KR20080035675A - 클로미펜을 이용하여 여성의 불임을 치료하는 방법들과조성물들 - Google Patents

클로미펜을 이용하여 여성의 불임을 치료하는 방법들과조성물들 Download PDF

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KR20080035675A
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Abstract

본 발명은 여성의 불임을 치료하는 클로미펜을 포함하는 조성물의 사용에 관한 것이다. 본 발명은 또한 트랜스-클로미펜과, 트랜스-클로미펜과 시스-클로미펜의 혼합물과, 시스-클로미펜을 이용하여 여성 불임을 위한 치료 방법에 관한 것이다.
Figure P1020087005404
클로미펜, 무배란, 불임, 시스-클로미펜, 트랜스-클로미펜

Description

클로미펜을 이용하여 여성의 불임을 치료하는 방법들과 조성물들{Methods and compositions for treating female infertility using clomiphene}
본 출원은, 참조로서 여기에 포함되어 있는 2005년 8월 5일 제출된 미국 임시 특허 출원 번호 60/706,094호를 우선권으로 주장한다.
본 발명은 여성의 불임에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 클로미펜을 이용한 여성의 불임에 대한 치료 방법에 관한 것이다.
클로미펜 구연산염은 여성의 무배란의 치료에 널리 알려져 있다. 현재는 시스- 와 트랜스-이성질체의 혼합체로 인정되고 있으며, 시스-이성질체는 무배란 환자의 임신을 높이기 위해 약 30-50%(Merck Manual)가 존재한다. 클로미펜은 배란전의 고나도트로핀(gonadotrophin)의 상승과 이후에 정점을 이루는 일련의 호르몬 분비를 개시함으로써 배란을 향상시킨다고 믿어져왔다. 트랜스-클로미펜의 안티(anti)-에스트로겐 특성들은 배란과 관련된 루타이니징 호르몬(LH)의 상승을 촉진시킨다고 생각되어 왔다.
한 주기당 5일 동안에 클로미펜 구연산염이 100mg에 달하는 표준 치료 방법이 환자의 약 70%에서 배란과 관련되었다. 그럼에도 불구하고, 클로미펜 구연산염으로 치료된 환자들 중 약 25-40%만이 임신을 달성하였다. London, et al., Fertil. Steril. 73(3):620-626(1999). 클로미펜 구연산염 치료 중 발생가능한 부정적인 효과들은 자궁 경부(cervix)에 대한 안티-에스트로겐 효과와/또는 과립막 세포(granulosa cells)의 발생의 손상과 같은 것이 있다. 클로미펜 구연산염의 사용은 또한 2번째로 최적상태인 자궁 내막의 두께와 연관되어 있다. 상기 두께는 중상이 나타나기 전에 증가되는 유산율과 관련되어 있다(낭(sac)의 초음파 관차 이전에 hCG≥25mIU를 가지는 임신 실패). Dickey, et al., Hum. Reprod. 11(12):2623-2628(1996).
클로미펜 구연산염의 안전과 효과는 배란기의 환자에 사용되는 경우에 널리 평가되어왔다. 몇몇 연구들이 클로미펜 구연산염이 유전독성(genotoxic)과 종양 증가 효과가 있다는 것을 제시하였지만, 다른 연구들은 클로미펜 치료와 암 간의 중요한 관계 또는 태아의 비정상적인 현상들을 발견하지 못했다. 클로미펜은 희미해진 시력, 배의 통증, 부풀어 오름(bloating), 희미해진 시력 또는 다른 시각적인 문제, 핫 플래시(hot flashes), 가슴통증, 두통, 현기증 또는 몽롱함(lightheadedness), 긴 월경 주기 또는 주기 동안의 출혈, 정신적인 우울증, 메스꺼움(nausea), 구토, 신경증, 불안, 피곤과 불면증과 같은 부작용과 관련되어 있었다. 그럼에도 불구하고, 클로미펜은 여러가지 확인된 임신 장애와 설명되지 않은 불임의 치료를 위해, FSH 또는 hCG와 같은 고나도트로핀과 함께 처방되거나 또는 단독으로 처방되는 것이 일반적이다.
무배란 환자들이 높은 임신과 분만율을 가지게 치료하는 방법들이 바람직하다.
1. 조성물과 활동
클로미펜을 포함하는 제 1의 조성물은 배란(ovulation) 전에 투여될 수 있다. 제 1의 조성물의 클로미펜은 적어도 약 70%의 트랜스-클로미펜으로 구성될 수 있다. 배란 전에, 트랜스-클로미펜의 사용은, 종래의 클로미펜 구연산염으로 치료하는 동안에 환자가 받는 부작용을 잠재적으로 감소시키면서 LH를 증가시키는 효과적인 수단이 될 수 있다. 제 1의 조성물은 한 번 또는 여러 번 투여될 수 있다.
클로미펜을 포함하는 제 2의 조성물은 배란에서 시작하여 수정시까지 투여될 수 있다. 제 2의 조성물의 클로미펜은 시스-클로미펜과 트랜스-클로미펜으로 구성될 수 있다. 제 2의 조성물은 한 번 또는 여러 번 투여될 수 있다. 제 2의 조성물이 여러 번 투여된다면, 적어도 한 번 또는 각각의 연속적인 투여는 트랜스-클로미펜에 대해 증가되는 시스-클로미펜을 포함할 수 있다. 제 2의 조성물은 향상된 수정을 발생시키는 정자에 대한 자궁 경부의 개선된 수용성과, 수정된 난자에 의한 자궁내의 착상에 대해 자궁내막의 반응성을 향상시키는 증가된 자궁의 혈액 순환을 제공할 수 있다. 예를 들어, 숙련된 의사는 적절한 투여량을 결정하기 위해서 에스트라디올의 레벨과 자궁내막의 두께를 고려할 수 있다. 제 2의 조성물은 정상적인 에스트라디올 레벨보다 더욱 낮은 레벨 및 /또는 자궁 내막의 불충분한 두께를 가지는 환자에게 유용하다. 또한, 제 2의 조성물은 루티얼 부족 현상을 치료할 수 있다.
클로미펜을 포함하는 제 3의 조성물은, 성관계 또는 인공수정 또는 태아를 환자의 자궁으로 이동하는 경우가 되는 수정(fertilization)시에 투여될 수 있다. 제 3의 조성물의 클로미펜은 적어도 시스-클로미펜의 50%로 구성될 수 있다.
제 3의 조성물은 수정된 난자에 의한 자궁 내의 착상에 대해 자궁내막의 반응성을 향상시키는 증가된 자궁의 혈액 순환을 제공할 수 있다. 예를 들면, 숙련된 의사는 적절한 투여량을 결정하기 위해서 에스트라디올의 레벨과 자궁내막의 두께를 고려할 수 있다. 그러나, 제 3의 조성물은 정상적인 에스트라디올 레벨보다 더욱 낮은 레벨 및 /또는 자궁 내막의 불충분한 두께를 가지는 환자에게 매우 유용하다는 것이 알려져 있다.
제 3의 조성물은 환자의 프로게스테론 레벨이 부족한 경우, 또는 과거의 루티얼 부족 현상이 해결되지 않은 경우에 유용한 트랜스-클로미펜으로 구성될 수 있다.
2. 투여와 투여 방법
제 1의 조성물은 배란 유도 방법의 한 부분으로서 투여될 수 있다. 제 1의 조성물의 클로미펜은 트랜스-클로미펜으로 구성되거나, 주로 트랜스-클로미펜으로 구성되거나 또는 적어도 약 70%의 트랜스-클로미펜으로 구성된다. 제 1의 조성물의 클로미펜이 투여되는 투여량은 무월경(amenorrheic)의 환자 또는 월경이 별로 없는(oligomenorrheic) 환자가 편한 시간에, 또는 치료하는 외과의사의 추천시에, 월경 주기의 약 2일과 5일째 사이의 어느 날로부터 시작하여 약 5일 동안 25-200mg/day가 될 수 있다.
제 2의 조성물은 기저 소체(basal body) 온도, LH 상승 또는 다른 수단에 의해 검출된 배란의 시작 또는 배란 후에 투여될 수 있다. 클로미펜의 투여량은 약 10μg/kg로부터 10mg/kg에 이르거나 또는 10mg/kg이상에 이르는 범위 내의 양이 될 수 있다. 제 2의 조성물은 시스-클로미펜과 트랜스-클로미펜으로 구성될 수 있으며, 약 50% 이상의 시스-클로미펜으로 구성될 수 있다. 제 2의 조성물은 치료 계획 동안에 복수의 처방들을 포함할 수 있으며, 이 때, 각각의 다음의 처방중 적어도 한 개의 처방은 증가된 시스-클로미펜을 포함한다. 예를 들면, 제 2의 조성물이 두 번의 처방시에 투여되는 경우에, 한 번의 처방은 약 50% 이하의 시스-클로미펜으로 구성되며, 다른 처방은 약 50% 이상의 시스-클로미펜으로 구성될 수 있다. 다른 보기에서는, 제 2의 조성물은 세 번의 처방시에 투여되는 경우에, 한 번의 처방은 약 50%의 시스-클로미펜으로 구성되며, 제 2의 처방은 약 75%의 시스-클로미펜으로 구성되며, 제 3의 처방은 약 75%의 시스-클로미펜으로 구성될 수 있다. 다른 처방들과 투여량은 계획도 역시 고려되며 당업자들도 알게 될 것이다.
제 3의 조성물은 hCG≥25mIU 또는 초음파에 의해 검출된 인공수정(insemination) 또는 수정시에 또는 그 이후에 투여될 수 있다. 제 3의 조성물의 클로미펜으로 구성되거나 또는 주로 시스-클로미펜으로 구성될 수 있다. 몇몇 환자에 대해서는, 제 3의 조성물이 한 개 이상의 요소들을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들면, 난소의 황체(corpus luteum)가 부족한 환자(예를 들면, 적절한 프로게스테론(progesterone)을 생성하지 못하는 환자)에게는, 태반(placenta)이 적절한 프로게스테론을 생성하여 임신을 유지할 수 있을 때까지 첫 번째 3개월의 일부 기간 또는 전체 기간 동안에 프로게스테론을 증대시키는 것이 유익하다. 몇몇 경우에는, 시스-클로미펜이 트랜스-클로미펜과 함께 투여되거나 또는 독립적으로 투여되거나 또는 프로게스테론과 함께 투여될 수 있다. 투여량은 약 10μg/kg로부터 10mg/kg에 이르거나 또는 10mg/kg이상의 클로미펜이 될 수 있다. 치료기간은 환자의 호르몬 레벨, 의학 기록 및/또는 치료 의사의 재량에 근거하여 결정될 수 있다.
3. 처방
적합한 약학적 조성물들 또는 단위 투여량의 형태는, 모두 구강으로 투여하기 위해서, 태블릿과 같은 고체, 또는 내부가 채워진 캡슐, 또는 용액 서스펜션, 에멀션(emulsion), 일릭서(elixir)와 같은 액체, 또는 상기한 것으로 채워진 캡슐의 형태가 될 수 있다. 조성물은 또한 비경구(parenteral)(피하(subcutaneous) 부분을 포함) 형태로 사용하기 위해 살균한 투약가능한 용액 또는 에멀션의 형태가 될 수 있다. 이러한 약학적인 조성물과 단위 투여량 형태는 종래의 비율로 구성된 성분을 포함할 수 있다.
본 발명은 클로미펜을 포함하는 조성물들을 투여하여 여성의 불임을 치료하는 방법에 관한 것이다. 불임시의 치료 방법에서는 클로미펜 구연산염(30-50%의 시스와 50-70%의 트랜스)이 사용된다. 트랜스-클로미펜의 안티-에스트로겐 활동이 배란을 촉진시키는데 유익하지만, 시스-클로미펜의 에스트로겐 활동은 수정된 태아의 상태 유지를 지원하고 향상시킬 수 있다.
트랜스-클로미펜(도 1)은 시상하부에서의 정상적인 에스트로겐 피드백과 이후에 발생되는 뇌하수체에서의 부정적인 피드백을 방지함으로써 부분적으로 동작하는 타목시펜(tamoxifen)과 관련되는 안티에스트로겐(antiestrogen)이다. 이에 의해 시상하부에 의한 GnRH의 방출이 증가하며, 이로 인해 루타이니징 호르몬(luteinizing hormone : LH)과 소낭(follicle)촉진 호르몬(FSH)의 증가를 가져오게 된다. 여성에게는, 이러한 고나도트로핀의 증가된 레벨들은 성숙한 소낭(배란)의 회복, 성장과 나중에 발생되는 분열에 필요한 것이다.
어네스트 등(Ernst et al.)은 시스-이성질체가 좀 더 강력하고 에스트로겐 형태와 더욱 유사한 형태를 가지고 있으며, 안티-에스트로겐 활동도 역시 가지고 있는 반면에 (트랜스-이성질체)가 안티에스트로겐(AE) 성질을 가지고 있다는 사실을 주목하였다. 상기 저자들은 오직 트랜스-클로미펜 보다 혼합물이 더욱 효과적이라는 것을 설명하면서 배란 활동에 대한 클로미펜 구연산염의 효과가 두 가지 형태에 기인한다고 하였다.
트랜스-이성질체는 시상하부의 수준에서 배란을 도와준다. 에스트로겐 이성질체 시스-클로미펜은 배란에 이르게 하는 생리학적인 경로 중 어느 곳에서도 배란을 증가시키는데 도움을 준다. 이러한 이성질체들(isomers)은 생체 내에서 서로 다른 반감기(half life)를 가진다고 알려져 있다. 게다가, 시스 형태는 한 번의 투여가 일어난 후에 한 달이 넘는 동안에 잔류 혈액레벨을 남겨둔다고 알려져 있다.
상술한 바와 같이, 클로미펜은 뇌하수체, 시상하부와 난소 자체에 대한 에스트로겐과/또는 안티에스트로겐 효과를 포함하나 이것들이 제한되지 않는 여러가지 활동 형태들을 가지고 있다. 그러므로, 클로미펜은 환자에 대한 여러가지 직접적인 그리고 간접적인 효과를 가지고 있다. 예를 들면, 클로미펜의 투여는 비정상적인 프로게스테론 레벨에 기인하는 루티얼(luteal) 결함 또는 부족들을 방지하거나 또는 치료하게 된다. 또한 클로미펜의 투여는 자궁내막에서의 생육을 돕는 자궁내의 혈액 순환을 증진시킨다. 시스-클로미펜과 트랜스-클로미펜은 모두 자궁내의 혈액 순환을 증진시킨다는 것이 입증되었다. 시스-클로미펜과 트랜스-클로미펜이 모두 에스트라디올(estradiol)보다 피크(peak) 혈액 순환을 달성하는데 더 많은 시간을 요구하지만, 그 효과의 지속성은 에스트라디올보다 더욱 길다. 트랜스-클로미펜은 자궁의 혈액 순환을 에스트라디올 또는 시스-클로미펜보다 더 높은 피크 레벨로 상승시킬 수 있으나, 이러한 효과를 가지기 위해서는 더 높은 투여량이 투여되어야 한다. 자궁 내막의 성장은 수정된 난자가 자궁 내에 성공적으로 착상(implantation)할 가능성을 증가시키게 된다. 게다가, 시스-클로미펜의 에스트로겐 활동은 트랜스-클로미펜에 의해 발생되는 자궁 경부의 점액(cervical mucus)이 두꺼워지는 것을 방지하거나 또는 개선시킬 수 있다. 클로미펜의 안티-에스트로겐 효과와 자주 관련되는 자궁 경부의 점액이 두꺼워지는 것을 방지하기 위해서, 시스-클로미펜은 수정의 가능성을 개선하고 정자에 대한 자궁 경부의 수용성을 개선시킬 수 있다.
도 1은 클로미펜 구연산염의 화학적인 구조를 나타내는 도면이다.
클로미펜을 포함하는 조성물들을 투여하여 여성의 불임이 치료될 수 있다. 클로미펜은 (시스(cis),-Z-,트랜스(trans)-클로미펜)(이후에는,?시스-클로미펜"이 라고 부른다.), (트랜스-, E-, 시스-클로미펜)(이후에는,?트랜스-클로미펜?이라고 부른다.)과 그들의 조합, 또는 약학적으로 허용 가능한 염들로 구성된다. 상기 임신 주기 동안에 조성물들은 다른 시간에 투여될 수 있다. 조성물들은 매일 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10과 같은 투여량 횟수와 같이, 한 번 또는 여러 번 투여될 수 있다.
