TW572756B - Compositions and methods for treating metabolic diseases characterized by hyperinsulinemia, hyperandrogenism, hyperlipidemia and/or anovulation - Google Patents

Description

572756 A7 B7 五、發明説明（1 ) 發明範圍 本發明係關於降低哺乳動物血淸胰島素、三酸甘油酯 、膽固醇、及/或自由及總睪（甾）酮含量、及/或促進 排卵、及/或增加孕酮及/或性荷爾蒙結合球蛋白的組成 物和方法。本發明亦關於用以治療具有血內胰島素過多、 血內雄激素過多、血內類脂質過多及/或排卵停止等特徵 之代謝疾病（例如：多囊性卵巢症·候群）的組成物和方法 〇 發明背景 罹患有慢性排卵停止之雌性哺乳動物在服用孕酮後會 發生出血停止的現象，此”動情期”的狀態係由於在腺體 外芳化循環系統之男性酯酮非週期性的產生動情激素（主 要是雌素酮）。此病症最常用的名稱爲”多囊性卵巢症候 群” （P C〇S )以及”多囊性卵巢疾病” （P c〇D ) 〇

經濟部中央標準局員工消費合作社印I P C〇S之特徵是不孕、多毛症、肥胖、及閉經或月 經來潮次數過少。當P C 0 S之病人子宮出血時，無法預 測開始出血的時間、出血時間、以及出血量，有時會有嚴 重的出血。不正常的子宮出血通常由大量的動情激素所造 成。 P C 0 S之傳播係經體染色體顯性遺傳或X染色體性 聯遺傳，其原有的特徵爲卵巢增大、多囊，但是，目前已 知此類症候群及其倂發的內分泌失調與各種在卵巢上發現 -4- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 572756 A7 B7_ 五、發明説明έ ) 的病理狀態有關，其中只有某些病狀會導致卵巢增大，且 沒有任一病狀是此種疾病特有的。最常觀察到之現象是白 色、平滑、厚膠囊式的硬卵巢、各種閉鎖期中的多重瀘泡 囊胞、外膜及基質增殖、以及含有微量的或沒有白體。發 生在卵巢上的其他現象尙有卵巢基質增殖的卵巢內膜增生 ’並可能含有負載著脂質的黃體細胞。因此P C 0 S的臨 床診斷係基於慢性排卵停止以及不伺程度的過量雄性素同 時存在下產生的結果。 大多數的P C〇S婦女，初潮如期來臨，但子宮出血 的開始、時間以及含量則無法預測。雖然有些婦女爲原發 性閉經（primary amenorrhea )，不過婦女閉經的時間各有 不同。雄性素過多之特徵（例如：多毛症）通常是初潮將 至的徵象。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 一種對於啓動並持續慢性排卵停止所提出的機制曾建 議P C 0 S係起因於肥胖女子其腎上腺皮質功能初昇提高 。腎上腺雄性素上升以及肥胖之結果使腺體外動情激素形 成增加，並導致非週期性L Η分泌的正回饋以及F S Η分 泌的負回饋，致使血漿中固有之L H / F S Η比例大於2 。增加L Η含量可導致卵巢基質及囊細胞的增生以及增加 雄性素產量，結果對周圍芳化作用提供更多的受質以及持 續的慢性排卵停止。在P C〇S的進階期時，卵巢是生產 雄性素的主要位置，但是腎上腺仍可繼續分泌過量的雄性 素。肥胖度越高，此效應持續越久，因爲脂肪組織可將雄 性素環化成動情激素，經由正回饋而使不適當的L Η釋放 -5- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 572756 A7 B7 五、發明説明6 ) 擴大。 因此，P C〇S的基本缺陷對下視丘及腦下腺而言爲 不適當的信號。事實上下視丘-腦下腺軸線對於高含量之 動情激素會有適當的反應’且排卵反應可用抗動情激素引 發，例如：檸檬酸柯米分酯（cl 〇 mi phene )。增加血漿中 的腦內啡及抑制素含量則會使此缺陷持續。 P C〇S之基本缺陷是一種不適當的信號，此觀念可 由在卵巢上的實驗證據支持。更明確的說’ P C 0 S婦女 的卵巢濾泡芳構化酶活性低’但將濾泡用F S Η處理後可 引發正常的芳構化酶。因此排卵停止與卵巢內生性異常並 無關聯，而是由於F S Η缺少以及L Η過量之故。 傳統上對P C〇S之治療是直接中斷此自續性週期。 此治療包括：採用楔形切除手術或口服避孕藥以減少卵巢 雄性素的分泌；減重以減少週邊動情激素的形成；或用柯 米分（clonnphene )、人類更年期促性腺激素（h M G ) 、或L H R Η (性腺激素釋放激素）治療以增加F S Η的 分泌。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在過去十年間，明顯的有許多婦女患有特徵爲血內胰 島素過多之P C 0 S。與年齢及體重相近的正常婦女相較 之下，患有P C 0 S之肥胖及非肥胖婦女其血胰島素含量 較高（Ciraldi et al·，J. Clin. Endocrinol. Metab. 75:577-583 (1992);Dunaif et aL, J. Clin. Invest. 9 6 : 8 0 1 — 810(1995))。不僅在美國，在其他地區之 P C〇S患者亦有血內胰島素過多之特徵。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 6 _ 572756 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明4 ) 例如，在美國、日本及義大利進行的硏究顯示，患有 P C〇S之婦女與常人相較之下全部顯示血內胰島素過多 (Carmine et al., J. Obstet. Gynecol. 1 6 7:1 8 0 7 — 1 8 1 2 ( 1 9 9 2 ))。此常見之發現跨越許多種族， 代表血內胰島素過多是許多患有P C 0 S之婦女的基本現 象。 更重要者，最近硏究（Nestle ret al.，New Engl. J. Med. 335:6 1 7-623 ( 1 996);Jakubowicz et al., J. Clin. Endo. Metab. ( 1 997)(in press) ;Dunaif et al., J. Clin. Endo. Metab. 81 : 3299 — 3306 (1996))顯示，在用藥 物方式以麥弗明（metformin)或尊基酮（troglitazone)、 或用飮食方式降低血內過多之胰島素時，過量之雄性素濃 度亦隨之減少。 所有此類之觀察所得到的結論是臨床上治療P C〇S 的重要目標在於修正血內胰島素過多的現象。 發明摘要 據發現某些肌醇之同分異構物（明確言之爲D -手肌 醇及其衍生物和代謝物與一種內含D -手-肌醇或其衍生 物或代謝物之化合物）其對哺乳動物之內分泌及代謝具有 顯著的效應。更明確的說，對患有代謝疾病（其特徵爲血 內胰島素過多、血內雄激素過多、血內類脂質過多及/或 排卵停止）之病人投用D -手-肌醇及其衍生物和代謝物 與一種內含D -手-肌醇或其衍生物或代謝物之化合物時 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 572756 A7 B7 五、發明説明g ) ，能減少血淸胰島素含量、減少血淸三酸甘油酯含量、減 少血淸膽固醇含量、減少自由及總睪（甾）酮含量、促進 排卵及/或增加孕酮以及性荷爾蒙結合球蛋白。 據此，本發明的第一具體實施例係關於一種可使患有 代謝疾病（其特徵爲血內胰島素過多、血內雄激素過多、 血內類脂質過多及/或排卵停止）之哺乳動物的血淸胰島 素含量降低、血淸三酸甘油酯含量降低、血淸膽固醇含量 降低、自由及總睪（甾）酮含量降低及/或促進排卵及/ 或增加孕酮及/或性荷爾蒙結合球蛋白的組成物，其中包 括有效量之D -手-肌醇或其適當衍生物或代謝物、或一 種內含D -手-肌醇或其衍生物或代謝物之化合物、以及 可接受的載劑。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明第二個具體實施例係關於一種可使患有代謝疾 病（其特徵爲血內胰島素過多，血內雄激素過多，血內類 脂質過多及/或排卵停止方法）之哺乳動物的血淸胰島素 含量降低、血淸三酸甘油酯含量降低、血淸膽固醇含量降 低、自由及總睪（甾）酮含量降低及/或促進排卵及/或 增加孕酮及/或性荷爾蒙結合球蛋白之方法，其中包括對 哺乳動物投用有效量之D -手-肌醇或其適當衍生物或代 謝物、或一種內含D -手-肌醇或其衍生物或代謝物之化 合物的步驟。 本發明第三個具體實施例係關於一種可治療哺乳動物 代謝疾病（其特徵爲血內胰島素過多、血內雄激素過多、 血內類脂質過多及/或排卵停止，例如··多囊性卵巢症候 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) 一 572756 A7 B7 五、發明説明έ ) 群）之 衍生物 代謝物 本 謝疾病 內類脂 )之方 有效量 內含D 以 僅作解 組成物 或代謝 之化合 發明第 (其特 質過多 ，其中包含有效 物、或一種內含 物、及可接受的載劑。 四個具體實施例係關於一種治療哺乳動物代 徵爲血內胰島素 及/或排卵停止 量之D -手-肌醇或其適當 D -手-肌醇或其衍生物或 過多、血內雄激素過多、血 ，例如：多囊性卵巢症候群 法，其中包含的步驟係對須要治療之哺乳動物投用 之D -手-肌醇或其適當衍生物或代謝物、或一種 ―手― 肌醇或其衍生物 上之一般描述及以下之 釋及對本發明申請專利範圍提供進一步的說明 或代謝物之化合物。 詳細描述係僅旨於示範，並 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .€衣· 圖形簡述 圖1顯示接受了四至八週D -手-肌醇治療後的實驗 婦女在7 5 g葡萄糖負載後其胰島素反應（曲線下之面積 )減少了 7 2 %。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 圖2顯示接受了四至八週D —手-肌醇治療後的實驗 婦女在禁食後其睪（甾）酮總量減少了 3 9 %。 圖3顯示接受了四至八週D -手-肌醇治療後的實驗 婦女在禁食後其性荷爾蒙結合球蛋白增加了 9 0 %。 圖4顯示接受了四至八週D —手-肌醇治療後的實驗 婦女其自由睪（甾）酮量（計算量）減少了 6 2 %。 圖5顯示接受了四至八週D -手-肌醇治療後的實驗 婦女其三酸甘油酯減少了 4 2 %。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -9- 572756 A7 B7 五、發明説明f ) 圖6顯示接受四至八週D -手-肌醇治療的實驗婦女 排卵率爲9 3 %。 較佳具體實施例的描述 首先，本發明的較佳具體實施例係關於使患有代謝疾 病（其特徵爲血內胰島素過多，血內雄激素過多，血內類 脂質過多及/或排卵停止）之哺乳動物降低血淸胰島素含 量、降低血淸三酸甘油酯含量、降低血淸膽固醇含量、降 低自由及總睾（甾）酮含量、及/或促進排卵及/或增加 孕酮及/或性荷爾蒙結合球蛋白之組成物及方法。 本發明的組成物包含有效量之D -手肌醇、或其適當 的衍生物或代謝物、或一種內含D -手-肌醇或其衍生物 或代謝物之化合物、及可接受的載劑。較佳之本發明的組 成物包含有效量之D -手-肌醇或內含D -手-肌醇之化 合物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本發明的方法包含對有其需要之哺乳動物投用有效量 之D -手-肌醇或其適當的衍生物或代謝物、或一種內含 D -手-肌醇或其衍生物或代謝物之化合物的步驟。