CN101309702A - 使用克罗米酚治疗女性不育症的方法及其组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及应用包含克罗米酚的组合物治疗女性不育。发明同时直接涉及使用反式克罗米酚,反式和顺式克罗米酚的混合物,和顺式克罗米酚用于治疗女性不育的方法。
Description
参照相关申请
本发明申请要求US临时专利申请No.60/706094的优先权,申请日2005年8月5日,在此引入参考。
发明领域
本发明涉及女性不育。更特别地,本发明涉及使用克罗米酚治疗女性不育的方法。
发明背景
克罗米酚柠檬酸盐已知作为治疗女性停止排卵的药物。最近被认定为是反式和顺式异构体的混合物,顺式异构体在停排卵的患者中呈现约30%至50%(默克索引)的促生育性。相信克罗米酚是通过启动系列内分泌因素最终在排卵期前使促性腺激素波动并导致继发的卵泡破裂来促进排卵。考虑是反式克罗米酚的抗雌激素性能促成了与排卵有关的促黄体生成激素(LH)的波动。
标准治疗方法为每个周期施用5天总共100mg的克罗米酚柠檬酸盐有约70%的患者的排卵。然而,只有约25-40%的用克罗米酚柠檬酸盐治疗的患者获得怀孕,London,et al.,Fertil.Steril.73(3):620-626(1999).使用克罗米酚柠檬酸盐治疗可发生的副作用可能包括抗雌激素效应在子宫颈和/或损伤卵泡粒膜细胞的生长。克罗米酚柠檬酸盐的应用也与子宫内膜厚度不够标准有关联,其与临床流产的比率升高有关(流产指数hCG≥25mIU优于超声检测囊),Dickey,etal.,Hum.Reprod.11(12):2623-2628(1996)。
关于克罗米酚柠檬酸盐对停止排卵的患者的应用的安全性和有效性被广泛评价。尽管一些研究表明克罗米酚柠檬酸盐具有遗传毒性和促肿瘤效应,其他研究发现在克罗米酚治疗与肿瘤或胎儿畸形之间没有显著联系。与克罗米酚有关的副作用包括:视力模糊,腹痛,胃涨,视力模糊或其他视力问题,潮热,乳房不适,头痛,头晕眼花或眩晕,长经期或周期间出血,精神抑郁,恶心,呕吐,神经过敏,坐立不安,疲劳和失眠。不过,克罗米酚是通常的处方,单独或联合促性腺激素类如FSH或hCG用于治疗无法解释的不育也用于治疗多种经鉴别的生殖障碍。
希望用提高怀孕率和分娩率的方法来治疗停止排卵的病人。
发明概述
女性不育症可通过施用包括克罗米酚的组合物治疗,其可以包括(顺式,-Z-,反式克罗米酚)(以下“顺式克罗米酚”),(反式-,E-,顺式克罗米酚)(以下“反式克罗米酚”),及其组合,或其药学可接受的盐。组合物可在怀孕周期的不同时间施与。组合物可每天单一或多重剂量给药,例如1,2,3,4,5,6,7,8,9或10每天剂量。
包括克罗米酚的第一种组合物可在排卵前施用。第一种组合物可从月经周期的约第二和第五天之间开始施用,无月经患者方便时施用,或依照治疗医师的建议施用。第一种组合物的克罗米酚可为反式克罗米酚,可以基本上由反式克罗米酚组成,或可以包含超过约70%的反式克罗米酚。第一种组合物的克罗米酚可以施用从约0.5到约100mg的剂量。第一种组合物的剂量可能也从约12.5到约50mg克罗米酚。第一种组合物的剂量也可为12.5,25或50mg克罗米酚。第一组合可以单一或多重剂量施用。第一种组合物可被施用约5天。
第二种包括克罗米酚的组合物可在排卵期开始给药直至受孕。第二种组合物可包括顺式和反式克罗米酚混合物,百分数大概为50-80%的顺式克罗米酚和20-50%的反式克罗米酚。第二种组合物的克罗米酚给药剂量为从约0.5至约100mg。第二种组合物的剂量也可从约0.5至约10mg克罗米酚。第二种组合物的剂量也可为12.5,25或50mg的克罗米酚。第二种组合物可被以单一或多重剂量施与。如果施与多重剂量的第二种组合物,至少一个后续的剂量或所有的后续的剂量应增加顺式克罗米酚对反式克罗米酚的百分比。
第三种包含克罗米酚的组合物可在受孕后给药。第三种组合物的克罗米酚可为顺式克罗米酚,可基本上由顺式克罗米酚组成,或可包括至少50%的顺式克罗米酚。第三种组合物的克罗米酚也可包含反式克罗米酚。第三种组合物可与黄体酮联合施用。第三种组合物的克罗米酚施用剂量可从约0.5至约100mg。第三种组合物的剂量也可从约0.5到约10mg的克罗米酚。第三种组合物的剂量也可为12.5,25或50mg克罗米酚。第三种组合物也可贯穿于部分或整个的妊娠的前三个月施用。
附图说明
FIG.1显示了克罗米酚柠檬酸盐的化学结构。
详细描述
本发明涉及通过施用含克罗米酚的组合物治疗女性不育。如前描述,克罗米酚柠檬酸盐(30-50%顺式和50-70%反式)被用于不育治疗。尽管反式克罗米酚的抗雌激素活性可被用于刺激排卵,顺式克罗米酚的雌激素活性可支持或改善已受精胚胎的养护。
反式克罗米酚(FIG.1)是一种与三苯氧胺有关的抗雌激素,其机制被认为是通过部分阻断反馈在下丘脑的正常雌激素和继发在垂体的副反馈达到的。结果导致下丘脑GnRH释放增加,导致促黄体生成激素(LH)和卵泡刺激素(FSH)的增加。在女性,这些增加的促性腺激素的水平对成熟卵泡的补充,生长,和最终的破裂(排卵)是必需的。
Ernst et al.也提出(反式异构体)是抗雌激素的(AE)同时顶式异构体是更有效和更具雌激素性质的形式并且也被报道具有抗雌激素活性。作者将克罗米酚柠檬酸盐促排卵活性的效应归因于所有初始形式,其混合形式比单独反式克罗米酚形式更有效。反式异构体帮助下丘脑水平的排卵。雌激素的异构体顺式克罗米酚有助于提高在其他致排卵生理途径下的排卵。异构体也被报道在体内有不同的半衰期,此外顺式形式被报道在单一剂量后具有超过一个月的残留血药浓度水平。
如上描述,克罗米酚具有多重形式的活性,包括但不限于在垂体、下丘脑和卵巢自身的雌激素和/或抗雌激素的效应。因此,克罗米酚对一个患者可具有不同的直接或间接的效应。例如,克罗米酚的施用可防止或治疗黄体缺失或不足,其可能导致黄体酮水平的异常。克罗米酚的施用也可增加子宫血流,其可能帮助子宫内膜的发育。所有顺式克罗米酚和反式克罗米酚显示出子宫血流增加。尽管顺式和反式克罗米酚比雌二醇需更多的时间达到血流峰值,而作用持续时间比雌二醇更长。反式克罗米酚可增加子宫血流比雌二醇或顺式克罗米酚达到更高的峰值水平,但是实现该效果必须施用更高剂量。子宫内膜的增殖可增加受精卵着床的成功性。另外,顺式克罗米酚的雌激素的活性可防止或改善由于施用反式克罗米酚导致的子宫颈粘液浓厚。通过对抗常常与克罗米酚的抗雌激素效应有关的宫颈粘液浓厚,顺式克罗米酚能改善子宫颈对精子的易于接受性并且增加受精机会。
1.组合物和活性
第一种包含克罗米酚的组合物能在排卵期前施用。第一种组合物的克罗米酚可包括至少约70%的反式克罗米酚。在排卵期前,反式克罗米酚的应用可能是一种有效的提高LH的方法同时潜在地减少接受传统克罗米酚柠檬酸盐治疗的患者所承受的副作用。第一种组合物可以一个或更多剂量施用。
第二种包含克罗米酚的组合物可在排卵期开始施用直至受孕。第二种组合物的克罗米酚可包含顺式和反式克罗米酚。第二种组合物可以一种或更多剂量施用。如果多重剂量的第二种组合物被施用,至少一种或每一后继剂量可包含相对反式克罗米酚增加顺式的克罗米酚的比例。第二种组合物能改善子宫颈对精子的接受性,其导致受精的改善,并且增加子宫内膜血流,其可改善子宫内膜受精卵着床的敏感性。有经验的临床医师会考虑,例如,患者的雌二醇水平和子宫内膜厚度来决定合适剂量。第二种组合物可用于低于正常雌二醇水平和/或子宫内膜厚度不足的患者。第二种组合物也可治疗黄体功能不全。
第三种包含克罗米酚的组合物可在受孕开始施用,其可为交合或人工受精,或在转移胚胎到患者子宫时。第三种组合物的克罗米酚可包含至少50%的顺式克罗米酚。
第三种组合物可促进子宫血流的增加,其改善子宫内膜的对受精卵着床的敏感性。临床有经验的医师考虑,例如,患者的雌二醇水平和子宫内膜厚度来确定合适剂量,但是其被预期第三种组合将特别适合用于低于正常雌激素水平和/或子宫内膜厚度不足的患者。
第三种组合物可包括反式克罗米酚,其能有益于,例如患者黄体酮水平不足的情况,或前期的黄体功能不足没有充分解决的情况。
2、剂量和给药方法
第一种组合物的给药可作为诱导排卵方法的一部分。第一种组合物的克罗米酚可包括反式克罗米酚,可包括基本上为反式克罗米酚,或可包括至少约70%反式克罗米酚。第一种组合物中克罗米酚给药的剂量约25-200mg/天,给药约5天,在月经周期的第2-5天开始,在无月经或少经患者的方便时,或在治疗医师的建议下施用。
第二种组合物可通过测量基础体温、LH峰值或其他方法确定排卵开始或排卵后开始施用。克罗米酚剂量可从10μg/kg至10mg/kg至大于10mg/kg。第二种组合物可包含所有顺式和反式克罗米酚,可包含超过约50%的顺式克罗米酚。第二种组合物可包括在治疗过程中的多种配方,至少一种至每一后继配方中顺式克罗米酚的比例有增加。例如,其中第二种组合物以两种配方给药,一种配方包括少于约50%顺式克罗米酚和另一配方可包括大于约50%的顺式克罗米酚。另一个例子,第二种组合物以三种配方给药,一种配方包括约50%顺式克罗米酚,而第二种配方可包含约75%顺式克罗米酚,第三种配方可包含约75%顺式克罗米酚。另一配方和给药方案也被考虑和被本领域技术人员理解。
第三种组合物可在受精时或之后开始施用或者通过检测hCG≥25mIU确定受精,或通过超声。第三种组合物可包括顺式克罗米酚或由必需的顺式克罗米酚组成。一些患者,第三种组合物可进一步包括一种或更多的附加成分,例如,一些患者黄体不足(例如不能产生足够孕酮)时其可利于在部分或所有妊娠早期增加黄体酮至胎盘能产生足够的黄体酮来支持怀孕。在一些情况下,顺式克罗米酚能单独给药,联合使用少量反式克罗米酚,或,任选的,联合孕酮。剂量从约10μg/kg至10mg/kg至大于10mg/kg的克罗米酚。治疗持续期根据患者激素水平、体检历史和/或治疗医师判断来确定。
3、剂型
适宜的药学组合物或单位剂量可为固体剂型,例如片剂或填充胶囊或液体例如悬浮液,乳液,酏剂或同样的填充的胶囊,所有的用于口服。组合物液可包括无菌注射液或乳剂用于胃肠外应用(包括皮下)。这些药物组合物及其单一剂量形式可包括适宜比例的辅料。
依照本发明的组合物可通过静脉内,皮下,口腔,粘膜下,鞘内、真皮内、脑池内或其他途径给药。在治疗期间,激素水平可通过上述方法测量并且剂量可调整以使FSH、LH、雌激素或其他激素足够的改变来达到期望的与上述怀孕有关的生理结果。组合物可每天给药,非每天给药或间歇给药。例如,组合物可以在施用之间以1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13或14天的给药方案给药。
下述例子用于解释发明并不意在限制如附的权利要求所显示的发明范围。
实施例1克罗米酚组合物在不育治疗方案中的应用
第一种组合物包括纯的反式克罗米酚(50mg),月经周期的第三天开始,每天给药给无排卵成年女性共5天。第二种组合物,在通过测量基础体温确定排卵时开始每两天给药剂量为0.5mg。第二种组合物的第一剂量包括约51%顺式克罗米酚和49%反式克罗米酚。第二种组合物的第二剂量包括约75%顺式克罗米酚和25%反式克罗米酚。当患者hCG水平到达与怀孕的水平时(hCG≥25mIU),第三种组合物以单一剂量给药。
上面通过第一,第二,第三种克罗米酚组合物完成治疗,成年女性成功获得并保持怀孕。
Claims (19)
1、一种治疗女性不育症的方法包括:
(a)在所需患者排卵之前施用包括克罗米酚的第一种组合物,其中的克罗米酚包含至少约70%的反式-克罗米酚;
(b)在患者的排卵和受精期之间施用第二种组合物包含克罗米酚,其中克罗米酚包含反式和顺式-克罗米酚;并且可选择地
(c)患者受精后施用包含克罗米酚的第三种组合物,其中克罗米酚包含至少约50%的顺式-克罗米酚。
2、如权利要求1所述的方法,其中组合物以每天单一或多重剂量施用。
3、如权利要求2所述的方法,其中每天剂量的数选自包含1,2,3,4,5,6,7,8,9和10的组。
4、如权利要求1所述的方法,其中第一种组合物从患者月经周期的约第2天开始至约第5天期间施用。
5、如权利要求1所述的方法,其中第一种组合物克罗米酚基本上由反式克罗米酚组成。
6、权利要求1所述的方法,其中第一种组合物克罗米酚为反式克罗米酚。
7、权利要求2所述的方法,其中第一种组合物以多重剂量施用。
8、权利要求2所述的方法,其中第一种组合物以单一剂量施用。
9、权利要求1所述的方法,其中第二种组合物中的克罗米酚包含约50-80%的顺式克罗米酚和约20-50%的反式克罗米酚。
10、权利要求2所述的方法,其中第二种组合物以多重剂量施用。
11、权利要求10所述的方法,其中至少一个后续的剂量包含了比前一个剂量的顺式克罗米酚百分数增加。
12、权利要求2所述的方法,其中第二种组合物以单一剂量施药。
13、权利要求1所述的方法,其中第三种组合物基本上由顺式克罗米酚组成。
14、权利要求1所述的方法,其中第三种组合物中的克罗米酚为顺式克罗米酚。
15、权利要求1所述的方法,其中第三种组合物中的克罗米酚包含反式克罗米酚。
16、权利要求1所述的方法,其中第三种组合物进一步包含黄体酮。
17、权利要求2所述的方法,其中第三种组合物以单一剂量给药。
18、权利要求2所述的方法,其中第三种组合物以多重剂量给药。
19、权利要求1所述的方法,其中第三种组合物的施用贯穿患者怀孕的头三个月。
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