов, перечисленных выше, в нековалентной связи друг с другом и(или) с одним или несколькими мономерными доменами У_н или У_ъ (например, посредством дисульфидной связи (связей)).

Как и в случае полных молекул антитела, антигенсвязывающие фрагменты могут быть моноспецифичными или мультиспецифичными (например, биспецифичными). Мультиспецифичный антигенсвязывающий фрагмент антитела будет обычно включать не менее двух различных вариабельных доменов, причем каждый из таких вариабельных доменов способен специфично связываться с индивидуальным антигеном или другим эпитопом того же антигена. Любой формат мультиспецифичного антитела, включая примеры форматов биспецифичных антител, раскрываемые в настоящем изобретении, может быть адаптирован для использования в контексте антигенсвязывающего фрагмента антитела настоящего изобретения с применением стандартных методик, известных специалистам в области.

Антитела настоящего изобретения могут функционировать посредством комплементзависимой цитотоксичности (СЭС) антителозависимой клеточно-обусловленной цитотоксичности (АИСС). "Комплементзависимой цитотоксичностью" (СЭС) называют лизис антигенэкспрессирующих клеток под воздействием антитела настоящего изобретения в присутствии комплемента. "Антителозависимой клеточноопосредованной цитотоксичностью" (АИСС) называют клеточно-опосредованную реакцию, при которой неспецифичные цитотоксические клетки, экспрессирующие рецепторы Рс (РсК) (например, естественные клетки-киллеры (ΝΚ), нейтрофилы и макрофаги), распознают связанное антитело на клетке-мишени, что приводит к лизису клетки-мишени. СЭС и АИСС могут измеряться с помощью методов анализа, которые хорошо известны специалистам в области. (См., например, И.8. 5500362 и 5821337, и С1уие8 с1 а1. (1998) Ргос. Ν;·ι11. Асаб. 8с1. (И8А) 95:652-656). Константная область антитела важна для обеспечения способности антитела фиксировать комплемент и опосредовать клеточно-обусловленную цитотоксичность. Поэтому изотип антитела можно выбирать в зависимости от того, желательно ли, чтобы антитело опосредовало цитотоксичность.

Используемый в настоящем документе термин "антитело человека" предназначен для обозначения антител с вариабельной и константной областями, полученных из иммуноглобулиновых последовательностей зародышевых линий человека. Описываемые в настоящем изобретении антитела человека могут включать аминокислотные остатки, некодированные иммуноглобулиновыми последовательностями зародышевых линий человека (например, мутации, вызванные случайным или сайт-специфичным мутагенезом ίη νίίτο или соматическими мутациями ίη νίνο), например, в областях СИК, особенно в области СИК3. Однако используемый в настоящем документе термин "антитело человека" не подразумевает включения антител, в которых на базовые последовательности человека привиты СИК последовательности, полученные из зародышевых линий другого вида млекопитающих, например мыши.

Используемый в настоящем документе термин "рекомбинантное антитело человека" подразумевает включение всех типов антител человека, которые получаются, экспрессируются, создаются или выделяются с использованием рекомбинантных технологий, в том числе антител, экспрессируемых с использованием рекомбинантного вектора экспрессии, трансфицированного в клетку-хозяин (как описано ниже), антител, выделенных из рекомбинантной комбинаторной библиотеки антител человека (как описано ниже), антител, выделенных из животного (например, мыши), трансгенного по отношению к генам иммуноглобулина человека (см., например, Тау1ог е1 а1. (1992) №с1. Аабк Кек. 20:6287-6295), а также антител, полученных, экспрессированных, созданных или выделенных с использованием любых других методов, использующих сплайсинг последовательностей гена иммуноглобулина человека на другие последовательности ДНК. Такие рекомбинантные антитела человека имеют вариабельную и константную области, полученные из иммуноглобулиновых последовательностей зародышевых линий человека. В ряде осуществлений, однако, такие рекомбинантные антитела человека подвергаются мутагенезу ίη νίίτο (либо, при использовании животных, трансгенных по иммуноглобулину человека, соматическому мутагенезу ίη νίνο), и таким образом аминокислотные последовательности областей У_н И У_ъ рекомбинантных антител оказываются последовательностями, которые, хотя и получены из и связаны с последовательностями Ун И У_ъ областей зародышевых линий человека, могут отсутствовать в естественно существующем ίη νίνο наборе последовательностей зародышевых линий человека.

Антитела человека могут существовать в двух формах, что связано с гетерогенностью шарнирной области. В одной из форм молекула иммуноглобулина содержит стабильную четырехцепочечную конструкцию с весом примерно 150-160 кДа, в которой димеры удерживаются связывающим тяжелые цепи дисульфидным мостиком. Во второй форме димеры не связаны межцепочечными дисульфидными связями, и образуется молекула с приблизительным весом 75-80 кДа, включающая ковалентно сочлененные

- 6 030421

легкую и тяжелые цепи (половина антитела). Эти формы было исключительно сложно разделить, даже после аффинной очистки.

Частота проявлений второй формы в различных изотипах интактного 1§О вызвана, кроме прочего, структурными различиями, связанными с изотипом шарнирной области антитела. Действительно, замена одной аминокислоты в шарнирной области человеческого 1дС4 может существенно снизить долю второй формы (Лида1 с1 а1. 1993 Мо1еси1аг 1ттипо1оду 30:105) до уровней, обычно характерных при использовании шарнирной области человеческого 1дС1. В сферу охвата настоящего изобретения входят антитела, имеющие одну или несколько мутаций в шарнирной области, областях Сц2 или С_н3, которые могут быть желательны, например, при продуцировании антител для повышения выхода нужной формы антитела.

Используемый в настоящем документе термин "выделенное антитело" означает антитело, которое было определено и отделено и(или) извлечено не менее чем из одного компонента его естественной среды. Например, антитело, которое было отделено или удалено из не менее чем одного компонента организма, или из ткани, или клетки, в которой антитело естественно существует или естественным образом вырабатывается, является "выделенным антителом" для целей настоящего изобретения. Выделенное антитело также включает антитело ίη δίΐιι в пределах рекомбинантной клетки. Выделенные антитела - это антитела, которые подверглись не менее одной стадии очистки или изоляции. В некоторых осуществлениях выделенное антитело может быть существенно свободно от иных клеточных материалов и(или) химических реагентов.

Используемый в настоящем документе термин "нейтрализующее" или "блокирующее" антитело предназначен для обозначения антитела, связывание которого с БОРК: (ί) препятствует взаимодействию между ЕОРК или фрагментом ЕОРК и лигандом ЕОРК (например, ЕОР, ТОР-α и т.п.), и(или) (и) приводит к ингибированию не менее чем одной биологической функции ЕОРК. Ингибирование, вызванное нейтрализующим или блокирующим ЕОРК антителом, необязательно должно быть полным, при условии что оно может обнаруживаться с помощью соответствующих методов анализа. Примеры методов анализа для детектирования ингибирования ЕОРК описаны в настоящем документе.

Рассматриваемые здесь антитела анти-ЕОРК могут включать одно или несколько аминокислотных замещений, вставок и(или) делеций в остовной области и(или) СЭР вариабельных доменов тяжелой и легкой цепи по сравнению с соответствующими эмбриональными линиями, из которых были получены антитела. Такие мутации можно легко выявить при сопоставлении аминокислотных последовательностей, раскрываемых в настоящем документе, с эмбриональными последовательностями, которые доступны, например, из открытых баз данных последовательностей антител. Настоящее изобретение включает антитела и их антигенсвязывающие фрагменты, которые получены из любой аминокислотной последовательности, раскрываемой в настоящем документе, где одна или несколько аминокислот в одной или нескольких остовных областях и(или) СЭР мутируют в соответствующий остаток(остатки) эмбриональной последовательности, из которой получено антитело, или в соответствующий остаток(остатки) другой человеческой эмбриональной последовательности, или с заменой консервативных аминокислот соответствующего эмбрионального остатка(остатков) (такие изменения последовательности в настоящем документе в совокупности называются "эмбриональными мутациями"). Опираясь на раскрываемые в настоящем документе последовательности вариабельных областей тяжелой и легкой цепи, специалист в данной области может без труда получить множество антител и антигенсвязывающих фрагментов, которые содержат одну или несколько индивидуальных эмбриональных мутаций или их сочетания. В некоторых осуществлениях все остатки остовной области и(или) СОК в доменах Ун и(или) У_ъ ревертивным образом мутированы до остатков, присутствующих в исходной эмбриональной последовательности, на основе которой было получено антитело. В других осуществлениях только определенные остатки подверглись обратной мутации до исходной эмбриональной последовательности, например только мутированные остатки присутствовали в первых 8 аминокислотах РК1 или последних 8 аминокислотах РК4, или только мутированные остатки присутствовали в СЭКЕ СЭК2 или СЭК3. В других осуществлениях один или несколько остатков остовной области и(или) СОК мутировали в соответствующие остатки другой эмбриональной последовательности (то есть эмбриональной последовательности, которая отличалась от эмбриональной последовательности, из которой было изначально получено антитело). Кроме того, антитела настоящего изобретения могут содержать любую комбинацию двух или более эмбриональных мутаций в остовной области и(или) СОК, например определенные индивидуальные остатки мутируют до соответствующих остатков определенной эмбриональной последовательности, тогда как ряд других остатков, которые отличаются от исходной эмбриональной последовательности, сохраняются или мутируют в соответствующий остаток другой эмбриональной последовательности. После получения антител и антигенсвязывающих фрагментов, которые содержат одну или несколько эмбриональных мутаций, их можно легко протестировать на наличие одного или нескольких искомых свойств, например улучшение специфичности связывания, повышение аффинности связывания, повышение или усиление антагонистических или агонистических биологических свойств (в зависимости от обстоятельств), снижение иммуногенности и пр. Антитела и антигенсвязывающие фрагменты, полученные таким общим способом, входят в сферу охвата настоящего изобретения.

Настоящее изобретение также включает антитела анти-ЕОРК, содержащие варианты любых амино- 7 030421

кислотных последовательностей НСУК, ЬСУК и(или) СОК, раскрываемых в настоящем документе, которые имеют одно или несколько консервативных замещений. Например, настоящее изобретение включает антитела анти-ЕСРК, имеющие аминокислотные последовательности НСУК, ЬСУК и(или) СОК, например, с 10 или менее, 8 или менее, 6 или менее, 4 или менее и т.д. консервативными аминокислотными замещениями относительно любой аминокислотной последовательности НСУК, ЬСУК и(или) СОК, раскрываемой в настоящем документе.

Термин "эпитоп" означает антигенный детерминант, который взаимодействует со специфическим сайтом связывания антигена в вариабельной области молекулы антитела, известной как паратоп. Отдельный антиген может содержать более одного эпитопа. Таким образом, различные антитела могут связываться с различными областями антигена и могут иметь разные биологические эффекты. Эпитопы могут быть конформационными или линейными. Конформационный эпитоп образуется пространственно расположенными аминокислотами из различных сегментов линейной полипептидной цепи. Линейным называется эпитоп, образованный соседними аминокислотными остатками в полипептидной цепи. В определенных обстоятельствах эпитоп может включать фрагменты сахаридов, фосфорильные группы или сульфонильные группы антигена.

Термин "существенная идентичность" или "по существу идентичны" в отношении нуклеиновой кислоты или ее фрагмента означает, что при оптимальном сопоставлении с другой нуклеиновой кислотой (или ее комплементарной цепью) с соответствующими добавлениями или делециями наблюдается идентичность нуклеотидной последовательности на уровне не менее примерно 95% и более предпочтительно на уровне не менее примерно 96, 97, 98 или 99% оснований нуклеотидов, что измеряется с помощью любого известного алгоритма идентичности последовательностей, например ΡΑ8ΤΑ, ВЬА8Т или Оар, которые обсуждаются ниже. Молекула нуклеиновой кислоты, существенно идентичная сопоставляемой молекуле нуклеиновой кислоты, может при определенных обстоятельствах кодировать полипептид, имеющий такую же или, по существу, подобную аминокислотную последовательность, как и полипептид, кодируемый сопоставляемой молекулой нуклеиновой кислоты.

Применяемый в отношении полипептидов термин "существенное сходство" или "по существу подобные" означает, что две пептидные последовательности при их оптимальном сопоставлении, например с помощью программ ОАР или ΒΕ8ΤΡΙΤ с учетом вклада пропусков, демонстрируют идентичность последовательностей на уровне не менее 95%, причем более предпочтительно идентичность последовательностей на уровне не менее 98 или 99%. Предпочтительно положение неидентичных остатков отличается консервативным замещением аминокислот. "Консервативное замещение аминокислот" - это такое замещение, при котором один аминокислотный остаток замещается другим аминокислотным остатком, имеющим боковую цепь (группу К) с аналогичными химическими свойствами (например, заряд или гидрофобность). В общем случае консервативное замещение аминокислот не будет приводить к существенным изменениям функциональных свойств белка. В случае, если две или более аминокислотные последовательности отличаются друг от друга консервативным замещением, процент идентичности последовательности или степень аналогичности может корректироваться в сторону увеличения с тем, чтобы учесть консервативный характер замещения. Способы такой корректировки хорошо известны специалистам в данной области. См., например, Реагкоп (1994) ΜβΐΗοάδ Μοί. ΒίοΙ. 24: 307-331. К примерам групп аминокислот, имеющих боковые цепи с аналогичными химическими свойствами, относятся: 1) алифатические боковые цепи: глицин, аланин, валин, лейцин и изолейцин; 2) алифатические гидроксилированные боковые цепи: серин и треонин; 3) боковые цепи с амидной группой: аспарагин и глутамин; 4) ароматические боковые цепи: фенилаланин, тирозин и триптофан; 5) боковые цепи со свойствами основания: лизин, аргинин и гистидин; 6) боковые цепи со свойствами кислоты: аспартат и глутамат; и 7) серосодержащие боковые цепи: цистеин и метионин. Предпочтительными группами для консервативного замещения аминокислот являются: валин-лейцин-изолейцин, фенил-аланин-тирозин, лизин-аргинин, аланин-валин, глутамат-аспартат и аспарагин-глутамин. В альтернативном варианте консервативное замещение представляет собой любое изменение, приводящее к положительному значению в логарифмической матрице вероятностей РАМ250, описанной в работе Ооиие! е1 а1. (1992) 8с1еисе 256: 1443 45. "Умеренно консервативным" замещением называется любое изменение, приводящее к неотрицательному значению в логарифмической матрице правдоподобия РАМ250.

Подобие последовательностей полипептидов, которое также называют идентичностью последовательностей, обычно определяют с помощью программного обеспечения для анализа последовательности. Программа для анализа белков сопоставляет подобные последовательности с использованием показателей аналогичности, задаваемых для различных замещений, делеций и других модификаций, в том числе для консервативного замещения аминокислот. Например, программное обеспечение ОСО содержит такие программы как Оар и ВекНтр которые могут использоваться с параметрами по умолчанию для определения гомологии или идентичности последовательности между близкородственными полипептидами, например гомологичными полипептидами различных видов организмов или между исходным белком и его мутантом. См., например, ОСО Вер. 6.1. Полипептидные последовательности могут также сопоставляться с помощью ΡΑδΤΑ-программы, включенной в ОСО Вер. 6.1, - с использованием параметров по умолчанию или рекомендуемых параметров. ΡΑ8ΤΑ (например, ΡΑ8ΤΑ2 и ΡΑ8ΤΑ3) обеспечивает со- 8 030421

поставление и определяет процент идентичности последовательностей в областях с наибольшим перекрыванием между заданной и исследуемой последовательностями (см. выше Реаткоп (2000)). Другим предпочтительным алгоритмом сопоставления последовательности настоящего изобретения с базой данных, содержащей большое число последовательностей различных организмов, является компьютерная программа ВЬА§Т, особенно ВЬАЗТР или ТВЬА§ТЫ, которая использует параметры по умолчанию. См., например, А1!ксЬи1 е! а1. (1990) 1. Мо1. ΒίοΙ. 215:403-410 и А1!ксЬи1 е! а1. (1997) Ыис1е1с Αείάδ Кек. 25:3389-402.

Биологические характеристики антител.

Настоящее изобретение относится к анти-ЕСРК антителам и их антигенсвязывающим фрагментам, которые связывают мономерные или димерные молекулы ЕСРК с высокой аффиностью. Например, настоящее изобретение включает антитела и антигенсвязывающие фрагменты антител, которые связывают димерный ЕСРК или его часть с К_с величиной менее чем примерно 20 пМ, как показывают результаты измерения методом поверхностного плазмонного резонанса, например, при помощи аналитического формата, определенного в примере 3 ниже. В некоторых осуществлениях антитела или антигенсвязывающие фрагменты настоящего изобретения связывают димерный ЕСРК с К величиной менее чем примерно 15 пМ, менее чем примерно 10 пМ, менее чем примерно 8 пМ, менее чем примерно 6 пМ, менее чем примерно 4 пМ, менее чем примерно 2 пМ или менее чем примерно 1 пМ, как показывают результаты измерения методом поверхностного плазмонного резонанса, например, при помощи аналитического формата, определенного в примере 3 ниже. Настоящее изобретение также включает антитела и антигенсвязывающие фрагменты антител анти-ЕСРК, которые связывают димерный ЕСРК с ΐ_1/2 величиной более чем примерно 200 мин, как показывают результаты измерения методом поверхностного плазмонного резонанса, например, при помощи аналитического формата, определенного в примере 3 ниже. В некоторых осуществлениях антитела и антигенсвязывающие фрагменты настоящего изобретения связывают димерный ЕСРК с ΐ_1/2 величиной более чем примерно 210 мин, более чем примерно 220 мин, более чем примерно 250 мин, более чем примерно 260 мин, более чем примерно 280 мин, более чем примерно 300 мин, более чем примерно 320 мин, более чем примерно 340 мин, более чем примерно 360 мин, более чем примерно 380 мин, более чем примерно 400 мин, более чем примерно 450 мин, более чем примерно 500 мин, более чем примерно 550 мин, более чем примерно 600 мин, более чем примерно 650 мин, более чем примерно 800 мин, более чем примерно 1000 мин или более, как показывают результаты измерения методом поверхностного плазмонного резонанса, например, при помощи аналитического формата, определенного в примере 3 ниже.

Настоящее изобретение также относится к анти-ЕСРК антителам и их антигенсвязывающим фрагментам, которые ингибируют рост опухолевых клеток, экспрессирующих ЕСРК. Например, настоящее изобретение включает анти-ЕСРК антитела и их антигенсвязывающие фрагменты, которые ингибируют рост опухолевых клеток, экспрессирующих высокие уровни ЕСРК на своей поверхности (например, клетки плоскоклеточной карциномы А431) с 1С₅₀ (то есть концентрацией, приводящей к 50% максимального ингибирования роста) менее примерно 200 пМ. Значения 1С₅₀ могут определяться методом анализа ингибирования роста клеток, который приведен в примере 4 в настоящем документе, или же с использованием, по существу, аналогичного метода анализа. В соответствии с некоторыми осуществлениями настоящего изобретения анти-ЕСРК антитела или их антигенсвязывающие фрагменты способны ингибировать рост клеток А431 ίη νίΐτο с 1С₅₀ менее чем примерно 180 пМ, менее чем примерно 160 пМ, менее чем примерно 140 пМ, менее чем примерно 120 пМ, менее чем примерно 100 пМ, менее чем примерно 80 пМ, менее чем примерно 60 пМ, менее чем примерно 40 пМ, менее чем примерно 20 пМ, менее чем примерно 10 пМ, менее чем примерно 5 пМ или менее чем примерно 2 пМ, как это было определено при использовании метода анализа ингибирования роста клеток, приведенного в примере 4 в настоящем документе, или с помощью, по существу, аналогичного метода.

Настоящее изобретение также относится к анти-ЕСРК антителам и их антигенсвязывающим фрагментам, которые индуцируют антителозависимую клеточно-опосредуемую цитотоксичность (АЭСС) клеток, экспрессирующих ЕСРК. Методы анализа для измерения АЭСС известны специалистам в области. Примерный формат метода анализа дан в примере 5 в настоящем документе, где анти-ЕСРК антитела добавляются в клеточную смесь мононуклеарных клеток периферической крови (МКПК) и клеток плоскоклеточной карциномы А431 (то есть клеток, экспрессирующих высокие уровни ЕСРК). Степень уничтожения клеток оценивается относительно максимального сигнала лизиса клеток, наблюдаемого в условиях, при которых необработанные клетки подвергаются лизису при добавлении дигитонина; уровень АЭСС может при этом выражаться в процентах от максимального лизиса клеток. Настоящее изобретение включает анти-ЕСРК антитела, которые обеспечивают максимальный процент лизиса клеток более чем примерно 25% при тестировании в формате анализа АЭСС. приведенного в примере 5, или же с помощью, по существу, аналогичного метода анализа. В некоторых осуществлениях антитела или антигенсвязывающие фрагменты настоящего изобретения индуцируют АЭСС с максимальным процентом лизиса клеток примерно 30%, примерно 35%, примерно 40%, примерно 45%, примерно 50%, примерно 55%, примерно 60%, примерно 65%, примерно 70%, примерно 75% или более, как было определено в формате анализа АЭСС из примера 5, или же с помощью, по существу, аналогичного метода анализа.

- 9 030421

Настоящее изобретение также относится к анти-ЕСРК антителам и их антигенсвязывающим фрагментам, которые ингибируют рост опухолевых клеток ίη νίίτο или ίη νίνο. В определенных обстоятельствах антитела или антигенсвязывающие фрагменты настоящего изобретения вызывают регрессию опухоли или ее сокращение. Настоящее изобретение также относится к анти-ЕСРК антителам и их антигенсвязывающим фрагментам, которые ингибируют рост ксенотрансплантатов опухоли человека у иммунодефицитных мышей. Например, как показано в примере 6 в настоящем документе, модельное анти-ЕСРК антитело Н1Н141Р значительно ингибировало рост клеток плоскоклеточной карциномы головы и шеи (например, опухолевых клеток РаЭи), клеток опухоли поджелудочной железы (ВхРСЗ) и клеток рака легкого (Са1и3 и ΝΟ-Π358) в моделях ксенотрансплантатов у мышей. Настоящее изобретение включает антитела и их антигенсвязывающие фрагменты, которые ингибируют рост клеток опухоли у мышейопухоленосителей более чем на 50% (например, примерно 55%, примерно 60%, примерно 65%, примерно 70%, примерно 75%, примерно 80%, примерно 85%, примерно 90%, примерно 95% или более) по сравнению с получавшими НРс контрольными мышами-опухоленосителями.

Настоящее изобретение также относится к анти-ЕСРК антителам и их антигенсвязывающим фрагментам, которые индуцируют интернализацию клеточной поверхности, экспрессирующей ЕСРК.

Эпитопное картирование и связанные с ним технологии.

Настоящее изобретение относится к анти-ЕСРК антителам, которые взаимодействуют с одной или более аминокислотами, присутствующими во внеклеточном домене человеческого ЕСРК (например, во внеклеточном домене I, II, III и(или) IV). Эпитоп, с которым связываются антитела, может состоять из единой непрерывной последовательности 3 или более (например, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 или более) аминокислот, находящихся в пределах внеклеточного домена ЕСРК. В альтернативном варианте эпитоп может включать множество несвязанных аминокислот (или аминокислотных последовательностей), размещаемых в пределах внеклеточного домена ЕСРК.

Различные методики, известные специалистам в данной области, могут использоваться, чтобы определить, "взаимодействует ли антитело с одной или более аминокислотами" в пределах полипептида или белка. К примерам таких методик относятся, например, стандартный кросс-блокинг, подобный описанному в ΑηΙίόοάίοδ. Наг1о\у апб Ьапе (Со1б Зрппд НагЬог Рге88, Со1б 8ргшд НагЬ., ΝΥ), анализ мутаций посредством аланинового сканирования, пептидный блоттинг (Кешеке, 2004, Мебюбз Μοί ΒίοΙ 248:443463) и пептидное расщепление. Кроме того, могут использоваться такие методы, как вырезание эпитопа, экстракция эпитопа и химическая модификация антигенов (Штет, 2000, Рго1ет §с1епсе 9:487-496). Другим способом, который может использоваться для идентификации аминокислот в полипептиде, с которыми взаимодействует антитело, является изотопный обмен водород/дейтерий, который регистрируется с помощью масс-спектрометрии. В общих чертах, метод изотопного обмена водород/дейтерий предусматривает введение дейтериевой метки в анализируемый белок с последующим связыванием антитела с меченым дейтерием белком. Затем комплекс белок/антитело переносится в воду, где обмен водороддейтерий может происходить для всех аминокислотных остатков, кроме остатков, защищенных антителом (которые сохраняют дейтериевую метку). После диссоциации антитела анализируемый белок расщепляется под действием протеазы с последующим масс-спектрометрическим анализом, при котором регистрируются меченые дейтерием остатки, соответствующие конкретным аминокислотам, с которыми взаимодействует антитело. Смю, например, ЕНппд (1999) Апа1у 11са1 ВюсЬеш18йу 267(2):252-259; Епдеп апб διηίΐΐι (2001) Апа1. СНет. 73:256Α-265Α. Настоящее изобретение далее включает антитела антиЕСРК, которые связываются с тем же эпитопом, что и любые из конкретных примеров антител, описанных в настоящем документе (например Η1Μ085Ν, Η1Μ086Ν, Η1Μ089Ν, Η1Μ102Ν, Η1Μ103Ν, Η1Μ116Ν, Н1Н134Р, Н1Н136Р, Н1Н141Р, Н1Н142Р, Н1Н143Р, Н1Н144Р, Н1Н145Р, Н1Н147Р, Н1Н151Р, Н1Н153Р, Н1Н155Р, Н1Н157Р, Н1Н158Р, Н1Н159Р, Н1Н161Р, Н1Н163Р, Н1Н169Р, Н1Н171Р и т.д.). Настоящее изобретение также включает антитела анти-ЕСРК, которые конкурируют за связывание с ЕСРК с любыми из конкретных примеров антител, описанных в настоящем документе (например, Η1Μ085Ν, Η1Μ086Ν, Η1Μ089Ν, Η1Μ102Ν, Η1Μ103Ν, Η1Μ116Ν, Н1Н134Р, Н1Н136Р, Н1Н141Р, Н1Н142Р, Н1Н143Р, Н1Н144Р, Н1Н145Р, Н1Н147Р, Н1Н151Р, Н1Н153Р, Н1Н155Р, Н1Н157Р, Н1Н158Р, Н1Н159Р, Н1Н161Р, Н1Н163Р, Н1Н169Р, Н1Н171Р и т.д.).

Легко установить, связывается ли то или иное антитело с тем же эпитопом или конкурирует за связывание с ним, что и контрольное антитело анти-ЕСРК, воспользовавшись стандартными методами, известными специалистам в данной области. Например, чтобы определить, связывается ли испытуемое антитело с тем же эпитопом, что и контрольное антитело анти-ЕСРК настоящего изобретения, допускается связывание контрольного антитела с белком ЕСРК (например, растворимый компонент внеклеточного домена ЕСРК или экспрессии ЕСРК с клеточной поверхности). Затем оценивается способность испытуемого антитела связываться с молекулой ЕСРК. Если испытуемое антитело способно связываться с ЕСРК после связывания в условиях насыщения с контрольным антителом анти-ЕСРК, можно сделать вывод о том, что испытуемое антитело связывается с эпитопом, который отличается от контрольного антитела анти-ЕСРК. С другой стороны, если испытуемое антитело не способно связываться с молекулой ЕСРК после связывания в условиях насыщения с контрольным антителом анти-ЕСРК, тогда испытуемое антитело может связываться с тем же эпитопом, что и эпитоп, связывающийся с контрольным

- 10 030421

антителом анти-ЕСРК настоящего изобретения. Дополнительные стандартные эксперименты (например, пептидная мутация или анализ связывания) можно провести, чтобы подтвердить, вызвано ли, на самом деле, наблюдаемое отсутствие связывания испытуемого антитела со связыванием того же эпитопа, что и для контрольного антитела, или же стерическое блокирование (или иное явление) определяет отсутствие наблюдаемого связывания. Подобные эксперименты могут проводиться с использованием ЕЫ§Л, К1А, Ыасоге, проточной цитометрии или любого другого количественного или качественного анализа связывания антител, доступного специалистам в области. В некоторых осуществлениях настоящего изобретения два антитела связываются с одним и тем же (или перекрывающимся) эпитопом, если, например, 1-, 5-, 10-, 20- или 100-кратный избыток одного антитела ингибирует связывание другого не менее чем на 50%, но предпочтительно на 75, 90 или даже 99% по результатам анализа конкурентного связывания (см., например, 1ип§Ьаи8 е! а1., Сапсег Кек. 1990:50:1495-1502). В качестве альтернативы предполагается, что два антитела связываются с одним и тем же эпитопом, если, по существу, все аминокислотные мутации в антигене, которые снижают или блокируют связывание одного антитела, также снижают или блокируют связывание другого. Два антитела рассматриваются как "перекрывающиеся эпитопы", если только подмножество аминокислотных мутаций, которые снижают или блокируют связывание одного антитела, также снижают или блокируют связывание другого.

Чтобы определить, конкурирует ли антитело при связывании с контрольным антителом анти-ЕСРК, представленная выше методология связывания использовалась в двух вариантах: в первом случае допускается связывание контрольного антитела с белком ЕСРК (например, растворимый компонент внеклеточного домена ЕСРК или экспрессируемый с клеточной поверхности ЕСРК) в условиях насыщения с последующей оценкой связывания контрольного антитела с молекулой ЕСРК. Во втором случае допускается связывание испытуемого антитела с молекулой ЕСРК в условиях насыщения с последующей оценкой связывания контрольного антитела с молекулой ЕСРК. Если в обоих случаях только первое (насыщающее) антитело способно связываться с молекулой ЕСРК, то делается вывод о том, что испытуемое антитело и контрольное антитело конкурируют за связывание с ЕСРК. Специалисту в области будет очевидно, что антитело, которое конкурирует за связывание с контрольным антителом, не обязательно будет связываться с тем же эпитопом, что и контрольное антитело, но может стерически блокировать контрольное антитело посредством связывания с перекрывающимся или соседствующим эпитопом.

Получение антител человека.

Методы получения моноклональных антител, включая полностью человеческих моноклональных антител, хорошо известны специалистам в данной области. Любые подобные известные методы могут использоваться в контексте настоящего изобретения для приготовления человеческих антител, которые специфично связываются с ЕСРК человека.

С помощью технологии УЕЬОСГММиМЕ™ или другого известного способа получения моноклональных антител первоначально выделялись химерные антитела с высокой аффинностью к ЕСРК, имеющие вариабельную область человека и константную область мыши. Как описано в разделе примеров ниже, антитела характеризуются и выбираются по нужным свойствам, в том числе по аффинности, селективности, эпитопу и т.п. Константные области мыши заменяются желаемыми константными областями человека с тем, чтобы получить полные антитела человека, описанные в настоящем изобретении, например нативный или модифицированный 1дС1 или 1дС4. Выбранная константная область может меняться в зависимости от конкретного осуществления, а свойства высокой аффинности антигенсвязывания и необходимая специфичность определяются вариабельной областью.

Биоэквиваленты.

Антитела анти-ЕСРК и фрагменты антител настоящего изобретения включают белки, содержащие аминокислотные последовательности, которые отличаются от последовательностей в описанных антителах, но сохраняют способность связывать ЕСРК человека. Такие вариантные антитела и фрагменты антител содержат одно или несколько добавлений, делеций или замещений аминокислот, если сопоставить с материнской последовательностью, но проявляют биологическую активность, которая в значительной мере эквивалентна активности, описанной для антител. Аналогичным образом, последовательности ДНК, кодирующие антитела анти-ЕСРК настоящего изобретения, включают последовательности, которые содержат одно или несколько добавлений, делеций или замещений нуклеотидов, если сопоставить с раскрываемой последовательностью, однако они кодируют антитело анти-ЕСРК или фрагмент антитела, который в значительной мере биоэквивалентен антителу анти-ЕСРК или фрагменту антитела настоящего изобретения. Примеры таких вариантных аминокислотных последовательностей и последовательностей ДНК обсуждались выше.

Два антигенсвязывающих белка или антитела считаются биоэквивалентными, если, например, они являются фармацевтическими эквивалентами или фармацевтическими альтернативами, для которых скорости и степень абсорбции не проявляют существенных различий при введении в одинаковых молярных дозах в аналогичных экспериментальных условиях как при разовой дозировке, так и в многократных дозах. Некоторые антитела будут считаться эквивалентными или фармацевтическими альтернативами, если они эквивалентны по степени своей абсорбции, но не по скорости такой абсорбции, но тем не менее могут рассматриваться как биоэквивалентные, поскольку такие различия в скорости абсорбции вносятся

- 11 030421

намеренно и отражены на маркировке и не являются существенными для достижения эффективных концентраций лекарства в организме, например, при периодическом применении и считаются незначительными с медицинской точки зрения для конкретного исследуемого лекарственного препарата.

В одном осуществлении два антигенсвязывающих белка являются биоэквивалентными, если для них отсутствуют значимые клинические различия в плане безопасности, чистоты и активности.

В одном осуществлении два антигенсвязывающих белка являются биоэквивалентными, если пациента можно переводить один или несколько раз с контрольного продукта на биологический продукт и обратно без ожидаемого нарастания риска нежелательного воздействия, в том числе клинических значимых изменений в иммуногенности или снижения эффективности по сравнению с продолжением терапии без такого перевода.

В одном из осуществлений два антигенсвязывающих белка являются биоэквивалентными, если они оба действуют по одинаковому механизму или механизму действия при данном заболевании или условиях применения в той мере, в которой такие механизмы известны.

Биоэквивалентность может быть продемонстрирована и методиками ίη νίνο, и ίη νίΐΓΟ. К методам измерения биоэквивалентности относятся, например, (а) испытания ίη νίνο на человеке или других млекопитающих, при которых концентрация антитела или его метаболитов измеряется в крови, плазме, сыворотке или другой биологической жидкости в зависимости от времени; (Ь) испытания ίη νίΐτο, которые коррелируют с данными биодоступности для человека ίη νίνο и с обоснованной степенью достоверности предсказывают их; (с) испытания ίη νίνο на человеке или других млекопитающих, в которых соответствующий острый фармакологический эффект антитела (или его мишени) измеряются в зависимости от времени; и (б) строго контролируемые клинические испытания, в ходе которых устанавливается безопасность, эффективность воздействия, биодоступность или биоэквивалентность антитела.

Биоэквивалентные варианты антител анти-ЕСРК настоящего изобретения могут конструироваться, например, посредством введения различных замещений остатков или последовательностей, или делеций терминальных или внутренних остатков или последовательностей, не нужных для биологической активности. Например, остатки цистеина, не имеющие существенного значения для биологической активности, могут удаляться или замещаться другими аминокислотами, чтобы избежать образования ненужных или неправильных внутримолекулярных дисульфидных мостиков в ходе ренатурации. В другом контексте биоэквивалентное антитело может включать варианты анти-ЕСРК антитела, содержащие изменения в последовательности аминокислот, которые трансформируют особенности гликозилирования антител, например мутации, которые блокируют или исключают гликозилирование.

Видовая селективность и перекрестная реактивность видов В соответствии с некоторыми осуществлениями настоящего изобретения анти-ЕСРК антитела связываются с человеческим ЕСРК, а не с ЕСРК других видов. Настоящее изобретение также включает антитела анти-ЕСРК, связывающиеся с ЕСРК человека и с ЕСРК одного или более других видов. Например, анти-ЕСРК антитела настоящего изобретения могут связываться с человеческим ЕСРК, а также при определенных обстоятельствах могут связываться или не связываться с одним или более ЕСРК мыши, крысы, морской свинки, хомяка, песчанки, свиньи, кошки, собаки, кролика, козы, овцы, коровы, лошади, верблюда, макаки, мармозетки, резуса или шимпанзе.

Иммуноконъюгаты.

В сферу охвата настоящего изобретения входят моноклональные антитела анти-ЕСРК, конъюгированные с терапевтической субстанцией ("иммуноконъюгатом"), например цитотоксином, химиотерапевтический препарат, иммунодепрессант или радиоактивный изотоп. К цитотоксическим агентам относятся любые вещества, которые оказывают разрушительное воздействие на клетки. Примеры пригодных для применения цитотоксических агентов и химиотерапевтических агентов для образования иммуноконъюгатов известны специалистам в области (см., например, АО 05/103081).

Мультиспецифичные антитела.

Антитела настоящего изобретения могут быть моноспецифичными, биспецифичными или мультиспецифичными.

Мультиспецифичные антитела могут быть специфичны по отношению к различным эпитопам одного целевого полипептида или могут содержать антигенсвязывающие домены, специфичные по отношению к нескольким целевым полипептидам. См., например, Тиб с1 а1., 1991, ί. Iттиηο1. 147:60-69; Ки£ег с1 а1., 2004, Тгенбк Вю1сс1ию1. 22:238-244. Антитела анти-ЕСРК настоящего изобретения могут быть связаны с другой функциональной молекулой или экспрессироваться одновременно с ней, например с другим пептидом или белком. Например, антитело или его фрагмент могут быть функционально связаны (например, химическим связыванием, генетическим слиянием, нековалентной ассоциацией или иным образом) с одной или несколькими молекулярными структурами, например с другим антителом или фрагментом антитела, с образованием биспецифичного или мультиспецифичного антитела с дополнительной специфичностью связывания. Например, настоящее изобретение включает биспецифичные антитела, в которых одна связывающая область иммуноглобулина специфична к человеческому ЕСРК или его фрагменту, а другая связывающая область иммуноглобулина специфична ко второй терапевтической мишени или конъюгирована с терапевтической субстанцией.

- 12 030421

Примером формата приготовления биспецифичного антитела, которое может использоваться в контексте настоящего изобретения, может быть использование первого домена иммуноглобулина (1д) С_н3 и второго домена 1д С_н3, где первый и второй домены 1д С_н3 отличаются друг от друга не менее чем одной аминокислотой и где такое различие на не менее чем одну аминокислоту уменьшает связывание биспецифичного антитела с белком А по сравнению с биспецифичным антителом, в котором такое аминокислотное различие отсутствует. В одном из осуществлений первый домен 1д С_н3 связывается с белком А, а второй домен содержит мутацию, которая уменьшает или блокирует связывание белка А, например модификация Н95К (по номенклатуре экзонов ΙΜΟΤ; Н435К по номенклатуре ЕС). Второй С_н3 может также содержать модификацию Υ96Ρ (по ΙΜΟΤ; Υ436Ρ по ЕС). Во втором модуле С_н3 могут присутствовать дополнительные модификации: Ό16Ε, Ь18М, N448. Κ52Ν, У57М и У821 (по ΙΜΟΤ; Ό356Ε, Ь358М, N3848, Κ392Ν, У397М и У4221 по ЕС) в случае антител 1дО1; N448, Κ52Ν и У821 (ΙΜΟΤ; N3848, Κ392Ν и У4221 по ЕС) в случае антител Ι§Ο2; и Ц15К, N448, Κ52Η ν57Μ, Κ69Κ, Е79Ц и У821 (по ΙΜΟΤ; Ц355К, N3848, Κ392Κ У397Μ, Κ409Κ, Е419Ц и У422I по ЕС) в случае антител Ι§Ο4. Вариации по формату биспецифичных антител, описанные выше, относятся к сфере охвата настоящего изобретения.

Приготовление лекарственных форм и способы введения.

В изобретении приведены терапевтические препараты, включающие антитела анти-ΕΟΡΚ или их антигенсвязывающие фрагменты, входящие в сферу охвата настоящего изобретения. Фармацевтические составы изобретения готовятся с подходящими носителями, наполнителями и прочими веществами, которые облегчают распространение, доставку, переносимость и т.п. Множество соответствующих лекарственных форм можно найти в формулярах, известных всем специалистам в области фармацевтической химии: Кетшдои'к Рйаттасеийса1 8с1еисе5, ΜαοΕ РиЬЙ5Й1и§ Сотрапу, ЕакФп, РА. К таким лекарственным формам относятся, например, порошки, пасты, мази, желе, воски, масла, липиды, липидсодержащие (катионные или анионные) везикулы (например, ^IΡΟΡΕСΤIN^ΓΜ, Ьйе Τесйиο1οд^е5, СаткЬай, СА), конъюгаты ДНК, безводные абсорбционные пасты, эмульсии масло-в-воде и вода-в-масле, эмульсии карбовакс (полиэтиленгликоли различного молекулярного веса), желеобразные гели и желеобразные смеси, содержащие карбовакс. См. также РохтеП е1 а1. "Сотреийшт οί ехс1р1еи!5 ίοτ рагеи!ега1 йгтиШюик" ΡΌΑ (1998) ί Рйагт 8с Τесйиο1 52:238-311.

Дозу вводимого пациенту антитела можно менять в зависимости от возраста и массы тела пациента, заболевания, состояний, способа введения и пр. Предпочтительная доза обычно рассчитывается в зависимости от массы тела или площади поверхности тела. При использовании антитела настоящего изобретения для лечения состояния или заболевания, связанного с активностью ΕΟΡΚ у взрослых пациентов, представляется целесообразным вводить внутривенно антитело настоящего изобретения, как правило, в разовой дозе примерно от 0,01 до 20 мг на 1 кг массы тела, более предпочтительно примерно от 0,02 до 7 мг, примерно от 0,03 до 5 мг или примерно от 0,05 до 3 мг на 1 кг массы тела. В зависимости от тяжести состояния можно корректировать частоту и продолжительность лечения. Эффективные дозы и схемы введения анти-ΕΟΡΚ антител могут определяться эмпирически; например прогресс лечения пациента может отслеживаться посредством периодической оценки с последующее соответствующей корректировкой дозы. Кроме того, масштабирование дозы между видами может производиться с использованием способов, хорошо известных специалистам в области (например ΜοΓώαιΙί е1 а1., 1991, РНагтасеШ. Кек. 8:1351).

Известны различные системы доставки, и они могут использоваться для введения фармацевтического препарата настоящего изобретения, например инкапсуляция в липосомы, микрочастицы, микрокапсулы, рекомбинантные клетки, способные экспрессировать мутантные вирусы, опосредованный рецепторами эндоцитоз (см., например, \Уи е1 а1., 1987, ί. Βίο1. Сйет. 262:4429-4432). К методам введения, среди прочих, относятся чрескожный, внутримышечный, внутрибрюшинный, внутривенный, подкожный, интраназальный, эпидуральный и пероральный. Препарат может вводиться любым подходящим способом, например вливанием или болюсной инъекцией, абсорбцией через эпиталиальные или кожнослизистые оболочки (например, слизистую ротовой полости, слизистую прямой кишки и кишечника и пр.) и может применяться совместно с другими биологически-активными агентами. Введение может быть системным или локальным.

Фармацевтический состав настоящего изобретения может вводиться подкожно или внутривенно с помощью стандартной иглы и шприца. Кроме того, для подкожного введения фармацевтического состава настоящего изобретения можно с легкостью использовать шприц-ручку. Такой шприц-ручка может быть многоразового или одноразового использования. В многоразовом шприце-ручке обычно используется сменный картридж, который содержит фармацевтический состав. После того как весь фармацевтический состав внутри картриджа введен, и картридж пуст, отработанный картридж можно легко выбросить и заменить его на новый картридж, в котором содержится фармацевтический состав. После этого шприцручка может использоваться повторно. В разовом шприце-ручке сменный картридж не предусмотрен. Напротив, разовый шприц-ручка поставляется уже заполненным фармацевтическим составом, который помещается в резервуаре внутри устройства. После того как резервуаре не остается фармацевтического состава, все устройство выбрасывают.

Для подкожного введения фармацевтического состава настоящего изобретения могут применяться

- 13 030421

самые различные конструкции многоразовых шприцов-ручек и устройств для автоматической инъекции. Примеры включают, среди прочего, ΆυΤΘΡΕΝ™ (Оу с η МитГогД, 1пс., Вудсток, Великобритания), шприц-ручка ΌΙδΕΤΚΟΝΙΟ™ (Э18е1гошс МеД|са1 §у81еш8, Бергдорф, Швейцария), шприц-ручка НиМАЬОС МК 75/25™, шприц-ручка НиМАЬОС™, шприц-ручка НиМАЬК 70/30™ (Εΐί Ы11у апД Со., Индианаполис, Индиана), ΝΟνΟΡΕΝ™ I, II и ΙΙΙ (Νονο ШгДЕк. Копенгаген, Дания), ΝΟνΟΡΕΝ ЮОК'™ (Νονο ЫогД18к, Копенгаген, Дания), ΒΌ™ реп (ВесЮп Оюкпъогт Франклин Лэйкс, Нью-Джерси), ΟΡΤΙΡΕΝ™, ΟΡΤΙΡΕΝ ΡΚΟ™, ΟΡΤΙΡΕΝ ^ΤΆΡΕ-ΕΤ™, ΟΡΤΙΟΈΙΙΚ™ (8апой-ауепЙ8, Франкфурт, Германия) и другие. К примерам разовых шприцов-ручек, которые могут применяться для подкожного введения фармацевтического состава настоящего изобретения, среди прочих, относятся шприц-ручка δΟΕΟδΤΆΚ™ (8апой-ауепД8), ΕΕΕΧΡΕΝ'™ (Νονο ИогД18к) и ΚΑΙΚΡΕΝ'™ (Εΐί ЬШу), автоматическое устройство δυΡΕСЫСК™ (Атдеп, Таусенд-Оакс, штат Калифорния), ΡΕΝΕΕΤ™ (На8е1те1ег, Штуттгарт, Германия), ΕΡΙΡΕΝ (Иеу, Ε.Ρ.), шприц-ручка НиМША™ (АЬЬой ЬаЬ8, Эббот-Парк, штат Иллинойс) и другие. В определенных ситуациях фармацевтический состав может доставляться в системе контролируемого высвобождения. В одном из осуществлений может использоваться насос (см. Бапдег, выше; δοΓίοη, 1987, СРС СгП. РеГ. ВютеД. Бпд. 14:201). В другом осуществлении могут использоваться полимерные материалы; см. МеДюа1 АррИсайоп8 οΓ СотгоПеД Ре1еа8е, Бапдег апД А18е (еД8.), 1974, СРС ΡΐΌ8., Βοса РаЮп, Е1опДа. В еще одном осуществлении система контролируемого высвобождения может располагаться в непосредственной близости от цели препарата, а потому потребуется лишь некоторая доля от системной дозы (см., например, СοοД8οη, 1984, ш МеДюа1 АррПсаПот οΓ СотгоПеД Ре1еа8е, выше, νο1. 2, рр. 115-138). Другие системы контролируемого высвобождения обсуждаются в обзоре Бапдег, 1990, 8шепсе 249:15271533.

К инъекционным препаратам могут относиться лекарственные формы для внутривенных, подкожных, чрескожных и внутримышечных инъекций, капельных вливаний и пр. Такие инъекционные препараты можно приготовить с помощью известных методов. Например, инъекционные препараты можно приготовить, в частности, посредством растворения, суспендирования или эмульгирования описанного выше антитела или его соли в стерильной водной среде или в масляной среде, которые обычно применяются для инъекций. В качестве водной среды для инъекций предлагаются, например, физиологический раствор, изотонический раствор, содержащий глюкозу и другие вспомогательные вещества и пр., которые могут использоваться в сочетании с соответствующим солюбилизирующим агентом, например спиртом (в частности, этанолом), многоосновным спиртом (например, пропиленгликолем, полиэтиленгликолем), неионогенным поверхностно-активным соединением [например, полисорбатом 80, НСО-50 (аддуктом полиоксиэтилена (50 моль) и гидрогенизированного касторового масла] и пр. В качестве масляной среды используются, например, кунжутное масло, соевое масло и пр., которые могут применяться в сочетании с солюбилизирующим агентом, например бензилбензоатом, бензиловым спиртом и пр. Приготовленный таким образом препарат для инъекций предпочтительно фасовать в соответствующие ампулы.

Фармацевтические составы для перорального или парентерального введения, описанные выше, предпочтительно готовить в лекарственных формах с разовой дозой, подбираемой в соответствии с дозировкой активных ингредиентов. К таким лекарственным формам с разовой дозой относятся, например, таблетки, пилюли, капсулы, инъекции (ампулы), суппозитории и пр. Количество указанного антитела, содержащегося в разовой дозе, обычно составляет от 5 до 500 мг на лекарственную форму; особенно в виде инъекции; предпочтительно, чтобы количество указанного антитела составляло примерно от 5 до примерно 100 мг и примерно от 10 до примерно 250 мг в случае других лекарственных форм.

Терапевтическое использование антител.

Антитела настоящего изобретения, среди прочего, применяются для лечения, профилактики и(или) облегчения симптомов любого заболевания или нарушения, связанного с экспрессией или активностью БОЕР или опосредованного ею, или поддающегося лечению посредством блокирования взаимодействия между ИСЕР и лигандом ИСЕР (например, ΕΟΕ или ΤΟΕ-α), или же иного ингибирования активности, и(или) передачи сигнала ВСЕР, и(или) стимулирования интернализации рецептора, и(или) снижения количества рецепторов на поверхности клетки. Например, антитела и антигенсвязывающие фрагменты настоящего изобретения применяются для лечения опухолей, экспрессирующих высокие уровни ВСΕΡ. Антитела и антигенсвязывающие фрагменты настоящего изобретения могут использоваться для лечения, например, первичных и(или) метастатических опухолей, возникающих в головном мозге и мягких оболочках мозга, ротовой части глотки, легких и бронхиальном дереве, желудочно-кишечном тракте, половых путях мужчин и женщин, мышечной ткани, костях, коже и ее придатках, соединительной ткани, селезенке, иммунной системе, кроветворных клетках и красном костном мозге, печени и мочевыводящих путях, а также специализированных органах чувств, к которым относится, например, глаз. В некоторых осуществлениях антитела и антигенсвязывающие фрагменты настоящего изобретения используются для лечения одной или более из следующих форм рака: почечно-клеточная карцинома, карцинома поджелудочной железы, рак молочной железы, рак головы и шеи, рак простаты, злокачественные глиомы, остеосаркома, колоректальный рак, рак желудка (например, рак желудка с амплификацией МЕТ), злокачест- 14 030421

венная мезотелиома, множественная миелома, рак яичников, мелкоклеточный рак легких, немелкоклеточный рак легких (например, ЕОРК-зависимый немелкоклеточный рак легких), синовиальная саркома, рак щитовидной железы или меланома.

Комбинированная терапия и составы препаратов.

Настоящее изобретение относится к схемам терапевтического применения, которые включают введение анти-ЕОРК антитела настоящего изобретения в сочетании по меньшей мере с одним дополнительным терапевтически активным компонентом. К не имеющим ограничительного характера примерам таких дополнительных терапевтически активных компонентов относятся другие антагонисты ЕОРК (например, второе анти-ЕСРК антитело [например, цетуксимаб или панитумумаб] или ингибитор ЕОРК на основе малых молекул [например, гефинитиб или эрлотиниб]), антагонист другого представителя семейства ЕОРК, например, Нег2/ЕгЬВ2, ЕгЬВЗ или ЕгЬВ4 (например, анти-ЕгЬВ2, анти-ЕгЬВ3 или анти-ЕгЬВ4 антитело или ингибитор активности ЕгЬВ2, ЕгЬВЗ или ЕгЬВ4 на основе малых молекул), антагонист ЕОРКуШ (например, антитело, которое специфично связывает ЕОРКуШ), антагонист сМЕТ (например, анти-сМЕТ антитело), антагонист 1ОР1К (например, анти-1ОР1К антитело), ингибитор В-гаТ (например, вемурафениб, сорафениб, ОЭС-0879. РЬХ-4720), ингибитор РЭОРК-α (например, анти-РЭОРК-α антитело), ингибитор РЭОРК-β (например, анти-РЭОРК-β антитело), антагонист УЕОР (например, УЕОРТгар, см., например, патент США № 7087411 (также называемый в настоящем документе "УЕОРингибирующим слитым белком"), анти-УЕОР антитело (например, бевацизумаб), ингибитор киназы рецептора УЕОР на основе малых молекул (например, сунитиниб, сорафениб или пазопаниб)), антагонист ЭЬЕ4 (например, анти-ОЬЕ-4 антитело, раскрываемое в заявке США № 2009/0142354, например, КЕОХ421), антагонист Апд2 (например, анти-Лп§2 антитело, раскрываемое в заявке США № 2011/0027286, например, Н1Н685Р) и пр. К другим агентам, которые могут эффективно вводиться в сочетании с анти-ЕОРК антителами настоящего изобретения, относятся ингибиторы цитокинов, в том числе ингибиторы цитокинов на основе малых молекул, и антитела, которые связываются с цитокинами, например Ш-1, Ш-2, Ш-З, Ш-4, Ш-5, Ш-6, Ш-8, Ш-9, Ш-11, Ш-12, Ш-13, Ш-17, Ш-18, или с их соответствующими рецепторами.

Настоящее изобретение также включает терапевтические комбинации, содержащие любое из антиЕОРК антител, упомянутых в настоящем изобретении, а также ингибитор одного или более УЕОР, Лп§2, ΌΕΕ4, ЕгЬВ2, ЕгЬВЗ, ЕгЬВ4, ЕОРКуШ, сМе1, 1ОР1К, В-гаТ, РЭОРК-а, РЭОРК-β, или любого из упомянутых выше цитокинов, причем такой ингибитор является аптамером, антисенсовой молекулой, рибозимом, миРНК, пептидным антителом, нанотелом или фрагментом антитела (например, фрагмент РаЬ; фрагмент Р(аЬ')₂; фрагмент Рб; фрагмент Ру; 8сРу; фрагмент бАЬ или другие сконструированные молекулы, например диатела, триатела, тетратела, минитела или минимальные распознающие компоненты). Антитела анти-ЕОРК настоящего изобретения могут вводиться и(или) смешиваться в составе препарата в сочетании с противовирусными препаратами, антибиотиками, анальгетиками, кортикостероидами и(или) НСПВП. Антитела анти-ЕОРК настоящего изобретения могут также вводиться в рамках схемы лечения, которая также включает лучевую терапию и(или) традиционную химиотерапию.

Дополнительный терапевтически активный компонент(ы) может вводиться непосредственно до, сразу же после введения анти-ЕОРК антитела настоящего изобретения или одновременно с ним; (для целей настоящего изобретения такие схемы введения считаются введением анти-ЕОРК антитела "в сочетании с" дополнительным терапевтически активным компонентом). Настоящее изобретение относится к фармацевтическим препаратам, в которых анти-ЕОРК антитела настоящего изобретения смешиваются в составе с одним или более дополнительных терапевтически активных компонентов, как описано в других разделах настоящего документа.

Настоящее изобретение также относится к составам и способам, включающим комбинацию "разрушающего антитела" и "блокирующего лиганд антитела". Под "разрушающим антителом" понимают анти-ЕОРК антитело, которое вызывает разрушение ЕОРК в клетках, не обязательно с блокированием лиганд-рецепторных взаимодействий. К не имеющим ограничительного характера примерам разрушающего антитела настоящего изобретения относится антитело, обозначаемое Н1Н134Р. Под "блокирующим лиганд антителом" понимают антитело анти-ЕОРК, которое блокирует взаимодействие между ЕОРК и одним или более его лигандами (например, ЕОР или ТОР-α). К не имеющим ограничительного характера примерам блокирующего лиганд антитела настоящего изобретения относится антитело, обозначаемое Н1Н141Р. Другим примером блокирующего лиганд антитела является цетуксимаб. Авторы настоящего изобретения предложили комбинировать разрушающее антитело и блокирующее лиганд антитело с тем, чтобы за счет синергетического эффекта или иным образом повысить противоопухолевую эффективность. Соответственно, настоящее изобретение включает фармацевтические составы, содержащие по меньшей мере одно разрушающее антитело и по меньшей мере одно блокирующее лиганд антитело. Настоящее изобретение также относится к терапевтическим способам, включающим введение пациенту комбинации разрушающего антитела и блокирующего лиганд антитела (как при раздельном введении, так и в составе смеси).

- 15 030421

Диагностическое использование антител.

Антитела анти-ЕСРК настоящего изобретения могут также использоваться для выявления и(или) оценки ЕСРК или клеток, экспрессирущих ЕСРК, в образце, например для целей диагностики. Например, антитело анти-ЕСРК или его фрагмент могут использоваться для диагностики состояния или заболевания, характеризующегося аберрантной экспрессией (то есть сверхэкспрессией, недостаточной экспрессией, отсутствием экспрессии и пр.) ЕСРК. Примеры диагностических анализов на ЕСРК могут включать, например, взаимодействие образца, взятого у пациента, с антителом анти-ЕСРК настоящего изобретения, где антитело анти-ЕСРК мечено детектируемой меткой или репортерной молекулой. В альтернативном варианте немеченное антитело анти-ЕСРК может использоваться в диагностических приложениях в сочетании со вспомогательным антителом, которое само по себе несет детектируемую метку. В качестве детектируемой метки или репортерной молекулы может выступать радиоактивный изотоп, например Н, С, Р, δ или I; флуоресцентное или хемилюминесцентное вещество, например флуоресцеинизотиоцианат или родамин; или фермент, например щелочная фосфатаза, β-галактозидаза, пероксидаза из хрена или люцифераза. Конкретные методики анализа, которые могут использоваться для детектирования или измерения ЕСРК в образце, включают твердофазный иммуноферментный анализ (ΈΡΙδΑ), радиационный иммуноанализ (К1А) и клеточную сортировку с активацией флуоресценции (РАС8).

Пробы, которые могут использоваться при диагностическом анализе ЕСРК в соответствии с настоящим изобретением, включают любые образцы тканей или жидкостей, которые могут быть взяты у пациента, содержащие обнаруживаемые количества белка ЕСРК или его фрагментов в нормальных или патологических состояниях. Как правило, будут измеряться уровни ЕСРК в конкретном образце, взятом у здорового пациента (например, пациента, не страдающего заболеванием или нарушением, связанными с аномальными уровнями или активностью ЕСРК) с тем, чтобы установить исходный или стандартный уровень ЕСРК. Такой стандартный уровень ЕСРК может затем сопоставляться с уровнями ЕСРК, измеряемыми в образцах, взятых у пациентов с подозрением на заболевание или нарушение, связанные с ЕСРК.

Примеры

Приведенные ниже примеры призваны дать специалистам в данной области полную информацию и описание того, как следует формулировать и использовать способы и препараты настоящего изобретения, и не призваны ограничивать сферу охвата того, что изобретатели рассматривают как предмет своего изобретения. Были приложены усилия добиться точности в отношении используемых показателей (например, количеств, температуры и пр.), но необходимо учитывать некоторые экспериментальные ошибки и отклонения. Если не указано иначе, под частями понимаются весовые части, молекулярным весом называют усредненный молекулярный вес, температура указана в градусах Цельсия, а давление находится на уровне атмосферного или близко к этому уровню.

Пример 1. Получение антител человека к ЕСРК.

Линию клеток, экспрессирующих ЕСРК, вводили напрямую с добавлением адъюванта с тем, чтобы стимулировать иммунный ответ у мышей УЕЬОСГММиНЕ® с ДНК, кодирующей вариабельные области тяжелой и легкой цепи каппа человеческого иммуноглобулина. Иммунный ответ антител контролировали методами ЕСРК-специфичного иммуноанализа. После получения искомого иммунного ответа спленоциты собирали и объединяли с клетками миеломы мыши для сохранения их жизнеспособности и образования линий клеток гибридомы. Линии клеток гибридомы подвергали скринингу и селекции для идентификации тех линий клеток, которые продуцируют ЕСРК-специфичные антитела. С помощью такой методики было получено несколько химерных анти-ЕСРК антител (то есть антител, имеющих человеческие вариабельные области и константные области мыши); примеры антител, полученных таким способом, имеют следующие обозначения: Η1Μ085Ν, Η1Μ086Ν, Η1Μ089Ν, Η1Μ102Ν, Η1Μ103Ν и Η1Μ116Ν.

Антитела анти-ЕСРК также выделяли непосредственно из антиген-позитивных В-клеток без слияния с клетками миеломы, как описано в патенте США 2007/0280945 А1. С помощью такой методики получали несколько полностью человеческих анти-ЕСРК антител (то есть антител, имеющих человеческие вариабельные области и человеческие константные области); примеры антител, полученных таким способом, имеют следующие обозначения: Н1Н134Р, Н1Н136Р, Н1Н141Р, Н1Н142Р, Н1Н143Р, Н1Н144Р, Н1Н145Р, Н1Н147Р, Н1Н151Р, Н1Н153Р, Н1Н155Р, Н1Н157Р, Н1Н158Р, Н1Н159Р, Н1Н161Р, Н1Н163Р, Н1Н169Р и Н1Н171Р.

Некоторые биологические свойства примеров анти-ЕСРК антител, полученных с использованием способов настоящего примера, подробно описываются в приведенных ниже примерах.

Пример 2. Аминокислотные последовательности вариабельной области тяжелой и легкой цепей.

В табл. 1 приведены пары аминокислотных последовательностей вариабельной области тяжелой и легкой цепей для некоторых антител анти-ЕСРК и их соответствующие идентификакторы антител.

- 16 030421

Таблица 1

	5Εζ) ΙΌ ΝΟ:
Обозначение антител	НСУК	ΗΟϋΚ 1	ΗΟϋΚ 2	ΗΟϋΚ 3	ЬСУК	ΣΟϋΚ 1	ΣΟϋΚ 2	ΣΟϋΚ 3
085Ν	2	4	б	8	10	12	14	16
0 8 6Ν	18	20	22	24	26	28	30	32
0 8 9Ν	34	36	38	40	42	44	46	48
102Ν	50	52	54	56	58	60	62	64
103Ν	бб	68	70	72	74	76	78	80
116Ν	82	84	86	88	90	92	94	96
134Р	98	100	102	104	106	108	110	112
136Р	114	116	118	120	122	124	126	128
141Р	130	132	134	136	138	140	142	144
142Р	146	148	150	152	154	156	158	160
143Р	162	164	166	168	170	172	174	176
144Р	178	180	182	184	186	188	190	192
145Р	194	196	198	200	202	204	206	208
147Р	210	212	214	216	218	220	222	224
151Р	226	228	230	232	234	236	238	240
153Р	242	244	246	248	250	252	254	256
155Р	258	260	262	264	266	268	270	272
157Р	274	276	278	280	282	284	286	288
158Р	290	292	294	296	298	300	302	304
159Р	306	308	310	312	314	316	318	320
161Р	322	324	326	328	330	332	334	336
163Р	338	340	342	344	346	348	350	352
169Р	354	356	358	360	362	364	Збб	368
171Р	370	372	374	376	378	380	382	384

В настоящем документе антитела обычно обозначаются в соответствии со следующей номенклатурой: приставка Тс (например, "Н1Н" или "Н1М") с последующим цифровым идентификатором (например, "085" или "134", как показано в табл. 1), за которым следует суффикс "Р" или "Ν". Таким образом, в соответствии с приведенной номенклатурой антитело в настоящем документе может обозначаться как, например, "Η1Μ085Ν" или "Н1Н134Р" и пр. Приставки Н1Н и Н1М в обозначениях антитела, которые используются в настоящем документе, указывают на конкретную Тс область антитела. Например, антитело "Н1М" содержит 1дО1 Тс мыши, тогда как антитело "Н1Н" содержит человеческую 1дО1 Тс. Специалисту в области будет очевидно, что антитело Η1Μ может быть конвертировано в антитело Н1 Н и наоборот, но, в любом случае, вариабельные области (в том числе СБК), которые обозначаются цифровыми идентификаторами, приведенными в табл. 1, останутся без изменений.

Контрольные конструкции, использованные в следующих примерах.

В целях сравнения в приведенных ниже примерах использовали различные контрольные конструкции (антител анти-ЕОТК). Такие контрольные конструкции имеют следующие обозначения: контроль I: химерное антитело анти-ЕОТК с вариабельными последовательностями тяжелой и легкой цепей "шЛЬ 225" в соответствии с данными, приведенными в патенте США № 7060808; и контроль II: коммерчески доступное полностью человеческое моноклональное антитело анти-ЕОТК, обозначаемое АВХ-ЕОТ, также известное под названиями РапйишишаЬ или УесйЫх®.

Пример 3. Связывание антитела с человеческим ЕОТК, определяемое с помощью поверхностного плазмонного резонанса.

Равновесные константы диссоциации (значения К_о) для связывания антигена с выборочными очищенными античеловеческими моноклональными антителами ЕОТК определяли при анализе с использованием поверхностного плазмонного резонанса в реальном времени с биосенсором (В1асоге Т100) при 37°С. Поверхность сенсора В1асоге модифицировали с помощью моноклональных мышиных античеловеческих антител Тс (ОЕ ВюзОепсез) с тем, чтобы обеспечить фиксацию моноклональных анти-ЕОТК антител, экспрессируемых в формате человеческого 1дО1 Тс (приставка к названию антитела Н1Н). Различные концентрации человеческих мономерных (ЕОТК.шшй; ВЕС) ΙΌ ΝΟ: 386) и димерных (ЕОТК.тТс;

- 17 030421

81X) ΙΌ N0: 387) белков подавали в потоке на моноклональные антитела анти-ЕОРК, фиксированные на поверхности, со скоростью 50 мкл/мин. Связывание антитело-антиген отслеживали в течение 4-5 мин, а диссоциацию антигена с поверхности фиксированного моноклонального антитела регистрировали в течение 10 мин. Кинетические константы скорости связывания (к_а) и диссоциации (к_а) определяли по результатам обработки и подгонки данных по модели связывания 1:1 с использованием программы аппроксимации кривых 8сгиЬЬег 2.0. Равновесные константы диссоциации при связывании (К_о) и времена полураспада при диссоциации (1_1/2) рассчитывали из кинетических констант скоростей по формулам

К_о (М)=к_а/к_а; и 1_1/2 (мин) = (1п2/(60-к_а).

Параметры кинетики связывания для различных моноклональных антител анти-ЕОРК приведены в табл. 2.

Таблица 2

Параметры .связывания антител анти-ЕОКР с мономерным и димерным ЕОРК

Антитело	Анализируемо е соединение	ка (Мз х)	кД (з х)	Кс (молярная)	Ρΐ/2 (мин.)
Η1Η0085Ν	ЕбЕН.ттЬ	1,19Е+05	1,85Е-03	1,55Е-08	б
ЕбЕН.тЕс	3,36Е+05	4,05Е-05	1,20Е-10	286
Η1Η086Ν	ЕСЕН.ттЬ	5,40Е+05	7,08Е-04	1,31Е-09	16

- 18 030421

	ЕбЕН.тЕс	1,90Е+06	1,13Е-05	5,98Е-12	1018
Η1Η089Ν	ЕбЕН.ттЬ	3,13Е+05	б,83Е-03	2,18Е-08	2
ЕбЕН.тЕс	1,49Е+06	4,49Е-05	3,01Е-11	257
Η1Η102Ν	ЕбЕН.ттЬ	1,66Е+05	9,43Е-04	5,67Е-09	12
ЕбЕН.тЕс	8,63Е+05	5,62Е-05	б,51Е-11	206
Η1Η103Ν	ЕбЕН.ттЬ	1,00Е+05	1,39Е-03	1,39Е-08	8
ЕбЕН.тЕс	3,83Е+05	4,19Е-05	1,09Е-10	276
Η1Η116Ν	ЕбЕН.ттЬ	5,39Е+05	2,84Е-03	5,27Е-09	4
ЕбЕН.тЕс	1,55Е+ 0 б	3,16Е-05	2,ОЗЕ-11	366
Н1Н134Р	ЕбЕН.ттЬ	9,30Е+05	7,89Е-04	8,48Е-10	15
ЕбЕН.тЕс	3,09Е+06	2,47Е-05	7,99Е-12	468
Н1Н136Р	ЕбЕН.ттЬ	НЕ	НЕ	НЕ	НЕ
ЕбЕН.тЕс	НЕ	НЕ	НЕ	НЕ
Н1Н141Р	ЕбЕН.ттЬ	3,96Е+05	4,05Е-04	1,02Е-09	29
ЕбЕН.тЕс	9,03Е+05	7,51Е-06	8,31Е-12	1539
Н1Н142Р	ЕбЕН.ттЬ	1,58Е+05	б,89Е-04	4,35Е-09	17
ЕбЕН.тЕс	3,61Е+05	1,20Е-05	3,32Е-11	965
Н1Н143Р	ЕбЕН.ттЬ	1,27Е+05	7,27Е-04	5,71Е-09	16
ЕбЕН.тЕс	3,81Е+05	1,35Е-05	3,54Е-11	856
Н1Н144Р	ЕбЕН.ттЬ	1,84Е+05	9,67Е-04	5,25Е-09	12
ЕбЕН.тЕс	8,94Е+05	1,94Е-05	2,17Е-11	596
Н1Н145Р	ЕбЕН.ттЬ	1,37Е+05	1,95Е-04	1,43Е-09	59
ЕбЕН.тЕс	2,52Е+05	5,8 6Е-05	2,32Е-10	197
Н1Н147Р	ЕбЕН.ттЬ	б,54Е+04	3,76Е-04	5,76Е-09	31
ЕбЕН.тЕс	1,90Е+05	1,26Е-05	б,64Е-11	914
Н1Н151Р	ЕбЕН.ттЬ	1,34Е+05	1,13Е-03	8,40Е-09	10
ЕбЕН.тЕс	1,34Е+05	1,13Е-03	8,40Е-09	10
Н1Н153Р	ЕбЕН.ттЬ	7,61Е+04	2,35Е-04	3,09Е-09	49
ЕбЕН.тЕс	2,34Е+05	8.23Е-06	3,51Е-11	1403
Н1Н155Р	ЕбЕН.ттЬ	1,76Е+05	1,69Е-04	9,62Е-10	68
ЕбЕН.тЕс	3,29Е+05	1,06Е-04	3,21Е-10	109
Н1Н157Р	ЕбЕН.ттЬ	НЕ	НЕ	НЕ	НЕ
ЕбЕН.тЕс	НЕ	НЕ	НЕ	НЕ
Н1Н158Р	ЕбЕН.ттЬ	1,31Е+05	7,73Е-04	5,90Е-09	15
ЕбЕН.тЕс	4,08Е+05	9,84Е-06	2,41Е-11	1174

- 19 030421

Н1Н159Р	ЕбЕН.ттЬ	4,76Е+05	3,25Е-04	б,82Е-10	36
ЕбЕН.тЕс	1,64Е+06	5,63Е-06	3,44Е-12	2051
Н1Н161Р	ЕбЕН.ттЬ	4,89Е+05	3,21Е-04	б,55Е-10	36
ЕбЕН.тЕс	1,73Е+06	2,76Е-06	1,59Е-12	4187
Н1Н163Р	ЕбЕН.ттЬ	5,11Е+05	4,26Е-04	8,34Е-10	27
ЕбЕН.тЕс	1,81Е+06	2,12Е-06	1,17Е-12	5447
Н1Н169Р	ЕбЕН.ттЬ	б,65Е+05	8,69Е-04	1,31Е-09	13
ЕбЕН.тЕс	2,29Е+06	1,69Е-05	7,ЗбЕ-12	684
Н1Н171Р	ЕбЕН.ттЬ	7,94Е+04	1,13Е-03	1,42Е-08	10
ЕбЕН.тЕс	3,39Е+05	3,48Е-05	1,03Е-10	332
Контроль I	ЕбЕН.ттЬ	1,58Е+06	7,38Е-03	4,68Е-09	2
ЕбЕН.тЕс	3,55Е+06	1,08Е-04	3,ОЗЕ-11	107
Контроль II	ЕбЕН.ттЬ	7,12Е+05	7,62Е-04	1,07Е-09	15
ЕбЕН.тЕс	1,38Е+06	5,82Е-05	4,23Е-11	198

Как показано в табл. 2, некоторые из антител анти-ЕОРК настоящего изобретения демонстрировали гораздо более высокие способности к связыванию по сравнению с контрольными антителами. Например, для некоторых антител анти-ЕОРК настоящего изобретения были характерны значения К_о менее 10 пМ и величины ΐι/2, превышающие 400 мин при тестировании связывания с димерным ЕОРК ("ЕОРК.тРс") при описанном выше анализе с использованием поверхностного плазмонного резонанса; например Н1Н086N (5,98 пМ/1018 мин), Н1Н134Р (7,99 пМ/468 мин), Н1Н141Р (8,31 пМ/1539 мин), Н1Н159Р (3,44 пМ/2059 мин), Н1Н161Р (1,59 пМ/4187 мин) и Н1Н169Р (7,36 пМ/684 мин). Напротив, для контроля I наблюдали К_о 30,3 пМ и 1_1/2 107 мин, а для контроля II регистрировали К_о 42,3 пМ и 1_1/2 198 мин при тестировании их связывания с димерным ЕОРК в идентичных экспериментальных условиях.

Пример 4. Ингибирование роста клеток антителами анти-ЕОКР.

Антитела анти-ЕОРК анализировали на их способность ингибировать рост клеток плоскоклеточной карциномы А431 ш νΐΐΓΟ. Клетки А431 амплифицируют ген ЕОРК и проявляют сильную зависимость роста от сигналов ЕОРК. Клетки А431 высеивали с плотностью 5,0х10³ клеток на лунку в 96-луночных планшетах и инкубировали в среде ОМЕМ, содержащей 0,5% В8А и 1% пенициллина/стрептомицина/глутамина. ЕОРК-специфичные тАЬ добавляли к клеткам в последовательных разбавлениях 1:3, начиная с концентрации 60 нМ. Через 7 дней производили количественный подсчет жизнеспособных клеток при окрашивании А1атаг В1ие (ПтП'оре'п) с последующим измерением флуоресценции на спектрофотометре Р1ех81а11оп III. Значения поглощения откладывали на графике по четырехпараметрическому логистическому уравнению по 12 точкам серий разбавления (ОгарЕРаб Рп8т). Результаты приведены в табл. 3.

- 20 030421

Таблица 3

Относительное ингибирование пролиферации клеток А431 антителами анти-Е СКР

Антитело	1Сбо пролиферации А431 (молярная)
Η1Η0085Ν	1,645Е-09
Η1Η086Ν	5,459Е-10
Η1Η089Ν	2,305Е-09
Η1Η102Ν	2,883Е-10
Η1Η103Ν	3,89Е-09
Η1Η116Ν	2,24Е-10
Н1Н134Р	1,844Е-09
Н1Н136Р	Без ингибирования
Н1Н141Р	1,405Е-10
Н1Н142Р	5,474Е-10
Н1Н143Р	9,968Е-11
Н1Н144Р	1,393Е-11
Н1Н145Р	Без ингибирования
Н1Н147Р	9,769Е-11
Н1Н151Р	2,77Е-10
Н1Н153Р	Без ингибирования
Н1Н155Р	Без ингибирования
Н1Н157Р	Без ингибирования
Н1Н158Р	Без ингибирования
Н1Н159Р	Без ингибирования
Н1Н161Р	Без ингибирования
Н1Н163Р	Без ингибирования

Н1Н169Р	Без ингибирования
Н1Н171Р	Без ингибирования
Контроль I	3,346Е-10

Как видно из табл. 3, для тестированных антител был характерен широкий диапазон значений 1С₅₀, причем некоторые антитела демонстрировали низкую блокирующую активность или ее полное отсутствие, тогда как у остальных значения 1С₅₀ были ниже, чем у сопоставляемого антитела контроль I. Например, у антител анти-ЕСРК Н1Н141Р, Н1Н143Р, Н1Н144Р и Н1Н147Р все значения 1С₅₀ были ниже 200 пМ, тогда как у антитела контроль I значение 1С₅₀ было больше 334 пМ.

Пример 5. Индуцирование ЛИСС в клетках А431 антителами анти-ЕСРК.

Антителозависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность (ЛИСС) представляет собой клеточный процесс, который при активации Рс рецепторов естественных клеток-киллеров с индуцированием продукции ферментов, вызывающих лизис клеток и направленных против клеток-мишеней. Способность антител анти-ЕСРК индуцировать ЛИСС ΐη νΐΐΐΌ оценивали с использованием мононуклеарных клеток периферической крови (МКПК) в качестве эффектора или первичных клеток-" киллеров", направленных против клеток-мишеней А431, для которых характерна эндогенная сверхэкспрессия ЕСРК.

Коротко говоря, антитела анти-ЕСРК в широком диапазоне концентраций (40-0 нМ; разбавление 1:3) добавляли к смеси клеток МКПК и А431 (соотношение 30:1) в 96-луночных планшетах. Планшеты инкубировали в течение 4 ч при 37°С, 5% СО₂, уравновешивали до комнатной температуры в течение 10 мин, после чего в лунки добавляли реагент Су!оТох-С1о. Необработанные клетки в контрольных лунках лизировали добавлением дигитонина с тем, чтобы определить максимальный сигнал лизиса клеток. Планшеты непродолжительное время инкубировали при комнатной температуре и измеряли люминесценцию каждой лунки с помощью планшетного считывателя.

Цитотоксический ответ рассчитывали вычитанием сигнала для клеток А431, инкубированных вместе с МКПК, без добавления антител анти-ЕСРК (фон), по сигналу, зарегистрированному для клетокмишеней, смешанных с МКПК в присутствии анти-ЕСРК шЛЬз. Процент цитотоксичности вычисляли, поделив цитотоксический ответ клеток по сравнению с фоном на максимальный цитотоксический ответ, зарегистрированный при лизисе клеток в присутствии дигитонина. Данные анализировали по четырехпараметрическому логистическому уравнению с сигмоидной кривой ответа на дозу (СгарЬРаб Рпзш). Результаты приведены в табл. 4. (ΝΑ = отсутствие активности).

- 21 030421

Таблица 4

Активность ЛРСС для некоторых антител анти-ЕСРК

Антитело	ЕСбо (молярная)	Максимальное уничтожение клеток (%)
Η1Η0085Ν	3,70Е-13	35
Η1Η086Ν	2,91Е-13	25
Η1Η089Ν	5,83Е-12	53
Η1Η102Ν	4,39Е-13	48
Η1Η103Ν	7,25Е-13	17
Η1Η116Ν	2,51Е-13	29
Н1Н134Р	4,61Е-11	33
Н1Н136Р	1,49Е-09	27
Н1Н141Р	2,78Е-12	41
Н1Н142Р	1,19Е-12	34
Н1Н143Р	ΝΑ	13
Н1Н144Р	4,57Е-11	43
Н1Н145Р	ΝΑ	0
Н1Н147Р	ΝΑ	13
Н1Н151Р	5,48Е-09	68
Н1Н153Р	2,65Е-11	31
Н1Н155Р	1,67Е-11	30
Н1Н157Р	2,7Е-13	36
Н1Н158Р	2,32Е-12	28
Н1Н159Р	2,69Е-09	60
Н1Н161Р	9,80Е-12	38
Н1Н163Р	2,96Е-10	48
Н1Н169Р	4,81Е-09	27
Н1Н171Р	8,94Е-13	27
Контроль I	1,86Е-12	24

Как показано в табл. 4, некоторые анти-ЕСРК тАЬ индуцировали ЛРСС для клеток А431, совместно инкубированных с эффекторными клетками МКПК. Кроме того, ряд анти-ЕСРК тАЬ демонстрирует высокий максимальный процент уничтожения клеток по сравнению с контрольным антителом (контроль I). Например, антитела анти-ЕСРК Η1Η089Ν, Η1Η102Ν, Н1Н141Р, Н1Н144Р, Н1Н151Р, Н1Н159Р и Н1Н163Р во всех случаях проявляли более чем 40% максимального уничтожения клеток при анализе ЛРСС, тогда как антитело контроля I при этом анализе демонстрировало менее 25% максимального уничтожения клеток.

Пример 6. Ингибирование роста опухоли антителами анти-ЕСКР.

Тестировали способность анти-ЕСРК антитела Н1 Н141 Р ингибировать рост ксенотрансплантатов опухоли человека у иммунодефицитных мышей. Коротко говоря, 2х10⁶ РаРи клеток плоскоклеточной карциномы головы и шеи имплантировали подкожно в бок мышей С.В.-17 БСГО. После того как опухоли достигали среднего размера примерно 200 мм³, мышей рандомизировали в группы для лечения (N=6 мышей на группу) и дважды в неделю проводили подкожные инъекции либо человеческим контрольным белком Рс (12,5 мг/кг; БРО ГО N0:388), либо Н1Н141Р (10 мг/кг). Лечение мышей проводили в течение 15 дней.

Объемы опухолей измеряли дважды в неделю в течение всего эксперимента, и вес опухолей определяли после эксцизии по завершении эксперимента. Для каждой группы определяли средний рост опухоли (среднее изменение объема опухоли с начала лечения до конца эксперимента) и средний вес опухоли. Результаты приведены в табл. 5.

- 22 030421

Таблица 5

Ингибирование роста опухоли РаИи у мышей 8СЮ

Антитело (мг/кг)	Рост опухоли (мм3) с начала лечения (среднее ± стандартное отклонение)	% сокращения опухоли по сравнению с контролем	Вес опухоли (г) (среднее ± стандартное отклонение)	% снижения веса опухоли по сравнению с контролем
ЬЕс контроль (12,5)	10991186	-	0,99310,176	-
Н1Н141Р (Ю)	551115	95	0,21510,120	78

В аналогичном эксперименте определяли воздействие Н1Н141Р на рост ксенотрансплантатов панкреатической опухоли ВхРС3, результаты которого приведены в табл. 6.

Таблица 6

Ингибирование роста опухоли ВхРС3 у мышей 8СЮ

Антитело (мг/кг)	Рост опухоли (мм3) с начала лечения (среднее ± стандартное отклонение)	% сокращения опухоли по сравнению с контролем	Вес опухоли (г) (среднее ± стандартное отклонение)	% снижения веса опухоли по сравнению с контролем
ЬГс контроль (25)	706+277	-	0,92610,412	-
Н1Н141Р (12,5)	97159	86	0,27510,098	70

В аналогичном эксперименте определяли воздействие Н1 Н141 Р на рост ксенотрансплантатов опухоли легких Са1и3, результаты которого приведены в табл. 7.

Таблица 7

Ингибирование роста опухоли Са1и3 у мышей 8СЮ

Антитело (мг/кг)	Рост опухоли (мм3) с начала лечения (среднее ± стандартное отклонение)	% сокращения опухоли по сравнению с контролем	Вес опухоли (г) (среднее ± стандартное отклонение)	% снижения веса опухоли по сравнению с контролем
ЬРс контроль (25)	6561202	-	0,88410,275	-
Н1Н141Р (25)	335158	49	0,58210,097	34

В аналогичном эксперименте определяли воздействие Н1 Н141 Р на рост ксенотрансплантатов опухоли легких N0-4358, результаты которого приведены в табл. 8.

Таблица 8

Ингибирование роста опухоли N<N-11358 у мышей 8СЮ

Антитело (мг/кг)	Рост опухоли (мм3) с начала лечения (среднее ± стандартное отклонение)	% сокращения опухоли по сравнению с контролем
ЬРс контроль (25)	3291170	-
Н1Н141Р (12,5)	(-14)147	104

В аналогичном эксперименте определяли воздействие Н1 Н141 Р на рост ксенотрансплантатов плоскоклеточной карциномы А431, результаты которого приведены в табл. 9.

- 23 030421

Таблица 9

Ингибирование роста опухоли А431 у мышей 5СЮ

Антитело	(мг/кг)	Рост опухоли (мм3) с начала лечения (среднее ± стандартное отклонение)	% сокращения опухоли по сравнению с контролем
ЛРс контроль (25)	1341173	-
Н1Н141Р	(12,5)	62149	95
Н1Н141Р	(25)	45160	97

В совокупности полученные результаты показывают, что применение монотерапии Н1Н141Р способно ингибировать рост различных ксенотрансплантатов человеческих опухолей, представляющих различные виды опухоли.

Настоящее изобретение не ограничивается в объеме теми конкретными осуществлениями, которые описаны в настоящем документе. Различные модификации изобретения, кроме уже описанных в настоящем документе, будут очевидны для специалистов из приведенного выше описания. Предполагается, что такие модификации попадают в сферу охвата прилагаемой формулы изобретения.

СПИСОК ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ

<110>	ΚΕΟΕΝΕΚΟΝ РНАКМАСЕИТТСАЬЗ,	Ж.
<120>	Антитела анти-ЕОЕК и их применение
<130>	82 00А-Ш
<140>	Подлежит определению
<141>	Подано вместе с настоящей	заявкой
<150>	61/663984
<151>	2012-06-25
<150>	61/821000
<151>	2013-05-08
<160>	388
<170>	ЕавЕЗЕО для ИшЛомс версия	4.0
<210>	1
<211>	360
<212>	ДНК
<213>	Искусственная последовательность
<220>
<223>	Синтетическая
<400>	1

даадЕдсадс ЕддЕддадЕс Едддддаддс ЕЕддЕдсадс сЕддсаддЕс ссЕдадасЕс 60

ЕссЕдЕдсад ссЕсЕддаЕЕ сассЕЕЕдаЕ даЕЕаЕдсса ЕдсасЕдддЕ ссддсаадсЕ 120

ссадддаадд дссЕддадЕд ддЕсЕсаддЕ аЕЕааЕЕдда аЕадЕдаЕаа ааЕадссЕаЕ 180

дсддасЕсЕд Едаадддссд аЕЕсассаЕс Ессададаса асдссдадаа сЕсссЕдЕЕЕ 240

сЕдсаааЕда аЕадЕсЕдад ассЕдаддас асддссЕЕдЕ аЕЕасЕдЕдЕ аааааддддс 300

даЕЕЕЕЕдда сЕдадЕаЕЕа ЕдасЕаЕЕдд ддссадддаа сссЕддЕсас сдЕсЕссЕса 360

<210> 2

<211> 120

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

- 24 030421

<400> 2

О1и

Уа1

О1п

Ьеи

Уа1

О1и

Бег

О1у

О1у

О1у

Ьеи

Уа1

О1п

Рго

О1у

Агд

1

5

10

15

Бег

Ьеи

Агд

Ьеи

Бег

Суз

А1а

А1а

Бег

О1у

РЬе

ТЬг

РЬе

Азр

Азр

Туг

20

25

30

А1а

МеЕ

Нчз

Тгр

Уа1

Агд

О1п

А1а

Рго

О1у

Ьуз

О1у

Ьеи

О1и

Тгр

Уа1

35

40

45

Бег

О1у

11е

Азп

Тгр

Азп

Бег

Азр

Ьуз

11е

А1а

Туг

А1а

Азр

Бег

Уа1

50

55

60

Ьуз

О1у

Агд

РЬе

ТЬг

11е

Бег

Агд

Азр

Азп

А1а

О1и

Азп

Бег

Ьеи

РЬе

65

70

75

80

Ьеи

О1п

МеЕ

Азп

Бег

Ьеи

Агд

Рго

О1и

Азр

ТЬг

А1а

Ьеи

Туг

Туг

Суз

85

90

95

Уа1

Ьуз

Агд

О1у

Азр

РЬе

Тгр

ТЬг

О1и

Туг

Туг

Азр

Туг

Тгр

О1у

О1п

100

105

110

О1у

ТЬг

Ьеи

Уа1

ТЬг

Уа1

Бег

Бег

115

120

<210> 3

<211> 24

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 3

ддаЕЕсассЕ ЕЕдаЕдаЕЕа Едсс

24

<210> 4

<211> 8

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 4

О1у РЬе ТЬг РЬе Азр Азр Туг А1а 1 5

<210> 5

<211> 24

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 5

аЕЕааЕЕдда аЕадЕдаЕаа ааЕа

<210> 6

<211> 8

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

24

- 25 030421

<400> 6

11е Азп Тгр Азп Бег Азр Ьуз 11е 1 5

<210> 7

<211> 39

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 7

дЬаааааддд дсдаЬЬЬЬЬд дасЬдадЬаЬ ЬаЬдасЬаЬ 39

<210> 8

<211> 13

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 8

Уа1 Ьуз Агд О1у Азр РНе Тгр ТЪг О1и Туг Туг Азр Туг 1 5 10

<210> 9

<211> 336

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 9

даЬаЬЬдЬда ЬдасЬсадЬс ЬссасЬсЬсс сЬдсссдЬса ссссЬддада дссддссЬсс 60

аЬсЬссЬдса ддЬсЬадЬса дадссЬссЬЬ саЬадЬааЬд даЬасаасЬа ЬЬЬадаЬЬдд 120

ЬассЬдсада адссадддса дЬсЬссасас сЬссЬдаЬсЬ аЬЬЬддЬЬЬс ЬасЬсдддсс 180

ЬссддддЬсс сЬдасаддЬЬ садЬддсадЬ ддаЬсаддса садаЬЬЬЬас асЬдааааЬс 240

адсададЬдд аддсЬдадда ЬдЬЬддадЬЬ ЬаЬЬасЬдса ЬасаддсЬсЬ асааасЬссд 300

ЬддасдЬЬсд дссаадддас сааддЬддаа аЬсааа 336

<210> 10

<211> 112

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 10

Азр 1

11е Уа1

МеЬ

ТЪг 5

О1п

Бег

Рго

Ьеи

Бег 10

Ьеи

Рго

Уа1

ТЪг

Рго 15

О1у

О1и

Рго

А1а

Бег

11е

Бег

Суз

Агд

Бег

Бег

О1п

Бег

Ьеи

Ьеи

Нчз

Бег

20

25

30

Азп

О1у

Туг

Азп

Туг

Ьеи

Азр

Тгр

Туг

Ьеи

О1п

Ьуз

Рго

О1у

О1п

Бег

35

40

45

Рго

Нчз

Ьеи

Ьеи

11е

Туг

Ьеи

Уа1

Бег

ТЪг

Агд

А1а

Бег

О1у

Уа1

Рго

50

55

60

Азр

Агд

РЪе

Бег

О1у

Бег

О1у

Бег

О1у

ТЪг

Азр

РЪе

ТЪг

Ьеи

Ьуз

11е

- 26 030421

65	70	75	80
Бег Агд Уа1 О1и А1а	О1и Азр Уа1	О1у Уа1 Туг Туг Суз	11е Ο1η А1а
85		90	95

Ьеи Οίη ТНг Рго Тгр ТНг РНе О1у Ο1η О1у 100 105

ТНг Ьуз Уа1 О1и 11е Ьуз 110

<210> 11

<211> 33

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 11

сададссЕсс ЕЕсаЕадЕаа ЕддаЕасаас ЕаЕ

<210>	12
<211>	11
<212>	РКТ
<213>	Искусственная
<220>
<223>	Синтетическая
<400>	12
Ο1η Бег Ьеи Ьеи Нтз
1	5
<210>	13
<211>	9
<212>	ДНК
<213>	Искусственная
<220>
<223>	Синтетическая
<400>	13
ЕЕддЕЕЕсЕ
<210>	14
<211>	3
<212>	РКТ
<213>	Искусственная
<220>
<223>	Синтетическая
<400>	14
Ьеи Уа1 Бег
1
<210>	15
<211>	27
<212>	ДНК
<213>	Искусственная
<220>
<223>	Синтетическая

последовательность

Бег Азп О1у Туг Азп 10

последовательность

последовательность

последовательность

33

Туг

- 27 030421

<400> 15

аСасаддсСс СасааасСсс дСддасд 27

<210>	16
<211>	9
<212>	РКТ
<213>	Искусственная
<220>
<223>	Синтетическая

последовательность

<400> 16

11е О1п А1а Ьеи О1п ТЪг Рго Тгр ТЪг 1 5

<210> 17

<211> 360

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 17

даадСдсадС СддСддадСс Сдддддаддс ССддСдсадс сСддсаддСс ссСдадасСс 60

СссСдСдсад ссСсСддаСС сассСССдаС даССаСдсса СдсасСдддС ссддсаадсС 120

ссаддааадд дссСддадСд ддСсСсаддС аССааССдда аСадСдаСаа даСадссСаС 180

дсддасСсСд Сдаадддссд аССсассаСс Сссададаса асдссдадаа сСсссСдССС 240

сСдсаааСда аСадСсСдад ассСдаддас асддссССдС аССасСдСдС аааааддддс 300

даСССССдда сСдаССаССа СдасСаССдд ддссадддаа сссСддСсас сдСсСссСса 360

<210> 18

<211> 120

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 18

О1и

Уа1

О1п

Ьеи

Уа1

О1и

Бег

О1у

О1у

О1у

Ьеи

Уа1

О1п

Рго

О1у

Агд

1

5

10

15

Бег

Ьеи

Агд

Ьеи

Бег

Суз

А1а

А1а

Бег

О1у

РЪе

ТЪг

РЪе

Азр

Азр

Туг

20

25

30

А1а

МеС

Нчз

Тгр

Уа1

Агд

О1п

А1а

Рго

О1у

Ьуз

О1у

Ьеи

О1и

Тгр

Уа1

35

40

45

Бег

О1у

11е

Азп

Тгр

Азп

Бег

Азр

Ьуз

11е

А1а

Туг

А1а

Азр

Бег

Уа1

50

55

60

Ьуз

О1у

Агд

РЪе

ТЪг

11е

Бег

Агд

Азр

Азп

А1а

О1и

Азп

Бег

Ьеи

РЪе

65

70

75

80

Ьеи

О1п

МеС

Азп

Бег

Ьеи

Агд

Рго

О1и

Азр

ТЪг

А1а

Ьеи

Туг

Туг

Суз

85

90

95

Уа1

Ьуз

Агд

О1у

Азр

РЪе

Тгр

ТЪг

Азр

Туг

Туг

Азр

Туг

Тгр

О1у

О1п

100

105

110

О1у

ТЪг

Ьеи

Уа1

ТЪг

Уа1

Бег

Бег

115

120

<210> 19 <211> 24 <212> ДНК

- 28 030421

24

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 19

ддаВВсассВ ВВдаВдаВВа Вдсс

<210> 20

<211> 8

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 20

О1у РЬе ТЬг РЬе Азр Азр Туг А1а 1 5

<210> 21

<211> 24

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 21

аВВааВВдда аВадВдаВаа даВа

24

<210>	22
<211>	8
<212>	РКТ
<213>	Искусственная
<220>
<223>	Синтетическая

последовательность

<400> 22

11е Азп Тгр Азп Зег Азр Ьуз 11е 1 5

<210> 23

<211> 39

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 23

дВаааааддд дсдаВВВВВд дасВдаВВаВ ВаВдасВаВ

<210> 24

<211> 13

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

39

- 29 030421

<400> 24

Уа1 Ьуз Агд О1у Азр РЬе Тгр ТЬг Азр Туг Туг Азр Туг 1 5 10

<210> 25

<211> 336

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 25

даЕаЕЕдЕда ЕдасЕсадЕс ЕссасЕсЕсс сЕдсссдЕса ссссЕддада дссддссЕсс 60

аЕсЕссЕдса ддЕсЕадЕса дадссЕссЕЕ саЕадЕааЕд даЕасаасЕа ЕЕЕддаЕЕдд 120

ЕассЕдсада адссадддса дЕсЕссасас сЕссЕдаЕсЕ аЕЕЕддЕЕЕс ЕасЕсдддсс 180

ЕссддддЕсс сЕдасаддЕЕ садЕддсадЕ ддаЕсаддса садаЕЕЕЕас асЕдааааЕс 240

адсададЕдд аддсЕдадда ЕдЕЕддадЕЕ ЕаЕЕасЕдса ЕдсаддсЕсЕ асааасЕссд 300

ЕддасдЕЕсд дссаадддас сааддЕддаа аЕсааа 336

<210> 26

<211> 112

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 26

Азр 1

11е

Уа1

МеЕ

ТЬг 5

О1п

Бег

Рго

Ьеи

Бег 10

Ьеи

Рго

Уа1

ТЬг

Рго 15

О1у

О1и

Рго

А1а

Бег

11е

Бег

Суз

Агд

Бег

Бег

О1п

Бег

Ьеи

Ьеи

Н1з

Бег

20

25

30

Азп

О1у

Туг

Азп

Туг

Ьеи

Азр

Тгр

Туг

Ьеи

О1п

Ьуз

Рго

О1у

О1п

Бег

35

40

45

Рго

Н1з

Ьеи

Ьеи

11е

Туг

Ьеи

Уа1

Бег

ТЬг

Агд

А1а

Бег

О1у

Уа1

Рго

50

55

60

Азр

Агд

РЬе

Бег

О1у

Бег

О1у

Бег

О1у

ТЬг

Азр

РЬе

ТЬг

Ьеи

Ьуз

11е

65

70

75

80

Бег

Агд

Уа1

О1и

А1а

О1и

Азр

Уа1

О1у

Уа1

Туг

Туг

Суз

МеЕ

О1п

А1а

85

90

95

Ьеи

О1п

ТЬг

Рго

Тгр

ТЬг

РЬе

О1у

О1п

О1у

ТЬг

Ьуз

Уа1

О1и

11е

Ьуз

100

105

110

<210> 27

<211> 33

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 27

сададссЕсс ЕЕсаЕадЕаа ЕддаЕасаас ЕаЕ 33

<210> 28

<211> 11

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

- 30 030421

<220>

<223> Синтетическая

<400> 28

О1п Бег Ьеи Ьеи Няз Бег Азп О1у Туг Азп Туг 1 5 10

<210> 29

<211> 9

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 29

ЕЕддЕЕЕсЕ

<210> 30

<211> 3

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 30

Ьеи Уа1 Бег 1

<210> 31

<211> 27

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 31

аЕдсаддсЕс ЕасааасЕсс дЕддасд

27

<210> 32

<211> 9

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 32

МеЕ О1п А1а Ьеи О1п ТЬг Рго Тгр ТЬг 1 5

<210>	33
<211>	360
<212>	ДНК
<213>	Искусственная
<220>
<223>	Синтетическая

- 31 030421

<400> 33

даадЕдсадс ЕддЕддадЕс Едддддаддс ЕЕддЕдсадс сЕддсаддЕс ссЕдадасЕс 60

ЕссЕдЕдсад ссЕсЕддаЕЕ сассЕЕЕдаЕ даЕЕаЕдсса ЕдсасЕдддЕ ссддсаадсЕ 120

ссадддаадд дссЕддадЕд ддЕсЕсаддЕ аЕЕааЕЕдда аЕадЕдаЕаа ааЕадссЕаЕ 180

дсддасЕсЕд Едаадддссд аЕЕсассаЕс Ессададаса асдссдадаа сЕсссЕдЕЕЕ 240

сЕдсаааЕда аЕадЕсЕдад ассЕдаддас асддссЕЕдЕ аЕЕасЕдЕдЕ аааааддддс 300

даЕЕЕЕЕдда сЕдаЕЕаЕЕа ЕдасЕаЕЕдд ддссадддаа сссЕддЕсас сдЕсЕссЕсЕ 360

<210> 34

<211> 120

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 34

О1и

Уа1

О1п

Ьеи

Уа1

О1и

Бег

О1у

О1у

О1у

Ьеи

Уа1

О1п

Рго

О1у

Агд

1

5

10

15

Бег

Ьеи

Агд

Ьеи

Бег

Суз

А1а

А1а

Бег

О1у

РЬе

ТЬг

РЬе

Азр

Азр

Туг

20

25

30

А1а

МеЕ

Нчз

Тгр

Уа1

Агд

О1п

А1а

Рго

О1у

Ьуз

О1у

Ьеи

О1и

Тгр

Уа1

35

40

45

Бег

О1у

11е

Азп

Тгр

Азп

Бег

Азр

Ьуз

11е

А1а

Туг

А1а

Азр

Бег

Уа1

50

55

60

Ьуз

О1у

Агд

РЬе

ТЬг

11е

Бег

Агд

Азр

Азп

А1а

О1и

Азп

Бег

Ьеи

РЬе

65

70

75

80

Ьеи

О1п

МеЕ

Азп

Бег

Ьеи

Агд

Рго

О1и

Азр

ТЬг

А1а

Ьеи

Туг

Туг

Суз

85

90

95

Уа1

Ьуз

Агд

О1у

Азр

РЬе

Тгр

ТЬг

Азр

Туг

Туг

Азр

Туг

Тгр

О1у

О1п

100

105

110

О1у

ТЬг

Ьеи

Уа1

ТЬг

Уа1

Бег

Бег

115

120

<210> 35

<211> 24

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 35

ддаЕЕсассЕ ЕЕдаЕдаЕЕа Едсс 24

<210> 36

<211> 8

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 36

О1у РЬе ТЬг РЬе Азр Азр Туг А1а 1 5

<210> 37 <211> 24

- 32 030421

24

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 37

аЬЬааЬЬдда аЬадЬдаЬаа ааЬа

<210>	38
<211>	8
<212>	РКТ
<213>	Искусственная
<220>
<223>	Синтетическая

последовательность

<400> 38

11е Азп Тгр Азп Зег Азр Ьуз 11е 1 5

<210> 39

<211> 39

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 39

дЬаааааддд дсдаЬЬЬЬЬд дасЬдаЬЬаЬ ЬаЬдасЬаЬ

39

<210> 40

<211> 13

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 40

Уа1 Ьуз Агд О1у Азр РЬе Тгр ТЬг Азр Туг Туг Азр Туг 1 5 10

<210> 41

<211> 336

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 41

даЬаЬЬдЬда ЬдасЬсадЬс ЬссасЬсЬсс сЬдсссдЬса ссссЬддада дссддссЬсс 60

аЬсЬссЬдса ддЬсЬадЬса дадссЬссЬЬ саЬадЬааЬд дасасаасЬа ЬЬЬддаЬЬдд 120

ЬассЬдсада адссадддса дЬсЬссасас сЬссЬдаЬсЬ аЬЬЬддЬЬЬс ЬааЬсдддсс 180

ЬссддддЬсс сЬдасаддЬЬ садЬддсадЬ ддаЬсаддса садаЬЬЬЬас асЬдааааЬс 240

адсададЬдд аддсЬдадда ЬдЬЬддадЬЬ ЬаЬЬасЬдса ЬасаддсЬсЬ асааасЬссд 300

ЬддасдЬЬсд дссаадддас сааддЬддаа аЬсааа 336

<210> 42

- 33 030421

<211> 112

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 42

Азр 1

11е

Уа1

МеЕ

ТЬг 5

О1п

Бег

Рго

Ьеи

Бег 10

Ьеи

Рго

Уа1

ТЬг

Рго 15

О1у

О1и

Рго

А1а

Бег

11е

Бег

Суз

Агд

Бег

Бег

О1п

Бег

Ьеи

Ьеи

Нчз

Бег

20

25

30

Азп

О1у

Нчз

Азп

Туг

Ьеи

Азр

Тгр

Туг

Ьеи

О1п

Ьуз

Рго

О1у

О1п

Бег

35

40

45

Рго

Нчз

Ьеи

Ьеи

11е

Туг

Ьеи

Уа1

Бег

Азп

Агд

А1а

Бег

О1у

Уа1

Рго

50

55

60

Азр

Агд

РЬе

Бег

О1у

Бег

О1у

Бег

О1у

ТЬг

Азр

РЬе

ТЬг

Ьеи

Ьуз

11е

65

70

75

80

Бег

Агд

Уа1

О1и

А1а

О1и

Азр

Уа1

О1у

Уа1

Туг

Туг

Суз

11е

О1п

А1а

85

90

95

Ьеи

О1п

ТЬг

Рго

Тгр

ТЬг

РЬе

О1у

О1п

О1у

ТЬг

Ьуз

Уа1

О1и

11е

Ьуз

100

105

110

<210> 43

<211> 33

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 43

сададссЕсс ЕЕсаЕадЕаа Еддасасаас ЕаЕ 33

<210> 44

<211> 11

<212> РКТ

<213>	Искусственная	последовательность
<220>
<223>	Синтетическая
<400>	44
О1п Бег Ьеи Ьеи Нтз	Бег Азп О1у Н1з Азп Туг
1	5	10

<210> 45

<211> 9

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 45

ЕЕддЕЕЕсЕ

<210> 46

<211> 3

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

9

- 34 030421

<220>

<223> Синтетическая

<400> 46

Ьеи Уа1 Бег 1

<210> 47

<211> 27

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 47

аЕасаддсЕс ЕасааасЕсс дЕддасд 27

<210> 48

<211> 9

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 48

11е Ο1η А1а Ьеи Ο1η ТНг Рго Тгр ТНг 1 5

<210> 49

<211> 357

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 49

саддЕдсадс ЕдсаддадЕс дддсссадда сЕддЕдсадс сЕЕсасадас ссЕдЕсссЕс 60

ассЕдсасЕд ЕсЕсЕддЕдд сЕссдЕсадс адЕддЕдасЕ асЕасЕддад сЕддаЕссдс 120

садсасссад ддаадддссЕ ддадЕддаЕЕ ддасасаЕсЕ аЕЕасадЕдд даЕсассЕас 180

ЕасаасссдЕ сссЕсдадад ЕсдадЕЕасс аЕаасасЕдд асасдЕсЕаа даассадЕЕс 240

ЕсссЕдаасс ЕдадаЕсЕдЕ дасЕдссдсд дасасддссд ЕдсаЕЕасЕд Едсдадаасд 300

дсЕаЕааЕЕд даасЕаЕдда саасЕддддс сддддаассс ЕддЕсассдЕ сЕссЕса 357

<210> 50

<211> 119

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 50

Ο1η Уа1 Ο1η Ьеи

1

ТНг Ьеи Бег Ьеи

20

Азр Туг Туг Тгр

Ο1η	О1и	Бег	О1у
5
ТНг	Суз	ТНг	Уа1
Бег	Тгр	11е	Агд

Рго	О1у Ьеи 10	Уа1
Бег	О1у	О1у	Бег
25
Ο1η	Нтз	Рго	О1у

Ο1η	Рго	Бег 15	Ο1η
Уа1	Бег 30	Бег	О1у
Ьуз	О1у	Ьеи	О1и

- 35 030421

35

40

45

Тгр

11е

О1у

Н1з

11е

Туг

Туг

Зег

О1у

11е

ТЬг

Туг

Туг

Азп

Рго

Зег

50

55

60

Ьеи

О1и

Зег

Агд

Уа1

ТЬг

11е

ТЬг

Ьеи

Азр

ТЬг

Зег

Ьуз

Азп

О1п

РЬе

65

70

75

80

Зег

Ьеи

Азп

Ьеи

Агд

Зег

Уа1

ТЬг

А1а

А1а

Азр

ТЬг

А1а

Уа1

Н1з

Туг

85

90

95

Суз

А1а

Агд

ТЬг

А1а

11е

11е

О1у

ТЬг

МеВ

Азр

Азп

Тгр

О1у

Агд

О1у

100

105

110

ТЬг

Ьеи

Уа1

ТЬг

Уа1

Зег

Зег

115

<210>	51
<211>	30
<212>	ДНК
<213>	Искусственная
<220>
<223>	Синтетическая

последовательность

<400> 51

ддВддсВссд ВсадсадВдд ВдасВасВас

<210> 52

<211> 10

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 52

О1у О1у Зег Уа1 Зег Зег О1у Азр Туг Туг 1 5 10

<210> 53

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 53

аВсВаВВаса дВдддаВсас с

30

21

<210> 54

<211> 7

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 54

11е Туг Туг Зег О1у 11е ТЬг 1 5

<210> 55 <211> 33

- 36 030421

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 55

дсдадаасдд сЕаЕааЕЕдд аасЕаЕддас аас 33

<210> 56

<211> 11

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 56

А1а Агд ТЪг А1а 11е 11е О1у ТЪг МеЕ Азр Азп 1 5 10

<210> 57

<211> 318

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 57

даааЕадЕда ЕдасдсадЕс Ессадссасс сЕдЕсЕдЕдЕ сЕссадддда аададссасЕ 60

сЕсЕссЕдса дддссадЕса дадЕдЕЕадс адсаасЕЕад ссЕддЕасса дсадааассЕ 120

ддссаддсЕс ссаддсЕссЕ саЕсЕаЕдаЕ дсаЕссасса дддссасЕдд ЕЕЕсссадсс 180

аддЕЕсадЕд дсадЕдддЕс Едддасадаа ЕЕсасЕсЕса ссаЕсадсад ссЕдсадЕсЕ 240

даадаЕЕЕЕд садЕЕЕаЕЕа сЕдЕсадсаа ЕаЕааЕассЕ ддЕддасдЕЕ сддссааддд 300

ассааддЕдд аааЕсааа 318

<210> 58

<211> 106

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 58

О1и 1

11е

Уа1

МеЕ

ТЪг 5

О1п

Бег

Рго

А1а

ТЪг 10

Ьеи

Бег

Уа1

Бег

Рго 15

О1у

О1и

Агд

А1а

ТЪг

Ьеи

Бег

Суз

Агд

А1а

Бег

О1п

Бег

Уа1

Бег

Бег

Азп

20

25

30

Ьеи

А1а

Тгр

Туг

О1п

О1п

Ьуз

Рго

О1у

О1п

А1а

Рго

Агд

Ьеи

Ьеи

11е

35

40

45

Туг

Азр

А1а

Бег

ТЪг

Агд

А1а

ТЪг

О1у

РЪе

Рго

А1а

Агд

РЪе

Бег

О1у

50

55

60

Бег

О1у

Бег

О1у

ТЪг

О1и

РЪе

ТЪг

Ьеи

ТЪг

11е

Бег

Бег

Ьеи

О1п

Бег

65

70

75

80

О1и

Азр

РЪе

А1а

Уа1

Туг

Туг

Суз

О1п

О1п

Туг

Азп

ТЪг

Тгр

Тгр

ТЪг

85

90

95

РЪе

О1у

О1п

О1у

ТЪг

Ьуз

Уа1

О1и

11е

Ьуз

100

105

- 37 030421

18

<210> 59

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 59

сададЕдЕЕа дсадсаас

<210>	60
<211>	6
<212>	РКТ
<213>	Искусственная
<220>
<223>	Синтетическая

последовательность

<400> 60

О1п Бег Уа1 Бег Бег Азп 1 5

<210> <211> <212> <213>	61 9 ДНК Искусственная
<220> <223>	Синтетическая
<400>	61
даЕдсаЕсс

последовательность

<210> 62

<211> 3

<212> РКТ

<213> Искусственная

последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 62 Азр А1а Бег

1

<210> 63

<211> 24

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 63

садсааЕаЕа аЕассЕддЕд дасд

<210> 64

<211> 8

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

24

- 38 030421

<220>

<223> Синтетическая

<400> 64

О1п О1п Туг Азп ТЬг Тгр Тгр ТЬг 1 5

<210> 65

<211> 360

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 65

даддЕдсадс ЕддЕддадЕс Едддддаддс ЕЕддЕасадс сЕддддддЕс ссЕдадасЕс 60

ЕссЕдЕдсад ссЕсЕддаЕЕ сассЕЕсадЕ адЕЕасдаса ЕдсасЕдддЕ ссдссааасЕ 120

асаддаааад дЕсЕададЕд ддЕсЕсаддЕ аЕЕддЕасЕд сЕддадаЕас аЕасЕаЕсса 180

ддсЕссдЕда адддссдаЕЕ сассаЕсЕсс ададаадаЕд ссаадааЕЕс ссЕдЕаЕсЕЕ 240

саааЕдааЕа дссЕдададс сддддасасд дсЕдЕаЕаЕЕ асЕдЕдсаад адЕдддаЕаЕ 300

дасЕддаасЕ ЕсдЕсдсаЕЕ ЕдасЕасЕдд ддссадддаа сссЕддЕсас сдЕсЕссЕса 360

<210> 66

<211> 120

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 66

О1и

Уа1

О1п

Ьеи

Уа1

О1и

Бег

О1у

О1у

О1у

Ьеи

Уа1

О1п

Рго

О1у

О1у

1

5

10

15

Бег

Ьеи

Агд

Ьеи

Бег

Суз

А1а

А1а

Бег

О1у

РЬе

ТЬг

РЬе

Бег

Бег

Туг

20

25

30

Азр

МеЕ

НФз

Тгр

Уа1

Агд

О1п

ТЬг

ТЬг

О1у

Ьуз

О1у

Ьеи

О1и

Тгр

Уа1

35

40

45

Бег

О1у

11е

О1у

ТЬг

А1а

О1у

Азр

ТЬг

Туг

Туг

Рго

О1у

Бег

Уа1

Ьуз

50

55

60

О1у

Агд

РЬе

ТЬг

11е

Бег

Агд

О1и

Азр

А1а

Ьуз

Азп

Бег

Ьеи

Туг

Ьеи

65

70

75

80

О1п

МеЕ

Азп

Бег

Ьеи

Агд

А1а

О1у

Азр

ТЬг

А1а

Уа1

Туг

Туг

Суз

А1а

85

90

95

Агд

Уа1

О1у

Туг

Азр

Тгр

Азп

РЬе

Уа1

А1а

РЬе

Азр

Туг

Тгр

О1у

О1п

100

105

110

О1у

ТЬг

Ьеи

Уа1

ТЬг

Уа1

Бег

Бег

115

120

<210> 67

<211> 24

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 67

ддаЕЕсассЕ ЕсадЕадЕЕа сдас 24

- 39 030421

<210> <211> <212> <213>

68 8 РКТ Искусственная последовательность

<220> <223>

Синтетическая

<400> 68

О1у РИе ТИг РИе Зег Зег Туг Азр

1	5
<210> <211> <212> <213>	69 21 ДНК Искусственная последовательность

<220> <223>

Синтетическая

<400> 69

аЕЕддЕасЕд сЕддадаЕас а 21

<210> <211> <212> <213>

70 7 РКТ Искусственная последовательность

<220> <223>

Синтетическая

<400> 70

11е О1у ТИг А1а О1у Азр ТИг 1 5

<210> <211> <212> <213>

71 42 ДНК Искусственная последовательность

<220> <223>

Синтетическая

<400> 71

дсаададЕдд даЕаЕдасЕд даасЕЕсдЕс дсаЕЕЕдасЕ ас 42

<210> <211> <212> <213>

72 14 РКТ Искусственная последовательность

<220> <223>

Синтетическая

<400> 72

А1а Агд Уа1 О1у Туг Азр Тгр Азп РИе Уа1 А1а РИе Азр Туг 1 5 10

<210> 73

- 40 030421

<211> 336

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 73

даСаССдСда СдасСсадСс СссасСсСсс сСдсссдСса ссссСддада дссддссСсс 60

аСсСссСдса ддСсСадСса дадссСссСд саСадСааСд даСасаасСа СССддаССдд 120

СассСдсада адссадддса дСсдссасад сСссСдаСсс асССддСсСс СаССсдддсс 180

СссддддСсс сСдасаддСС садСддсадС ддаСсаддса садаССССас асССааааСс 240

адсададСдд аддсСдадда СдССдддаСС СаССасСдса СдсаадсСсС СсааасСссд 300

СддасдССсд дссаадддас сааддСддаа аСсааа 336

<210> 74

<211> 112

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 74

Азр 1

11е

Уа1

МеС

ТЬг 5

О1п

Бег

Рго

Ьеи

Бег 10

Ьеи

Рго

Уа1

ТЬг

Рго 15

О1у

О1и

Рго

А1а

Бег

11е

Бег

Суз

Агд

Бег

Бег

О1п

Бег

Ьеи

Ьеи

Нчз

Бег

20

25

30

Азп

О1у

Туг

Азп

Туг

Ьеи

Азр

Тгр

Туг

Ьеи

О1п

Ьуз

Рго

О1у

О1п

Бег

35

40

45

Рго

О1п

Ьеи

Ьеи

11е

Нчз

Ьеи

Уа1

Бег

11е

Агд

А1а

Бег

О1у

Уа1

Рго

50

55

60

Азр

Агд

РЬе

Бег

О1у

Бег

О1у

Бег

О1у

ТЬг

Азр

РЬе

ТЬг

Ьеи

Ьуз

11е

65

70

75

80

Бег

Агд

Уа1

О1и

А1а

О1и

Азр

Уа1

О1у

11е

Туг

Туг

Суз

МеС

О1п

А1а

85

90

95

Ьеи

О1п

ТЬг

Рго

Тгр

ТЬг

РЬе

О1у

О1п

О1у

ТЬг

Ьуз

Уа1

О1и

11е

Ьуз

100

105

110

<210>	75
<211>	33
<212>	ДНК
<213>	Искусственная
<220>
<223>	Синтетическая

последовательность

<400> 75

сададссСсс СдсаСадСаа СддаСасаас СаС

33

<210> 76

<211> 11

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 76

О1п Бег Ьеи Ьеи НФз Бег Азп О1у Туг Азп Туг

1 5 10

- 41 030421

9

<210> 77

<211> 9

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 77

ЕЕддЕсЕсЕ

<210> 78

<211> 3

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 78

Ьеи Уа1 Бег 1

<210> 79

<211> 27

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 79

аЕдсаадсЕс ЕЕсааасЕсс дЕддасд 27

<210>	80
<211>	9
<212>	РКТ
<213>	Искусственная
<220>
<223>	Синтетическая

последовательность

<400> 80

МеЕ О1п А1а Беи О1п ТЬг Рго Тгр ТЬг 1 5

<210> 81

<211> 357

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 81

саддЕдсадс ЕдсаддадЕс дддсссадда сЕддЕдаадс сЕЕсасадас ссЕдЕсссЕс 60

ассЕдсасЕд ЕсЕсЕддЕдд сЕссдЕсадс адЕддЕдаЕЕ асЕасЕддад сЕддаЕссдс 120

садсасссад ддаадддссЕ ддасЕддаЕЕ дддсасаЕсЕ аЕЕасадЕдд дадсассЕас 180

ЕасаасссдЕ сссЕсаадад ЕсдадЕЕасс аЕаЕсасЕад асасдЕсЕаа даассадЕЕс 240

ЕсссЕдаадс ЕдаасЕсЕдЕ дасЕдссдсд дасасддссд ЕдЕаЕЕасЕд Едсдадаасд 300

- 42 030421

дсЕаЕаасЕд даасЕаЕдда сЕасЕддддс садддаассс ЕддЕсассдЕ сЕссЕса 357

<210> 82

<211> 119

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 82

Ο1η

Уа1

Ο1η

Ьеи

Ο1η

О1и

Бег

О1у

Рго

О1у

Ьеи

Уа1

Ьуз

Рго

Бег

Ο1η

1

5

10

15

ТНг

Ьеи

Бег

Ьеи

ТНг

Суз

ТНг

Уа1

Бег

О1у

О1у

Бег

Уа1

Бег

Бег

О1у

20

25

30

Азр

Туг

Туг

Тгр

Бег

Тгр

11е

Агд

Ο1η

Н1з

Рго

О1у

Ьуз

О1у

Ьеи

Азр

35

40

45

Тгр

11е

О1у

Н1з

11е

Туг

Туг

Бег

О1у

Бег

ТНг

Туг

Туг

Азп

Рго

Бег

50

55

60

Ьеи

Ьуз

Бег

Агд

Уа1

ТНг

11е

Бег

Ьеи

Азр

ТНг

Бег

Ьуз

Азп

Ο1η

РНе

65

70

75

80

Бег

Ьеи

Ьуз

Ьеи

Азп

Бег

Уа1

ТНг

А1а

А1а

Азр

ТНг

А1а

Уа1

Туг

Туг

85

90

95

Суз

А1а

Агд

ТНг

А1а

11е

ТНг

О1у

ТНг

МеЕ

Азр

Туг

Тгр

О1у

Ο1η

О1у

100

105

110

ТНг

Ьеи

Уа1

ТНг

Уа1

Бег

Бег

115

<210>	83
<211>	30
<212>	ДНК
<213>	Искусственная
<220>
<223>	Синтетическая

последовательность

<400> 83

ддЕддсЕссд ЕсадсадЕдд ЕдаЕЕасЕас

30

<210> 84

<211> 10

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 84

О1у О1у Бег Уа1 Бег Бег О1у Азр Туг Туг 1 5 10

<210> 85

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 85

аЕсЕаЕЕаса дЕдддадсас с 21

- 43 030421

<210>	86
<211>	7
<212>	РКТ
<213>	Искусственная
<220>
<223>	Синтетическая

последовательность

<400> 86

11е Туг Туг Бег О1у Бег ТЪг 1 5

<210> 87

<211> 33

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 87

дсдадаасдд сЕаЕаасЕдд аасЕаЕддас Еас 33

<210> 88

<211> 11

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 88

А1а Агд ТЪг А1а 11е ТЪг О1у ТЪг МеЕ Азр Туг 1 5 10

<210> 89

<211> 318

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 89

даааЕадЕда ЕдасдсадЕс Ессадссасс сЕдЕсЕдЕдЕ сЕдсадддда дададссасс 60

сЕсЕссЕдса дддссадЕса дадЕдЕЕадс адсаасЕЕад ссЕддЕЕсса дсадааассЕ 120

ддссаддсЕс ссаддсЕссЕ саЕсЕаЕдаЕ дсаЕсЕасса дддссасЕдд саЕсссадсс 180

аддЕЕсадЕд дсадЕдддЕс Едддасадад ЕЕсасЕсЕса ЕсаЕсадсад ссЕдсадЕсЕ 240

даадаЕЕЕЕд сасЕЕЕаЕЕа сЕдЕсадсад ЕаЕааЕадсЕ ддЕддасдЕЕ сддссааддд 300

ассааддЕдд аааЕсааа 318

<210> 90

<211> 106

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 90

- 44 030421

О1и

11е

Уа1

МеЕ

ТЬг

О1п

Бег

Рго

А1а

ТЬг

Ьеи

Бег

Уа1

Бег

А1а

О1у

1

5

10

15

О1и

Агд

А1а

ТЬг

Ьеи

Бег

Суз

Агд

А1а

Бег

О1п

Бег

Уа1

Бег

Бег

Азп

20

25

30

Ьеи

А1а

Тгр

РЬе

О1п

О1п

Ьуз

Рго

С1у

О1п

А1а

Рго

Агд

Ьеи

Ьеи

11е

35

40

45

Туг

Азр

А1а

Бег

ТЬг

Агд

А1а

ТЬг

С1у

11е

Рго

А1а

Агд

РЬе

Бег

О1у

50

55

60

Бег

О1у

Бег

О1у

ТЬг

О1и

РЬе

ТЬг

Ьеи

11е

11е

Бег

Бег

Ьеи

О1п

Бег

65

70

75

80

О1и

Азр

РЬе

А1а

Ьеи

Туг

Туг

Суз

О1п

О1п

Туг

Азп

Бег

Тгр

Тгр

ТЬг

85

90

95

РЬе

О1у

О1п

О1у

ТЬг

Ьуз

Уа1

О1и

11е

Ьуз

100

105

<210> 91

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная

<220>

<223> Синтетическая

<400> 91

сададЕдЕЕа дсадсаас

последовательность

18

<210> 92

<211> 6

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 92

О1п Бег Уа1 Бег Бег Азп 1 5

<210> 93

<211> 9

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 93

даЕдсаЕсЕ

<210> 94

<211> 3

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 94 Азр А1а Бег

1

- 45 030421

<210> 95

<211> 24

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 95

садсадСаСа аСадсСддСд дасд 24

<210>	96
<211>	8
<212>	РКТ
<213>	Искусственная
<220>
<223>	Синтетическая

последовательность

<400> 96

Ο1η Ο1η Туг Азп Зег Тгр Тгр ТИг 1 5

<210> 97

<211> 363

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 97

даддСдсадс СддСддадСс Сдддддаддс ССддСдсадс сСддсдддСс ссСдадасСс 60

СссСдСдсад ссСсСддаСС сассСССдаС даССССдсса ССсасСдддС ссддсааасС 120

ссадддаддд дссСддадСд ддСсСсаддС сССадССдда аСадСдсССа саСадссСаС 180

дсддасСсСд Сдаадддссд аССсассаСс Сссададаса асдссаадда сСсссСсСаС 240

сСдсаааСда асадСсСдад ассСдаддас асддссССдС аССасСдСдС аааадаСаса 300

дасаСасасс СССддСССсС сСССдасССс Сддддссадд даасссСддС сассдСсСсс 360

Сса 363

<210> 98

<211> 121

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 98

О1и

Уа1

Ο1η

Ьеи

Уа1

О1и

Зег

О1у

О1у

О1у

Ьеи

Уа1

Ο1η

Рго

О1у

О1у

1

5

10

15

Зег

Ьеи

Агд

Ьеи

Зег

Суз

А1а

А1а

Зег

О1у

РЬе

ТЬг

РЬе

Азр

Азр

РЬе

20

25

30

А1а

11е

Нчз

Тгр

Уа1

Агд

Ο1η

ТЬг

Рго

О1у

Агд

О1у

Ьеи

О1и

Тгр

Уа1

35

40

45

Зег

О1у

Ьеи

Зег

Тгр

Азп

Зег

А1а

Туг

11е

А1а

Туг

А1а

Азр

Зег

Уа1

50

55

60

Ьуз

О1у

Агд

РЬе

ТЬг

11е

Зег

Агд

Азр

Азп

А1а

Ьуз

Азр

Зег

Ьеи

Туг

65

70

75

80

Ьеи

Ο1η

МеС

Азп

Зег

Ьеи

Агд

Рго

О1и

Азр

ТЬг

А1а

Ьеи

Туг

Туг

Суз

85

90

95

- 46 030421

Уа1 Ьуз Азр ТЬг Азр 11е Нтз Ьеи Тгр РЬе Ьеи РЬе Азр РЬе Тгр О1у

105

110

100

О1п О1у ТЬг Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 Бег Бег

	115		120
<210>	99
<211>	24
<212>	ДНК
<213>	Искусственная	последователь:
<220>
<223>	Синтетическая
<400>	99
ддаЬЬсассЬ ЬЬдаЬдаЬЬЬ Ьдсс
<210>	100
<211>	8
<212>	РКТ
<213>	Искусственная	последователь
<220>
<223>	Синтетическая
<400>	100
О1у РЬе ТЬг РЬе Азр	Азр РЬе	А1а
1	5
<210>	101
<211>	24
<212>	ДНК
<213>	Искусственная	последователь
<220>
<223>	Синтетическая
<400>	101
сЬЬадЬЬдда аЬадЬдсЬЬа саЬа
<210>	102
<211>	8
<212>	РКТ
<213>	Искусственная	последователь
<220>
<223>	Синтетическая
<400>	102
Ьеи Бег Тгр Азп Бег	А1а Туг	11е
1	5
<210>	103
<211>	42
<212>	ДНК
<213>	Искусственная	последователь
<220>
<223>	Синтетическая
<400>	103

24

24

- 47 030421

дЬаааадаЬа садасаЬаса ссЬЬЬддЬЬЬ сЬсЬЬЬдасЬ Ьс

42

<210> 104

<211> 14

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 104

Уа1 Ьуз Азр ТЪг Азр 11е НФз Ьеи Тгр РЪе Ьеи РЪе Азр РЪе 1 5 10

<210>	105
<211>	318
<212>	ДНК
<213>	Искусственная
<220>
<223>	Синтетическая

последовательность

<400> 105

дасаЬссада ЬдасссадЬс ЬссЬЬссасс сЬдЬсЬдсаЬ сЬдЬаддада сададЬсасс 60

аЬсасЬЬдсс дддссадЬса дадЬаЬЬадЬ адЬЬддЬЬдд ссЬддЬаЬса асадааасса 120

дддааадссс сЬааасЬссЬ даЬсЬаЬаад дсдЬсЬадЬЬ ЬадааадЬдд ддЬсссаЬсд 180

аддЬЬсадсд дсадЬддаЬс Ьдддасадаа ЬЬсасЬсЬса ссаЬсадсад ссЬдсадссЬ 240

даЬдаЬЬЬЬд саасЬЬаЬЬа сЬдссаасаа ЬаЬааЬадЬЬ аЬЬсдасдЬЬ сддссааддд 300

асасдасЬдд адаЬЬааа 318

<210> 106

<211> 106

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 106

Азр 1

11е

О1п

МеЬ

ТЪг 5

О1п

Бег

Рго

Бег

ТЪг 10

Ьеи

Бег

А1а

Бег

Уа1 15

О1у

Азр

Агд

Уа1

ТЪг

11е

ТЪг

Суз

Агд

А1а

Бег

О1п

Бег

11е

Бег

Бег

Тгр

20

25

30

Ьеи

А1а

Тгр

Туг

О1п

О1п

Ьуз

Рго

О1у

Ьуз

А1а

Рго

Ьуз

Ьеи

Ьеи

11е

35

40

45

Туг

Ьуз

А1а

Бег

Бег

Ьеи

О1и

Бег

О1у

Уа1

Рго

Бег

Агд

РЪе

Бег

О1у

50

55

60

Бег

О1у

Бег

О1у

ТЪг

О1и

РЪе

ТЪг

Ьеи

ТЪг

11е

Бег

Бег

Ьеи

О1п

Рго

65

70

75

80

Азр

Азр

РЪе

А1а

ТЪг

Туг

Туг

Суз

О1п

О1п

Туг

Азп

Бег

Туг

Бег

ТЪг

85

90

95

РЪе

О1у

О1п

О1у

ТЪг

Агд

Ьеи

О1и

11е

Ьуз

100

105

<210> 107

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

- 48 030421

18

<400> 107

сададЕаЕЕа дЕадЕЕдд

<210>	108
<211>	6
<212>	РКТ
<213>	Искусственная
<220>
<223>	Синтетическая

последовательность

<400> 108

О1п Бег 11е Бег Бег Тгр 1 5

<210>	109
<211>	9
<212>	ДНК
<213>	Искусственная
<220>
<223>	Синтетическая

последовательность

<400> 109 ааддсдЕсЕ

<210>	110
<211>	3
<212>	РКТ
<213>	Искусственная
<220>
<223>	Синтетическая

последовательность

<400> 110 Ьуз А1а Бег

1

<210> 111

<211> 24

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 111

саасааЕаЕа аЕадЕЕаЕЕс дасд

24

<210> 112

<211> 8

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 112

О1п О1п Туг Азп Бег Туг Бег ТЬг 1 5

- 49 030421

<210> 113

<211> 366

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 113

даддЕдсадс ЕддЕддадЕс Едддддаддд ЕЕддЕасадс сЕддддддЕс ссЕдадасЕс 60

ЕссЕдЕдсад ссЕсЕддаЕЕ сассЕЕЕадс адсЕаЕдаса ЕдадсЕдддЕ ссдссаддсЕ 120

ссадддаадд ддсЕддадЕд ддЕсЕсаддЕ аЕсадЕддЕа дЕддадаЕад сасаЕасЕас 180

дсаддсЕссд Едаадддссд дЕЕсассаЕс Ессададаса аЕЕссаадаа сасЕсЕдЕаЕ 240

сЕдсаааЕда асадссЕдад адссдаддас асддссдЕаЕ аЕЕасЕдЕдс дЕаЕдасЕас 300

адЕаасЕасЕ дддассасЕа сддЕаЕддас дЕсЕддддсс аадддассас ддЕсассдЕс 360

ЕссЕса 366

<210> 114

<211> 122

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 114

О1и

Уа1

О1п

Ьеи

Уа1

О1и

Бег

О1у

О1у

О1у

Беи

Уа1

О1п

Рго

О1у

О1у

1

5

10

15

Бег

Беи

Агд

Ьеи

Бег

Суз

А1а

А1а

Бег

О1у

РЬе

ТЬг

РЬе

Бег

Бег

Туг

20

25

30

Азр

МеЕ

Бег

Тгр

Уа1

Агд

О1п

А1а

Рго

О1у

Ьуз

О1у

Беи

О1и

Тгр

Уа1

35

40

45

Бег

О1у

11е

Бег

О1у

Бег

О1у

Азр

Бег

ТЬг

Туг

Туг

А1а

О1у

Бег

Уа1

50

55

60

Ьуз

О1у

Агд

РЬе

ТЬг

11е

Бег

Агд

Азр

Азп

Бег

Ьуз

Азп

ТЬг

Беи

Туг

65

70

75

80

Беи

О1п

МеЕ

Азп

Бег

Беи

Агд

А1а

О1и

Азр

ТЬг

А1а

Уа1

Туг

Туг

Суз

85

90

95

А1а

Туг

Азр

Туг

Бег

Азп

Туг

Тгр

Азр

Ηΐ3

Туг

О1у

МеЕ

Азр

Уа1

Тгр

100

105

110

О1у

О1п

О1у

ТЬг

ТЬг

Уа1

ТЬг

Уа1

Бег

Бег

115

120

<210> 115

<211> 24

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 115

ддаЕЕсассЕ ЕЕадсадсЕа Едас 24

<210> 116

<211> 8

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

- 50 030421

<223> Синтетическая

<400> 116

О1у РЬе ТЬг РЬе Зег Зег Туг Азр

1	5
<210> <211> <212> <213>	117 24 ДНК Искусственная последовательность

<220> <223>

Синтетическая

<400> 117

аЕсадЕддЕа дЕддадаЕад саса 24

<210> <211> <212> <213>

118 8 РКТ Искусственная последовательность

<220> <223>

Синтетическая

<400> 118

11е Зег О1у Зег О1у Азр Зег ТЬг

1	5
<210> <211> <212> <213>	119 45 ДНК Искусственная последовательность

<220> <223>

Синтетическая

<400> 119

дсдЕаЕдасЕ асадЕаасЕа сЕдддассас ЕасддЕаЕдд асдЕс 45

<210> <211> <212> <213>

120 15 РКТ Искусственная последовательность

<220> <223>

Синтетическая

<400> 120

А1а Туг Азр Туг Зег Азп Туг Тгр Азр Нчз Туг О1у МеЕ Азр Уа1 1 5 10 15

<210> <211> <212> <213>

121 321 ДНК Искусственная последовательность

<220> <223>

Синтетическая

- 51 030421

<400> 121

дасаВссада ВдасссадВс ВссВВссасс сВдВсВдсаВ сВдВаддада сададВсасс 60

аВсасВВдсс дддссадВса дадВаВВадВ адсВддВВдд ссВддВаВса дсадааасса 120

дддааадссс сВаадсВссВ даВсВаВаад дсдВсВадВВ ВадааадВдд ддВсссаВса 180

аддВВсадсд дсадВддаВс Вдддасадаа ВВсасВсВса ссаВсадсад ссВдсадссВ 240

даВдаВВВВд саасВВаВВа сВдссаасад ВаВааВасВВ аВВсВсддас дВВсддссаа 300

дддассаадд ВддаааВсаа а 321

<210> 122

<211> 107

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 122

Азр 1

11е

О1п

МеВ

ТЬг 5

О1п

Зег

Рго

Зег

ТЬг 10

Ьеи

Зег

А1а

Зег

Уа1 15

О1у

Азр

Агд

Уа1

ТЬг

11е

ТЬг

Суз

Агд

А1а

Зег

О1п

Зег

11е

Зег

Зег

Тгр

20

25

30

Ьеи

А1а

Тгр

Туг

О1п

О1п

Ьуз

Рго

О1у

Ьуз

А1а

Рго

Ьуз

Ьеи

Ьеи

11е

35

40

45

Туг

Ьуз

А1а

Зег

Зег

Ьеи

О1и

Зег

О1у

Уа1

Рго

Зег

Агд

РЬе

Зег

О1у

50

55

60

Зег

О1у

Зег

О1у

ТЬг

О1и

РЬе

ТЬг

Ьеи

ТЬг

11е

Зег

Зег

Ьеи

О1п

Рго

65

70

75

80

Азр

Азр

РЬе

А1а

ТЬг

Туг

Туг

Суз

О1п

О1п

Туг

Азп

ТЬг

Туг

Зег

Агд

85

90

95

ТЬг

РЬе

О1у

О1п

О1у

ТЬг

Ьуз

Уа1

О1и

11е

Ьуз

100

105

<210>	123
<211>	18
<212>	ДНК
<213>	Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 123

сададВаВВа дВадсВдд

18

<210> <211> <212> <213>	124 6 РКТ Искусственная	последовательность
<220>
<223>	Синтетическая
<400>	124
О1п Зег 11е Зег Зег	Тгр
1	5

<210> 125

<211> 9

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

- 52 030421

9

<223> Синтетическая

<400> 125

ааддсдЕсЕ

<210> 126

<211> 3

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 126

Ьуз А1а Бег 1

<210> 127

<211> 27

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 127

саасадЕаЕа аЕасЕЕаЕЕс Есддасд

27

<210>	128
<211>	9
<212>	РКТ
<213>	Искусственная
<220>
<223>	Синтетическая

последовательность

<400> 128

О1п О1п Туг Азп ТЬг Туг Бег Агд ТЬг 1 5

<210> 129

<211> 360

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 129

саддЕдсадс ЕдсаддадЕс дддсссадда сЕддЕдаадс сЕЕсасадас ссЕдЕсссЕс 60

ассЕдсасЕд ЕсЕсЕддЕдд сЕссаЕсадс адЕддЕдаЕЕ асЕасЕддаа сЕддаЕссдс 120

садЕасссад ддаадддссЕ ддадЕЕдаЕЕ ддсЕасаЕсЕ аЕЕасадЕдд ааЕсассЕас 180

ЕасаасссдЕ сссЕсаадад ЕсдасЕЕасс аЕЕЕсаЕЕад асасдЕсЕаа даассадЕЕс 240

ЕсссЕдаадс ЕдадЕЕсЕдЕ дасЕдссдсд дасасддссд ЕдЕаЕЕасЕд ЕдсдададаЕ 300

ададЕддаас ЕасдддсЕЕЕ ЕдаЕаЕсЕдд ддссааддда сааЕддЕсас сдЕсЕсЕЕса 360

<210> 130 <211> 120 <212> РКТ

<213> Искусственная

последовательность

- 53 030421

<220>

<223> Синтетическая

<400> 130

О1п

Уа1

О1п

Ьеи

О1п

О1и

Бег

О1у

Рго

О1у

Ьеи

Уа1

Ьуз

Рго

Бег

О1п

1

5

10

15

ТЪг

Ьеи

Бег

Ьеи

ТЪг

Суз

ТЪг

Уа1

Бег

О1у

О1у

Бег

11е

Бег

Бег

О1у

20

25

30

Азр

Туг

Туг

Тгр

Азп

Тгр

11е

Агд

О1п

Туг

Рго

О1у

Ьуз

О1у

Ьеи

О1и

35

40

45

Ьеи

11е

О1у

Туг

11е

Туг

Туг

Бег

О1у

11е

ТЪг

Туг

Туг

Азп

Рго

Бег

50

55

60

Ьеи

Ьуз

Бег

Агд

Ьеи

ТЪг

11е

Бег

Ьеи

Азр

ТЪг

Бег

Ьуз

Азп

О1п

РЪе

65

70

75

80

Бег

Ьеи

Ьуз

Ьеи

Бег

Бег

Уа1

ТЪг

А1а

А1а

Азр

ТЪг

А1а

Уа1

Туг

Туг

85

90

95

Суз

А1а

Агд

Азр

Агд

Уа1

О1и

Ьеи

Агд

А1а

РЪе

Азр

11е

Тгр

О1у

О1п

100

105

110

О1у

ТЪг

МеЕ

Уа1

ТЪг

Уа1

Бег

Бег

115

120

<210>	131
<211>	30
<212>	ДНК
<213>	Искусственная
<220>
<223>	Синтетическая

последовательность

<400> 131

ддЕддсЕсса ЕсадсадЕдд ЕдаЕЕасЕас

30

<210> 132

<211> 10

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 132

О1у О1у Бег 11е Бег Бег О1у Азр Туг Туг 1 5 10

<210> 133

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 133

аЕсЕаЕЕаса дЕддааЕсас с

21

<210> 134

<211> 7

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

- 54 030421

<220>

<223> Синтетическая

<400> 134

11е Туг Туг Зег О1у 11е ТЪг 1 5

<210> 135

<211> 36

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 135

дсдададаЬа дадЬддаасЬ асдддсЬЬЬЬ даЬаЬс 36

<210> 136

<211> 12

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 136

А1а Агд Азр Агд Уа1 О1и Ьеи Агд А1а РЪе Азр 11е 1 5 10

<210>	137
<211>	321
<212>	ДНК
<213>	Искусственная
<220>
<223>	Синтетическая

последовательность

<400> 137

дасаЬссада ЬдасссадЬс ЬссаЬссЬсс сЬдЬсЬдсаЬ сЬдЬаддада сададЬсасс 60

аЬсасЬЬдсс аддсдадЬса ддасаЬЬадЬ аасЬаЬЬЬаа аЬЬддЬаЬса дсадааасса 120

дддааадссс сЬааасЬссЬ даЬсаасдаЬ дсаЬссааЬЬ Ьддааасадд ддЬсссаЬса 180

аддЬЬсадЬд даадЬддаЬс ЬдддасадаЬ ЬЬЬасЬЬЬса ссаЬсадсад ссЬдсадссЬ 240

даадаЬаЬЬд саасаЬаЬЬа сЬдЬсаасаЬ ЬаЬдаЬадЬс ЬсссЬсЬсас сЬЬсддссаа 300

дддасасдас ЬддадаЬЬаа а 321

<210> 138

<211> 107

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 138

Азр 1

11е

О1п МеЬ

ТЪг 5

О1п

Зег

Рго

Зег

Зег 10

Ьеи

Зег А1а

Зег

Уа1 15

О1у

Азр

Агд

Уа1

ТЪг

11е

ТЪг

Суз

О1п

А1а

Зег

О1п

Азр

11е

Зег

Азп

Туг

20

25

30

Ьеи

Азп

Тгр

Туг

О1п

О1п

Ьуз

Рго

О1у

Ьуз

А1а

Рго

Ьуз

Ьеи

Ьеи

11е

35

40

45

- 55 030421

Азп Азр А1а 50

Бег Азп Ьеи О1и 55

ТЪг

О1у

Уа1

Рго

Бег 60

Агд

РЪе

Бег

О1у

Бег

О1у

Бег

О1у

ТЪг

Азр

РЪе

ТЪг

РЪе

ТЪг

11е

Бег

Бег

Ьеи

О1п

Рго

65

70

75

80

О1и

Азр

11е

А1а

ТЪг

Туг

Туг

Суз

О1п

Нчз

Туг

Азр

Бег

Ьеи

Рго

Ьеи

85

90

95

ТЪг

РЪе

О1у

О1п

О1у

ТЪг

Агд

Ьеи

О1и

11е

Ьуз

100

105

<210> 139

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 139

саддасаССа дСаасСаС

18

<210> 140

<211> 6

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 140

О1п Азр 11е Бег Азп Туг 1 5

<210> 141

<211> 9

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 141 даСдсаСсс

<210> 142

<211> 3

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 142

Азр А1а Бег 1

<210> 143

<211> 27

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

- 56 030421

<220>

<223> Синтетическая

<400> 143

саасаЕЕаЕд аЕадЕсЕссс ЕсЕсасс 27

<210>	144
<211>	9
<212>	РКТ
<213>	Искусственная
<220>
<223>	Синтетическая

последовательность

<400> 144

О1п Нчз Туг Азр Бег Ьеи Рго Ьеи ТЬг 1 5

<210> 145

<211> 360

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 145

саддЕдсадс ЕдсаддадЕс дддсссадда сЕддЕдаадс сЕЕсасадас ссЕдЕсссЕс 60

ассЕдсасЕд ЕсЕсЕддЕдд сЕссаЕсадс адЕддЕдаЕЕ асЕасЕддаа сЕддаЕссдс 120

садЕасссад ддаадддссЕ ддадЕЕдаЕЕ ддсЕасаЕсЕ аЕЕасадЕдд ааЕсассЕас 180

ЕасаасссдЕ сссЕсаадад ЕсдасЕЕасс аЕЕЕсаЕЕад асасдЕсЕаа даассадЕЕс 240

ЕсссЕдаадс ЕдадЕЕсЕдЕ дасЕдссдсд дасасддссд ЕдЕаЕЕасЕд ЕдсдададаЕ 300

ададЕддаас ЕасдадсЕЕЕ ЕдаЕаЕсЕдд ддссааддда сааЕддЕсас сдЕсЕсЕЕса 360

<210> 146

<211> 120

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 146

О1п

Уа1

О1п

Ьеи

О1п

О1и

Бег

О1у

Рго

О1у

Ьеи

Уа1

Ьуз

Рго

Бег

О1п

1

5

10

15

ТЬг

Ьеи

Бег

Ьеи

ТЬг

Суз

ТЬг

Уа1

Бег

О1у

О1у

Бег

11е

Бег

Бег

О1у

20

25

30

Азр

Туг

Туг

Тгр

Азп

Тгр

11е

Агд

О1п

Туг

Рго

О1у

Ьуз

О1у

Ьеи

О1и

35

40

45

Ьеи

11е

О1у

Туг

11е

Туг

Туг

Бег

О1у

11е

ТЬг

Туг

Туг

Азп

Рго

Бег

50

55

60

Ьеи

Ьуз

Бег

Агд

Ьеи

ТЬг

11е

Бег

Ьеи

Азр

ТЬг

Бег

Ьуз

Азп

О1п

РЬе

65

70

75

80

Бег

Ьеи

Ьуз

Ьеи

Бег

Бег

Уа1

ТЬг

А1а

А1а

Азр

ТЬг

А1а

Уа1

Туг

Туг

85

90

95

Суз

А1а

Агд

Азр

Агд

Уа1

О1и

Ьеи

Агд

А1а

РЬе

Азр

11е

Тгр

О1у

О1п

100

105

110

О1у

ТЬг

МеЕ

Уа1

ТЬг

Уа1

Бег

Бег

115

120

- 57 030421

30

<210> 147

<211> 30

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 147

ддЕддсЕсса ЕсадсадЕдд ЕдаЕЕасЕас

<210> 148

<211> 10

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 148

О1у О1у Бег 11е Бег Бег О1у Азр Туг Туг

1 5 10

<210> 149

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 149

аЕсЕаЕЕаса дЕддааЕсас с

<210> 150

<211> 7

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 150

11е Туг Туг Бег О1у 11е ТЪг 1 5

21

<210> 151

<211> 36

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 151

дсдададаЕа дадЕддаасЕ асдадсЕЕЕЕ даЕаЕс

36

<210> 152

<211> 12

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

- 58 030421

<220>

<223> Синтетическая

<400> 152

А1а Агд Азр Агд Уа1 О1и Ьеи Агд А1а РЬе Азр 11е 1 5 10

<210> 153

<211> 321

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 153

дасаЕссада ЕдасссадЕс ЕссаЕссЕсс сЕдЕсЕдсаЕ сЕаЕаддада садааЕсасс 60

аЕсЕсЕЕдсс аддсдадЕса ддасаЕЕаас аасЕаЕЕЕаа аЕЕддЕаЕса дсадааасса 120

дддааадссс сЕааасЕссЕ даЕсЕасдаЕ дсаЕссааЕЕ Еддааасадд даЕсссаЕса 180

аддЕЕсадЕд даадЕддаЕс ЕдддасадаЕ ЕЕЕасЕЕЕса ссаЕсадсдд ссЕдсадссЕ 240

даадаЕаЕЕд саасаЕаЕЕа сЕдЕсаасас ЕаЕдаЕадЕс ЕсссЕсЕсас сЕЕсддссаа 300

дддасасдас ЕддадаЕЕаа а 321

<210> 154

<211> 107

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 154

Азр 1

11е

О1п

МеЕ

ТЬг 5

О1п

Бег

Рго

Бег

Бег 10

Ьеи

Бег

А1а

Бег

11е 15

О1у

Азр

Агд

11е

ТЬг

11е

Бег

Суз

О1п

А1а

Бег

О1п

Азр

11е

Азп

Азп

Туг

20

25

30

Ьеи

Азп

Тгр

Туг

О1п

О1п

Ьуз

Рго

О1у

Ьуз

А1а

Рго

Ьуз

Ьеи

Ьеи

11е

35

40

45

Туг

Азр

А1а

Бег

Азп

Ьеи

О1и

ТЬг

О1у

11е

Рго

Бег

Агд

РЬе

Бег

О1у

50

55

60

Бег

О1у

Бег

О1у

ТЬг

Азр

РЬе

ТЬг

РЬе

ТЬг

11е

Бег

О1у

Ьеи

О1п

Рго

65

70

75

80

О1и

Азр

11е

А1а

ТЬг

Туг

Туг

Суз

О1п

Нчз

Туг

Азр

Бег

Ьеи

Рго

Ьеи

85

90

95

ТЬг

РЬе

О1у

О1п

О1у

ТЬг

Агд

Ьеи

О1и

11е

Ьуз

100

105

<210> 155

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 155

саддасаЕЕа асаасЕаЕ 18

<210> 156 <211> 6

- 59 030421

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 156

О1п Азр 11е Азп Азп Туг 1 5

<210>	157
<211>	9
<212>	ДНК
<213>	Искусственная
<220>
<223>	Синтетическая

последовательность

<400> 157 даЬдсаЬсс

<210>	158
<211>	3
<212>	РКТ
<213>	Искусственная
<220>
<223>	Синтетическая

последовательность

<400> 158 Азр А1а Бег

1

<210>	159
<211>	27
<212>	ДНК
<213>	Искусственная
<220>
<223>	Синтетическая

последовательность

<400> 159

саасасЬаЬд аЬадЬсЬссс ЬсЬсасс

27

<210>

<211>

<212>

<213>

160

9

РКТ

Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 160

О1п Нчз Туг Азр Бег Ьеи Рго Ьеи ТЬг 1 5

последовательность

<210> 161

<211> 360

<212> ДНК

<213> Искусственная

- 60 030421

<220>

<223> Синтетическая

<400> 161

саддЕдсадс ЕдсаддадЕс дддсссадда сЕддЕдаЕдс сЕЕсасадас ссЕдЕсссЕс 60

ассЕдсасЕд ЕсЕсЕддЕдд сЕссаЕсаас адЕддЕдаЕЕ асЕасЕддаа сЕддаЕссдс 120

садсасссад ддаадддссЕ ддадЕддаЕЕ ддаЕасаЕсЕ аЕЕасадЕда ааЕсадЕЕаЕ 180

сасаасссдЕ сссЕсаадад ЕсдадЕЕасс ассЕсааЕад асасдЕсЕас даассадЕЕс 240

ЕсссЕдаадс ЕдадсЕсЕдЕ дасЕдссдсд дасасддссд ЕсЕаЕЕасЕд ЕдсдададаЕ 300

ададЕддаас ЕасдадсЕЕЕ ЕдаЕаЕсЕдд ддссааддда сааЕддЕсас сдЕсЕсЕЕса 360

<210> 162

<211> 120

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 162

О1п 1

Уа1

О1п Ьеи О1п 5

О1и

Бег

О1у

Рго

О1у 10

Ьеи

Уа1

МеЕ

Рго

Бег 15

О1п

ТЪг

Ьеи

Бег

Ьеи

ТЪг

Суз

ТЪг

Уа1

Бег

О1у

О1у

Бег

11е

Азп

Бег

О1у

20

25

30

Азр

Туг

Туг

Тгр

Азп

Тгр

11е

Агд

О1п

Нчз

Рго

О1у

Ьуз

О1у

Ьеи

О1и

35

40

45

Тгр

11е

О1у

Туг

11е

Туг

Туг

Бег

О1и

11е

Бег

Туг

Нчз

Азп

Рго

Бег

50

55

60

Ьеи

Ьуз

Бег

Агд

Уа1

ТЪг

ТЪг

Бег

11е

Азр

ТЪг

Бег

ТЪг

Азп

О1п

РЪе

65

70

75

80

Бег

Ьеи

Ьуз

Ьеи

Бег

Бег

Уа1

ТЪг

А1а

А1а

Азр

ТЪг

А1а

Уа1

Туг

Туг

85

90

95

Суз

А1а

Агд

Азр

Агд

Уа1

О1и

Ьеи

Агд

А1а

РЪе

Азр

11е

Тгр

О1у

О1п

100

105

110

О1у

ТЪг

МеЕ

Уа1

ТЪг

Уа1

Бег

Бег

115

120

<210> 163

<211> 30

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 163

ддЕддсЕсса ЕсаасадЕдд ЕдаЕЕасЕас 30

<210> 164

<211> 10

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 164

О1у О1у Бег 11е Азп Бег О1у Азр Туг Туг 1 5 10

- 61 030421

21

<210> 165

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 165

аЕсЕаЕЕаса дЕдаааЕсад Е

<210>	166
<211>	7
<212>	РКТ
<213>	Искусственная
<220>
<223>	Синтетическая

последовательность

<400> 166

11е Туг Туг Зег О1и 11е Зег 1 5

<210> 167

<211> 36

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 167

дсдададаЕа дадЕддаасЕ асдадсЕЕЕЕ даЕаЕс

36

<210> 168

<211> 12

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 168

А1а Агд Азр Агд Уа1 О1и Ьей Агд А1а РЬе Азр 11е 1 5 10

<210> 169

<211> 321

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 169

дасаЕссада ЕдасссадЕс ЕссаЕссЕсс сЕдЕсЕдсаЕ сЕдЕаддада сададЕсасс 60

аЕсасЕЕдсс аддсдадЕса ддасаЕЕадс аасЕаЕЕЕаа аЕЕддЕаЕса дсадааасса 120

дддааадссс сЕааасЕссЕ даЕсЕасдаЕ дсаЕссааЕЕ Еддааасадд ддЕсссаЕса 180

аддЕЕсадЕд даадЕддаЕс ЕдддасадаЕ ЕЕЕасЕЕЕса ссаЕсадсад ссЕдсадссЕ 240

даадаЕаЕЕд саасаЕаЕЕа сЕдЕсаасас ЕаЕдаЕадЕс ЕсссЕсЕсас сЕЕсддссаа 300

- 62 030421

дддасасдас ЕддадаЕЕаа а

<210> 170

<211> 107

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 170

Азр 1

11е

Ο1η

МеЕ

ТНг 5

Ο1η

Бег

Рго

Бег

Бег 10

Ьеи

Бег

А1а

Бег

Уа1 15

О1у

Азр

Агд

Уа1

ТНг

11е

ТНг

Суз

Ο1η

А1а

Бег

Ο1η

Азр

11е

Бег

Азп

Туг

20

25

30

Ьеи

Азп

Тгр

Туг

Ο1η

Ο1η

Ьуз

Рго

О1у

Ьуз

А1а

Рго

Ьуз

Ьеи

Ьеи

11е

35

40

45

Туг

Азр

А1а

Бег

Азп

Ьеи

О1и

ТНг

О1у

Уа1

Рго

Бег

Агд

РНе

Бег

О1у

50

55

60

Бег

О1у

Бег

О1у

ТНг

Азр

РНе

ТНг

РНе

ТНг

11е

Бег

Бег

Ьеи

Ο1η

Рго

65

70

75

80

О1и

Азр

11е

А1а

ТНг

Туг

Туг

Суз

Ο1η

Н1з

Туг

Азр

Бег

Ьеи

Рго

Ьеи

85

90

95

ТНг

РНе

О1у

Ο1η

О1у

ТНг

Агд

Ьеи

О1и

11е

Ьуз

100

105

<210>	171
<211>	18
<212>	ДНК
<213>	Искусственная
<220>
<223>	Синтетическая
<400>	171
саддасаЕЕа дсаасЕаЕ
<210>	172
<211>	6
<212>	РКТ
<213>	Искусственная
<220>
<223>	Синтетическая
<400>	172
Ο1η Азр 11е Бег Азп
1	5

последовательность

последовательность

Туг

321

18

<210> <211> <212> <213>	173 9 ДНК Искусственная
<220> <223>	Синтетическая
<400>	173
даЕдсаЕсс
<210>	174

последовательность

9

- 63 030421

<211> 3

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 174

Азр А1а Бег

1

<210> 175

<211> 27

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 175

саасасЬаЬд аЬадЬсЬссс ЬсЬсасс 27

<210>	176
<211>	9
<212>	РКТ
<213>	Искусственная
<220>
<223>	Синтетическая

последовательность

<400> 176

О1п Нчз Туг Азр Бег Ьеи Рго Ьеи ТЪг 1 5

<210> 177

<211> 360

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 177

саддЬдсадс ЬдсаддадЬс дддсссадда сЬддЬдаЬдс сЬЬсасадас ссЬдЬсссЬс 60

ассЬдсасЬд ЬсЬсЬддЬдд сЬссаЬсаас адЬддЬдаЬЬ асЬасЬддаа сЬддаЬссдс 120

садсасссад ддаадддссЬ ддадЬддаЬЬ ддаЬасаЬсЬ аЬЬасадЬда ааЬсадЬЬаЬ 180

сасаасссдЬ сссЬсаадад ЬсдадЬЬасс ассЬсааЬад асасдЬсЬас даассадЬЬс 240

ЬсссЬдаадс ЬдадсЬсЬдЬ дасЬдссдсд дасасддссд ЬсЬаЬЬасЬд ЬдсдададаЬ 300

ададЬддаас ЬасдадсЬЬЬ ЬдаЬаЬсЬдд ддссааддда сааЬддЬсас сдЬсЬсЬЬса 360

<210>

<211>

<212>

<213>

178

120

РКТ

Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 178

О1п Уа1 О1п Ьеи О1п О1и Бег О1у Рго О1у Ьеи Уа1 МеЬ Рго Бег О1п

- 64 030421

1 5 10 15

ТЬг

Ьеи

Бег

Ьеи 20

ТЬг

Суз

ТЬг

Уа1

Бег О1у 25

О1у

Бег

11е

Азп 30

Бег

О1у

Азр

Туг

Туг

Тгр

Азп

Тгр

11е

Агд

О1п

НФз

Рго

О1у

Ьуз

О1у

Ьеи

О1и

35

40

45

Тгр

11е

О1у

Туг

11е

Туг

Туг

Бег

О1и

11е

Бег

Туг

НФз

Азп

Рго

Бег

50

55

60

Ьеи

Ьуз

Бег

Агд

Уа1

ТЬг

ТЬг

Бег

11е

Азр

ТЬг

Бег

ТЬг

Азп

О1п

РЬе

65

70

75

80

Бег

Ьеи

Ьуз

Ьеи

Бег

Бег

Уа1

ТЬг

А1а

А1а

Азр

ТЬг

А1а

Уа1

Туг

Туг

85

90

95

Суз

А1а

Агд

Азр

Агд

Уа1

О1и

Ьеи

Агд

А1а

РЬе

Азр

11е

Тгр

О1у

О1п

100

105

110

О1у

ТЬг

МеЕ

Уа1

ТЬг

Уа1

Бег

Бег

115

120

<210>	179
<211>	30
<212>	ДНК
<213>	Искусственная
<220>
<223>	Синтетическая

последовательность

<400> 179

ддЕддсЕсса ЕсаасадЕдд ЕдаЕЕасЕас

<210> 180

<211> 10

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 180

О1у О1у Бег 11е Азп Бег О1у Азр Туг Туг

1 5 10

<210> 181

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 181

аЕсЕаЕЕаса дЕдаааЕсад Е

30

21

<210> 182

<211> 7

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 182

11е Туг Туг Бег О1и 11е Бег 1 5

- 65 030421

<210> 183

<211> 36

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 183

дсдададаЕа дадЕддаасЕ асдадсЕЕЕЕ даЕаЕс 36

<210> 184

<211> 12

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 184

А1а Агд Азр Агд Уа1 О1и Ьеи Агд А1а РЪе Азр 11е

1 5 10

<210>	185
<211>	321
<212>	ДНК
<213>	Искусственная
<220>
<223>	Синтетическая

последовательность

<400> 185

дасаЕссада ЕдасссадЕс ЕссаЕссЕсс сЕдЕсЕдсаЕ сЕдЕЕддада сададЕсасс 60

аЕсасЕЕдсс аддсдадЕса ддасаЕЕадс аасЕаЕЕЕаа аЕЕддЕаЕса дсадааасса 120

дддааадссс сЕааасЕссЕ даЕсЕасдаЕ дсаЕссааЕЕ Еддадасадд ддЕсссаЕса 180

аддЕЕсадЕд даадЕддаЕс ЕдддасадаЕ ЕЕЕасЕЕЕса ссаЕсадсад ссЕдсадссЕ 240

даадаЕаЕЕд саасаЕаЕЕа сЕдЕсаасас ЕаЕдаЕадЕс ЕсссЕсЕсас сЕЕсддссаа 300

дддасасдас ЕддадаЕЕаа а 321

<210> 186

<211> 107

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 186

Азр 1

11е

О1п

МеЕ

ТЪг 5

О1п

Бег

Рго

Бег

Бег 10

Ьеи

Бег

А1а

Бег

Уа1 15

О1у

Азр

Агд

Уа1

ТЪг

11е

ТЪг

Суз

О1п

А1а

Бег

О1п

Азр

11е

Бег

Азп

Туг

20

25

30

Ьеи

Азп

Тгр

Туг

О1п

О1п

Ьуз

Рго

О1у

Ьуз

А1а

Рго

Ьуз

Ьеи

Ьеи

11е

35

40

45

Туг

Азр

А1а

Бег

Азп

Ьеи

О1и

ТЪг

О1у

Уа1

Рго

Бег

Агд

РЪе

Бег

О1у

50

55

60

Бег

О1у

Бег

О1у

ТЪг

Азр

РЪе

ТЪг

РЪе

ТЪг

11е

Бег

Бег

Ьеи

О1п

Рго

65

70

75

80

О1и

Азр

11е

А1а

ТЪг

Туг

Туг

Суз

О1п

Н1з

Туг

Азр

Бег

Ьеи

Рго

Ьеи

85

90

95

- 66 030421

ТЬг РЬе О1у О1п О1у ТЬг Агд Ьеи О1и 11е Ьуз 100 105

<210> 187

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 187

саддасаЕЕа дсаасЕаЕ

<210> 188

<211> 6

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 188

О1п Азр 11е Бег Азп Туг 1 5

18

<210> 189

<211> 9

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 189

даЕдсаЕсс

<210> 190

<211> 3

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 190

Азр А1а Бег 1

<210> 191

<211> 27

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 191

саасасЕаЕд аЕадЕсЕссс ЕсЕсасс

27

- 67 030421

<210> 192

<211> 9

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 192

О1п Нчз Туг Азр Бег Ьеи Рго Ьеи ТЬг 1 5

<210>	193
<211>	384
<212>	ДНК
<213>	Искусственная
<220>
<223>	Синтетическая

последовательность

<400> 193

даддЬдсадс ЬддЬддадЬс Ьдддддаддс дЬддЬасадс сЬддддддЬс ссЬдадасЬс 60

ЬссЬдЬдсад ссЬсЬддаЬЬ сассЬЬЬдаЬ даЬЬаЬдсса ЬдсасЬдддЬ ссдЬсаадсЬ 120

ссадддаадд дЬсЬддадЬд ддЬсЬсЬсЬЬ аЬЬадЬдддд аЬддЬддЬад сасаЬасЬаЬ 180

дсадасЬсЬд Ьдаадддссд аЬЬсассаЬс Ьссададаса асадсааааа сЬсссЬдЬаЬ 240

сЬдсаааЬда асадЬсЬдад аасЬдаддас ассдссЬЬдЬ аЬЬасЬдЬдс ааааааЬЬаЬ 300

даЬадЬадЬд дЬЬаЬЬасЬа сссЬЬасЬас ЬасЬасЬасд дЬаЬддасдЬ сЬддддссаа 360

дддассасдд ЬсассдЬсЬс сЬса 384

<210> 194

<211> 128

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 194

О1и

Уа1

О1п

Ьеи

Уа1

О1и

Бег

О1у

О1у

О1у

Уа1

Уа1

О1п

Рго

О1у

О1у

1

5

10

15

Бег

Ьеи

Агд

Ьеи

Бег

Суз

А1а

А1а

Бег

О1у

РЬе

ТЬг

РЬе

Азр

Азр

Туг

20

25

30

А1а

МеЬ

Нчз

Тгр

Уа1

Агд

О1п

А1а

Рго

О1у

Ьуз

О1у

Ьеи

О1и

Тгр

Уа1

35

40

45

Бег

Ьеи

11е

Бег

О1у

Азр

О1у

О1у

Бег

ТЬг

Туг

Туг

А1а

Азр

Бег

Уа1

50

55

60

Ьуз

О1у

Агд

РЬе

ТЬг

11е

Бег

Агд

Азр

Азп

Бег

Ьуз

Азп

Бег

Ьеи

Туг

65

70

75

80

Ьеи

О1п

МеЬ

Азп

Бег

Ьеи

Агд

ТЬг

О1и

Азр

ТЬг

А1а

Ьеи

Туг

Туг

Суз

85

90

95

А1а

Ьуз

Азп

Туг

Азр

Бег

Бег

О1у

Туг

Туг

Туг

Рго

Туг

Туг

Туг

Туг

100

105

110

Туг

О1у

МеЬ

Азр

Уа1

Тгр

О1у

О1п

О1у

ТЬг

ТЬг

Уа1

ТЬг

Уа1

Бег

Бег

115

120

125

<210> 195

<211> 24

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

- 68 030421

<223> Синтетическая

<400> 195

ддаББсассБ ББдаБдаББа Бдсс 24

<210> <211> <212> <213>

196 8 РКТ Искусственная последовательность

<220> <223>

Синтетическая

<400> 196

О1у РЬе ТЬг РЬе Азр Азр Туг А1а

1	5
<210> <211> <212> <213>	197 24 ДНК Искусственная последовательность

<220> <223>

Синтетическая

<400> 197

аББадБдддд аБддБддБад саса 24

<210> <211> <212> <213>

198 8 РКТ Искусственная последовательность

<220> <223>

Синтетическая

<400> 198

11е Бег О1у Азр О1у О1у Бег ТЬг

1	5
<210> <211> <212> <213>	199 63 ДНК Искусственная последовательность

<220> <223>

Синтетическая

<400> 199

дсааааааББ аБдаБадБад БддББаББас БасссББасБ асБасБасБа сддБаБддас 60 дБс 63

<210> <211> <212> <213>

200 21 РКТ Искусственная последовательность

<220> <223>	Синтетическая
<400>	200

- 69 030421

А1а	Ьуз Азп	Туг	Азр	Зег Зег О1у Туг Туг Туг	Рго Туг Туг Туг Туг
1			5	10	15
Туг	О1у МеЕ	Азр	Уа1
		20

<210> 201

<211> 321

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 201

дасаЕссада ЕдасссадЕс ЕссЕЕссасс сЕдЕсЕдсаЕ сЕдЕаддада сададЕсасс 60

аЕсасЕЕдсс дддссадЕса дадЕаЕЕадЕ адсЕддЕЕдд ссЕддЕаЕса дсадааасса 120

дддааадссс сЕаадсЕссЕ даЕсЕаЕаад дсдЕсЕадсЕ ЕадааадЕдд ддЕсссаЕса 180

аддЕЕсадсд дсадЕддаЕс Едддасадаа ЕЕсасЕсЕса ссаЕсадЕад ссЕдсадссЕ 240

даЕдаЕЕЕЕд саасЕЕаЕЕа сЕдссаасад ЕаЕааЕадЕЕ аЕЕсЕсддас дЕЕсддссаа 300

дддассаадд ЕддаааЕсаа а 321

<210> 202

<211> 107

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 202

Азр 1

11е

О1п

МеЕ

ТЬг 5

О1п

Зег

Рго

Зег

ТЬг 10

Ьей

Зег

А1а

Зег

Уа1 15

О1у

Азр

Агд

Уа1

ТЬг

11е

ТЬг

Суз

Агд

А1а

Зег

О1п

Зег

11е

Зег

Зег

Тгр

20

25

30

Ьей

А1а

Тгр

Туг

О1п

О1п

Ьуз

Рго

О1у

Ьуз

А1а

Рго

Ьуз

Ьей

Ьей

11е

35

40

45

Туг

Ьуз

А1а

Зег

Зег

Ьей

О1и

Зег

О1у

Уа1

Рго

Зег

Агд

РЬе

Зег

О1у

50

55

60

Зег

О1у

Зег

О1у

ТЬг

О1и

РЬе

ТЬг

Ьей

ТЬг

11е

Зег

Зег

Ьей

О1п

Рго

65

70

75

80

Азр

Азр

РЬе

А1а

ТЬг

Туг

Туг

Суз

О1п

О1п

Туг

Азп

Зег

Туг

Зег

Агд

85

90

95

ТЬг

РЬе

О1у

О1п

О1у

ТЬг

Ьуз

Уа1

О1и

11е

Ьуз

100

105

<210> 203

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 203

сададЕаЕЕа дЕадсЕдд 18

<210> 204

<211> 6

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

- 70 030421

<220> <223> Синтетическая <400> 204 О1п Бег 11е Бег Бег	Тгр
1	5
<210>	205
<211>	9
<212>	ДНК
<213>	Искусственная	последовательно
<220>
<223>	Синтетическая
<400>	205
ааддсдЬсЬ
<210>	206
<211>	3
<212>	РКТ
<213>	Искусственная	последовательно
<220>
<223>	Синтетическая
<400>	206
Ьуз А1а Бег
1
<210>	207
<211>	27
<212>	ДНК
<213>	Искусственная	последовательно
<220>
<223>	Синтетическая
<400>	207
саасадЬаЬа аЬадЬЬаЬЬс Ьсддасд
<210>	208
<211>	9
<212>	РКТ
<213>	Искусственная	последовательно
<220>
<223>	Синтетическая
<400>	208
О1п О1п Туг Азп Бег	Туг Бег Агд ТЪг
1	5
<210>	209
<211>	357
<212>	ДНК
<213>	Искусственная	последовательно
<220>
<223>	Синтетическая

27

- 71 030421

<400> 209

даддЕдсадс ЕддЕддадЕс дддсссадда сЕддЕдсадс сЕЕсасадас ссЕдЕсссЕс 60

ассЕдсасЕд ЕсЕсЕддЕдд сЕссаЕсаас адЕддЕдаЕЕ ЕсЕасЕддад ЕЕддаЕссдс 120

садсаЕссад ддаадддссЕ ддадЕддаЕЕ ддЕсасаЕаЕ аЕЕасадЕдд даЕсассЕас 180

ЕасадЕссдЕ сссЕсаадад ЕсдасЕЕасс аЕсЕсадЕад асасдЕсЕаа даассадЕЕс 240

ЕсссЕдаадс ЕдадЕЕсЕдЕ дасЕдссдсд дасасддссд ЕдЕаЕЕасЕд Едсдадааад 300

адддЕаасЕд дддаадЕЕда сЕасЕддддс садддаассс ЕддЕсассдЕ сЕссЕса 357

<210> 210

<211> 119

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 210

О1и

Уа1

О1п

Ьеи

Уа1

О1и

Бег

О1у

Рго

О1у

Ьеи

Уа1

О1п

Рго

Бег

О1п

1

5

10

15

ТЬг

Беи

Бег

Ьеи

ТЬг

Суз

ТЬг

Уа1

Бег

О1у

О1у

Бег

11е

Азп

Бег

О1у

20

25

30

Азр

РЬе

Туг

Тгр

Бег

Тгр

11е

Агд

О1п

ΗΪ8

Рго

О1у

Буз

О1у

Ьеи

О1и

35

40

45

Тгр

11е

О1у

ΗΪ8

11е

Туг

Туг

Бег

О1у

11е

ТЬг

Туг

Туг

Бег

Рго

Бег

50

55

60

Ьеи

Ьуз

Бег

Агд

Ьеи

ТЬг

11е

Бег

Уа1

Азр

ТЬг

Бег

Буз

Азп

О1п

РЬе

65

70

75

80

Бег

Ьеи

Буз

Беи

Бег

Бег

Уа1

ТЬг

А1а

А1а

Азр

ТЬг

А1а

Уа1

Туг

Туг

85

90

95

Суз

А1а

Агд

Буз

Агд

Уа1

ТЬг

О1у

О1и

Уа1

Азр

Туг

Тгр

О1у

О1п

О1у

100

105

110

ТЬг

Беи

Уа1

ТЬг

Уа1

Бег

Бег

115

<210> 211

<211> 30

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 211

ддЕддсЕсса ЕсаасадЕдд ЕдаЕЕЕсЕас 30

<210> 212

<211> 10

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 212

О1у О1у Бег 11е Азп Бег О1у Азр РЬе Туг 1 5 10

<210> 213 <211> 21 <212> ДНК

- 72 030421

21

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 213

аСаСаССаса дСдддаСсас с

<210>	214
<211>	7
<212>	РКТ
<213>	Искусственная
<220>
<223>	Синтетическая

последовательность

<400> 214

11е Туг Туг Бег О1у 11е ТЪг 1 5

<210> 215

<211> 33

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 215

дсдадааада дддСаасСдд ддаадССдас Сас

33

<210> 216

<211> 11

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 216

А1а Агд Ьуз Агд Уа1 ТЪг О1у О1и Уа1 Азр Туг 1 5 10

<210> 217

<211> 324

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 217

дасаСссада СдасссадСс СссаСссСсс сСдСсСдсаС сСдСаддада садааСсасс 60

аСсасССдсс аддсдааСса ддасаССаас аасСаСССаа аССддСаСса дсаааадсса 120

дддааадссс сСаадсСссС даСсСссдаС дсаСссааСС Сддааасадд ддСсссаСса 180

адаССсадСд даадСддаСс СдддасадаС СССасСССса ссаСсадсад ссСдсадссС 240

даадаСаССд саасаСаССа сСдСсаасад СаСдаСааСс СсссСсссас сССсддссаа 300

дддасасдас СддадаССаа асда 324

<210> 218 <211> 108

- 73 030421

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 218

Азр 1

11е

О1п

МеС

ТЬг 5

О1п

Бег

Рго

Бег

Бег 10

Ьеи

Бег

А1а

Бег

Уа1 15

О1у

Азр

Агд

11е

ТЬг

11е

ТЬг

Суз

О1п

А1а

Азп

О1п

Азр

11е

Азп

Азп

Туг

20

25

30

Ьеи

Азп

Тгр

Туг

О1п

О1п

Ьуз

Рго

О1у

Ьуз

А1а

Рго

Ьуз

Ьеи

Ьеи

11е

35

40

45

Бег

Азр

А1а

Бег

Азп

Ьеи

О1и

ТЬг

О1у

Уа1

Рго

Бег

Агд

РЬе

Бег

О1у

50

55

60

Бег

О1у

Бег

О1у

ТЬг

Азр

РЬе

ТЬг

РЬе

ТЬг

11е

Бег

Бег

Ьеи

О1п

Рго

65

70

75

80

О1и

Азр

11е

А1а

ТЬг

Туг

Туг

Суз

О1п

О1п

Туг

Азр

Азп

Ьеи

Рго

Рго

85

90

95

ТЬг

РЬе

О1у

О1п

О1у

ТЬг

Агд

Ьеи

О1и

11е

Ьуз

Агд

100

105

<210> 219

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 219

саддасаССа асаасСаС

<210> 220

<211> 6

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

18

<400> 220

О1п Азр 11е Азп Азп Туг 1 5

<210> 221

<211> 9

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 221 даСдсаСсс

<210> 222

<211> 3

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

9

- 74 030421

<220>

<223> Синтетическая

<400> 222

Азр А1а Бег 1

<210> 223

<211> 27

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 223

саасадЕаЕд аЕааЕсЕссс Есссасс 27

<210> 224

<211> 9

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 224

О1п О1п Туг Азр Азп Ьеи Рго Рго ТЬг 1 5

<210> 225

<211> 360

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 225

саддЕдсадс ЕдсаддадЕс дддсссадда сЕддЕдаасс сЕЕсасадас ссЕдЕсссЕс 60

ассЕдсасЕд ЕсЕсЕддЕдд сЕссаЕсааЕ адЕддЕдаЕЕ асЕасЕддад сЕдддЕссдс 120

садсасссад ддаадддссЕ ддадЕддаЕЕ ддаЕасаЕсЕ аЕЕасадЕдд дадсассЕас 180

ЕасаасссдЕ сссЕсаадад ЕсдадЕЕасс аЕсЕсадЕдд асасдЕсЕаа даассадЕЕс 240

ЕсссЕдааас ЕдадсЕсЕдЕ дасЕдЕсдсд дасасддссд ЕаЕаЕЕасЕд ЕдсдададЕд 300

ддсЕасадЕа аадддЕасЕЕ ЕдасЕссЕдд ддссадддаа сссЕддЕсас ЕдЕсЕссЕса 360

<210> 226

<211> 120

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 226

О1п

Уа1

О1п

Ьеи

О1п

О1и

Бег

О1у

Рго

О1у

Ьеи

Уа1

Азп

Рго

Бег

О1п

1

5

10

15

ТЬг

Ьеи

Бег

Ьеи

ТЬг

Суз

ТЬг

Уа1

Бег

О1у

О1у

Бег

11е

Азп

Бег

О1у

20

25

30

Азр

Туг

Туг

Тгр

Бег

Тгр

Уа1

Агд

О1п

Нгз

Рго

О1у

Ьуз

О1у

Ьеи

О1и

- 75 030421

35

40

45

Тгр

11е

О1у

Туг

11е

Туг

Туг

Зег

О1у

Зег

ТЬг

Туг

Туг

Азп

Рго

Зег

50

55

60

Ьеи

Ьуз

Зег

Агд

Уа1

ТЬг

11е

Зег

Уа1

Азр

ТЬг

Зег

Ьуз

Азп

О1п

РЬе

65

70

75

80

Зег

Ьеи

Ьуз

Ьеи

Зег

Зег

Уа1

ТЬг

Уа1

А1а

Азр

ТЬг

А1а

Уа1

Туг

Туг

85

90

95

Суз

А1а

Агд

Уа1

О1у

Туг

Зег

Ьуз

О1у

Туг

РЬе

Азр

Зег

Тгр

О1у

О1п

100

105

110

О1у

ТЬг

Ьеи

Уа1

ТЬг

Уа1

Зег

Зег

115

120

<210>	227
<211>	30
<212>	ДНК
<213>	Искусственная
<220>
<223>	Синтетическая

последовательность

<400> 227

ддВддсВсса ВсааВадВдд ВдаВВасВас

<210> 228

<211> 10

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 228

О1у О1у Зег 11е Азп Зег О1у Азр Туг Туг 1 5 10

<210> 229

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 229

аВсВаВВаса дВдддадсас с

30

21

<210> 230

<211> 7

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 230

11е Туг Туг Зег О1у Зег ТЬг 1 5

<210> 231 <211> 36

- 76 030421

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 231

дсдададЬдд дсЬасадЬаа адддЬасЬЬЬ дасЬсс 36

<210> 232

<211> 12

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 232

А1а Агд Уа1 О1у Туг Зег Ьуз О1у Туг РЪе Азр Зег 1 5 10

<210>	233
<211>	318
<212>	ДНК
<213>	Искусственная
<220>
<223>	Синтетическая

последовательность

<400> 233

дасаЬссада ЬдасссадЬс ЬссЬЬссасс сЬдЬсЬдсаЬ сЬдЬаддада сададЬсасс 60

аЬсасЬЬдсс дддссадЬда дадЬаЬЬадЬ адсЬддЬЬдд ссЬддЬаЬса дсадааасса 120

дддааадссс сЬааддЬссЬ даЬсЬаЬдаЬ дсдЬсЬадЬЬ ЬадааадЬдд ддЬсссаЬса 180

аддЬЬсадсд дсадЬддаЬс Ьдддасадаа ЬасасЬсЬса ссаЬсадсад ссЬдсадссЬ 240

даЬдасЬЬЬд саадЬЬаЬЬа сЬдссаасад ЬаЬаааадЬЬ аЬЬддасдЬЬ сддссааддд 300

ассааддЬдд аааЬсааа 318

<210> 234

<211> 106

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 234

Азр 1

11е

О1п

МеЬ

ТЪг 5

О1п

Зег

Рго

Зег

ТЪг 10

Ьеи

Зег

А1а

Зег

Уа1 15

О1у

Азр

Агд

Уа1

ТЪг

11е

ТЪг

Суз

Агд

А1а

Зег

О1и

Зег

11е

Зег

Зег

Тгр

20

25

30

Ьеи

А1а

Тгр

Туг

О1п

О1п

Ьуз

Рго

О1у

Ьуз

А1а

Рго

Ьуз

Уа1

Ьеи

11е

35

40

45

Туг

Азр

А1а

Зег

Зег

Ьеи

О1и

Зег

О1у

Уа1

Рго

Зег

Агд

РЪе

Зег

О1у

50

55

60

Зег

О1у

Зег

О1у

ТЪг

О1и

Туг

ТЪг

Ьеи

ТЪг

11е

Зег

Зег

Ьеи

О1п

Рго

65

70

75

80

Азр

Азр

РЪе

А1а

Зег

Туг

Туг

Суз

О1п

О1п

Туг

Ьуз

Зег

Туг

Тгр

ТЪг

85

90

95

РЪе

О1у

О1п

О1у

ТЪг

Ьуз

Уа1

О1и

11е

Ьуз

100

105

- 77 030421

18

<210> 235

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 235

дададЬаЬЬа дЬадсЬдд

<210> 236

<211> 6

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 236

О1и Бег 11е Бег Бег Тгр 1 5

<210> <211> <212> <213>	237 9 ДНК Искусственная
<220> <223>	Синтетическая
<400>	237
даЬдсдЬсЬ

последовательность

<210> 238

<211> 3

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 238

Азр А1а Бег 1

<210> 239

<211> 24

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 239

саасадЬаЬа ааадЬЬаЬЬд дасд

<210> 240

<211> 8

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

24

- 78 030421

<220>

<223> Синтетическая

<400> 240

О1п О1п Туг Ьуз Бег Туг Тгр ТЪг 1 5

<210> 241

<211> 366

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 241

саддЕдсадс ЕддЕддадЕс Едддддаддс дЕддЕссадс сЕдддаадЕс ссЕдадасЕс 60

ЕссЕдЕдсад ссЕсЕддаЕЕ сассЕЕсадЕ аЕсЕаЕддса ЕдаасЕдддЕ ссдссаддсЕ 120

ссаддсаадд ддсЕддасЕд ддЕддсадЕЕ аЕЕЕсадаЕд аЕддаадЕаа ЕааадасЕаЕ 180

дЕддасЕссд ЕдаддддЕсд аЕЕсассаЕс Ессададаса аЕЕссаадаа сасдсЕдЕаЕ 240

сЕдсаааЕда асадссЕдад сдсЕдаадас асддсЕдЕсЕ аЕЕасЕдЕдс дааадаЕсдЕ 300

аЕсасЕддса сЕсаЕЕасЕа сддЕЕЕддас дЕсЕддддсс аадддассас ддЕсассдЕс 360

ЕссЕса 366

<210> 242

<211> 122

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 242

О1п

Уа1

О1п

Ьеи

Уа1

О1и

Бег

О1у

О1у

О1у

Уа1

Уа1

О1п

Рго

О1у

Ьуз

1

5

10

15

Бег

Ьеи

Агд

Ьеи

Бег

Суз

А1а

А1а

Бег

О1у

РЪе

ТЪг

РЪе

Бег

11е

Туг

20

25

30

О1у

МеЕ

Азп

Тгр

Уа1

Агд

О1п

А1а

Рго

О1у

Ьуз

О1у

Ьеи

Азр

Тгр

Уа1

35

40

45

А1а

Уа1

11е

Бег

Азр

Азр

О1у

Бег

Азп

Ьуз

Азр

Туг

Уа1

Азр

Бег

Уа1

50

55

60

Агд

О1у

Агд

РЪе

ТЪг

11е

Бег

Агд

Азр

Азп

Бег

Ьуз

Азп

ТЪг

Ьеи

Туг

65

70

75

80

Ьеи

О1п

МеЕ

Азп

Бег

Ьеи

Бег

А1а

О1и

Азр

ТЪг

А1а

Уа1

Туг

Туг

Суз

85

90

95

А1а

Ьуз

Азр

Агд

11е

ТЪг

О1у

ТЪг

НФз

Туг

Туг

О1у

Ьеи

Азр

Уа1

Тгр

100

105

110

О1у

О1п

О1у

ТЪг

ТЪг

Уа1

ТЪг

Уа1

Бег

Бег

115

120

<210> 243

<211> 24

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 243

ддаЕЕсассЕ ЕсадЕаЕсЕа Еддс 24

- 79 030421

<210> <211> <212> <213>

244 8 РКТ Искусственная последовательность

<220> <223>

Синтетическая

<400> 244

О1у РЬе ТЬг РЬе Бег 11е Туг О1у

1	5
<210> <211> <212> <213>	245 24 ДНК Искусственная последовательность

<220> <223>

Синтетическая

<400> 245

аЕЕЕсадаЕд аЕддаадЕаа Еааа 24

<210> <211> <212> <213>

246 8 РКТ Искусственная последовательность

<220> <223>

Синтетическая

<400> 246

11е Бег Азр Азр О1у Бег Азп Ьуз

1	5
<210> <211> <212> <213>	247 45 ДНК Искусственная последовательность

<220> <223>

Синтетическая

<400> 247

дсдааадаЕс дЕаЕсасЕдд сасЕсаЕЕас ЕасддЕЕЕдд асдЕс 45

<210> <211> <212> <213>

248 15 РКТ Искусственная последовательность

<220> <223>

Синтетическая

<400> 248

А1а Ьуз Азр Агд 11е ТЬг О1у ТЬг Нчз Туг Туг О1у Ьеи Азр Уа1 1 5 10 15

<210> 249

- 80 030421

<211> 321

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 249

дасаЕссада ЕдасссадЕс ЕссдЕссЕса сЕдЕсЕдсаЕ сЕдЕсддада садааЕсасс 60

аЕсасЕЕдЕс дддсдадЕса ддасаЕЕдсс ааЕЕаЕЕЕад ссЕддЕЕЕса дсадааасса 120

ддЕааЕдссс сЕасдЕсссЕ даЕсЕаЕдсЕ дсаЕссаЕЕЕ ЕдсааадЕдд ддЕсссаЕса 180

аадЕЕсадсд дсадЕддаЕс ЕдддасадаЕ ЕЕсасЕсЕса ссаЕсассад ссЕдсадсса 240

даадаЕЕЕЕд саадЕЕаЕЕа сЕдссаасаа ЕаЕааЕадаа адссдЕддас дЕЕсддссда 300

дддассаадд ЕддаааЕсаа а 321

<210> 250

<211> 107

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 250

Азр 1

11е

Ο1η

МеЕ

ТНг 5

Ο1η

Бег

Рго

Бег

Бег 10

Ьеи

Бег

А1а

Бег

Уа1 15

О1у

Азр

Агд

11е

ТНг

11е

ТНг

Суз

Агд

А1а

Бег

Ο1η

Азр

11е

А1а

Азп

Туг

20

25

30

Ьеи

А1а

Тгр

РНе

Ο1η

Ο1η

Ьуз

Рго

О1у

Азп

А1а

Рго

ТНг

Бег

Ьеи

11е

35

40

45

Туг

А1а

А1а

Бег

11е

Ьеи

Ο1η

Бег

О1у

Уа1

Рго

Бег

Ьуз

РНе

Бег

О1у

50

55

60

Бег

О1у

Бег

О1у

ТНг

Азр

РНе

ТНг

Ьеи

ТНг

11е

ТНг

Бег

Ьеи

Ο1η

Рго

65

70

75

80

О1и

Азр

РНе

А1а

Бег

Туг

Туг

Суз

Ο1η

Ο1η

Туг

Азп

Агд

Ьуз

Рго

Тгр

85

90

95

ТНг

РНе

О1у

Агд

О1у

ТНг

Ьуз

Уа1

О1и

11е

Ьуз

100

105

<210> 251

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 251

саддасаЕЕд ссааЕЕаЕ 18

<210> 252

<211> 6

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 252

Ο1η Азр 11е А1а Азп Туг 1 5

- 81 030421

9

<210> 253

<211> 9

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 253 дсЕдсаЕсс

<210> 254

<211> 3

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 254

А1а А1а Бег 1

<210> 255

<211> 27

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 255

саасааЕаЕа аЕадааадсс дЕддасд 27

<210>	256
<211>	9
<212>	РКТ
<213>	Искусственная
<220>
<223>	Синтетическая

последовательность

<400> 256

О1п О1п Туг Азп Агд Ьуз Рго Тгр ТЬг 1 5

<210> 257

<211> 366

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 257

саддЕдсадс ЕддЕддадЕс Едддддаддс дЕддЕссадс сЕдддаддЕс ссЕдадасЕс 60

ЕссЕдЕдсад ссЕсЕддаЕЕ сассЕЕсадЕ аЕсЕаЕддса ЕдсасЕдддЕ ссдссаддсЕ 120

ссаддсаадд дасЕддадЕд ддЕдасадЕЕ аЕаЕсадасд аЕддаадЕаа ааааЕасЕаЕ 180

дЕадасЕссд Едаадддссд аЕЕсасссЕс Ессададаса аЕЕссаадаа сасдсЕдЕаЕ 240

сЕдсаааЕда асадссЕдад адсЕдаддас асддсЕдЕдЕ аЕЕасЕдЕдс дададаЕсдЕ 300

- 82 030421

аБаасБддаа ссаасБддБа сддБаБддас дБсБддддсс аддддассас ддБсассдБс БссБса

<210> 258

<211> 122

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 258

360

366

О1п

Уа1

О1п

Ьеи

Уа1

О1и

Бег

О1у

О1у

О1у

Уа1

Уа1

О1п

Рго

О1у

Агд

1

5

10

15

Бег

Ьеи

Агд

Ьеи

Бег

Суз

А1а

А1а

Бег

О1у

РЬе

ТЬг

РЬе

Бег

11е

Туг

20

25

30

О1у

МеБ

Нчз

Тгр

Уа1

Агд

О1п

А1а

Рго

О1у

Ьуз

О1у

Ьеи

О1и

Тгр

Уа1

35

40

45

ТЬг

Уа1

11е

Бег

Азр

Азр

О1у

Бег

Ьуз

Ьуз

Туг

Туг

Уа1

Азр

Бег

Уа1

50

55

60

Ьуз

О1у

Агд

РЬе

ТЬг

Ьеи

Бег

Агд

Азр

Азп

Бег

Ьуз

Азп

ТЬг

Ьеи

Туг

65

70

75

80

Ьеи

О1п

МеБ

Азп

Бег

Ьеи

Агд

А1а

О1и

Азр

ТЬг

А1а

Уа1

Туг

Туг

Суз

85

90

95

А1а

Агд

Азр

Агд

11е

ТЬг

О1у

ТЬг

Азп

Тгр

Туг

О1у

МеБ

Азр

Уа1

Тгр

100

105

110

О1у

О1п

О1у

ТЬг

ТЬг

Уа1

ТЬг

Уа1

Бег

Бег

115

120

<210>	259
<211>	24
<212>	ДНК
<213>	Искусственная	последовательность
<220>
<223>	Синтетическая
<400>	259
ддаББсассБ БсадБаБсБа Бддс
<210>	260
<211>	8
<212>	РКТ
<213>	Искусственная	последовательность
<220>
<223>	Синтетическая
<400>	260
О1у РЬе ТЬг РЬе Бег	11е Туг О1у
1	5
<210>	261
<211>	24
<212>	ДНК
<213>	Искусственная	последовательность
<220>
<223>	Синтетическая
<400>	261

24

- 83 030421

аСаСсадасд аСддаадСаа аааа

24

<210>	262
<211>	8
<212>	РКТ
<213>	Искусственная
<220>
<223>	Синтетическая

последовательность

<400> 262

11е Зег Азр Азр О1у Зег Ьуз Ьуз 1 5

<210> 263

<211> 45

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 263

дсдададаСс дСаСаасСдд аассаасСдд СасддСаСдд асдСс

45

<210> 264

<211> 15

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 264

А1а Агд Азр Агд 11е ТЬг О1у ТЬг Азп Тгр Туг О1у МеС Азр Уа1 1 5 10 15

<210> 265

<211> 321

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 265

дасаСссада СдасссадСс СссаСссСса сСдСсСдсаС сСдСаддада сададСсасс 60

аСсасССдСс дддсдадСса ддасаССадс ааССаСССад ссСддСССса дсадааасса 120

дддааадссс сСаадСсссС даСсСССдсС дсаСссадСС СдсааадСдд дддсссаСса 180

аадССсадсд дсадСддаСс СдддасадаС ССсасСсСса ссаСсадсад ссСдсадссС 240

даадаССССд саасССаССа сСдссаасад СаСааСсдСС асссаССсас СССсддсссС 300

дддассааад СддаСаСсаа а 321

<210>

<211>

<212>

<213>

266

107

РКТ

Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

- 84 030421

<400> 266

Азр 1

11е

О1п

МеС

ТЪг 5

О1п

Бег

Рго

Бег

Бег 10

Ьеи

Бег

А1а

Бег

Уа1 15

О1у

Азр

Агд

Уа1

ТЪг

11е

ТЪг

Суз

Агд

А1а

Бег

О1п

Азр

11е

Бег

Азп

Туг

20

25

30

Ьеи

А1а

Тгр

РЪе

О1п

О1п

Ьуз

Рго

О1у

Ьуз

А1а

Рго

Ьуз

Бег

Ьеи

11е

35

40

45

РЪе

А1а

А1а

Бег

Бег

Ьеи

О1п

Бег

О1у

О1у

Рго

Бег

Ьуз

РЪе

Бег

О1у

50

55

60

Бег

О1у

Бег

О1у

ТЪг

Азр

РЪе

ТЪг

Ьеи

ТЪг

11е

Бег

Бег

Ьеи

О1п

Рго

65

70

75

80

О1и

Азр

РЪе

А1а

ТЪг

Туг

Туг

Суз

О1п

О1п

Туг

Азп

Агд

Туг

Рго

РЪе

85

90

95

ТЪг

РЪе

О1у

Рго

О1у

ТЪг

Ьуз

Уа1

Азр

11е

Ьуз

100

105

<210> 267

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 267

саддасаССа дсааССаС

18

<210> 268

<211> 6

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 268

О1п Азр 11е Бег Азп Туг 1 5

<210> 269

<211> 9

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 269 дсСдсаСсс

<210> 270

<211> 3

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 270 А1а А1а Бег

1

- 85 030421

<210> 271

<211> 27

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 271

саасадЬаЬа аЬсдЬЬассс аЬЬсасЬ 27

<210> 272

<211> 9

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 272

О1п О1п Туг Азп Агд Туг Рго РЪе ТЪг 1 5

<210> 273

<211> 366

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 273

саддЬдсадс ЬддЬддадЬс Ьдддддаддс дЬддЬссадс сЬдддаддЬс ссЬсадасЬс 60

ассЬдЬааад ссЬсЬддаЬЬ сассЬЬсадЬ аЬсЬаЬддса ЬааасЬдддЬ ссдссаддсЬ 120

Ьсаддсаадд ддсЬддасЬд ддЬддсадЬс аЬЬЬсадаЬд аЬддаадЬда ЬаадаадЬаЬ 180

дсадаЬЬссд Ьдаадддссд аЬЬсассаЬс Ьсссдадаса аЬЬссааааа сасддЬЬЬаЬ 240

сЬддаааЬда дсадасЬдад аадЬдаддас асддсЬдЬЬЬ аЬЬЬсЬдЬдс дааадассдд 300

ЬЬЬасЬддаа ассасЬаЬЬа сддЬаЬддас дЬсЬддддсс аадддассас ддЬсассдЬс 360

ЬссЬса 366

<210>

<211>

<212>

<213>

274

122

РКТ

Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 274

О1п

Уа1

О1п

Ьеи

Уа1

О1и

Бег

О1у

О1у

О1у

Уа1

Уа1

О1п

Рго

О1у

Агд

1

5

10

15

Бег

Ьеи

Агд

Ьеи

ТЪг

Суз

Ьуз

А1а

Бег

О1у

РЪе

ТЪг

РЪе

Бег

11е

Туг

20

25

30

О1у

11е

Азп

Тгр

Уа1

Агд

О1п

А1а

Бег

О1у

Ьуз

О1у

Ьеи

Азр

Тгр

Уа1

35

40

45

А1а

Уа1

11е

Бег

Азр

Азр

О1у

Бег

Азр

Ьуз

Ьуз

Туг

А1а

Азр

Бег

Уа1

50

55

60

Ьуз

О1у

Агд

РЪе

ТЪг

11е

Бег

Агд

Азр

Азп

Бег

Ьуз

Азп

ТЪг

Уа1

Туг

65

70

75

80

Ьеи

О1и

МеЬ

Бег

Агд

Ьеи

Агд

Бег

О1и

Азр

ТЪг

А1а

Уа1

Туг

РЪе

Суз

- 86 030421

				85				90		95
А1а	Ьуз	Азр	Агд	РЪе	ТЪг	О1у Азп	Н1з	Туг Туг О1у МеЕ	Азр	Уа1 Тгр
			100				105		110
О1у	О1п	О1у	ТЪг	ТЪг	Уа1	ТЪг Уа1	Бег	Бег
		115				120

<210>	275
<211>	24
<212>	ДНК
<213>	Искусственная	последователь
<220>
<223>	Синтетическая
<400>	275
ддаЕЕсассЕ ЕсадЕаЕсЕа Еддс
<210>	276
<211>	8
<212>	РКТ
<213>	Искусственная	последователь
<220>
<223>	Синтетическая
<400>	276
О1у РЪе ТЪг РЪе Бег	11е Туг	О1у
1	5
<210>	277
<211>	24
<212>	ДНК
<213>	Искусственная	последователь
<220>
<223>	Синтетическая
<400>	277
аЕЕЕсадаЕд аЕддаадЕда Еаад
<210>	278
<211>	8
<212>	РКТ
<213>	Искусственная	последователь
<220>
<223>	Синтетическая
<400>	278
11е Бег Азр Азр О1у	Бег Азр	Ьуз
1	5
<210>	279
<211>	45
<212>	ДНК
<213>	Искусственная	последователь
<220>
<223>	Синтетическая

24

24

- 87 030421

<400> 279

дсдааадасс ддЕЕЕасЕдд ааассасЕаЕ ЕасддЕаЕдд асдЕс 45

<210> 280

<211> 15

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 280

А1а Ьуз Азр Агд РЬе ТЬг О1у Азп НФз Туг Туг О1у МеЕ Азр Уа1 1 5 10 15

<210>	281
<211>	321
<212>	ДНК
<213>	Искусственная
<220>
<223>	Синтетическая

последовательность

<400> 281

дасаЕссада ЕдасссадЕс ЕссаЕссЕса сЕдЕсЕдсаЕ сЕдЕаддада сададЕсадЕ 60

аЕсасЕЕдЕс дддсдадЕса ддасаЕЕадс даЕЕаЕЕЕад ссЕддЕЕЕса дсадааасса 120

дддааадссс сЕаадЕсссЕ даЕсЕаЕдсЕ дсаЕссаЕЕЕ ЕдсааааЕдд ддЕсссаЕса 180

аддЕЕсадсд дсадЕддаЕс ЕдддасадаЕ ЕЕсасЕсЕса ссаЕсадсад ссЕдсадссЕ 240

даадаЕЕЕЕд сЕсЕЕЕаЕЕа сЕдЕсаЕсад ЕаЕааЕсдЕЕ ЕсссдЕддас дЕЕсддссаа 300

дддассаадд ЕддаааЕсаа а 321

<210> 282

<211> 107

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 282

Азр 1

11е

О1п

МеЕ

ТЬг 5

О1п

Бег

Рго

Бег

Бег 10

Ьеи

Бег

А1а

Бег

Уа1 15

О1у

Азр

Агд

Уа1

Бег

11е

ТЬг

Суз

Агд

А1а

Бег

О1п

Азр

11е

Бег

Азр

Туг

20

25

30

Ьеи

А1а

Тгр

РЬе

О1п

О1п

Ьуз

Рго

О1у

Ьуз

А1а

Рго

Ьуз

Бег

Ьеи

11е

35

40

45

Туг

А1а

А1а

Бег

11е

Ьеи

О1п

Азп

О1у

Уа1

Рго

Бег

Агд

РЬе

Бег

О1у

50

55

60

Бег

О1у

Бег

О1у

ТЬг

Азр

РЬе

ТЬг

Ьеи

ТЬг

11е

Бег

Бег

Ьеи

О1п

Рго

65

70

75

80

О1и

Азр

РЬе

А1а

Ьеи

Туг

Туг

Суз

НФз

О1п

Туг

Азп

Агд

РЬе

Рго

Тгр

85

90

95

ТЬг

РЬе

О1у

О1п

О1у

ТЬг

Ьуз

Уа1

О1и

11е

Ьуз

100

105

<210> 283

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

- 88 030421

<223> Синтетическая

<400> 283

саддасаЕЕа дсдаЕЕаЕ

<210> 284

<211> 6

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 284

О1п Азр 11е Бег Азр Туг 1 5

<210>	285
<211>	9
<212>	ДНК
<213>	Искусственная
<220>
<223>	Синтетическая

последовательность

<400> 285 дсЕдсаЕсс

<210> 286

<211> 3

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 286

А1а А1а Бег 1

<210> 287

<211> 27

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 287

саЕсадЕаЕа аЕсдЕЕЕссс дЕддасд

18

27

<210> 288

<211> 9

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 288

Нгз О1п Туг Азп Агд РЬе Рго Тгр ТЬг

- 89 030421

<210> 289

<211> 366

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 289

саддЕдсадс

ЕсдЕдЕдсад

ссаддсаадд

дсадасЕссд

сЕдсаааЕда

аЕаасЕддаа

ЕссЕса

ЕддЕддадЕс

ссЕсЕддаЕЕ

дасЕддадЕд

Едаадддссд

асадссЕдад

сссасЕасЕа

Едддддаддс

сасдЕЕсадЕ

ддЕддсадЕс

аЕЕсассаЕс

адсЕдаддас

сддааЕддас

дЕддЕссадс

аЕсЕаЕддса

аЕаЕсЕдаЕд

Ессададаса

асддсЕаЕаЕ

дЕсЕддддсс

сЕддддддЕс

ЕасасЕдддЕ

аЕддаадЕаа

аЕЕссаадаа

ЕЕЕасЕдЕдс

аадддассас

ссЕдадасЕс 60 ссдссаддсЕ 120 ЕааааадЕаЕ 180 сасдсЕдЕаЕ 240 дааадаЕсдд 300 ддЕсассдЕс 360

366

<210> 290

<211> 122

<212> РКТ

<213> Искусственная

последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 290

О1п

Уа1

О1п

Ьеи

Уа1

О1и

Бег

О1у

О1у

О1у

Уа1

Уа1

О1п

Рго

О1у

О1у

1

5

10

15

Бег

Ьеи

Агд

Ьеи

Бег

Суз

А1а

А1а

Бег

О1у

РЪе

ТЪг

РЪе

Бег

11е

Туг

20

25

30

О1у

11е

Нчз

Тгр

Уа1

Агд

О1п

А1а

Рго

О1у

Ьуз

О1у

Ьеи

О1и

Тгр

Уа1

35

40

45

А1а

Уа1

11е

Бег

Азр

Азр

О1у

Бег

Азп

Ьуз

Ьуз

Туг

А1а

Азр

Бег

Уа1

50

55

60

Ьуз

О1у

Агд

РЪе

ТЪг

11е

Бег

Агд

Азр

Азп

Бег

Ьуз

Азп

ТЪг

Ьеи

Туг

65

70

75

80

Ьеи

О1п

МеЕ

Азп

Бег

Ьеи

Агд

А1а

О1и

Азр

ТЪг

А1а

11е

РЪе

Туг

Суз

85

90

95

А1а

Ьуз

Азр

Агд

11е

ТЪг

О1у

ТЪг

Нчз

Туг

Туг

О1у

МеЕ

Азр

Уа1

Тгр

100

105

110

О1у

О1п

О1у

ТЪг

ТЪг

Уа1

ТЪг

Уа1

Бег

Бег

115

120

<210> 291

<211> 24

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 291

ддаЕЕсасдЕ ЕсадЕаЕсЕа Еддс

24

<210> 292

<211> 8

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

- 90 030421

<220>

<223> Синтетическая

<400> 292

О1у РЬе ТЬг РЬе Бег 11е Туг О1у

1	5
<210> <211> <212> <213>	293 24 ДНК Искусственная последовательность

<220> <223>

Синтетическая

<400> 293

аЕаЕсЕдаЕд аЕддаадЕаа Еааа 24

<210> <211> <212> <213>

294 8 РКТ Искусственная последовательность

<220> <223>

Синтетическая

<400> 294

11е Бег Азр Азр О1у Бег Азп Ьуз

1	5
<210> <211> <212> <213>	295 45 ДНК Искусственная последовательность

<220> <223>

Синтетическая

<400> 295

дсдааадаЕс ддаЕаасЕдд аасссасЕас ЕасддааЕдд асдЕс 45

<210> <211> <212> <213>

296 15 РКТ Искусственная последовательность

<220> <223>

Синтетическая

<400> 296

А1а Ьуз Азр Агд 11е ТЬг О1у ТЬг Нчз Туг Туг О1у МеЕ Азр Уа1 1 5 10 15

<210> <211> <212> <213>

297 321 ДНК Искусственная последовательность

<220> <223>

Синтетическая

- 91 030421

<400> 297

дасаСссада СдасссадСс СссаСссСса сСдСсСдсаС сСдСаддада сададСсадс 60

аСсасССдСс дддсдадСса ддасаССадс ааССаСССад ссСддСССса дсадааасса 120

дддааадссс сСаадСсссС даСсСаСдсС дсССссадСС СдсааадСдд ддСсссаСса 180

аааССсадсд дсадСддаСс СдддаСадаа ССсасСсСса ссаСсадсад ссСдсадссС 240

даадаССССС саасССаССа сСдссаСсаа СаСааСсдСС СсссдСддас дССсддссаа 300

дддассаадд СддаааСсаа а 321

<210> 298

<211> 107

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 298

Азр 1

11е

Ο1η

МеС

ТЬг 5

Ο1η

Зег

Рго

Зег

Зег 10

Ьеи

Зег

А1а

Зег

Уа1 15

О1у

Азр

Агд

Уа1

Зег

11е

ТЬг

Суз

Агд

А1а

Зег

Ο1η

Азр

11е

Зег

Азп

Туг

20

25

30

Ьеи

А1а

Тгр

РЬе

Ο1η

Ο1η

Ьуз

Рго

О1у

Ьуз

А1а

Рго

Ьуз

Зег

Ьеи

11е

35

40

45

Туг

А1а

А1а

Зег

Зег

Ьеи

Ο1η

Зег

О1у

Уа1

Рго

Зег

Ьуз

РЬе

Зег

О1у

50

55

60

Зег

О1у

Зег

О1у

11е

О1и

РЬе

ТЬг

Ьеи

ТЬг

11е

Зег

Зег

Ьеи

Ο1η

Рго

65

70

75

80

О1и

Азр

РЬе

Зег

ТЬг

Туг

Туг

Суз

НФз

Ο1η

Туг

Азп

Агд

РЬе

Рго

Тгр

85

90

95

ТЬг

РЬе

О1у

Ο1η

О1у

ТЬг

Ьуз

Уа1

О1и

11е

Ьуз

100

105

<210> 299

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 299

саддасаССа дсааССаС 18

<210> 300

<211> 6

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 300

Ο1η Азр 11е Зег Азп Туг 1 5

<210> 301

<211> 9

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

- 92 030421

<220>

<223> Синтетическая

9

<400> 301

дсЬдсЬЬсс

<210> 302

<211> 3

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 302

А1а А1а Бег

1

<210> 303

<211> 27

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 303

саЬсааЬаЬа аЬсдЬЬЬссс дЬддасд

27

<210>	304
<211>	9
<212>	РКТ
<213>	Искусственная
<220>
<223>	Синтетическая

последовательность

<400> 304

Нчз О1п Туг Азп Агд РЪе Рго Тгр ТЪг 1 5

<210> 305

<211> 366

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 305

даддЬдсадс ЬддЬддадЬс Ьдддддаддс ЬЬддЬссадс сЬддддддЬс ссЬдаддсЬс 60

ЬсаЬдЬдсад ссЬсЬадаЬЬ сассЬЬЬасЬ аасЬаЬЬдда ЬдадЬЬдддЬ ссдссаддсЬ 120

ссадддаадд ддсЬддадЬд ддЬддссааа аЬааадсаад аЬддаадЬда даааЬасЬаЬ 180

сЬддасЬсЬд Ьдааддассд аЬЬсассаЬс Ьссададаса асдссаадаа сЬсасЬЬЬаЬ 240

сЬдсаааЬда асадссЬдад адссдаддас асддсЬдЬдЬ аЬЬасЬдЬдс дадЬадсадс 300

адсЬддЬасд асЬасЬасЬа сддЬаЬддас дЬсЬддддсс асдддассас ддЬсассдЬс 360

ЬссЬса 366

<210> 306

<211> 122

<212> РКТ

- 93 030421

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 306

О1и

Уа1

О1п

Ьей

Уа1

О1и

Зег

О1у

О1у

О1у

Ьей

Уа1

О1п

Рго

О1у

О1у

1

5

10

15

Зег

Ьей

Агд

Ьей

Зег

Суз

А1а

А1а

Зег

Агд

РЬе

ТЬг

РЬе

ТЬг

Азп

Туг

20

25

30

Тгр

МеЕ

Зег

Тгр

Уа1

Агд

О1п

А1а

Рго

О1у

Ьуз

О1у

Ьей

О1и

Тгр

Уа1

35

40

45

А1а

Ьуз

11е

Ьуз

О1п

Азр

О1у

Зег

О1и

Ьуз

Туг

Туг

Ьей

Азр

Зег

Уа1

50

55

60

Ьуз

Азр

Агд

РЬе

ТЬг

11е

Зег

Агд

Азр

Азп

А1а

Ьуз

Азп

Зег

Ьей

Туг

65

70

75

80

Ьей

О1п

МеЕ

Азп

Зег

Ьей

Агд

А1а

О1и

Азр

ТЬг

А1а

Уа1

Туг

Туг

Суз

85

90

95

А1а

Зег

Зег

Зег

Зег

Тгр

Туг

Азр

Туг

Туг

Туг

О1у

МеЕ

Азр

Уа1

Тгр

100

105

110

О1у

Нтз

О1у

ТЬг

ТЬг

Уа1

ТЬг

Уа1

Зег

Зег

115

120

<210> 307

<211> 24

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 307

адаЕЕсассЕ ЕЕасЕаасЕа ЕЕдд

24

<210>	308
<211>	8
<212>	РКТ
<213>	Искусственная
<220>
<223>	Синтетическая

последовательность

<400> 308

Агд РЬе ТЬг РЬе ТЬг Азп Туг Тгр 1 5

<210> 309

<211> 24

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 309

аЕааадсаад аЕддаадЕда дааа

24

<210> 310

<211> 8

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

- 94 030421

<220>

<223> Синтетическая

<400> 310

11е Ьуз О1п Азр О1у Бег О1и Ьуз 1 5

<210> 311

<211> 45

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 311

дсдадЕадса дсадсЕддЕа сдасЕасЕас ЕасддЕаЕдд асдЕс 45

<210> 312

<211> 15

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 312

А1а Бег Бег Бег Бег Тгр Туг Азр Туг Туг Туг О1у МеЕ Азр Уа1 1 5 10 15

<210>	313
<211>	324
<212>	ДНК
<213>	Искусственная
<220>
<223>	Синтетическая

последовательность

<400> 313

даааЕЕдЕдЕ ЕдасЕсадЕс ЕссадасЕЕЕ садЕсЕдЕда сЕссаааада дааадЕсасс 60

аЕсассЕдсс дддссадЕса дадсаЕЕддЕ асЕаасЕЕас асЕддЕасса дсададасса 120

даЕсадЕсЕс сааадсЕссЕ саЕсаадЕЕЕ дсЕЕсссадЕ ссЕЕсЕсадд ддЕссссЕсд 180

аддЕЕсадЕд дсадЕддаЕс ЕдддасадаЕ ЕЕсасссЕса ссаЕсааЕад ссЕддаадсЕ 240

даадаЕдсЕд саасдЕаЕЕа сЕдЕсаЕсад асЕаасЕЕЕЕ ЕассЕсасас ЕЕЕсддсдда 300

дддассаадд ЕддаааЕсаа асда 324

<210> 314

<211> 108

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 314

О1и

11е

Уа1

Ьеи

ТЬг

О1п

Бег

Рго

Азр

РЬе

О1п

Бег

Уа1

ТЬг

Рго

Ьуз

1

5

10

15

О1и

Ьуз

Уа1

ТЬг

11е

ТЬг

Суз

Агд

А1а

Бег

О1п

Бег

11е

О1у

ТЬг

Азп

20

25

30

Ьеи

Нгз

Тгр

Туг

О1п

О1п

Агд

Рго

Азр

О1п

Бег

Рго

Ьуз

Ьеи

Ьеи

11е

- 95 030421

35

40

45

Ьуз

РЬе

А1а

Бег

О1п

Бег

РЬе

Бег

О1у

Уа1

Рго

Бег

Агд

РЬе

Бег

О1у

50

55

60

Бег

О1у

Бег

О1у

ТЬг

Азр

РЬе

ТЬг

Ьеи

ТЬг

11е

Азп

Бег

Ьеи

О1и

А1а

65

70

75

80

О1и

Азр

А1а

А1а

ТЬг

Туг

Туг

Суз

Нгз

О1п

ТЬг

Азп

РЬе

Ьеи

Рго

Нгз

85

90

95

ТЬг

РЬе

О1у

О1у

О1у

ТЬг

Ьуз

Уа1

О1и

11е

Ьуз

Агд

100

105

<210> 315

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 315

сададсаЕЕд дЕасЕаас

18

<210> 316

<211> 6

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 316

О1п Бег 11е О1у ТЬг Азп 1 5

<210> 317

<211> 9

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 317 ЕЕЕдсЕЕсс

<210> 318

<211> 3

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 318

РЬе А1а Бег 1

<210> 319

<211> 27

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

- 96 030421

<220>

<223> Синтетическая

<400> 319

саЕсадасЕа асЕЕЕЕЕасс ЕсасасЕ 27

<210> 320

<211> 9

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 320

ΗΪ8 О1п ТЬг Азп РЬе Ьеи Рго Н1з ТЬг 1 5

<210> 321

<211> 366

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 321

саддЕдсадс ЕддЕддадЕс Едддддаддс дЕддЕссадс сЕдддаддЕс ссЕдадасЕс 60

ЕссЕдЕдсад ссЕсЕддаЕЕ сассЕЕсадЕ аасЕаЕддса ЕдЕасЕдддЕ ссдссаддсЕ 120

ссаддсаадд ддсЕддадЕд ддЕдасаЕЕс аЕаЕсаЕаЕд аЕддаадЕаа ЕааааасЕаЕ 180

дЕадасЕсса Едаадддссд аЕЕсассаЕс Ессададаса аЕЕссаадаа сасдсЕдЕаЕ 240

сЕдсаааЕда асадЕсЕдад адЕЕдаддас асддсЕдЕаЕ аЕЕасЕдЕдс дааадаЕсдЕ 300

аЕаадЕддаа сЕссаЕддЕа сддЕаЕддас дЕсЕддддсс аадддассас ддЕсассдЕс 360

ЕссЕса 366

<210>

<211>

<212>

<213>

322

122

РКТ

Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 322

О1п

Уа1

О1п

Беи

Уа1

О1и

Бег

О1у

О1у

О1у

Уа1

Уа1

О1п

Рго

О1у

Агд

1

5

10

15

Бег

Ьеи

Агд

Беи

Бег

Суз

А1а

А1а

Бег

О1у

РЬе

ТЬг

РЬе

Бег

Азп

Туг

20

25

30

О1у

МеЕ

Туг

Тгр

Уа1

Агд

О1п

А1а

Рго

О1у

Буз

О1у

Ьеи

О1и

Тгр

Уа1

35

40

45

ТЬг

РЬе

11е

Бег

Туг

Азр

О1у

Бег

Азп

Ьуз

Азп

Туг

Уа1

Азр

Бег

МеЕ

50

55

60

Буз

О1у

Агд

РЬе

ТЬг

11е

Бег

Агд

Азр

Азп

Бег

Буз

Азп

ТЬг

Ьеи

Туг

65

70

75

80

Беи

О1п

МеЕ

Азп

Бег

Ьеи

Агд

Уа1

О1и

Азр

ТЬг

А1а

Уа1

Туг

Туг

Суз

85

90

95

А1а

Ьуз

Азр

Агд

11е

Бег

О1у

ТЬг

Рго

Тгр

Туг

О1у

МеЕ

Азр

Уа1

Тгр

100

105

110

О1у

О1п

О1у

ТЬг

ТЬг

Уа1

ТЬг

Уа1

Бег

Бег

115

120

- 97 030421

<210> <211> <212> <213>

323 24 ДНК Искусственная последовательность

<220> <223>

Синтетическая

<400> 323

ддаВВсассВ ВсадВаасВа Вддс 24

<210> <211> <212> <213>

324 8 РКТ Искусственная последовательность

<220> <223>

Синтетическая

<400> 324

О1у РЬе ТЬг РЬе Зег Азп Туг О1у

1	5
<210> <211> <212> <213>	325 24 ДНК Искусственная последовательность

<220> <223>

Синтетическая

<400> 325

аВаВсаВаВд аВддаадВаа Вааа 24

<210> <211> <212> <213>

326 8 РКТ Искусственная последовательность

<220> <223>

Синтетическая

<400> 326

11е Зег Туг Азр О1у Зег Азп Ьуз

1	5
<210> <211> <212> <213>	327 45 ДНК Искусственная последовательность

<220> <223>

Синтетическая

<400> 327

дсдааадаВс дВаВаадВдд аасВссаВдд ВасддВаВдд асдВс 45

<210> 328

<211> 15

<212> РКТ

- 98 030421

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 328

А1а Ьуз Азр Агд 11е Бег О1у ТЬг Рго Тгр Туг О1у МеС Азр Уа1 1 5 10 15

<210>	329
<211>	321
<212>	ДНК
<213>	Искусственная
<220>
<223>	Синтетическая

последовательность

<400> 329

дасаСссада СдасссадСс СссаСссСса сСдСсСдсаС сСдСаддада сададСсасс 60

аСсасССдСс дддсдадСса ддасаССдсс даССаСССад ссСддСССса асадааасса 120

дддааадссс сСаадСсссС даСсСССдсС дсаСссадСс СддааадССд ддССсссССа 180

аадССсадсд дсадСддаСс СдддасадаС ССсасСсСса ссаСсадсад ссСдсадссС 240

даадаССССд саасССаССа сСдссаасад СаСадСаддС СсссдаСсас сССсддссаа 300

дддассаадд СддаааСсаа а 321

<210> 330

<211> 107

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 330

Азр 1

11е

О1п

МеС

ТЬг 5

О1п

Бег

Рго

Бег

Бег 10

Ьеи

Бег

А1а

Бег

Уа1 15

О1у

Азр

Агд

Уа1

ТЬг

11е

ТЬг

Суз

Агд

А1а

Бег

О1п

Азр

11е

А1а

Азр

Туг

20

25

30

Ьеи

А1а

Тгр

РЬе

О1п

О1п

Ьуз

Рго

О1у

Ьуз

А1а

Рго

Ьуз

Бег

Ьеи

11е

35

40

45

РЬе

А1а

А1а

Бег

Бег

Ьеи

О1и

Бег

Тгр

Уа1

Рго

Ьеи

Ьуз

РЬе

Бег

О1у

50

55

60

Бег

О1у

Бег

О1у

ТЬг

Азр

РЬе

ТЬг

Ьеи

ТЬг

11е

Бег

Бег

Ьеи

О1п

Рго

65

70

75

80

О1и

Азр

РЬе

А1а

ТЬг

Туг

Туг

Суз

О1п

О1п

Туг

Бег

Агд

РЬе

Рго

11е

85

90

95

ТЬг

РЬе

О1у

О1п

О1у

ТЬг

Ьуз

Уа1

О1и

11е

Ьуз

100

105

<210> 331

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 331

саддасаССд ссдаССаС 18

<210> 332

- 99 030421

<211> 6

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 332

О1п Азр 11е А1а Азр Туг 1 5

<210> 333

<211> 9

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 333

дсЕдсаЕсс

<210> 334

<211> 3

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 334

А1а А1а Бег 1

<210> 335

<211> 27

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 335

саасадЕаЕа дЕаддЕЕссс даЕсасс

27

<210> 336

<211> 9

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 336

О1п О1п Туг Бег Агд РЬе Рго 11е ТЬг 1 5

<210> 337 <211> 366 <212> ДНК

- 100 030421

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 337

саддЕдсадс ЕддЕддадЕс Едддддаддс дЕддЕссадс сЕдддаддЕс ссЕдадасЕс 60

ЕссЕдЕдсад ссЕсЕддаЕЕ сассЕЕсадЕ аасЕаЕддса ЕдсасЕдддЕ ссдссаддсЕ 120

ссаддсаадд ддсЕддадЕд ддЕдасасЕс аЕадаасаЕд аЕддаадЕаа ЕааааасЕаЕ 180

дЕадасЕссд Едаадддссд аЕЕсассаЕс Ессададаса аЕЕссаадаа сасдсЕдЕаЕ 240

сЕдсаааЕда асадЕсЕдад адЕЕдаддас асддсЕдЕаЕ аЕЕасЕдЕдс дааадаЕсдЕ 300

аЕаасЕддаа сЕссаЕддЕа сддЕаЕддас дЕсЕддддсс аадддассас ддЕсассдЕс 360

ЕссЕса 366

<210> 338

<211> 122

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 338

О1п

Уа1

О1п

Ьеи

Уа1

О1и

Бег

О1у

О1у

О1у

Уа1

Уа1

О1п

Рго

О1у

Агд

1

5

10

15

Бег

Ьеи

Агд

Ьеи

Бег

Суз

А1а

А1а

Бег

О1у

РЪе

ТЪг

РЪе

Бег

Азп

Туг

20

25

30

О1у

МеЕ

Н1з

Тгр

Уа1

Агд

О1п

А1а

Рго

О1у

Ьуз

О1у

Ьеи

О1и

Тгр

Уа1

35

40

45

ТЪг

Ьеи

11е

О1и

Н1з

Азр

О1у

Бег

Азп

Ьуз

Азп

Туг

Уа1

Азр

Бег

Уа1

50

55

60

Ьуз

О1у

Агд

РЪе

ТЪг

11е

Бег

Агд

Азр

Азп

Бег

Ьуз

Азп

ТЪг

Ьеи

Туг

65

70

75

80

Ьеи

О1п

МеЕ

Азп

Бег

Ьеи

Агд

Уа1

О1и

Азр

ТЪг

А1а

Уа1

Туг

Туг

Суз

85

90

95

А1а

Ьуз

Азр

Агд

11е

ТЪг

О1у

ТЪг

Рго

Тгр

Туг

О1у

МеЕ

Азр

Уа1

Тгр

100

105

110

О1у

О1п

О1у

ТЪг

ТЪг

Уа1

ТЪг

Уа1

Бег

Бег

115

120

<210> 339

<211> 24

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 339

ддаЕЕсассЕ ЕсадЕаасЕа Еддс 24

<210> 340

<211> 8

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 340

О1у РЪе ТЪг РЪе Бег Азп Туг О1у 1 5

- 101

030421

<210> 341

<211> 24

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 341

аЕадаасаЕд аЕддаадЕаа Еааа

<210> 342

<211> 8

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 342

11е О1и Н1з Азр О1у Бег Азп Ьуз 1 5

<210> 343

<211> 45

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 343

дсдааадаЕс дЕаЕаасЕдд аасЕссаЕдд ЕасддЕаЕдд асдЕс

<210> 344

<211> 15

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 344

А1а Ьуз Азр Агд 11е ТНг О1у ТНг Рго Тгр Туг О1у МеЕ Азр Уа1 1 5 10 15

<210> 345

<211> 321

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 345

дасаЕссада ЕдасссадЕс ЕссаЕссЕса сЕдЕсЕдсаЕ сЕдЕаддада сададЕсасс аЕсасЕЕдЕс дддсдадЕса ддасаЕЕдсс даЕЕаЕЕЕад ссЕддЕЕЕса асадааасса дддааадссс сЕаааЕсссЕ даЕсЕЕЕдсд дсаЕссадЕс ЕддааадЕЕд ддЕЕсссЕЕа аадЕЕсадсд дсадЕддаЕс ЕдддасадаЕ ЕЕсасЕсЕса ссаЕсадсад ссЕдсадссЕ

24

45

60

120

180

240

- 102 030421

даадаЬЬЬЬд саасЬЬаЬЬа сЬдссаасад ЬаЬааЬаддЬ ЬсссдаЬсас сЬЬсддссаа 300 дддасасдас ЬддадаЬЬаа а 321

<210> 346

<211> 107

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 346

Азр 1

11е

О1п

МеЬ

ТЪг 5

О1п

Зег

Рго

Зег

Зег 10

Ьеи

Зег

А1а

Зег

Уа1 15

О1у

Азр

Агд

Уа1

ТЪг

11е

ТЪг

Суз

Агд

А1а

Зег

О1п

Азр

11е

А1а

Азр

Туг

20

25

30

Ьеи

А1а

Тгр

РЪе

О1п

О1п

Ьуз

Рго

О1у

Ьуз

А1а

Рго

Ьуз

Зег

Ьеи

11е

35

40

45

РЪе

А1а

А1а

Зег

Зег

Ьеи

О1и

Зег

Тгр

Уа1

Рго

Ьеи

Ьуз

РЪе

Зег

О1у

50

55

60

Зег

О1у

Зег

О1у

ТЪг

Азр

РЪе

ТЪг

Ьеи

ТЪг

11е

Зег

Зег

Ьеи

О1п

Рго

65

70

75

80

О1и

Азр

РЪе

А1а

ТЪг

Туг

Туг

Суз

О1п

О1п

Туг

Азп

Агд

РЪе

Рго

11е

85

90

95

ТЪг

РЪе

О1у

О1п

О1у

ТЪг

Агд

Ьеи

О1и

11е

Ьуз

100

105

<210>	347
<211>	18
<212>	ДНК
<213>	Искусственная
<220>
<223>	Синтетическая
<400>	347
саддасаЬЬд ссдаЬЬаЬ
<210>	348
<211>	6
<212>	РКТ
<213>	Искусственная
<220>
<223>	Синтетическая
<400>	348
О1п Азр 11е А1а Азр
1	5

последовательность

последовательность

Туг

18

<210> <211> <212> <213>	349 9 ДНК Искусственная
<220> <223>	Синтетическая
<400>	349
дсддсаЬсс

последовательность

9

- 103

030421

<210> 350

<211> 3

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 350

А1а А1а Бег 1

<210> 351

<211> 27

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 351

саасадСаСа аСаддССссс даСсасс 27

<210>	352
<211>	9
<212>	РКТ
<213>	Искусственная
<220>
<223>	Синтетическая

последовательность

<400> 352

О1п О1п Туг Азп Агд РЪе Рго 11е ТЪг 1 5

<210> 353

<211> 366

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 353

даддСдсадс СддСддадСс Сдддддаддс ССддСссадс сСддддддСс ссСдаддсСс 60

СсаСдСдсад ссСсСадаСС сассСССадС ассСаССдда СдадсСдддС ссдссаддсС 120

ссадддаадд ддсСддадСд ддСддссааа аСааадсаад аСддаадСда даааСасСаС 180

сСддасСсСд Сдааддассд аССсассаСс Сссададаса асдссаадаа сСсасСдСаС 240

сСдсаааСда асадссСдад адссдаадас асддсСдСдС аССасСдСдс дадСадсаСС 300

ассСддСасд асСасСасСа сддСаСддас дСсСддддсс асдддассас ддСсассдСс 360

СссСса 366

<210>

<211>

<212>

<213>

354

122

РКТ

Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 354

- 104 030421

О1и

Уа1

О1п

Ьеи

Уа1

О1и

Зег

О1у

О1у

О1у

Ьеи

Уа1

О1п

Рго

О1у

О1у

1

5

10

15

Зег

Ьеи

Агд

Ьеи

Зег

Суз

А1а

А1а

Зег

Агд

РЬе

ТЬг

РЬе

Зег

ТЬг

Туг

20

25

30

Тгр

МеВ

Зег

Тгр

Уа1

Агд

О1п

А1а

Рго

О1у

Ьуз

О1у

Ьеи

О1и

Тгр

Уа1

35

40

45

А1а

Ьуз

11е

Ьуз

О1п

Азр

О1у

Зег

О1и

Ьуз

Туг

Туг

Ьеи

Азр

Зег

Уа1

50

55

60

Ьуз

Азр

Агд

РЬе

ТЬг

11е

Зег

Агд

Азр

Азп

А1а

Ьуз

Азп

Зег

Ьеи

Туг

65

70

75

80

Ьеи

О1п

МеВ

Азп

Зег

Ьеи

Агд

А1а

О1и

Азр

ТЬг

А1а

Уа1

Туг

Туг

Суз

85

90

95

А1а

Зег

Зег

11е

ТЬг

Тгр

Туг

Азр

Туг

Туг

Туг

О1у

МеВ

Азр

Уа1

Тгр

100

105

110

О1у

Нтз

О1у

ТЬг

ТЬг

Уа1

ТЬг

Уа1

Зег

Зег

115

120

<210> 355

<211> 24

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 355

адаВВсассВ ВВадВассВа ВВдд

<210>	356
<211>	8
<212>	РКТ
<213>	Искусственная
<220>
<223>	Синтетическая

последовательность

<400> 356

Агд РЬе ТЬг РЬе Зег ТЬг Туг Тгр 1 5

<210> 357

<211> 24

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 357

аВааадсаад аВддаадВда дааа

24

24

<210> 358

<211> 8

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 358

11е Ьуз О1п Азр О1у Зег О1и Ьуз

- 105

030421

<210> 359

<211> 45

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 359

дсдадЕадса ЕЕассЕддЕа сдасЕасЕас ЕасддЕаЕдд асдЕс 45

<210> 360

<211> 15

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 360

А1а Бег Бег 11е ТЬг Тгр Туг Азр Туг Туг Туг О1у МеЕ Азр Уа1 1 5 10 15

<210>	361
<211>	321
<212>	ДНК
<213>	Искусственная
<220>
<223>	Синтетическая

последовательность

<400> 361

даааЕЕдЕдЕ ЕдасдсадЕс ЕссадасЕЕЕ садЕсЕдЕда сЕссаааада дааадЕсасс 60

аЕсассЕдсс дддссадЕса дадсаЕЕддЕ адЕаасЕЕас асЕддЕасса дсадааасса 120

даЕсадЕсЕс сааассЕссЕ саЕсаадЕЕЕ дсЕЕсссадЕ ссЕЕсЕсадд ддЕссссЕсд 180

аддЕЕсадЕд дсадЕддаЕс ЕдддасадаЕ ЕЕсасссЕса ссаЕсааЕад ссЕддаадсЕ 240

даадаЕдсЕд саасдЕаЕЕа сЕдЕсаЕсад асЕааЕЕЕЕЕ ЕассЕсасас ЕЕЕсддсдда 300

дддассаадд ЕддаааЕсаа а 321

<210> 362

<211> 107

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 362

О1и

11е

Уа1

Ьеи

ТЬг

О1п

Бег

Рго

Азр

РЬе

О1п

Бег

Уа1

ТЬг

Рго

Ьуз

1

5

10

15

О1и

Ьуз

Уа1

ТЬг

11е

ТЬг

Суз

Агд

А1а

Бег

О1п

Бег

11е

О1у

Бег

Азп

20

25

30

Ьеи

Нчз

Тгр

Туг

О1п

О1п

Ьуз

Рго

Азр

О1п

Бег

Рго

Азп

Ьеи

Ьеи

11е

35

40

45

Ьуз

РЬе

А1а

Бег

О1п

Бег

РЬе

Бег

О1у

Уа1

Рго

Бег

Агд

РЬе

Бег

О1у

50

55

60

Бег

О1у

Бег

О1у

ТЬг

Азр

РЬе

ТЬг

Ьеи

ТЬг

11е

Азп

Бег

Ьеи

О1и

А1а

65

70

75

80

О1и

Азр

А1а

А1а

ТЬг

Туг

Туг

Суз

Нтз

О1п

ТЬг

Азп

РЬе

Ьеи

Рго

Нтз

- 106

030421

85 90

ТЪг РЪе О1у О1у О1у ТЪг Ьуз Уа1 О1и 11е Ьуз

100 105

<210> 363

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 363

сададсаЕЕд дЕадЕаас

95

18

<210> 364

<211> 6

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 364

О1п Бег 11е О1у Бег Азп 1 5

<210>	365
<211>	9
<212>	ДНК
<213>	Искусственная
<220>
<223>	Синтетическая

последовательность

<400> 365 ЕЕЕдсЕЕсс

<210> 366

<211> 3

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 366

РЪе А1а Бег 1

<210> 367

<211> 27

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 367

саЕсадасЕа аЕЕЕЕЕЕасс ЕсасасЕ

27

- 107 030421

<210>	368
<211>	9
<212>	РКТ
<213>	Искусственная
<220>
<223>	Синтетическая

последовательность

<400> 368

НФз О1п ТЪг Азп РЪе Ьеи Рго НФз ТЪг 1 5

<210> 369

<211> 366

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 369

саддЬдсадс ЬддЬддадЬс Ьдддддаддс дЬддЬссадс сЬдддаддЬс ссЬдадасЬс 60

ЬссЬдЬдсад ссЬсЬддаЬЬ сассЬЬсадЬ аЬсЬаЬддса ЬдаасЬдддЬ ссдссадддЬ 120

ссаддсаадд ддсЬддасЬд ддЬддсадЬЬ аЬЬЬсадаЬд аЬддаадЬаа ЬааадасЬаЬ 180

дЬадасЬссд ЬдаддддЬсд аЬЬсассаЬс Ьссададаса аЬЬссаадаа сасдсЬдЬаЬ 240

сЬдсаааЬда асадссЬдад сдсЬдаадас асддсЬдЬсЬ аЬЬасЬдЬдс дааадаЬсдЬ 300

аЬсасЬддса сЬсаЬЬасЬа сддЬаЬддас дЬсЬддддсс аадддассас ддЬсассдЬс 360

ЬссЬса 366

<210>

<211>

<212>

<213>

370

122

РКТ

Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 370

О1п

Уа1

О1п

Ьеи

Уа1

О1и

Бег

О1у

О1у

О1у

Уа1

Уа1

О1п

Рго

О1у

Агд

1

5

10

15

Бег

Ьеи

Агд

Ьеи

Бег

Суз

А1а

А1а

Бег

О1у

РЪе

ТЪг

РЪе

Бег

11е

Туг

20

25

30

О1у

МеЬ

Азп

Тгр

Уа1

Агд

О1п

О1у

Рго

О1у

Ьуз

О1у

Ьеи

Азр

Тгр

Уа1

35

40

45

А1а

Уа1

11е

Бег

Азр

Азр

О1у

Бег

Азп

Ьуз

Азр

Туг

Уа1

Азр

Бег

Уа1

50

55

60

Агд

О1у

Агд

РЪе

ТЪг

11е

Бег

Агд

Азр

Азп

Бег

Ьуз

Азп

ТЪг

Ьеи

Туг

65

70

75

80

Ьеи

О1п

МеЬ

Азп

Бег

Ьеи

Бег

А1а

О1и

Азр

ТЪг

А1а

Уа1

Туг

Туг

Суз

85

90

95

А1а

Ьуз

Азр

Агд

11е

ТЪг

О1у

ТЪг

НФз

Туг

Туг

О1у

МеЬ

Азр

Уа1

Тгр

100

105

110

О1у

О1п

О1у

ТЪг

ТЪг

Уа1

ТЪг

Уа1

Бег

Бег

115

120

<210> 371

<211> 24

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

- 108

030421

<220>

<223> Синтетическая

<400> 371

ддаББсассБ БсадБаБсБа Бддс 24

<210> <211> <212> <213>

372 8 РКТ Искусственная последовательность

<220> <223>

Синтетическая

<400> 372

О1у РЬе ТЬг РЬе Бег 11е Туг О1у

1	5
<210> <211> <212> <213>	373 24 ДНК Искусственная последовательность

<220> <223>

Синтетическая

<400> 373

аБББсадаБд аБддаадБаа Бааа 24

<210> <211> <212> <213>

374 8 РКТ Искусственная последовательность

<220> <223>

Синтетическая

<400> 374

11е Бег Азр Азр О1у Бег Азп Ьуз

1	5
<210> <211> <212> <213>	375 45 ДНК Искусственная последовательность

<220> <223>

Синтетическая

<400> 375

дсдааадаБс дБаБсасБдд сасБсаББас БасддБаБдд асдБс 45

<210> <211> <212> <213>

376 15 РКТ Искусственная последовательность

<220> <223>	Синтетическая
<400>	376

- 109 030421

А1а Ьуз Азр Агд 11е ТЬг О1у ТЬг НФз Туг Туг О1у МеЕ Азр Уа1 1 5 10 15

<210> 377

<211> 321

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 377

дасаЕссада ЕдасссадЕс ЕссдЕссЕса сЕдЕсЕдсаЕ сЕдЕсддада садааЕсасс 60

аЕсасЕЕдЕс дддсдадЕса ддасаЕЕдсс ааЕЕаЕЕЕад ссЕддЕЕЕса дсадааасса 120

ддЕааЕдссс сЕасдЕсссЕ даЕсЕаЕдсЕ дсаЕссаЕЕЕ ЕдсааадЕдд ддЕсссаЕса 180

аадЕЕсадсд дсадЕддаЕс ЕдддасадаЕ ЕЕсасЕсЕса ссаЕсассад ссЕдсадсса 240

даадаЕЕЕЕд саадЕЕаЕЕа сЕдссаасаа ЕаЕааЕадаа адссдЕддас дЕЕсддссда 300

дддассаадд ЕддаааЕсаа а 321

<210> 378

<211> 107

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 378

Азр 1

11е

О1п

МеЕ

ТЬг 5

О1п

Бег

Рго

Бег

Бег 10

Ьеи

Бег

А1а

Бег

Уа1 15

О1у

Азр

Агд

11е

ТЬг

11е

ТЬг

Суз

Агд

А1а

Бег

О1п

Азр

11е

А1а

Азп

Туг

20

25

30

Ьеи

А1а

Тгр

РЬе

О1п

О1п

Ьуз

Рго

О1у

Азп

А1а

Рго

ТЬг

Бег

Ьеи

11е

35

40

45

Туг

А1а

А1а

Бег

11е

Ьеи

О1п

Бег

О1у

Уа1

Рго

Бег

Ьуз

РЬе

Бег

О1у

50

55

60

Бег

О1у

Бег

О1у

ТЬг

Азр

РЬе

ТЬг

Ьеи

ТЬг

11е

ТЬг

Бег

Ьеи

О1п

Рго

65

70

75

80

О1и

Азр

РЬе

А1а

Бег

Туг

Туг

Суз

О1п

О1п

Туг

Азп

Агд

Ьуз

Рго

Тгр

85

90

95

ТЬг

РЬе

О1у

Агд

О1у

ТЬг

Ьуз

Уа1

О1и

11е

Ьуз

100

105

<210> 379

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная

<220>

<223> Синтетическая

последовательность

<400> 379

саддасаЕЕд ссааЕЕаЕ

<210> 380

<211> 6

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

18

- 110

030421

<400> 380

Ο1η Азр 11е А1а Азп Туг 1 5

<210>	381
<211>	9
<212>	ДНК
<213>	Искусственная
<220>
<223>	Синтетическая
<400>	381
дсЕдсаЕсс
<210>	382
<211>	3
<212>	РКТ
<213>	Искусственная
<220>
<223>	Синтетическая
<400>	382
А1а А1а Бег
1

последовательность

последовательность

<210>	383
<211>	27
<212>	ДНК
<213>	Искусственная
<220>
<223>	Синтетическая

последовательность

<400> 383

саасааЕаЕа аЕадааадсс дЕддасд

27

<210> 384

<211> 9

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 384

Ο1η Ο1η Туг Азп Агд

Ьуз

Рго

Тгр

ТНг

1

5

<210> 385 <211> 1210 <212> РКТ

<213> Ното

зарчепз

<400> 385 МеЕ Агд Рго

Бег

О1у

ТНг

А1а

О1у

А1а

А1а

Ьеи

Ьеи

А1а

Ьеи

Ьеи

А1а

1

5

10

15

А1а Ьеи Суз

Рго

А1а

Бег

Агд

А1а

Ьеи

О1и

О1и

Ьуз

Ьуз

Уа1

Суз

Ο1η

- 111 030421

20

25

30

О1у

ТЬг

Бег

Азп

Ьуз

Ьеи

ТЬг

О1п

Ьеи

О1у

ТЬг

РЬе

О1и

Азр

Н1з

РЬе

35

40

45

Ьеи

Бег

Ьеи

О1п

Агд

МеЕ

РЬе

Азп

Азп

Суз

О1и

Уа1

Уа1

Ьеи

О1у

Азп

50

55

60

Ьеи

О1и

11е

ТЬг

Туг

Уа1

О1п

Агд

Азп

Туг

Азр

Ьеи

Бег

РЬе

Ьеи

Ьуз

65

70

75

80

ТЬг

11е

О1п

О1и

Уа1

А1а

О1у

Туг

Уа1

Ьеи

11е

А1а

Ьеи

Азп

ТЬг

Уа1

85

90

95

О1и

Агд

11е

Рго

Ьеи

О1и

Азп

Ьеи

О1п

11е

11е

Агд

О1у

Азп

МеЕ

Туг

100

105

110

Туг

О1и

Азп

Бег

Туг

А1а

Ьеи

А1а

Уа1

Ьеи

Бег

Азп

Туг

Азр

А1а

Азп

115

120

125

Ьуз

ТЬг

О1у

Ьеи

Ьуз

О1и

Ьеи

Рго

МеЕ

Агд

Азп

Ьеи

О1п

О1и

11е

Ьеи

130

135

140

Н1з

О1у

А1а

Уа1

Агд

РЬе

Бег

Азп

Азп

Рго

А1а

Ьеи

Суз

Азп

Уа1

О1и

145

150

155

160

Бег

11е

О1п

Тгр

Агд

Азр

11е

Уа1

Бег

Бег

Азр

РЬе

Ьеи

Бег

Азп

МеЕ

165

170

175

Бег

МеЕ

Азр

РЬе

О1п

Азп

Н1з

Ьеи

О1у

Бег

Суз

О1п

Ьуз

Суз

Азр

Рго

180

185

190

Бег

Суз

Рго

Азп

О1у

Бег

Суз

Тгр

О1у

А1а

О1у

О1и

О1и

Азп

Суз

О1п

195

200

205

Ьуз

Ьеи

ТЬг

Ьуз

11е

11е

Суз

А1а

О1п

О1п

Суз

Бег

О1у

Агд

Суз

Агд

210

215

220

О1у

Ьуз

Бег

Рго

Бег

Азр

Суз

Суз

Н1з

Азп

О1п

Суз

А1а

А1а

О1у

Суз

225

230

235

240

ТЬг

О1у

Рго

Агд

О1и

Бег

Азр

Суз

Ьеи

Уа1

Суз

Агд

Ьуз

РЬе

Агд

Азр

245

250

255

О1и

А1а

ТЬг

Суз

Ьуз

Азр

ТЬг

Суз

Рго

Рго

Ьеи

МеЕ

Ьеи

Туг

Азп

Рго

260

265

270

ТЬг

ТЬг

Туг

О1п

МеЕ

Азр

Уа1

Азп

Рго

О1и

О1у

Ьуз

Туг

Бег

РЬе

О1у

275

280

285

А1а

ТЬг

Суз

Уа1

Ьуз

Ьуз

Суз

Рго

Агд

Азп

Туг

Уа1

Уа1

ТЬг

Азр

Н1з

290

295

300

О1у

Бег

Суз

Уа1

Агд

А1а

Суз

О1у

А1а

Азр

Бег

Туг

О1и

МеЕ

О1и

О1и

305

310

315

320

Азр

О1у

Уа1

Агд

Ьуз

Суз

Ьуз

Ьуз

Суз

О1и

О1у

Рго

Суз

Агд

Ьуз

Уа1

325

330

335

Суз

Азп

О1у

11е

О1у

11е

О1у

О1и

РЬе

Ьуз

Азр

Бег

Ьеи

Бег

11е

Азп

340

345

350

А1а

ТЬг

Азп

11е

Ьуз

Н1з

РЬе

Ьуз

Азп

Суз

ТЬг

Бег

11е

Бег

О1у

Азр

355

360

365

Ьеи

Н1з

11е

Ьеи

Рго

Уа1

А1а

РЬе

Агд

О1у

Азр

Бег

РЬе

ТЬг

Н1з

ТЬг

370

375

380

Рго

Рго

Ьеи

Азр

Рго

О1п

О1и

Ьеи

Азр

11е

Ьеи

Ьуз

ТЬг

Уа1

Ьуз

О1и

385

390

395

400

11е

ТЬг

О1у

РЬе

Ьеи

Ьеи

11е

О1п

А1а

Тгр

Рго

О1и

Азп

Агд

ТЬг

Азр

405

410

415

Ьеи

Н1з

А1а

РЬе

О1и

Азп

Ьеи

О1и

11е

11е

Агд

О1у

Агд

ТЬг

Ьуз

О1п

420

425

430

Н1з

О1у

О1п

РЬе

Бег

Ьеи

А1а

Уа1

Уа1

Бег

Ьеи

Азп

11е

ТЬг

Бег

Ьеи

435

440

445

О1у

Ьеи

Агд

Бег

Ьеи

Ьуз

О1и

11е

Бег

Азр

О1у

Азр

Уа1

11е

11е

Бег

450

455

460

О1у

Азп

Ьуз

Азп

Ьеи

Суз

Туг

А1а

Азп

ТЬг

11е

Азп

Тгр

Ьуз

Ьуз

Ьеи

465

470

475

480

РЬе

О1у

ТЬг

Бег

О1у

О1п

Ьуз

ТЬг

Ьуз

11е

11е

Бег

Азп

Агд

О1у

О1и

485

490

495

Азп

Бег

Суз

Ьуз

А1а

ТЬг

О1у

О1п

Уа1

Суз

Н1з

А1а

Ьеи

Суз

Бег

Рго

500

505

510

О1и

О1у

Суз

Тгр

О1у

Рго

О1и

Рго

Агд

Азр

Суз

Уа1

Бег

Суз

Агд

Азп

515

520

525

- 112

030421

Уа1

Бег 530

Агд О1у

Агд

О1и

Суз 535

Уа1

Азр

Ьуз

Суз

Азп 540

Ьеи

Ьеи

О1и

О1у

О1и

Рго

Агд

О1и

РЬе

Уа1

О1и

Азп

Бег

О1и

Суз

11е

О1п

Суз

Н1з

Рго

545

550

555

560

О1и

Суз

Ьеи

Рго

О1п

А1а

МеЕ

Азп

11е

ТЬг

Суз

ТЬг

О1у

Агд

О1у

Рго

565

570

575

Азр

Азп

Суз

11е

О1п

Суз

А1а

Н1з

Туг

11е

Азр

О1у

Рго

Н1з

Суз

Уа1

580

585

590

Ьуз

ТЬг

Суз

Рго

А1а

О1у

Уа1

МеЕ

О1у

О1и

Азп

Азп

ТЬг

Ьеи

Уа1

Тгр

595

600

605

Ьуз

Туг

А1а

Азр

А1а

О1у

Н1з

Уа1

Суз

Н1з

Ьеи

Суз

Н1з

Рго

Азп

Суз

610

615

620

ТЬг

Туг

О1у

Суз

ТЬг

О1у

Рго

О1у

Ьеи

О1и

О1у

Суз

Рго

ТЬг

Азп

О1у

625

630

635

640

Рго

Ьуз

11е

Рго

Бег

11е

А1а

ТЬг

О1у

МеЕ

Уа1

О1у

А1а

Ьеи

Ьеи

Ьеи

645

650

655

Ьеи

Ьеи

Уа1

Уа1

А1а

Ьеи

О1у

11е

О1у

Ьеи

РЬе

МеЕ

Агд

Агд

Агд

Н1з

660

665

670

11е

Уа1

Агд

Ьуз

Агд

ТЬг

Ьеи

Агд

Агд

Ьеи

Ьеи

О1п

О1и

Агд

О1и

Ьеи

675

680

685

Уа1

О1и

Рго

Ьеи

ТЬг

Рго

Бег

О1у

О1и

А1а

Рго

Азп

О1п

А1а

Ьеи

Ьеи

690

695

700

Агд

11е

Ьеи

Ьуз

О1и

ТЬг

О1и

РЬе

Ьуз

Ьуз

11е

Ьуз

Уа1

Ьеи

О1у

Бег

705

710

715

720

О1у

А1а

РЬе

О1у

ТЬг

Уа1

Туг

Ьуз

О1у

Ьеи

Тгр

11е

Рго

О1и

О1у

О1и

725

730

735

Ьуз

Уа1

Ьуз

11е

Рго

Уа1

А1а

11е

Ьуз

О1и

Ьеи

Агд

О1и

А1а

ТЬг

Бег

740

745

750

Рго

Ьуз

А1а

Азп

Ьуз

О1и

11е

Ьеи

Азр

О1и

А1а

Туг

Уа1

МеЕ

А1а

Бег

755

760

765

Уа1

Азр

Азп

Рго

Н1з

Уа1

Суз

Агд

Ьеи

Ьеи

О1у

11е

Суз

Ьеи

ТЬг

Бег

770

775

780

ТЬг

Уа1

О1п

Ьеи

11е

ТЬг

О1п

Ьеи

МеЕ

Рго

РЬе

О1у

Суз

Ьеи

Ьеи

Азр

785

790

795

800

Туг

Уа1

Агд

О1и

Н1з

Ьуз

Азр

Азп

11е

О1у

Бег

О1п

Туг

Ьеи

Ьеи

Азп

805

810

815

Тгр

Суз

Уа1

О1п

11е

А1а

Ьуз

О1у

МеЕ

Азп

Туг

Ьеи

О1и

Азр

Агд

Агд

820

825

830

Ьеи

Уа1

Н1з

Агд

Азр

Ьеи

А1а

А1а

Агд

Азп

Уа1

Ьеи

Уа1

Ьуз

ТЬг

Рго

835

840

845

О1п

Н1з

Уа1

Ьуз

11е

ТЬг

Азр

РЬе

О1у

Ьеи

А1а

Ьуз

Ьеи

Ьеи

О1у

А1а

850

855

860

О1и

О1и

Ьуз

О1и

Туг

Н1з

А1а

О1и

О1у

О1у

Ьуз

Уа1

Рго

11е

Ьуз

Тгр

865

870

875

880

МеЕ

А1а

Ьеи

О1и

Бег

11е

Ьеи

Н1з

Агд

11е

Туг

ТЬг

Н1з

О1п

Бег

Азр

885

890

895

Уа1

Тгр

Бег

Туг

О1у

Уа1

ТЬг

Уа1

Тгр

О1и

Ьеи

МеЕ

ТЬг

РЬе

О1у

Бег

900

905

910

Ьуз

Рго

Туг

Азр

О1у

11е

Рго

А1а

Бег

О1и

11е

Бег

Бег

11е

Ьеи

О1и

915

920

925

Ьуз

О1у

О1и

Агд

Ьеи

Рго

О1п

Рго

Рго

11е

Суз

ТЬг

11е

Азр

Уа1

Туг

930

935

940

МеЕ

11е

МеЕ

Уа1

Ьуз

Суз

Тгр

МеЕ

11е

Азр

А1а

Азр

Бег

Агд

Рго

Ьуз

945

950

955

960

РЬе

Агд

О1и

Ьеи

11е

11е

О1и

РЬе

Бег

Ьуз

МеЕ

А1а

Агд

Азр

Рго

О1п

965

970

975

Агд

Туг

Ьеи

Уа1

11е

О1п

О1у

Азр

О1и

Агд

МеЕ

Н1з

Ьеи

Рго

Бег

Рго

980

985

990

ТЬг

Азр

Бег

Азп

РЬе

Туг

Агд

А1а

Ьеи

МеЕ

Азр

О1и

О1и

Азр

МеЕ

Азр

995

1000

1005

Азр

Уа1

Уа1

Азр

А1а

Азр

О1и

Туг

Ьеи

11е

Рго

О1п

О1п

О1у

РЬе

РЬе

1010

1015

1020

Бег

Бег

Рго

Бег

ТЬг

Бег

Агд

ТЬг

Рго

Ьеи

Ьеи

Бег

Бег

Ьеи

Бег

А1а

- 113

030421

1025	1030	1035	1040
ТЬг Зег Азп Азп	Зег ТЬг Уа1 А1а	Суз 11е Азр Агд Азп О1у	Ьеи Ο1η
	1045	1050	1055
Зег Суз Рго 11е	Ьуз О1и Азр Зег	РЬе Ьеи Ο1η Агд Туг Зег	Зег Азр
1060	1065 1070
Рго ТЬг О1у А1а	Ьеи ТЬг О1и Азр	Зег 11е Азр Азр ТЬг РЬе	Ьеи Рго
1075	108С	ι 1085
Уа1 Рго О1и Туг	11е Азп Ο1η Зег	Уа1 Рго Ьуз Агд Рго А1а	О1у Зег
1090	1095	1100
Уа1 Ο1η Азп Рго	Уа1 Туг НФз Азп	Ο1η Рго Ьеи Азп Рго А1а	Рго Зег
1105	1110	1115	1120
Агд Азр Рго НФз	Туг Ο1η Азр Рго	НФз Зег ТЬг А1а Уа1 О1у	Азп Рго
	1125	1130	1135
О1и Туг Ьеи Азп	ТЬг Уа1 Ο1η Рго	ТЬг Суз Уа1 Азп Зег ТЬг	РЬе Азр
1140	1145 1150
Зег Рго А1а НФз	Тгр А1а Ο1η Ьуз	О1у Зег НФз Ο1η 11е Зег	Ьеи Азр
1155	1160	1 1165
Азп Рго Азр Туг	Ο1η Ο1η Азр РЬе	РЬе Рго Ьуз О1и А1а Ьуз	Рго Азп
1170	1175	1180
О1у 11е РЬе Ьуз	О1у Зег ТЬг А1а	О1и Азп А1а О1и Туг Ьеи	Агд Уа1
1185	1190	1195	1200
А1а Рго Ο1η Зег	Зег О1и РЬе 11е	О1у А1а

1205 1210

<210> 386

<211> 660

<212> РКТ

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 386

Ьеи

О1и

О1и

Ьуз

Ьуз

Уа1

Суз

Ο1η

О1у

ТЬг

Зег

Азп

Ьуз

Ьеи

ТЬг

Ο1η

1

5

10

15

Ьеи

О1у

ТЬг

РЬе

О1и

Азр

НФз

РЬе

Ьеи

Зег

Ьеи

Ο1η

Агд

МеС

РЬе

Азп

20

25

30

Азп

Суз

О1и

Уа1

Уа1

Ьеи

О1у

Азп

Ьеи

О1и

11е

ТЬг

Туг

Уа1

Ο1η

Агд

35

40

45

Азп

Туг

Азр

Ьеи

Зег

РЬе

Ьеи

Ьуз

ТЬг

11е

Ο1η

О1и

Уа1

А1а

О1у

Туг

50

55

60

Уа1

Ьеи

11е

А1а

Ьеи

Азп

ТЬг

Уа1

О1и

Агд

11е

Рго

Ьеи

О1и

Азп

Ьеи

65

70

75

80

Ο1η

11е

11е

Агд

О1у

Азп

МеС

Туг

Туг

О1и

Азп

Зег

Туг

А1а

Ьеи

А1а

85

90

95

Уа1

Ьеи

Зег

Азп

Туг

Азр

А1а

Азп

Ьуз

ТЬг

О1у

Ьеи

Ьуз

О1и

Ьеи

Рго

100

105

110

МеС

Агд

Азп

Ьеи

Ο1η

О1и

11е

Ьеи

НФз

О1у

А1а

Уа1

Агд

РЬе

Зег

Азп

115

120

125

Азп

Рго

А1а

Ьеи

Суз

Азп

Уа1

О1и

Зег

11е

Ο1η

Тгр

Агд

Азр

11е

Уа1

130

135

140

Зег

Зег

Азр

РЬе

Ьеи

Зег

Азп

МеС

Зег

МеС

Азр

РЬе

Ο1η

Азп

НФз

Ьеи

145

150

155

160

О1у

Зег

Суз

Ο1η

Ьуз

Суз

Азр

Рго

Зег

Суз

Рго

Азп

О1у

Зег

Суз

Тгр

165

170

175

О1у

А1а

О1у

О1и

О1и

Азп

Суз

Ο1η

Ьуз

Ьеи

ТЬг

Ьуз

11е

11е

Суз

А1а

180

185

190

Ο1η

Ο1η

Суз

Зег

О1у

Агд

Суз

Агд

О1у

Ьуз

Зег

Рго

Зег

Азр

Суз

Суз

195

200

205

НФз

Азп

Ο1η

Суз

А1а

А1а

О1у

Суз

ТЬг

О1у

Рго

Агд

О1и

Зег

Азр

Суз

210

215

220

Ьеи

Уа1

Суз

Агд

Ьуз

РЬе

Агд

Азр

О1и

А1а

ТЬг

Суз

Ьуз

Азр

ТЬг

Суз

- 114

030421

225

230

235

240

Рго

Рго

Ьеи

МеС

Ьеи

Туг

Азп

Рго

ТЪг

ТЪг

Туг

О1п

МеС

Азр

Уа1

Азп

245

250

255

Рго

О1и

О1у

Ьуз

Туг

Бег

РЪе

О1у

А1а

ТЪг

Суз

Уа1

Ьуз

Ьуз

Суз

Рго

260

265

270

Агд

Азп

Туг

Уа1

Уа1

ТЪг

Азр

Нчз

О1у

Бег

Суз

Уа1

Агд

А1а

Суз

О1у

275

280

285

А1а

Азр

Бег

Туг

О1и

МеС

О1и

О1и

Азр

О1у

Уа1

Агд

Ьуз

Суз

Ьуз

Ьуз

290

295

300

Суз

О1и

О1у

Рго

Суз

Агд

Ьуз

Уа1

Суз

Азп

О1у

11е

О1у

11е

О1у

О1и

305

310

315

320

РЪе

Ьуз

Азр

Бег

Ьеи

Бег

11е

Азп

А1а

ТЪг

Азп

11е

Ьуз

Нчз

РЪе

Ьуз

325

330

335

Азп

Суз

ТЪг

Бег

11е

Бег

О1у

Азр

Ьеи

Нчз

11е

Ьеи

Рго

Уа1

А1а

РЪе

340

345

350

Агд

О1у

Азр

Бег

РЪе

ТЪг

Нчз

ТЪг

Рго

Рго

Ьеи

Азр

Рго

О1п

О1и

Ьеи

355

360

365

Азр

11е

Ьеи

Ьуз

ТЪг

Уа1

Ьуз

О1и

11е

ТЪг

О1у

РЪе

Ьеи

Ьеи

11е

О1п

370

375

380

А1а

Тгр

Рго

О1и

Азп

Агд

ТЪг

Азр

Ьеи

Нчз

А1а

РЪе

О1и

Азп

Ьеи

О1и

385

390

395

400

11е

11е

Агд

О1у

Агд

ТЪг

Ьуз

О1п

Нчз

О1у

О1п

РЪе

Бег

Ьеи

А1а

Уа1

405

410

415

Уа1

Бег

Ьеи

Азп

11е

ТЪг

Бег

Ьеи

О1у

Ьеи

Агд

Бег

Ьеи

Ьуз

О1и

11е

420

425

430

Бег

Азр

О1у

Азр

Уа1

11е

11е

Бег

О1у

Азп

Ьуз

Азп

Ьеи

Суз

Туг

А1а

435

440

445

Азп

ТЪг

11е

Азп

Тгр

Ьуз

Ьуз

Ьеи

РЪе

О1у

ТЪг

Бег

О1у

О1п

Ьуз

ТЪг

450

455

460

Ьуз

11е

11е

Бег

Азп

Агд

О1у

О1и

Азп

Бег

Суз

Ьуз

А1а

ТЪг

О1у

О1п

465

470

475

480

Уа1

Суз

Нчз

А1а

Ьеи

Суз

Бег

Рго

О1и

О1у

Суз

Тгр

О1у

Рго

О1и

Рго

485

490

495

Агд

Азр

Суз

Уа1

Бег

Суз

Агд

Азп

Уа1

Бег

Агд

О1у

Агд

О1и

Суз

Уа1

500

505

510

Азр

Ьуз

Суз

Азп

Ьеи

Ьеи

О1и

О1у

О1и

Рго

Агд

О1и

РЪе

Уа1

О1и

Азп

515

520

525

Бег

О1и

Суз

11е

О1п

Суз

Нчз

Рго

О1и

Суз

Ьеи

Рго

О1п

А1а

МеС

Азп

530

535

540

11е

ТЪг

Суз

ТЪг

О1у

Агд

О1у

Рго

Азр

Азп

Суз

11е

О1п

Суз

А1а

Нчз

545

550

555

560

Туг

11е

Азр

О1у

Рго

Нчз

Суз

Уа1

Ьуз

ТЪг

Суз

Рго

А1а

О1у

Уа1

МеС

565

570

575

О1у

О1и

Азп

Азп

ТЪг

Ьеи

Уа1

Тгр

Ьуз

Туг

А1а

Азр

А1а

О1у

Нчз

Уа1

580

585

590

Суз

Нчз

Ьеи

Суз

Нчз

Рго

Азп

Суз

ТЪг

Туг

О1у

Суз

ТЪг

О1у

Рго

О1у

595

600

605

Ьеи

О1и

О1у

Суз

Рго

ТЪг

Азп

О1у

Рго

Ьуз

11е

Рго

Бег

11е

А1а

Суз

610

615

620

Рго

О1у

О1у

О1и

О1п

Ьуз

Ьеи

11е

Бег

О1и

О1и

Азр

Ьеи

О1у

О1у

О1и

625

630

635

640

О1п

Ьуз

Ьеи

11е

Бег

О1и

О1и

Азр

Ьеи

Бег

О1у

Нчз

Нчз

Нчз

Нчз

Нчз

645

650

655

Нчз

Бег

Бег

О1у

660

<210>	387
<211>	856
<212>	РКТ
<213>	Ното зарчепз
<400>	387

- 115

030421

Ьеи О1и

О1и

Ьуз

Ьуз

Уа1

Суз

О1п О1у ТЪг

Бег

Азп

Ьуз

Ьеи

ТЪг

О1п

1

5

10

15

Ьеи

О1у

ТЪг

РЪе

О1и

Азр

Нчз

РЪе

Ьеи

Бег

Ьеи

О1п

Агд

МеЬ

РЪе

Азп

20

25

30

Азп

Суз

О1и

Уа1

Уа1

Ьеи

О1у

Азп

Ьеи

О1и

11е

ТЪг

Туг

Уа1

О1п

Агд

35

40

45

Азп

Туг

Азр

Ьеи

Бег

РЪе

Ьеи

Ьуз

ТЪг

11е

О1п

О1и

Уа1

А1а

О1у

Туг

50

55

60

Уа1

Ьеи

11е

А1а

Ьеи

Азп

ТЪг

Уа1

О1и

Агд

11е

Рго

Ьеи

О1и

Азп

Ьеи

65

70

75

80

О1п

11е

11е

Агд

О1у

Азп

МеЬ

Туг

Туг

О1и

Азп

Бег

Туг

А1а

Ьеи

А1а

85

90

95

Уа1

Ьеи

Бег

Азп

Туг

Азр

А1а

Азп

Ьуз

ТЪг

О1у

Ьеи

Ьуз

О1и

Ьеи

Рго

100

105

110

МеЬ

Агд

Азп

Ьеи

О1п

О1и

11е

Ьеи

Нчз

О1у

А1а

Уа1

Агд

РЪе

Бег

Азп

115

120

125

Азп

Рго

А1а

Ьеи

Суз

Азп

Уа1

О1и

Бег

11е

О1п

Тгр

Агд

Азр

11е

Уа1

130

135

140

Бег

Бег

Азр

РЪе

Ьеи

Бег

Азп

МеЬ

Бег

МеЬ

Азр

РЪе

О1п

Азп

Нчз

Ьеи

145

150

155

160

О1у

Бег

Суз

О1п

Ьуз

Суз

Азр

Рго

Бег

Суз

Рго

Азп

О1у

Бег

Суз

Тгр

165

170

175

О1у

А1а

О1у

О1и

О1и

Азп

Суз

О1п

Ьуз

Ьеи

ТЪг

Ьуз

11е

11е

Суз

А1а

180

185

190

О1п

О1п

Суз

Бег

О1у

Агд

Суз

Агд

О1у

Ьуз

Бег

Рго

Бег

Азр

Суз

Суз

195

200

205

Нчз

Азп

О1п

Суз

А1а

А1а

О1у

Суз

ТЪг

О1у

Рго

Агд

О1и

Бег

Азр

Суз

210

215

220

Ьеи

Уа1

Суз

Агд

Ьуз

РЪе

Агд

Азр

О1и

А1а

ТЪг

Суз

Ьуз

Азр

ТЪг

Суз

225

230

235

240

Рго

Рго

Ьеи

МеЬ

Ьеи

Туг

Азп

Рго

ТЪг

ТЪг

Туг

О1п

МеЬ

Азр

Уа1

Азп

245

250

255

Рго

О1и

О1у

Ьуз

Туг

Бег

РЪе

О1у

А1а

ТЪг

Суз

Уа1

Ьуз

Ьуз

Суз

Рго

260

265

270

Агд

Азп

Туг

Уа1

Уа1

ТЪг

Азр

Нчз

О1у

Бег

Суз

Уа1

Агд

А1а

Суз

О1у

275

280

285

А1а

Азр

Бег

Туг

О1и

МеЬ

О1и

О1и

Азр

О1у

Уа1

Агд

Ьуз

Суз

Ьуз

Ьуз

290

295

300

Суз

О1и

О1у

Рго

Суз

Агд

Ьуз

Уа1

Суз

Азп

О1у

11е

О1у

11е

О1у

О1и

305

310

315

320

РЪе

Ьуз

Азр

Бег

Ьеи

Бег

11е

Азп

А1а

ТЪг

Азп

11е

Ьуз

Нчз

РЪе

Ьуз

325

330

335

Азп

Суз

ТЪг

Бег

11е

Бег

О1у

Азр

Ьеи

Нчз

11е

Ьеи

Рго

Уа1

А1а

РЪе

340

345

350

Агд

О1у

Азр

Бег

РЪе

ТЪг

Нчз

ТЪг

Рго

Рго

Ьеи

Азр

Рго

О1п

О1и

Ьеи

355

360

365

Азр

11е

Ьеи

Ьуз

ТЪг

Уа1

Ьуз

О1и

11е

ТЪг

О1у

РЪе

Ьеи

Ьеи

11е

О1п

370

375

380

А1а

Тгр

Рго

О1и

Азп

Агд

ТЪг

Азр

Ьеи

Нчз

А1а

РЪе

О1и

Азп

Ьеи

О1и

385

390

395

400

11е

11е

Агд

О1у

Агд

ТЪг

Ьуз

О1п

Нчз

О1у

О1п

РЪе

Бег

Ьеи

А1а

Уа1

405

410

415

Уа1

Бег

Ьеи

Азп

11е

ТЪг

Бег

Ьеи

О1у

Ьеи

Агд

Бег

Ьеи

Ьуз

О1и

11е

420

425

430

Бег

Азр

О1у

Азр

Уа1

11е

11е

Бег

О1у

Азп

Ьуз

Азп

Ьеи

Суз

Туг

А1а

435

440

445

Азп

ТЪг

11е

Азп

Тгр

Ьуз

Ьуз

Ьеи

РЪе

О1у

ТЪг

Бег

О1у

О1п

Ьуз

ТЪг

450

455

460

Ьуз

11е

11е

Бег

Азп

Агд

О1у

О1и

Азп

Бег

Суз

Ьуз

А1а

ТЪг

О1у

О1п

465

470

475

480

Уа1

Суз

Нчз

А1а

Ьеи

Суз

Бег

Рго

О1и

О1у

Суз

Тгр

О1у

Рго

О1и

Рго

485

490

495

Агд

Азр

Суз

Уа1

Бег

Суз

Агд

Азп

Уа1

Бег

Агд

О1у

Агд

О1и

Суз

Уа1

- 116

030421

500

505

510

Азр

Ьуз

Суз

Азп

Ьеи

Ьеи

О1и

О1у

О1и

Рго

Агд

О1и

РЬе

Уа1

О1и

Азп

515

520

525

Бег

О1и

Суз

11е

О1п

Суз

Нтз

Рго

О1и

Суз

Ьеи

Рго

О1п

А1а

МеБ

Азп

530

535

540

11е

ТЬг

Суз

ТЬг

О1у

Агд

О1у

Рго

Азр

Азп

Суз

11е

О1п

Суз

А1а

Нтз

545

550

555

560

Туг

11е

Азр

О1у

Рго

Нтз

Суз

Уа1

Ьуз

ТЬг

Суз

Рго

А1а

О1у

Уа1

МеБ

565

570

575

О1у

О1и

Азп

Азп

ТЬг

Ьеи

Уа1

Тгр

Ьуз

Туг

А1а

Азр

А1а

О1у

Нтз

Уа1

580

585

590

Суз

Нтз

Ьеи

Суз

Нтз

Рго

Азп

Суз

ТЬг

Туг

О1у

Суз

ТЬг

О1у

Рго

О1у

595

600

605

Ьеи

О1и

О1у

Суз

Рго

ТЬг

Азп

О1у

Рго

Ьуз

11е

Рго

Бег

11е

А1а

О1и

610

615

620

Рго

Агд

О1у

Рго

ТЬг

11е

Ьуз

Рго

Суз

Рго

Рго

Суз

Ьуз

Суз

Рго

А1а

625

630

635

640

Рго

Азп

Ьеи

Ьеи

О1у

О1у

Рго

Бег

Уа1

РЬе

11е

РЬе

Рго

Рго

Ьуз

11е

645

650

655

Ьуз

Азр

Уа1

Ьеи

МеБ

11е

Бег

Ьеи

Бег

Рго

11е

Уа1

ТЬг

Суз

Уа1

Уа1

660

665

670

Уа1

Азр

Уа1

Бег

О1и

Азр

Азр

Рго

Азр

Уа1

О1п

11е

Бег

Тгр

РЬе

Уа1

675

680

685

Азп

Азп

Уа1

О1и

Уа1

Нтз

ТЬг

А1а

О1п

ТЬг

О1п

ТЬг

Нтз

Агд

О1и

Азр

690

695

700

Туг

Азп

Бег

ТЬг

Ьеи

Агд

Уа1

Уа1

Бег

А1а

Ьеи

Рго

11е

О1п

Нтз

О1п

705

710

715

720

Азр

Тгр

МеБ

Бег

О1у

Ьуз

О1и

РЬе

Ьуз

Суз

Ьуз

Уа1

Азп

Азп

Ьуз

Азр

725

730

735

Ьеи

Рго

А1а

Рго

11е

О1и

Агд

ТЬг

11е

Бег

Ьуз

Рго

Ьуз

О1у

Бег

Уа1

740

745

750

Агд

А1а

Рго

О1п

Уа1

Туг

Уа1

Ьеи

Рго

Рго

Рго

О1и

О1и

О1и

МеБ

ТЬг

755

760

765

Ьуз

Ьуз

О1п

Уа1

ТЬг

Ьеи

ТЬг

Суз

МеБ

Уа1

ТЬг

Азр

РЬе

МеБ

Рго

О1и

770

775

780

Азр

11е

Туг

Уа1

О1и

Тгр

ТЬг

Азп

Азп

О1у

Ьуз

ТЬг

О1и

Ьеи

Азп

Туг

785

790

795

800

Ьуз

Азп

ТЬг

О1и

Рго

Уа1

Ьеи

Азр

Бег

Азр

О1у

Бег

Туг

РЬе

МеБ

Туг

805

810

815

Бег

Ьуз

Ьеи

Агд

Уа1

О1и

Ьуз

Ьуз

Азп

Тгр

Уа1

О1и

Агд

Азп

Бег

Туг

820

825

830

Бег

Суз

Бег

Уа1

Уа1

Нтз

О1и

О1у

Ьеи

Нтз

Азп

Нтз

Нтз

ТЬг

ТЬг

Ьуз

835

840

845

Бег

РЬе

Бег

Агд

ТЬг

Рго

О1у

Ьуз

850 855

<210> 388

<211> 227

<212> РКТ

<213> Ното зартепз

<400> 388

Азр

Ьуз

ТЬг

Нтз

ТЬг

Суз

Рго

Рго

Суз

Рго

А1а

Рго

О1и

Ьеи

Ьеи

О1у

1

5

10

15

О1у

Рго

Бег

Уа1

РЬе

Ьеи

РЬе

Рго

Рго

Ьуз

Рго

Ьуз

Азр

ТЬг

Ьеи

МеБ

20

25

30

11е

Бег

Агд

ТЬг

Рго

О1и

Уа1

ТЬг

Суз

Уа1

Уа1

Уа1

Азр

Уа1

Бег

Нтз

35

40

45

О1и

Азр

Рго

О1и

Уа1

Ьуз

РЬе

Азп

Тгр

Туг

Уа1

Азр

О1у

Уа1

О1и

Уа1

50

55

60

Нтз

Азп

А1а

Ьуз

ТЬг

Ьуз

Рго

Агд

О1и

О1и

О1п

Туг

Азп

Бег

ТЬг

Туг

65

70

75

80

- 117

030421

Агд Уа1

Уа1

Бег

Уа1 85

Ьеи

ТЪг

Уа1

Ьеи

НФз 90

О1п

Азр

Тгр

Ьеи

Азп 95

О1у

Ьуз

О1и

Туг

Ьуз

Суз

Ьуз

Уа1

Бег

Азп

Ьуз

А1а

Ьеи

Рго

А1а

Рго

11е

100

105

110

О1и

Ьуз

ТЪг

11е

Бег

Ьуз

А1а

Ьуз

О1у

О1п

Рго

Агд

О1и

Рго

О1п

Уа1

115

120

125

Туг

ТЪг

Ьеи

Рго

Рго

Бег

Агд

Азр

О1и

Ьеи

ТЪг

Ьуз

Азп

О1п

Уа1

Бег

130

135

140

Ьеи

ТЪг

Суз

Ьеи

Уа1

Ьуз

О1у

РЪе

Туг

Рго

Бег

Азр

11е

А1а

Уа1

О1и

145

150

155

160

Тгр

О1и

Бег

Азп

О1у

О1п

Рго

О1и

Азп

Азп

Туг

Ьуз

ТЪг

ТЪг

Рго

Рго

165

170

175

Уа1

Ьеи

Азр

Бег

Азр

О1у

Бег

РЪе

РЪе

Ьеи

Туг

Бег

Ьуз

Ьеи

ТЪг

Уа1

180

185

190

Азр

Ьуз

Бег

Агд

Тгр

О1п

О1п

О1у

Азп

Уа1

РЪе

Бег

Суз

Бег

Уа1

МеЕ

195

200

205

НФз

О1и

А1а

Ьеи

Нгз

Азп

НФз

Туг

ТЪг

О1п

Ьуз

Бег

Ьеи

Бег

Ьеи

Бег

210

215

220

Рго

О1у

Ьуз

225

Claims (13)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, который специфично связывает димерный рецептор эпидермального фактора роста человека (МСЕР), где антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат домены НСОР1-НСОР2-НСОР3-ЬСОР1-ЬСОР2-ЬСОР3 соответственно, имеющие δΙΤ) ΙΌ ΝΟ: 132-134-136-140-142-144.
2. 2. Выделенное антитело или антигенсвязывающий фрагмент по п.1, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат пару аминокислотных последовательностей ΠΟνΚ/ΕΟνΚ, имеющих δΕΟ ΙΌ ΝΟ: 130/138.
3. 3. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по п.1 или 2, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент конъюгированы с цитотоксином.
4. 4. Фармацевтическая композиция для ингибирования или снижения роста опухоли у субъекта, содержащая антитело или антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.1-3 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
5. 5. Способ ингибирования или снижения роста опухоли у субъекта, причем такой способ включает введение субъекту антитела или антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп.1-3 или фармацевтической композиции по п.4.
6. 6. Способ по п.5, в котором опухоль выбирают из группы, состоящей из опухоли почек, опухоли поджелудочной железы, опухоли головы и шеи, опухоли молочной железы, опухоли простаты, опухоли толстой кишки, опухоли желудка, опухоли яичников, опухоли легких и опухоли кожи.
7. 7. Способ по п.5, дополнительно включающий введение субъекту второго терапевтического средства, где второе терапевтическое средство представляет собой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфично связывают ЖР2, ΕΦΒ3, ΕΦΒ4, сМе!, ЮЕ1Р, Ап§2, Ρ^СΕΡ-α или Ρ^СΕΡ-β, или представляет собой антагонист VВСΕ.
8. 8. Способ по п.7, где антагонистом VВСΕ является VВСΕ-Τ^ар.
9. 9. Способ по п.7, где антагонистом VВСΕ является анти-VВСΕ антитело.
10. 10. Способ по п.9, где анти-VВСΕ антитело представляет собой бевацизумаб.
11. 11. Способ по п.7, где антагонист VВСΕ представляет собой низкомолекулярный ингибитор киназы рецептора VВСΕ.
12. 12. Способ по п.11, где низкомолекулярный ингибитор киназы рецептора VВСΕ представляет собой сунитиниб, сорафениб или пазопаниб.
13. 13. Способ по п.5, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент вводят в рамках схемы лечения, которая также включает лучевую терапию и/или традиционную химиотерапию.

    4^)