EA017385B1 - Применение транс-кломифена для снижения концентрации глюкозы в сыворотке - Google Patents
Применение транс-кломифена для снижения концентрации глюкозы в сыворотке Download PDFInfo
- Publication number
- EA017385B1 EA017385B1 EA201070477A EA201070477A EA017385B1 EA 017385 B1 EA017385 B1 EA 017385B1 EA 201070477 A EA201070477 A EA 201070477A EA 201070477 A EA201070477 A EA 201070477A EA 017385 B1 EA017385 B1 EA 017385B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- clomiphene
- trans
- subject
- testosterone
- serum
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/32—Antioestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к применению композиций, содержащих цис-кломифен и транс-кломифен или их солей или аналогов, для изготовления лекарственного средства для снижения концентрации глюкозы в сыворотке у субъекта с вторичным или идиопатическим гипогонадизмом. Настоящее изобретение также относится к применению композиций, содержащих цис-кломифен и транс-кломифен или их солей или аналогов, для изготовления лекарственного средства для снижения уровня глюкозы натощак у субъекта с вторичным или идиопатическим гипогонадизмом.
Description
Настоящее изобретение относится к композициям и способам лечения метаболического синдрома и ассоциированных с ним состояний. Более конкретно настоящее изобретение относится к применению композиций, содержащих кломифен, обогащенный транс-кломифеном, для лечения метаболического синдрома и ассоциированных с ним состояний у субъектов с низким или на нижней границе нормы уровнем тестостерона.
Предпосылки изобретения
Метаболический синдром характеризуется наличием группы метаболических факторов риска у одного человека, которые включают абдоминальное ожирение, инсулинорезистентность или непереносимость глюкозы, атерогенную дислипидемию, протромботическое состояние, провоспалительное состояние и гипертензию. В клиническом руководстве по контролю уровня холестерина у взрослых пациентов (по Национальной программе контроля уровня холестерина среди населения США) считается, что метаболический синдром присутствует у пациента, если у него проявляются по меньшей мере три из следующих симптомов: размер талии для мужчин составляет по меньшей мере 40 дюймов (101,6 см), а для женщин - 35 дюймов (88,90 см); уровень триглицеридов в сыворотке составляет по меньшей мере 150 мг/дл; уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) составляет по меньшей мере меньше 40 мг/дл для мужчин и менее 50 мг/дл у женщин; кровяное давление составляет по меньшей мере 135/80 мм рт.ст., а уровень сахара в крови (глюкозы в сыворотке) составляет по меньшей мере 110 мг/дл. Предположительно до 25% населения Соединенных Штатов имеют метаболический синдром.
Полагают, что причиной метаболического синдрома является инсулинорезистентность, при которой нарушена способность инсулина запасать глюкозу из крови. В результате, после еды уровень глюкозы остается повышенным, на что поджелудочная железа отвечает секрецией инсулина. При отсутствии лечения метаболический сидром значительно повышает риск диабета II типа, сердечно-сосудистых заболеваний и других заболеваний, связанных с ростом отложений на стенках артерий.
В нескольких исследованиях была продемонстрирована обратная зависимость между уровнем инсулина натощак и сывороточного тестостерона у мужчин. Более того, уровень тестостерона в сыворотке значительно снижен у мужчин с метаболическим синдромом и другими инсулинорезистентными состояниями, такими как ожирение и сахарный диабет II типа, по сравнению с контролем. Однако объясняющий эти наблюдения механизм до сих пор не был выяснен.
В одном недавнем исследовании было высказано предположение, что взаимосвязь между тестостероном и инсулином может быть опосредована изменениями в индексе массы тела (ИМТ), когда низкий уровень тестостерона приводит к ожирению и нарушению метаболизма жирных кислот, который, в свою очередь, провоцирует резистентность к инсулину. В отличие от тестостерона в этом исследовании между уровнем эстрогена и чувствительностью к инсулину не было найдено достоверной связи.
В другом недавнем исследовании проводили оценку оси гипоталамус-гипофиз-половая железа у мужчин с широким спектром чувствительности к инсулину. В этом исследовании наблюдалась положительная связь между чувствительностью к инсулину и тестостероном, однако не было отмечено никакой взаимосвязи между чувствительностью к инсулину и параметрами секреции лютеинизирующего гормона (ЛГ), что позволяло предположить, что низкий уровень тестостерона, ассоциированный с инсулинорезистентностью, не является результатом нарушений в гипоталамусе или гипофизе, а скорее является результатом изменений функций клеток Лейдига. В этой публикации было ясно показано, что стероидогенез в клетках Лейдига, по меньшей мере, ίη νίΐτο модулируется не только пульсирующей секрецией ЛГ, а также гормонами, ростовыми факторами, цитокинами и инсулином.
Данные по действию введения андрогенов на чувствительность к инсулину у мужчин являются противоречивыми. В одном исследовании у мужчины с диабетом II типа при введении тестостерона не наблюдалось улучшения гликемического контроля, хотя в более обширном исследовании было показано значительное снижение уровня гликозилированного гемоглобина.
Тестостерон является основным мужским андрогеном, играющим жизненно важную роль в общем состоянии здоровья мужчины. Тестостерон необходим для развития и поддержания определенных репродуктивных тканей (яичек, простаты, эпидидимиса, семенного пузырька и пениса) и вторичных мужских половых признаков. Он играет ключевую роль в либидо и эректильной функции и необходим для инициации и поддержания сперматогенеза.
Секреция тестостерона является финалом серии гормональных процессов. Секретируемый гипоталамусом гонадотропин-релизинг гормон (ГРГ) контролирует пульсирующую секрецию лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликул-стимулирующего гормона (ФСГ), секретируемого передней долей гипофиза. В свою очередь, ЛГ регулирует продукцию и секрецию тестостерона в клетках Лейдига яичек, в то время как ФСГ помогает в индукции сперматогенеза.
Недостаток тестостерона может являться результатом болезни или генетического заболевания, а
- 1 017385 также часто является осложнением процесса старения. Например, первичный гипогонадизм является результатом первичной недостаточности функций яичек. В этой ситуации снижен уровень тестостерона, а уровни гипофизарных гонадотропинов (ЛГ и ФСГ) повышены. Вторичный или гипогонадотропный гипогонадизм является следствием нарушенной секреции гипофизарных гонадотропинов. В дополнение к низкому уровню тестостерона уровни ЛГ и ФСН также являются низкими или находятся на нижней границе нормы. Некоторые из последствий недостаточности тестостерона у взрослых включают широкий спектр симптомов, включая потерю либидо, эректильную дисфункцию, олигоспермию или азооспермию, отсутствие или уменьшение вторичных половых признаков, прогрессирующее снижение мышечной массы, усталость, депрессивное настроение и увеличенный риск остеопороза. Многие из этих нарушений в общем называют мужской менопаузой.
Кломифен (фиг. 2), который представляет собой антиэстроген, родственный тамоксифену, также используется для лечения мужчин с низким уровнем тестостерона. Кломифен блокирует обратную связь нормальных эстрогенов с гипоталамусом и последующую отрицательную обратную связь с гипофизом. Это приводит к повышению уровня лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликул-стимулирующего гормона (ФСГ). У мужчин этот повышенный уровень гонадотропинов стимулируют клетки Лейдига яичек и приводит к продукции большего количества тестостерона.
В статьях Теиоуег с1 а1., 1. С11п. Епйосппо1. Ме!аЬ. 64: 1103, (1987) и Тепоуег с1 а1., 1. Сйи. Епйосгшо1. Ме1аЬ. 64: 1118 (1987) было опубликовано, что после лечения кломифеном как у молодых, так и у пожилых мужчин, повышались уровни ФСГ и ЛГ. Также было показано повышение уровня свободного и общего тестостерона, причем у молодых мужчин повышение было значительным.
В статье Егиз! с1 а1., 1. Рйаттасеи!. 8с1. 65: 148 (1976) было показано, что кломифен является смесью двух геометрических изомеров, которые были названы цис-, -Ζ-, кломифеном (цис-кломифеном или зукломифеном) и транс-, -Е-, кломифеном (транс-кломифеном или энкломифеном). Согласно данным ЕпъЕ е! а1. точка плавления транс-кломифена НС1 составляет 149-150,5°С, в то время как точка плавления цискломифена НС1 составляет 156,5-158°С. Также авторы статьи отмечали, что транс-изомер является антиэстрогенным (АЭ), в то время как цис-изомер является более сильной и более эстрогенной формой, и согласно опубликованным данным он также обладает антиэстрогенной активностью. Авторы приписывали эффект лекарственного средства на овуляторную активность обеим формам, утверждая, что смесь является более эффективной, чем только один транс-кломифен. Транс-изомер способствует овуляции на уровне гипоталамуса.
Эстрогенный изомер цис-кломифен принимает участие в усилении овуляции на всем протяжении физиологического пути, приводящего к овуляции. Также было опубликовано, что изомеры имеют разное время полужизни ίη νί\Ό. Кроме того, было опубликовано, что при однократном введении цис-формы в крови сохраняются следовые количества на протяжении более одного месяца.
На сегодняшний момент одобрено применение кломифена в виде смеси цис- и транс-изомеров для увеличения фертильности у пациентов с отсутствием овуляции, причем содержание цис-изомера составляет примерно от 30 до 50% (Мегск Мапиа1). Кломифен стимулирует овуляцию путем инициации серии эндокринных событий, кульминацией которых является предовуляторый выброс гонадотропинов и последующий разрыв созревшего фолликула. Лекарственное средство рекомендуется вводить по 100 мг ежедневно в течение 5 дней. Также кломифен обладает широким рядом побочных эффектов, включая помутнение зрения, неприятные ощущения в желудке, гинекомастию, опухоли яичек, вазомоторные приливы, тошноту и головные боли. Кроме того, в других исследованиях высказывались предположения, что кломифен обладает как генотоксичным эффектом, так и эффектом усиления роста опухолей. Общим следствием этих наблюдений является то, что кломифен в своей актуальной форме, содержащий от 30 до 50% цис-изомера, неприемлем для длительной терапии у мужчин при лечении недостаточности тестостерона.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к способу лечения метаболического синдрома, включающему введение субъекту, нуждающемуся в этом, композиции, содержащей эффективное количество антиэстрогена или его фармацевтически приемлемой соли. Субъект может быть мужчиной или женщиной. Также у субъекта может быть идиопатический или вторичный гипогонадотропный гипогонадизм.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения метаболического синдрома у субъекта, включающему введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества композиции, содержащей от 0 до 29 вес.% цис-, -Ζ-, транс-кломифена (далее в настоящем документе цис-кломифена) и от 100 до 71 вес.% транс-, -Е-, цис-кломифена (далее в настоящем документе транс-кломифена) или их фармацевтически приемлемую соль. Композиция может состоять, по существу, из транс-кломифена или его соли. Композиция может также состоять из транс-кломифена или его аналога. Субъект может быть мужчиной или женщиной. Также у субъекта может быть идиопатический или вторичный гипогонадотропный гипогонадизм.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения одного или нескольких симптомов метаболического синдрома, включающему введение субъекту, нуждающемуся в этом, композиции, содер
- 2 017385 жащей эффективное количество антиэстрогена или его фармацевтически приемлемой соли. Субъект может быть мужчиной или женщиной. Также у субъекта может быть идиопатический или вторичный гипогонадотропный гипогонадизм.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения нарушенной гликемии натощак у субъекта, включающему введение субъекту композиции, содержащей эффективное количество антиэстрогена или его фармацевтически приемлемой соли. Субъект может быть мужчиной или женщиной. Субъект может быть мужчиной или женщиной, желающими или нуждающимися в снижении уровня глюкозы натощак. Также у субъекта может быть идиопатический или вторичный гипогонадотропный гипогонадизм.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения нарушенной гликемии натощак у субъекта, включающему в себя введение субъекту композиции, содержащей от 0 до 29 вес.% цис-, -Ζ-, транскломифена (далее в настоящем документе цис-кломифена) и от 100 до 71 вес.% транс-, -Е-, цискломифена (далее в настоящем документе транс-кломифена) или их фармацевтически приемлемую соль. Композиция может состоять, по существу, из транс-кломифена или его соли. Композиция может также состоять из транс-кломифена или его аналога. Субъект может быть мужчиной или женщиной, желающими или нуждающимися в снижении уровня глюкозы в сыворотке. Также у субъекта может быть идиопатический или вторичный гипогонадотропный гипогонадизм.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 в виде графика представлены нормальные профили секретируемого общего сывороточного тестостерона у здоровых мужчин (молодых и пожилых);
на фиг. 2 показана химическая структура кломифена цитрата;
на фиг. 3 в виде графика показано изменение во времени уровня сывороточного тестостерона при введении кломида (кломифена цитрата), энкломида (транс-кломифена) и зукломида (цис-кломифена);
на фиг. 4 в виде графика показано изменение во времени уровня холестерина у самцов бабуинов при введении кломида (кломифена цитрата), энкломида (транс-кломифена) и зукломида (цискломифена);
на фиг. 5 показан эффект андроксала™ или андрогеля® на уровень тестостерона;
на фиг. 6 показан эффект андроксала™ или андрогеля® на уровень ЛГ;
на фиг. 7 показан эффект андроксала™ или андрогеля® на уровень ФСГ;
на фиг. 8 показан исходный уровень глюкозы в крови у групп, получавших андроксал™, андрогель® и плацебо;
на фиг. 9 показан эффект андроксала™ на уровень глюкозы в крови;
на фиг. 10 показан эффект андрогеля® на уровень глюкозы в крови.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к способам лечения метаболического синдрома и ассоциированных с ним состояний. Настоящее изобретение основано на неожиданном открытии того, что введение содержащей транс-кломифен композиции субъектам с низким уровнем общего тестостерона вызывает снижение уровня глюкозы в сыворотке натощак, сопровождаемое повышением уровня тестостерона и снижением уровня холестерина и триглицеридов у субъектов. Таким образом, содержащие транскломифен композиции неожиданно оказались пригодными для лечения метаболического синдрома. Это открытие стало неожиданным в свете недавних исследований, позволяющих предположить: (1) что резистентность к инсулину, ассоциированная с низким уровнем тестостерона, не является результатом нарушений в гипоталамусе или гипофизе; (2) отсутствие корреляции между эстрогеном и чувствительностью к инсулину и (3) что эффекты низкого содержания тестостерона на чувствительность к инсулину (при наличии таковых) опосредованы изменениями в индексе массы тела (ИМТ).
В одном варианте осуществления настоящего изобретения композицию, содержащую эффективное количество антиэстрогена, вводят для лечения метаболического синдрома у субъекта, нуждающегося в таком лечении. Субъект может быть мужчиной или женщиной. Субъект также может иметь идиопатический или вторичный гипогонадотропный гипогонадизм.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения для лечения метаболического синдрома у мужчин или женщин используют композицию, содержащую эффективное количество транс-кломифена или описанную ниже определенную смесь изомеров кломифена, которая отличается от получаемой в норме смеси.
Следует понимать, что используемый в настоящем описании термин метаболический синдром относится к метаболическому синдрому, определенному с помощью клинического руководства по контролю уровня холестерина у взрослых пациентов или с помощью любого другого описания этого синдрома. Используемые в данной области синонимы метаболического синдрома включают синдром Ривена, синдром резистентности к инсулину и синдром X. Следует понимать, что там, где в настоящем описании используется термин метаболический синдром, он также относится к синдрому Ривена, синдрому резистентности к инсулину и синдрому X.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения композицию, содержащую эффективное
- 3 017385 количество антиэстрогена, предпочтительно транс-кломифена, вводят для лечения симптома метаболического синдрома у субъекта, нуждающегося в таком лечении. Симптом метаболического синдрома может включать, без ограничений, повышенный уровень глюкозы, повышенный уровень триглицеридов, повышенный уровень холестерина, инсулинорезистентность, высокое кровяное давление, абдоминальное ожирение, протромботическое состояние, провоспалительное состояние или любую комбинацию двух или нескольких симптомов. Субъект может быть мужчиной или женщиной. Также у субъекта может быть идиопатический или вторичный гипогонадотропный гипогонадизм.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения введение композиции, содержащей эффективное количество антиэстрогена, предпочтительно транс-кломифена, субъекту с метаболическим синдромом можно объединить с любой известной схемой лечения. Известные схемы лечения метаболического синдрома включают, без ограничений, комплексы упражнений, схемы снижения веса, действующие на кровяное давление лекарственные средства, такие как АСЕ-ингибиторы, лекарственные средства для снижения уровня холестерина и метформин. Композиции по изобретению можно одновременно, отдельно или последовательно вводить совместно с любой из вышеперечисленных схем лечения.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения композицию, содержащую эффективное количество антиэстрогена, вводят для лечения нарушенной гликемии натощак у субъекта. Субъект может быть мужчиной или женщиной. Также у субъекта может быть идиопатический или вторичный гипогонадотропный гипогонадизм.
Следует понимать, что используемую в настоящем описании нарушенную гликемию натощак оценивают относительно теста толерантности к глюкозе натощак. В этом тесте измеряют содержание глюкозы в крови у субъекта после 8-12-часового голодания. Лицо с нормальной гликемией натощак имеет уровень глюкозы в крови натощак ниже 110 мг/дл. При нарушенной гликемии натощак уровень глюкозы в крови натощак находится между 110 и 125 мг/дл. Уровень глюкозы натощак выше 125 мг/дл указывает на наличие диабета. Соответственно, композиции по настоящему изобретению можно вводить субъекту с уровнем глюкозы в крови натощак между 110 и 125 мг/дл. Например, уровень глюкозы в крови натощак у субъекта может составлять 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124 или 125 мг/дл.
Введение композиций по изобретению может снизить уровень глюкозы в крови натощак до значений ниже 125, 124, 123, 122, 121, 120, 119, 118, 117, 116, 115, 114, 113, 112, 111 и предпочтительно ниже 110 мг/дл.
Пациенты с нарушенной гликемией натощак имеют большой риск развития диабета. Соответственно, настоящее изобретение касается способа предупреждения перехода от нарушенной гликемии натощак к сахарному диабету у субъекта, который включает в себя введение субъекту композиции, содержащей эффективное количество антиэстрогена, предпочтительно транс-кломифена. Субъект может быть мужчиной или женщиной. Также у субъекта может быть идиопатический или вторичный гипогонадотропный гипогонадизм.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения пациенту с идиопатическим или вторичным гипогонадотропным гипогонадизмом, нуждающемуся или желающему понизить уровень глюкозы в крови натощак, вводят композицию, содержащую эффективное количество антиэстрогена, предпочтительно транс-кломифена. Пациент с пониженной функцией половых желез может иметь любой уровень глюкозы натощак, но предпочтительно его уровень глюкозы натощак составляет выше примерно 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195 или 200 мг/дл. Например, пациент с пониженной функцией половых желез может иметь уровень глюкозы натощак между 125 и 140 мг/дл. Композиция может содержать некоторое количество антиэстрогена, предпочтительно транс-кломифена, для снижения уровня глюкозы натощак у пациента с пониженной функцией половых желез ниже 200, 195, 190, 185, 180, 175, 170, 165, 160, 155, 154, 153, 152, 151, 150, 149, 148, 147, 148, 147, 146, 145, 144, 143, 142, 141, 140, 139, 138, 137, 136, 135, 134, 133, 132, 131, 130, 129, 128, 127, 126, 125, 124, 123, 122, 121, 120, 119, 118, 117, 116, 115, 114, 113, 112, 111 или предпочтительно ниже 110 мг/дл.
Если уровень глюкозы у пациента с пониженной функцией половых желез выше примерно 125 мг/дл, то пациенту может быть поставлен диагноз сахарного диабета II типа. Таким образом, настоящее изобретение также касается способа лечения сахарного диабета II типа, который включает в себя введение нуждающемуся в этом субъекту композиции, содержащей эффективное количество антиэстрогена, предпочтительно транс-кломифена, или его фармацевтически приемлемой соли. При этом композиции по изобретению можно объединить с любой известной схемой лечения сахарного диабета II типа. Известные схемы лечения сахарного диабета II типа включают, без ограничений, комплексы упражнений; схемы снижения веса; действующие на кровяное давление лекарственные средства, такие как ингибиторы ангиотензин-конвертирующего фермента (АСЕ) (например, рамиприл); метформин; тиазолидинедионы (ТЗД); ингибиторы α-глюкозидазы, такие как акарбоза и миглитол; меглитиниды, такие как натегли
- 4 017385 нид, репаглинид; пептидные аналоги, такие как ингибиторы дипептидил-пептидазы 4 (ДПП-4) и аналоги агонистов амилина; и инсулин. Композиции по изобретению можно одновременно, отдельно или последовательно вводить совместно с любой из вышеперечисленных схем лечения.
Субъекты, нуждающиеся в лечении любым из способов по настоящему изобретению, могут иметь низкий или находящийся на нижней границе нормы уровень общего тестостерона. Например, у нуждающихся в лечении субъектов-мужчин уровень общего тестостерона может быть ниже примерно 320, 310, 300, 295, 290, 285, 280, 275, 270, 265, 260, 255, 250, 245, 240, 235, 230, 225, 220, 215, 210, 205, 200, 195, 190, 185, 180, 175, 170, 165, 160, 155, 150, 145, 140, 135, 130, 125, 120, 115, 105, 100, 95, 90, 85, 80, 75, 70, 65, 60, 55, 50, 45, 40, 35, 30, 25, 20, 15, 10 или 5 нг/дл. Если общий тестостерон у мужчин ниже примерно 300 нг/дл, то у них понижена функция половых желез.
В родственном аспекте настоящее изобретение касается способа лечения начала идиопатического гипогонадотропного гипогонадизма у взрослых (ΑΙΗΗ) или ассоциированного с ним состояния, который включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества композиции, содержащей антиэстроген, предпочтительно транс-кломифен или его соль. Людей с ΑΙΗΗ отличает как низкий уровень тестостерона, так и лютеинизирующего гормона, часто сопровождаемые ш!ет айа, ожирением и повышенной глюкозой в крови. Композиции по изобретению могут быт полезны для лечения любого из этих состояний.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения пациенту с идиопатическим или вторичным гипогонадотропным гипогонадизмом, у кого уже развился метаболический синдром, вводят одну или несколько дозировок эффективного количества композиции, содержащей транскломифен в количестве от 1 до примерно 200 мг (хотя определение оптимальных дозировок находится в компетенции специалиста в данной области), для лечения метаболического синдрома или ассоциированного с ним состояния. Также в композиции может присутствовать цис-кломифен при условии, что соотношение транс-кломифена и цис-кломифена будет выше 71/29. Также при применении на практике настоящего изобретения будут пригодны аналоги транс- и цис-изомеров кломифена, такие как описанные в Ετηβΐ, е! а1., выше.
Дозировки предпочтительно (но необязательно) вводить в рамках схемы приема лекарственного препарата, разработанной для повышения уровня сывороточного тестостерона, имитирующего или соответствующего описанному на фиг. 1 нормальному профилю секретируемого общего сывороточного тестостерона, в течение периода введения и предпочтительно также после отмены приема препарата. Например, согласно фиг. 1 дозу предпочтительной композиции можно ввести в фармацевтическом составе, который даст максимальное повышение уровня сывороточного тестостерона около 8 ч утра. Такие фармацевтические составы могут представлять собой составы с замедленным высвобождением, полученные, как описано, например, в патенте США № 6221399, патенте Японии 4-312522, Меейай е! а1., Ιη!. 1. Рйат. 89:177-181 (1993), Кйагепко е! а1., 1п!егп. 8утр. Соп!го1 К.е1. Вюас!. Ма!ег. 22:232-233 (1995), XVО 95/35093, ОапдргаеН е! а1., Отид. Эеуе1. апб 1пс1. Рйагт. 21 (20): 2323-2337 (1995); патентах США №№ 6143353, 6190591, 6096338, 6129933, 6126969, 6248363, и другие составы с замедленным высвобождением, хорошо известные в данной области. Дозировка транс-кломифена может составлять от 5 до 100 мг. Дозировка транс-кломифена может также составлять от 12,5 до 50 мг. Дозировка транс-кломифена может также составлять 12,5, 25 или 50 мг.
Используемые в настоящем описании термины лечить или лечение относятся как к терапевтическому лечению, так и к профилактическим или предупредительным мерам, когда целью является предупреждение или замедление (уменьшение) нежелательного физиологического или психологического изменения или расстройства, такого как состояния, ассоциированные с метаболическим синдромом. В контексте настоящего изобретения эффективные или желательные клинические результаты включают, но не ограничены, ослабление симптомов, уменьшение выраженности болезни, стабилизированное (т. е. не ухудшающееся) состояние болезни, задержка или замедление развития болезни, улучшение или облегчение состояния болезни и ремиссию (частичную либо полную) как детектируемые, так и нет. Лечение может также обозначать продление выживаемости по сравнению с ожидаемой выживаемостью без получения лечения. Индивидуумы, нуждающиеся в лечении, включают как тех, кто уже имеет состояние или расстройство, так и тех, которые склонны к развитию состояния или расстройства, или тех, у которых необходимо предупредить возникновение состояния или расстройства.
Используемые в настоящей заявке термины модулировать или модулирование относятся как к терапевтическому лечению, так и к профилактическим или предупредительным мерам, когда целью является предупреждение или замедление (уменьшение) нежелательного клинического параметра. В контексте настоящего изобретения эффективные или желательные клинические результаты включают, но не ограничены этим, корректировку клинического параметра, снижение выраженности клинического параметра, стабилизированный (т.е. не ухудшающийся) клинический параметр и задержку или замедление выраженности клинического параметра.
Антиэстрогеном называется соединение, которое предупреждает эффекты действия эстрогенов на эстрогензависимые ткани-мишени, таким образом противодействуя ряду эстрогензависимых процессов.
- 5 017385
Исходя из неожиданного открытия, что антиэстрогенный транс-кломифеновый изомер пригоден для лечения метаболического синдрома у людей с пониженной функцией половых желез, ожидается, что соединения с антиэстрогенной активностью будут полезными в настоящем изобретении. Во всех случаях антиэстрогенами, пригодными в применении на практике настоящего изобретения, являются антиэстрогены, которые способны повышать уровень тестостерона у млекопитающих. Без привязки к какой-либо конкретной теории полагают, что введение антиэстрогенов будет повышать уровень тестостерона в результате блокирования отрицательной обратной связи между нормальными эстрогенами и гипофизом, что приводит к повышению уровня ЛГ и ФСГ. У мужчин повышенный уровень этих гонадотропинов стимулирует клетки Лейдига в яичках, что приводит к продукции большего количества тестостерона.
Антиэстрогенами, пригодными для применения на практике согласно настоящему изобретению, могут быть чистые антиэстрогены, или они могут иметь частичное эстрогенное действие, как в случае селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов (8ЕКМ), которые проявляют антиэстрогенные свойства в некоторых тканях, и эстрогенные свойства в других тканях.
Чистые антиэстрогены по изобретению включают, без ограничений, КИ 58688, описанный в статье Уап бе Уе1бе е! а1., Апп. ΝΥ Асаб. 8ск, 761(3): 164-175 (1995); 13-метил-7-[9-(4,4,5,5,5-пентафторпентилсульфинил)нонил]-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Н-циклопента[а]фенантрен-3,17-диол (1С1
182,780/фулвестрант) и другие соединения, описанные в ЕР 0138504; №бутил-11-[(7В,88,98,138,148, 178)-3,17-дигидрокси-13-метил-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-декагидроциклопента[а]фенантрен-7-ил]-№ метилундеканамид (1С1 164,384), описанный в ^акейпд апб Во\г1ег. 1. Епбоспп., 112:К7-К110 (1987); (#)7-пивалоилокси-3-(4'-пивалоилоксифенил)-4-метил-2-(4-(2-пиперидинэтокси)фенил)-2Н-бензопиран (ЕМ-800/8СН 57050) и другие соединения, описанные в XVО 96/26201; (28)-3-(4-гидроксифенил)-4метил-2-[4-[2-(1-пиперидил)этокси]фенил]-2Н-хромен-7-ол (ЕМ-652/8СН 57068) и т.п.
8ЕКМ по изобретению включают, без ограничений, трифенилалкилены, такие как трифенилэтилены, которые включают 2-[4-(1,2-дифенилбут-1-енил)фенокси]-^№диметилэтанамин (тамоксифен) и другие соединения, описанные в патенте США № 4536516, включенном в настоящее описание путем ссылки; транс-4-(1-(4-(2-диметиламино)этокси)фенил)-2-фенил-1-бутенил)фенол-(4-гидрокситамоксифен) и другие соединения, описанные в патенте США № 4623660, включенном в настоящее описание путем ссылки; 1-[4'-диметиламиноэтокси)фенил]-1-(3'-гидроксифенил)-2-фенилбут-1-ен (дролоксифен) и другие соединения, описанные в патенте США № 5047431, включенном в настоящее описание путем ссылки; 2-[п-[(2)-4-хлоро-1,2-дифенил-1-бутенил]феноксил]-^№диметилэтиламин (торемифен) и другие соединения, описанные в патентах США №№ 4696949, 5491173 и 4996225, каждый из которых включен в настоящее описание путем ссылки; (Е)-1-(2-(4-(1-(4-йодофенил)-2-фенилбут-1-енил)фенокси) этил)пирролидинон (иодоксифен) и другие соединения, описанные в патенте США № 4839155, включенном в настоящее описание путем ссылки; кломифен и оба его изомера; и соединения, описанные в патентах США №№ 4696949, 5491173 и 6576645, каждый из которых включен в настоящее описание путем ссылки.
8ЕКМ по изобретению также включают, без ограничений, производные бензотиофена, такие как [6гидрокси-2-(4-гидроксифенил)бензотиофен-3-ил]-[4-[2-(1-пиперидинил)этокси)фенил]метанол (ралоксифен) и другие соединения, описанные в патентах США №№ 4418068 и 5393763, которые оба включены в настоящее описание путем ссылки; ΕΥ353381; ΕΥ335563 и другие соединения, описанные в νθ 98/45286, νθ 98/45287 и νθ 98/45288; производные бензопирана, такие как (#)-7-пивалоилокси-3-(4'пивалоилоксифенил)-4-метил-2-(4-(2-пиперидинэтокси)фенил)-2Н-бензопиран (ЕМ 800/8СН 57050) и другие соединения, описанные в νθ 96/26201; (28)-3-(4-гидроксифенил)-4-метил-2-[4-[2-(1пиперидил)этокси]фенил]-2Н-хромен-7-ол (ЕМ 652); производные нафталина, такие как цис-6-фенил-5[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол (лазофоксифен/СР 336,156) и другие соединения, описанные в патенте США № 5552412; 3,4-дигидро-2-(п-метоксифенил)-1-нафтил-п-[2(1-пирролидинил)этокси]фенилкетон (триоксифен/БУ133314) и другие соединения, описанные в патенте США № 4230862, включенном в настоящее описание путем ссылки; и соединения 1-(4-замещенный алкокси)бензил)нафталина, такие как описанные в патенте США № 6509356, включенном в настоящее описание путем ссылки; хроманы, такие как 3,4-транс-2,2-диметил-3-фенил-4-[4-(2-(2-(пирролидин-1ил)этокси)фенил]-7-метоксихроман (левормелоксифен) и другие соединения, описанные в νθ 97/25034, νθ 97/25035, νθ 97/25037 и νθ 97/25038; и 1-(2-((4-(-метокси-2,2,диметил-3-фенилхроман-4ил)фенокси)этил)пирролидин (центхроман) и другие соединения, описанные в патенте США № 3822287, включенном в настоящее описание путем ссылки.
Другие 8ЕКМ по изобретению также включают, без ограничений, соединения, описанные в патентах США №№ 6387920, 6743815, 6750213, 6869969, 6927224, 7045540, 7138426, 7151196 и 7157604, каждый из которых включен в настоящее описание путем ссылки.
Дополнительные неограничивающие антиэстрогены по изобретению включают 6а-хлор-16а-метилпрегн-4-ен-3,20-дион (клометерон); 6-хлор-17-гидроксипрегна-1,4,6-триен-3,20-дион (делмадинон); 1-[2[4-[1-(4-метоксифенил)-2-нитро-2-фенилэтенил]фенокси]этил]пирролидин (нитромифен/СН-55,945-27); и 1-[2-[п-(3,4-дигидро-6-метокси-2-фенил-1-нафтил)фенокси]этил]пирролидин (нафоксиден).
Дополнительные неограничивающие антиэстрогены по изобретению включают индолы, такие как
- 6 017385 раскрытые в 1. Меб. СЬет., 33:2635-2640 (1990), й. Меб. СЬет., 30:131-136 (1987), АО 93/10741, АО 95/17383, АО 93/23374 и патентах США №№ 6503938 и 6069153, которые оба включены в настоящее описание путем ссылки.
Дополнительные неограничивающие антиэстрогены по изобретению включают 2-[3-(1-циано-1метилэтил)-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)фенил]-2-метилпропаннитрил (анастрозол) и другие соединения, описанные в ЕР 0296749; 6-метиленандроста-1,4-диен-3,17-дион (экземестан) и другие соединения, описанные в патенте США № 4808616, включенном в настоящее описание путем ссылки; 4-[(4цианофенил)-(1,2,4-триазол-1-ил)метил]бензонитрил (летрозол) и другие соединения, описанные в патенте США № 5473078, включенном в настоящее описание путем ссылки; 1-[4'диметиламиноэтокси)фенил]-1-(3'-гидроксифенил)-2-фенилбут-1-ен (дролоксифен) и другие соединения, описанные в патенте США № 5047431, включенном в настоящее описание путем ссылки; 2а,3а-эпитио5а-андростан-173-ол (эпитиостанол); 2а,3а-эпитио-5а-андростан-173-ил-1-метоксициклопентилокси (мепитиостан); 4-[(22,42)-4-(4-гидроксифенил)гекса-2,4-диен-3-ил]фенол (цикладиен) и другие соединения, описанные в патентах США №№ 2464203 и 2465505, которые оба включены в настоящее описание путем ссылки; С1-680, описанное в ИпЬкйеб Эгидк, 28(10): 169(0) (1976); С1-628, описанное в ИпЬкйеб Отидк, 26(7): 106(1) (1974); 13-этил-17а-этинил-173-гидроксигона-4,9,1-триен-3-он (К.2323); дифенолгидрохризен и эритро-МЕА, оба описанные в Оеупей, ей а1., Оуиесо1. йпуекй. 3(1):2-29 (1972); 1-[1-хлор-2,2бис(4-метоксифенил)этенил]-4-метоксибензол (хлортрианизен), описанный в Мегск 1пбех, 10йЬ еб., #2149; 1-[4-(2-диэтиламиноэтокси)фенил]-1-фенил-2-(п-анизил)этанол (этамокситрифетол), описанный в Мегск 1пбех, 10йЬ еб., #3668; и 2-п-хлорфенил-1-[п-(2-диэтиламиноэтокси)фенил]-1-п-толилэтанол (трипаранол) и другие соединения, описанные в патенте США № 2914562, включенном в настоящее описание путем ссылки.
Еще антиэстрогены по изобретению включают, без ограничения: (2е)-3-(4-((1е)-1,2-дифенилбут-1енил)фенил)акриловую кислоту (ОА5638), ОА7604 и другие соединения, описанные в Айкоп ей а1., Епбостшо1оду, 138(9): 3901-3911 (1997) и АО 95/10513; 1-[4-(2-диэтиламиноэтокси)фенил]-2-(4метоксифенил)-1-фенилэтанол (МЕК-25), Ы,М-диэтил-2-[4-(5-метокси-2-фенил-3Н-инден-1ил)фенокси]этанамина гидрохлорид (И-11,555А), 1-[2-[4-(6-метокси-2-фенил-3,4-дигидронафталин-1ил)фенокси]этил]пирролидина гидрохлорид (И-11,100А), 1С1-46,669, 2-[4-[(2)-1,2-дифенилбут-1енил]фенокси]-Ы,М-диметилэтанамин; 2-гидроксипропан-1,2,3-трикарбоновую кислоту (1С1-46,474) и другие соединения, описанные в Тетешик ей а1., Оупес. йпуекй., 3:96-107 (1972); 2-гидрокси-6нафталинпропионовую кислоту (алленоловую кислоту); [4-[(4-ацетилоксифенил)циклогексилиденметил]фенил]ацетат (циклофенил/1С1-48213); [6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)бензотиофен-3-ил]-[4-[2(1-пиперидил)этокси] фенил] метанон (кеоксифен); 4-[(2)-1-[4-(2-диметиламинозтокси)фенил]-2-(4пропан-2-илфенил)бут-1-енил] фенол (ΌΡ-ΤΑΤ-59/мипроксифен); (1К8,2К8)-4,4'-диацетокси-5,5'-дифтор(1-этил-2-метилен)ди-м-фенилендиацетат (ацефлуранол); 6-гидрокси-2-(п-гидроксифенил)бензо(Ь)тиен3-ил[2-(1-пирролидинил)этоксифенил]кетон (ЬУ-117018) и [6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)бензо(Ь) тиен-3-ил] -[4-(2-(1-пиперидинил)этокси)фенил] метанон (ЬУ-156758).
Еще антиэстрогены по изобретению включают, без ограничения, нестероидные лиганды эстрогеновых рецепторов, такие как описанные в патентах США №№ 5681835, 5877219, 6207716, 6340774 и 6599921, каждый из которых включен в настоящее описание путем ссылки; производные стероидов, такие как описанные в патенте США № 4659516, включенном в настоящее описание путем ссылки; 7а-11аминоалкилэстратриены, такие как описанные в АО 98/07740; 11-3-галоген-7а-замещенные эстратриены, такие как описанные в АО 99/33855; 17а-алкил-173-оксиэстратриены, такие как описанные в патентной заявке США № 10/305418, включенной в настоящее описание путем ссылки; 2-фенил-1-[4-(2аминоэтокси)бензил] индолы, такие как описанные в патенте США № 7132417, включенном в настоящее описание путем ссылки; 4-фторалкил-2Ь-бензоприаны, такие как описанные в патенте США № 6844336, включенном в настоящее описание путем ссылки; (4-(2-(2-азабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)этокси)фенил)-(6гидрокси-2-(4-гидроксифенил)бензо[Ь]тиофен-3-ил)метанол и другие бензотиофены, описанные в АО 95/10513 и патенте США № 4133814, включенном в настоящее описание путем ссылки; 2-фенил-1-[4-(2аминоэтокси)бензил]индолы, такие как описанные в патенте США № 5998402, включенном в настоящее описание путем ссылки; 3-[4-(2-фенилиндол-1-илметил)фенил]акриламиды и другие соединения, описанные в патенте США № 5985910, включенном в настоящее описание путем ссылки; 2-фенил-1-[4(амино-1-илалк-1-инил)бензил]-1Н-индол-5-олы и другие соединения, описанные в патентах США №№ 5780497 и 5880137, которые оба включены в настоящее описание путем ссылки; стероиды, такие как описанные в патентах США №№ 6455517, 6548491, 6747018 и 7041839, каждый из которых включен в настоящее описание путем ссылки; ди(3'-гидроксифенил)алкановые соединения, такие как описанные в патенте США № 4094994, включенном в настоящее описание путем ссылки; производные фенола, такие как описанные в патенте США № 4751240, включенном в настоящее описание путем ссылки; 2,3-диарил2Н-1-бензопирановые аналоги, такие как описанные в 8аееб ей а1., й. Меб. СЬет., 33:3210-3216 (1990) и ЗЬатта ей а1., й. Меб. СЬет. 33:3216-3229 (1990); и бензофурановые и триарилфурановые аналоги, такие как описанные в Питаю ей а1., й. Меб. СЬет., 32: 1700-1707 (1989).
- 7 017385
В одном варианте осуществления композиции по изобретению содержат один или несколько антиэстрогенов или их фармацевтически приемлемых солей. В зависимости от условий получения полученная соль может находится или в нейтральной, или в солевой форме. Солевые формы включают гидраты и другие сольваты, а также различные кристаллические формы. В соответствии с настоящим изобретением можно использовать как свободное основание, так и соли этих конечных продуктов.
Соли присоединения кислоты можно общеизвестным способом трансформировать в свободное основание, используя основные агенты, такие как щелочи, или с помощью ионного обмена. Полученное свободное основание также может образовывать соли с органическими или неорганическими кислотами.
При получении солей присоединения кислоты предпочтительно использовать такие кислоты, которые образуют подходящие фармацевтически приемлемые соли. Примерами таких кислот являются соляная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, алифатическая кислота, алициклические карбоновые или сульфоновые кислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, янтарная кислота, гликолевая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, аскорбиновая кислота, глюкуроновая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, гидроксималеиновая кислота, пировиноградная кислота, аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота, п-гидроксибензойная кислота, эмбоновая кислота, этансульфоновая кислота, гидроксиэтансульфоновая кислота, фенилуксусная кислота, манделовая кислота, галогенбензолсульфоновая кислота, толуолсульфоновая кислота, галактаровая кислота, галактуроновая кислота или нафталинсульфоновая кислота. Согласно изобретению можно использовать все различные кристаллические формы.
В соответствии с изобретением также можно использовать соли присоединения основания, которые можно получить в результате контакта свободной кислоты с достаточным количеством желаемого основания для получения соли традиционным способом. Свободную кислоту можно регенерировать путем контракта соли с кислотой и выделения свободной кислоты обычным способом. Фармацевтически приемлемые соли присоединения основания образуются с металлами или аминами, такими как щелочные или щелочно-земельные металлы или органические амины. Примеры металлов, используемых в качестве катионов, являются натрий, калий, кальций, магний и т. п. Примерами подходящих аминов являются аминокислоты, такие как лизин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, Ν-метилглюкамин и т.п.
Композиции по настоящему изобретению можно получить в дозированной форме, подходящей для перорального, парентерального, трансдермального, ректального, через слизистую или местного введения. Парентеральное введение включает, но не ограничено этим, внутривенное, внутриартериальное, интраперитонеальное, подкожное, внутримышечное, интратекальное и интраартикулярное.
В настоящем документе термины пероральное введение или перорально доставляемое включают любую форму доставки терапевтического агента или его композиции субъекту, при которой агент или композиция помещаются в рот субъекта, вне зависимости от того, проглатываются или нет агент или композиция. Поэтому пероральное введение включает буккальное и сублингвальное, также как и эзофагеальное (например, ингаляцию) введение.
В еще одном варианте осуществления композиции по настоящему изобретению составлены в виде ректальных суппозиториев, которые могут содержать суппозиторные основы, включающие, но не ограниченные этим, кокосовое масло или глицериды.
Композиции по настоящему изобретению могут также быть составлены для ингаляции, то есть могут находиться в форме, включающей, но не ограниченной этим, раствор, суспензию или эмульсию, которые можно вводить в виде сухого порошка или в виде аэрозоля, используя пропеллент, такой как дихлорфторметан или трихлорфторметан.
Композиции по настоящему изобретению могут также быть составлены для трансдермальной доставки, например, в виде крема, мази, лосьона, пасты, геля, лекарственного пластыря, наклейки или мембраны. Такие композиции могут содержать любые вспомогательные вещества, например усилители проникновения и т.п.
Композиции по настоящему изобретению могут также быть составлены для парентерального введения, включающего, но не ограниченного этим, введение с помощью инъекции или непрерывной инфузии. Составы для инъекций могут представлять собой суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных носителях. Такие композиции могут также быть предоставлены в виде порошка для восстановления в подходящем носителе, включающем, но не ограниченным этим, стерильную апирогенную воду, воду для инъекций и т. п.
Композиции по настоящему изобретению могут также быть составлены в виде депо-препаратов, которые можно вводить с помощью имплантации или внутримышечной инъекции. Такие композиции могут быть составлены с подходящими полимерными или гидрофобными материалами (как, например, эмульсия в приемлемом масле), ионообменными смолами, или они могут быть представлены в виде умеренно растворимых производных (как, например, умеренно растворимая соль).
Композиции по настоящему изобретению могут также быть составлены в виде липосомных препаратов. Липосомные препараты могут содержать липосомы, которые проникают в представляющие интерес клетки или роговой слой и сливаются с клеточной мембраной, в результате чего содержание липосо- 8 017385 мы доставляется в клетку. Например, можно использовать липосомы, такие как описанные в патенте США № 5077211 автора УагсМт патенте США № 4621023 авторов Всб/инак с1 а1. или патенте США № 4508703 авторов Всб/чиак с1 а1.
Композиция по изобретению может представлять собой твердые дозированные формы, такие как таблетки (например, суспензионные таблетки, суспензионные таблетки для разжевывания, быстрораспадающиеся таблетки, жевательные таблетки, шипучие таблетки, двухслойные таблетки и т.д.), таблетки в форме капсулы, капсулы (например, мягкие или твердые желатиновые капсулы), порошки (например, разделенные (дозированные) порошки, неразделенные порошки или шипучие порошки), лекарственные леденцы, саше, облатки, пастилки, пеллеты, гранулы, микрогранулы, инкапсулированные микрогранулы, порошковые аэрозольные составы или любую другую твердую лекарственную форму, достаточно приспособленную для введения.
Таблетки можно изготавливать по любой из многих соответствующих хорошо известных фармацевтических методик. В одном варианте осуществления таблетки или другие твердые лекарственные формы можно изготавливать с помощью процессов, в которых используются один способ или комбинация способов, включая, без ограничений, (1) сухое смешивание, (2) прямое прессование, (3) измельчение, (4) сухое или неводное гранулирование, (5) влажное гранулирование или (6) слияние.
Отдельные стадии в процессе влажного гранулирования при изготовлении таблеток обычно включают измельчение и просеивание ингредиентов, смешивание сухих порошков, овлажнение, гранулирование и конечное дробление. В сухое гранулирование входит прессование порошковой смеси в брикеты на высокопроизводительном роторном таблеточном прессе. Затем брикеты размалывают на гранулы, обычно, пропусканием через вибрационный гранулятор. Отдельные стадии включат смешивание порошков, прессование (брикетирование) и размалывание (измельчение брикетов или гранулирование). Обычно влажные связующие вещества или влага не участвуют ни на какой стадии.
В другом варианте осуществления изобретения твердые лекарственные формы могут быть изготовлены смешиванием антиэстрогена с одним или несколькими фармацевтическими вспомогательными веществами с образованием, по существу, гомогенной рецептурной смеси. Затем рецептурная смесь может быть разделена далее и, необязательно, дополнительно переведена (например, спрессована, инкапсулирована, упакована, измельчена и т.д.) в любые желательные лекарственные формы.
Прессованные таблетки можно изготовить компактированием порошковой или гранулированной композиции по изобретению. Термин прессованная таблетка обычно относится к простой, не покрытой оболочкой таблетке, подходящей для проглатывания, которая изготавливается однократным прессованием или с помощью первоначального уплотнения и последующего финального прессования (таблетирования). Таблетки по настоящему изобретению могут быть покрыты оболочкой или как-либо еще составлены для получения лекарственной формы, которая дает преимущество в виде улучшенных характеристик при обращении или хранении. В одном варианте осуществления изобретения любую такую оболочку выбирают так, чтобы при введении субъекту, по существу, не было задержки начала терапевтического эффекта композиции по изобретению. Термин суспензионная таблетка, используемый в настоящем описании, относится к прессованной таблетке, которая быстро распадается при помещении в воду.
Подходящие жидкие лекарственные формы композиции по изобретению включают растворы, водные или масляные суспензии, эликсиры, сиропы, эмульсии, жидкие аэрозольные составы, гели, кремы, мази и т. д. Такие композиции также могут быть составлены в виде сухого продукта для восстановления перед использованием водой или другим подходящим носителем.
В одном варианте осуществления изобретения в жидких или мягких композициях при хранении в закрытом контейнере или при комнатной температуре, или охлажденными (например, при температуре около 5-10°С), или замороженными в течение периода времени около 1, 2, 3, 4, 5, б, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 месяцев, находится по меньшей мере примерно 90%, по меньшей мере примерно 92,5%, по меньшей мере примерно 95% или по меньшей мере примерно 97,5% исходного антиэстрогенного соединения, присутствующего в них.
В композиции по изобретению могут, если желательно, входить одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. В настоящем описании термин вспомогательное вещество обозначает любое вещество, само по себе не являющееся терапевтическим агентом, которое используется в качестве носителя для доставки терапевтического агента субъекту или добавляется в фармацевтическую композицию для улучшения ее свойства при обращении и хранении, или позволяет или облегчает получение унифицированных доз композиции. Вспомогательные вещества включают в качестве иллюстрации, а не в качестве ограничения разбавители, разрыхлители, связующие агенты, адгезивы, увлажнители, смазывающие вещества, способствующие скольжению вещества, поверхностно-модифицирующие вещества или поверхностно-активные вещества, отдушки, суспендирующие агенты, эмульгаторы, неводные носители, консерванты, антиоксиданты, адгезивы, агенты для доведения рН и осмолярности (например, буферные агенты), консерванты, загустители, подсластители, вкусовые добавки, маскирующие вкус агенты, красители или пигменты, усилители проникновения и вещества, добавляемые для улучшения внешнего вида композиции.
- 9 017385
Вспомогательные вещества, необязательно используемые в композициях по изобретению, могут быть твердыми, мягкими, жидкими или их комбинациями. Композиции по изобретению, содержащие вспомогательные вещества, можно изготовить с помощью любой из известных фармацевтических методик, которые включают в себя смешивание вспомогательного вещества с лекарственным средством или терапевтическим агентом.
Композиции по изобретению необязательно содержат один или несколько фармацевтически приемлемых разбавителей в качестве вспомогательных веществ. Подходящие разбавители в качестве иллюстрации включают отдельно или в комбинации лактозу, включая безводную лактозу и лактозы моногидрат; крахмалы, включая прессуемый напрямую крахмал и гидролизованные крахмалы (например, Се1и1аЬ™ и Эмдекс™); маннит; сорбит; ксилит; декстрозу (например, Церелозу™ 2000) и декстрозы моногидрат; двухосновный кальция фосфат дигидрат; разбавители на основе сахарозы; сахарную пудру; одноосновный кальция сульфат моногидрат; кальция сульфат дигидрат; гранулированный кальция лактат тригидрат; декстраты; инозит; гидролизованное сухое вещество злаковых (мальтодекстрины); амилозу; целлюлозы, включая микрокристаллическую целлюлозу, пищевые источники а- и аморфной целлюлоз (например, Кехее1™) и порошковую целлюлозу; карбонат кальция; глицин; бетонит; поливинилпирролидон и т.п. Такие разбавители при наличии, в общем, составляют от примерно 5 до примерно 99%, от примерно 10 до примерно 85% или от примерно 20 до примерно 80% от общего веса композиции. Предпочтительно, чтобы любые выбранные разбавитель или разбавители имели подходящую текучесть и, если желательна лекарственная форма в виде таблеток, прессуемость.
Использование экстрагранулированной микрокристаллической целлюлозы (т.е. микрокристаллическую целлюлозу добавляют к гранулированной влажным способом композиции после сушки) позволяет улучшить твердость (для таблеток) и/или время распадаемости.
Композиции по изобретению необязательно содержат один или несколько фармацевтически приемлемых разрыхлителей в качестве вспомогательных веществ, в частности для таблеток, капсул или других твердых составов. Подходящие разрыхлители включают, отдельно или в комбинации, крахмалы, включая натрия крахмалгликолят (например, эксплотаб™ от компании РепХУеЧ) и прежелатинизированные кукурузные крахмалы (например, Ыабопа1™ 1551, Ναΐίοηαΐ™ 1550 и Со1осогп™ 1500), глины (например, Уеедит™ НУ), целлюлозы, такие как очищенная целлюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза и натриевая карбоксиметилцеллюлоза, натриевая кросскармеллоза (например, Ле-О1-8о1™ от компании РМС) , альгинаты, кросповидон и камеди, такие как агар, гуаровая, ксантановая камеди, камедь рожкового дерева, карайи, пектин и трагакантовая камедь.
Разрыхлители можно добавить на любой подходящей стадии в ходе изготовления композиции, в частности до стадии гранулирования или в ходе стадии добавления смазывающего вещества перед прессованием. Такие разрыхлители при наличии составляют, в общем, от примерно 0,2 до примерно 30%, от примерно 0,2 до примерно 10% или от примерно 0,2 до примерно 5% от общего веса композиции.
Композиции по изобретению необязательно содержат один или несколько фармацевтически приемлемых связующих агентов или адгезивов в качестве вспомогательных веществ, в частности, для составов таблеток. Предпочтительно, чтобы такие связующие вещества и адгезивы придавали достаточное сцепление таблетируемому порошку, позволяя нормальное проведение производственных операций, таких как разделение по размеру, введение смазывающего вещества, прессование и упаковка, но одновременно позволяли таблетке распадаться, а композиции адсорбироваться после проглатывания. Подходящие связующие агенты и адгезивы включают (или отдельно, или в комбинации) гуммиарабик; трагакант; сахарозу; желатин; глюкозу; крахмалы, такие как, но не ограниченные этим, прежелатинизированные крахмалы (например, №йопа1™ 1511 и №йопа1™ 1500); целлюлозы, такие как, но не ограниченные этим, метилцеллюлоза и натриевая кармелоза (например, тилоза™); альгиновую кислоту и соли альгиновой кислоты; алюмосиликат магния; ПЭГ; гуаровую камедь; полисахаридные кислоты; бентониты; повидон; например повидон К-15, К-30 и К-2 9/32; полиметакрилаты; ГПМЦ (гидрокипропилметилцеллюлозу); гидроксипропилцеллюлозу (например, клуцел™); и этилцеллюлозу (например, этоцел™). Такие связующие агенты и/или адгезивы (при наличии) в общем составляют от примерно 0,5 до примерно 25%, от примерно 0,75 до примерно 15% или от примерно 1 до примерно 10% от общего веса композиции.
Композиции по изобретению необязательно содержат один или несколько фармацевтически приемлемых увлажняющих агентов в качестве вспомогательных веществ. Неограничивающие примеры поверхностно-активных веществ, которые можно использовать в качестве увлажняющих агентов в композициях по изобретению, включают четвертичные аммониевые соединения, например бензалкония хлорид, бензетония хлорид и цетилпиридиния хлорид, натрия диоктилсульфосукцинат, полиоксиэтиленалкилфениловые эфиры, например ноноксинол 9, ноноксинол 10 и октоксинол 9, полоксамеры (полиоксиэтиленовые и полиоксипропиленовые блок-сополимеры), полиоксиэтиленовые производные глицеридов жирных кислот и масел, например моно- и диглицериды полиоксиэтилен (8) каприловой/каприновой кислот (например, лабразол™ от компании Са11еГо55е). полиоксиэтилен (35) касторовое масло и полиоксиэтилен (40) гидрированное касторовое масло; полиоксиэтиленалкиловые эфиры, например полиоксиэтилен (2) цетостеариловый эфир, сложные эфиры полиоксиэтилена жирных кислот, например полиок
- 10 017385 сиэтилен (40) стеарат, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана, например полисорбат 20 и полисорбат 80 (например, Тетееи™ 80 от компании 1С1), пропиленгликолевые эфиры жирных кислот, например пропиленгликоль лаурат (например, Ьаигод1усо1™ от компании Са11еГо55е). натрия лаурилсульфат, жирные кислоты и их соли, например олеиновая кислота, натрия олеат и триэтаноламина олеат, глицериловые эфиры жирных кислот, например глицерилмоностеарат, сложные эфиры сорбитана, например сорбитана монолаурат, сорбитана моноолеат, сорбитана монопальмитат и сорбитана моностеарат, тилоксапол и их смеси. Такие увлажняющие агенты при наличии, в общем, составляют от примерно 0,25 до примерно 15%, от примерно 0,4 до примерно 10% или от примерно 0,5 до примерно 5% от общего веса композиции.
Композиции по изобретению необязательно содержат одно или несколько фармацевтически приемлемых смазывающих веществ (включая антиадгезивы и/или способствующие скольжению вещества) в качестве вспомогательных веществ. Подходящие связывающие вещества включают (или отдельно, или в комбинации) глицерилбегенат (например, компритол™ 888); стеариновую кислоту и ее соли, включая стеараты магния, кальция и натрия; гидрированные растительные масла (например, стеротекс™); коллоидную окись кремния; тальк; воски; борную кислоту; бензоат натрия; ацетат натрия; фумарат натрия; хлорид натрия; ИЬ-лейцин; ПЭГ (например, карбовакс™ 4000 и карбовакс™ 6000); олеат натрия; лаурилсульфат натрия и лаурилсульфат магния. Такие смазывающие вещества при наличии, в общем, составляют от примерно 0,1 до примерно 10%, от примерно 0,2 до примерно 8% или от примерно 0,25 до примерно 5% от общего веса композиции.
Подходящие антиадгезивы включают тальк, кукурузный крахмал, ИЬ-лейцин, лаурилсульфат натрия и стеараты металлов. Тальк используют в качестве антиадгезива и способствующего скольжению вещества, например, для уменьшения прилипания состава к поверхностям оборудования, а также для уменьшения статики в смеси. Один или несколько антиадгезивов (при наличии) составляют от примерно 0,1 до примерно 10%, от примерно 0,25 до примерно 5% или от примерно 0,5 до примерно 2% от общего веса композиции.
Вещества, способствующие скольжению, используют для увеличения текучести порошка твердого состава. Подходящие вещества, способствующие скольжению, включают коллоидный диоксид кремния, крахмал, тальк, трехосновный фосфат кальция, порошковую целлюлозу и трисиликат магния. Особенно предпочтителен коллоидный диоксид кремния.
Композиции по настоящему изобретению могут содержать один или несколько антивспенивателей. Симетикон является иллюстративным антивспенивателем. Антивспениватели (при наличии) составляют от примерно 0,001 до примерно 5%, от примерно 0,001 до примерно 2% или от примерно 0,001 до примерно 1% от общего веса композиции.
Иллюстративные антиоксиданты для применения в настоящем изобретении включают, но не ограничены, бутилированный гидрокситолуол, бутилированный гидроксианизол, калия метабисульфит и т.п. При желании один или несколько антиоксидантов обычно присутствуют в композиции по изобретению в количестве от примерно 0,01 до примерно 2,5%, например примерно 0,01, примерно 0,05, примерно 0,1, примерно 0,5, примерно 1, примерно 1,5, примерно 1,75, примерно 2, примерно 2,25 или примерно 2,5 вес.%.
В различных вариантах осуществления изобретения композиции по изобретению могут содержать консервант. Подходящие консерванты включают, но не ограничены этим, бензалкония хлорид, метил-, этил-, пропил- или бутилпарабен, бензиловый спирт, фенилэтиловый спирт, бензетоний, метил- или пропил-п-гидроксибензоат и сорбиновую кислоту или их комбинации. Обычно, необязательный консервант присутствует в количестве от примерно 0,01 до примерно 0,5% или от примерно 0,01 до примерно 2,5 по вес.%.
В одном варианте осуществления изобретения композиции по изобретению необязательно содержат буферный агент. Буферные агенты включают агенты, которые уменьшают изменения рН. Иллюстративные классы буферных агентов для применения в различных вариантах осуществления настоящего изобретения включают в себя соли металлов группы ΙΑ, включая, например, бикарбонатную соль металла группы ΙΑ, карбонатную соль металла группы ΙΑ, буферный агент, содержащий щелочной или щелочно-земельный металл, буферный агент, содержащий алюминий, буферный агент, содержащий кальций, буферный агент, содержащий натрий, или буферный агент, содержащий магний. Подходящие буферные агенты включают карбонаты, фосфаты, бикарбонаты, цитраты, бораты, ацетаты, фталаты, тартраты, сукцинаты любого из вышеперечисленного, например натрия или калия фосфат, цитрат, борат, ацетат, бикарбонат и карбонат.
Неограничивающие примеры подходящих буферных агентов включают алюминий, гидроксид магния, глицинат алюминия, ацетат кальция, бикарбонат кальция, борат кальция, карбонат кальция, цитрат кальция, глюконат кальция, глицерофосфат кальция, гидроксид кальция, лактат кальция, фталат кальция, фосфат кальция, сукцинат кальция, тартрат кальция, двухосновный натрия фосфат, дикалия гидрофосфат, дикалия фосфат, динатрия гидрофосфат, динатрия сукцинат, сухой гель гидроксида алюминия, ацетат магния, алюминат магния, борат магния, бикарбонат магния, карбонат магния, цитрат магния, глю
- 11 017385 конат магния, гидроксид магния, лактат магния, метасиликат-алюминат магния, оксид магния, фталат магния, фосфат магния, силикат магния, сукцинат магния, тартрат магния, ацетат калия, карбонат калия, бикарбонат калия, борат калия, цитрат калия, метафосфат калия, фталат калия, фосфат калия, полифосфат калия, пирофосфат калия, сукцинат калия, тартрат калия, ацетат натрия, бикарбонат натрия, борат натрия, карбонат натрия, цитрат натрия, глюконат натрия, гидрофосфат натрия, гидроксид натрия, лактат натрия, фталат натрия, фосфат натрия, полифосфат натрия, пирофосфат натрия, сесквикарбонат натрия, сукцинат натрия, тартрат натрия, триполифосфат натрия, синтетический гидроталцит, тетракалиевый пирофосфат, тетранатриевый пирофосфат, трикалиевый фосфат, тринатриевый фосфат и трометарнол (частично основано на списке в Тйе Мегск 1ибех, Мегск & Со. Кай^ау, N.1. (2001)). Кроме того, в описанных в настоящем документе фармацевтических композициях можно использовать комбинации или смеси любых двух или нескольких из вышеупомянутых буферных агентов. При желании один или несколько буферных агентов присутствуют в композициях по изобретению в количестве от примерно 0,01 до примерно 5% или от примерно 0,01 до примерно 3 вес.%.
В различных вариантах осуществления изобретения композиции по изобретению могут включать один или несколько агентов, которые повышают вязкость. Иллюстративные агенты, повышающие вязкость, включают, но не ограничены этим, метилцеллюлозу, натриевую карбоксиметилцеллюлозу, этилцеллюлозу, каррагинан, карбопол и/или их комбинации. Обычно, один или несколько повышающих вязкость агентов, если желательно, присутствуют в композициях по изобретению в количестве от примерно 0,1 до примерно 10% или от примерно 0,1 до примерно 5 вес.%.
В различных вариантах осуществления изобретения композиции по изобретению содержат органолептический агент для улучшения органолептических свойств композиции. Термин органолептический агент в настоящем описании относится к любому вспомогательному веществу, которое может улучшать его вкус или запах или может маскировать неприятный вкус или запах композиции по изобретению. Такие агенты включают подсластители, вкусовые добавки и/или агенты, маскирующие вкус. Подходящие подсластители и/или вкусовые добавки включают любой агент, который подслащивает или придает вкус фармацевтической композиции. Необязательные органолептические агенты обычно присутствуют в композиции по изобретению в количестве от примерно 0,1 мг/мл до примерно 10 мг/мл, от примерно 0,5 мг/мл до примерно 5 мг/мл или в количестве примерно 1 мг/мл.
Иллюстративные подсластители или вкусовые добавки включают, без ограничений, сироп гуммиарабика, анетол, анисовое масло, ароматический эликсир, бензальдегид, бензальдегидный эликсир, циклодекстрины, тмин, тминное масло, кардамоновое масло, семена кардамона, кардамоновый спирт, кардамоновую настойку, вишневый сок, вишневый сироп, корицу, коричное масло, коричную воду, лимонную кислоту, сироп лимонной кислоты, гвоздичное масло, какао, какао-сироп, масло кориандра, декстрозу, эриодиктион, эриодиктиона жидкий экстракт, эриодиктиона сироп, душистое вещество, этилацетат, этилванилин, фенхелевое масло, имбирь, жидкий экстракт имбиря, имбирное экстракционное эфирное масло, декстрозу, глюкозу, сахар, мальтодекстрин, глицерин, солодку, эликсир солодки, экстракт солодки, чистый экстракт солодки, жидкий экстракт солодки, сироп солодки, мед, эликсир со средним содержанием спирта, лавандовое масло, лимонное масло, лимонную настойку, маннит, метилсалицилат, масло мускатного ореха, эликсир горького апельсина, масло горького апельсина, масло из цветков апельсина, воду из цветков апельсина, апельсиновое масло, настойку апельсиновой цедры горькую, настойку апельсиновой цедры сладкую, апельсиновую спиртовую настойку, апельсиновый сироп, мяту перечную, масло перечной мяты, спиртовую настойку перечной мяты, воду из перечной мяты, фенилэтиловый спирт, малиновый сок, малиновый сироп, масло розмарина, розовое масло, концентрированную розовую воду, сахарин, сахарин кальция, сахарин натрия, сироп сарсапариллы, сарсапариллу, раствор сорбита, мяту кудрявую, масло мяты кудрявой, сахарозу, сукралозу, сироп, масло тимьяна, толуанский бальзам, сироп толуанского бальзама, ваниль, ванильную настойку, ванилин, сироп черешни или их комбинации.
Иллюстративные маскирующие вкус агенты включают, но не ограничены, циклодекстрины, циклодекстриновые эмульсии, циклодекстриновые частицы, циклодекстриновые комплексы или их комбинации.
Иллюстративные суспендирующие агенты включают, но не ограничены этим, сироп сорбита, метилцеллюлозу, сироп глюкозы/сахара, желатин, гидроксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гель стеарата алюминия и гидрированные пищевые жиры.
Иллюстративные эмульгирующие агенты включают, но не ограничены этим, лецитин, сорбитана моноолеат и гуммиарабик. Неводные носители включают, но не ограничены этим, пищевые масла, миндальное масло, фракционированное кокосовое масло, масляные эфиры, пропиленгликоль и этиловый спирт.
Как известно в данной области, вышеперечисленные вспомогательные вещества могут иметь несколько предназначений. Например, крахмал может служить в качестве наполнителя, а также в качестве разрыхлителя. Поэтому вышеприведенную классификацию вспомогательных веществ никоим образом не следует истолковывать как ограничивающую.
Композиции по настоящему изобретению можно вводить любым способом, включающим, но не ог
- 12 017385 раниченным этим, пероральное, парентеральное, сублингвальное, трансдермальное, ректальное, через слизистую, местное введение, введение с помощью ингаляции, буккальное введение или их комбинации.
Парентеральное введение включает, но не ограничено этим, внутривенное, внутриартериальное, интраперитонеальное, подкожное, внутримышечное, интратекальное, интраартикулярное, интрацистернальное и интравентрикулярное.
Терапевтически эффективное количество композиции, необходимое для лечения, зависит от времени, в течение которого желательно действие композиции, и наряду с другими факторами от возраста и состояния пациента, получающего лечение, и в итоге определяется лечащим врачом. Однако в общем используемые для лечения людей дозы находятся в диапазоне от примерно 0,001 до примерно 500 мг/кг в день, например от примерно 1 мкг/кг до примерно 1 мг/кг в день или от примерно 1 до примерно 100 мкг/кг вдень. Для большинства крупных млекопитающих общая дневная дозировка составляет от примерно 1 до 100 мг, предпочтительно от примерно 2 до 80 мг. Схему дозирования можно изменять для получения оптимального ответа на лечение. Желаемую дозу удобно вводить однократно или несколькими дозами, вводимыми через соответствующие промежутки времени, например двумя, тремя, четырьмя или больше дробными дозами в сутки.
В качестве иллюстрации субъекту можно вводить композицию по изобретению, для того чтобы субъект получил антиэстроген в количестве от примерно 1 мгк/кг до примерно 1 мг/кг веса тела, например примерно 1, примерно 25, примерно 50, примерно 75, примерно 100, примерно 125, примерно 150, примерно 175, примерно 200, примерно 225, примерно 250, примерно 275, примерно 300, примерно 325, примерно 350, примерно 375, примерно 400, примерно 425, примерно 450, примерно 475, примерно 500, примерно 525, примерно 550, примерно 575, примерно 600, примерно 625, примерно 650, примерно 675, примерно 700, примерно 725, примерно 750, примерно 775, примерно 800, примерно 825, примерно 850, примерно 875, примерно 900, примерно 925, примерно 950, примерно 975 мкг/кг или примерно 1 мг/кг веса тела.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения композиции по настоящему изобретению содержат транс-кломифен в дозировке от 1 до примерно 200 мг (хотя определение оптимальных дозировок находится в компетенции среднего специалиста в данной области). Композиция может содержать транс-кломифен в дозировке, равной примерно 1, 2, 3, , 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200 мг или промежуточному значению. Композиция может также содержать транс-кломифен и цис-кломифен в соотношении, равном примерно 71/29, 72/28, 73/27, 74/26, 75/25, 76/24, 77/23, 78/22, 79/21, 80/20, 81/19, 82/18, 83/17, 84/16, 85/15, 86/14, 87/13, 88/12, 89/11, 90/10, 91/9, 92/8, 93/7, 94/6, 95/5, 96/4, 97/3, 98/2, 99/1, 99,5/0,5 или промежуточному соотношению. Также в применении на практике настоящего изобретения можно использовать аналоги транс- и цис-изомеров кломифена, такие как описанные в Егпй. с1 а1., выше.
Композиции по настоящему изобретению можно также вводить в течение длительного времени. В этом случае композиции можно вводить в течение по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31 или более дней. Композиции можно также вводить в течение периода введения, составляющего по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или более месяцев. Композиции можно также вводить в течение периода введения, составляющего по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более лет. В течение периода введения композицию можно вводить ежедневно или периодически, например через день и т. п.
Композиции по настоящему изобретению также можно вводить с перерывами. Например, композиции можно вводить в течение периода введения, составляющего 1, 2, 3, 4, 5 или более недель, за которым следует период, во время которого композицию не вводят, с последующим периодом введения 1, 2, 3, 4, 5 или более недель и т. д.
Все приведенные в настоящем описании ссылки полностью включены в него путем ссылки.
Следующие примеры приведены для иллюстрации изобретения и не предполагают ограничение объема изобретения, изложенного в приложенной формуле изобретения.
Пример 1. Действие кломифена и его изомеров на тестостерон и холестерин в сыворотке крови самцов бабуина.
Взрослым самцам бабуина вводили 1,5 мг/кг кломида (кломифена цитрата), энкломида (транскломифена) или зукломида (цис-кломифена) в течение 12 последовательных дней.
Анализируемые образцы представляли собой сыворотку, забор которой осуществляли в первый день перед введением тестируемого соединения (0-й день), через 12 дней от начала введения (12-й день) и через 7 дней после последнего введения препарата (конец периода выведения).
1. Действие на вес тела и ЛГ, ФСГ, пролактин и тестостерон в сыворотке.
В группе, получавшей энкломид, уровень общего тестостерона был значительно повышен (см. таблицу). В начальный период или в 0-й день между группами не наблюдалось никакой разницы. Также разницы между тремя группами не наблюдалось через 7 дней после окончания введения (после выведения). Однако энкломид давал более высокий уровень тестостерона по сравнению с кломидом и зукломидом на
6-й день (р=0,03 и р=0,00002 соответственно) и по сравнению с зукломидом на 12-й день (р=0,047). Зукломид никак не повышал общий тестостерон в сыворотке. По сравнению с животными, получавшими
- 13 017385 энкломид, у животных, получавших кломид, наблюдался больший разброс в уровне общего тестостерона на 6-й день и далее, как видно из их коэффициентов вариации. При наблюдении за динамикой действия препаратов (фиг. 3) было определено, что только энкломид значительно и статистически достоверно повышал уровень общего тестостерона в сыворотке на 6-й и 12-й день по сравнению с исходными значениями или полученными в 0-й день. Более того, отмена энкломида приводила к значительному падению уровня общего тестостерона в сыворотке между 12-м и 18-м днями (выведение). Это указывает на то, что энкломид действительно удаляется из кровотока, что соответствует метаболическому клиренсу, наблюдаемому для энкломида у человека. Энкломид явно был лучше и действовал более единообразно, чем сам кломид, а зукломид был неэффективен.
Уровень тестостерона в сыворотке (нг/дл)
Группа | Идентификационный номер | Исходный период 12/3/01 | 0 день 12/7/01 | 6 день 12/13/01 | 12 день 12/20/01 | введение 12/26/01 |
7500 | 79,01 | 76,15 | 940,97 | 891,5 | 150,9 | |
КЛОМИД | 9012 | 97,55 | 305,24 | 585, 92 | 555, 6 | 316,3 |
9097 | 158,06 | 102,94 | 151,12 | 318,9 | 143,6 | |
среднее | 111,5 | 161,4 | 559,3 | 588,7 | 203,6 | |
30 | 41,3 | 125,2 | 395,6 | 287,7 | 97,7 | |
7223 | 64,57 | 74,96 | 1223,8 | 633,6 | 307,2 | |
энкломид | 8021 | 166,86 | 133,59 | 1128,2 | 1466 | 399,2 |
8369 | 170,45 | 106, 47 | 1081,1 | 1166 . | 271 | |
среднее | 134,0 | 105,0 | 1144,4 | 1088,5 | 325,8 | |
8ϋ | 60,1 | 29,3 | 72, 7 | 421,6 | 66, 1 | |
7438 | 124,84 | 210, 4 | 137,51 | 314,5 | 359, 7 | |
ЗУКЛОМИД | 3292 | 104,66 | 67,37 | 169,98 | 406,1 | 860,5 |
10098 | 282,29 | 904,82 | 227,95 | 353, 0 | 274,1 | |
среднее | 170,6 | 394,2 | 178,5 | 357,9 | 498,1 | |
ЗЦ | 97,3 | 448, 0 | 45, 8 | 46,0 | 316, 8 | |
АГЮУА | р=0,61 | р-0,43 | р=0,007 | р=0,57 | р=0,256 | |
Тест КраскалаУоллиса | р-0, 56 | р-0,84 | р=0,051 | р=0,079 | р=0,252 |
Уровень ЛГ или ФСГ в сыворотке изменялся. Соотношение общего тестостерона в сыворотке к ЛГ соответствовало картине изменения общего тестостерона в сыворотке, что позволяло предположить отсутствие зависимости (данные не приведены). За 12 дней исследования вес тела также не изменялся. В ходе исследования в группе, получавшей энкломид, уровень пролактина в сыворотке понижался, что позволяло предположить эффект антиэстрогена, частично описанный в статье ВеиЛоиаШаи аий Ниакко, 2001 и ожидаемый на основании того, что при старении у мужчин понижается тестостерон и повышается уровень пролактина (Бе1йшаи е1 а1., 2002).
2. Действие на уровень холестерина.
Под действием энкломида холестерин в сыворотке понижался, а под действием зукломида он повышался. Предварительный анализ указывал на то, что изменение уровня холестерина не было статистически значимым, а эти изменения не выходили за границы нормы. Дополнительные исследования были проведены, поскольку для двух изомеров наблюдались противоположные эффекты на уровень холестерина за короткий период времени.
Тщательный анализ выявил, что энкломид снижал уровень холестерина в сыворотке на 8%. В отличие от этого, зукломид повышал уровень холестерина в сыворотке на 22%. Кломид приводил к небольшому увеличению уровня холестерина в сыворотке. Противоположный эффект энкломида и зукломида на уровень холестерина в сыворотке не был неожиданным в связи с тем, что изомеры в свою очередь имеют эстроген-агонистическую или антагонистическую активность. Эти результаты указывают на то, что энкломид можно использовать для лечения пациентов с высоким уровнем холестерина. Эти результаты также указывают на то, что при использовании в течение длительного времени для увеличения
- 14 017385 уровня тестостерона энкломид обладает более слабым действием на холестерин в сыворотке, чем зукломид.
3. Действие на биохимические параметры.
Средние значения любого тестируемого параметра не отличались между тремя группами в начале исследования, как было определено с помощью тестов ΑΝΟνΑ или Краскела-Уоллиса. Все группы имели нормальные значения по каждому параметру за исключением: (1) концентрации ионов натрия в сыворотке, а также связанного вычисляемого параметра, анионного интервала, которые были ниже для всех девяти павианов на протяжении всего исследования; (2) концентрации глюкозы в сыворотке и (3) содержания мочевины в крови, которое было высоким в 0-й день у группы, животным из которой должны были вводить энкломид. На 12-й день от начала введения и через 7 дней после окончания (выведение) между группами не наблюдалось никакой разницы для любого параметра, за исключением анионного интервала, значения которого у животных из групп, получавших кломид и зукломид, были ниже, чем у животных из группы, получавшей энкломид. По-видимому, значения натрия в сыворотке и анионного интервала представляли собой отклонения от нормы, связанные с данной группой павианов.
Энкломид и зукломид обладали значительным эффектом на популяцию красных кровяных клеток, а зукломид действовал на гематокрит. Все соединения понижали среднюю концентрацию клеточного гемоглобина (СККГ) или в 0-й день, или в конечной точке. При неизмененном среднем клеточном гемоглобине (СКГ) и увеличении среднего клеточного объема (СКО) понижение СККГ было предсказуемым. Хотя при повышении тестостерона можно было бы ожидать повышения гематокрита, только зукломид, который не увеличивал общий тестостерон в сыворотке, давал статистически достоверную разницу. Несомненно, что у мужчин при клинических испытаниях зукломида следует контролировать характеристики популяции красных кровяных клеток. Энкломид предположительно будет обладать меньшим эффектом.
По-видимому, введение энкломида в течение 12 дней оказывает явный эффект на тромбоциты, хотя найденные значения оставались в границах нормы. В данном случае следует учитывать половой диморфизм в количестве тромбоцитов между самцами и самками павиана (279 для самцов в отличие от 348 для самок). Вероятно, причиной этого является уровень гормонов. Поскольку у группы, получавшей энкломид, наблюдался повышенный уровень тестостерона, снижение количества тромбоцитов может быть вторичным эффектом изменения уровня тестостерона у животных в данной группе. Более того, энкломид снижал количество тромбоцитов до нормы у самцов с величины, наблюдаемой в 0-й день, которая у этой группы проходила по верхней границе нормы. Предположительно энкломид необязательно будет обладать отрицательным действием на тромбоциты.
Кломифена цитрат, энкломид и зукломид, все, обладали эффектом на популяцию белых кровяных клеток, наиболее заметным эффектом обладал энкломид, повышая количество лимфоцитов и эозинофилов. Эти эффекты являются не такими простыми, как кажется. По-видимому, энкломид сильно понижает процентное содержание гранулоцитов в крови. Эффекты были очень сильными после 7-дневного периода выведения, когда значения понизились ниже нормального диапазона (эта временная зависимость может отражать относительно большое время, требуемое для изменений в популяции белых кровяных клеток). У павианов наблюдается небольшой половой диморфизм в отношении популяции белых кровяных клеток, так что более вероятно, что эффекты обусловлены самим соединением, а не изменением уровня тестостерона. Однако если посмотреть на вычисленное количество гранулоцитов, используя количество белых кровяных клеток, то разницы в количестве гранулоцитов не было обнаружено ни для одного соединения. Соответственно, наибольший интерес представляет собой количество лимфоцитов. При воздействии энкломида повышаются как число, так и процентное содержание лимфоцитов в популяции. Тогда как средние значения процентного содержания лимфоцитов остается в пределах нормы, принимая во внимание тенденцию увеличения количества белых кровяных клеток, совокупным эффектом является увеличение количества лимфоцитов в результате действия энкломида. На эозинофилы он оказывает аналогичное действие. Это ясно указывает на возможность лечения людей с низким уровнем лимфоцитов, как, например, ВИЧ-положительных людей. Поскольку исходя из данного результата маловероятно, что энкломид понижает количество лимфоцитов, его можно попробовать применять у людей, имеющих СПИД. Людей, имеющих СПИД, часто лечат агентами, повышающими тестостерон, вследствие изнуряющего действия болезни. Низкая печеночная и почечная токсичность и благоприятное действие на уровень холестерина и липидов также являются крайне желательными характеристиками для любого лекарственного средства, предназначенного при применения у ВИЧ-положительных людей, здоровье которых уже нарушено их заболеванием.
Увеличение уровня глюкозы в результате действия кломида или зукломида не выходило за пределы нормы. В случае энкломида, где средний уровень сывороточной глюкозы был выше в 0-й день, при введении препарата увеличения не наблюдалось. Не было получено данных, что энкломид повышал бы уровень глюкозы в крови.
Судя по уровню ферментов АСТ (аспартатной трансаминазы) и АЛТ (аланиновой трансаминазы), не наблюдалось отрицательного воздействия на функции печени. При действии композиций уровень этих ферментов имел тенденцию к уменьшению. Увеличение уровня этих ферментов в сыворотке указывало бы на поражение печени. В конце периода введения уровень АЛТ/СГПТ (сывороточной глутамат
- 15 017385 пируват трансаминазы) был меньше нижней границы нормы для получавшей кломид группы, хотя отличия за период введения не были статистически значимыми. Изменения в группах, получавших энкломид и зукломид, не выходили за пределы нормы. Уровень АСТ снижается при беременности; поэтому понижение граничного уровня АСТ под действием эстрогенового агониста, такого как зукломид, можно логически объяснить. Также в печени присутствует щелочная фосфатаза (ЩФ), которая повышается в некоторых стадиях заболевания. Поэтому снижение уровня ЩФ дополнительно свидетельствует об отсутствии поражения печени. Не наблюдалось никаких изменений в уровне сывороточного альбумина, также вырабатываемого печенью. Сильное снижение уровня сывороточного альбумина в течение длительного периода времени может вносить вклад в уровень свободных стероидных гормонов в сыворотке у людей, хотя более важную роль играет связывающий половые гормоны глобулин. В итоге, исходя из проанализированных параметров, ни одно из соединений не вызывает поражения печени.
Активность остеобластов и заболевания костей сопровождаются высокими показателями ЩФ в сыворотке. Уровень ЩФ не повышался после воздействия зукломида, и понижался после воздействия энкломида. Данные позволяют предположить, что использование энкломида будет давать более благоприятный результат по сравнению с зукломидом.
Хотя уровни мочевины и соотношения мочевина/креатинин менялись в ходе исследования в группах, получавших кломид и энкломид, отсутствие существенного изменения уровня креатинина опровергает нарушение функции почек. Потеря скорости клубочковой фильтрации может приводить к увеличению уровня мочевины. Пониженный уровень мочевины возникает у людей вследствие недостаточного питания (маловероятно при контролируемых условиях) или при потреблении большого количества жидкости (предположительно сопровождается отеком). Также несмотря на увеличение уровня общего тестостерона в сыворотке между 0-м и 12-м днем, при приеме энкломида не наблюдалось никакой разницы между уровнем креатинина в сыворотке, что свидетельствует об отсутствии увеличения мышечной массы за этот короткий промежуток времени.
Уровень натрия в сыворотке был ниже референсных значений для всех животных на протяжении исследования. Уровень двуокиси углерода в сыворотке был выше референсных значений на 12-й день для животных из групп, получавших кломид и зукломид. Анионный интервал сыворотки был ниже для всех животных на протяжении исследования, аналогично результатам, полученным для натрия. Энкломид повышал этот параметр до нормальных значений. Обнаруживаемое на протяжении всего исследования нарушение баланса электролитов у тестируемых животных остается невыясненным, но может являться частью нарушения жидкостного баланса, который можно было предположить исходя из уровня мочевины.
Изложенные выше результаты указывают на то, что энкломид более эффективно, чем кломид или зукломид, увеличивает уровень общего тестостерона в сыворотке. Очевидно, что зукломид не обладает эффектом, и этот недостаток ограничивает любое применение кломида в случае гипогонадизма, особенно в результате того, что вследствие своего большего времени полужизни компонент кломида, зукломид, со временем будет превалировать в кровотоке.
По-видимому, энкломид обладает более мягким действием во всех аспектах по сравнению с зукломидом и часто даже кломидом. Это особенно справедливо, если учитывать тенденцию энкломида к понижению холестерина и печеночных ферментов, в отличие от тенденции зукломида к повышению этих параметров. Неожиданная способность энкломида повышать количество лимфоцитов может быть полезной для пациентов со СПИДом, если при этом будет показано отсутствие снижения или увеличение популяции СИ4+-лимфоцитов.
Пример 2. Способ лечения нарушенного уровня глюкозы натощак у мужчин путем введения транскломифена и смесей транс-кломифена и цис-кломифена в соотношении выше 71/29.
Образцы крови забирали у испытуемых мужчин после 8-12-часового ночного голодания и проводили измерение уровня глюкозы натощак.
Испытуемые мужчины, имеющие уровень глюкозы натощак между 110 и 125 мг/дл, получали ежедневно кломифен (соотношение транс-кломифена к цис-кломифену выше 71/29) в количестве 1,5 мг/кг. Уровень глюкозы натощак измеряли через равные интервалы времени так, чтобы дозировку и частоту введения можно было изменить для получения терапевтического уровня глюкозы натощак у субъекта.
Пример 3. Способ лечения инсулинорезистентности у мужчин путем введения транс-кломифена и смесей транс-кломифена и цис-кломифена в соотношении выше 71/29.
Чувствительность к инсулину оценивали у испытуемых мужчин, используя, например, гиперинсулинемический-эугликемический клэмп-тест, описанный у ЭеГгопхо с1 а1., Ат. I. Ρΐινδίοΐ. 237:Е214-Е223 (1979), и/или гомеостатическую модель для оценки инсулинорезистентности (НОМА-ΙΡ), описанную у Маййе^к е! а1., О|аЬеЮ1оДа. 26:412-419 (1985).
Испытуемые мужчины с инсулинорезистентностью получали ежедневно кломифен (соотношение транс-кломифена к цис-кломифену выше 71/29) в количестве 1,5 мг/кг. Чувствительность к инсулину контролировали через одинаковые промежутки времени так, чтобы дозировку и частоту введения можно было изменить для терапевтического увеличения чувствительности к инсулину у субъекта.
- 16 017385
Пример 4. Сравнение андроксала™ и андрогеля®.
Плацебо-контролируемое проверочное исследование проводили в Клиническом исследовательском центре компании Лйхапесй Вю1одюа1 Векеагсй, Шс. (АВВ) в городе Хакенсак, штата Нью-Джерси для сравнения вводимого перорально андроксала™ (транс-кломифена) с андрогелем® у мужчин с пониженной функцией половых желез. Андрогель® (8о1уау РйагтасеиБсак, Шс.) представляет собой крем, с помощью которого экзогенный тестостерон вводят через кожу.
В исследовании участвовали 62 мужчины с пониженной функцией половых желез, уровень тестостерона при этом был менее 300 нг/дл (нормальный уровень составляет 298-1034 нг/дл), которые были случайно разделены на 6 различных групп: три дозировки андроксала™ (12,5 мг, 25 мг и 50 мг), плацебо, и высокая и низкая дозировки андрогеля®. Половину мужчин в каждой из групп андроксала™ и плацебо случайным образом разделяли на подгруппы, которые проходили клинические исследования на 1-й и 14й день для определения фармакокинетических параметров для андроксала™, а также для определения циклических изменений в уровне тестостерона. Плацебо и дозы андроксала™ вводили двойным слепым методом. Крем Андрогель® применяли открыто. Половина пациентов, которые получали андрогель®, проходили клинические исследования, аналогичные исследованиям, проводимым у других пациентов в исследовании. После введения лекарственных средств в течение двух недель за пациентами наблюдали еще в течение дополнительных 7-10 дней для определения состояния их уровня тестостерона. В этом исследовании для андроксала™ или андрогеля® не было отмечено никаких побочных эффектов по сравнению с плацебо.
1. Действие на уровень тестостерона.
Все дозы андроксала™ или андрогеля® давали статистически значимые изменения в уровне тестостерона по сравнению с исходным (фиг. 5). Низкая, средняя и высокие дозировки андроксала™ давали среднее увеличение на 169, 247 и 294 нг/дл, соответственно, в то время как 5 г андрогеля®, наименьшая одобренная доза, и 10 г андрогеля®, максимальная одобренная доза, давали отличие от исходного уровня 212 и 363 нг/дл. Эти величины статистически не отличались от изменений, полученных с помощью андроксала™. Невозможность показать разницу между андроксалом™ и андрогелем®, по-видимому, являлась следствием большого разброса результатов, полученным при использовании андрогеля®. Например, доза андроксала™ 50 мг повышала средние значения общего тестостерона до 589±172 нг/дл через 15 дней, а коэффициент вариации (СУ) составлял 29% и аналогично для плацебо-группы (36%). В отличие от этого дозы 5 и 10 г андрогеля® давали средние значения общего тестостерона 473±289 и 608±323 нг/дл с СУ, составляющими, соответственно, 61 и 53%.
Через 14 дней терапии андроксалом™ суточные изменения общего уровня тестостерона для всех доз соответствовали изменению уровня тестостерона в группе, получавшей плацебо, а именно утренний максимум, падение в течение дня и подъем ночью. Без привязки к какой-либо конкретной теории эта схема может быть следствием действия андроксала™, которое, по-видимому, опосредовано эффектами на ось гипоталамус-гипофиз, как показано ниже. Суточные изменения уровня тестостерона у мужчин, получавших андрогель®, практически отсутствовали. Однако всплески уровня общего тестостерона для андрогеля® были связаны с введением дозы соединения и часто превышали максимальную границу нормы 1034 нг/дл. У некоторых индивидуумов, принимающих андрогель®, 10 г, пиковые уровни общего тестостерона превышали 2500 нг/дл.
Примечательно, что уровень общего тестостерона в сыворотке на протяжении периода после окончания введения соединений (т.е. в течение 7-10 дней после отмены ежедневного перорального приема) неожиданно оставался высокими после приема андроксала™. В дополнение при наибольшей дозе андроксала™ уровень общего тестостерона в сыворотке был значительно выше по сравнению с высокой дозой андрогеля®, 1% (р=0,017, ΐ-тест).
2. Действие на уровень ЛГ и ФСГ.
У испытуемых мужчин с пониженной функцией половых желез андроксал™ давал статистически значимое увеличение ЛГ в сыворотке (фиг. 6). Как и в случае общего тестостерона, в сыворотке уровень ЛГ в сыворотке неожиданно сохранялся на протяжении периода после введения (т.е. в течение 7-10 дней после отмены ежедневного перорального приема), в течение которого уровень ЛГ оставался высоким для всех трех доз андроксала™. По сравнению с ним андрогель® сначала уменьшал уровень ЛГ, а после его отмены наблюдалось возвращение к исходному уровню.
Андроксал™ также давал статистически достоверное увеличение уровня ФСГ в сыворотке у субъектов с пониженной функцией половых желез (фиг. 7). Картина увеличения уровня ФСГ была аналогична наблюдаемой для ЛГ, т.е. все дозы андроксала™ повышали сывороточный ФСГ, который оставался высоким на протяжении периода выведения, в то время как андрогель® уменьшал уровень сывороточного ФСГ, а его отмена возвращала концентрацию сывороточного ФСГ до уровня, аналогичного исходному.
3. Действие на другие биохимические параметры.
Также определяли действие на уровень дигидрокситестостерона (ДГТ) в сыворотке. У мужчин, принимавших андроксал™, наблюдался благоприятный сдвиг в ДГТ относительно общего тестостерона.
- 17 017385
Например, у мужчин, принимающих 50 мг андроксала™, соотношение ДГТ/ОТ (дигидрокситестостерон/общий тестостерон) составляло 0,83 по сравнению с соотношением в группе, получавшей плацебо 1,07. В отличие от этого соотношение ДГТ/ОТ для любой из групп, получавших андрогель®, было больше 1,5. Результаты указывают на то, что у мужчин, получавших андрогель®, ДГТ накапливался быстрее общего тестостерона. Поэтому у людей, получавших терапию андрогелем®, нарушались нормальные уровни ДГТ относительно тестостерона.
Биохимические параметры также неожиданно указывали, что у мужчин на андроксале™ наблюдалось независимое от дозы снижение количества триглицеридов. В среднем, снижение триглицеридов составляло 19,1% после двухнедельной терапии. Это по сравнению с уменьшением на 5,9% в группе, получавшей плацебо, и увеличением на 0,3 и 22% для андрогеля® 5 и 10 г соответственно.
4. Обсуждение.
Данное исследование позволяет сделать вывод о ряде потенциальных преимуществ андроксала™ в качестве потенциального средства терапии. По-видимому, андроксал™ последовательно повышает общий тестостерон до нормальных значений без аномально высоких всплесков тестостерона в сыворотке. В дополнение, использование транс-кломифена для лечения мужчин, страдающих вторичным понижением функции половых желез, предлагает новый подход, который потенциально может устранить один из главных побочных эффектов экзогенных лечебных средств, таких как андрогель®. Экзогенные лекарственные средства дают отрицательную обратную связь, тем самым выключая продукцию ФСГ и ЛГ. ФСГ представляет собой необходимый репродуктивный гормон и стимулирует сперматогенез у мужчин. Длительное воздействие экзогенного тестостерона, как результат его эффектов на продукцию ФСГ, вызывает уменьшение синтеза спермы, приводит к возможности временного бесплодия вследствие низкого количества сперматозоидов и поэтому приводит к уменьшению размера яичек, поскольку объем яичек связан с уровнем сперматогенеза в семенных канальцах. Увеличение уровня ФСГ также указывает на то, что андроксал™ можно использовать для лечения бесплодия у мужчин, включая мужчин с пониженной функцией половых желез. Более того, продолжительное действие андроксала™ на сывороточный тестостерон указывает на то, что андроксал™ можно вводить в измененных дозировках или по измененной схеме, позволяющих, возможно, даже не ежедневное или эпизодическое введение.
Пример 5. Действие транс-кломифена на уровень глюкозы натощак.
Для определения действия перорально вводимого андроксала™ (транс-кломифена) и андрогеля® на уровень глюкозы в крови проводили плацебо-контролируемое исследование. Андрогель® (8о1уау РБагтасеиБсак, 1пс.) представляет собой крем, с помощью которого экзогенный тестостерон вводят через кожу.
В исследовании участвовали мужчины с пониженной функцией половых желез (уровень тестостерона менее 300 нг/дл) с широким разбросом индекса массы тела (ИМТ). Пациентов разделяли случайным образом на 3 различных трупы: андроксала™ 50 мг, плацебо и высокая дозировка андргеля®. Плацебо и андроксал™ вводили двойным слепым методом. Крем андрогель® применяли открыто. Уровень глюкозы натощак определяли у пациентов непосредственно перед лечением (исходный уровень) и через равные интервалы во время исследования. В этом исследовании ни для андроксала™, ни для андрогеля® не было отмечено никаких побочных эффектов по сравнению с плацебо.
На фиг. 8 показан исходный уровень глюкозы для каждой группы. Пациенты в каждой группе разделены на графике в соответствии со своим ИМТ. Темные столбцы показывают исходный уровень глюкозы в крови у пациентов в каждой группе с ИМТ >26 (ЕР300). Светлые столбцы показывают исходный уровень глюкозы в крови у пациентов в каждой группе с ИМТ <27. Как видно из фиг. 8, исходный уровень глюкозы в крови у пациентов с ИМТ >26 был значительно выше уровня глюкозы во всех группах у пациентов с ИМТ <27.
На фиг. 9 показаны измерения уровня глюкозы в сыворотке в группе, получавшей андроксал. Пациенты были разделены на графике в соответствии со своим ИМТ. Темные столбцы показывают изменения уровня глюкозы в сыворотке у пациентов с ИМТ >26 (ЕР300). Светлые столбцы показывают изменения уровня глюкозы в сыворотке у пациентов с ИМТ <27. Как видно из фиг. 9, андроксал эффективно снижал уровень глюкозы в сыворотке у пациентов с ИМТ >26 в течение периода лечения с уменьшением на примерно 24 мг/дл, наблюдаемым через 3 и 4,5 месяца.
На фиг. 10 показаны измерения глюкозы в сыворотке от исходного уровня у пациентов с ИМТ >26 (ЕР 300) в группах, получавших лечение андрогелем® и плацебо. Темные столбцы показывают изменение уровня сывороточной глюкозы от исходного у пациентов из группы, получавшей плацебо. Светлые столбцы показывают изменение уровня сывороточной глюкозы от исходного в группе, получавшей лечение андрогелем®. Как видно из фиг. 10, у пациентов с ИМТ >26 из групп, получавших либо андрогель® или плацебо, сывороточная глюкоза значительно не отличалась от исходного уровня.
Эти данные позволяют предположить, что андроксал™ удивительно эффективно снижает уровень глюкозы натощак (и сопровождающую инсулинорезистентность) у пациентов с уровнем тестостерона на нижней границе нормы или ниже нормы, имеющих метаболический синдром, и демонстрируют эффек
- 18 017385 тивность андроксала™ для лечения метаболического синдрома и ассоциированных с ним состояний, таких как повышенный уровень глюкозы, повышенный уровень триглицеридов, повышенный уровень холестерина, инсулинорезистентность, высокое кровяное давление и ожирение. В отличие от этого, введение экзогенного тестостерона не снижает уровень глюкозы у пациентов с уровнем тестостерона на нижней границе нормы или ниже нормы, у которых развился метаболический синдром.
Claims (16)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Применение эффективного количества композиции, содержащей от 0 до примерно 29 вес.% цискломифена и от примерно 100 до примерно 71% транс-кломифена или их солей или аналогов для изготовления лекарственного средства для снижения концентрации глюкозы в сыворотке у субъекта с вторичным или идиопатическим гипогонадотропным гипогонадизмом.
- 2. Применение по п.1, где композиция состоит, по существу, из транс-кломифена или его солей или аналогов.
- 3. Применение по п.2, где лекарственное средство повышает чувствительность к инсулину у субъекта.
- 4. Применение по п.2, где лекарственное средство понижает концентрацию триглицеридов в сыворотке у субъекта.
- 5. Применение эффективного количества композиции, содержащей от 0 до примерно 29 вес.% цискломифена и от примерно 100 до примерно 71% транс-кломифена или их солей или аналогов для изготовления лекарственного средства для лечения нарушенного уровня глюкозы натощак у субъекта с вторичным или идиопатическим гипогонадотропным гипогонадизмом.
- 6. Применение по п.5, где композиция состоит, по существу, из транс-кломифена или его аналога.
- 7. Применение по п.6, где указанный субъект имеет уровень глюкозы в крови натощак между 110 и 125 мг/дл.
- 8. Применение по п.6, где лекарственное средство снижает уровень глюкозы в крови натощак ниже 110 мг/дл.
- 9. Применение по п.6, где транс-кломифен присутствует в лекарственном средстве в дозировке от примерно 12,5 до примерно 50 мг.
- 10. Применение по п.9, где транс-кломифен присутствует в лекарственном средстве в дозировке 12,5, 25 или 50 мг.
- 11. Применение по п.6, где уровень тестостерона у указанного субъекта находится ниже 300 нг/дл.
- 12. Применение эффективного количества композиции, содержащей от 0 до примерно 29 вес.% цискломифена и от примерно 100 до примерно 71% транс-кломифена или их солей или аналогов для изготовления лекарственного средства для снижения уровня глюкозы натощак у субъекта с вторичным или идиопатическим гипогонадотропным гипогонадизмом.
- 13. Применение по п.12, где композиция состоит, по существу, из транс-кломифена или его соли или аналога.
- 14. Применение по п.13, где субъект имеет уровень глюкозы натощак между 125 и 140 мг/дл.
- 15. Применение по п.13, где лекарственное средство снижает уровень глюкозы натощак у указанного субъекта ниже примерно 110 мг/дл.
- 16. Применение по любому из пп.1-15 где субъектом является мужчина.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US98033407P | 2007-10-16 | 2007-10-16 | |
PCT/US2008/075433 WO2009051908A1 (en) | 2007-10-16 | 2008-09-05 | Trans-clomiphene for metabolic syndrome |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA201070477A1 EA201070477A1 (ru) | 2010-10-29 |
EA017385B1 true EA017385B1 (ru) | 2012-12-28 |
Family
ID=40023452
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201070477A EA017385B1 (ru) | 2007-10-16 | 2008-09-05 | Применение транс-кломифена для снижения концентрации глюкозы в сыворотке |
EA201200968A EA022760B1 (ru) | 2007-10-16 | 2008-09-05 | Применение транс-кломифена для предотвращения или лечения диабета 2 типа у мужчин |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201200968A EA022760B1 (ru) | 2007-10-16 | 2008-09-05 | Применение транс-кломифена для предотвращения или лечения диабета 2 типа у мужчин |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8372887B2 (ru) |
EP (2) | EP2211848A1 (ru) |
JP (4) | JP5558358B2 (ru) |
KR (1) | KR101493472B1 (ru) |
CN (2) | CN101896174B (ru) |
AR (1) | AR069541A1 (ru) |
BR (1) | BRPI0818637A2 (ru) |
CA (3) | CA2702710C (ru) |
CL (1) | CL2008002999A1 (ru) |
CO (1) | CO6270215A2 (ru) |
CR (1) | CR11418A (ru) |
EA (2) | EA017385B1 (ru) |
EC (1) | ECSP10010106A (ru) |
ES (1) | ES2718912T3 (ru) |
HK (1) | HK1150023A1 (ru) |
IL (1) | IL205053A (ru) |
ME (1) | ME00996B (ru) |
MX (1) | MX2010004195A (ru) |
MY (1) | MY150082A (ru) |
NI (1) | NI201000053A (ru) |
NZ (2) | NZ585389A (ru) |
SG (1) | SG185311A1 (ru) |
TW (1) | TW200918093A (ru) |
UA (1) | UA96076C2 (ru) |
WO (1) | WO2009051908A1 (ru) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PT1411916E (pt) | 2001-07-09 | 2008-12-10 | Repros Therapeutics Inc | Métodos e materiais para o tratamento de deficiência em testosterona nos homens |
US7737185B2 (en) | 2001-07-09 | 2010-06-15 | Repros Therapeutics Inc. | Methods and compositions with trans-clomiphene |
PL383444A1 (pl) | 2005-03-22 | 2008-03-17 | Repros Therapeutics Inc. | Sposoby dawkowania trans-klomifenu |
ES2718912T3 (es) | 2007-10-16 | 2019-07-05 | Repros Therapeutics Inc | Trans-clomifeno para el tratamiento de la diabetes en hombres hipogonadales |
TW201500041A (zh) * | 2008-11-07 | 2015-01-01 | Repros Therapeutics Inc | 用於代謝症候群與第2型糖尿病的反式氯米芬 |
NZ609420A (en) * | 2010-09-16 | 2015-06-26 | Shimoda Biotech Pty Ltd | Fulvestrant compositions and methods of use |
UA113291C2 (xx) * | 2011-08-04 | 2017-01-10 | Метаболіти транскломіфену і їх застосування | |
US20150031656A1 (en) * | 2012-02-29 | 2015-01-29 | Repros Therapeutics Inc. | Combination therapy for treating androgen deficiency |
IN2015DN01698A (ru) | 2012-08-21 | 2015-07-03 | Repros Therapeutics Inc | |
CN104994877A (zh) | 2012-11-02 | 2015-10-21 | 利普生物药剂公司 | 用于癌症治疗的反式-克罗米芬 |
US20160051495A1 (en) * | 2014-08-20 | 2016-02-25 | Professional Compounding Centers Of America | Oral Transmucosal Compositions including C-SERMs for Low Testosterone Levels in Men |
US20160051565A1 (en) * | 2014-08-20 | 2016-02-25 | Professional Compounding Centers Of America (Pcca) | Transdermal Pharmaceutical Compositions Including Testosterone and an Aromatase Inhibitor |
WO2016089904A1 (en) * | 2014-12-02 | 2016-06-09 | Repros Therapeutics Inc. | Trans-clomiphene and its analogues as agents for treating or preventing filovirus diseases |
EP3167870B1 (en) * | 2015-11-16 | 2024-01-03 | Capsugel Belgium NV | Tamperproof oral dosage form |
EP3167869A1 (en) * | 2015-11-16 | 2017-05-17 | Capsugel Belgium NV | Tamperproof oral dosage form |
RU2611936C1 (ru) * | 2016-02-16 | 2017-03-01 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии и регенеративной медицины имени Е.Д. Гольдберга" | Способ моделирования гипогонадизма, вызванного метаболическими нарушениями |
EP3419611A4 (en) * | 2016-02-25 | 2019-10-16 | Aspen Park Pharmaceuticals Inc. | ORAL DOSAGE FORM OF THE TWO CLOMIPHENE ISOMERS AND METHOD OF USE FOR TREATING SECONDARY HYPOGONADISM |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006019916A1 (en) * | 2004-07-14 | 2006-02-23 | Repros Therapeutics Inc. | Trans-clomiphene for the treatment of benign prostate hypertrophy, prostate cancer, hypogonadism, elevated triglycerides and high cholesterol |
EP1829534A1 (en) * | 2006-03-02 | 2007-09-05 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Use of compounds binding to the sigma receptor for the treatment of metabolic syndrome |
Family Cites Families (103)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2464203A (en) | 1943-05-21 | 1949-03-15 | Boots Pure Drug Co Ltd | Manufacture of dienoestrol |
US2465505A (en) | 1944-12-05 | 1949-03-29 | Hoffmann La Roche | Process for the manufacture of 3, 4-di-(p-hydroxy-phenyl)-hexadiene-2, 4 |
US2914562A (en) | 1957-08-06 | 1959-11-24 | Wm S Merrell Co | Amine derivatives of triphenylethanol |
BE637389A (ru) | 1962-09-13 | |||
US3822287A (en) | 1969-04-17 | 1974-07-02 | Rexall Drug Chemical | Process for preparation of substituted 3,4-(diphenyl)chromans |
US4133814A (en) | 1975-10-28 | 1979-01-09 | Eli Lilly And Company | 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents |
US4230862A (en) | 1975-10-28 | 1980-10-28 | Eli Lilly And Company | Antifertility compounds |
US4061733A (en) | 1976-10-15 | 1977-12-06 | Narayan Vishwanath Gunjikar | Veterinary compositions for inducing estrus in animals and method |
DE2658307C2 (de) | 1976-12-22 | 1979-03-15 | Klinge Pharma Gmbh & Co, 8000 Muenchen | Di-O'-hydroxyphenyD-alkanverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
EP0002097B1 (en) | 1977-08-22 | 1981-08-05 | Imperial Chemical Industries Plc | Triphenylalkene derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
DE3046719C2 (de) | 1980-12-11 | 1983-02-17 | Klinge Pharma GmbH, 8000 München | 1,1,2-Triphenyl-but-1-en-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel |
US4418068A (en) | 1981-04-03 | 1983-11-29 | Eli Lilly And Company | Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes |
FR2521565B1 (fr) | 1982-02-17 | 1985-07-05 | Dior Sa Parfums Christian | Melange pulverulent de constituants lipidiques et de constituants hydrophobes, procede pour le preparer, phases lamellaires lipidiques hydratees et procede de fabrication, compositions pharmaceutiques ou cosmetiques comportant des phases lamellaires lipidiques hydratees |
GB2126576B (en) | 1982-06-25 | 1985-06-19 | Farmos Group Limited | Alkane and alkene derivatives |
US5491173A (en) | 1982-06-25 | 1996-02-13 | Orion-Yhtyma Oy | Tri-phenyl alkene derivatives and their preparation and use |
FR2534487B1 (fr) | 1982-10-15 | 1988-06-10 | Dior Christian Parfums | Procede d'homogeneisation de dispersions de phases lamellaires lipidiques hydratees, et suspensions obtenues par ce procede |
GB8327256D0 (en) | 1983-10-12 | 1983-11-16 | Ici Plc | Steroid derivatives |
IE58417B1 (en) | 1984-04-27 | 1993-09-22 | Ici Plc | Chemical derivatives |
US4729999A (en) | 1984-10-12 | 1988-03-08 | Bcm Technologies | Antiestrogen therapy for symptoms of estrogen deficiency |
DE3660489D1 (en) | 1985-06-08 | 1988-09-15 | Asta Pharma Ag | Derivatives of 1,1,2,2-tetramethyl-1,2-bis(2-fluoro-4-hydroxyphenyl) ethane |
GB8517360D0 (en) | 1985-07-09 | 1985-08-14 | Erba Farmitalia | Substituted androsta-1,4-diene-3,17-diones |
US5352795A (en) | 1986-03-07 | 1994-10-04 | Ciba-Geigy Corporation | Alpha-heterocycle substituted tolunitriles |
DE3762617D1 (de) | 1986-09-11 | 1990-06-13 | Nat Res Dev | Tamoxifenderivate. |
US4820736A (en) | 1987-03-20 | 1989-04-11 | Yale University | Use of clomiphene to predict fertility in a human female |
GB8714013D0 (en) | 1987-06-16 | 1987-07-22 | Ici Plc | (substituted-aralkyl)heterocyclic compounds |
US5077211A (en) | 1988-07-06 | 1991-12-31 | Applied Genetics, Inc. | Purification and administration of dna repair enzymes |
US5395842A (en) | 1988-10-31 | 1995-03-07 | Endorecherche Inc. | Anti-estrogenic compounds and compositions |
GB8926171D0 (en) | 1989-11-20 | 1990-01-10 | Applied Research Systems | Treatment of infertility |
JPH04312522A (ja) | 1991-04-08 | 1992-11-04 | Yoshiaki Kawashima | 徐放性錠剤の製造方法 |
US6060503A (en) | 1991-12-02 | 2000-05-09 | Endorecherche, Inc. | Benzopyran-containing compounds and method for their use |
US5681585A (en) | 1991-12-24 | 1997-10-28 | Euro-Celtique, S.A. | Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer |
US5580578A (en) | 1992-01-27 | 1996-12-03 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers |
EP0639567A1 (en) | 1992-05-08 | 1995-02-22 | Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. | Indole derivative |
TW366342B (en) | 1992-07-28 | 1999-08-11 | Lilly Co Eli | The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss |
US5776923A (en) | 1993-01-19 | 1998-07-07 | Endorecherche, Inc. | Method of treating or preventing osteoporosis by adminstering dehydropiandrosterone |
US6756388B1 (en) | 1993-10-12 | 2004-06-29 | Pfizer Inc. | Benzothiophenes and related compounds as estrogen agonists |
GB9326332D0 (en) | 1993-12-23 | 1994-02-23 | Karo Bio | Indole derivatives |
GB9405304D0 (en) | 1994-03-16 | 1994-04-27 | Scherer Ltd R P | Delivery systems for hydrophobic drugs |
JP2964871B2 (ja) | 1994-04-20 | 1999-10-18 | ノーリツ鋼機株式会社 | ネガマスク装置 |
US5681835A (en) | 1994-04-25 | 1997-10-28 | Glaxo Wellcome Inc. | Non-steroidal ligands for the estrogen receptor |
CA2192708A1 (en) | 1994-06-17 | 1995-12-28 | Kenneth J. Himmelstein | In situ gel-forming delivery vehicle for bio-affecting substances, and method of use |
DE4426625A1 (de) | 1994-07-27 | 1996-03-14 | Schering Ag | 2-Phenylindole, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
DE4435368A1 (de) | 1994-09-22 | 1996-03-28 | Schering Ag | Verwendung von Aromatasehemmern zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines relativen Androgenmangels beim Mann |
US5552412A (en) | 1995-01-09 | 1996-09-03 | Pfizer Inc | 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis |
EP0844870B1 (en) | 1995-08-17 | 2001-11-21 | Csir | Controlled release products |
PL328135A1 (en) | 1996-01-11 | 1999-01-18 | Novo Nordisk As | Application of 1-centchromane enantiomer in production of a pharmaceutic agent for preventing or treating mammary cancers |
US5726202A (en) | 1996-01-11 | 1998-03-10 | Novo Nordisk A/S | Benign prostatic hypertrophy |
IL124882A0 (en) | 1996-01-11 | 1999-01-26 | Novo Nordisk As | Use of 3, 4-diphenyl chromans for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment or prophylaxis of menopausal symptoms |
US5883118A (en) | 1996-01-11 | 1999-03-16 | Nova Nordisk A/S | Prostatic carcinoma |
US5773031A (en) | 1996-02-27 | 1998-06-30 | L. Perrigo Company | Acetaminophen sustained-release formulation |
IL120262A (en) | 1996-02-28 | 2001-01-28 | Pfizer | Droloxifene and derivatives thereof for use in increasing serum testosterone levels |
US5880137A (en) | 1996-04-19 | 1999-03-09 | American Home Products Corporation | 2-phenyl-1- 4-(amino-1-yl-alk-1-ynyl)-benzyl!-1H-indol-5-ols as estrogenic agents |
US5998402A (en) | 1996-04-19 | 1999-12-07 | American Home Products Corporation | 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indoles as estrogenic agents |
US5985910A (en) | 1996-04-19 | 1999-11-16 | American Home Products Corporation | 3- [4- (2- Phenyl-Indole-1-ylmethyl) Phenyl]- Acrylamides as estrogenic agents |
US5780497A (en) | 1996-04-19 | 1998-07-14 | American Home Products Corporation | 2-phenyl-1- 4-(amino-1-yl-alk-1-ynyl)-benzyl!-1H-indol-5-ols as estrogenic agents |
DE19635525A1 (de) | 1996-08-20 | 1998-02-26 | Schering Ag | 7alpha-(xi-Aminoalkyl)-estratriene, Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese 7alpha(xi-Aminoalkyl-estratriene enthalten sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
ATE277739T1 (de) | 1996-10-28 | 2004-10-15 | Gen Mills Inc | Einbettung und einkapselung von teilchen zur kontrollierten abgabe |
BR9809064A (pt) | 1997-04-03 | 2002-01-02 | Guilford Pharm Inc | Polìmeros biodegradáveis de poliéster de tereftalato-polifosfato, composições, artigos e métodos para fazer e usar os mesmos |
ZA982877B (en) | 1997-04-09 | 1999-10-04 | Lilly Co Eli | Treatment of central nervous system disorders with selective estrogen receptor modulators. |
ZA982819B (en) | 1997-04-09 | 1999-10-04 | Lilly Co Eli | Treatment or prophylaxis of prostatic cancer and benign prostatic hyperplasia with selective estrogn receptor modulators. |
ZA982818B (en) | 1997-04-09 | 1999-10-04 | Lilly Co Eli | Prevention of breast cancer using selective estrogen receptor modulators. |
US6653297B1 (en) | 1997-07-03 | 2003-11-25 | Medical College Of Hampton Roads | Control of selective estrogen receptor modulators |
CA2298651A1 (en) | 1997-08-07 | 1999-02-18 | Jeffrey Alan Dodge | 1-¬4-(substituted alkoxy)benzyl|naphthalene compounds having estrogen inhibitory activity |
US6342250B1 (en) | 1997-09-25 | 2002-01-29 | Gel-Del Technologies, Inc. | Drug delivery devices comprising biodegradable protein for the controlled release of pharmacologically active agents and method of making the drug delivery devices |
AR015500A1 (es) | 1997-12-23 | 2001-05-02 | Schering Ag | 11 BETA-HALoGENO-ESTRATRIENOS SUSTITUIDOS EN 7 ALFA, PROCEDIMIENTO PARA ELABORAR PREPARADOS FARMACEUTICOS QUE CONTIENEN TALES 11 BETA-HALOGENO-ESTRATRIENOSSUSTITUIDOS EN 7 ALFA, ASI COMO SU UTILIZACION EN LA ELABORACION DE MEDICAMENTOS. |
US6548491B2 (en) | 1997-12-24 | 2003-04-15 | Sri International | Anti-estrogenic steroids, and associated pharmaceutical compositions and methods of use |
US6054446A (en) | 1997-12-24 | 2000-04-25 | Sri International | Anti-estrogenic steroids, and associated pharmaceutical compositions and methods of use |
US6413533B1 (en) | 1998-05-07 | 2002-07-02 | The University Of Tennessee Research Corporation | Method for chemoprevention of prostate cancer |
US6069153A (en) | 1998-05-12 | 2000-05-30 | American Home Products Corporation | Indenoindoles and benzocarbazoles as estrogenic agents |
MXPA01000794A (es) | 1998-07-30 | 2002-04-08 | Stoller Ets | Tratamiento de plantas con acido salicilico y aminas organicas. |
WO2000008001A1 (en) | 1998-08-07 | 2000-02-17 | Chiron Corporation | Substituted isoxazole as estrogen receptor modulators |
WO2000007996A2 (en) | 1998-08-07 | 2000-02-17 | Chiron Corporation | Pyrazoles as estrogen receptor modulators |
US6248363B1 (en) | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
PE20010404A1 (es) | 1999-06-11 | 2001-04-09 | Watson Pharmaceuticals Inc | Combinacion de esteroides androgenicos no orales y compuestos estrogenicos y su uso en mujeres |
CA2321321A1 (en) | 1999-09-30 | 2001-03-30 | Isotis B.V. | Polymers loaded with bioactive agents |
US6258802B1 (en) | 1999-10-06 | 2001-07-10 | Medical College Of Hampton Roads | Corticoid therapy |
TW593256B (en) | 1999-11-16 | 2004-06-21 | Hormos Medical Oy Ltd | Triphenylalkene derivatives and their use as selective estrogen receptor modulators |
AU3104301A (en) | 2000-01-20 | 2001-07-31 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods to effect the release profile in the transdermal administration of active agents |
US6340774B1 (en) | 2000-01-31 | 2002-01-22 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Non-steroidal estrogen-receptor antagonists |
DE10013782A1 (de) | 2000-03-15 | 2001-10-18 | Schering Ag | 4-Fluoralkyl-2H-benzopyrane mit antiestrogener Wirksamkeit, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese enthalten sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
WO2001091744A1 (en) | 2000-05-26 | 2001-12-06 | Harry Fisch | Methods of treating androgen deficiency in men using selective antiestrogens |
US7067557B2 (en) * | 2000-05-26 | 2006-06-27 | Harry Fisch | Methods of treating androgen deficiency in men using selective antiestrogens |
US7041839B2 (en) | 2000-06-22 | 2006-05-09 | Northeastern University | Steroidal antiestrogens and antiandrogens and uses thereof |
PT1318837E (pt) | 2000-08-11 | 2004-12-31 | Wyeth Corp | Metodo de tratamenton de carcinoma positivo a receptor de estrogenio |
US6503894B1 (en) | 2000-08-30 | 2003-01-07 | Unimed Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism |
US6750213B2 (en) | 2000-10-19 | 2004-06-15 | Merck & Co., Inc. | Estrogen receptor modulators |
WO2002055020A2 (en) | 2000-12-11 | 2002-07-18 | Testocreme Llc | Topical testosterone formulations and associated methods |
US6599921B2 (en) | 2001-02-22 | 2003-07-29 | Nanodesign, Inc. | Non-steroidal estrogen receptor ligands |
US7173064B2 (en) | 2001-07-09 | 2007-02-06 | Repros Therapeutics Inc. | Methods and compositions with trans-clomiphene for treating wasting and lipodystrophy |
PT1411916E (pt) | 2001-07-09 | 2008-12-10 | Repros Therapeutics Inc | Métodos e materiais para o tratamento de deficiência em testosterona nos homens |
US6645974B2 (en) | 2001-07-31 | 2003-11-11 | Merck & Co., Inc. | Androgen receptor modulators and methods for use thereof |
WO2003016270A2 (en) | 2001-08-11 | 2003-02-27 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Selective estrogen receptor modulators |
CA2456150A1 (en) | 2001-08-13 | 2003-02-27 | Merck & Co., Inc. | Selective estrogen receptor modulators |
WO2003026568A2 (en) | 2001-09-21 | 2003-04-03 | Merck & Co., Inc. | Androstanes as androgen receptor modulators |
US20060269611A1 (en) | 2001-11-29 | 2006-11-30 | Steiner Mitchell S | Prevention and treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis |
US7105679B2 (en) | 2001-12-19 | 2006-09-12 | Kanojia Ramesh M | Heteroatom containing tetracyclic derivatives as selective estrogen receptor modulators |
DK1501819T3 (da) | 2002-04-24 | 2011-01-10 | Merck Sharp & Dohme | Østrogenreceptormodulatorer |
AR051597A1 (es) | 2004-11-01 | 2007-01-24 | Merck & Co Inc | Moduladores de los receptores de estrogeno |
KR20070100811A (ko) * | 2005-02-04 | 2007-10-11 | 레프로스 쎄라피우틱스 아이엔씨. | 남성불임의 치료를 위한 트랜스―클로미펜을 이용한 물질과치료방법 |
JP2008537538A (ja) | 2005-02-11 | 2008-09-18 | リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | Vegf拮抗剤及び降圧剤の治療的組み合わせ |
PL383444A1 (pl) | 2005-03-22 | 2008-03-17 | Repros Therapeutics Inc. | Sposoby dawkowania trans-klomifenu |
KR20080035675A (ko) | 2005-08-05 | 2008-04-23 | 레프로스 쎄라피우틱스 아이엔씨. | 클로미펜을 이용하여 여성의 불임을 치료하는 방법들과조성물들 |
ES2718912T3 (es) | 2007-10-16 | 2019-07-05 | Repros Therapeutics Inc | Trans-clomifeno para el tratamiento de la diabetes en hombres hipogonadales |
-
2008
- 2008-09-05 ES ES14185222T patent/ES2718912T3/es active Active
- 2008-09-05 EP EP08839098A patent/EP2211848A1/en not_active Withdrawn
- 2008-09-05 CN CN2008801214725A patent/CN101896174B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2008-09-05 SG SG2012077103A patent/SG185311A1/en unknown
- 2008-09-05 US US12/205,456 patent/US8372887B2/en active Active
- 2008-09-05 CA CA2702710A patent/CA2702710C/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-09-05 MY MYPI2010001513A patent/MY150082A/en unknown
- 2008-09-05 CA CA2806526A patent/CA2806526C/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-09-05 EA EA201070477A patent/EA017385B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-09-05 JP JP2010530005A patent/JP5558358B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-09-05 UA UAA201005856A patent/UA96076C2/ru unknown
- 2008-09-05 ME MEP-2010-65A patent/ME00996B/me unknown
- 2008-09-05 BR BRPI0818637 patent/BRPI0818637A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2008-09-05 EA EA201200968A patent/EA022760B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-09-05 EP EP14185222.8A patent/EP2826475B1/en not_active Not-in-force
- 2008-09-05 NZ NZ585389A patent/NZ585389A/en not_active IP Right Cessation
- 2008-09-05 WO PCT/US2008/075433 patent/WO2009051908A1/en active Application Filing
- 2008-09-05 MX MX2010004195A patent/MX2010004195A/es active IP Right Grant
- 2008-09-05 NZ NZ591955A patent/NZ591955A/en not_active IP Right Cessation
- 2008-09-05 CA CA2866905A patent/CA2866905C/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-09-05 CN CN2012103221933A patent/CN102940619A/zh active Pending
- 2008-09-05 KR KR20107009548A patent/KR101493472B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2008-10-09 CL CL2008002999A patent/CL2008002999A1/es unknown
- 2008-10-15 TW TW097139463A patent/TW200918093A/zh unknown
- 2008-10-16 AR ARP080104518A patent/AR069541A1/es unknown
-
2010
- 2010-04-08 CO CO10040524A patent/CO6270215A2/es not_active Application Discontinuation
- 2010-04-12 NI NI201000053A patent/NI201000053A/es unknown
- 2010-04-13 IL IL205053A patent/IL205053A/en not_active IP Right Cessation
- 2010-04-15 EC EC2010010106A patent/ECSP10010106A/es unknown
- 2010-05-07 CR CR11418A patent/CR11418A/es not_active Application Discontinuation
-
2011
- 2011-04-18 HK HK11103866.2A patent/HK1150023A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2011-08-02 US US13/196,688 patent/US8377991B2/en active Active
-
2014
- 2014-06-03 JP JP2014114963A patent/JP5856652B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2015
- 2015-12-10 JP JP2015241230A patent/JP2016040328A/ja active Pending
-
2017
- 2017-06-26 JP JP2017123973A patent/JP2017160273A/ja active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006019916A1 (en) * | 2004-07-14 | 2006-02-23 | Repros Therapeutics Inc. | Trans-clomiphene for the treatment of benign prostate hypertrophy, prostate cancer, hypogonadism, elevated triglycerides and high cholesterol |
EP1829534A1 (en) * | 2006-03-02 | 2007-09-05 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Use of compounds binding to the sigma receptor for the treatment of metabolic syndrome |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JONES ET AL.: "Testosterone Associations with Erectile Dysfunction, Diabetes, and the Metabolic Syndrome" EUROPEAN UROLOGY SUPPLEMENTS, XX, XX, vol. 6, no. 16, 24 August 2007 (2007-08-24), pages 847-857, ХР022211152 ISSN: 1569-9056 the whole document * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA017385B1 (ru) | Применение транс-кломифена для снижения концентрации глюкозы в сыворотке | |
US8618176B2 (en) | Methods and materials for the treatment of testosterone deficiency in men | |
TWI458478B (zh) | 用於代謝症候群與第2型糖尿病的反式氯米芬 | |
JP2018123168A (ja) | 癌療法における使用のためのトランス−クロミフェン | |
US20130165524A1 (en) | Trans-clomiphene for metabolic syndrome | |
AU2008314538B2 (en) | Trans-clomiphene for metabolic syndrome | |
KR20160016792A (ko) | 골광질 밀도를 증가시키는 작용제로서의 트랜스-클로미펜 및 그의 유사체 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |