CN111655245A - 提高患有多囊卵巢综合征的雌性受试者的胚胎着床率的方法 - Google Patents

提高患有多囊卵巢综合征的雌性受试者的胚胎着床率的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN111655245A
CN111655245A CN201880087590.2A CN201880087590A CN111655245A CN 111655245 A CN111655245 A CN 111655245A CN 201880087590 A CN201880087590 A CN 201880087590A CN 111655245 A CN111655245 A CN 111655245A
Authority
CN
China
Prior art keywords
inositol
chiro
composition
weight ratio
female subject
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201880087590.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN111655245B (zh
Inventor
莫妮卡·奥利瓦雷斯·马丁
胡里斯托·福诺拉·何亚
玛丽亚帕斯·迪亚兹罗佩罗·梅迪纳
若泽路易斯·洛佩斯·拉腊门迪
尼古拉斯·门多萨·拉德龙德格瓦拉
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
INSTITUTE OF BIOLOGY
Original Assignee
INSTITUTE OF BIOLOGY
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by INSTITUTE OF BIOLOGY filed Critical INSTITUTE OF BIOLOGY
Publication of CN111655245A publication Critical patent/CN111655245A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN111655245B publication Critical patent/CN111655245B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/047—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates having two or more hydroxy groups, e.g. sorbitol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7004—Monosaccharides having only carbon, hydrogen and oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4816—Wall or shell material
    • A61K9/4825—Proteins, e.g. gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Abstract

本发明涉及提高子宫胚胎着床率的方法，防止患有PCOS的女性受试者胚胎着床失败以及改善妊娠率，所述方法包括向患有PCOS的雌性受试者施用包含重量比分别为1:1至9:1的肌醇和D‑手性肌醇的组合物。本发明还涉及组合物，所述组合物包含重量比分别为1:1至9:1的肌醇和D‑手性肌醇，其用于治疗或预防女性受试者的PCOS用途，以及用于治疗或预防患有多囊卵巢综合征的女性受试者的不孕症用途，或者用于在患有多囊卵巢综合征并接受卵巢刺激治疗的女性受试者中预防或降低卵巢过度刺激综合征的风险用途。本发明还涉及软胶囊，包括a)软胶囊壳和b)药物组合物，所述药物组合物包含重量比分别为1:1至9:1的肌醇和D‑手性肌醇。

Description

提高患有多囊卵巢综合征的雌性受试者的胚胎着床率的方法
技术领域
本发明涉及提高胚胎着床以及治疗多囊卵巢综合征(PCOS)症状的方法的领域。
背景技术
多囊卵巢综合征(PCOS)是一种复杂且异质性的疾病，其中并存伴有代谢问题的妇科疾病。欧洲人类生殖与胚胎学学会和美国生殖医学学会在鹿特丹就PCOS的诊断已达成共识，要求达到三个标准中的两个：临床和/或生化高雄激素血症、少排卵或无排卵和超声检查多囊卵巢(鹿特丹ESHRE/ASRM赞助的PCOS共识研讨会组2004)。但是，使用鹿特丹标准可能会增加PCOS的高患病率，并且目前，PCOS是女性中最常见的内分泌病，影响了全球7-14％的育龄妇女(Bozdag et al.,Hum Reprod.2016Dec；31(12):2841-2855)。
高雄激素血症(痤疮、脂溢性多毛症和雄激素性脱发)和肥胖症的表现通常为android型，以及因子宫内膜增生引起的少经、继发性闭经和功能失调是PCOS的临床表现。患有PCOS的女性的特点还在于心血管疾病风险相关的指标升高、卵巢激素失调(导致囊肿的出现)和胰岛素抵抗增加。
本治疗旨在纠正与胰岛素抵抗和高胰岛素血症相关的高雄激素血症、慢性无排卵和代谢改变。在这方面，为了改善胰岛素抵抗，已经使用了诸如二甲双胍、曲格列酮和肌醇(D-手性肌醇(DCI)或肌醇(MI))的化合物。
对于MI而言，尽管它对PCOS的治疗也很有效，但所需剂量却是DCI所用剂量的4倍之多。MI是人体中最丰富的肌醇，是DCI的前体，DCI通过胰岛素依赖性差向异构酶从MI合成。每个器官的转换水平是特定的，因而不同器官的MI/DCI比值是变化的。
在生殖水平上，已在卵巢卵泡中检测到肌醇，它似乎也参与了卵母细胞的减数分裂。与所有其他组织不同，在患有PCOS的女性卵巢中，存在MI缺乏，并伴随DCI比例增加。已经观察到，含有MI的膳食补充剂与排卵和自然怀孕有关。确实，在随机临床试验中，接受生殖治疗的PCOS患者在接受MI治疗后，诸如FSH要求、成熟卵母细胞数量和胚胎质量等生殖变量得到改善，脂肪分布和超重也有所改善(Papaleo E.et al.,Fertik Steru 2009；91:1750-4；Ciotta K.et al.,Eur Rev Med Pharma Col Sci 2011；15509-14)。已显示在体外受精中MI补充剂比DCI补充剂更有效(De Leo V.et al.,Minerva Ginecol 2012；64(6):531-8)。这与MI在卵母细胞质量中的关键作用相一致。事实上，据报道，高浓度的DCI可能会对卵泡质量产生负面影响(Isabelle et al,Journal of Ovarian Research 2012,5:14)。
对于与PCOS相关的生育问题，用MI/DCI组合以40:1的比例进行研究。作者建议根据立体异构体的血浆中比值使用该比例(Unfer V.et al.,Expert Rev ClinPharmacol.2014；7(5):623-31)。推荐的DCI的比例低，是由于PCOS的卵巢中缺乏MI，并且由于差向异构酶活性失调而导致DCI的生产过剩。此外，先前的研究观察到剂量增加对优质卵母细胞的负面影响(Isabella R.et al.,J Ovarian Res.2012May 15；5(1):14)。这项研究表明，对患有PCOS的女性施用DCI会增加未成熟的卵母细胞，减少成熟的MII卵母细胞的数量以及I级胚胎的数量。
因此，本领域仍然需要提供可替代并有效的生育问题的治疗方法，以及增加患有PCOS的女性受试者的胚胎着床率的方法。
发明简述
发明人惊讶地发现，尽管与MI相比DCI的比例很高，但以1:1至9:1的重量比将MI/DCI的组合给予患有PCOS的女性，由于胚胎着床期的改善而显著提高了妊娠率。此外，另一个相关的发现是，患有PCOS并接受辅助生殖技术的女性在以1:1至9:1的重量比进行MI/DCI组合治疗时，表现出较低的卵巢过度刺激风险。
因此，本发明的第一方面涉及一种用于提高子宫中胚胎着床率的方法，所述方法包括向患有多囊卵巢综合征的雌性受试者施用包含重量比分别为1:1至9:1的肌醇和D-手性肌醇的组合物。
本发明还涉及预防患有多囊卵巢综合征的雌性受试者胚胎着床失败的方法，所述方法包括向所述女性施用包含重量比分别为1:1至9:1的肌醇和D-手性肌醇的组合物。
在另一方面，本发明涉及一种改善妊娠率的方法，所述方法包括向患有多囊卵巢综合征的女性受试者施用包含重量比分别为1:1至9:1的肌醇和D-手性肌醇的组合物。在另一方面，本发明涉及一种在患有多囊卵巢综合征的雌性受试者中促进妊娠的方法，所述方法包括向所述雌性受试者施用包含重量比分别为1:1至9:1的肌醇和D-手性肌醇的组合物。
在另一方面，本发明涉及一种用于治疗或预防雌性受试者的多囊卵巢综合征用途的组合物，所述组合物包含重量比分别为1:1至9:1的肌醇和D-手性肌醇。
在另一方面，本发明涉及一种用于治疗或预防患有多囊卵巢综合征的雌性的不孕症用途的组合物，所述组合物包含重量比分别为1:1至9:1的肌醇和D-手性肌醇。
在另一方面，本发明涉及一种用于预防或降低患有多囊卵巢综合征并接受卵巢刺激治疗的雌性受试者的卵巢过度刺激综合征的风险用途的组合物，所述组合物包含重量比分别为1:1至9:1的肌醇和D-手性肌醇，。
在另一方面，本发明涉及一种软胶囊，其包括：
a)软胶囊壳和
b)药物组合物，所述药物组合物包含重量比分别为1:1至9:1的肌醇和D-手性肌醇。
附图说明
图1为研究的流程图。
发明详述
方法
在一个方面，本发明涉及一种用于提高子宫中胚胎着床率的方法，所述方法包括向患有多囊卵巢综合征的雌性受试者施用包含重量比分别为1:1至9:1的肌醇和D-手性肌醇的组合物。
本发明还涉及预防患有多囊卵巢综合征的雌性受试者胚胎着床失败的方法，所述方法包括向所述雌性施用包含重量比为1:1至9:1的肌醇和D-手性肌醇的组合物。
预防是指降低对临床症状的敏感性，尤其是胚胎着床失败。
本文中提及的“胚胎”包括处于发育早期的囊胚、胚泡，受精卵或生物体，尤其是在其达到可被植入女性接受者的明显可识别的形式之前。
术语“着床”用于描述胎盘动物中胚泡(孕体)对子宫内膜的附着和侵袭的过程。
“着床率”是成功植入的胚胎与给定时期内移植的胚胎数量相比的百分比。在实践中，通常以经阴道超声检查所观察到的子宫内妊娠囊的数量除以移植胚胎的数量计算。作为说明性示例，据报道在小于35岁的孕妇中，体外受精(IVF)的着床率为37％，在35至37岁时为30％，在38至40岁时为22％，并且41至42岁时为12％。
如在本发明中使用的，“提高的着床率”是指与在未经治疗的受试者中成功进行着床的胚胎的百分比相比，在依照本发明的被治疗的受试者中成功进行着床的胚胎的百分比更高。在一个优选实施方案中，着床率增加了至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少100％、至少110％、至少120％、至少130％、至少140％、至少150％、至少160％、至少170％、至少180％或更高。
根据本发明，所述着床可以是自然着床或在诸如人工授精或辅助生殖技术(ART)，体外受精(IVF)、胞浆内精子注射(ICSI)之类之后进行的着床，或者移植新鲜或冷冻或其他保存形式的胚胎和配子，配子输卵管内移植(GIFT)或合子输卵管内移植(ZIPT)之后。在一个优选实施方案中，所述着床是由于体外受精(IVF)。在一个优选实施方案中，所述辅助生殖技术是ICSI。
本文使用的“植入失败”是指高质量的胚胎在自然受孕或数次体外受精(IVF)处理周期后无法着床。考虑到目前IVF治疗的成功率和每个周期移植的平均胚胎数，通常将着床失败定义为至少连续三次IVF尝试着床失败，其中每个周期移植1-2个高质量的胚胎。
本文使用的“体外受精”，IVF，是指卵子与体外的精子结合受精的过程。所述IVF的流程按照已知方法进行。在文献(如美国专利说明书第5,693,534号)中可以找到有关在卵巢中从卵泡移除卵母细胞、培养离体卵母细胞、所使用的培养基，精子受精以及将胚胎移植到输卵管的细节。
作为本发明方法的结果，提高了妊娠率。因此，本发明还涉及一种用于提高妊娠率的方法，所述方法包括对患有多囊卵巢综合征的雌性受试者施用包含重量比分别为1:1至9:1的肌醇和D-手性肌醇的组合物。所有增加胚胎着床的方法的优选实施方案也适用于预防胚胎着床失败的方法和改善妊娠率的方法。
在一个改善妊娠率的方法的优选实施方案中，所述包含重量比分别为1:1至9:1的肌醇和D-手性肌醇的组合物不包含叶酸。
“改善的妊娠率”旨在包括用处理后的精液人工受精或自然受精后，或者移植新鲜、冷冻或其他保存形式的胚胎后，得到的阳性妊娠结果或改善的围产期生存率或总体生存能力。可以以各种方式定义妊娠率，在一个说明性的非限制性示例中，所述妊娠率可以基于在超声检查中观察到的胎儿心脏运动定义。在一个优选实施方案中，所述妊娠率提高了至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少100％、至少110％、至少120％、至少130％、至少140％、至少150％、至少160％、至少170％％、至少180％或更高。在一个更优选实施方案中，本发明的方法涉及一种用于将妊娠率提高到至少50％的方法。
在另一个优选实施方案中，本发明的方法涉及一种改善IVF的妊娠率的方法。
根据本发明的方法，将所述组合物施用于患有多囊卵巢综合征的雌性受试者。
术语“雌性受试者”是指雌性哺乳动物，包括但不限于啮齿目动物，例如小鼠；兔形目动物，例如兔子；特别是食肉目动物，包括猫科(猫)和犬科(狗)；更特别是偶蹄目动物，牛科(牛)和猪科(猪)；和奇蹄目动物，包括马科(马)；最特别是灵长目动物、四足猴目动物和猴目动物(猴)和类人猿(人类和猿类)。优选实施方案中的哺乳动物为人类。
本文使用的“多囊卵巢综合征”是指由生殖激素失衡引起的常见健康问题。PCOS的体征和症状包括月经不规律或没有月经期、月经过多、过多的身体和面部毛发、痤疮、骨盆疼痛、难以受孕以及厚的、更黑的光滑皮肤。相关疾病包括2型糖尿病、肥胖症、阻塞性睡眠呼吸暂停、心脏病、情绪障碍和子宫内膜癌。
在一个优选实施方案中，所述雌性受试者处于月经初潮和绝经之间的生殖年龄。在另一个优选实施方案中，所述雌性受试者接受卵巢刺激并产生卵母细胞。在另一个优选实施方案中，所述雌性受试者是人类女性受试者。在另一个优选实施方案中，人类女性受试者显示出低于30kg/m2的BMI，因此，该女性受试者没有显示出肥胖。在另一个优选实施方案中，用叶酸治疗所述雌性受试者。
在另一个优选实施方案中，在根据本发明的方法给予组合物之后，对所述雌性受试者进行卵巢刺激治疗。
本文使用的“卵巢刺激治疗”是指使用药物刺激一个或多个卵泡生长。可以使用不同的药物，例如克罗米酚、促性腺激素(FSH和LH)或人绒毛膜促性腺激素(hCG)。在一个优选实施方案中，所述卵巢刺激治疗为使用促性腺激素释放激素拮抗剂和FSH。
本发明方法使用的组合物包含重量比分别为1:1至9:1的肌醇和D-手性肌醇。本发明包括在1:1至9:1范围内的所有可能比例。
本发明中使用的“组合物”是指包含本发明的成分，即肌醇和D-手性肌醇的任何物质组成。应理解的是，所述组合物可以配制成单一组分，或者，它可以作为分离的制剂，然后可以组合以联合给药。本发明的组合物也可以以成套试剂盒的形式提供，其中各组分分别配制但包装在单个容器中。根据本发明，术语组合物包括所有类型的固体、半固体和流体组合物。术语组合物还包括营养组合物和营养保健品。
本发明的术语“营养组合物”是指除了向摄取它的受试者提供营养，还对生物体的一种或多种功能产生有益效果、提供更好的健康与保健的食品。因此，这样的营养组合物可以用于预防和/或治疗疾病或致病因素或用于本发明的方法中。因此，本发明的术语“营养组合物”可以用作功能性食品或用于特定医疗食品或营养目的的食品的同义词。所述营养组合物具有与传统食品相似的外观，并作为正常饮食的一部分食用。
“营养保健品”一词，来自营养学和药学，意指由食品制成的产品，但可以为丸剂、粉剂和其他通常与食品无关的剂型，并且具有治疗和/或预防疾病的有益特性。
如本文使用的“肌醇”，MI，学名内消旋肌醇或异肌醇，或顺式-1,2,3,5-反式-4,6-环己烷己醇，是自然界中最广泛的肌醇立体异构体形式。
如本文使用的“D-手性肌醇”，DCI，1D-手性肌醇，是指顺式-1,2,4-反式-3,5,6-环己烷己醇1D-1,2,4,3/5,6-环己烷己醇，为肌醇磷酸聚糖的一种成分，可增强胰岛素在体内的作用方式。
在一个优选实施方案中，按照用于提高胚胎着床率的方法施用的组合物包含肌醇和D-手性肌醇，其重量比为1:1至3:1，更优选为1:1、1.5:1、2:1、2.5:1或3:1。在另一个涉及的实施方案中，所述肌醇:D-手性肌醇的重量比为3:1至5:1，更优选为3:1、3.5:1、4:1、4.5:1或5:1。在另一个涉及的实施方案中，所述肌醇:D-手性肌醇的重量比为5:1至7:1，更优选5:1、5.5:1、6:1、6.5:1或7:1。在另一个涉及的实施方案中，所述肌醇:D-手性肌醇的重量比为7:1至9:1，更优选为7:1、7.5:1、8:1、8.5:1或9:1。
在另一个优选实施方案中，所述肌醇:D-手性肌醇的重量比为2:1至5:1，更优选为2:1、2.5:1、3:1、3.5:1、4:1、4.5:1和5:1。在另一个优选实施方案中，所述肌醇:D-手性肌醇的重量比为3.1:1、3.2:1、3.3:1、3.4:1、3.5:1、3.6:1、3.7:1、3.8:1或3.9:1。在一个更优选实施方案中，肌醇:D-手性肌醇的重量比为3.66:1。
在另一个优选的实施方案中，按照本发明的方法给药的所述组合物由作为有效物质的肌醇和D-手性肌醇组成，其重量比分别为1:1至9:1。
如本文使用的“活性物质或活性成分”是指药物制剂中具有药理作用的药物或化学品，不包括药物赋形剂或载体。
如本领域技术人员可以理解的，理想的肌醇:D-手性肌醇的重量比可以用不同量的肌醇和D-手性肌醇获得，它们全部包含在本发明中。在本发明方法的一个优选实施方案中，所述组合物中的肌醇和D-手性肌醇的含量为550mg肌醇和150mgD-手性肌醇或1100mg肌醇和300mgD-手性肌醇。在另一个优选实施方案中，所述肌醇的含量在1000-2000mg之间，而所述D-手性肌醇的含量在300-500mg之间。
在另一个优选实施方案中，按照本发明的方法给药的组合物包含1000mg至2000mg的肌醇。在另一个优选实施方案中，按照本发明的方法给药的组合物包含300mg至500mg的D-手性肌醇。在另一个优选实施方案中，所述组合物中的肌醇和D-手性肌醇的含量为1000mg肌醇和150mgD-手性肌醇。在另一个优选实施方案中，所述组合物中的肌醇和D-手性肌醇的含量为2000mg肌醇和300mgD-手性肌醇。
按照本发明的方法施用的组合物可以是药物组合物的形式，其包含肌醇:D-手性肌醇的重量比在1:1至9:1之间，分别与药学上可接受的赋形剂和/或载体配制以获得药物组合物。
如本文使用的“药物组合物”是指在施用于人或动物时生理上可耐受的并且通常不产生与胃病、头晕等类似的过敏反应或类似的不利反应的组合物和分子实体。
术语“赋形剂或载体”是指与活性成分一起施用的赋形剂、稀释剂或佐剂。优选地，术语“药学上可接受的”是指由州或联邦政府的监管机构批准和/或包括在美国药典和/或其他普遍认可的药典中，以用于动物，尤其是人类。
合适的药学上可接受的赋形剂包括，例如，水、盐溶液、酒精、油，所述油包括石油、动物油、植物油或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、向日葵油、芝麻油等；聚乙二醇、明胶、乳糖、直链淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、表面活性剂、硅酸、粘性石蜡、甘油、香料油、脂肪酸甘油单酯和甘油二酯、脂肪酸酯石油醚、羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等；软化剂、蜡(如蜜蜂三叶草的黄色蜡)、卵磷脂(如向日葵卵磷脂)。
可将本发明方法中使用的营养组合物或营养保健品与用于口服组合物或食品补充剂的常规赋形剂和佐剂一起配制，例如，但不限于脂肪成分、水性成分、湿润剂、防腐剂、膨松剂、调味剂，抗氧化剂和食品领域常见色素。
所述包含重量比分别为1:1至9:1之间的肌醇:D-手性肌醇的组合物或药物组合物可以是认为适合出现于所选给药途径的任何药物给药形式，例如通过全身性给药(例如静脉、皮下，肌内注射)、口服、肠胃外或局部给药，为此将包括配制所需给药方法所需的药学上可接受的赋形剂。优选的递送途径是口服。在另一个优选实施方案中，递送途径是经阴道的。另外，还可以鼻内或舌下施用如上述定义的本发明的组合物，其允许通过非侵入性施用方式进行全身性施用。另外，可以通过阴道给药来施用组合物。优选的给药形式是阴道栓剂、阴道片剂、阴道胚珠、阴道环或半固体阴道制剂，例如软膏、乳膏或凝胶。
在非静脉给药的情况下，所述组合物可以包含少量的湿润剂或乳化剂或pH缓冲剂。所述组合物可以是液态溶液、悬浮液、乳液、凝胶、聚合物或缓释制剂。如本领域中已知的，所述组合物可以与传统的粘合剂和载体一起配制。所述制剂可包括标准载体，例如药用级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖钠、纤维素、碳酸镁等，在制药中具有公认功能的惰性载体。各种递送系统是已知的，并且可用于施用本发明的组合物，包括包封于脂质体、微粒、微胶囊等。
必要时，所述组合物包含于还包含增溶剂和局部麻醉剂的组合物中，以减轻任何注射部位疼痛。通常，成分以单位剂型单独或混合供应，例如作为干燥的冻干粉末或无水浓缩物，于密闭容器中，例如指示活性成分的量的安瓿或小药囊。当所述组合物通过输注给药时，可以用装有无菌药物级水或盐水的输液瓶分散。在所述组合物通过注射给药时，可以提供安瓿注射用无菌水或盐水，以便在施用之前将所述成分混合。
用于口服的固体剂型可以包括常规胶囊剂、缓释胶囊剂、常规片剂、缓释片剂、控释片剂、咀嚼片、舌下片剂、泡腾片、丸剂、混悬剂、粉剂、颗粒剂和凝胶剂。在这些固体剂型中，可以将活性化合物与至少一种惰性赋形剂例如蔗糖、乳糖或淀粉混合。在一般操作中，这种剂型还可以包含除惰性稀释剂以外的其他物质，例如润滑剂，如硬脂酸镁。就胶囊、片剂、泡腾片和丸剂而言，所述剂型还可包含缓冲剂。制备的片剂和丸剂带有肠溶衣。另外，用于本发明的方法中的营养组合物或营养保健品的口服给药剂型可以是营养饮料、布丁、甜食(即糖果)、冰淇淋、冷冻甜食或非烘焙食品的形式。营养补充剂可以制成零食，作为日常饮食的一部分。
用于口服的液体剂型可以包括乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和药学上可接受的且含有该技术中常用的惰性稀释剂的饮料(elixir)，例如水。所述组合物还可包含佐剂，例如湿润剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
可注射制剂，例如水性或油性悬浮液、无菌可注射制剂可以根据已知技术使用合适的分散剂、湿润剂和/或悬浮剂进行制备。可以使用的可接受的媒介和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。无菌油通常还用作溶剂或悬浮介质。
对于局部施用，本发明的组合物可以配制成乳膏、凝胶、洗剂、液体、润发油、喷雾溶液、分散液、固体条、乳剂、微乳剂及类似物，其可以根据使用的合适赋形剂的常规方法来配制，比如，例如乳化剂、表面活性剂、增稠剂、着色剂及其两种或更多种的组合。
另外，可以以透皮贴剂或离子电渗疗法和电穿孔装置的形式施用如上定义的本发明的组合物或根据本发明使用的药学上可接受的组合物。在一个实施方案中，本发明的组合物以透皮贴剂的形式施用，例如以缓释透皮贴剂的形式。合适的透皮贴剂是本领域已知的。
几种药物递送系统是已知的并且可用于施用本发明的组合物，包括，例如包封于脂质体、微泡、乳剂、微粒、微胶囊和类似物中。所需剂量可以以单一单位或持续释放形式给药。
缓释剂型及其制备的合适材料和方法在，例如“改良释放药物递送技术”，Rathbone，MJ Hadgraft，J和Roberts，MS(编写者)，Marcel Dekker，Inc.，纽约(2002)；“药物控释技术手册”，Wise,D.L(编写者)，Marcel Dekker，Inc.，纽约(2000)，中有所描述。在本发明的一个实施方案中，根据本发明使用的组合物的口服形式为缓释剂型，其还包含至少一种包衣或基质。所述包衣或缓释基质包括但不限于天然聚合物、半合成或合成的不溶水的、改性的蜡、脂肪、脂肪醇、脂肪酸、天然半合成或合成的增塑剂，或它们中的两种或更多种的组合。所述肠溶衣可以使用本领域技术人员已知的常规方法来施加，例如Johnson，J.L，“Pharmaceutical tablet coating”，Coatings Technology Handbook(第二版)，Satas，D.和Tracton，A.A(编写者)，Marcel Dekker，Inc.，纽约(2001)，Carstensen，T.，“高级药物固体中的包衣片剂”，Swarbrick，J.(编写者)，Marcel Dekker，Inc.，纽约(2001)，455-468中所述。
在一个优选实施方案中，用于本发明方法的组合物为用于口服的固体剂型。
在一个更优选实施方案中，本发明方法中使用的组合物可以是粉剂、颗粒剂、成粒剂、香囊剂、片剂、胶囊剂、泡腾片、咀嚼片、丸剂、扁囊剂、速释片和控释片的形式，也可以是流体或液体形式，例如溶液剂、混悬剂、乳剂、分散剂和混合物。此外，所述组合物可以是粉末、可分散粉末或颗粒形式，适合于通过添加液体介质例如水性介质来制备水性悬浮液。在一个再优选实施方案中，本发明方法中使用的组合物为胶囊形式，更具体为软胶囊形式。
术语“软胶囊”在本领域中是众所周知的，并且是指单一单位固体剂型，其由被一体式密封的弹性外壳包裹的液体或半固体填充物组成。与由刚性外壳组成的硬胶囊相反，该胶囊具有软胶囊壳。根据形成壳的聚合物的不同，它们可以分为两类，即软明胶胶囊或“软胶囊”和非明胶软胶囊。
软胶囊壳通常由明胶、水和增塑剂以各种混合物制成，可赋予壁(壳)以弹性和柔软性。软胶囊通常是一体式的，而硬胶囊则是由两部分装在一起的外壳组成的。
在一个优选实施方案中，所述软胶囊包含明胶壳。
在一个实施方案中，所述软胶囊壳包含明胶和选自由甘油、山梨醇、丙二醇、聚乙二醇、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、三醋精、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯及其混合物组成的群组的增塑剂；优选地，所述增塑剂选自由甘油、山梨糖醇及其混合物组成的群组。
所述明胶用于制造经当地主管部门批准用于药物或营养用途的较胶囊壳。这些明胶主要有两种类型，具有中等凝胶强度(中等Bloom，例如150-200Bloom)的碱(B型)或酸(A型)。所述两种类型可以结合使用或分开使用。优选地，使用明胶类型A和明胶类型B的组合。B型明胶的实例是石灰骨明胶和石灰皮明胶。所述A型明胶的实例是猪皮明胶、酸性皮革明胶和鱼明胶。
在一个实施方案中，所述软胶囊壳还包含药学上可接受的遮光剂和/或药学上可接受的着色剂。将所述遮光剂添加到软胶囊壳中，以使壳不透明，从而保护软胶囊填充物，即药物组合物免受光照。合适的遮光剂是本领域已知的，包括二氧化钛、滑石粉等。将着色剂添加到软胶囊壳中以使壳具有所需的颜色。合适的着色剂是本领域已知的，包括日落黄FCF(E-110)、靛蓝胭脂红(E-132)、赤藓红(E-127)、喹啉黄(E-104)、氧化铁E-172黄或棕、二氧化钛E-171等。
在另一个实施方案中，根据本发明使用的组合物还包含钙或其药学上可接受的衍生物，优选钙离子(Ca2+)。所述钙及其药学上可接受的衍生物是指钙或钙离子的任何药学上可接受的来源，例如药学上可接受的钙盐、氢氧化钙和羟基磷灰石。所述药学上可接受的钙盐的实例是碳酸钙、氯化钙、六水合氯化钙、柠檬酸钙、甲酸钙、甘氨酸钙、双甘氨酸钙、葡萄糖庚酸钙、葡萄糖酸钙、葡萄糖酸乳酸钙、谷氨酸钙、甘油磷酸钙、氢磷酸钙、乳酸钙、乳糖酸钙、乳磷酸钙、乳酸钙、乙酰丙酸钙、油酸钙、一元或三元磷酸钙、吡哆酸钙、硫酸钙。优选地，钙或钙离子以甘氨酸钙、双甘氨酸钙、氢氧化钙或其混合物的形式提供。更优选地，钙或钙离子以甘氨酸钙、双甘氨酸钙或其混合物的形式提供。
在另一个实施方案中，本发明的组合物进一步包含铁或其药学上可接受的衍生物；维生素B12；维生素B9(也称为叶酸(folate)或叶酸(folic acid))；维生素D，左旋叶酸或其药学上可接受的盐；和/或必需的不饱和脂肪酸或其混合物。
铁及其衍生物是指任何药学上可接受的铁来源，例如铁离子(Fe2+和/或Fe3+)，其可以以药学上可接受的铁盐的形式提供；以及元素铁，可以金属蛋白或配位络合物的形式提供，其中铁(Fe(III)或Fe(II))由属于蛋白质的氨基酸残基或其他药学上可接受的有机化合物的的氮、氧或硫中心配位。所述药学上可接受的铁盐的实例是亚铁盐和铁盐，优选例如柠檬酸铁铵、磷酸铁、焦磷酸铁、铁蛋白、铁胆碱盐、抗坏血酸亚铁、天冬氨酸亚铁、氯化亚铁、硫酸亚铁、酒石酸亚铁、富马酸亚铁、亚铁葡萄糖酸、葡萄糖酸亚铁、硫酸甘氨酸亚铁、乳酸亚铁、草酸亚铁和琥珀酸亚铁。所述铁金属蛋白或配位络合物的实例是甘氨酸铁络合物、葡萄糖铁络合物、果糖铁络合物、聚麦芽糖铁络合物和蔗糖铁络合物。
本发明中，所述组合物以有效量施用。
药物或药理活性剂的术语“有效”量或“治疗有效量”是指无毒但足以提供所需作用的量的药物或药理活性剂。
即使个体需要变化，确定有效量的本发明组合物的最佳范围也属于本领域技术人员的常识。通常，本领域技术人员可以调节提供有效量的此类化合物所需的剂量，具体取决于年龄、健康状况、体型、性别、饮食、体重、治疗频率以及治疗的性质、以及损害或疾病的程度、患者的医疗状况、给药途径、所用特定组合物的药理学考虑因素(例如活性、功效、药代动力学和毒理学特征)、是否使用系统药物递送、以及该化合物是否作为药物组合的一部分给药。
本发明的组合物的所述有效量可以在很宽的范围内变化，并且通常根据施用的具体情况，暴露的持续时间和其他考虑因素而变化。
在一个优选实施方案中，如果所述组合物包含550mg的肌醇和150mg的D-手性肌醇，并且所述雌性受试者是人类，则其每天给药两次，其中如果所述组合物包含1100mg的肌醇和300mg的D-手性肌醇，并且所述雌性受性者是人类，则该组合物每天给药一次。
在本发明方法的一个优选实施方案中，施用所述组合物至少12周。
医疗用途
在另一方面，本发明涉及一种组合物，所述组合物包含重量比分别为1:1至9:1的肌醇和D-手性肌醇，用于治疗或预防雌性受试者的多囊卵巢综合征(第一医疗用途)。
或者，本发明涉及一种用于治疗或预防多囊卵巢综合征的方法，所述方法包括向需要治疗的雌性受试者施用包含重量比分别为1:1至9:1的肌醇和D-手性肌醇的组合物。
或者，本发明涉及一种组合物，所述组合物包含重量比分别为1:1至9:1的肌醇和D-手性肌醇，用于制备用于治疗或预防雌性受试者的多囊卵巢综合征的药物。
在另一方面，本发明涉及一种组合物，其包含重量比分别为1:1至9:1的肌醇和D-手性肌醇，用于治疗或预防患有多囊卵巢综合征的雌性受试者的不孕症(第二医疗用途)。
或者，本发明涉及一种用于治疗或预防患有多囊卵巢综合征的雌性受试者的不育症的方法，其包括向需要治疗的雌性受试者施用包含重量比分别为1:1至9:1的肌醇和D-手性肌醇的组合物。
或者，本发明涉及一种组合物，其包含重量比分别为1:1至9:1的肌醇和D-手性肌醇，用于制备治疗或预防患有多囊卵巢综合征的女性受试者的不孕症的药物。
如本文使用的“不孕症”是指女性不能通过自然手段繁殖。具体地，是一种生殖系统疾病，其定义为在正常无保护的性交后12个月或更长时间后仍未实现临床妊娠(并且没有其他原因，例如母乳喂养或产后闭经)。不孕症的产生有几种原因。在一个优选的实施方案中，接受治疗的所述女性受试者显示胚胎着床失败。
在另一方面，本发明涉及一种组合物，所述组合物包含重量比分别为1:1至9:1的肌醇和D-手性肌醇，其用于预防或降低患有多囊卵巢综合征并接受卵巢刺激治疗的雌性受试者卵巢过度刺激综合征的风险(第三医疗用途)。
或者，本发明涉及以1:1至9:1的重量比包含肌醇和D-手性肌醇的组合物在制备用于预防或降低患有多囊卵巢综合征并接受卵巢刺激治疗的女性受试者卵巢过度刺激的风险的药物中的用途。
或者，本发明涉及一种在患有多囊卵巢综合征并接受卵巢刺激治疗的雌性受试者中预防或降低卵巢过度刺激综合征风险的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用包含重量比分别为1:1至9:1的肌醇和D-手性肌醇的组合物。
如本文使用的“卵巢过度刺激综合征”或OHSS，是指在某些服用生育药以刺激卵子生长的女性中可能发生的医学状况。OHSS的特征是卵巢内存在多个黄素化囊肿，导致卵巢增大和继发并发症。具有临床意义的OHSS的主要特征是血管通透性的发展以及由此引起的液体向第三空间的转移。所述卵巢过度刺激综合征尤其与称为人绒毛膜促性腺激素(hCG)的激素的注射有关，该激素用于诱导最终卵母细胞成熟和/或触发卵母细胞释放。如果在排卵后以及该过程导致妊娠，则多次服用hCG会进一步增加该风险。
在一个优选实施方案中，对雌性受试者进行卵巢刺激治疗。在一个更优选实施方案中，所述卵巢刺激治疗是促性腺激素释放激素拮抗剂和/或FSH。
如本文使用的术语“治疗”是指降低某种疾病或病症的可能性，减少某种疾病或病症的发生和/或降低其严重程度，优选地，是使受试者不再因此而遭受不适和/或功能改变。例如，“治疗”可以指本发明的组合物当施用于受试者时预防某种疾病或病症的发生和/或治愈或减轻某些疾病的症状、体征或原因的能力。“治疗”还指减轻或降低至少一种临床症状和/或抑制或延缓病情发展和/或预防或延缓疾病或不健康状态的发作。因此，术语“治疗”(或语法上等同的术语)是指预防和治疗方案。具体地，本文所使用的“治疗”是指对患有多囊卵巢综合征的雌性受试者施用本发明所述的组合物或药物组合物，包括在疾病初期或早期施用，其中，目的是预防或减缓(减轻)不良的生理变化或病症。
本公开提供了通常提供治疗益处或期望的临床结果的方法和组合物。所述治疗益处不一定是特定疾病或病症的治愈方法，而是包括最通常的包括减轻该疾病或病症或增加生存率、消除该疾病或病症、减轻或减轻与该疾病相关的症状的结果，预防或缓解由于原发性疾病或病症的发生而导致的继发性疾病、病症、或症状，疾病程度的减轻，疾病状态稳定(即不恶化)，疾病进展的延缓或减慢，疾病状态的改善或减轻，以及缓解(无论是部分还是全部、无论是可检测的还是不可检测的)、和/或疾病或病症的预防。与未接受治疗的预期生存期相比，治疗还意味着延长生存期。在一个优选实施方案中，术语治疗是指减轻选自以下疾病的至少一种症状：不孕、胰岛素抵抗、多毛症、脱发、痤疮、肥胖症。在另一个优选实施方案中，所述术语涵盖减轻PCOS的两种或更多种症状。
如本文使用的术语“预防”是指将本发明的组合物或本发明所述的药物组合物施用于尚未被诊断为可能患有多囊卵巢综合征或给药时的卵巢过度刺激综合征的雌性受试者，但所述雌性受试者通常预期会发展为所述疾病或罹患所述疾病的风险增加。所述预防旨在避免出现所述疾病。所述预防可以是完全的(例如，完全没有疾病)。所述预防也可以是局部的，使得例如在受试者中的疾病的发生小于在不施用本发明的组合或组合物的情况下所发生的疾病。所述预防还指降低对临床疾病的敏感性。所述预防还包括减少患该疾病的风险。术语“组合物”、“肌醇”、“D-手性肌醇”及其实施方案已在前面进行了描述，并且同样适用于本发明的这个方面。
在本发明的医疗用途的优选实施方案中，所述组合物包含重量比在1:1至3:1之间，更优选为1:1、1.5:1、2:1、2.5:1或3:1的肌醇:D-手性肌醇。在另一个涉及的实施方案中，所述肌醇:D-手性肌醇的重量比为3:1至5:1，更优选为3:1、3.5:1、4:1、4.5:1或5:1。在另一个涉及的实施方案中，所述肌醇:D-手性肌醇的重量比为5:1至7:1，更优选为5:1、5.5:1、6:1、6.5:1或7:1。在另一个涉及的实施方案中，所述肌醇:D-手性肌醇的重量比为7:1至9:1，更优选为7:1、7.5:1、8:1、8.5:1或9:1。
在另一个涉及的实施方案中，所述肌醇:D-手性肌醇的重量比为2:1至5:1，更优选为2:1、2.5:1、3:1、3.5:1、4:1、4.5:1和5:1。在另一个优选实施方案中，所述肌醇:D-手性肌醇的重量比为3.1:1、3.2:1、3.3:1、3.4:1、3.5:1、3.6:1、3.7:1、3.8:1或3.9:1。在一个更优选实施方案中，所述肌醇:D-手性肌醇的重量比为3.66:1。
如本领域技术人员可以理解的，理想的肌醇重量比:D-手性肌醇可以用不同量的肌醇和D-手性肌醇获得，它们全部包含在本发明中。在本发明的医疗用途的一个优选实施方案中，组合物中的肌醇和D-手性肌醇的含量为550mg肌醇和150mg的D-手性肌醇或1100mg肌醇和300mg的D-手性肌醇。
在另一个优选实施方案中，按照本发明的医疗用途施用的组合物包含1000mg至2000mg的肌醇。在另一个优选实施方案中，所述组合物中的肌醇和D-手性肌醇的含量为1000mg肌醇和150mg D-手性肌醇。在另一个优选实施方案中，所述组合物中的肌醇和D-手性肌醇的含量为2000mg的肌醇和300mg的D-手性肌醇。
在另一个优选实施方案中，其中，如果组合物包含550mg的肌醇和150mg的D-手性肌醇，并且雌性受试者为人类，则每天给药两次，并且如果组合物包含1100mg的肌醇和300mg的D-手性肌醇，而雌性受试者为人类，则该组合物每天施用一次。在一个优选实施方案中，将组合物施用至少12周。
在一个优选实施方案中，用于本发明方法的组合物为用于口服的固体剂型。
在一个更优选的实施方案中，本发明方法中使用的所述组合物可以是粉剂、颗粒剂、成粒剂、香囊剂、片剂、胶囊剂、泡腾片、咀嚼片、丸剂、扁囊剂、速释片和控释片的形式，或者以流体或液体制剂形式，例如溶液剂、混悬剂、乳剂、分散剂和混合物。此外，所述组合物可以是粉末、可分散粉末或颗粒形式，其适合于通过添加液体介质例如水性介质来制备水性悬浮液。在一个更优选实施方案中，本发明方法中使用的组合物为胶囊形式，更具体地为软胶囊形式。在一个优选实施方案中，所述软胶囊包含明胶壳。
在本发明的医疗用途的一个优选实施方案中，所述组合物还包含适合于治疗多囊卵巢综合征的化合物。
大多数规定的治疗方法都针对PCOS的特定表现，而不针对疾病的根本原因。例如，适用于治疗多囊卵巢综合征或其任何表现形式，例如雄激素过多和相关症状(如多毛症、痤疮)的化合物通常会用雌激素-孕激素避孕药、抗雄激素、抗痤疮治疗、处方药及非处方脱毛剂治疗(例如螺内酯、氟胺、非那雄胺或氟鸟氨酸)以去除或减缓不希望的毛发生长。另外，用促排卵药物(例如克罗米酚、来曲唑或促卵泡激素(FSH)注射)治疗无排卵和生育问题。对于患有高血压(例如抗高血压药物)、高脂血症(例如他汀类药物、其他胆固醇降低剂)和胰岛素抵抗/2型糖尿病(例如二甲双胍、其他糖尿病药物)的PCOS患者，开出了其他治疗方法。
先前描述的所有术语和实施例同样适用于本发明的该方面。
软胶囊及其制备方法
在另一方面，本发明涉及一种软胶囊，其包括：
a)软胶囊壳和
b)药物组合物，其包含重量比分别为1:1至9:1的肌醇和D-手性肌醇。
术语“软胶囊”、“药物组合物”、“肌醇”、“D-手性肌醇”及其实施方案先前已在提高胚胎着床的方法中进行了描述，并且同样适用于本发明的这一方面。在一个优选实施方案中，所述壳还包含明胶。
在一个优选实施方案中，所述组合物包含重量比为1:1至3:1，更优选为1:1、1.5:1、2:1、2.5:1或3:1的肌醇:D-手性肌醇。在另一个涉及的实施方案中，所述肌醇:D-手性肌醇的重量比为3:1至5:1，更优选为3:1、3.5:1、4:1、4.5:1或5:1。在另一个涉及的实施方案中，所述肌醇:D-手性肌醇的重量比为5:1至7:1，更优选为5:1、5.5:1、6:1、6.5:1或7:1。在另一个涉及的实施方案中，所述肌醇:D-手性肌醇的重量比为7:1至9:1，更优选为7:1、7.5:1、8:1、8.5:1或9:1。
在另一个涉及的实施方案中，所述肌醇:D-手性肌醇的重量比为2:1至5:1，更优选为2:1、2.5:1、3:1、3.5:1、4:1、4.5:1和5:1。在另一个优选实施方案中，所述肌醇:D-手性肌醇的重量比为3.1:1、3.2:1、3.3:1、3.4:1、3.5:1、3.6:1、3.7:1、3.8:1或3.9:1。在一个更优选实施方案中，所述肌醇:D-手性肌醇的重量比为3.66:1。
如本领域技术人员可以理解的，理想的肌醇重量比:D-手性肌醇可以用不同量的肌醇和D-手性肌醇获得，它们全部包含在本发明中。在一个优选实施方案中，所述组合物中的肌醇和D-手性肌醇的含量为550mg的肌醇和150mg的D-手性肌醇或1100mg的肌醇和300mg的D-手性肌醇。
在另一个优选实施方案中，所述组合物包含1000mg至2000mg的肌醇。在另一个优选实施方案中，所述组合物包含300mg至500mg的D-手性肌醇。在另一个优选实施方案中，所述组合物中的肌醇和D-手性肌醇的含量为1000mg肌醇和150mg的D-手性肌醇。在另一个优选实施方案中，所述组合物中的肌醇和D-手性肌醇的含量为2000mg的肌醇和300mg的D-手性肌醇。
在另一方面，本发明涉及一种制备本发明所述的软胶囊的方法。
本发明的软胶囊可以通过本领域已知的用于制备软胶囊的任何常规制造方法来制备(例如在Gurava reddy,R.et al.,Int.J.Adv.Pharm.Gen.Res.,2013,1,20-29中所描述的)，例如板式工艺(plate process)、旋转模工艺、往复模或Accogel机器。作为制备明胶胶囊的非限制性示例的一种方式，所述板式工艺包括将明胶片放在包含多个模腔的模板上，施加真空以将片抽吸到模腔中，用液体或糊剂填充模腔，将另一片明胶片放到填充的模腔上，并夹在模压机下，形成胶囊并切出。作为说明性非限制性实例的方式，在旋转模工艺中，待封装的药物组合物通过重力流动，并且明胶片在辊上进料，该辊包含与模头的模腔对齐的小孔。将两个增塑的明胶条带连续且同时以液体或糊状填充物进料到旋转模头机构的辊之间，在此处胶囊被同时填充、成型、气密密封并从明胶条带切下。胶囊的密封可通过模辊上的机械压力和楔形带的加热(37-40C)来实现。先前描述的所有术语和实施例同样适用于本发明的该方面。
下列实施例说明了本发明，不应认为是对本发明的限制。
实施例
材料和方法
研究设计
这项研究是双盲、两臂、2期/3期研究；四盲多中心随机临床试验(RCT)(参与者、护理提供者、研究者和结果评估者)。这项研究于2016年2月至2017年4月在西班牙的五个地点进行，并根据赫尔辛基宣言和药物临床试验质量管理规范进行；本研究已在Clinicaltrials.gov上注册，标识号为NCT03201601。
为进行一项优效性试验，检验实验治疗下的妊娠率比正常治疗下高一倍，假设对照治疗下的妊娠率为30％，统计功效为80％，显著性水平为5％，每组需要的样本为每组30名患者。由于是检验治疗组中测试60％的怀孕率(边际为30％)，因此每个组的样本需求为30名患者。
受试者
对计划接受胞浆内精子注射(ICSI)的PCOS女性进行筛查以纳入可能的研究，并在取卵和胚胎移植之前入组(招募期为2016年2月至2017年4月；最后一个受试者于2017年4月19日随机分组)。在确诊PCOS后，对患者进行适格筛查，并为预期的临床试验提供知情同意书。
纳入标准：根据鹿特丹标准，研究纳入正在接受ICSI的18至40岁PCOS的女性，其BMI<30，基线FSH<10IU/I，他们自愿同意参加研究并签署知情同意书。所有参与者都必须具有正常的子宫腔。
排除标准：
ICSI、先天性肾上腺增生、高泌乳素血症、甲状腺疾病、严重的子宫内膜异位症(III或IV期)、对先前的生育治疗反应不佳、依从性和/或协作期望低以及严重的男性因素(隐睾症)的禁忌症。
方法
本试验设计旨在检验在ICSI指标方面，MYO/DCI(3,6:1)是否优于MYO/DCI(40:1)，并使接受ICSI的PCOS女性妊娠。
60名受试者随机分为两组。一组每天两次口服550mg MYO+150mg DCI(3.6:1)(实验组–SG-)，一组每天两次口服550mg MYO+13.8mg DCI次(40:1)(对照组–CG-)超过12周。DCI和MYO由Biosearch Life(西班牙)提供。DCI是从Ceratonia siliqua L.
Figure BDA0002598943190000161
获得的。两种治疗的实施采用相同的、不涉及其内含物的外观的软明胶胶囊进行，因此研究的志愿者和研究人员都不知道他们属于哪一组。每位参与者每天服用两粒胶囊，在早上和晚上，而饮食和日常习惯不受任何限制。除叶酸(400ug/天)外，研究期间禁止摄入其他维生素或抗氧化剂。患者继续服用研究药物直至妊娠检验(胚胎移植后两周)。
使用GnRH拮抗剂周期和初始剂量为150单位的重组FSH在所有参与中心同时进行初始排卵刺激，持续5天(Gonal-F，默克雪兰诺，瑞士；Puregon，MSD；美国)。初次刺激后，根据患者的反应(每两天检测一次阴道超声)，以及雌二醇和LH水平对每个患者进行单独治疗。在所有情况下，均以0.2mg曲普瑞林(Decapeptyl；Ferring，瑞士)触发。触发后约36-37小时计划进行滤泡穿刺。胚胎移植是根据每个志愿者的特点和她的反应单独进行的，尽管在任何情况下移植的胚胎都不会超过三个。在所有进行胚胎移植的情况下，都要求使用微粉化的天然孕酮(Progeffik，Effik；Utrogestan，SEID(每天剂量400mg)治疗黄体期支持。
测量
筛选时，对所有研究站点的访问进行了标准化，每个站点都使用了由Biosearch数据协调中心准备的相同病历。两组的数据收集形式和程序相同。
BMI是根据筛选访视期间进行的身高和体重测量计算得出的。参与者穿着轻便的衣服称重，脱鞋测量身高。使用Ferriman-Gallwey多毛症评分量表对所有参与者的多毛症进行了评估(Ferriman和Gallwey，1961)。
在治疗开始和结束时分别采集两份7.5ml的血液样本。提取物和样品在相应的诊所进行分析。发明人使用HOMA(用于评估胰岛素敏感性的稳态模型评估)作为胰岛素抵抗(IR)的量度(Majid等人，2017)。通过化学发光免疫测定法测定胰岛素水平，并使用酶联荧光测定法(ELFA)测定总血浆睾酮浓度。
结果
主要结果是妊娠率，次要结果是卵母细胞质量、胚胎质量、睾酮水平和胰岛素敏感性。
卵母细胞的质量由中期II(MII)卵母细胞的百分比定义。
胚胎质量由卵裂球的数量、分裂程度、多核化和卵裂球的尺寸定义的：
·质量非常好(A)：在+2/3天有大小相等的4/8个单核卵裂球，碎裂率小于10％
·优质(B)：>50％的卵裂球，其数量和大小适合发育阶段；具有10％到25％破碎的单核细胞
·质量差(C)：>50％的卵裂球的数量和大小不适合发育阶段；破碎的多核大于25％
受孕的参加者在临床现场接受了可行的子宫内妊娠超声检查(胎儿心动)，并转诊至产科护理。有关妊娠进展和分娩结局的信息是通过婴儿和孕产妇的病历审查获得的。妊娠结局定义为：
·怀孕定义为胚胎移植后两周的阳性测试。
·临床妊娠：通过超声检查一个或多个妊娠囊的妊娠。
·持续妊娠：妊娠12周后，超声检查一个或多个妊娠囊和胎儿心跳的妊娠
·每个周期的临床怀孕率：每个刺激周期怀孕的孕妇百分比。
·通过移植的临床妊娠率：由于胚胎移植而怀孕的患者百分比。
·植入率：移植后植入子宫的胚胎百分比。
伦理批准
该研究在每个临床部位均得到批准。为每个患者分配了一个密钥，以确保其分析值的机密性。患者签署了知情同意书，告知他们有关程序和研究的潜在风险。在所有情况下，在精子正常的情况下均进行ICSI，并告知患者相比于IVF，ICSI可能存在更高的胎儿异常。
退出
研究退出者是指退出治疗和试验并在研究中失去随访的参与者。退出的妇女被排除在最终分析之外。
治疗组之间在退出原因方面无显着差异。在两个治疗组中观察到了相似的比例和退出原因：SG的一名妇女因个人原因(3.45％)；CG中有两名女性，一名是出于个人原因，另一名是偶然(7.41％)。大多数个人原因是这些人决定不接受ICSI。
统计方法学
首先，治疗组对妇女的样本和个人信息进行了描述，包括吸烟、饮酒、活动和临床病史。对所进行的治疗中给出的个人变量进行了双变量统计检验，以确定治疗组之间女性特征的同质性。计算频率和百分比，并对定性变量执行卡方检验(精确或渐进，取决于频率分布)。对于定量变量，获得均值，标准差(SD)和95％置信区间，并进行渐进t检验或t检验的自举技术(取决于正态性假设)以比较各组。另外，对完成研究的部分女性进行了类似的分析，以收集有关卵母细胞和胚胎的信息。
然后，对主要和次要结果进行描述分析。用每组的平均数和SD汇总卵母细胞的数量，并考虑组内的计数数据，以95％的置信区间提供每组卵母细胞的发生率和发生率比(IRR)。使用相同的方法来总结胚胎的数量。成熟卵母细胞的数量用每组的平均值和SD来描述。此外，考虑二项分布的响应，其中n为患者卵母细胞总数，p为来自患者的n种可能卵母细胞中成熟卵母细胞的概率，总结为每组成熟卵母细胞成功的几率和OR(95％置信区间)。对于来自患者的所有胚胎，获得了A、B或C型胚胎数的相似数据计算。此外，计算每个患者中成熟卵母细胞的比率，并检查和测试各组之间比率的差异。妊娠成功的主要结果是每组的发生频率和百分比以及每组的怀孕几率，以及相应的OR及其置信区间。刺激的天数分为小于或等于10天和大于10天，并确定每组的频率和百分比，并进行卡方检验。关于移植胚胎，反应被分类为低于或等于1、2或>2个移植的胚胎。使用卡方t检验对每组应答分布的差异进行检验。还使用卡方检验比较了各组之间的胚胎(bags)数量，并计算了一个或多个胚胎的几率。
为了得出具有成熟卵母细胞成功和妊娠可能性的治疗效果，应用了多元广义回归模型。通过个体患者特征拟合模型，并获得治疗组的调整后的几率比。
葡萄糖，胰岛素。在基线和研究结束时比较各组之间的HOMA和睾酮。在每个时间点使用独立测试来测试组之间平均值的差异。此外，统计多元模型用于检查组之间在参数演变方面的差异，该模型使用具有随机效应和受试者内部随机效应的多元线性混合回归模型，并符合患者的特征。
对于多变量模型的选择过程，使用了逐步推进法中的手动引入，其中对变量进行了尽可能多的调查，并对引入模型中的变量之间的交互项进行了研究。使用上述方法完成变量选择后，执行第二步，使用手动后退逐步方法进行检查，以检查最初丢弃的变量的影响是否可能发生变化。在选择模型的所有步骤中，对各个因素的重大影响、变量被丢弃时估计参数的变化、贝叶斯信息准则和AIK信息准则进行了检验。使用R project 3.3。
实施例1
随机将60名患有PCOS的女性纳入本研究。在完成随机分组并获得同意后，4名女性由于个人原因(他们决定不接受ICSI)或她们符合排除标准而被排除。最后，有56名(93.33％)患有PCOS的女性参加了这项研究。在基线时，两组之间没有发现差异(见表1)。
表1患者的基线特点
Figure BDA0002598943190000191
Figure BDA0002598943190000201
Figure BDA0002598943190000202
*Bootstrap估计
BMI＝体重指数
由于个人原因，3名患者未完成研究(每组一名)，而CG中的1名女性因事故未完成研究。另外9名受试者未达到卵巢穿刺：3名因自然怀孕离开研究(SG中2名，CG中1名)，3名由于卵巢过度刺激综合征(OHSS)的风险而从研究中被移除(SG中1名CG中2名)。由于OHSS的风险，另外三名CG患者也未进行胚胎移植。总体上，由于OSSH风险而导致的排除百分比在SG中较低(3.44vs 18.5％，p＝0.07)。参与者的后续活动如图1所示。
如果由于OSSH风险而未达到TE，则在卵巢穿刺时进行胰岛素、葡萄糖和睾酮检测。
在研究结束时，两组的卵巢刺激持续时间相似。同样，两组的总睾酮、葡萄糖和胰岛素水平、HOMA、MII卵母细胞数量、以及优质胚胎的百分比也相似(表2)。
Figure BDA0002598943190000211
Figure BDA0002598943190000221
45名患者接受了胚胎移植(SG中25名，CG中20名)。拥有一个以上胚胎的女性在移植的胚胎平均数量或百分比上没有发现差异。但是，SG的妊娠率和活产率显著高于CG(65.5vs 25.9，p＝0.003和55.2vs 14.8，p＝0.002)。另外，SG中胚胎移植(ET)后的妊娠率比CG中高(68％vs 31.6％，p＝0.017)。表3列出了每种妊娠率的总体数据。
Figure BDA0002598943190000241
应用多因素逻辑回归模型确定妊娠成功率(可变妊娠率)。治疗对妊娠结果有显著影响，因为SG的女性比CG的女性更有可能怀孕。特别是，SG的妊娠几率比CG高5.43倍(OR＝5.43；95％CI(1.75，18.61)；p＝0.022)。这项研究中没有任何因素与怀孕显著相关。另外，应用逻辑回归模型来估计>＝1个胚胎的概率(请注意，只有1名患者有2个胚胎)。发现一个显著的治疗效果，在CG中出现胚胎的概率较低(OR＝0.23；95％CI(0.05，0.85)；p＝0.043)。所考虑的其他因素均与胚胎无明显关系。
进行统计功效的post hoc计算，以检验由于退出研究而减少的样本的结果准确性。结果显示，对照组的妊娠率为25.9％，实验组的妊娠率为65.5％，其中，CG中患者27名，SG中患者29名，显著性水平为5％。对于治疗的控制，未经调整的OR 0.19的统计功效为0.852，而经过调整的OR＝0.102的统计功效为0.980。
关于睾酮水平，数据拟合为具有同一患者随机效应的线性混合模型。在调整至基线值的研究终点，未发现治疗之间的显著差异(CG-SG差异＝-0.007；95％CI(-0.13，0.12)；p＝0.904)。从基线到研究终点均发现了显著差异，但是两组差异均相似(差异＝-0.13；95％(-0.17，-0.08)；p值<0.001)。尽管在两组中均观察到从基线到研究终点的降低(差异＝-0.70；95％CI(-1.23，-0.16)，但将多因素模型应用于HOMA参数的结果显示治疗效果无显著影响p＝0.875)；p＝0.011)。
总之，MYO-DCI与高剂量DCI的组合可提高其生理浓度的活产率(以及所有其他比率)。这种相同的组合降低了发生OHSS的风险。这些结果凸显了DCI补充剂对接受ICSI的PCOS女性的重要性。

Claims (24)

1.一种提高子宫中胚胎着床率的方法，其包括对患有多囊卵巢综合征的雌性受试者施用包含重量比分别为1:1至9:1的肌醇和D-手性肌醇的组合物。
2.一种预防患有多囊卵巢综合征的雌性受试者胚胎着床失败的方法，其包括向所述女性施用包含重量比为1:1至9:1的肌醇和D-手性肌醇的组合物。
3.一种改善妊娠率的方法，其包括向患有多囊卵巢综合征的女性受试者施用包含重量比分别为1:1至9:1的肌醇和D-手性肌醇的组合物。
4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中，所述组合物包含重量比分别为2:1至5:1的肌醇和D-手性肌醇。
5.如权利要求4所述的方法，其中，所述肌醇和D-手性肌醇的重量比分别为3.66:1。
6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中，所述组合物为用于口服的固体剂型。
7.如权利要求6所述的方法，其中，所述用于口服的固体剂型选自由粉剂、颗粒剂、成粒剂、香囊剂、片剂、胶囊剂、软胶囊剂、包含明胶壳的软胶囊剂、泡腾片、咀嚼片、丸剂、扁囊剂、速释片和控释片组成的群组。
8.如权利要求5-7中任一项所述的方法，其中，所述组合物中的肌醇和D-手性肌醇的含量为550mg肌醇和150mg的D-手性肌醇，或者1100mg的肌醇和300mg D-手性肌醇。
9.用于治疗雌性受试者的多囊卵巢综合征用途的组合物，其包含重量比分别为1:1至9:1的肌醇和D-手性肌醇。
10.用于治疗患有多囊卵巢综合征的雌性受试者的不孕症用途的组合物，其包含重量比分别为1:1至9:1的肌醇和D-手性肌醇。
11.用于预防或降低患有多囊卵巢综合征并接受卵巢刺激治疗的雌性受试者的卵巢过度刺激综合征风险用途的组合物，所述组合物包含重量比分别为1:1至9:1的肌醇和D-手性肌醇。
12.如权利要求11所述的用于所述用途的组合物，其中，所述卵巢刺激治疗为促性腺激素释放激素拮抗剂和FSH。
13.如权利要求9-12中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中，所述组合物包含重量比分别为2:1至5:1的肌醇和D-手性肌醇。
14.如权利要求13所述的用于所述用途的组合物，其中，所述肌醇和D-手性肌醇的重量比分别为3.66:1。
15.如权利要求9-14中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中，所述组合物为用于口服的固体剂型。
16.如权利要求15的用于所述用途的组合物，其中，所述用于口服的固体剂型选自由粉剂、颗粒剂、成粒剂、香囊剂、片剂、胶囊剂、软胶囊剂、包含明胶壳的软胶囊剂、泡腾片、咀嚼片、丸剂、扁囊剂、速释片和控释片组成的群组。
17.如权利要求14或16中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中所述肌醇和D-手性肌醇的含量为550mg肌醇和150mg的D-手性肌醇，或1100mg肌醇和300mg的D-手性肌醇。
18.一种软胶囊，其包含：
19.软胶囊壳和
20.一种药物组合物，其包含重量比分别为1:1至9:1的肌醇和D-手性肌醇。
21.如权利要求18所述的软胶囊，其中，所述药物组合物包含重量比分别为2:1至5:1的肌醇和D-手性肌醇。
22.如权利要求19所述的软胶囊，其中，所述组合物包含重量比分别为3.66:1的肌醇和D-手性肌醇。
23.如权利要求20所述的软胶囊，其中，所述药物组合物中的肌醇和D-手性肌醇的含量为550mg的肌醇和150mg的D-手性肌醇，或1000mg的肌醇和300mg的D-手性肌醇。
24.如权利要求18-21中任一项所述的软胶囊，其中，所述壳还包含明胶。
CN201880087590.2A 2017-11-23 2018-04-19 提高患有多囊卵巢综合征的雌性受试者的胚胎着床率的方法 Active CN111655245B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP17382791.6 2017-11-23
EP17382791 2017-11-23
PCT/EP2018/060077 WO2019101368A1 (en) 2017-11-23 2018-04-19 Method for increasing embryo implantation rate in a female subject suffering polycystic ovary syndrome

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN111655245A true CN111655245A (zh) 2020-09-11
CN111655245B CN111655245B (zh) 2023-08-08

Family

ID=60569854

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201880087590.2A Active CN111655245B (zh) 2017-11-23 2018-04-19 提高患有多囊卵巢综合征的雌性受试者的胚胎着床率的方法

Country Status (11)

Country Link
US (1) US11484540B2 (zh)
EP (1) EP3713552A1 (zh)
JP (1) JP7257399B2 (zh)
CN (1) CN111655245B (zh)
AU (1) AU2018373174B2 (zh)
BR (1) BR112020010343A2 (zh)
CA (1) CA3083301C (zh)
MA (1) MA50784A (zh)
MX (1) MX2020005223A (zh)
TW (1) TWI842684B (zh)
WO (1) WO2019101368A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114159402A (zh) * 2021-12-21 2022-03-11 湖州展望天明药业有限公司 一种不透明植物胶囊及其制备方法
CN117017929A (zh) * 2023-09-11 2023-11-10 山东奥克斯畜牧种业有限公司 一种用于提高采卵效果的组合物及其制备方法和应用

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2749783C1 (ru) * 2020-12-11 2021-06-16 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России) Способ лечения синдрома поликистозных яичников, ассоциированного с метаболическим синдромом

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1291894A (zh) * 1998-01-27 2001-04-18 英斯麦得制药公司 用于治疗以高胰岛素血症、雄激素过多症、高脂血症和/或排卵停止为特征的代谢性疾病的含d－平性－肌醇的组合物
US20040029784A1 (en) * 2002-01-22 2004-02-12 Hathaway David R. Methods and compositions for treating polycystic ovary syndrome
WO2008155651A2 (en) * 2007-06-20 2008-12-24 Lo.Li. Pharma S.R.L. Inositol for induction of ovulation
WO2013076121A1 (en) * 2011-11-22 2013-05-30 Lo.Li. Pharma S.R.L. Pharmaceutical composition comprising myo-inositol and d-chiro-inositol
EP2875809A1 (en) * 2013-11-26 2015-05-27 Dicofarm Spa Product based on an association of glucomannan and inositol
WO2017187375A1 (en) * 2016-04-29 2017-11-02 Sochim International S.P.A. Composition for the treatment of polycystic ovary syndrome

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1990010439A1 (en) 1989-03-08 1990-09-20 The University Of Virginia Alumni Patents Foundation Dietary supplement for insulin-resistant diabetics
US5563059A (en) 1993-02-23 1996-10-08 Genentech, Inc. Use of human inhibin and human activin to increase the number of mature primate oocytes
JP2006213684A (ja) 2005-02-07 2006-08-17 Hokko Chem Ind Co Ltd インスリン抵抗性改善に用いられる組成物及び健康用食品
CA2806291C (en) 2010-07-23 2023-08-29 President And Fellows Of Harvard College Methods for detecting signatures of disease or conditions in bodily fluids
ITMI20110445A1 (it) 2011-03-22 2012-09-23 Lo Li Pharma Srl Formulazione farmaceutica comprendente inositolo.
US9259410B2 (en) 2014-04-08 2016-02-16 Oculus Innovative Sciences, Inc. Methods of treating polycystic ovarian syndrome using chlorogenic acid and inositol
IN2014MU01312A (zh) 2014-04-09 2015-10-16 Olive Healthcare
ITUA20162575A1 (it) 2016-04-13 2017-10-13 S&R Farm S P A Composizione farmaceutica o nutraceutica per l’uso nel trattamento della sindrome dell’ovaio policistico o di malattie o disturbi correlati ad essa

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1291894A (zh) * 1998-01-27 2001-04-18 英斯麦得制药公司 用于治疗以高胰岛素血症、雄激素过多症、高脂血症和/或排卵停止为特征的代谢性疾病的含d－平性－肌醇的组合物
US20040029784A1 (en) * 2002-01-22 2004-02-12 Hathaway David R. Methods and compositions for treating polycystic ovary syndrome
WO2008155651A2 (en) * 2007-06-20 2008-12-24 Lo.Li. Pharma S.R.L. Inositol for induction of ovulation
WO2013076121A1 (en) * 2011-11-22 2013-05-30 Lo.Li. Pharma S.R.L. Pharmaceutical composition comprising myo-inositol and d-chiro-inositol
EP2875809A1 (en) * 2013-11-26 2015-05-27 Dicofarm Spa Product based on an association of glucomannan and inositol
WO2017187375A1 (en) * 2016-04-29 2017-11-02 Sochim International S.P.A. Composition for the treatment of polycystic ovary syndrome

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
张泽生等: "D-手性肌醇的研究与开发", 《中国食品添加剂》, vol. 3, no. 3, pages 77 - 83 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114159402A (zh) * 2021-12-21 2022-03-11 湖州展望天明药业有限公司 一种不透明植物胶囊及其制备方法
CN117017929A (zh) * 2023-09-11 2023-11-10 山东奥克斯畜牧种业有限公司 一种用于提高采卵效果的组合物及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
RU2020120655A3 (zh) 2021-12-23
CA3083301A1 (en) 2019-05-31
AU2018373174A1 (en) 2020-07-09
US11484540B2 (en) 2022-11-01
TW201924692A (zh) 2019-07-01
MX2020005223A (es) 2020-10-19
JP2021504360A (ja) 2021-02-15
EP3713552A1 (en) 2020-09-30
US20200330495A1 (en) 2020-10-22
AU2018373174B2 (en) 2024-07-25
CN111655245B (zh) 2023-08-08
RU2020120655A (ru) 2021-12-23
BR112020010343A2 (pt) 2020-11-10
JP7257399B2 (ja) 2023-04-13
CA3083301C (en) 2024-05-21
MA50784A (fr) 2020-09-30
WO2019101368A1 (en) 2019-05-31
TWI842684B (zh) 2024-05-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6124411B2 (ja) プロゲステロンを含むモノリシック膣内リングならびにそれらの製造方法および使用
Pierzynski et al. Oxytocin antagonists may improve infertility treatment
Vlahos et al. Dehydroepiandrosterone administration before IVF in poor responders: a prospective cohort study
EP1648382A2 (en) Methods of hormonal treatment utilizing contraceptive regimens with continuous estrogen administration
TWI842684B (zh) 在患有多囊卵巢綜合症的女性受試者中提高胚胎植入率的方法
RU2790696C2 (ru) Способ повышения частоты имплантации эмбриона у субъекта женского пола, страдающего синдромом поликистозных яичников
ES2311599T3 (es) Dosis unica de inhibidores de la aromatasa para tratar la infertilidad.
US20150031775A1 (en) Composition and method for affecting male and female hormone levels
Lunenfeld et al. 4 Induction of ovulation: Historical aspects
McGuire Fertility: Supporting the fertility treatment journey
ES2628709T3 (es) Composición para controlar y mejorar la gametogénesis femenina y masculina.
Racca The Future of endometrial preparation: challenges and opportunities
RU2424817C1 (ru) Способ профилактики и лечения угрозы прерывания беременности у женщин с миомой матки согласно новому взгляду на ее этиопатогенез
Luu et al. Obese Women Exhibit Reduced Inhibin B and Estradiol SecretionFollowing Pulsatile Intravenous FSH Administration
Tab t PRECOCIOUS PUBERTY, CENTRAL (CPP)
Oliva D-chiro-inositol, Vitamin D, and Epigallocatechin Gallate Avoid Surgery in Females with Uterine Fibroids: Two Case Reports
Barwick Advanced management: Medicines used for in-vitro fertilisation (IVF)
Meridis et al. Drugs in reproductive medicine
Vogt-Møller The Therapeutic Application of Vitamin E in Human Clinical Medicine
US20200129573A1 (en) Use of euycoma longifolia extract in alleviating symptoms and/or conditions associated with hormonal imbalance in females
Sterrenburg et al. Drugs in reproductive medicine
Seth et al. Injectable Contraceptives till Date
RU2321403C2 (ru) Способ лечения бесплодия у женщин
Daneshmand et al. The correlation between sonohysterographic infusion volume and tubal status
MXPA06000467A (en) Methods of hormonal treatment utilizing contraceptive regimens with continuous estrogen administration

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant