CN1291894A - 用于治疗以高胰岛素血症、雄激素过多症、高脂血症和/或排卵停止为特征的代谢性疾病的含d－平性－肌醇的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及降低哺乳动物体内血清胰岛素、甘油三酯、胆固醇、游离的和总的睾酮水平,和/或改善排卵,和/或增加孕酮和/或结合球蛋白的性激素的组合物和方法。本发明也涉及治疗以高胰岛素血症、雄激素过多症、高脂血症和/或排卵停止等为特征的代谢性疾病例如多囊卵巢综合症(PCOS)的组合物和方法。

Description

用于治疗以高胰岛素血症、雄激素过多症、高脂血症 和／或排卵停止为特征的代谢性疾病的含D-手性-肌醇的组合物
本发明涉及降低哺乳动物体内血清胰岛素、甘油三酯、胆固醇、游离的和总的睾酮水平，和／或改善排卵，和／或增加孕酮和／或结合球蛋白的性激素的组合物和方法。本发明也涉及治疗以高胰岛素血症、雄激素过多症、高脂血症和／或排卵停止等为特征的代谢性疾病例如多囊卵巢综合症(PCOS)的组合物和方法。
带有慢性排卵停止的雌性哺乳类(其在服用孕酮之后经历戒断出血)，被认为是处于“动情期”，这是由于循环的雄烯二酮的腺外芳构化导致的无周期性的产生雌激素(大量雌酮)。对此失调最常用的术语为“多囊卵巢综合征(PCOS)”和“多囊卵巢病(PCOD)”。
PCOS通过不育症、多毛症、肥胖、闭经或月经过少来表示其特性。当在PCOS病人中发现自发性的子宫出血，就其发作时间、持续性和数量是不可预测的，且有时能使出血更厉害。机能障碍引起的子宫出血通常是由于雌激素的突破。
PCOS，其可以作为常染色体显性或X-环节的特性被传导，原先被描述为以具有扩大的多囊卵巢为特征，但综合征及其伴随的内分泌反常如今已被认为与卵巢内种种病理学发现有联系，一些结果仅在卵巢肥大时才形成，而且没有哪些情况是属于特殊病症的。最通常的发现是一种白的，光滑的，硬化的，带有厚囊的卵巢；在不同闭锁阶段的多重卵泡闭锁，增生鞘和基质，以及罕见或不存在的白体。其它的卵巢有滤囊泡膜细胞增殖，其中卵巢基质是增生的，且可以含有充满了脂质的黄体细胞。于是，PCOS的诊断在临床上基于慢性排卵停止以及不同程度雄激素的过量共存。
在大多数患有PCOS的妇女中，月经初期发生在所预期的时间，但子宫出血的发作时间、持续时间和量是难以预测的。闭经能确保在可变的时间里，虽然初始的闭经发生在一些妇女身上。雄激素体征过度，例如多毛症，通常环绕着月经初期变得明显。
对于慢性排卵停止的起始和持久性所建议的一种机理认为PCOS在肥胖女孩身上是起因于过量的肾上腺机能初现。升高的肾上腺雄激素和肥胖的结合造成了腺外的雌激素形成增加，并导致对LH分泌时无周期性的正性反馈和对FSH分泌的负性反馈。因而，在血浆中LH／FSH的特征比率大于2。于是，增加的LH水平能导致卵巢基质和膜细胞的增生以及雄激素生成的增加，随后其提供更多的外周芳构化的底物，并延长慢性的排卵停止。在PCOS晚期状态，卵巢是产生雄激素的主要部位，但是肾上腺也可以继续分泌过量的雄激素。肥胖愈显著，其后果将持续更长，因为脂肪(肥胖)组织将雄激素芳构化成为雌激素，随后通过正性反馈夸大了不恰如其分的LH释放。
从而，在PCOS中的基本缺陷可看作为一种对下丘脑和垂体不正常信号。事实上，下丘脑-垂体轴对高水平的雌激素产生适应的反应且排卵能用抗雌激素诱发(例如枸橼酸克罗米芬)。血浆内腓呔和抑制素水平的增加可归因于该缺陷持续。
PCOS中基本缺陷是一种不正常信号的概念被来自卵巢的经验证据所支持。更具体讲，患PCOS妇女的卵巢滤泡具有低的芳香酶活性，但当卵胞用FSH处理时正常的芳香酶能被诱导。因而，排卵停止并不是由于卵巢里内在的反常状态，而是FSH缺乏和LH过量的结果。
PCOS的常规治疗是指阻断这种自身存在的循环。这种治疗包括：楔形切除术或口服避孕药以减少卵巢雄激素分泌；减轻体重以减少外周的雌激素形成；或用克罗米芬、人绝经促性腺激素(hMG)或促性腺激素释放因子(LHRH)治疗以提高FSH分泌。
在过去十年里，许多方面妇女受苦于PCOS，其特征表现为高胰岛素血症。患PCOS的肥胖和非肥胖的妇女，比起年令和体重相称的妇女来，更多地得高胰岛素血症。(Ciraldi et al．，J．Clin．Endocrinol．Metab．75：577-583(1992)；Dunaif et al．，J．Clin．Invest．96：801-810
(1995))．高胰岛素血症不仅在美国，而且在其它社会里都是PCOS的一个特征。
例如，在美国、日本和意大利所进行的研究显示出，患PCOS的妇女，当和她们各自相对应的，正常的人群相比较时，都显示出有高胰岛素血症。(Carmina et al．，J． Obstet．Gynecol．167：1807-1812(1992))。这一通过多数民族人群，带有共性的发现提示：在许多被疾病侵袭的妇女中，高胰岛素血症代表了PCOS的基本特征。
更重要的是最近的研究(Nestler etal．，NewEngl．J．Med．335：617-623(1996)；Jakubowicz et al．，J．Clin．Endo．Metab．(1997)(in press)；Dunaif et al．，J． Clin．Endo．Metab．813299-3306(1996))表明：当高胰岛素血症在药理学上降低时(经服用二甲双胍或曲格列酮，或规定饮食的手段)，过量的雄激素浓度被减低。
所有这些观察导致这样结论：潜在的高胰岛素血症的校正，对PCOS患者的临床介入是一个重要指标。
现已发现一些肌醇的异构体，即D-手性-肌醇和它的衍生物及其代谢产物，对哺乳类内分泌和代谢有着显著的影响。更具体讲，当D-手性-肌醇、其衍生物及其代谢产物给患以高胰岛素血症、雄激素过多症、高脂血症和／或排卵停止为特征的病人服用时，能降低血清胰岛素水平、降低血清甘油三酯水平、降低胆固醇水平以及降低游离的和总体的睾酮水平，改善排卵和／或增加孕酮及结合球蛋白的性激素。
从而，本发明第一方面涉及用于降低患有以高胰岛素血症、雄激素过多症、高脂血症和／或排卵停止为特征的代谢性疾病的哺乳动物中血清胰岛素水平、血清甘油三酯水平、血清胆固醇水平、游离的和总体的睾酮水平和／或改善排卵，和／或增加孕酮和／或结合球蛋白的性激素的药物组合物，其包含有效量的D-手性-肌醇或其合适的衍生物或其代谢产物，或含有D-手性-肌醇或其衍生物和代谢产物的化合物，以及可接受的载体。
本发明第二方面涉及降低患有以高胰岛素血症，雄激素过多症，高脂血症和／或排卵停止为特征的代谢性疾病的哺乳动物中血清胰岛素水平、血清甘油三酯水平、血清胆固醇水平、游离的和总体的睾酮水平和／或改善排卵，和／或增加孕酮和／或结合球蛋白的性激素的方法，该方法包括给予哺乳动物服用有效量D-手性肌醇，或其合适的衍生物或其代谢物，或含D-手性-肌醇或其衍生物，或代谢产物的组合物。
本发明第三方面涉及用来治疗患有以高胰岛素血症，雄激素过多症，高脂血症和／或排卵停止为特征的哺乳动物代谢性疾病的组合物，其含有效量的D-手性-肌醇或其合适的衍生物或其代谢产物，或含有D-手性-肌醇或其衍生物或代谢物的组合物及可接受载体。
本发明第四方面涉及治疗患有以高胰岛素血症，雄激素过多症，高脂血症和／或排卵停止例如多囊卵巢综合征为特征的哺乳动物代谢性疾病的方法，其包括将有效量D-手性-肌醇或其合适的衍生物或其代谢产物，或含有D-手性-肌醇或其衍生物或其代谢产物的组合物给予所需哺乳动物的步骤。
可以理解：前面的一般性叙述及下面详细描述仅仅是示范性和说明性的，并是对所要求的本发明提供的进一步解释。
图1是显示对75克葡萄糖负载的受试妇女经D-手性-肌醇治疗4-8周后，胰岛素反应为72％降低(曲线下的面积)的图。
图2是显示受试妇女经D-手性-肌醇治疗4-8周后，空腹时总睾酮为39％降低的图。
图3是显示受试妇女经D-手性-肌醇治疗4-8周后，空腹时结合球蛋白的性激素为90％增加的图。
图4是显示受试妇女经D-手性-肌醇治疗4-8周后，游离睾酮(计算值)为62％降低的图。
图5是显示受试妇女经D-手性-肌醇治疗4-8周后，甘油三酯为42％减少的图。
图6是显示受试妇女经D-手性-肌醇治疗4-8周后，排卵率为93％的图。
在第-个优选实施方案中，本发明涉及用于降低哺乳动物中血清胰岛素水平、血清甘油三酯水平、血清胆固醇水平、游离的和总体的睾酮水平和／或改善排卵，和／或增加孕酮和／或结合球蛋白的性激素的组合物和方法，该哺乳动物患有以高胰岛素血症，雄激素过多症，高脂血症和／或排卵停止为特征的代谢性疾病。
本发明的组合物包括有效量的D-手性-肌醇，或其合适的衍生物或其代谢产物，或含有D-手性肌醇或其衍生物，或其代谢产物的组合物，和可接受的载体。优选本发明组合物包含有效量的D-手性-肌醇，或含有D-手性-肌醇的组合物。
本发明方法包括将有效量的D-手性-肌醇或其合适的衍生物或其代谢产物，或含有D-手性-肌醇，或衍生物，或其代谢产物的组合物给予所需哺乳动物的步骤。优选本发明方法包括将有效量的D-手性-肌醇或含D-手肌醇的组合物给予哺乳动物的步骤。
当本发明组合物优选包含D-手性-肌醇或含有D-手性-肌醇的组合物时，D-手性-肌醇合适的衍生物和／或其代谢产物，或者含有D-手性-肌醇衍生物或其代谢产物的组合物也可使用。
本文所用D-手性-肌醇的“合适衍生物或代谢产物”是基于或衍生自D-手性-肌醇部分的化合物。D-手性-肌醇的合适衍生物和代谢产物的例证性例子包括(但不限于)如下：D-手性-肌醇磷酸酯(盐)；D-手性-肌醇酯，优选乙酸酯；D-手性-肌醇醚，优选低级烷基醚；D-手性-肌醇乙缩醛；以及D-手性-肌醇缩酮。
本文所用的含有D-手性-肌醇的组合物是含有D-手性-肌醇部分的任何组合物。含有D-手性-肌醇的组合物例证性实例包括以下物质(但不局限于此)：含有D-手性-肌醇以及一个或多个另外糖如葡萄糖、半乳糖胺和甘露糖，或其衍生物，例如，葡糖胺、半乳糖胺和甘露糖醇的多糖；D-手性-肌醇磷脂；带有一或多个金属离子的D-手性-肌醇的复合物或螯合物等。
本发明组合物的活性成分(即D-手性-肌醇或合适的衍生物及其代谢产物，或者含有D-手性-肌醇或衍生物或其代谢产物的组合物)可被单独使用或与一或多个另外的活性成分混合使用。例如，本发明第一方面的组合物可以包括D-手性-肌醇以及含D-手性-肌醇的组合物。
本文所用的“可接受的载体”是无毒的固体、半固体或液体填料、稀释剂、包封材料、或为本领域技术人熟知的用于药物的任何类型的配方助剂。
当给予哺乳类服用时，本发明组合物可以通过口服、直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内给药；局部给药(如粉剂、油膏、滴剂或经皮贴片)；颊给药；或者口腔或鼻腔喷雾给药。优选本发明组合物口服给药，例如以片剂或胶囊形式。
本文所用的术语“肠胃外”指包括静脉、肌肉、腹膜内、胸骨内、皮下及关节内注射和输注的给药方式。
本发明的组合物也适合于缓释系统给药。合适的缓释组合物的实例包括，半渗透性的、具有一定形状的聚合物基质，例如薄膜或微胶囊。缓释基质包括多聚交酯(U．S．Pat．No．3，773，919，EP 58，481)，L-谷氨酸和γ-乙基L-谷氨酸酯的共聚物(Sidman et al．，Biopolymers 22：547-556(1983))，聚(甲基丙烯酸-2-羟乙酯)(Langer et al．，J．Biomed．Mater．Res．15：167-277(1981)；以及Langer，chem．Tech．112：98-105(1982))，乙烯乙酸乙烯酯(Langer et al．)或聚-D-(-)-3-羟基丁酸(EP 133，988)。
缓释组合物也包括采用脂质体陷入的组合物。含有一或多个本发明化合物的脂质体可以用已知的方法制备：DE 3，218，121；EPstein etal．，Proc．Natl．Acad．Sci．(USA)82：3688-3692(1985)；Hwanget al．，Proc．Natl．Acad． Sci．(USA)77：4030-4034(1980)；EP52，322；EP 36，676；EP 88，046；EP 143，949；EP 142，641；JapanesePat．Appl．83-118008；U．S．Pat．Nos．4，485，045和4，544，545；EP102，324．在通常情况下，脂质体具有小的(约200-800埃)单层型，其中脂含量大于约百分之30mol胆固醇，所选择的比例以最适宜的疗法作调整。
为了在一个实施方案中进行肠胃外给药，本发明组合物通常将有效量的所需纯度的活性成分，与可用载体混合配成单位剂量的注射剂型(溶液、悬浮液或乳剂)，可用载体是指在所需剂量和浓度下使用时对接受者无毒且与制剂中其它组分可以相容。例如，制剂优选不包括强氧化剂和其它已知的对活性成分有害的化合物。
一般讲，制剂可通过活性成分与液态载体或精细分开的固态载体或两者均匀而密切地接触而制备。然后，如有需要，将产物定形为所需的制剂。当载体是肠胃外用的载体，则优选与接受者的血等渗的溶液。这种载体赋形剂包括水、盐水、林格溶液以及右旋糖溶液。非水性赋形剂，如不易挥发的油和油酸乙酯以及脂质体也是可用的。
载体可适当地含有少量添加剂，如能提高等渗性及化学稳定性的物质。这样的物质对接受者在所用的剂量和浓度下是无毒的，并包括缓冲剂，例如，磷酸盐、枸橼酸盐、琥珀酸盐、乙酸以及其它有机酸或其盐；抗氧剂，如抗坏血酸；低分子量(少于大约10个残基的)多肽类，例如，聚精氨酸或三肽；蛋白质类，如血清白蛋白，明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；氨基酸类，如甘氨酸、谷氨酸、天冬氨酸，或精氨酸；单糖、二糖和其它包括纤维素或其衍生物在内的碳水化合物，葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合物，如EDTA；糖醇类，如甘露糖醇或山梨糖醇；抗衡离子，如钠，和／或非离子表面活性剂，如聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯、泊洛沙姆，或聚乙二醇(PEG)。
本发明组合物典型地是在赋形剂中，以活性成分浓度大约为1mg／ml至240mg／ml，优选30-120mg／ml进行配制。
应理解根据所用具体活性成分使用前述赋形剂、载体或稳定剂会导致形成盐。
通常本发明的组合物作为溶液或重组的冷冻干燥制剂被储存在单或多剂量的容器内，例如，封口的安瓶或小瓶内。作为冰冻干燥制剂的一个例子，10毫升小瓶充有5毫升无菌过滤的1％(w／v)水溶液，生成的混合物被冰冻干燥。输注溶液可通过用抑菌的“注射用水”重组冰冻干燥的组合物而制备。
本发明的组合物在符合“良好药物生产”(good medicalpractice，GMP)，考虑到个体的临床情况，特别是用了活性成分后治疗的副作用，组合物的输送部位，给药方法，给药时间表以及医师熟知的其它因素下配制并定量。鉴于如此的考虑来决定用于本发明目的活化成分“有效量”。本领域技术人员根据经验可容易地确定具体患者的适宜“有效量”。选择恰如其分的剂量的关键因素是根据测量得到的结果，例如，病人体内的血清胰岛素水平、血清甘油三酯水平、血清胆固醇水平、游离的和总睾酮水平，和／或排卵，和／或孕酮，和／或结合球蛋白的性激素的增加或降低。所需要观察变化的治疗时间的长短以及在治疗后产生反应的时间间隔取决于所期效果而加以变化。
作为总体计划，每个剂量服用的活性成的总有效量为约为1mg／公斤／天至1000mg／公斤／天(按照哺乳动物病人的体重)，如上所述，虽然这要以具体治疗为条件。优选对人类讲该剂量至少是1mg／公斤／天，更优选约为2至20mg／公斤。
在大多数优选实施方案中，本发明组合物按照本专业技术人员已知的方法制成口服给药的制剂。例如，为了获得可口的制剂，将活性成分与甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂结合。用于口服给药的片剂、胶囊、粉剂、粒剂等可以含有与可接受的添加剂或赋性剂混合的活性成分。这些剂型可通过将活性成分与一或多种添加剂和赋形剂例如惰性稀释剂、成粒剂、崩解剂、粘合剂和／或润滑剂在合适条件下混合制得。
可以接受的添加剂和赋形剂是本领域技术人员已知的(见例如，Remington’s Pharmaceutical Sciences，18th ed．，A．Gennaro，ed．，Mack Publishing Company，Easton，Pennsylvannia  (1990))。作为例证，在口服组合物中可接受的添加剂和赋形剂的实例包括(但不限于)：水、非脂性干牛奶、麦芽糊精、食糖、谷物浆、酪蛋白酸钠、大豆蛋白分离物、酪蛋白酸钙、枸橼酸钾、枸橼酸钠、磷酸三钙、氯化镁、氯化钠、卵磷脂、氯化钾、氯化胆碱、抗坏血酸、氢氧化钾，例如，碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙、角叉菜胶、维生素E、硫酸锌、硫酸亚铁、烟酰胺、生物素、维生素A、泛酸钙、葡萄糖酸铜、硫酸镁、维生素K、碘化钾、叶酸、维生素D、香草醛、可可、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯80(吐温80)、吐温60、氧化镁、核黄素、吡哆素盐酸盐(维生素B6)、维生素B12、天冬甜素、维生素B1、纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸盐、聚氧乙烯山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、阿拉伯树胶、黄蓍胶、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、明胶、碳酸钙、磷酸钙、高岭土、淀粉等。
当用于口服时，本发明组合物优选含有大约1mg到大约1200mg活性成分。在D-手性-肌醇(DCI)的情况中，本发明组合物优选含有大约10mg到大约900mgDCI，更优选大约100mg到大约300mg。
本发明第二个实施方案涉及用来治疗患有以高胰岛素血症，雄激素过多症，高脂血症和／或排卵停止(即多囊卵巢综合征，PCOS)为特征的哺乳类代谢性疾病的药物组合物及方法。
在该方案中，本发明组合物包括有效量的D-手性-肌醇或其合适的衍生物或其代谢产物，或者含有D-手性-肌醇，或其衍生物或代谢产物的组合物，以及可接受的载体。优选本发明组合物包含D-手性-肌醇。
本发明的方法包括将有效量D-手性-肌醇或其合适的衍生物或其代谢产物，或者含有D-手性-肌醇，或其衍生物，或其代谢物的组合物给药于所需哺乳动物。优选本发明方法包含给予哺乳动物服用有效量D-手性-肌醇的步骤。
以下实施例仅仅作为例证，并不打算限制由附加的权利要求所定义的本发明范围。它对本专业技术人员者是显而易见的，在不离开本发明范围和精神的前提下，能够对本发明的方法作出改良和变更。于是，本发明覆盖了对该发明的改良和变更，只要在附加的权利要求及其相等内容范围内。
在此涉及到的所有专利和出版物明确地插入本文作为参考。
实施例
D-手性-肌醇(DCI)的临床研究在被诊断为多囊卵巢综合征的肥胖妇女身上进行。14名妇女接受DCI(1200mg／天)；15名妇女接受安慰剂6-8周。口服葡萄糖作耐受性试验在开始时(先于治疗研究)以及研究终了时进行。在研究起始和终了时，也测定了代谢参数。血清孕酮水平在整个研究过程中每周测定一次。研究结果总结如下：
·接受DCI的妇女中，胰岛素对葡萄糖负载的反应(浓度曲线下的面积)显著地(p=0．0032)降低72％。与基准线比较，接受DCI的妇女，2小时后葡萄糖血清胰岛素水平显著地(p=0．003)降低104μU／ml(68％降低)，但接受了安慰剂的妇女并没显著地降低。
·接受DCI的14名妇女中，13名(93％)排卵，而接受安慰剂的15名妇女中，仅4名(27％)排卵(p＜0．001)。
·接受DCI的妇女，总睾酮的水平显著地降低39％(p=0．0045)，但接受安慰剂的妇女(p=0，8320)并不减少。
·接受DCI的妇女，游离睾酮的水平显著地降低62％(p＜0．0001)，但接受安慰剂(p=0．6102)的妇女并不降低。
·接受DCI的妇女，结合球蛋白的性激素水平增高90％(p=0．0003)，但接受安慰剂的妇女并不增加(p=0．5477)。
·接受DCI的妇女，甘油三酯显著地降低42％(p=0．0012)，但接受安慰剂(p=0．7775)的妇女并不降低。

Claims (11)

1．在患有以高胰岛素血症、雄激素过多症、高脂血症和／或排卵停止为特征的代谢性疾病的哺乳动物中用以降低血清胰岛素，甘油三酯，胆固醇和／或游离的和总体睾酮水平，和／或改善排卵，和／或增加孕酮和／或结合有球蛋白的性激素的方法，该方法包括给予哺乳动物有效量的D-手性-肌醇或其衍生物或其代谢产物，或者含有D-手性-肌醇或其衍生物或其代谢产物的组合物。
2．按照权利要求1的方法，其中上述衍生物或D-手性-肌醇代谢产物选自D-手性-肌醇磷酸酯、D-手性-肌醇酯、D-手性-肌醇醚、D-手性-肌醇乙缩醛和D-手性-肌醇缩酮。
3．按照权利要求1的方法，其中给予D-手性-肌醇。
4．按照权利要求1的方法，其中所述含有D-手性-肌醇的组合物选自，含有D-手性-肌醇、D-手性-肌醇磷脂的多糖以及络合物，或带一个或几个金属离子的D-手性-肌醇的螯合物。
5．治疗多囊卵巢综合征的方法，其包括对所需哺乳动物给予有效量D-手性-肌醇或其衍生物或D-手性-肌醇的代谢产物，或含有D-手性-肌醇的组合物。
6．按照权利要求5的方法，其中所述的D-手性-肌醇衍生物或其代谢产物选自D-手性-肌醇磷酸酯、D-手性-肌醇酯、D-手性-肌醇醚、D-手性-肌醇乙缩醛和D-手性-肌醇缩酮。
7．按照权利要求5的方法，其中给予D-手性-肌醇。
8．治疗多囊卵巢综合症的药物组合物，包括有效量的D-手性-肌醇或D-手性-肌醇的衍生物或其代谢产物，或者含有D-手性-肌醇或其衍生物或其代谢产物的组合物，以及可接受的载体。
9．权利要求8的药物组合物，其中所述组合物包含D-手性-肌醇。
10．在患有以高胰岛素血症、雄激素过多症、高脂血症和／或排卵停止为特征的代谢性疾病的哺乳动物中用以降低血清胰岛素，甘油三酯，胆固醇和／或游离的和总体睾酮水平，和／或改善排卵，和／或增加孕酮和／或结合有球蛋白的性激素的药物组合物，所述组合物包含有效量的D-手性-肌醇或衍生物或其代谢产物，或者含有D-手性-肌醇或其衍生物，或其代谢产物的组合物，以及可接受的载体。
11．权利要求10的药物组合物，其中所述组合物包含D-手性-肌醇。
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