클로미펜을 포함하는 제 1의 조성물은 배란 전에 투여될 수 있다. 제 1의 조성물은 무월경의 환자가 편한 시간에 또는 치료하는 외과의사의 추천시에, 월경 주기의 약 2일과 5일째 사이의 어느 날로부터 시작하여 투여될 수 있다. 제 1의 조성물의 클로미펜은 트랜스-클로미펜이 되거나, 주로 트랜스-클로미펜으로 구성되거나 또는 약 70%이상의 트랜스-클로미펜으로 구성된다. 제 1의 조성물의 클로미펜은 약 0.5에서 약 100mg중의 어느 투여량으로 투여된다. 제 1의 조성물의 투여량은 약 12.5에서 약 50mg 클로미펜 중의 어느 투여량이 된다. 제 1의 조성물의 투여량은 또한 12.5, 25 또는 50mg의 클로미펜이 될 수 있다. 제 1의 조성물은 한 번 또는 여러 번 투여될 수 있다. 제 1의 조성물은 거의 5일 동안 투여될 수 있다.
클로미펜을 포함하는 제 2의 조성물은 배란에서 시작하여 수정에 이르기까지 투여될 수 있다. 제 2의 조성물의 클로미펜은 시스-클로미펜의 약 50-80%와 트랜스-클로미펜의 약 20-50%로 구성되는 혼합물을 포함한다. 제 2의 조성물의 클로미펜은 약 0.5에서 약 100mg중의 어느 투여량으로 투여된다. 제 2의 조성물의 투여량은 약 0.5에서 약 10mg 클로미펜 중 어느 투여량으로 투여된다. 제 2의 조성물의 투여량은 또한 12.5, 25 또는 50mg의 클로미펜이 될 수 있다. 제 2의 조성물은 한 번 또는 여러 번 투여될 수 있다. 제 2의 조성물은 거의 5일 동안 투여될 수 있다.
제 2의 조성물의 투여가 이루어지면, 한 번의 연속된 투여량 또는 모든 연속된 투여량 중 적어도 한 번은 시스-클로미펜과 트랜스-클로미펜의 증가된 비율율 가지게 될 것이다.
제 3의 조성물은 수정 후에 투여될 수 있다. 제 3의 조성물의 클로미펜은 시스-클로미펜이 되며, 주로 시스-클로미펜으로 구성되거나 또는 약 50%의 시스-클로미펜으로 구성될 수 있다. 제 3의 조성물의 클로미펜은 트랜스-클로미펜으로도 구성될 수 있다. 제 3의 조성물은 프로게스테론과 함께 투여될 수 있다. 제 3의 조성물의 클로미펜은 약 0.5에서 약 100mg중의 어느 투여량으로 투여된다. 제 3의 조성물의 투여량은 약 0.5에서 약 100mg 클로미펜 중 어느 투여량으로 투여된다. 제 3의 조성물의 투여량은 또한 12.5, 25 또는 50mg의 클로미펜이 될 수 있다. 제 3의 조성물은 첫 번째 3개월 동안에 부분적으로 또는 전체 기간 동안에 투여될 수 있다.
본 발명에 따르는 조성물들은 정맥, 피하, 구강(buccal),점막(transmucosal), 포막 내부(intrathecal), 피부내부(intradermal), 시스터나 내부(intracisternal), 또는 다른 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 치료기간 중에는 호르몬 레벨이 상기한 바와 같이 측정될 수 있으며, 투여량은 FSH, LH, 에스트로겐, 프로게스테론 또는 다른 호르몬 내에서의 충분한 변화를 얻기 위해서 변경될 수 있으므로, 상술한 임신과 관련된 희망하는 생리학적인 결과를 달성하게 된다. 조성물들은 매일 투여되거나, 매일이 아니거나, 또는 일시적으로 투여될 수 있다. 예를 들면, 조성물들은 투여 기간 동안에 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14일 중 어느 투여 일수에 의해 투여될 수 있다.
다음의 보기는 본 발명을 설명하기 위한 것이며, 첨부된 청구항에 기재된 바와 같이 본 발명의 범위를 제한하지 않는 것이다.
보기 1
불임 치료 투약계획 시에 클로미펜 조성물의 사용
정제된 트랜스-클로미펜(50mg)을 포함하는 제 1의 조성물은 월경 주기의 제 3일째 날부터 시작하여 5일 동안 배란기의 성인 여성에게 투여된다. 제 2의 조성물은 기저 소체 온도에 의해 검출된 배란의 시각부터 시작하여 매일 0.5mg씩 두 번 투여된다. 제 2의 조성물의 첫 번째 투여량은 약 51%의 시스-클로미펜과 49%의 트랜스-클로미펜으로 구성된다. 제 2의 조성물의 두 번째 투여량은 약 75%의 시스-클로미펜과 25%의 트랜스-클로미펜으로 구성된다. 환자의 hCG 레벨이 임신과 관련된 레벨(hCG≥25mIU)에 도달하는 경우에는, 제 3의 조성물이 한 번의 투여량으로 투여된다.
제 1, 제 2와 제 3의 클로미펜 조성물에 의한 치료가 완료되면, 성인 여성은 성공적으로 임신을 달성하게 되고 유지하게 된다.

Claims (19)

  1. 여성의 불임을 치료하는 불임치료방법에 있어서,
    (a) 배란 전에 필요한 환자에게 적어도 약 70%의 트랜스-클로미펜으로 구성되어 있는 클로미펜을 포함하는 제 1의 조성물을 투여하는 단계와,
    (b) 배란과 임신 사이의 상기 환자에게 트랜스-클로미펜과 시스-클로미펜으로 구성되어 있는 클로미펜을 포함하는 제 2의 조성물을 투여하는 단계와,
    (c) 임신 후에 적어도 약 50%의 시스-클로미펜으로 구성되어 있는 클로미펜을 포함하는 제 3의 화합물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 구비하는 불임치료방법.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 조성물들은 매일 한 번 또는 여러 번 투여되는 불임치료방법.
  3. 제 2항에 있어서,
    하루의 투약 횟수는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9와 10으로 구성된 그룹에서 선택되는 불임치료방법.
  4. 제 1항에 있어서,
    상기 제 1의 조성물은 상기 환자의 월경 주기가 시작된 후에 약 2일-5일부터 투여되는 불임치료방법.
  5. 제 1항에 있어서,
    상기 제 1의 조성물의 클로미펜은 주로 트랜스-클로미펜으로 구성되는 불임치료방법.
  6. 제 1항에 있어서,
    상기 제 1의 조성물의 클로미펜은 트랜스-클로미펜이 되는 불임치료방법.
  7. 제 2항에 있어서,
    상기 제 1의 조성물은 여러 번 투여되는 불임치료방법.
  8. 제 2항에 있어서,
    상기 제 1의 조성물은 한 번 투여되는 불임치료방법.
  9. 제 1항에 있어서,
    상기 제 2의 조성물의 클로미펜은 시스-클로미펜의 약 50-80%와 트랜스-클로미펜의 약 20-50%로 구성되는 불임치료방법.
  10. 제 2항에 있어서,
    상기 제 2의 조성물은 여러 번 투여되는 불임치료방법.
  11. 제 10항에 있어서,
    적어도 한 번의 연속적인 투여는 이전의 투여에 비해 증가된 시스-클로미펜을 포함하는 불임치료방법.
  12. 제 2항에 있어서,
    상기 제 2의 조성물은 한 번 투여되는 불임치료방법.
  13. 제 1항에 있어서,
    상기 제 3의 조성물은 주로 시스-클로미펜으로 구성되는 불임치료방법.
  14. 제 1항에 있어서,
    상기 제 3의 조성물의 클로미펜은 시스-클로미펜이 되는 불임치료방법.
  15. 제 1항에 있어서,
    상기 제 3의 조성물의 클로미펜은 트랜스-클로미펜이 되는 불임치료방법.
  16. 제 1항에 있어서,
    상기 제 3의 조성물은 프로게스테론을 추가로 포함하는 불임치료방법.
  17. 제 2항에 있어서,
    상기 제 3의 조성물은 한 번 투여되는 불임치료방법.
  18. 제 2항에 있어서,
    상기 제 3의 조성물은 여러 번 투여되는 불임치료방법.
  19. 제 1항에 있어서,
    상기 제 3의 조성물은 상기 환자의 임신의 첫 번째 3개월 동안에 투여되는 불임치료방법.
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