本發 明之較佳方法包含對有其需要之哺乳動物投用有效量之D 一手一肌醇或內含D -手-肌醇之化合物。 本發明的組成物以包含D -手一肌醇或內含D —手-肌醇之化合物較佳，不過尙可使用D -手-肌醇的適當衍 生物及/或代謝物、或一種內含D -手-肌醇衍生物或代 謝物之化合物。 10- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 572756 Α7 Β7 五、發明説明έ ) 本文中D -手-肌醇之”適當的衍生物或代謝物”是 指以D -手-肌醇部份爲底質或來自D -手一肌醇部份之 化合物。D -手肌醇的適當衍生物及代謝物之實例包括（ 但非限於）下列：D -手一肌醇磷酸酯；D -手一肌醇酯 類，較佳者爲乙酸酯；D -手-肌醇醚類，較佳者爲低碳 數之烷基醚類；D -手-肌醇乙縮醛；及D -手一肌醇縮 酮。 本文之”內含D -手-肌醇之化合物”是指任何含有 D -手-肌醇部份之化合物。含D -手-肌醇之化合物的 實例包括（但非限於）以下：內含D -手-肌醇及一種或 多種添加的糖類（例如：葡萄糖、半乳糖及甘露糖）或其 衍生物（例如：葡糖胺、半乳糖胺及甘露糖醇）之多醣； D-手—肌醇磷脂；及D-手一肌醇與一種或多種金屬離 子形成之絡合物或螯合物之類。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本發明組成物（即D -手-肌醇或其適當的衍生物或 代謝物、或內含D -手-肌醇之化合物、或其衍生物或代 謝物）中之活性成分可單獨使用或與一種或多種添加的活 性成分混合使用。例如，依據本發明第一個具體實施例之 組成物可爲包括D -手-肌醇及內含D -手-肌醇之化合 物的混合物。 本文之”可接受的載劑”是精於此技藝之專業人士所 熟知的醫藥學用無毒固體、半固體或液體的充塡劑、稀釋 劑、封膠材料或任何型式之調配輔助劑。 在對哺乳動物投藥時，本發明的組成物可以口服、直 -11 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 572756 A7 B7 五、發明説明6 ) 腸、非經腸、腦池內、陰道內、腹腔內、局部（以散劑、 軟膏、點滴或經皮的貼片的形式）、口頰的方式投用或作 爲口服或鼻腔噴霧。本發明組成物之較佳方式是口服投藥 (例如以藥片或膠囊之形式）。 本文之”非經腸的”係指投藥的模式，包括：靜脈內 的、肌肉內的、腹腔內的、胸腔內、皮下的及關節內的注 射及塡入。 本發明組成物亦適用於長效系統投藥。長效組成物的 適當實施例包括：成型形式之半滲透聚合物基質，例如： 薄膜、或微膠囊。長效的基質包括：聚減水乳酸（u. s. Pat. Νο·3，773，919、ΕΡ 58，481) 、L 一麩胺酸及r 一乙基一 L 一麩胺酸酯的共聚物（ Sidman et al., Biopolymers 22 : 547 — 556 ( 1983))、聚（甲基丙烯酸2 —羥乙基酯）（Larger et al.,J. Biomed. Mater. Res. 15 : 167 — 277 ( 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 9 8 1 )，及 Langer，Chem.Tech · 1 2 : 9 8 — 1 0 5 (1982))、乙酸乙二乙烯酯（Larger et al.)或聚一 D— (-）-3-羥基丁酸（EP 133，988)。 長效組成物亦包括以微脂粒包覆的化合物。內含一種 或多種本發明化合物之微脂粒可用已知的方法製備，參見 :DE 3,218,121;Epstein et al.,Proc. Natl. Acad Sci. (USA) 82:3688 — 3692(1985) ； Hwang et al.，Pi*oc. Natl. Acad· Sci. (TJSA) 77 :4030-4 0 3 4 ( 1 9 8 0 ) ;EP 52，322; -12- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 572756 A7 _________B7_ 五、發明説明彳0 ) EP 36，676;EP 88，〇46; EP 143’949;EP 142，641; Japanese

Pat. Appl. 83-118008 ； U.S. Pat. Nos. 4，485，〇45 and 4，544，545;及 E P 1 0 2，3 2 4。一般而言，微脂粒是小的（約 2 0 0 — 8 0 0 Angstroms )單層形式，其中脂質含量約 含有高於3 0莫耳百分比之膽固醇·，選擇的部份可經調整 以達最適的治療。 在作爲非經腸投藥之具體實施例中，本發明之組成物 一般係將有效量之適當純度下的活性成分與可接受的載劑 (即在所採用的劑量及濃度下對接受體無毒性、並與調配 物中的其他成分相容者）混合而配製成注射用之單位劑量 形式（溶液、懸浮液或乳狀液）。例如，配方中最好不含 強氧化劑及其他已知會使活性成分變質之化合物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 一般而言’製備調配物時須將活性成分與液體載劑或 細粒的固體載劑、或二者迅速並均勻地接觸。其後可視需 要將產物製成所要的調配物。當載劑爲非經腸用的載劑時 ’宜使用與接受者之血液等張的溶液較佳。此載劑賦形藥 之貫例包括：水、生理食鹽水、林格氏（Ringer )液、及 葡萄糖溶液。亦可使用非水溶性載劑賦形藥，例如：固定 比例的油類及油酸乙酯、及微脂粒。 載劑中可適量地含有少量添加劑，例如：可提高等張 性及化學穩定性之物質。此物質在此劑量及濃度下對接受 者而言係不具毒性的，其並可包括緩衝溶液，例如··磷酸 本紙張尺度適财關家縣（CNS ) A4規格（21GX297公釐) 7Z ~ 572756 A7 B7 五、發明説明纟1 ) 鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、乙酸及其他有機酸或其鹽類； 抗氧化劑，例如：抗壞血酸；低分子量（少於十個殘基） 之聚肽，例如：聚精胺酸或三胺；蛋白質，例如：血淸白 蛋白、明膠、或免疫球蛋白；親水性之聚合物，例如：聚 乙烯基吡咯烷酮；胺基酸，例如：甘胺酸、麩胺酸、天門 冬胺酸、或精胺酸；單醣、雙醣、及其他碳水化合物包括 纖維素或其衍生物、葡萄糖、甘露糖、或糊精；螯合劑， 例如：E D T A ;醣醇類，例如：甘露糖醇或山梨醇；反 離子，例如：鈉離子；及/或非離子性界面活性成分，例 如：聚花楸酸酯、玻若體（poloxamers)或P E G。 以此類賦形藥調製本發明組成物時，其活性成分的濃 度約爲1 mg/mL至240 mg/rnL，較佳者 爲30至120 mg/mL。 不可諱言地，在使用了上述之某些賦形劑、載劑、或 穩定劑後，鹽類可能會視其活性成分上特定的取代基而形 成。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本發明之組成物一般可貯存於單劑或複劑給藥容器（ 例如：密封的安瓿或藥水瓶）內作爲供重組用之水溶液或 冷凍乾燥調配物。冷凍乾燥調配物之實例爲將5 m L經過 濾滅菌之1 % ( w/ v )水溶液充塡在1 〇 m L藥水瓶內 ’並將所產生的混合物加以冷凍乾燥。製備注射用溶液時 可利用無菌注射用水來重組冷凍乾燥組成物。 調製本發明組成物及其劑量時，係依照優良之醫療方 式視各病人之臨床狀況（特別是以活性成分治療之副作用 14 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 572756 A7 _B7 五、發明説明彳2 ) )、組成物之遞送部位、投藥方法、投藥日程及其他開業 醫師已知的因素而定。測定本發明活性成分之”有效量” 時係以此等目的考量。精於此技藝之專業人士可對特定之 病人依實驗而測定出適當的”有效量”。 選擇適當劑量所依據之關鍵因素，係基於（例如）將 病人的血淸胰島素含量、血淸三酸甘油酯含量、血淸膽固 醇含量、自由及總睪（甾）酮含量及/或排卵及/或孕酮 及/或性荷爾蒙結合球蛋白予以提高或減少的結果。供觀 察變化所需之治療時間及在治療後待其生效的區間則視所 要求的效果而有所不同。 一般而言，各投劑中的活性成分之總有效量約在介於 1 mg/kg/天至 1，〇〇〇 mg/kg/天之哺 乳動物病患體重之間，不過仍須視治療之目的而定。更佳 者’此劑至少爲1 m g / k g /天，對人類而言以介於 約2至20 mg/kg/天最佳。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於最佳的具體實施例，本發明的組成物是依據精於此 技藝之專業人士熟知的方法調製成口服藥。例如，活性成 分可與適當的甜味劑、風味劑、著色劑及保存劑混合而得 到美味的製劑。口服用的藥片、膠囊、散劑、顆粒等可爲 含有活性成分與可接受之添加劑及賦形劑之混合物。製備 此類形式時是在適當的條件下將活性成分與一種或多種添 加劑及賦形劑（例如：惰性稀釋劑、粒化劑、崩解劑、結 合劑及/或潤滑劑）混合。 可接受的添加劑及賦形劑爲精於此技藝之專業人所熟 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） .hc „ — 572756 A7 B7 _ 五、發明説明ί3 ) 知（參見如 Remington's Pharmaceutical Sciences，18th ed·，A. Gennaro，ed.，Mack Publishing Company,Easton,Pennsylvania ( 1 9 9 0 )) 。口服用組成物可接受的添加劑及賦形劑之 實例包括（但非限於）：水、脫脂奶粉、麥芽糖糊精、醣 類、玉米糖漿、酪蛋白鈉、黃豆蛋白質分離物、酪蛋白鈣 ，檸檬酸鉀、檸檬酸鈉、三磷酸鈣、氯化鎂、氯化鈉、卵 磷脂、氯化鉀、氯化膽鹼、抗壞血酸、氫氧化鉀，例如： 碳酸鈣、鈉碳酸酯、乳糖、磷酸鈣、紅藻膠、維生素E、 硫酸鋅、硫酸鐵、菸鹼醯胺、生物素、維生素A、泛酸鈣 、葡萄糖酸銅、硫酸鎂、維生素K、碘化鉀、葉酸、維生 素D、香草醛、可可粉、聚花楸酸酯8 0、聚花楸酸酯 6 0、氧化鎂、核黃素、吡哆醇氯化氫、氰鈷胺素、阿斯 巴甜（aspartame)、硫胺素、纖維素、甲基纖維素、經基 丙基甲基纖維素、褐藻酸鹽、聚單油酸氧基乙二基山梨醇 酯、聚十八酸氧基乙二酯、阿拉伯膠、塔卡戡膠（gum tagacanth )、聚乙烯基吡咯烷酮、明膠、碳酸鈣、磷酸鈣 、高嶺土、澱粉等。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 以口服方式投藥時，本發明組成物以含有約1 mg 至約1 2 0 0 m g之活性成分較佳。於D -手一肌醇的 例子中，本發明組成物以含有約1 〇 m g至約9 0 0 m g之D C I較佳，更佳者含有約3 0 m g至約6 0 0 m g，最佳者約1 〇 〇 m g至約3 0 0 mg。 本發明的第二個較佳具體實施例係關於治療哺乳動物 代謝疾病（其特徵爲血內胰島素過多、血內雄激素過多、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ " — 572756 A7 _________B7 五、發明説明彳4 ) ώι內類脂質過多及/或排卵停止，例如：多囊性卵巢症候 群（ρ c〇s ))之組成物及方法。 於此具體實施例中，本發明的組成物包含有效量之D 一手-肌醇或其適當的衍生物或代謝物、或一種內含D手 -肌醇或其衍生物或代謝物之化合物、及可接受的載劑。 較佳者，本發明的組成物包含D -手-肌醇。 本發明的方法包含對有須要之哺乳動物投用有效量之 D -手-肌醇或其適當的衍生物或代謝物、或一種內含D -手-肌醇或其衍生物或代謝物之化合物的投藥步驟。較 佳者’本發明的方法包含對哺乳動物投用有效量之D 一手 肌醇的投藥步驟。 以下實施例僅旨於說明而非限制本發明申請專利範圍 之介定範圍。精於此技藝之專業人士顯然可將本發明方法 予以修飾及改變而不脫離本發明之精髓與範圍。因此本發 明涵括了此類對本發明所提供之申請專利範圍及其相等體 的修飾及改變。 本文中所引用之專利及文獻在此全體并入參考文獻。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例 對經診斷爲患有多囊性卵巢症候群之肥胖婦女進行D -手-肌醇之臨床硏究。十四位婦女接受了爲期六至八週 的D手—肌醇（1 2 0 0 m g / d a y )以及1 5位婦 女接受爲期六至八週的安慰劑。在硏究開始（治療前）及 結束時進行口服葡萄糖耐受性測試。在硏究開始及結束時 -17- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 572756 Α7 Β7 五、發明説明（15 ) 亦測量代謝的參數。在整個硏究過程中每週測量一次血淸 孕酮含量。其硏究結果總結如下： 接受D -手-肌醇之婦女在經以葡萄糖負載後之胰島 素反應（濃度曲線下之面積）顯著的（P二0 · 0032 )減少了 7 2 %。與基線相較後，接受D —手一肌醇之婦 女經葡萄糖處理2小時後的血淸胰島素含量顯著的（P = 0 · 003)減少了 104//U/.mL (降低了 68%) ，但接受安慰劑之婦女則無顯著的變化。 1 4位接受D C I的婦女中有1 3位（9 3 % )排卵 ，但1 5位接受安慰劑之婦女中只有4位（2 7 % )排卵 (P <0.001)。 接受D C I的婦女其總睪（甾）酮含量顯著的減少了 39% DCI(p=0.0045)，但接受安慰劑之 婦女則無減少（P = 0 . 8 3 2 0 )。 接受D C I的婦女其自由睪（甾）酮含量顯著的減少 了 6 2 % ( p < 0 · 0 0 0 1 )，但接受安慰劑之婦女則 無減少（Ρ = 0· 6102)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 接受D C I的婦女其性荷爾蒙結合球蛋白的含量增加 了 9 0 % ( Ρ = 0 . 0 0 0 3 )，但接受安慰劑之婦女則 無增加（Ρ = 0 · 5477)。 接受D C I的婦女其三酸甘油酯顯著的減少了 4 2 % (ρ = 0 · 0 0 1 2 )，但接受安慰劑之婦女則無減少（ ρ - 0 . 7 7 7 5 )。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉Α4規格（210X297公釐） -化·

Claims (1)

1. 572756 A8 B8 C8 D8 修正 丨 本年月曰I 補充9LMU7丨 々、申請專利範圍 附件一（A ) 第8 8.101 131號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國9 1年1 0月17日修正 1 . 一種治療多囊性卵巢徵候群之醫藥組成物，其包 含有效量之D —對掌—肌醇（D - c h i r 〇 - i η 〇 s i t ο 1 )、及可接 受的載劑。 2 . —種使患有代謝疾病（其特徵爲血內雄激素過多 、血內類脂質過多及/或排卵停止）之晡乳動物降低三酸 甘油酯、膽固醇、及/或自由及全部睪（甾）酮含量、及 /或促進排卵、及/或增加孕酮及/或性荷爾蒙結合球蛋 白之醫藥組成物，其包含有效量之D -對掌-肌醇（〇-chiro-inositol )、及可接受的載劑。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 572756 圖1 修正 本年月曰 補充 92·ί2. ί 5 1/6 (llu/Qn)_^«