BR112020005537A2

BR112020005537A2 - composição, combinação de inositol e alfa-lactalbumina para uso, uso do inositol, kit e produto alimentício ou bebida

Info

Publication number: BR112020005537A2
Application number: BR112020005537-9A
Authority: BR
Inventors: Vittorio Unfer
Original assignee: Lo.Li. Pharma S.R.L.
Priority date: 2017-09-19
Filing date: 2018-09-18
Publication date: 2020-10-06
Also published as: WO2019057709A1; US20200215165A1; CA3075582A1; UY37885A; CO2020002658A2; US11364282B2; EP3684372A1; MA50163A; AR112700A1; SG11202001756YA; KR102468673B1; MX2020002914A; US20220062388A1; KR20200092939A; JOP20200065A1; IT201700104446A1; EA202090790A1; CL2020000684A1

Abstract

A presente invenção se refere, entre outras coisas, a composições que são usadas para o tratamento de infertilidade ou subfertilidade, em particular infertilidade ou subfertilidade causada pela síndrome do ovário policístico (SOP) ou anovulação ou que são adequadas para o tratamento da SOP ou anovulação propriamente dita.

Description

Relatório Descritivo de Patente de Invenção COMPOSIÇÃO, COMBINAÇÃO DE INOSITOL E ALFA-LACTALBUMINA PARA USO, USO DO INOSITOL, KIT E PRODUTO ALIMENTÍCIO OU BEBIDA Campo da Invenção

[0001] A presente invenção se refere a composições que são adequadas para o tratamento de infertilidade ou subfertilidade, em particular infertilidade ou subfertilidade causada pela síndrome do ovário policístico (SOP) ou anovulação, ou que são adequadas para o tratamento de SOP ou anovulação propriamente dita. As composições compreendem inositol e alfa-lactalbumina em razões em peso definidas. A invenção se refere, ainda, a uma combinação de inositol e alfa-lactalbumina, caracterizada por ser para uso como um medicamento. A invenção se refere ainda a inositol em combinação com alfa- lactalbumina para uso em um método de tratamento de infertilidade ou subfertilidade, em particular infertilidade ou subfertilidade causada por SOP ou anovulação, ou para uso em um método de tratamento de SOP ou anovulação propriamente dita. A invenção se refere ainda a um método de tratamento de infertilidade ou subfertilidade, em particular infertilidade ou subfertilidade causada por SOP ou anovulação, ou tratamento de SOP ou anovulação propriamente dita. A invenção se refere ainda a um kit de partes compreendendo inositol e alfa-lactalbumina. A invenção se refere ainda a um produto alimentício ou bebida que compreende inositol e alfa-lactalbumina.

Antecedentes da Invenção

[0002] A síndrome do ovário policístico (SOP) é um dos distúrbios endócrinos femininos mais comuns, com uma variedade de anormalidades metabólicas e endócrinas e sintomas clínicos. É uma condição crônica com implicações para morbidades, tanto em curto prazo, tal como subfertilidade e complicações relacionadas à gravidez, quanto riscos a longo prazo, tais como diabetes,

doenças cardiovasculares, má qualidade de vida e mortalidade geral. As características diagnósticas de síndrome do ovário policístico são hiperandrogenismo, oligo-ovulação ou anovulação crônica e ovários policísticos. O tratamento médico de SOP tem como objetivo restaurar a fertilidade, tratar o hirsutismo (crescimento anormal de cabelo no rosto e no corpo de uma mulher) ou acne e restaurar a ovulação.

[0003] Sabe-se que o inositol, em particular o mio-inositol, é eficaz na restauração da atividade ovariana espontânea e, consequentemente, na fertilidade na maioria das pacientes com SOP. Por exemplo, o tratamento oral com 2 g de mio-inositol duas vezes ao dia foi clinicamente investigado em vários ensaios e pode ser considerado um dos tratamentos padrão de SOP.

[0004] Apesar disso, nem o inositol, em particular o mio-inositol, nem outros tratamentos farmacológicos (por exemplo, metformina, citrato de clomifeno, etc.) são sempre completamente eficazes no tratamento de SOP ou condições associadas, tais como anovulação, fertilidade e subfertilidade em todas as pacientes. Isso pode estar relacionado à variação das respostas individuais ao mesmo tratamento. De fato, Kamenov et al. (Gynecol. Endocrinol. February 2015; 31 (2):131-5), relataram que o tratamento de mulheres com SOP anovulatória com mio-inositol 4 g/dia ainda resultava em 38,3% das más- respondedoras, isto é, pacientes que, após o dito tratamento, não ovularam. Dessa forma, embora o importante papel do mio-inositol na reprodução humana seja conhecido, e embora a suplementação de mio-inositol tenha sido proposta como um tratamento confiável em mulheres afetadas pela SOP, ainda há espaço significativo para melhoras no tratamento de infertilidade ou subfertilidade, em particular infertilidade ou subfertilidade causada por SOP ou anovulação, com inositóis, em particular com mio-inositol.

[0005] A lactalbumina pertence à classe mais ampla de "proteínas de soro de leite" e é a albumina contida no leite e obtida do soro de leite. Está presente no leite de muitos mamíferos, incluindo o leite materno. A lactalbumina existe em duas formas distintas, mas estruturalmente relacionadas, alfa-lactalbumina e beta-lactalbumina. Os estudos sugerem que a alfa-lactalbumina exerce uma atividade gastroprotetora em modelos experimentais de úlcera gástrica induzida por etanol ou estresse (Matsumoto H, Shimokawa Y, Ushida Y, Toida T, Hayasawa H. New biological function of bovine alpha lactalbumin: protective effect against ethanol- and stress-induced gastric mucosal injury in rats. Biosci. Biotechnol. Biochem. May 2001; 65(5):1104-11). A alfa-lactalbumina fortalece a camada de gel de muco na mucosa gástrica in vivo, aumentando o teor de mucina da camada em gel de muco na mucosa gástrica de rato (Ushida Y, Shimokawa Y, Toida T, Matsui H, Takase M. Bovine alpha lactalbumin stimulates mucus metabolism in gastric mucosa. J. Dairy Sci. February de 2007; 90(2):541-6). Através da estimulação do peptídeo 2 do tipo glucagon (GLP-2), a alfa-lactalbumina contribui para o crescimento e a maturação do intestino delgado. Por exemplo, estimula a proliferação e suprime a apoptose nas células epiteliais intestinais, resultando em aumento da altura da cripta- vilosidade e massa do intestino delgado. A alfa-lactalbumina pode servir como um exemplo ilustrativo de uma "proteína moonlighting híbrida", cujas várias funções dependem de sua localização e ambiente, e variam desde a participação na biossíntese de lactose na glândula mamária em lactação até a contribuição para atividade antiviral, antimicrobiana e antitumoral do leite e também inclui envolvimento em diversas funções de transporte. Além disso, a estrutura, as propriedades conformacionais e as funções de alfa-lactalbumina são reguladas pela ligação de íons metálicos. O documento EP 1 228 707 A1 descreve a alfa-lactalbumina como um agente prebiótico, bem como o seu uso para o tratamento de gastroenterites e infecções por salmonelas.

[0006] É um objetivo da presente invenção prover composições, usos e métodos aprimorados para aliviar condições médicas tais como infertilidade e subfertilidade, em particular infertilidade e subfertilidade causadas por SOP ou anovulação. É também um objetivo da presente invenção prover composições, usos e métodos aprimorados para aliviar tais condições como SOP e a própria anovulação.

Sumário da Invenção

[0007] Um aspecto da invenção provê uma composição, caracterizada por compreender inositol e alfa-lactalbumina, em que inositol e alfa-lactalbumina estão presentes em uma respectiva razão em peso de cerca de 1:1 a 50:1.

[0008] Um aspecto adicional da invenção provê uma combinação de inositol e alfa-lactalbumina para uso como um medicamento.

[0009] Um aspecto adicional da invenção provê inositol para uso em um método de tratamento ou prevenção da infertilidade ou subfertilidade, em particular infertilidade ou subfertilidade causada pela síndrome do ovário policístico (SOP) ou anovulação, em um indivíduo, em que o método compreende administrar o inositol ao indivíduo em combinação com alfa- lactalbumina. Em um aspecto relacionado, a invenção provê inositol, para uso em um método de tratamento ou prevenção da síndrome do ovário policístico (SOP) ou anovulação em um indivíduo, em que o método compreende administrar o inositol ao indivíduo em combinação com alfa-lactalbumina.

[0010] Um aspecto adicional da invenção provê um método de tratamento ou prevenção da infertilidade ou subfertilidade, em particular infertilidade ou subfertilidade causada pela síndrome do ovário policístico (SOP) ou anovulação em um indivíduo que necessita ou potencialmente necessita deste, em que o método compreende administrar uma quantidade terapêutica ou profilaticamente eficaz de inositol ao indivíduo em combinação com alfa- lactalbumina. Em um aspecto relacionado, a invenção provê um método de tratamento ou prevenção da síndrome do ovário policístico (SOP) ou anovulação em um indivíduo que necessita ou potencialmente necessita deste, em que o método compreende administrar uma quantidade terapêutica ou profilaticamente eficaz de inositol ao indivíduo em combinação com alfa- lactalbumina.

[0011] Um aspecto adicional da invenção provê um kit de partes compreendendo inositol em um primeiro recipiente e alfa-lactalbumina em um segundo recipiente.

[0012] Um aspecto adicional da invenção provê um produto alimentício ou bebida, caracterizado por compreender inositol e alfa-lactalbumina em que a respectiva razão em peso entre inositol e alfa-lactalbumina é de cerca de 1:1 a 50:1.

Breve Descrição das Figuras

[0013] A Figura 1 é um gráfico de dados obtido em um estudo de 2 fases, que demonstra que a concentração de plasma de mio-inositol era significativamente maior em pacientes que receberam mio-inositol com alfa-lactalbumina do que em pacientes que receberam mio-inositol sem alfa-lactalbumina. O gráfico inferior mostra o nível plasmático de mio-inositol versus o tempo quando o mio- inositol é administrado isoladamente. O gráfico superior mostra o nível plasmático de mio-inositol versus o tempo quando o mio-inositol é administrado em combinação com alfa-lactalbumina. A porção sombreada entre os gráficos superior e inferior ilustra a área aumentada sob a curva para a concentração de plasma de mio-inositol versus o tempo obtido pela administração combinada de mio-inositol e alfa-lactalbumina, em relação à administração apenas com mio- inositol.

Descrição Detalhada da Invenção

[0014] A seguir, são providas definições de vários termos e expressões usados no presente pedido para descrever a invenção. Alguns termos (por exemplo, inositol, alfa-lactalbumina, composição, etc.) são enumerados de forma idêntica na descrição de diferentes aspectos ou realizações da invenção. Deve ser entendido que as definições dos termos e expressões usados em mais de um aspecto da invenção se aplicam igualmente a qualquer aspecto da invenção aqui descrito, no qual esses termos e expressões aparecem. Isso se aplica igualmente, independentemente de onde, isto é, qual seção, no presente pedido, tais termos são definidos ou discutidos.

[0015] Neste pedido, o uso do singular (por exemplo, "um, uma" ou "o, a") pode incluir o plural a menos que seja especificamente indicado de outra forma. Além disso, o uso do termo "incluindo", bem como de outras formas gramaticais, tais como "inclui" e "incluído(a)", não é limitativo.

[0016] Como aqui usado, o termo "compreendendo" tem o amplo padrão que significa "incluindo", "abrangendo" ou "contendo". Inclui o(s) elemento(s) explicitamente enumerado(s) e também permite, mas não requer, a presença de outro(s) elemento(s) não enumerado(s). Além desse significado amplo, como usado aqui, o termo "compreendendo" também abrange o significado limitante "consistindo em", de acordo com o qual apenas o(s) elemento(s) explicitamente enumerado(s) e nenhum outro está presente. Além disso, o termo "compreendendo" também inclui o significado de "consistindo essencialmente em", o que significa que outro(s) elemento(s) pode(m) estar presente(s) além daquele(s) explicitamente enumerado(s), desde que o(s) elemento(s) presente(s) adicionalmente não altere(m) o efeito técnico alcançado pelo(s) elemento(s) explicitamente enumerado(s).

[0017] Como aqui usado, o termo "cerca de" quando se referindo a um valor particular, por exemplo, uma extremidade ou extremidades de uma faixa, abrange e descreve, além do próprio valor especificamente enumerado, uma certa variação em torno do valor especificamente enumerado. Tal variação pode, por exemplo, resultar da variabilidade normal de medição, por exemplo, na pesagem ou repartição de várias substâncias por métodos conhecidos pelo técnico no assunto. O termo "cerca de" deve ser entendido como abrangendo e descrevendo uma faixa de variabilidade acima e abaixo de um valor específico indicado, os ditos valores percentuais sendo relativos ao próprio valor enumerado específico, como segue. O termo “cerca de” pode abranger e revelar variabilidade de ± 5,0%. O termo “cerca de” pode abranger e revelar variabilidade de ± 4,9%. O termo “cerca de” pode abranger e revelar variabilidade de ± 4,8%. O termo “cerca de” pode abranger e revelar variabilidade de ± 4,7%. O termo “cerca de” pode abranger e revelar variabilidade de ± 4,6%. O termo “cerca de” pode abranger e revelar variabilidade de ± 4,5%. O termo “cerca de” pode abranger e revelar variabilidade de ± 4,4%. O termo “cerca de” pode abranger e revelar variabilidade de ± 4,3%. O termo “cerca de” pode abranger e revelar variabilidade de ± 4,2%. O termo “cerca de” pode abranger e revelar variabilidade de ± 4,1%. O termo “cerca de” pode abranger e revelar variabilidade de ± 4,0%. O termo “cerca de” pode abranger e revelar variabilidade de ± 3,9%. O termo “cerca de” pode abranger e revelar variabilidade de ± 3,8%. O termo “cerca de” pode abranger e revelar variabilidade de ± 3,7%. O termo “cerca de” pode abranger e revelar variabilidade de ± 3,6%. O termo “cerca de” pode abranger e revelar variabilidade de ± 3,5%. O termo “cerca de” pode abranger e revelar variabilidade de ± 3,4%. O termo “cerca de” pode abranger e revelar variabilidade de ± 3,3%. O termo “cerca de” pode abranger e revelar variabilidade de ± 3,2%. O termo “cerca de” pode abranger e revelar variabilidade de ± 3,1%. O termo “cerca de” pode abranger e revelar variabilidade de ± 3,0%. O termo “cerca de” pode abranger e revelar variabilidade de ± 2,9%. O termo “cerca de” pode abranger e revelar variabilidade de ± 2,8%. O termo “cerca de” pode abranger e revelar variabilidade de ± 2,7%. O termo “cerca de” pode abranger e revelar variabilidade de ± 2,6%. O termo “cerca de” pode abranger e revelar variabilidade de ± 2,5%. O termo “cerca de” pode abranger e revelar variabilidade de ± 2,4%. O termo “cerca de” pode abranger e revelar variabilidade de ± 2,3%. O termo “cerca de” pode abranger e revelar variabilidade de ± 2,2%. O termo “cerca de” pode abranger e revelar variabilidade de ± 2,1%. O termo “cerca de” pode abranger e revelar variabilidade de ± 2,0%. O termo “cerca de” pode abranger e revelar variabilidade de ± 1,9%. O termo “cerca de” pode abranger e revelar variabilidade de ± 1,8%. O termo “cerca de” pode abranger e revelar variabilidade de ± 1,7%. O termo “cerca de” pode abranger e revelar variabilidade de ± 1,6%. O termo “cerca de” pode abranger e revelar variabilidade de ± 1,5%. O termo “cerca de” pode abranger e revelar variabilidade de ± 1,4%. O termo “cerca de” pode abranger e revelar variabilidade de ± 1,3%. O termo “cerca de” pode abranger e revelar variabilidade de ± 1,2%. O termo “cerca de” pode abranger e revelar variabilidade de ± 1,1%. O termo “cerca de” pode abranger e revelar variabilidade de ± 1,0%. O termo “cerca de” pode abranger e revelar variabilidade de ± 0,9%. O termo “cerca de” pode abranger e revelar variabilidade de ± 0,8%. O termo “cerca de” pode abranger e revelar variabilidade de ± 0,7%. O termo “cerca de” pode abranger e revelar variabilidade de ± 0,6%. O termo “cerca de” pode abranger e revelar variabilidade de ± 0,5%. O termo “cerca de” pode abranger e revelar variabilidade de ± 0,4%. O termo “cerca de” pode abranger e revelar variabilidade de ± 0,3%. O termo “cerca de” pode abranger e revelar variabilidade de ± 0,2%. O termo “cerca de” pode abranger e revelar variabilidade de 0,1%. O termo "cerca de", em referência ao valor enumerado particular, pode abranger e descrever esse próprio valor particular exato, independentemente de qualquer menção explícita de que esse valor particular exato esteja incluído; mesmo na ausência de uma indicação explícita de que o termo "cerca de" inclui o valor enumerado exato particular, esse valor particular exato ainda é incluído na faixa de variação criada pelo termo “cerca de” e, portanto, é descrito. Salvo indicação em contrário, se o termo “cerca de” for enumerado antes da primeira extremidade de uma faixa numérica, este termo se refere a ambas a primeira extremidade da faixa e a segunda extremidade da faixa. Por exemplo, uma faixa enumerada de "cerca de X a Y" deve ser lida como " cerca de X a cerca de Y". O mesmo se aplica a uma faixa enumerada de razões em peso. Por exemplo, uma faixa enumerada de razões em peso de "cerca de X:Y - A:B" deve ser lida como uma razão em peso de "(cerca de X):(cerca de Y)-(cerca de A):(cerca de B)".

[0018] Salvo indicação em contrário, a designação de uma faixa no presente pedido utilizando um hífen (“-“) que separa dois valores entre parênteses X e Y, ou duas razões entre parênteses, deve ser entendida como significando e descrevendo a faixa especificada na qual ambos os valores de extremidade X e Y estão incluídos. O mesmo se aplica a uma faixa expressa como "de X a Y". Consequentemente, as expressões de faixas como "X-Y", "de X a Y" e "de X-Y" devem ser entendidas equivalentemente como significando e descrevendo uma faixa que abrange o valor final X, todos os valores entre X e Y, bem como o valor final Y. Por outro lado, a designação de uma faixa no presente pedido utilizando a palavra "entre" precedendo dois valores e entre parênteses X e Y, ou duas razões entre parênteses, deve ser entendida como significando e descrevendo a faixa especificada na qual ambos os valores de extremidade X e Y são excluídos, mas todos os valores entre os valores de extremidade especificados X e Y são incluídos.

[0019] Como usado aqui, o termo "composição" abrange e descreve qualquer entidade física compreendendo ou consistindo ou consistindo essencialmente nas respectivas substâncias enumeradas. A forma física da composição não é restrita. Por exemplo, o termo "composição" abrange e descreve um pó no qual as substâncias enumeradas estão presentes na forma de pó. Como exemplo adicional, o termo "composição" também abrange e descreve uma solução líquida na qual as substâncias enumeradas estão presentes na forma solubilizada. Como um exemplo adicional, o termo "composição" também abrange e descreve uma emulsão na qual as substâncias enumeradas estão presentes. Como um exemplo adicional, o termo "composição" também abrange e descreve uma suspensão na qual as substâncias enumeradas estão presentes. Em particular, o termo "composição" pode ser uma "composição farmacêutica", como definida aqui abaixo, e pode ser formulado para uma via de administração desejada. Como usado e descrito aqui, o termo "composição" também pode ser uma composição adequada para distribuição oral, por exemplo, na forma de um comprimido, incluindo, mas não limitado a um comprimido efervescente ou um comprimido de multicamadas, um pó, por exemplo, na forma de um sachê, uma cápsula dura, uma cápsula em gel mole, um xarope, um cachê, um trocisco ou uma pastilha “lozenge”, uma pastilha, por exemplo, uma pastilha gomosa, um unguento ou uma preparação líquida. O termo "composição" também pode ser uma composição adequada para a distribuição por via não oral, por exemplo, na forma de um supositório, um comprimido, uma cápsula dura, uma cápsula em gel mole, um creme, um gel, um emplastro ou um líquido. As formas de dosagem adicionais da composição, bem como as referidas vias de administração, são apresentadas aqui abaixo.

[0020] Como usado aqui, o termo "inositol" abrange e descreve a substância que tem a fórmula química C6H12O6 e uma estrutura de acordo com qualquer um dos 9 isômeros conhecidos de inositol, isto é: Mio-inositol cilo-inositol muco-inositol D-quiro-inositol L-quiro-inositol Quiro-inositol Neo-inositol Alo-inositol Epi-inositol Cis-inositol

[0021] Em uma realização preferida da presente invenção em qualquer um dos vários aspectos aqui apresentados, o inositol é o mio-inositol. Em outra realização preferida da presente invenção, em qualquer um dos vários aspectos aqui apresentados, o inositol é D-quiro-inositol. Em outra realização preferida da presente invenção, em qualquer um dos vários aspectos aqui apresentados, o inositol é uma mistura de mio-inositol e D-quiro-inositol em qualquer razão em peso. A razão em peso de mio-inositol para D-quiro-inositol (mio-inositol:D-quiro-inositol) em uma mistura destes pode ser vantajosamente de cerca de 100:1 a 10:1, ou pode estar entre 100:1 e 10:1, ou pode ser de cerca de 40:1. É entendido que, no caso de uma mistura de diferentes tipos de inositol, o peso de "inositol", por exemplo, no sentido de qualquer uma das razões em peso mencionadas aqui, será a soma de todos os tipos de inositol presentes.

[0022] Como usado aqui, o termo "alfa-lactalbumina" significa e descreve a proteína alfa-lactalbumina conhecida presente no leite de espécies de mamíferos. Como tal, pode ser facilmente isolado do leite, em particular do soro de leite de vários mamíferos, por exemplo, do leite de vaca, por métodos estabelecidos conhecidos pelo técnico no assunto, por exemplo, utilizando cromatografia/filtração em gel, separação por membrana, hidrólise enzimática, e tecnologias de precipitação/agregação (Kamau S M, Cheison S C, Chen W, Liu X, Lu R. Alpha-Lactalbumin: Its Production Technologies and Bioactive Peptides. Comprehensive reviews in food science and food safety, 2010, 9, 197-212). Vários ortólogos da alfa-lactalbumina também estão disponíveis comercialmente para compra, por exemplo, alfa-lactalbumina humana e alfa- lactalbumina bovina. Em particular, a “alfa-lactalbumina” da presente invenção pode ser alfa-lactalbumina humana (por exemplo, alfa-lactalbumina humana designada pelo número CAS 9013-90-5), alfa-lactalbumina bovina (por exemplo, alfa-lactalbumina bovina designada pelo número CAS 9051-29-0), alfa-lactalbumina ovina, alfa-lactalbumina caprina, alfa-lactalbumina de burro, alfa-lactalbumina de camelo, alfa-lactalbumina de cavalo, alfa-lactalbumina suína, alfa-lactalbumina de búfalo. Devido à ampla disponibilidade e, portanto, ao baixo custo, do leite de vaca como fonte de alfa-lactalbumina, a alfa- lactalbumina bovina é particularmente preferida. Também preferida é a alfa- lactalbumina humana, na forma isolada do leite humano ou na forma recombinante. Embora a alfa-lactalbumina humana ou a alfa-lactalbumina humana recombinante possa ser empregada por qualquer via de administração aqui, a alfa-lactalbumina humana ou a alfa-lactalbumina humana recombinante é especialmente preferida se a via de administração das composições inventivas ou nos usos e métodos inventivos se destinar a ser parentérica, por exemplo, por infusão.

[0023] O precursor de alfa-lactalbumina humana tem 142 aminoácidos na sequência a seguir (número de acesso NCBI NP_002280; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/NP_002280):

[0024] MRFFVPLFLVGILFPAILAKQFTKCELSQLLKDIDGYGGIALPELICTMFH

TSGYDTQAIVENNESTEYGLFQISNKLWCKSSQVPQSRNICDISCDKFLDDDIT

DDIMCAKKILDIKGIDYWLAHKALCTEKLEQWLCEKL (SEQ ID NO: 1).

[0025] O peptídeo de sinal de 19 aminoácidos na terminação N da SEQ ID NO: 1 está sublinhado na sequência acima. A forma madura de alfa-lactalbumina humana corresponde aos aminoácidos 20 a 142 (inclusive) da SEQ ID NO: 1, ou seja, a porção da SEQ ID NO: 1 conforme mostrada acima que não está sublinhada. Por exemplo, a sequência de ácido nucleico a seguir (número de acesso NCBI NM_002289; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_002289) codifica a SEQ ID NO: 1 acima e pode ser usada na produção de alfa- lactalbumina humana recombinante: (SEQ ID NO: 2).

[0026] O precursor de alfa-lactalbumina bovina tem 142 aminoácidos na sequência a seguir (número de acesso NCBI NP_776803; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/NP_776803):

[0027] MMSFVSLLLVGILFHATQAEQLTKCEVFRELKDLKGYGGVSLPEWVCT

TFHTSGYDTQAIVQNNDSTEYGLFQINNKIWCKDDQNPHSSNICNISCDKFLD

DDLTDDIMCVKKILDKVGINYWLAHKALCSEKLDQWLCEKL (SEQ ID NO: 3)

[0028] O peptídeo de sinal de 19 aminoácidos na terminação N da SEQ ID NO: 3 está sublinhado na sequência acima. A forma madura de alfa-lactalbumina bovina corresponde aos aminoácidos 20 a 142 (inclusive) da SEQ ID NO: 3, ou seja, a porção da SEQ ID NO: 3 conforme mostrada acima que não está sublinhada. Por exemplo, a sequência de ácido nucleico a seguir (número de acesso NCBI NM_174378; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_174378)

codifica a SEQ ID NO: 3 acima e pode ser usada na produção de alfa- lactalbumina bovina recombinante: (SEQ ID NO: 4).

[0029] O precursor de alfa-lactalbumina ovina tem 142 aminoácidos na sequência a seguir (número de acesso NCBI NP_001009797; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/NP_001009797)

[0030] MMSFVSLLLVGILFHATQAEQLTKCEAFQKLKDLKDYGGVSLPEWVCT

AFHTSGYDTQAIVQNNDSTEYGLFQINNKIWCKDDQNPHSRNICNISCDKFLD

DDLTDDIVCAKKILDKVGINYWLAHKALCSEKLDQWLCEKL (SEQ ID NO: 5)

[0031] O peptídeo de sinal de 19 aminoácidos na terminação N da SEQ ID NO: 5 está sublinhado na sequência acima. A forma madura de alfa-lactalbumina bovina corresponde aos aminoácidos 20 a 142 (inclusive) da SEQ ID NO: 5, ou seja, a porção da SEQ ID NO: 5 conforme mostrada acima que não está sublinhada. Por exemplo, a sequência de ácido nucleico a seguir (número de acesso NCBI NM_001009797; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_001009797) codifica a SEQ ID NO: 5 acima e pode ser usada na produção de alfa-lactalbumina ovina recombinante:

[0032] (SEQ ID NO: 6)

[0033] O precursor de alfa-lactalbumina suína tem 141 aminoácidos na sequência a seguir (número de acesso NCBI NP_999525; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/NP_999525):

[0034] MMSFVSLLVVGILFPAIQAKQFTKCELSQVLKDMDGYGDITLPEWICTIF

HISGYDTKTIVHDNGSTEYGLFQINNKLWCRDNQIQSKNICGISCDKFLDDDLT

DDMMCAKKILDNEGIDYWLAHKALCSEKLDQWLCEKM (SEQ ID NO: 7) O peptídeo de sinal de 19 aminoácidos na terminação N da SEQ ID NO: 7 está sublinhado na sequência acima. A forma madura de alfa-lactalbumina suína corresponde aos aminoácidos 20 a 141 (inclusive) da SEQ ID NO: 7, ou seja, a porção da SEQ ID NO: 7 conforme mostrada acima que não está sublinhada. Por exemplo, a sequência de ácido nucleico a seguir (número de acesso NCBI

NM_214360; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_214360) codifica a SEQ ID NO: 7 acima e pode ser usada na produção de alfa-lactalbumina suína recombinante: (SEQ ID NO: 8).

[0035] O precursor de alfa-lactalbumina caprina tem 142 aminoácidos na sequência a seguir (número de acesso NCBI NP_001272564; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/NP_001272564):

[0036] MMSFVSLLLVGILFHATQAEQLTKCEVFQKLKDLKDYGGVSLPEWVCT

AFHTSGYDTQAIVQNNDSTEYGLFQINNKIWCKDDQNPHSRNICNISCDKFLD

DDLTDDIVCAKKILDKVGINYWLAHKALCSEKLDQWLCEKL (SEQ ID NO: 9)

[0037] O peptídeo de sinal de 19 aminoácidos na terminação N da SEQ ID NO: 9 está sublinhado na sequência acima. A forma madura de alfa-lactalbumina caprina corresponde aos aminoácidos 20 a 142 (inclusive) da SEQ ID NO: 9, ou seja, a porção da SEQ ID NO: 9 conforme mostrada acima que não está sublinhada. Por exemplo, a sequência de ácido nucleico a seguir (número de acesso NCBI NM_001285635; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_001285635) codifica a SEQ ID NO: 9 acima e pode ser usada na produção de alfa-lactalbumina caprina recombinante: (SEQ ID NO: 10)

[0038] O precursor de alfa-lactalbumina de búfalo tem 142 aminoácidos na sequência a seguir (número de acesso NCBI NP_001277865; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/NP_001277865):

[0039] MMSFVSLLLVGSLFHATQAEQLTKCEVFRELRDLKDYGGVSLPEWVC

TAFHTSGYDTQAIVQNNDSTEYGLFQINNKIWCKDDQNPHSSNICNISCDKFLD

DDLTDDIMCVKKILDKVGINYWLAHKALCSEKLDQWLCEKL (SEQ ID NO: 11)

[0040] O peptídeo de sinal de 18 aminoácidos na terminação N da SEQ ID NO: 11 está sublinhado na sequência acima. A forma madura de alfa-lactalbumina de búfalo corresponde aos aminoácidos 19 a 142 (inclusive) da SEQ ID NO: 11, ou seja, a porção da SEQ ID NO: 11 conforme mostrada acima que não está sublinhada. Por exemplo, a sequência de ácido nucleico a seguir (número de acesso NCBI NM_001290936; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_001290936) codifica a SEQ ID NO: 11 acima e pode ser usada na produção de alfa-lactalbumina de búfalo recombinante: (SEQ ID NO: 12).

[0041] Como usado aqui, o termo "fonte de folato" ou termos gramaticalmente relacionados, tal como "fonte de folato", significam qualquer composto que, quando introduzido no corpo, provê uma fonte de folato ao corpo. Uma dessas fontes de folato é o ácido fólico, que tem a definição aceita na técnica do composto de fórmula química C19H19N7O6 designada ácido N-(4-{[(2-amino-4- oxo-1,4-di-hidropteridin)-6-il)metil]amino}benzoil)-L-glutâmico (designação IUPAC ácido (2S)-2-[[4-[(2-amino-4-oxo-1H-pteridin-6- il)metilamino]benzoil]amino]pentanodioico) e tem a estrutura química:

[0042] Uma fonte de folato também pode ser o próprio folato, por exemplo, em uma das formas de sal do ácido fólico desprotonado. Outra fonte adequada de folato é o 5-metiltetra-hidrofolato.

[0043] Como usado aqui, o termo "razão em peso", como se aplica às quantidades relativas de duas substâncias na composição, por exemplo, denota a razão do peso de um composto em relação ao peso de outro composto na respectiva composição. Em particular, a razão em peso não leva em consideração o peso de quaisquer cargas, excipientes, diluentes, etc. que, além das substâncias para as quais a razão em peso é especificada, também podem estar presentes na composição. Como um exemplo não vinculativo particular, uma composição compreendendo uma razão em peso de inositol: alfa-lactalbumina de 8:1 denota uma composição na qual, em peso, a quantidade de inositol excede aquela de alfa-lactalbumina por um fator de 8,

independentemente do peso de quaisquer cargas adicionais, excipientes, diluentes, etc. que possam estar presentes na composição. No caso de a questão da composição ser outra coisa que não uma composição sólida, uma razão em peso especificada pertence às quantidades em peso de componentes nessa composição em sua forma sólida correspondente, antes da solubilização, emulsificação, suspensão, etc. na composição em questão.

[0044] Embora o presente pedido mencione realizações discretas, deve ser entendido que qualquer realização e as características nela contidas podem ser livremente combinadas com qualquer outra realização e as características nela contidas, mesmo na ausência de uma declaração explícita para esse efeito. Tais combinações de uma realização com outra, ou de uma ou mais características em qualquer realização com uma ou mais características em qualquer outra realização, pertencem, dessa forma, à descrição do presente pedido conforme depositado como entendido pelo técnico no assunto. Composições Compreendendo Inositol e Alfa-Lactalbumina

[0045] Ao abordar o problema de prover composições, usos e métodos aprimorados para aliviar as condições médicas, tal como infertilidade ou subfertilidade, em particular infertilidade ou subfertilidade causada por SOP ou anovulação, ou para aliviar a SOP ou a anovulação propriamente dita, os inventores descobriram surpreendentemente que o efeito vantajoso devido à administração de inositol, por exemplo, apenas com mio-inositol ou em mistura com D-quiro-inositol, pode ser aumentado pela administração combinada com alfa-lactalbumina. Por exemplo, como descrito aqui e mostrado nos exemplos posteriores, os níveis plasmáticos de inositol no sangue, por exemplo, mio- inositol, são mais altos após sua administração combinada com alfa- lactalbumina do que após a administração de inositol, por exemplo mio-inositol, sem alfa-lactalbumina. Embora não estejam limitados pela teoria, os inventores acreditam que o aumento do nível plasmático de inositol, por exemplo, mio- inositol, pode ser devido ao aumento da transferência através da parede do intestino na presença de alfa-lactalbumina. Em vista disso, a composição pode preferencialmente ser uma composição adequada para a distribuição oral, por exemplo, na forma de um comprimido, incluindo, mas não limitado a um comprimido efervescente ou em multicamada; um pó, por exemplo, um sachê; uma cápsula dura; uma cápsula em gel mole; um xarope; um cachê; um trocisco; uma pastilha “ozenge”; ou uma preparação líquida.

[0046] A descoberta surpreendente de que a administração combinada de alfa- lactalbumina com inositol acarreta vantagens terapêuticas importantes no tratamento e na prevenção de infertilidade e subfertilidade, especialmente infertilidade e subfertilidade causada por SOP ou anovulação, ou o tratamento e a prevenção de SOP ou a anovulação propriamente dita. Por exemplo, enquanto muitas pacientes com SOP inférteis, subférteis, anovulatórias respondem bem ao tratamento apenas com mio-inositol, um subconjunto dessas pacientes permanece resistente ao tratamento apenas com mio-inositol. É importante ressaltar que os presentes inventores descobriram que a administração combinada de inositol, por exemplo, mio-inositol, juntamente com alfa-lactalbumina pode tratar efetivamente as pacientes resistentes que não responderam à monoterapia com inositol. Nesse sentido, a presente invenção permite a recuperação de infertilidade, subfertilidade, anovulação ou SOP em pacientes que, com as terapias existentes, permaneceriam recalcitrantes e intratáveis. Isso tem o efeito final de ampliar o escopo de tratamento e prevenir a infertilidade, subfertilidade, anovulação e SOP em mulheres em idade fértil até um ponto anteriormente impossível.

[0047] Assim, um aspecto da presente invenção provê uma composição que compreende, consiste essencialmente em ou consiste em inositol e alfa- lactalbumina, em que inositol e alfa-lactalbumina estão presentes na composição em uma respectiva razão em peso de cerca de 1:1 a 50:1. Em uma realização, o inositol e a alfa-lactalbumina estão presentes na composição da invenção em uma respectiva razão em peso entre 1:1 e 50:1. Em uma outra realização, o inositol e a alfa-lactalbumina estão presentes na composição da invenção em uma respectiva razão em peso de cerca de 8:1 a 50:1. Em uma outra realização, o inositol e a alfa-lactalbumina estão presentes na composição da invenção em uma respectiva razão em peso entre 8:1 e 50:1. Em uma outra realização, o inositol e a alfa-lactalbumina estão presentes na composição da invenção em uma respectiva razão em peso de cerca de 20:1 a 48:1. Em uma outra realização, o inositol e a alfa-lactalbumina estão presentes na composição da invenção em uma respectiva razão em peso entre 20:1 e 48:1. Em uma outra realização, o inositol e a alfa-lactalbumina estão presentes na composição da invenção em uma respectiva razão em peso de cerca de 25:1 a 46:1. Em uma outra realização, o inositol e a alfa-lactalbumina estão presentes na composição da invenção em uma respectiva razão em peso entre 25:1 e 46:1. Em uma outra realização, o inositol e a alfa-lactalbumina estão presentes na composição da invenção em uma respectiva razão em peso de cerca de 28:1 a 45:1. Em uma outra realização, o inositol e a alfa-lactalbumina estão presentes na composição da invenção em uma respectiva razão em peso entre 28:1 e 45:1. Em uma outra realização, o inositol e a alfa-lactalbumina estão presentes na composição da invenção em uma respectiva razão em peso de cerca de 30:1 a 44:1. Em uma outra realização, o inositol e a alfa- lactalbumina estão presentes na composição da invenção em uma respectiva razão em peso entre 30:1 e 44:1. Em uma outra realização, o inositol e a alfa- lactalbumina estão presentes na composição da invenção em uma respectiva razão em peso de cerca de 33:1 a 43:1. Em uma outra realização, o inositol e a alfa-lactalbumina estão presentes na composição da invenção em uma respectiva razão em peso entre 33:1 e 43:1. Em uma outra realização, o inositol e a alfa-lactalbumina estão presentes na composição da invenção em uma respectiva razão em peso de cerca de 35:1 a 42:1. Em uma outra realização, o inositol e a alfa-lactalbumina estão presentes na composição da invenção em uma respectiva razão em peso entre 35:1 e 42:1. Em uma outra realização, o inositol e a alfa-lactalbumina estão presentes na composição da invenção em uma respectiva razão em peso de cerca de 37:1 a 41:1. Em uma outra realização, o inositol e a alfa-lactalbumina estão presentes na composição da invenção em uma respectiva razão em peso entre 37:1 e 41:1. Em uma outra realização, o inositol e a alfa-lactalbumina estão presentes na composição da invenção em uma respectiva razão em peso de cerca de 39:1 a 41:1. Em uma outra realização, o inositol e a alfa-lactalbumina estão presentes na composição da invenção em uma respectiva razão em peso entre 39:1 e 41:1. Em uma outra realização especialmente preferida, o inositol e a alfa- lactalbumina estão presentes na composição da invenção em uma respectiva razão em peso de cerca de 40:1. Em uma outra realização especialmente preferida, o inositol e a alfa-lactalbumina estão presentes na composição da invenção em uma respectiva razão em peso de 40:1. Deve-se compreender que cada uma das razões em peso acima e faixas de razão em peso pertencem às quantidades de inositol e alfa-lactalbumina cuja composição da invenção pode compreender, consistir essencialmente em ou consistir em.

[0048] O técnico no assunto entenderá que a "composição" se destina a ser usada para tratar ou prevenir certos estados patológicos, conforme aqui definido. A composição também pode ser usada para tratar estados fisiológicos em que uma maior ingestão de inositol é desejável. Consequentemente, a composição da invenção pode, portanto, estar em uma forma medicinal correspondente, isto é, uma composição farmacêutica. De acordo com as composições providas para o tratamento ou a prevenção de estados patológicos na técnica anterior, o técnico no assunto entenderá, portanto, que a composição inventiva propriamente dita não é um alimento ou uma bebida, isto é, não é ela mesma um produto que, de outra forma, seria consumido para sustento. Em particular, a composição inventiva propriamente dita não será um produto alimentício ou bebida (por exemplo, não será um produto lácteo, por exemplo, um produto à base de leite bovino, tal como um produto à base de soro de leite, ou não será uma barra de alimento, por exemplo uma barra de alimento contendo grãos), embora tais produtos alimentícios e bebidas sejam descritos e cobertos como aspectos separados da presente invenção distintos da composição inventiva per se.

[0049] Vários tipos de inositol e alfa-lactalbumina foram definidos acima. É especialmente preferida uma combinação de mio-inositol e alfa-lactalbumina em quaisquer das razões em peso acima. É também preferida uma combinação de D-quiro-inositol e alfa-lactalbumina em quaisquer das razões em peso acima. É também preferida uma mistura de mio-inositol, D-quiro- inositol e alfa-lactalbumina, em que o peso do inositol pertence ao peso combinado de mio-inositol e D-quiro-inositol. Nessas composições compreendendo tanto mio-inositol quanto D-quiro-inositol como sendo o “inositol”, a respectiva razão em peso de mio-inositol e D-quiro-inositol (mio- inositol: D-quiro-inositol) pode ser de cerca de 10:1 a 100:1. A respectiva razão em peso de mio-inositol e D-quiro-inositol também pode ser entre 10:1 e 100:1. A respectiva razão em peso de mio-inositol e D-quiro-inositol também pode ser de cerca de 20:1 a 80:1. A respectiva razão em peso de mio-inositol e D-quiro- inositol também pode ser entre 20:1 e 80:1. A respectiva razão em peso de mio-inositol e D-quiro-inositol também pode ser de cerca de 30:1 a 60:1. A respectiva razão em peso de mio-inositol e D-quiro-inositol também pode ser entre 30:1 e 60:1. A respectiva razão em peso de mio-inositol e D-quiro-inositol também pode ser de cerca de 35:1 a 50:1. A respectiva razão em peso de mio- inositol e D-quiro-inositol também pode ser entre 35:1 e 50:1. A respectiva razão em peso de mio-inositol e D-quiro-inositol também pode ser de cerca de 40:1. A respectiva razão em peso de mio-inositol e D-quiro-inositol também pode ser de 40:1.

[0050] É entendido que o estabelecimento de uma certa quantidade de inositol na composição inventiva é suficiente para estabelecer automaticamente uma quantidade correspondente de alfa-lactalbumina na composição inventiva, de acordo com as razões em peso acima de inositol:alfa-lactalbumina. A adesão às razões em peso de inositol:alfa-lactalbumina apresentadas acima garante que a composição da invenção possa alcançar um efeito técnico vantajoso no tratamento ou na prevenção de infertilidade ou subfertilidade, especialmente infertilidade ou subfertilidade causada por SOP ou anovulação, ou no tratamento ou na prevenção de SOP ou anovulação propriamente dita. No entanto, os inventores descobriram que a provisão de uma certa quantidade mínima de inositol na composição inventiva pode ser vantajosa para garantir que o efeito terapêutico ou profilático desejado possa ser alcançado em um número razoável de administrações. Normalmente, o tratamento bem-sucedido de infertilidade ou subfertilidade, especialmente a infertilidade ou a subfertilidade causada pela SOP ou anovulação, bem como o tratamento bem- sucedido de SOP ou da anovulação propriamente dita, por exemplo, de modo que a ovulação previamente ausente seja restabelecida, pode ser alcançado por uma administração diária de até cerca de 6000 mg de inositol ou cerca de 4000 mg de inositol. Certamente, a administração diária dessa quantidade de inositol pode ser alcançada utilizando qualquer composição aderente às razões em peso de inositol: alfa-lactalbumina, conforme descrito acima, a única diferença entre composições de diferentes razões em peso de inositol:alfa- lactalbumina, sendo a frequência com que tal composição deve ser administrada para atingir uma determinada quantidade alvo diária de inositol. No entanto, do ponto de vista do impacto de qualquer administração repetida na qualidade de vida da paciente, pode ser vantajoso garantir uma quantidade mínima de inositol na composição, de modo a diminuir correspondentemente o número de administrações diárias necessárias para atingir uma determinada quantidade alvo diária de inositol, por exemplo, a quantidade alvo diária de inositol indicada acima.

[0051] Portanto, em certas realizações, a composição da invenção pode vantajosamente compreender até cerca de 6000 mg de inositol ou cerca de 500 a 4000 mg de inositol. A composição da invenção também pode vantajosamente compreender entre 500 e 4000 mg de inositol. A composição da invenção também pode preferencialmente compreender cerca de 1000 a 3000 mg de inositol. A composição da invenção também pode preferencialmente compreender entre 1000 e 3000 mg de inositol. Em realizações especialmente preferidas, a composição da invenção compreende cerca de 600 mg de inositol ou cerca de 2000 mg de inositol. Em realizações especialmente preferidas adicionais, a composição da invenção compreende 600 mg de inositol ou 2000 mg de inositol. Especialmente, as últimas realizações nas quais a composição da invenção compreende cerca de 2000 mg de inositol, 2000 mg de inositol, cerca de 3000 mg de inositol ou 3000 mg de inositol, são especialmente vantajosas porque essas composições precisariam ser administradas apenas duas vezes ao dia em para atingir a quantidade alvo diária de cerca de 6000 mg de inositol ou de 4000 mg de inositol. Uma composição inventiva compreendendo cerca de 2000 mg de inositol, na qual a razão em peso de inositol:alfa-lactalbumina é, por exemplo, cerca de 8:1-50:1 ou entre 8:1-50:1, implica uma quantidade correspondente de alfa-lactalbumina que varia de cerca de 40 a 250 mg, ou entre 40 a 250 mg, respectivamente. Como mencionado acima, uma razão em peso de inositol:alfa-lactalbumina particularmente vantajosa é de cerca de 40:1 que, assumindo cerca de 2000 mg de inositol, por exemplo mio-inositol, na composição inventiva, implica cerca de 50 mg de alfa-lactalbumina na composição inventiva. Dessa forma, as composições inventivas compreendendo cerca de 2000 mg de inositol e cerca de 50 mg de alfa- lactalbumina são especialmente preferidas por atingirem um equilíbrio ideal entre eficácia terapêutica e impacto aceitável na qualidade de vida da paciente.

[0052] Inversamente, é entendido que o estabelecimento de uma certa quantidade de alfa-lactalbumina na composição inventiva é suficiente para estabelecer automaticamente uma quantidade correspondente de inositol na composição inventiva, de acordo com as razões em peso acima de inositol:alfa- lactalbumina. Em uma realização, a composição da invenção compreende de cerca de 10 a 500 mg de alfa-lactalbumina. Em uma outra realização, a composição da invenção compreende entre 10 e 500 mg de alfa-lactalbumina. Em uma outra realização, a composição da invenção compreende de cerca de 20 a 100 mg de alfa-lactalbumina. Em uma outra realização, a composição da invenção compreende entre 20 e 100 mg de alfa-lactalbumina. Em uma outra realização, a composição da invenção compreende de cerca de 30 a 70 mg de alfa-lactalbumina. Em uma outra realização, a composição da invenção compreende entre 30 e 70 mg de alfa-lactalbumina. Em uma outra realização, a composição da invenção compreende cerca de 50 mg de alfa-lactalbumina. Em uma outra realização, a composição da invenção compreende 50 mg de alfa- lactalbumina. Assumindo uma razão de inositol:alfa-lactalbumina de cerca de 40:1, uma composição compreendendo cerca de 50 mg de alfa-lactalbumina implica cerca de 2000 mg de inositol, por exemplo, mio-inositol, na mesma composição. As composições inventivas compreendendo cerca de 2000 mg de inositol, por exemplo, mio-inositol e cerca de 50 mg de alfa-lactalbumina são, portanto, especialmente preferidas pelas razões apresentadas acima.

[0053] Como apresentado aqui acima, o inositol na composição inventiva pode ser qualquer um ou mais dos 9 isômeros do inositol, em particular mio-inositol, D-quiro-inositol ou uma mistura destes em qualquer razão em peso de qualquer um, em particular aqueles apresentados aqui acima. Preferencialmente, a alfa- lactalbumina é alfa-lactalbumina humana ou bovina. Em uma realização especialmente preferida, a composição inventiva compreende mio-inositol e alfa-lactalbumina humana em uma respectiva razão em peso de 40:1, por exemplo, cerca de 2000 mg de mio-inositol e cerca de 50 mg de alfa- lactalbumina humana. Em uma realização especialmente preferida adicional, a composição da invenção compreende mio-inositol e alfa-lactalbumina bovina em uma respectiva razão em peso de 40:1, por exemplo, cerca de 2000 mg de mio-inositol e cerca de 50 mg de alfa-lactalbumina bovina.

[0054] As composições da invenção podem ainda compreender uma fonte de folato, de preferência ácido fólico, isto é, ácido N-(4-{[(2-amino-4-oxo-1,4-di- hidropteridin-6-il)metil]amino}benzoil)-L-glutâmico. A adição de uma fonte de folato, preferencialmente ácido fólico, à composição inventiva pode ser vantajosa, tendo em vista a importância conhecida do folato no processo de gestação, em particular na prevenção de deformações como espinha bífida. Considerando o efeito benéfico da composição inventiva no tratamento ou na prevenção de infertilidade ou subfertilidade, em particular infertilidade ou subfertilidade causada por SOP ou anovulação, bem como no tratamento ou na prevenção de SOP ou anovulação propriamente dita, a composição inventiva é provável que seja tomada por mulheres em idade fértil que tentaram engravidar sem sucesso, a fim de promover a gravidez desejada.

Nesse caso, ter um armazenamento acumulado de folato é vantajoso para uma gestação adequada na gravidez subsequente esperada.

No sentido mais amplo, então, a inclusão de uma fonte de folato, de preferência ácido fólico, na composição inventiva suporta o processo a jusante que a composição inventiva finalmente promove.

No entanto, a fonte de folato, preferencialmente ácido fólico, não é propriamente necessária para prevenir ou tratar a infertilidade ou subfertilidade, em particular infertilidade ou subfertilidade causada por SOP ou anovulação, nem é necessária para prevenir ou tratar a SOP ou a anovulação propriamente dita.

De fato, vários estudos clínicos controlados relacionados ao tratamento de SOP foram realizados utilizando ácido fólico como placebo e determinaram que nenhum efeito específico atribuível ao ácido fólico foi encontrado na população selecionada (vide, por exemplo, Costantino D, Minozzi G, Minozzi E, Guaraldi C.

Metabolic and hormonal effects of myo-inositol in women with polycystic ovary syndrome: a double-blind trial.

Eur Rev Med Pharmacol Sci 2009;13:105– 10; Genazzani AD, Lanzoni C, Ricchieri F, Jasonni VM.

Myo-inositol administration positively affects hyperinsulinemia and hormonal parameters in overweight patients with polycystic ovary syndrome.

Gynecol Endocrinol. 2008;24:139–44; and Gerli S, Papaleo E, Ferrari A, Di Renzo GC.

Randomized, double blind placebo-controlled trial: effects of myo-inositol on ovarian function and metabolic factors in women with PCOS.

Eur Rev Med Pharmacol Sci 2007;11:347–54). Consequentemente, o efeito técnico aqui descrito relacionado ao tratamento da infertilidade ou subfertilidade, em particular infertilidade ou subfertilidade causada pela SOP ou anovulação, bem como relacionado ao tratamento de SOP ou anovulação propriamente dita, pode ser obtido com inositol e alfa-lactalbumina em combinação dupla isoladamente,

sem uma fonte de folato, por exemplo, ácido fólico.

[0055] Em uma realização, a composição inventiva compreende uma fonte de folato, preferencialmente ácido fólico, em uma respectiva razão em peso da fonte de alfa-lactalbumina:folato de cerca de 1:0,001 a 1:0,01. Em uma outra realização, a razão em peso de alfa-lactalbumina:fonte de folato é de cerca de 1:0,001 e 1:0,01. Em uma outra realização, a razão em peso de alfa- lactalbumina:fonte de folato é de cerca de 1:0,002 a 1:0,008. Em uma outra realização, a razão em peso de alfa-lactalbumina:fonte de folato está entre 1:0,002 a 1:0,008. Em uma outra realização, a razão em peso de alfa- lactalbumina:fonte de folato é de cerca de 1:0,003 a 1:0,006. Em uma outra realização, a razão em peso de alfa-lactalbumina:fonte de folato está entre 1:0,003 a 1:0,006. Em uma outra realização, a razão em peso de alfa- lactalbumina:fonte de folato é de cerca de 1:0,004.

[0056] Em uma outra realização, a razão em peso de alfa-lactalbumina:fonte de folato é de 1:0,004. É entendido que o tipo específico de inositol na composição inventiva pode ser qualquer um dos isômeros de inositol ou misturas destes apresentadas acima. Por exemplo, em uma realização preferida da invenção, a composição compreende cerca de 2000 mg de inositol, cerca de 50 mg de alfa-lactalbumina e cerca de 200 µg de ácido fólico. Em uma realização especialmente preferida da invenção, a composição compreende cerca de 2000 mg de mio-inositol, cerca de 50 mg de alfa- lactalbumina humana e cerca de 200 µg de ácido fólico. Em outra realização especialmente preferida da invenção, a composição compreende 2000 mg de mio-inositol, 50 mg de alfa-lactalbumina humana e 200 µg de ácido fólico. Em outra realização especialmente preferida da invenção, a composição compreende cerca de 2000 mg de mio-inositol, cerca de 50 mg de alfa- lactalbumina bovina e cerca de 200 µg de ácido fólico. Em outra realização especialmente preferida da invenção, a composição compreende 2000 mg de mio-inositol, 50 mg de alfa-lactalbumina bovina e 200 µg de ácido fólico.

[0057] Como descrito acima, a composição inventiva propriamente dita é destinada ao uso final no tratamento ou na prevenção de certas condições patológicas. A composição também pode ser utilizada para tratar estados fisiológicos em que uma maior ingestão de inositol é desejável. Como tal, geralmente será fabricada de acordo com os processos estabelecidos para a fabricação de produtos farmacêuticos. Consequentemente, em uma realização, a composição inventiva é uma composição farmacêutica. As composições da invenção, incluindo composições farmacêuticas, podem ainda compreender pelo menos um ingrediente farmaceuticamente aceitável. Embora a composição inventiva, incluindo a composição farmacêutica, possa ela própria ser administrada a um indivíduo, deve ser entendido que a adição de um ou mais ingredientes farmaceuticamente aceitáveis além do inositol e da alfa- lactalbumina pode ser vantajosa ao tornar a composição mais adequada para administração direta a um indivíduo por uma dada via predeterminada. Consequentemente, a composição inventiva, incluindo uma "composição farmacêutica", pode ser formulada para compreender, além de inositol e alfa- lactalbumina, um ingrediente farmaceuticamente aceitável que torna a composição mais adequada ou especialmente adequada para administração direta a um indivíduo por uma dada via, sem mais exames. Essa adequação pode pertencer a várias vias de administração diferentes, incluindo oral, parentérica, transmucosa, transuretral, transretal, vaginal ou perivaginal, tópica, transdérmica ou intravesical, conforme ainda apresentado a seguir. Onde presentes, tais ingredientes, bem como seu impacto vantajoso na adequação da composição inventiva para diferentes vias de administração, são apresentados abaixo. a) Formulação da Composição Inventiva para Adequação à Distribuição Oral

[0058] Uma composição da invenção adequada para distribuição oral pode ser preparada, embalada ou vendida na forma de uma unidade de dose sólida discreta incluindo um sachê (por exemplo, um pó em um sachê), um comprimido, uma cápsula dura ou mole, um cachê, um trocisco ou uma pastilha “lozenge”, cada um contendo uma quantidade predeterminada de inositol e alfa-lactalbumina em uma razão como especificado aqui. Outras formulações adequadas para a distribuição oral incluem uma formulação em pó ou granular, uma suspensão aquosa ou oleosa, uma solução aquosa ou oleosa ou uma emulsão. Como usado aqui, um líquido "oleoso" compreende uma molécula líquida contendo carbono que exibe um caráter menos polar que a água.

[0059] É especialmente preferido que a unidade de dose sólida discreta da composição inventiva esteja na forma de um pó, especialmente apresentada na forma de um sachê. Como usado aqui, o termo "sachê" se refere a uma bolsa vedada contendo a composição inventiva. A bolsa pode ser feita de papel, papel de cera, papel plastificado ou uma combinação de papel e alumínio. O material do qual o sachê é formado é preferencialmente impermeável à umidade ambiente e outros contaminantes atmosféricos em potencial, de modo que, ao vedar o dito sachê, a composição inventiva na forma de um pó nela contido permanece sob uma forma de fluxo livre até o uso.

[0060] Um comprimido compreendendo o inositol e a alfa-lactalbumina pode, por exemplo, ser fabricado por compressão ou moldagem do inositol e da alfa- lactalbumina, opcionalmente com um ou mais ingredientes adicionais. Os comprimidos prensados podem ser preparados prensando, em um dispositivo adequado, inositol e alfa-lactalbumina em uma forma de fluxo livre, tal como uma preparação em pó ou granular, opcionalmente misturados com um ou mais dentre um aglutinante, um lubrificante, um excipiente, um agente ativo de superfície e um agente de dispersão. Os comprimidos moldados podem, por exemplo, ser feitos moldando, em um dispositivo adequado, uma mistura de inositol e alfa-lactalbumina, um veículo farmaceuticamente aceitável e pelo menos líquido suficiente para umedecer a mistura.

[0061] Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis usados na fabricação de comprimidos incluem, mas não estão limitados a, diluentes inertes, agentes de granulação e de desintegração, agentes de ligação e agentes lubrificantes. Os agentes de dispersão conhecidos incluem, entre outros, amido de batata e glicolato de amido de sódio. Os agentes ativos de superfície conhecidos incluem, mas não estão limitados a, lauril sulfato de sódio. Os diluentes conhecidos incluem, mas não estão limitados a, carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, celulose microcristalina, fosfato de cálcio, hidrogeno fosfato de cálcio e fosfato de sódio. Os agentes de granulação e desintegração conhecidos incluem, mas não estão limitados a, amido de milho e ácido algínico. Os agentes de ligação conhecidos incluem, mas não estão limitados a, gelatina, acácia, amido de milho pré-gelatinizado, polivinilpirrolidona e hidroxipropilmetilcelulose. Os agentes lubrificantes conhecidos incluem, mas não estão limitados a, estearato de magnésio, ácido esteárico, sílica e talco.

[0062] Os comprimidos podem ser não revestidos ou podem ser revestidos utilizando métodos conhecidos para alcançar desintegração retardada no trato gastrointestinal de um indivíduo, dessa forma, provendo a liberação e a absorção sustentadas do inositol e da alfa-lactalbumina. Após a ingestão, a composição da invenção será vantajosamente liberada antes da passagem para o intestino delgado, onde ocorre a reabsorção primária de inositol. A título de exemplo, um material tal como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila pode ser usado para revestir comprimidos. Os comprimidos podem ainda compreender um agente adoçante, um agente aromatizante, um agente de coloração, um conservante ou alguma combinação destes, a fim de prover uma preparação farmaceuticamente atraente e palatável.

[0063] As cápsulas duras compreendendo inositol e alfa-lactalbumina podem ser preparadas utilizando uma composição fisiologicamente degradável, tais como derivados de gelatina ou celulose. Tais cápsulas duras compreendem o inositol e a alfa-lactalbumina e podem ainda compreender ingredientes adicionais, incluindo, por exemplo, um diluente sólido inerte, tal como carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim.

[0064] As cápsulas de gelatina mole compreendendo o inositol e a alfa- lactalbumina podem ser preparadas utilizando uma composição fisiologicamente degradável, tal como a gelatina combinada com um plastificante (isto é, glicerol) como componente básico do invólucro de gelatina mole. As cápsulas de gelatina mole podem conter uma solução líquida ou semissólida, suspensão ou pré-concentrado de microemulsão. O enchimento da cápsula mole compreende o inositol e a alfa-lactalbumina, que podem ser misturados com água ou um meio de óleo, como óleo de amendoim, parafina líquida, azeite, óleo de soja, óleo de girassol, uma lecitina, tal como, por exemplo, lecitina de soja ou lecitina de girassol, triglicerídeos de cadeia média, oleato de poliglicerol, cera de abelha, mono e diglicerídeos de ácidos graxos, ou combinações de qualquer um acima.

[0065] As formulações líquidas da composição da invenção que são especialmente adequadas para a distribuição oral podem ser preparadas, embaladas e vendidas na forma líquida ou na forma de um produto seco destinado à reconstituição com água ou outro veículo adequado antes da ingestão.

[0066] As suspensões líquidas podem ser preparadas utilizando métodos convencionais para alcançar a suspensão do ingrediente ativo em um veículo aquoso ou oleoso. Os veículos aquosos incluem, por exemplo, água e solução salina isotônica. Os veículos oleosos incluem, por exemplo, óleo de amêndoa, ésteres oleosos, álcool etílico, óleos vegetais, tais como amendoim, azeitona, gergelim ou óleo de coco, óleos vegetais fracionados e óleos minerais, tais como parafina líquida. As suspensões líquidas podem ainda compreender um ou mais ingredientes adicionais, incluindo, mas não limitados a, agentes de suspensão, agentes de dispersão ou umectantes, agentes emulsificantes, demulcentes, conservantes, tampões, sais, aromatizantes, agentes de coloração e agentes adoçantes. As suspensões oleosas podem ainda compreender um agente espessante. Os agentes de suspensão conhecidos incluem, mas não estão limitados a, xarope de sorbitol, gorduras comestíveis hidrogenadas, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto, goma acácia e derivados de celulose, tais como carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxipropil-metilcelulose. Os agentes de dispersão ou umectantes conhecidos incluem, mas não estão limitados a, fosfatídeos de ocorrência natural, tal como lecitina, produtos de condensação de um óxido de alquileno com um ácido graxo, com um álcool alifático de cadeia longa, com um éster parcial derivado de um ácido graxo e um hexitol ou com um éster parcial derivado de um ácido graxo e um anidrido hexitol (por exemplo, estearato de polioxietileno, heptadecaetileno-oxicetanol, mono-oleato de polioxietileno sorbitol e mono-oleato de polioxietileno sorbitano, respectivamente). Os agentes emulsificantes conhecidos incluem, mas não estão limitados a, lecitina e acácia. Os conservantes conhecidos incluem, mas não estão limitados a, para-hidroxibenzoatos de metila, etila ou n-propil, ácido ascórbico e ácido sórbico. Os agentes adoçantes conhecidos incluem, por exemplo, glicerol, propilenoglicol, sorbitol, sacarose e sacarina. Os agentes espessantes conhecidos para suspensões oleosas incluem, por exemplo, cera de abelha, parafina dura e álcool cetílico.

[0067] As formulações em pó e granulares de uma composição, por exemplo, uma composição farmacêutica da invenção, podem ser preparadas utilizando métodos conhecidos. Tais formulações podem ser administradas diretamente a um indivíduo, usadas, por exemplo, para formar sachês ou comprimidos, encher as cápsulas ou preparar uma suspensão ou solução aquosa ou oleosa por adição de um veículo aquoso ou oleoso nestas. Cada uma dessas formulações pode ainda compreender um ou mais agentes de dispersão ou umectantes, um agente de suspensão e um conservante. Os excipientes adicionais, tais como agentes de cargas e adoçantes, aromatizantes, ou agentes de coloração, também podem ser incluídos nessas formulações.

[0068] A composição da invenção também pode ser preparada, embalada ou vendida na forma de emulsão de óleo em água ou uma emulsão de água em óleo. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, tal como azeite ou óleo de amendoim, um óleo mineral, tal como parafina líquida, ou uma combinação destes. Tais composições podem ainda compreender um ou mais agentes emulsificantes, tais como gomas de ocorrência natural, tal como goma acácia ou goma tragacanto, fosfatídeos de ocorrência natural, tal como fosfatídeo de soja ou lecitina, ésteres ou ésteres parciais derivados de combinações de ácidos graxos e anidridos hexitol, tais como mono-oleato de sorbitano e produtos de condensação de tais ésteres parciais com óxido de etileno, tal como mono-oleato de polioxietileno sorbitano. Estas emulsões também podem conter ingredientes adicionais, incluindo, por exemplo, agentes adoçantes ou aromatizantes.

[0069] Os métodos para impregnar ou revestir um material com uma composição química são conhecidos na técnica e incluem, mas não são limitados a, métodos para depositar ou ligar uma composição química a uma superfície, métodos para incorporar uma composição química na estrutura de um material durante a síntese do material (por exemplo, tal como com um material fisiologicamente degradável) e métodos de absorção de uma solução ou suspensão aquosa ou oleosa em um material absorvente, com ou sem secagem subsequente. b) Formulação da Composição Inventiva para Adequação à Administração Parentérica

[0070] Para administração parentérica, a composição da invenção compreendendo inositol e alfa-lactalbumina pode ser formulada para injeção ou infusão, por exemplo, injeção ou infusão intravenosa, intramuscular ou subcutânea, ou para administração em dose em bolus e/ou infusão contínua. As suspensões, soluções ou emulsões em um veículo oleoso ou aquoso, contendo opcionalmente outros agentes, tais como agentes de suspensão, estabilização e/ou dispersão, tais como os mencionados acima, podem ser utilizadas.

[0071] Ao formular a composição da invenção para administração parentérica a um indivíduo, pode ser vantajoso prover a alfa-lactalbumina na forma de alfa- lactalbumina humana, por exemplo, alfa-lactalbumina humana recombinante, como explicado aqui acima. Desta maneira, pode-se minimizar o risco de desencadear as reações imunogênicas indesejadas no indivíduo contra substâncias proteicas não humanas.

[0072] A composição da invenção compreendendo inositol e alfa-lactalbumina pode ser tornada especialmente adequada para a administração parentérica através de formulação com um veículo farmaceuticamente aceitável, tal como água estéril ou solução salina isotônica estéril. Tais formulações podem ser preparadas, embaladas ou vendidas em uma forma adequada para administração em bolus ou para administração contínua. As formulações injetáveis podem ser preparadas, embaladas ou vendidas na forma de dosagem unitária, tais como em ampolas, trituráveis ou não, ou em recipientes de doses múltiplas contendo um conservante. As composições especialmente adequadas para administração parentérica incluem, mas não estão limitadas a, suspensões, soluções, emulsões em veículos oleosos ou aquosos, pastas e formulações implantáveis de liberação sustentada ou biodegradáveis. Tais composições podem ainda compreender um ou mais ingredientes adicionais, incluindo, mas não limitados a, agentes de suspensão, estabilização ou dispersão. Em uma realização da composição inventiva que é especialmente adequada para a administração parentérica, o ingrediente ativo é provido na forma seca (por exemplo, pó ou granular) para reconstituição com um veículo adequado (por exemplo, água estéril livre de pirogênio) antes da administração parentérica da composição reconstituída.

[0073] A composição inventiva pode ser preparada, embalada ou vendida na forma de uma suspensão ou solução aquosa ou oleosa injetável estéril. Esta suspensão ou solução pode ser formulada de acordo com a técnica conhecida e pode compreender, além do ingrediente ativo, ingredientes adicionais, tais como os agentes de dispersão, agentes umectantes ou agentes de suspensão aqui descritos. Tais composições injetáveis estéreis podem ser preparadas utilizando um diluente ou solvente não tóxico, parentericamente aceitável, tal como água ou 1,3-butanodiol, por exemplo. Outros diluentes e solventes aceitáveis incluem, mas não são limitados a, solução de Ringer, solução isotônica de cloreto de sódio e óleos fixos, tais como mono ou diglicerídeos sintéticos. Outras formulações administradas parentericamente usuais incluem aquelas que compreendem o ingrediente ativo na forma microcristalina, em uma preparação lipossômica ou como um componente de um sistema de polímero biodegradável. As composições para a liberação ou a implantação sustentada podem compreender materiais poliméricos ou hidrofóbicos farmaceuticamente aceitáveis, tais como uma emulsão, uma resina de troca iônica, um polímero moderadamente solúvel ou um sal moderadamente solúvel. c) Formulação da Composição Inventiva para Adequação à Administração Transmucosal

[0074] A composição inventiva compreendendo inositol e alfa-lactalbumina pode ser formulada para ser adequada para administração transmucosal. A formulação pode incluir quaisquer substâncias ou unidade de dosagem adequada para a aplicação no tecido da mucosa. Por exemplo, o agente ativo selecionado pode ser administrado à mucosa bucal em um adesivo, comprimido ou emplastro, administrado sublingualmente colocando uma forma de dosagem sólida sob a língua, administrado lingualmente colocando uma forma de dosagem sólida na língua, administrado nasalmente como gotículas ou um spray nasal, uma formulação líquida não aerossol ou um pó seco, colocado dentro ou perto do reto (formulações "transretais") ou administrado à uretra como um supositório, pomada ou similar. d) Formulação da Composição Inventiva para Adequação à Administração Transuretal

[0075] A composição inventiva compreendendo inositol e alfa-lactalbumina também pode ser formulada para ser adequada para administração transuretal. Neste caso, a composição inventiva pode compreender uma forma de dosagem uretral contendo o agente ativo e um ou mais veículos ou excipientes selecionados, tais como água, silicone, ceras, vaselina, polietilenoglicol ("PEG"), propilenoglicol ("PG”), lipossomas, açúcares, tais como manitol e lactose /e/ou uma variedade de outros materiais. Um intensificador de permeação transuretral pode ser incluído na forma de dosagem. Exemplos de intensificadores de permeação adequados incluem dimetilsulfóxido ("DMSO"), dimetil formamida ("DMF"), N,N-dimetilacetamida ("DMA"), decilmetilsulfóxido ("C10 MSO"), monolaurato de polietilenoglicol ("PEGML"), monolaurato de glicerol, lecitina, as azaciclo-heptan-2-onas 1-substituídas, particularmente 1-n- dodecil-ciclazaciclo-heptan-2-ona, tensoativos como discutido acima, incluindo, por exemplo, TWEEN-80™ e alcanóis inferiores, tal como etanol. e) Formulação da Composição Inventiva para Adequação à Administração Transretal

[0076] A composição inventiva compreendendo inositol e alfa-lactalbumina também pode ser formulada para ser adequada para administração transretal. As formas de dosagem transretais podem incluir supositórios retais, cremes, pomadas e formulações líquidas (enemas). A formulação de supositório, creme, pomada ou líquido para distribuição transretal compreende inositol e alfa-lactalbumina e um ou mais veículos não tóxicos convencionais adequados para administração de fármacos transretais. As formas de dosagem transretais da composição inventiva podem ser fabricadas utilizando processos convencionais. A unidade de dosagem transretal pode ser fabricada para se desintegrar rapidamente ou por um período de várias horas. O tempo para completar a desintegração pode estar na faixa de cerca de 10 minutos a cerca de 6 horas, por exemplo, menor que cerca de 3 horas. f) Formulação da Composição Inventiva para Adequação à Administração Vaginal ou Perivaginal

[0077] A composição inventiva compreendendo inositol e alfa-lactalbumina também pode ser formulada para ser especialmente adequada para a administração vaginal ou perivaginal. As formas de dosagem adequadas para este fim podem incluir supositórios vaginais, cremes, pomadas, formulações líquidas, pessários, tampões, géis, pastas, espumas ou sprays. O supositório, creme, pomada, formulação líquida, pessário, tampão, gel, pasta, espuma ou spray para a distribuição vaginal ou perivaginal compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do agente ativo selecionado e um ou mais veículos não tóxicos convencionais adequados para administração de fármaco vaginal ou perivaginal. As formas vaginais ou perivaginais da presente invenção podem ser fabricadas utilizando processos convencionais, como, por exemplo, descrito em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra. A unidade de dosagem vaginal ou perivaginal pode ser fabricada para se desintegrar rapidamente ou por um período de várias horas. O tempo para completar a desintegração pode estar na faixa de cerca de 10 minutos a cerca de 6 horas, por exemplo, menor que cerca de 3 horas. g) Formulação da Composição Inventiva para Adequação a Formulações Tópicas

[0078] A composição inventiva compreendendo inositol e alfa-lactalbumina também pode ser formulada para ser especialmente adequada para a administração tópica. As formas de dosagem adequadas para esse fim podem incluir qualquer forma adequada para a aplicação à superfície do corpo e podem compreender, por exemplo, uma pomada, creme, gel, loção, solução, pasta ou similar, e/ou podem ser preparadas de modo a conter lipossomas, micelas e/ou microesferas. Em certas realizações, as formulações tópicas aqui são pomadas, cremes e géis. h) Formulação da Composição Inventiva para Adequação à Administração Transdérmica

[0079] A composição inventiva compreendendo inositol e alfa-lactalbumina também pode ser formulada para ser especialmente adequada para administração transdérmica. Como é do conhecimento do técnico no assunto, a administração transdérmica envolve a distribuição de compostos farmacêuticos através de passagem percutânea do composto na circulação sistêmica da paciente. Isso pode ser afetado, por exemplo, por emplastros transdérmicos ou dispositivos de iontoforese. Outros componentes além do inositol e alfa- lactalbumina também podem ser incorporados aos emplastros transdérmicos. Por exemplo, as composições e/ou os emplastros transdérmicos podem ser formulados com um ou mais conservantes ou agentes bacteriostáticos,

incluindo, mas não limitado a, hidroxibenzoato de metila, hidroxibenzoato de propila, clorocresol, cloreto de benzalcônio e similares. As formas de dosagem da composição inventiva para administração tópica de inositol e alfa- lactalbumina podem incluir cremes, sprays, loções, géis, pomadas, colírios, gotas nasais, gotas para os ouvidos e similares. Em tais formas de dosagem, os ingredientes da composição inventiva podem ser misturados para formar um creme ou loção branca, lisa, homogênea, opaca com, por exemplo, álcool benzílico a 1% ou 2% (p/p) como conservante, cera emulsificante, glicerina, palmitato de isopropila, ácido lático, água purificada e solução de sorbitol. Além disso, as composições podem conter polietilenoglicol 400. Elas podem ser misturadas para formar pomadas com, por exemplo, álcool benzílico a 2% (p/p) como conservante, petrolato branco, cera emulsificante e tenox II (hidroxianisol butilado, galato de propila, ácido cítrico, propilenoglicol). Almofadas de tecido ou rolos de material de bandagem, por exemplo, gaze, podem ser impregnados com as composições em solução, loção, creme, pomada ou outra forma semelhante também pode ser usada para aplicação tópica. As composições também podem ser aplicadas topicamente utilizando um sistema transdérmico, tal como um de um emplastro de polímero à base de acrílico com um agente de reticulação resinoso impregnado com a composição e laminado em um suporte impermeável.

[0080] Exemplos de materiais emplastros de contato com a pele adequados incluem, mas não estão limitados a, polietilenos, polissiloxanos, poli- isobutilenos, poliacrilatos, poliuretanos e similares. Alternativamente, o reservatório contendo o fármaco e o emplastro de contato com a pele são camadas separadas e distintas, com o emplastro subjacente ao reservatório que, neste caso, pode ser uma matriz polimérica como descrita acima, ou um reservatório de líquido ou hidrogel, ou levar alguns a outra forma. i) Formulação da Composição Inventiva para Adequação à Administração Intravesical

[0081] O termo administração intravesical é aqui usado no seu sentido convencional para significar a distribuição de um fármaco diretamente na bexiga. Os métodos adequados para a administração intravesical podem ser encontrados, por exemplo, nas Patentes US Nos. 6.207.180 e 6.039.967. Usos e Métodos Terapêuticos

[0082] Como aqui descrito, os inventores descobriram que o efeito terapêutico do inositol no tratamento ou na prevenção da infertilidade ou subfertilidade, em particular infertilidade ou subfertilidade causada por SOP ou anovulação, ou no tratamento ou na prevenção de SOP ou anovulação e por si próprio, é aumentado pela coadministração de alfa-lactalbumina. Os inventores não têm conhecimento de nenhum uso terapêutico ou profilático de inositol e alfa- lactalbumina juntos no mesmo regime e muito menos para qualquer uma das finalidades indicadas acima.

[0083] Assim, um aspecto adicional da invenção provê uma combinação de inositol e alfa-lactalbumina para uso de um medicamento. O inositol pode ser escolhido dentre os tipos de inositol e misturas de inositol apresentados acima. A alfa-lactalbumina é como aqui definida acima. Como explicado acima, a combinação de inositol e alfa-lactalbumina no mesmo regime tem o efeito surpreendente de estender o efeito terapêutico conhecido do inositol a indivíduos que, de outra forma, permaneceriam resistentes apenas à terapia com inositol.

[0084] Como usado aqui, o termo "combinação", ou a expressão "em combinação com" com referência ao inositol e à alfa-lactalbumina, se refere ao acoplamento de inositol e alfa-lactalbumina com a finalidade de sua coadministração a um indivíduo dentro de um determinado regime de tratamento. Um determinado regime de tratamento normalmente compreende múltiplas coadministrações repetidas de inositol e alfa-lactalbumina em um período de tempo predeterminado, por exemplo, mais de 1 mês, mais de 2 meses, mais de 3 meses, mais de 4 meses ou mais de 5 meses ou mais, um período de pelo menos 3 meses sendo preferido. A coadministração de inositol e alfa-lactalbumina pode ser repetida várias vezes ao dia, por exemplo, uma vez, duas vezes, 3 vezes, 4 vezes, 5 vezes ou mais, uma repetição cerca de duas vezes ao dia sendo preferida. Isto é, a coadministração de inositol e alfa- lactalbumina é repetida por um período de tempo predeterminado, e a soma dos casos de coadministração por esse período de tempo predeterminado constitui o regime profilático ou terapêutico.

[0085] O acoplamento de inositol e alfa-lactalbumina entendido por uma "combinação" dessas duas substâncias não precisa ser físico, nem implica simultaneidade de administração. A referência a uma "combinação" de inositol e alfa-lactalbumina, portanto, abrange e descreve múltiplas possibilidades em relação à via e ao momento da administração das respectivas substâncias. Abrangido e descrito no significado de "combinação" é, por exemplo, o acoplamento de inositol e alfa-lactalbumina para a administração simultânea pela mesma via, administração simultânea por diferentes vias, administração cronologicamente escalonada pela mesma via ou administração cronologicamente escalonada por diferentes vias. Qualquer uma das vias de administração descritas acima pode ser combinada de qualquer maneira, embora seja geralmente preferível que a via seja oral. Especialmente preferível é a administração simultânea de inositol e alfa-lactalbumina pela via oral, por exemplo, quando inositol e alfa-lactalbumina estão presentes em uma composição, por exemplo, em uma das composições inventivas apresentadas aqui, por exemplo, na forma de um comprimido, cápsula dura, cápsula em gel mole ou pó, por exemplo, sob a forma de sachê, para a ingestão.

[0086] A administração simultânea de inositol e alfa-lactalbumina pela mesma via pode, por exemplo, assumir a forma de inositol e alfa-lactalbumina sendo compreendidos na mesma composição física, essa composição sendo administrada, por exemplo, ingerida pelo indivíduo, de modo que o inositol e a alfa-lactalbumina entrem no corpo pela mesma via, por exemplo, pela via oral, ao mesmo tempo. O acoplamento de inositol e alfa-lactalbumina para administração escalonada em uma dada coadministração, portanto, também é possível, e também é abrangido e descrito no termo "combinação". A ordem de administração de alfa-lactalbumina e inositol não é particularmente importante; a administração cronologicamente escalonada de inositol e alfa-lactalbumina pode abranger administração anterior de alfa-lactalbumina e administração subsequente de inositol, ou administração anterior de inositol e administração subsequente de alfa-lactalbumina. Por exemplo, a administração escalonada de inositol e alfa-lactalbumina pela mesma via pode assumir a forma de distribuição oral inicial de alfa-lactalbumina, seguida pela distribuição oral de inositol; o acoplamento de inositol e alfa-lactalbumina dessa maneira se enquadra no significado de, e é descrito por, "combinação", conforme aqui usado. Por outro lado, a administração escalonada de inositol e alfa- lactalbumina por diferentes vias pode assumir a forma de distribuição oral inicial de alfa-lactalbumina, seguida pela administração de inositol, por exemplo, supositório retal ou vaginal; o acoplamento de inositol e alfa- lactalbumina dessa maneira também se enquadra no significado de, e é descrito por, "combinação", conforme aqui usado.

[0087] Não há restrições particulares quanto à duração do tempo entre a administração de inositol e alfa-lactalbumina, no caso em que a coadministração seja cronologicamente escalonada; no entanto, geralmente será mais eficaz e conveniente quando qualquer intervalo entre a administração de inositol e alfa-lactalbumina for breve, aproximando-se da simultaneidade, por exemplo, na ordem dos minutos. Em casos raros, tal intervalo pode se estender até uma hora ou várias horas entre as respectivas administrações. Os inventores observaram que a ingestão prolongada de alfa- lactalbumina melhora a biodisponibilidade do inositol, em particular o mio- inositol, mesmo depois de 12 horas. Em casos raros, então, no caso de a coadministração de inositol e alfa-lactalbumina ser escalonada cronologicamente, o intervalo entre as administrações em alguns casos pode ser de até 12 horas. No entanto, mesmo no caso de o inositol e a alfa- lactalbumina serem administrados de maneira cronologicamente escalonada, seja por esta ou por diferentes vias, o termo “combinação” significa que uma dada coadministração de ambos, inositol e alfa-lactalbumina, em qualquer regime será concluída, isto é, ambas as substâncias serão administradas no momento em que a respectiva próxima coadministração de inositol e alfa- lactalbumina (que por si só pode ser novamente simultânea ou cronologicamente escalonada por esta ou por diferentes vias) dentro das mesmas ocorrências de regime.

[0088] Em certas realizações, a combinação de inositol e alfa-lactalbumina envolve uma combinação em uma respectiva razão em peso de inositol:alfa- lactalbumina de cerca de 1:1-50:1, ou qualquer uma das outras respectivas razões em peso ou faixas de razão em peso apresentadas acima para a composição inventiva propriamente dita. Deve-se compreender que cada uma dessas razões em peso e faixas de razão em peso pertencem às quantidades de inositol e alfa-lactalbumina cuja combinação pode compreender, consistir essencialmente em ou consistir em.

[0089] Em uma realização, na combinação de inositol e alfa-lactalbumina para uso como um medicamento, o inositol é escolhido entre mio-inositol, D-quiro- inositol ou uma mistura destes em qualquer razão em peso. Em uma realização adicional, na combinação de inositol e alfa-lactalbumina para uso como um medicamento, a combinação está na forma de uma composição da invenção conforme descrito acima, isto é, uma composição compreendendo inositol e alfa-lactalbumina, em que inositol e alfa-lactalbumina estão presentes em uma respectiva razão em peso de inositol:alfa-lactalbumina de cerca de 1:1-50:1. Em uma realização adicional, na combinação de inositol e alfa-lactalbumina para uso como um medicamento, a combinação está na forma de uma composição da invenção, conforme descrito acima, em qualquer uma de suas realizações.

[0090] Um aspecto adicional da invenção provê inositol para uso em um método de tratamento ou prevenção da infertilidade ou subfertilidade, em particular infertilidade ou subfertilidade causada pela síndrome do ovário policístico (SOP) ou anovulação, em um indivíduo, em que o método compreende administrar o inositol ao indivíduo em combinação com alfa- lactalbumina. Em um aspecto relacionado, a invenção provê inositol, para uso em um método de tratamento ou prevenção da síndrome do ovário policístico (SOP) ou anovulação em um indivíduo, em que o método compreende administrar o inositol ao indivíduo em combinação com alfa-lactalbumina. O termo “combinação” deve ser entendido no sentido explicado acima.

[0091] Um aspecto adicional da invenção provê inositol para uso em um método de tratamento ou prevenção da infertilidade ou subfertilidade, em particular infertilidade tendo sua origem na infertilidade idiopática, em um indivíduo, em que o método compreende administrar o inositol ao indivíduo em combinação com alfa-lactalbumina. Em um aspecto relacionado, a invenção provê inositol para uso em um método de tratamento ou prevenção de infertilidade idiopática em um indivíduo, em que o método compreende administrar o inositol ao indivíduo em combinação com alfa-lactalbumina. O termo “combinação” deve ser entendido no sentido explicado acima.

[0092] Um aspecto adicional da invenção provê um uso de inositol em combinação com alfa-lactalbumina na fabricação de um medicamento para o tratamento ou a prevenção de infertilidade ou subfertilidade, em particular infertilidade ou subfertilidade causada por síndrome do ovário policístico (SOP) ou anovulação. Em um aspecto relacionado, a invenção provê um uso de inositol em combinação com alfa-lactalbumina na fabricação de um medicamento para o tratamento ou a prevenção da síndrome do ovário policístico (SOP) ou anovulação. O termo “combinação” deve ser entendido no sentido explicado acima.

[0093] Um aspecto adicional da invenção provê um uso de inositol em combinação com alfa-lactalbumina na fabricação de um medicamento para o tratamento ou a prevenção de infertilidade ou subfertilidade, em particular infertilidade tendo sua origem na infertilidade idiopática. Em um aspecto relacionado, a invenção provê um uso de inositol em combinação com alfa- lactalbumina na fabricação de um medicamento para o tratamento ou a prevenção da infertilidade idiopática. O termo “combinação” deve ser entendido no sentido explicado acima.

[0094] Um aspecto adicional da invenção provê um método de tratamento ou prevenção da infertilidade ou subfertilidade, em particular um método de tratamento ou prevenção de infertilidade ou subfertilidade causada pela síndrome do ovário policístico (SOP) ou anovulação em um indivíduo que necessita ou potencialmente necessita deste, em que o método compreende administrar uma quantidade terapêutica ou profilaticamente eficaz de inositol ao indivíduo em combinação com alfa-lactalbumina. Em um aspecto relacionado, a invenção provê um método de tratamento ou prevenção da síndrome do ovário policístico (SOP) ou anovulação em um indivíduo que necessita ou potencialmente necessita deste, em que o método compreende administrar uma quantidade terapêutica ou profilaticamente eficaz de inositol ao indivíduo em combinação com alfa-lactalbumina. O termo “combinação” deve ser entendido no sentido explicado acima.

[0095] Um aspecto adicional da invenção provê um método de tratamento ou prevenção da infertilidade ou subfertilidade, em particular um método de tratamento ou prevenção de infertilidade tendo sua origem na infertilidade idiopática, em um indivíduo que necessita ou potencialmente necessita deste, em que o método compreende administrar uma quantidade terapêutica ou profilaticamente eficaz de inositol ao indivíduo em combinação com alfa- lactalbumina. Em um aspecto relacionado, a invenção provê um método de tratamento ou prevenção da infertilidade idiopática em um indivíduo que necessita ou potencialmente necessita deste, em que o método compreende administrar uma quantidade terapêutica ou profilaticamente eficaz de inositol ao indivíduo em combinação com alfa-lactalbumina. O termo “combinação” deve ser entendido no sentido explicado acima.

[0096] Como usado aqui, o termo "infertilidade" e termos gramaticalmente relacionados, tal como "infértil", descrevem um estado patológico no qual, apesar das repetidas tentativas durante um longo período de engravidar,

nenhuma gravidez foi alcançada. Normalmente, um indivíduo, que é uma mulher em idade fértil, que é “infértil” não engravidou, apesar das repetidas tentativas de engravidar, durante um período de tempo, por exemplo, cerca de 1 ano. Um indivíduo que é “infértil” normalmente não engravida sem assistência médica, por exemplo, intervenção terapêutica. Embora a infertilidade possa ter sua origem em qualquer um dos sexos, a infertilidade aqui referida é entendida como infertilidade feminina, afetando um indivíduo do sexo feminino em idade fértil.

[0097] Como usado aqui, o termo "subfertilidade" e termos gramaticalmente relacionados, tal como "subfértil", descrevem um estado patológico no qual as tentativas de engravidar têm uma chance de sucesso, embora essa gravidez normalmente leve mais tempo para ser alcançada do que em indivíduos normais, isto é, cerca de 6 meses. "Subfertilidade" é, portanto, a condição de ser menos do que normalmente fértil, embora ainda seja capaz de alcançar a gravidez. Tipicamente, então, um indivíduo, que é uma mulher em idade fértil, que é "subfértil" normalmente precisará de cerca de 6 meses de tentativas repetidas para engravidar, mas ainda assim normalmente engravida dentro de 6 meses a um ano tentando. Embora a subfertilidade possa ter sua origem em qualquer um dos gêneros, a subfertilidade aqui referida é entendida como subfertilidade feminina, afetando um indivíduo do sexo feminino em idade fértil.

[0098] Como usado aqui, o termo "infertilidade idiopática" e termos gramaticalmente relacionados, como "infértil idiopaticamente", é considerado um estado patológico no qual, apesar das repetidas tentativas durante um longo período para engravidar, nenhuma gravidez foi alcançada. Normalmente, um indivíduo, que é uma mulher em idade fértil, que sofre de “infertilidade idiopática” não engravidou, apesar de repetidas tentativas de engravidar, durante um período de, por exemplo, cerca de 12 meses (isto é, a incapacidade de conceber após 12 meses de relações sexuais desprotegidas). Um indivíduo que é "idiopaticamente infértil" normalmente não engravida sem assistência médica, por exemplo, intervenção terapêutica. Embora a infertilidade idiopática possa ter sua origem em qualquer um dos gêneros, a infertilidade idiopática aqui referida é entendida como infertilidade idiopática feminina, afetando um indivíduo do sexo feminino em idade fértil. O termo "infertilidade idiopática", como aqui usado, é entendido como sendo uma subclasse de infertilidade. Para os fins desta invenção, uma mulher com incapacidade de engravidar, como acima, sofre de "infertilidade idiopática" quando, além de tal incapacidade observada de engravidar, ela tem teste negativo para cada um dos seguintes: hiperprolactinemia, hipotireoidismo, síndrome de Cushing, hiperplasia adrenal, obesidade, síndrome do ovário policístico (SOP) e anovulação.

[0099] Certamente, nem sempre é imediatamente aparente se a causa de uma falha de gravidar é devido à infertilidade ou à subfertilidade. Do ponto de vista de uma mulher em idade fértil tentando engravidar, a única coisa observada inicialmente é que a gravidez desejada não é alcançada imediatamente. Uma falha em engravidar depois de um ou 2 meses pode, é claro, ser devido simplesmente ao acaso, e após apenas esse período de tempo o indivíduo não tem como saber se a falha observada em engravidar persistirá por muitos meses. A classificação de uma mulher em idade fértil como “subfértil” ou “infértil”, portanto, normalmente só será possível depois de um certo período de seis meses ou doze meses, respectivamente, quando ficar claro que a falha na realização da gravidez não se deve a mero acaso, mas pode ter outras causas patológicas. Nesse momento, tais causas patológicas suspeitas podem ser ainda investigadas.

[0100] Como usado aqui, o termo "anovulação" se refere a um estado em que os ovários não liberam um oócito. Portanto, a ovulação não ocorre. A anovulação pode ser causada por múltiplos fatores, tais como SOP, estresse excessivo, exercício excessivo, desequilíbrio hormonal ou qualquer combinação desses fatores. A "anovulação", que é uma causa de subfertilidade ou infertilidade tratada pela presente invenção, ou que pode ser tratada pela presente invenção, não será uma anovulação devido a anormalidades genéticas, como a síndrome de Turner, deformidades físicas no sistema reprodutor feminino ou fatores fisiológicos normais, tais como menopausa.

[0101] Como usado aqui, o termo "oligo-ovulação" se refere a um estado em que a ovulação é irregular ou pouco frequente, mas não completamente ausente.

[0102] Como usado aqui, "síndrome do ovário policístico" (SOP) denota uma condição na qual 2 das 3 características de diagnóstico a seguir estão presentes: hiperandrogenismo clínico ou bioquímico, anovulação crônica (ou oligo-ovulação) e ovários policísticos. Esses critérios de diagnóstico correspondem aos critérios de consenso apresentados durante o grupo de workshops de consenso de Roterdã ESHRE-ASRM em 2003. Embora a SOP seja diagnosticada quando 2 dos 3 critérios acima forem cumpridos, o tratamento de SOP no sentido da presente invenção abolirá todos os 3 critérios observáveis mencionados acima. Dessa forma, o tratamento de SOP no sentido da presente invenção abole a anovulação.

[0103] Como usado aqui, o termo "tratar" ou variantes gramaticalmente relacionadas destes, tais como "tratamento", "tratando" etc. significa a melhora, mesmo que temporariamente, abrangendo, mas não exigindo a abolição completa de um estado patológico. No sentido mais amplo, o tratamento da infertilidade ou subfertilidade, pelos usos médicos e métodos de tratamento aqui mencionados, significa alcançar uma gravidez seguindo um regime de tratamento conforme especificado aqui, em que tentativas anteriores de alcançar a gravidez sem aplicar tais usos médicos e métodos de tratamento falharam em resultar na gravidez desejada. "Tratamento" de SOP significa a melhora ou abolição pelo menos temporária dos três critérios de diagnóstico para a SOP, conforme descrito aqui. “Tratamento” da anovulação significa a melhora ou abolição pelo menos temporária da anovulação, de modo que a ovulação ocorra pelo menos uma vez. "Tratamento" da infertilidade idiopática significa a melhora ou abolição pelo menos temporária dos critérios de diagnóstico de infertilidade idiopática, conforme definido aqui,

preferencialmente para que a gravidez bioquímica, como determinada por ensaio positivo para a gonadotrofina coriônica humana (beta hCG), seja alcançada, por exemplo, 14 dias após a ovulação.

[0104] Como usado aqui, o termo "impedir" e os termos gramaticalmente relacionados, como "prevenir", "prevenção" etc., referem-se a cenários nos quais os usos e métodos médicos de tratamento aqui descritos são aplicados para evitar a ocorrência possível, suspeita ou esperada de infertilidade ou subfertilidade, em particular infertilidade ou subfertilidade causada por SOP ou anovulação, ou de SOP ou anovulação propriamente dita. Tal suspeita de que a SOP possa estar presente pode derivar (mesmo na ausência de um diagnóstico correspondente) da frequência conhecida da SOP como causa de infertilidade ou subfertilidade observada, por exemplo, no caso em que a infertilidade ou subfertilidade foi determinada, mas antes de um diagnóstico médico de SOP. Tal suspeita ou expectativa de que a SOP possa estar presente também pode derivar de experiências passadas, por exemplo, no caso de um indivíduo ter tido sucesso em engravidar pela primeira vez, mas ter tido dificuldades para isso, e tentar engravidar pela segunda ou mais vezes. Em tal caso, o indivíduo teria conhecimento prévio, a partir de sua gravidez anterior, de que ela está predisposta à infertilidade ou à subfertilidade, ou mesmo que ela tem ou está predisposta a contrair SOP e, portanto, seria justificada na expectativa de dificuldades semelhantes serem experimentadas ao tentar engravidar uma segunda ou mais vezes. Nesse caso, o objeto da invenção pode ser aplicado antes, em conjunto ou antecipadamente e em conjunto com as tentativas de engravidar mais um tempo, de modo que as dificuldades encontradas anteriormente sejam evitadas. Será entendido que a infertilidade ou subfertilidade, especialmente infertilidade ou subfertilidade causada por SOP ou anovulação, ou SOP ou anovulação propriamente dita, podem representar o estado fisiológico normal de um indivíduo, cuja intervenção terapêutica, por exemplo, com o objeto da presente invenção, precisa apenas aliviar temporariamente para criar uma janela de fertilidade aumentada durante a qual a gravidez desejada pode ser realizada. Depois que a gravidez desejada for alcançada com a presente invenção, o indivíduo poderá, no futuro, reverter ou suspeitar de reversão ao seu estado fisiológico normal de infertilidade ou subfertilidade (por exemplo, associada à SOP ou associada à anovulação), ou de SOP, sugerir que cada tentativa subsequente de engravidar deve ser precedida, acompanhada, ou precedida e acompanhada pelo objeto da presente invenção. Tais cenários estão dentro do significado de "prevenção", como usado aqui. Também dentro da definição de "prevenção", como usado aqui, está a administração de inositol e alfa- lactalbumina a um indivíduo antes de qualquer diagnóstico de infertilidade ou subfertilidade, ou antes de qualquer diagnóstico de SOP ou anovulação.

[0105] Considerações equivalentes, conforme descrito acima, aplicam-se à “prevenção” da infertilidade que tem sua origem na infertilidade idiopática ou à prevenção da própria infertilidade idiopática.

[0106] Como usada aqui, a frase "causada por", por exemplo, como em "infertilidade ou subfertilidade causada por SOP ou anovulação" denota uma relação causal pelo menos parcial entre SOP ou anovulação por um lado e, por outro lado, infertilidade ou subfertilidade. Por exemplo, a SOP pode causar anovulação, que por sua vez causa infertilidade ou subfertilidade. Nesse caso, existiria uma causalidade entre SOP e anovulação, bem como entre SOP e anovulação, por um lado, e, por outro lado, infertilidade ou subfertilidade. Em outro exemplo, um indivíduo pode ser anovulatório, mas não devido a SOP; isto poderia, por exemplo, ser o caso quando o estresse excessivo ou desequilíbrios hormonais ou o exercício excessivo provocam anovulação na ausência de SOP. Em tal cenário, uma causalidade existiria entre anovulação e infertilidade ou subfertilidade. Em ainda outro exemplo, a SOP em um indivíduo pode ser a causa direta de infertilidade ou subfertilidade devido a anomalias metabólicas e hormonais presentes na SOP, na ausência de anovulação, isto é, nos casos em que a ovulação é normal apesar do diagnóstico positivo de SOP (por exemplo, quando um indivíduo é positivo para hiperandrogenismo e ovários policísticos, mas ainda ovula). Nesse caso, haveria uma causalidade direta entre SOP e infertilidade ou subfertilidade, e nenhuma causalidade entre SOP e anovulação ou anovulação e infertilidade ou subfertilidade, a anovulação estando ausente. Em todos os cenários acima, as principais causas únicas ou parciais de infertilidade ou subfertilidade, isto é, SOP, anovulação ou SOP e anovulação, são tratadas ou evitadas. Ao fazer isso, a infertilidade ou a subfertilidade, que é a consequência final da SOP e/ou anovulação, também é tratada ou impedida simultaneamente.

[0107] Como aqui usada, a frase "tendo origem em", por exemplo, como em "infertilidade tendo sua origem em infertilidade idiopática" denota uma relação etiológica entre infertilidade idiopática, por um lado, e infertilidade, por outro. Essa é a situação quando uma paciente que é considerada infértil foi diagnosticada como "idiopaticamente infértil" de acordo com a definição aqui.

[0108] Como usado aqui, o termo "indivíduo" significa um indivíduo do sexo feminino. Como as composições, usos e métodos da invenção se relacionam no sentido mais amplo para alcançar a gravidez, será entendido que o indivíduo do sexo feminino é um indivíduo do sexo feminino na pré-menopausa em idade fértil. Os termos "indivíduo" e "paciente" são usados de forma intercambiável aqui.

[0109] As realizações a seguir aplicam-se igualmente ao inositol acima para uso em combinação com alfa-lactalbumina, aos usos acima de inositol em combinação com alfa-lactalbumina e aos métodos acima de tratamento ou prevenção apresentados acima.

[0110] Em uma realização, o inositol e a alfa-lactalbumina são administrados em combinação com o indivíduo de maneira não simultânea dentro de uma dada administração combinada de um dado regime. Como usado aqui, o termo "não simultaneamente" significa que o inositol e a alfa-lactalbumina são administrados de maneira cronologicamente escalonada, isto é, em momentos diferentes. A administração se refere a uma respectiva coadministração de inositol e alfa-lactalbumina dentro de um regime mais amplo de tratamento ou profilaxia. Uma realização implica administrar o inositol ao indivíduo antes de administrar a alfa-lactalbumina ao indivíduo. Uma outra realização implica administrar o inositol ao indivíduo depois de administrar a alfa-lactalbumina ao indivíduo. É entendido que tal administração não simultânea denota qualquer respectiva instância de coadministração de inositol e alfa-lactalbumina dentro do contexto mais amplo do regime geral de tratamento. Como mencionado aqui, independentemente da ordem de administração, isto é primeiro inositol e segundo alfa-lactalbumina, ou vice-versa, a respectiva administração combinada de inositol e alfa-lactalbumina pode ser por esta ou por diferentes vias.

[0111] Em uma realização adicional, o inositol é administrado ao indivíduo simultaneamente com alfa-lactalbumina. Como mencionado acima, a administração simultânea de inositol e alfa-lactalbumina pode ser realizada por esta ou por diferentes vias. Mais tipicamente, será mais vantajoso e conveniente efetuar a administração simultânea de inositol e alfa-lactalbumina pela mesma via, preferencialmente por uma via de administração oral. Isso geralmente será realizado combinando inositol e alfa-lactalbumina na mesma composição, por exemplo, na forma de um comprimido, incluindo, mas não limitado a, um comprimido efervescente, um pó (especialmente apresentado na forma de um sachê), uma cápsula dura, uma cápsula em gel mole, um xarope, um cachê, um trocisco ou uma pastilha “lozenge”.

[0112] Em realizações adicionais, o inositol e a alfa-lactalbumina são administrados em combinação em respectivas razões em peso específicas de inositol para alfa-lactalbumina (inositol:alfa-lactalbumina). Em uma realização, inositol e alfa -lactalbumina são administrados em uma respectiva razão em peso (inositol:alfa-lactalbumina) de cerca de 1:1 a 50:1. Em uma realização, inositol e alfa-lactalbumina são administrados em uma respectiva razão em peso entre 1:1 e 50:1. Em uma outra realização, inositol e alfa-lactalbumina são administrados em uma respectiva razão em peso de cerca de 8:1 a 50:1. Em uma outra realização, inositol e alfa-lactalbumina são administrados em uma respectiva razão em peso entre 8:1 e 50:1. Em uma outra realização, inositol e alfa-lactalbumina são administrados em uma respectiva razão em peso de cerca de 20:1 a 48:1. Em uma outra realização, inositol e alfa-lactalbumina são administrados em uma respectiva razão em peso entre 20:1 e 48:1. Em uma outra realização, inositol e alfa-lactalbumina são administrados em uma respectiva razão em peso de cerca de 25:1 a 46:1. Em uma outra realização, inositol e alfa-lactalbumina são administrados em uma respectiva razão em peso entre 25:1 e 46:1. Em uma outra realização, inositol e alfa-lactalbumina são administrados em uma respectiva razão em peso de cerca de 28:1 a 45:1. Em uma outra realização, inositol e alfa-lactalbumina são administrados em uma respectiva razão em peso entre 28:1 e 45:1. Em uma outra realização, inositol e alfa-lactalbumina são administrados em uma respectiva razão em peso de cerca de 30:1 a 44:1. Em uma outra realização, inositol e alfa- lactalbumina são administrados em uma respectiva razão em peso entre 30:1 e 44:1. Em uma outra realização, inositol e alfa-lactalbumina são administrados em uma respectiva razão em peso de cerca de 33:1 a 43:1. Em uma outra realização, inositol e alfa-lactalbumina são administrados em uma respectiva razão em peso entre 33:1 e 43:1. Em uma outra realização, inositol e alfa- lactalbumina são administrados em uma respectiva razão em peso de cerca de 35:1 a 42:1. Em uma outra realização, inositol e alfa-lactalbumina são administrados em uma respectiva razão em peso entre 35:1 e 42:1. Em uma outra realização, inositol e alfa-lactalbumina são administrados em uma respectiva razão em peso de cerca de 37:1 a 41:1. Em uma outra realização, inositol e alfa-lactalbumina são administrados em uma respectiva razão em peso entre 37:1 e 41:1. Em uma outra realização, inositol e alfa-lactalbumina são administrados em uma respectiva razão em peso de cerca de 39:1 a 41:1. Em uma outra realização, inositol e alfa-lactalbumina são administrados em uma respectiva razão em peso entre 39:1 e 41:1. Em uma outra realização especialmente preferida, inositol e alfa-lactalbumina são administrados em uma respectiva razão em peso de cerca de 40:1. Em uma outra realização especialmente preferida, inositol e alfa-lactalbumina são administrados em uma respectiva razão em peso de 40:1. Deve-se compreender que cada uma dessas razões em peso e faixas de razão em peso pertencem às quantidades de inositol e alfa-lactalbumina cuja combinação pode compreender, consistir essencialmente em ou consistir em.

[0113] Vários tipos de inositol e alfa-lactalbumina foram definidos acima. Nos usos clínicos e métodos acima, é especialmente preferida uma combinação de mio-inositol e alfa-lactalbumina em quaisquer das razões em peso acima. É também preferida uma combinação de D-quiro-inositol e alfa-lactalbumina em quaisquer das razões em peso acima. É também preferida uma mistura de mio- inositol, D-quiro-inositol e alfa-lactalbumina, em que o peso do inositol pertence ao peso combinado de mio-inositol e D-quiro-inositol. Nessas composições compreendendo tanto mio-inositol quanto D-quiro-inositol como sendo o “inositol”, a respectiva razão em peso de mio-inositol e D-quiro-inositol (mio- inositol:D-quiro-inositol) pode ser de cerca de 10:1 a 100:1. A respectiva razão em peso de mio-inositol e D-quiro-inositol também pode ser entre 10:1 e 100:1. A respectiva razão em peso de mio-inositol e D-quiro-inositol também pode ser de cerca de 20:1 a 80:1. A respectiva razão em peso de mio-inositol e D-quiro- inositol também pode ser entre 20:1 e 80:1. A respectiva razão em peso de mio-inositol e D-quiro-inositol também pode ser de cerca de 30:1 a 60:1. A respectiva razão em peso de mio-inositol e D-quiro-inositol também pode ser entre 30:1 e 60:1. A respectiva razão em peso de mio-inositol e D-quiro-inositol também pode ser de cerca de 35:1 a 50:1. A respectiva razão em peso de mio- inositol e D-quiro-inositol também pode ser entre 35:1 e 50:1. De forma especialmente preferida, a respectiva razão em peso de mio-inositol e D-quiro- inositol também pode ser de cerca de 40:1 ou pode ser de 40:1.

[0114] A adesão às razões em peso de inositol:alfa-lactalbumina apresentadas acima garante que a composição da invenção possa alcançar um efeito técnico vantajoso no tratamento ou na prevenção de infertilidade ou subfertilidade, especialmente infertilidade ou subfertilidade causada por SOP ou anovulação,

ou no tratamento ou na prevenção de SOP ou anovulação propriamente dita. Os inventores descobriram que a provisão de uma certa quantidade mínima de inositol na composição inventiva pode ser vantajosa para garantir que o efeito terapêutico ou profilático desejado possa ser alcançado em um número razoável de administrações. Normalmente, o tratamento ou a prevenção bem- sucedidos de infertilidade ou subfertilidade, especialmente infertilidade ou subfertilidade causada por ou associada a SOP, bem como o tratamento ou a prevenção bem-sucedidos de SOP propriamente dita, por exemplo, de modo que a ovulação previamente ausente seja restabelecida, pode ser alcançada por uma administração diária de um total de cerca de 6000 mg de inositol ou cerca de 4000 mg de inositol. Certamente, um número variável de administrações combinadas de inositol e alfa-lactalbumina pode ser necessário para atingir uma dada administração diária alvo de inositol, dependendo da quantidade de inositol que foi administrada em qualquer um dos casos. No entanto, do ponto de vista do impacto de qualquer tal administração repetida na qualidade de vida da paciente, pode ser vantajoso garantir uma quantidade mínima de inositol na composição, de modo a diminuir correspondentemente o número de administrações diárias necessárias para atingir uma dada quantidade alvo de inositol, por exemplo, a quantidade alvo de inositol indicada acima.

[0115] Portanto, certas realizações dos usos médicos acima e métodos de tratamento podem vantajosamente compreender a administração de cerca de 6000 mg de inositol, ou cerca de 500 a 4000 mg de inositol, ou entre 500 e 4000 mg de inositol, em qualquer administração combinada. Os usos clínicos e métodos de tratamento acima também podem preferivelmente compreender administrar de cerca de 1000 a 3000 mg de inositol, ou entre 1000 e 3000 mg de inositol em qualquer administração combinada. Os usos clínicos e métodos de tratamento acima também podem preferivelmente compreender administrar cerca de 2000 mg de inositol, 2000 mg de inositol, cerca de 3000 mg de inositol ou 3000 mg de inositol, em qualquer administração combinada. Especialmente,

as últimas realizações compreendendo a administração de cerca de 2000 mg de inositol, 2000 mg de inositol, cerca de 3000 mg de inositol ou 3000 mg de inositol, são especialmente vantajosas porque tal administração combinada seria necessária apenas duas vezes por dia para atingir uma quantidade alvo diária de cerca de 6000 mg de inositol ou cerca de 4000 mg de inositol. Uma administração combinada que envolve a administração de cerca de 2000 mg de inositol, na qual a razão em peso de inositol:alfa-lactalbumina administrada é, por exemplo, cerca de 8:1-50:1 ou entre 8:1-50:1, implica uma quantidade correspondente de alfa-lactalbumina administrada variando entre cerca de 40 a 250 mg ou entre 40 a 250 mg, respectivamente. Como mencionado acima, uma razão em peso de inositol:alfa-lactalbumina particularmente vantajosa é de cerca de 40:1, o que, assumindo uma administração combinada que envolve a administração de cerca de 2000 mg de inositol, implica a administração de cerca de 50 mg de alfa-lactalbumina. Dessa forma, as administrações combinadas que envolvem a administração de cerca de 2000 mg de inositol, por exemplo, mio-inositol e cerca de 50 mg de alfa-lactalbumina são especialmente preferidas como encontrando um equilíbrio ideal entre eficácia terapêutica e impacto aceitável na qualidade de vida da paciente.

[0116] Inversamente, é entendido que o estabelecimento de uma certa quantidade de alfa-lactalbumina nos usos médicos e métodos de tratamento acima é suficiente para estabelecer automaticamente uma quantidade correspondente de inositol, de acordo com as razões em peso acima de inositol:alfa-lactalbumina. Os usos clínicos e métodos de tratamento acima também podem preferivelmente compreender administrar de cerca de 10 a 500 mg de alfa-lactalbumina, ou entre 10 e 500 mg de alfa-lactalbumina. Os usos clínicos e métodos de tratamento acima também podem preferivelmente compreender administrar de cerca de 20 a 100 mg de alfa-lactalbumina, ou entre 20 e 100 mg de alfa-lactalbumina. Os usos clínicos e métodos de tratamento acima também podem preferivelmente compreender administrar de cerca de 30 a 70 mg de alfa-lactalbumina, ou entre 30 e 70 mg de alfa-

lactalbumina. Os usos clínicos e métodos de tratamento acima também podem preferivelmente compreender administrar cerca de 50 mg de alfa-lactalbumina, ou 50 mg de alfa-lactalbumina. Assumindo uma razão de inositol:alfa- lactalbumina de cerca de 40:1, a administração de cerca de 50 mg de alfa- lactalbumina implica a administração de cerca de 2000 mg de inositol no mesmo exemplo de administração combinada. Os usos médicos e os métodos de tratamento como acima apresentados que envolvem a administração de cerca de 2000 mg de inositol, por exemplo, mio-inositol e cerca de 50 mg de alfa-lactalbumina são, portanto, especialmente preferidos pelas razões apresentadas acima.

[0117] Como apresentado aqui acima, o inositol pode ser qualquer um ou mais dos 9 isômeros de inositol, em particular mio-inositol, D-quiro-inositol ou uma mistura destes em qualquer razão em peso de qualquer um, em particular as apresentadas aqui acima. Preferencialmente, a alfa-lactalbumina é alfa- lactalbumina humana ou alfa-lactalbumina bovina. Em uma realização especialmente preferida, os usos médicos e métodos de tratamento acima compreendem a administração combinada de mio-inositol e alfa-lactalbumina humana em uma respectiva razão em peso de 40:1, por exemplo, cerca de 2000 mg de mio-inositol e cerca de 50 mg de alfa-lactalbumina humana. Em outra realização especialmente preferida, os usos médicos e métodos de tratamento acima compreendem a administração combinada de mio-inositol e alfa-lactalbumina bovina em uma respectiva razão em peso de 40:1, por exemplo, cerca de 2000 mg de mio-inositol e cerca de 50 mg de alfa- lactalbumina bovina.

[0118] Uma realização adicional dos usos médicos e métodos de tratamento acima compreende ainda a administração de uma fonte de folato, preferencialmente ácido fólico, ao indivíduo em combinação com inositol e alfa- lactalbumina. O ácido fólico é entendido como denotando o composto de ácido N-(4-{[(2-amino-4-oxo-1,4-di-hidropteridin-6-il)metil]amino}benzoil)-L-glutâmico. O termo "combinação", como usado em referência ao ácido fólico, inositol e alfa-lactalbumina, deve ser entendido analogamente, como explicado acima, para o mesmo termo em referência ao inositol e alfa-lactalbumina sozinhos.

A adição de uma fonte de folato, preferencialmente ácido fólico, à combinação de substâncias administradas pode ser vantajosa, tendo em vista a importância conhecida do ácido fólico no processo de gestação, em particular na prevenção de defeitos tal como espinha bífida.

Considerando o efeito benéfico dos usos médicos e métodos de tratamento acima no tratamento ou na prevenção da infertilidade ou subfertilidade, em particular infertilidade ou subfertilidade causada por SOP ou anovulação, bem como no tratamento ou na prevenção de SOP ou anovulação propriamente dita, o indivíduo em questão será uma mulher em idade fértil que tentou engravidar sem sucesso e que deseja promover uma gravidez.

Nesse caso, ter um armazenamento acumulado de folato é vantajoso para uma gestação adequada na gravidez subsequente esperada promovida pelos usos médicos e métodos aqui contidos.

No sentido mais amplo, então, a administração combinada de inositol, alfa-lactalbumina e ácido fólico suporta o processo a jusante que os usos e métodos inventivos promovem em última análise.

No entanto, a fonte de folato, por exemplo, ácido fólico, não é propriamente necessária para prevenir ou tratar a infertilidade ou subfertilidade, em particular infertilidade ou subfertilidade causada por SOP ou anovulação, nem é necessária para prevenir ou tratar a SOP ou a anovulação propriamente dita.

Metabolic and hormonal effects of myo- inositol in women with polycystic ovary syndrome: a double-blind trial.

Eur Rev Med Pharmacol Sci 2009;13:105–10; Genazzani AD, Lanzoni C, Ricchieri F, Jasonni VM.

Gynecol Endocrinol. 2008;24:139–44; and Gerli S, Papaleo E, Ferrari A, Di

Renzo GC. Randomized, double blind placebo-controlled trial: effects of myo- inositol on ovarian function and metabolic factors in women with PCOS. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2007;11:347–54). Consequentemente, o efeito técnico aqui descrito relacionado ao tratamento da infertilidade ou subfertilidade, em particular infertilidade ou subfertilidade causada pela SOP ou anovulação, bem como relacionado ao tratamento de SOP ou anovulação propriamente dita, pode ser obtido com inositol e alfa-lactalbumina em combinação dupla isoladamente, sem uma fonte de folato, por exemplo, ácido fólico.

[0119] No caso de o ácido fólico ser administrado em combinação com inositol e alfa-lactalbumina nos usos médicos e métodos terapêuticos acima, a quantidade em peso de uma fonte de folato, preferencialmente ácido fólico, em qualquer administração geralmente será muito menor que a quantidade em peso das outras duas substâncias. Por exemplo, em uma realização de administração combinada de fonte de folato com inositol e alfa-lactalbumina, a fonte de folato pode ser administrada em uma respectiva razão em peso de alfa-lactalbumina:fonte de folato de cerca de 1:0,001 a 1:0,01. Em uma outra realização de administração combinada de fonte de folato com inositol e alfa- lactalbumina, a fonte de folato pode ser administrada em uma respectiva razão em peso de alfa-lactalbumina:fonte de folato entre 1:0,001 e 1:0,01. Em uma outra realização de administração combinada de fonte de folato com inositol e alfa-lactalbumina, a fonte de folato pode ser administrada em uma respectiva razão em peso de alfa-lactalbumina:fonte de folato de cerca de 1:0,002 a 1:0,008. Em uma outra realização de administração combinada de fonte de folato com inositol e alfa-lactalbumina, a fonte de folato pode ser administrada em uma respectiva razão em peso de alfa-lactalbumina:fonte de folato entre 1:0,002 a 1:0,008. Em uma outra realização de administração combinada de fonte de folato com inositol e alfa-lactalbumina, a fonte de folato pode ser administrada em uma respectiva razão em peso de alfa-lactalbumina:fonte de folato de cerca de 1:0,003 a 1:0,006. Em uma outra realização de administração combinada de fonte de folato com inositol e alfa-lactalbumina, a fonte de folato pode ser administrada em uma respectiva razão em peso de alfa-lactalbumina:fonte de folato entre 1:0,003 a 1:0,006. Em uma outra realização de administração combinada de fonte de folato com inositol e alfa- lactalbumina, a fonte de folato pode ser administrada em uma respectiva razão em peso de alfa-lactalbumina:fonte de folato de cerca de 1:0,004. Em uma outra realização de administração combinada de fonte de folato com inositol e alfa-lactalbumina, a fonte de folato pode ser administrada em uma respectiva razão em peso de alfa-lactalbumina:fonte de folato de 1:0,004.

[0120] Por exemplo, em uma realização, a administração combinada de inositol, alfa-lactalbumina e uma fonte de folato, de preferência ácido fólico, compreende a administração combinada de cerca de 2000 mg de inositol, cerca de 50 mg de alfa-lactalbumina e cerca de 200 µg de ácido fólico. É entendido que o tipo específico de inositol administrado pode ser qualquer um dos isômeros de inositol ou misturas destes apresentados acima. Em particular, a administração combinada de inositol, alfa-lactalbumina e ácido fólico pode compreender administração de cerca de 2000 mg de mio-inositol, cerca de 50 mg de alfa-lactalbumina humana e cerca de 200 µg de ácido fólico. Em uma realização especialmente preferida adicional, a administração combinada de inositol, alfa-lactalbumina e ácido fólico pode compreender a administração combinada de 2000 mg de mio-inositol, 50 mg de alfa-lactalbumina humana e 200 µg de ácido fólico. Em particular, a administração combinada de inositol, alfa-lactalbumina e ácido fólico pode compreender a administração de cerca de 2000 mg de mio-inositol, cerca de 50 mg de alfa-lactalbumina bovina e cerca de 200 µg de ácido fólico. Em uma realização especialmente preferida adicional, a administração combinada de inositol, alfa-lactalbumina e ácido fólico pode compreender a administração combinada de 2000 mg de mio- inositol, 50 mg de alfa-lactalbumina bovina e 200 µg de ácido fólico.

[0121] Em uma realização especialmente preferida dos usos médicos e métodos terapêuticos apresentados acima, o inositol e a alfa-lactalbumina são administrados em combinação na forma de uma composição compreendendo inositol e alfa-lactalbumina, e opcionalmente também uma fonte de folato, preferencialmente ácido fólico.

A administração combinada de inositol e alfa- lactalbumina, opcionalmente em conjunto com uma fonte de folato, preferencialmente ácido fólico, em uma composição pressupõe que o inositol e alfa-lactalbumina, e opcionalmente a fonte de folato, preferencialmente ácido fólico, são administrados simultaneamente e pela mesma via.

Em uma realização especialmente preferida, a composição é uma composição de acordo com a invenção acima apresentada, por exemplo, uma composição compreendendo inositol e alfa-lactalbumina, em que inositol e alfa-lactalbumina estão presentes em uma respectiva razão em peso de cerca de 1:1-50:1, entre 1:1-50:1, cerca de 8:1-50:1, entre 8:1-50:1, cerca de 30:1-50:1, entre 30:1-50:1, cerca de 33:1-43:1, entre 33:1-43:1, cerca de 40:1 ou qualquer outra razão em peso de inositol:alfa-lactalbumina preferida descrita em qualquer outra realização associada à composição inventiva descrita acima.

Qualquer realização da composição inventiva, conforme apresentada acima, pode ser usada nos usos médicos inventivos e métodos de tratamento apresentados acima, e é aqui descrita nesse contexto, em particular em relação às várias razões em peso entre inositol:alfa-lactalbumina.

Em particular, o inositol e a alfa-lactalbumina administrados na composição podem estar em uma respectiva razão em peso de inositol:alfa-lactalbumina de cerca de 40:1, opcionalmente em conjunto com uma fonte de folato, de preferência ácido fólico, em uma respectiva razão em peso da fonte de alfa-lactalbumina:folato de cerca de 1:0,004. Nesta realização, o inositol é preferencialmente mio- inositol e a alfa-lactalbumina é preferencialmente alfa-lactalbumina humana ou bovina.

Em uma realização especialmente preferida, os usos médicos e métodos de tratamento descritos acima compreendem a administração combinada de cerca de 2000 mg de mio-inositol, cerca de 50 mg de alfa- lactalbumina humana ou bovina e, opcionalmente, cerca de 200 µg de ácido fólico em uma única composição formulada para distribuição oral, por exemplo, na forma de um comprimido, incluindo, mas não limitado a, um comprimido efervescente, um pó (por exemplo, na forma de um sachê), uma cápsula dura, uma cápsula em gel mole, um xarope, um cachê, trocisco ou uma pastilha “lozenge”. Em uma realização especialmente preferida, os usos médicos e métodos de tratamento acima compreendem a administração combinada de cerca de 2000 mg de mio-inositol, cerca de 50 mg de alfa-lactalbumina humana ou bovina e, opcionalmente, cerca de 200 µg de ácido fólico em pó (por exemplo, na forma de um sachê) ou cápsula em gel mole. Em uma realização especialmente preferida adicional, os usos médicos e métodos de tratamento acima compreendem a administração combinada de cerca de 2000 mg de mio- inositol, cerca de 50 mg de alfa-lactalbumina humana ou bovina e cerca de 200 µg de ácido fólico em pó (por exemplo, na forma de sachê) ou uma cápsula em gel mole. Kits

[0122] Um aspecto adicional da invenção se refere a um kit, por exemplo, um kit de partes, compreendendo inositol em um primeiro recipiente e alfa- lactalbumina em um segundo recipiente. O inositol no primeiro recipiente pode ser qualquer um dentre inositol ou misturas de inositol apresentados acima, em particular mio-inositol, D-quiro-inositol ou uma mistura de mio-inositol e D-quiro- inositol em qualquer razão em peso. Em particular, uma mistura de mio-inositol e D-quiro-inositol no primeiro recipiente pode estar em qualquer razão em peso, como apresentado acima. Da mesma forma, a alfa-lactalbumina no segundo recipiente pode ser alfa-lactalbumina humana ou bovina.

[0123] Ambos o inositol e a alfa-lactalbumina nos respectivos primeiro e segundo recipientes do kit podem ser formulados para qualquer tipo de administração, conforme apresentado acima. As vias de administração para as quais o inositol e a alfa-lactalbumina nos respectivos primeiro e segundo recipientes do kit podem ser formulados podem ser iguais ou diferentes. No caso em que as vias de administração para as quais o inositol e a alfa- lactalbumina nos respectivos primeiro e segundo recipientes do kit são formulados são as mesmas, é preferível que a via de administração seja oral.

Nesse caso, o inositol e a alfa-lactalbumina nos respectivos primeiro e segundo recipientes do kit podem ser formulados independentemente como um comprimido, incluindo, mas não limitado a, um comprimido efervescente ou multicamada, um pó (por exemplo, na forma de um sachê), uma cápsula dura, uma cápsula em gel mole, um xarope, um cachê, um trocisco ou uma pastilha “lozenge” ou uma preparação líquida. A formulação independente de cada um de inositol e alfa-lactalbumina como um comprimido, pó ou cápsula em gel mole é preferida, com a formulação de cada um de inositol e alfa-lactalbumina na forma de pó ou gel mole sendo especialmente preferida.

[0124] O kit pode adicionalmente compreender informações relacionadas, por exemplo, ao teor e dosagem de cada um dos componentes do kit. Essas informações podem estar na forma de uma mensagem impressa na parte externa de uma caixa que compreende o kit, na forma de um folheto compreendido dentro de uma caixa que contém o kit ou na forma de um endereço de Internet impresso referente a uma página da Web que provê informações, ou informações adicionais relacionadas, por exemplo, aos teores, uso pretendido, regime de dosagem ou administração dos teores do kit ou qualquer mistura destes.

[0125] A quantidade de inositol e alfa-lactalbumina nos respectivos recipientes do kit pode estar em qualquer uma das razões em peso de inositol:alfa- lactalbumina apresentadas acima. Além disso, o inositol no primeiro recipiente pode ser mio-inositol, D-quiro-inositol ou qualquer mistura destes em qualquer razão, especialmente qualquer uma das razões em peso de mio-inositol:D- quiro-inositol apresentadas acima.

[0126] Em uma realização, o kit compreende ainda uma fonte de folato, de preferência ácido fólico, que pode estar compreendida no primeiro recipiente, no segundo recipiente, em ambos o primeiro recipiente e o segundo recipiente, em um terceiro recipiente ou em qualquer combinação destes. A fonte de folato é como definida como apresentada acima, e é de preferência ácido fólico. Produtos Alimentícios e Bebidas

[0127] Em um outro aspecto, a presente invenção se refere a um produto alimentício ou bebida compreendendo inositol e alfa-lactalbumina em que a razão em peso entre inositol e alfa-lactalbumina (inositol:alfa-lactalbumina) é de cerca de 1:1 a 50:1. Isto significa que a quantidade em peso de inositol no produto alimentício ou bebida será superior à quantidade em peso de alfa- lactalbumina no produto alimentício ou bebida. O inositol pode ser qualquer um dentre inositol ou das misturas de inositol apresentadas acima, em particular mio-inositol, D-quiro-inositol ou uma mistura de mio-inositol e D-quiro-inositol em qualquer razão em peso. Em particular, uma mistura de mio-inositol e D- quiro-inositol pode estar em qualquer razão em peso, como apresentado acima. Do mesmo modo, a alfa-lactalbumina pode ser alfa-lactalbumina humana ou bovina.

[0128] Como usado aqui, o termo "produto alimentício" se refere a uma substância ingerível que, na temperatura em que é armazenada e ingerida adequadamente, está na forma sólida ou semissólida e que será mastigada antes da deglutição.

[0129] Como usado aqui, o termo "bebida" se refere a uma substância ingerível que, na temperatura em que é armazenada e ingerida adequadamente, está em uma forma líquida de fluxo livre e que não será mastigada antes da deglutição.

[0130] O produto alimentício pode, em princípio, ser qualquer produto alimentício que tenha sido processado para compreender inositol e alfa- lactalbumina na razão especificada. Exemplos de tais produtos alimentícios incluem uma barra de alimentos, tais como uma barra de chocolate, barra de granola, barra de sorvete ou barra de energia; goma de mascar; doce; um hálito de menta; iogurte; um gel comestível; uma refeição pronta, por exemplo, uma refeição pronta liofilizada; um espalhável; um pudim; ou um produto de frutas processadas, tal como um pacote de frutas ou um palito de frutas. Exemplos de tais bebidas incluem suco de frutas ou bebidas contendo suco de frutas, bebidas lácteas, por exemplo, bebidas contendo leite ou leitelho,

bebidas contendo soro de leite e bebidas contendo iogurte, bebidas energéticas, refrigerantes, bebidas com água com sabor, etc.

[0131] O produto alimentício ou bebida pode compreender inositol e alfa- lactalbumina em qualquer uma das respectivas razões em peso apresentadas acima. Por exemplo, o produto alimentício ou bebida pode compreender inositol e alfa-lactalbumina em uma respectiva razão em peso (inositol:alfa- lactalbumina) de entre 1:1 e 50:1, cerca de 2:1-50:1, entre 2:1 e 50 :1, cerca de 3:1-50:1, entre 3:1 e 50:1, cerca de 4:1-50:1, entre 4:1 e 50:1, cerca de 5:1- 50:1, entre 5 :1 e 50:1, cerca de 6:1-50:1, entre 6:1 e 50:1, cerca de 7:1-50:1, entre 7:1 e 50:1, cerca de 8:1-50:1, entre 8:1 e 50:1, cerca de 30:1-50:1, entre 30:1 e 50:1, cerca de 33:1-43:1, entre 33:1 e 43:1, cerca de 40:1 ou qualquer outra razão em peso de inositol:alfa-lactalbumina preferida descrita em qualquer outra realização associada a outros aspectos da invenção acima.

[0132] O produto alimentício ou bebida pode compreender uma quantidade mínima de inositol, uma quantidade mínima de alfa-lactalbumina ou uma quantidade mínima de ambos inositol e alfa-lactalbumina, conforme apresentado acima. Por exemplo, o produto alimentício ou bebida em que a razão em peso de inositol para alfa-lactalbumina (inositol:alfa-lactalbumina) é de cerca de 1:1 a 50:1, ou é qualquer outra razão em peso, conforme apresentado acima, pode compreender até cerca de 6000 mg de inositol, cerca de 500-4000 mg de inositol, cerca de 1000-3000 mg de inositol ou cerca de 600 mg ou cerca de 2000 mg de inositol. Da mesma forma, o produto alimentício ou bebida em que a razão em peso de inositol para alfa-lactalbumina (inositol:alfa- lactalbumina) é de cerca de 1:1-50:1 pode compreender cerca de 10 a 500 mg de alfa-lactalbumina, cerca de 20 a 100 mg de alfa-lactalbumina, cerca de 30 a 70 mg de alfa-lactalbumina ou cerca de 50 mg de alfa-lactalbumina. Idealmente, o produto alimentício ou bebida será apresentado como uma unidade ingerível discreta, de modo que a ingestão de uma unidade do produto alimentício, por exemplo, uma barra de alimentos, ou uma unidade da bebida, por exemplo, uma garrafa de bebida, provê uma quantidade mínima de inositol e alfa-lactalbumina que, isoladamente ou combinada com a ingestão de outras unidades comestíveis discretas, apoiará qualquer um dos objetivos terapêuticos indicados acima.

[0133] Em uma realização adicional, o produto alimentício ou bebida pode ainda compreender uma fonte de folato, preferencialmente ácido fólico, que é definido como apresentado acima.

[0134] Em uma realização particularmente preferida, o produto alimentício ou bebida compreende cerca de 2000 mg de mio-inositol e cerca de 50 mg de alfa-lactalbumina humana ou bovina e pode adicionalmente compreender cerca de 200 µg de ácido fólico.

[0135] A seguir, são providos vários exemplos ilustrando várias realizações da presente invenção e os efeitos e vantagens técnicos que ela alcança. Deve ser entendido que os exemplos a seguir são apresentados apenas para fins ilustrativos e não limitam a invenção reivindicada. De fato, o técnico no assunto será capaz de realizar facilmente outras realizações dentro do espírito e do escopo da invenção reivindicada, enquanto alcança as vantagens técnicas descritas.

Exemplos Geral

[0136] No sentido mais amplo, os presentes inventores descobriram que uma administração combinada de inositol, por exemplo, mio-inositol e alfa- lactalbumina, por exemplo, alfa-lactalbumina, atinge a ovulação em mulheres com SOP, nas quais a ovulação não pode ser alcançada pela administração de inositol, por exemplo, apenas com mio-inositol. A combinação de inositol e alfa- lactalbumina, por exemplo, mio-inositol e alfa-lactalbumina, em um regime para prevenir ou tratar a SOP em indivíduos do sexo feminino que dela necessitam, portanto, permite ao médico tratar com sucesso a SOP em casos previamente recalcitrantes ao tratamento existente de SOP. O efeito final da presente invenção é, dessa forma, expandir a população de pacientes com SOP que podem se beneficiar do tratamento com inositol, por exemplo, mio-inositol.

[0137] Os presentes inventores descobriram ainda que uma administração combinada de inositol, por exemplo, mio-inositol e alfa-lactalbumina, por exemplo, alfa-lactalbumina, alcança gravidez bioquímica em mulheres com infertilidade idiopática, nas quais a gravidez bioquímica não pode ser alcançada pela administração de inositol, por exemplo, apenas com mio-inositol. A combinação de inositol e alfa-lactalbumina, por exemplo, mio-inositol e alfa- lactalbumina, em um regime para prevenir ou tratar a infertilidade idiopática em indivíduos do sexo feminino que dela necessitam, portanto, permite ao médico tratar com sucesso a infertilidade idiopática. O efeito final da presente invenção é, dessa forma, expandir a população de pacientes com infertilidade idiopática que podem se beneficiar do tratamento com inositol, por exemplo, mio-inositol.

[0138] Embora não deseje estar vinculado à teoria, os resultados observados sugerem que a absorção melhorada de mio-inositol, quando administrada em combinação, por exemplo, na mesma composição que a alfa-lactalbumina, pode estar relacionada a uma mudança benéfica na microbiota intestinal e/ou um efeito transportador, ambos efetuados pela alfa-lactalbumina.

Exemplo 1 Avaliação Farmacocinética em Indivíduos Saudáveis: Mio-inositol mais Alfa- lactalbumina

[0139] O presente exemplo descreve um estudo farmacocinético que combina a administração oral de mio-inositol e alfa-lactalbumina em indivíduos saudáveis. O estudo tem como objetivo determinar se a combinação de mio- inositol e alfa-lactalbumina é capaz de aumentar o nível plasmático de mio- inositol acima do observado após a administração apenas com mio-inositol.

[0140] O estudo envolveu 15 voluntários saudáveis, sendo 6 homens e 9 mulheres. Os indivíduos foram avaliados com base no histórico médico, exame físico e triagens laboratoriais, e os indivíduos que tinham saúde geral precária foram excluídos. Os voluntários tinham idade entre 18 e 35 anos, com um índice de massa corporal (IMC) variando entre 21 e 25 kg/m2.

[0141] Os indivíduos receberam oralmente 6 g de mio-inositol em forma de pó e depois, após um período de washout de 7 dias, 6 g de mio-inositol e 150 mg de alfa-lactalbumina, também em forma de pó. Os parâmetros farmacocinéticos (PK) foram avaliados após respectivas administrações apenas com mio-inositol ou em combinação com alfa-lactalbumina, determinando em cada caso a concentração de mio-inositol no plasma em vários momentos após uma respectiva administração. As amostras de sangue foram coletadas por punção venosa na pré-dose (momento 0) e nos momentos 30, 60, 90, 120, 180 e 300 min pós-administração.

[0142] Como indicado acima, o estudo consistia em duas fases diferentes:

[0143] Fase I: 6 g de mio-inositol na forma em pó foram administrados.

[0144] Fase II: 6 g de mio-inositol + 150 mg de alfa-lactalbumina em pó foram administrados.

[0145] As duas fases foram separadas por um período de washout de sete dias.

[0146] A quantificação de mio-inositol foi realizada usando análise por cromatografia gasosa - espectrometria de massa (GCMS) após a extração com solvente orgânico (metanol) e derivatização com 500 µL de metoxamina em piridina por 30 minutos a 70°C.

[0147] A Cmáx e a Tmáx foram obtidas diretamente da concentração de plasma, enquanto a área sob a curva (AUC (0-300)) foi calculada pelo método trapezoidal no período de 0 a 300 min (Purves A., Journal of Pharmacokinetics and Biopharmaceutics, 1992; 20 (3), 211-224). Os conjuntos de dados foram comparados utilizando-se um teste T e um valor de p <0,05 foi considerado estatisticamente significativo.

Tabela 1: Parâmetros farmacocinéticos após a administração oral de 6 g de mio-inositol em pó e 6 g de mio-inositol mais 150 mg de alfa-lactalbumina em pó.

Parâmetro Média (DP) 6 g de mio- 6 g de mio-inositol valor de p inositol + 150 mg de alfa- Δ% lactalbumina Cmáx p < 0,0001 29% (μmol/L) 98,00 (7) 127,0 (10) Tmáx (min) Não 0% 180,0 (8) 180,0 (5) significativo AUC (0-300) 23760 p < 0,001 24% (3568) 29370 (4793)

[0148] Todos os indivíduos inscritos completaram o ensaio. A análise das concentrações de plasma de mio-inositol medidas produziu resultados interessantes em relação aos parâmetros PK das duas formulações, com relação à concentração de plasma resultante de mio-inositol.

[0149] Os dados mostraram a concentração de plasma de mio-inositol resultante das duas fases do estudo (Tabela 1). Os dados obtidos estão representados graficamente na Figura 1 para as 2 fases do estudo. Como os dados acima indicam, e como pode ser claramente visto na Figura 1 correspondente, as concentrações de plasma de mio-inositol após a administração de pó contendo 6 g de mio-inositol e alfa-lactalbumina foram significativamente maiores do que após a administração de 6 g de mio-inositol em pó. Estes resultados mostram que a administração de mio-inositol em combinação com a alfa-lactalbumina leva a uma concentração de plasma de mio-inositol significativamente maior do que a observada quando administrando apenas com mio-inositol.

Exemplo 2

Avaliação Farmacocinética em Indivíduos Saudáveis: Glicose mais Alfa- lactalbumina

[0150] O presente estudo tem como objetivo determinar se o efeito observado no Exemplo 1 é específico para a combinação de inositol e alfa-lactalbumina, por exemplo, mio-inositol e alfa-lactalbumina. Para avaliar isso, os presentes inventores realizaram um estudo utilizando glicose em vez de inositol (como polióis/carboidratos, glicose e inositol têm estruturas semelhantes e o mesmo peso molecular). Especificamente, a glicose foi administrada apenas aos indivíduos, bem como em combinação com a alfa-lactalbumina, para verificar se a alfa-lactalbumina aumenta a biodisponibilidade da glicose de maneira semelhante à observada no Exemplo 1 acima para o mio-inositol.

[0151] O estudo envolveu 10 voluntários saudáveis, sendo 5 homens e 5 mulheres. Os indivíduos foram avaliados com base no histórico médico, exame físico e triagens laboratoriais, e os indivíduos que tinham saúde geral precária foram excluídos. Os voluntários tinham idade entre 18 e 35 anos, com um índice de massa corporal (IMC) variando entre 21 e 25 kg/m2.

[0152] Os indivíduos receberam por via oral uma solução de glicose a 50% (100 ml) e depois, após um período de washout de 7 dias, a mesma solução mais 1200 mg de alfa-lactalbumina. Para garantir a comparabilidade com os resultados do Exemplo 1 acima, a solução de glicose a 50% continha 50 g de glicose, e essa quantidade foi combinada com 1200 mg de alfa-lactalbumina. Isso produziu cerca de a mesma razão para glicose:alfa-lactalbumina usada para mio-inositol:alfa-lactalbumina no Exemplo 1. Os parâmetros farmacocinéticos (PK) foram avaliados após as respectivas administrações de glicose isoladamente ou em combinação com alfa-lactalbumina, em cada caso determinando a concentração de glicose no sangue em vários momentos após uma respectiva administração. As amostras de sangue foram coletadas por punção capilar na pré-dose (momento 0) e nos momentos 30, 60, 120 e 180 minutos após a administração.

[0153] Como indicado acima, o estudo consistia em duas fases diferentes:

[0154] Fase I: solução de glicose a 50% (100 ml) foi administrada.

[0155] Fase II: solução de glicose a 50% (100 ml) + 1200 mg de alfa- lactalbumina em forma de comprimido foi administrada (pela mesma via; um comprimido de alfa-lactalbumina foi engolido simultaneamente com a solução de glicose).

[0156] As duas fases foram separadas por um período de washout de sete dias.

[0157] A quantificação de glicose foi realizada utilizando um glicosímetro Accu- Chek Active (Roche Diabetes Care GmbH). A Cmáx e a Tmáx foram obtidas diretamente da concentração sanguínea, enquanto a área sob a curva (AUC (0- 180)) foi calculada pelo método trapezoidal no período de 0 a 180 min (Purves A., Journal of Pharmacokinetics and Biopharmaceutics, 1992; 20 (3), 211-224). Os conjuntos de dados foram comparados utilizando-se um teste T e um valor de p <0,05 foi considerado estatisticamente significativo.

Tabela 2: Parâmetros farmacocinéticos após a administração oral de uma solução de glicose a 50% e solução de glicose a 50% mais 1200 mg de alfa- lactalbumina em comprimido.

Parâmetro Média (DP) sol. 50% de Glu valor de p sol. 50% de + alfa- Δ% Glu lactalbumina 1200 mg Cmáx Não -5% (mg/dL) 159,01 (21) 151,67 (32) significativo Tmáx (min) Não 30,6 (12) 30,2 (7) 0% significativo AUC (0-180) 21141 20555 (278) Não -3% (153) significativo

[0158] Os resultados não mostraram qualquer diferença significativa nos níveis sanguíneos de glicose nos dois grupos (Tabela 2). De fato, nenhuma diferença estatística foi mostrada entre as duas AUCs. Isto indica que a alfa-lactalbumina não tem efeito apreciável sobre outro composto muito semelhante ao mio- inositol, sugerindo que o efeito vantajoso observado para a administração combinada de mio-inositol e alfa-lactalbumina é específico para esse par de substâncias.

Exemplo 3 Avaliação Clínica em Mulheres com SOP

[0159] O presente estudo tem como objetivo desenvolver uma terapia eficaz em mulheres que sofrem de SOP com base na absorção melhorada de inositol, por exemplo, mio-inositol, quando administrada em combinação com alfa- lactalbumina. Especificamente, enquanto o tratamento de SOP apenas com mio-inositol se correlaciona com uma melhora da doença em um número significativo de mulheres, ainda restam mulheres que ainda não respondem ao tratamento apenas com mio-inositol. Os presentes inventores procuraram, dessa forma, determinar se o nível mais alto de absorção de mio-inositol observado ao administrar mio-inositol em conjunto com alfa-lactalbumina pode permitir o tratamento bem-sucedido de pacientes com SOP que anteriormente não haviam respondido ao tratamento apenas com mio-inositol. Nesse caso, então o tratamento de SOP com inositol em combinação com alfa-lactalbumina, por exemplo, mio-inositol em combinação com alfa-lactalbumina, representaria um avanço terapêutico significativo, permitindo o tratamento de SOP em casos previamente recalcitrantes, ampliando dessa forma substancialmente o benefício terapêutico do inositol, por exemplo, mio-inositol, no tratamento de

SOP.

[0160] O presente estudo incluiu 20 pacientes com SOP anovulatória.

[0161] Os critérios de inclusão foram: idade entre 20 e 35 anos; SOP de acordo com o grupo de workshop de consenso de Roterdã ESHRE – ASRM; anovulação e infertilidade > 1 ano. De fato, de acordo com os critérios de Roterdã, a SOP foi diagnosticada realizada se 2 dos 3 fatores a seguir fossem cumpridos: a) oligo ou anovulação, b) sinais clínicos e/ou bioquímicos de hiperandrogenismo e c) ovários policísticos.

[0162] As pacientes foram excluídas no caso de outras condições causarem disfunção ovulatória, tal como hiperprolactinemia ou hipotireoidismo ou excesso de androgênio, tal como hiperplasia adrenal ou síndrome de Cushing, e também no caso de ingestão de outros fármacos que possam potencialmente influenciar a ovulação.

[0163] Todas as pacientes receberam mio-inositol (Inofolic®, Lo.Li. Pharma, Roma, Itália), contendo 2 g de mio-inositol e 0,2 mg de ácido fólico na dose de dois sachês por dia antes das refeições, a fim de induzir a ovulação.

[0164] O ácido fólico foi incluído na formulação considerando que todas as mulheres inscritas estavam em idade fértil quando tentaram engravidar sem sucesso. A suplementação com ácido fólico é realmente sugerida caso ocorra gravidez. No entanto, como discutido acima, o ácido fólico não é ele próprio necessário para o efeito terapêutico observado. De fato, vários estudos clínicos controlados relacionados ao tratamento de SOP foram realizados utilizando ácido fólico como placebo e determinaram que nenhum efeito específico atribuível ao ácido fólico foi encontrado na população selecionada (vide, por exemplo, Costantino D, Minozzi G, Minozzi E, Guaraldi C. Metabolic and hormonal effects of myo-inositol in women with polycystic ovary syndrome: a double-blind trial. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2009;13:105–10; Genazzani AD, Lanzoni C, Ricchieri F, Jasonni VM. Myo-inositol administration positively affects hyperinsulinemia and hormonal parameters in overweight patients with polycystic ovary syndrome. Gynecol Endocrinol. 2008;24:139–44; and Gerli S,

Papaleo E, Ferrari A, Di Renzo GC. Randomized, double blind placebo- controlled trial: effects of myo-inositol on ovarian function and metabolic factors in women with PCOS. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2007;11:347–54). Consequentemente, o efeito técnico aqui descrito relacionado ao tratamento da infertilidade ou subfertilidade, em particular infertilidade ou subfertilidade causada pela SOP ou anovulação, bem como relacionado ao tratamento de SOP ou anovulação propriamente dita, pode ser obtido com inositol e alfa- lactalbumina em combinação dupla isoladamente, sem uma fonte de folato, por exemplo, ácido fólico.

[0165] A ovulação foi avaliada utilizando exame de ultrassom nos dias 12, 14 e 20 do ciclo. O tratamento foi realizado por três meses.

[0166] As características das participantes do estudo são mostradas na Tabela

3.

Tabela 3: Características basais de pacientes admitidas (n=20) Idade (anos) 27 ± 4 Altura (cm) 165,2 ± 5,6 Peso (kg) 72,0 ± 14,3 IMC (kg/m2) 26,5 ± 5,5 Dados apresentados como média ± DP

[0167] Após o tratamento com mio-inositol, 13 das 20 mulheres (65%) ovularam, enquanto 7 (35%) foram resistentes e não ovularam. Dessa forma, no presente estudo, 7 das 20 mulheres originais que sofrem de SOP (35%) não responderam ao tratamento apenas com mio-inositol. Essas 7 não respondedoras passaram a ser objeto de uma segunda fase do estudo, na qual elas receberam tratamento com mio-inositol em combinação com alfa- lactalbumina.

[0168] Especificamente, os níveis plasmáticos de mio-inositol foram testados nessas pacientes que não responderam; um valor médio de 17 ± 3,5 µmol/l de mio-inositol foi observado. Sucessivamente, um tratamento com 2 g de mio- inositol, 0,2 mg de ácido fólico e 50 mg de alfa-lactalbumina foi realizado em doses de dois sachês de pó por dia antes das refeições durante os três meses seguintes. Das 7 pacientes resistentes ao mio-inositol após o tratamento combinado com mio-inositol e alfa-lactalbumina, 5 das não respondedoras originais (isto é, 71% das não respondedoras originais) ovularam. Os níveis plasmáticos de mio-inositol no final do tratamento foram significativamente maiores que a linha de base (35 ± 3,8 µmol/l versus 17 ± 3,5 µmol/l, este último tendo sido medido no início da segunda fase do estudo) e foram comparáveis às pacientes que responderam positivamente ao tratamento apenas com mio- inositol (38 µmol/l). Os dados obtidos neste estudo são mostrados abaixo na Tabela 4.

Tabela 4: Resultados da média de concentração de plasma de mio-inositol e ovulação em 7 pacientes não responsivos ao tratamento com mio-inositol.

Níveis plasmáticos de mio-inositol Ovulação Tratamentos T0 T3 T3 média µmol/l (±DP) média µmol/l (±DP) (número de pacientes) Tratamento de 3 meses com mio- - 17 (3,5) 0 inositol tratamento de 3 meses (adicionais) 17 (3,5) 35 (3,8) 5 com mio-inositol + alfa-lactalbumina

[0169] Como os resultados acima indicam claramente, a combinação de alfa- lactalbumina com inositol, por exemplo, mio-inositol, no tratamento de SOP permite uma melhora significativa no tratamento de pacientes com SOP que seriam de outra forma resistentes ao tratamento apenas com mio-inositol. Especificamente, um total de 71% das pacientes que eram de outra forma resistentes ao tratamento apenas com mio-inositol e que continuariam sofrendo de anovulação e infertilidade resultante após o tratamento apenas com mio- inositol, ovularam pela combinação de mio-inositol com alfa-lactalbumina. A combinação de alfa-lactalbumina com mio-inositol representa, portanto, uma melhora significativa no tratamento de SOP, desta forma restabelecendo a ovulação e aumentando muito as chances de uma gravidez desejada em muitas mulheres que, de outra forma, permaneceriam inférteis. Os dados do experimento acima sugerem enfaticamente que essa melhora seja devido à capacidade da alfa-lactalbumina de aumentar significativamente a absorção de inositol, por exemplo, mio-inositol, aumentando efetivamente a quantidade de mio-inositol disponível no sangue para exercer um efeito benéfico.

Exemplo 4 Avaliação Clínica em Mulheres Afetadas por Infertilidade Idiopática

[0170] O presente estudo tem como objetivo desenvolver uma terapia eficaz em mulheres que sofrem de infertilidade idiopática com base na absorção melhorada de inositol, por exemplo, mio-inositol, quando administrada em combinação com alfa-lactalbumina. Especificamente, enquanto o tratamento da infertilidade idiopática apenas com mio-inositol se correlaciona com uma melhora na doença em um número significativo de mulheres, ainda restam mulheres que ainda não respondem ao tratamento apenas com mio-inositol. Os presentes inventores procuraram, dessa forma, determinar se o nível mais alto de absorção de mio-inositol observado ao administrar mio-inositol em conjunto com alfa-lactalbumina pode permitir o tratamento bem-sucedido de pacientes com infertilidade idiopática que anteriormente não haviam respondido ao tratamento apenas com mio-inositol. Nesse caso, então o tratamento da infertilidade idiopática com inositol em combinação com alfa-lactalbumina, por exemplo, mio-inositol em combinação com alfa-lactalbumina, representaria um avanço terapêutico significativo, permitindo o tratamento da infertilidade idiopática em casos previamente recalcitrantes, dessa forma ampliando substancialmente o benefício terapêutico de inositol, por exemplo, mio-inositol, no tratamento da infertilidade idiopática.

[0171] O presente estudo incluiu 40 mulheres afetadas por infertilidade idiopática. Os critérios de inclusão foram: mulheres afetadas por infertilidade idiopática, conforme definido abaixo, com idades entre 30 e 40 anos, que não estavam recebendo qualquer terapia com fármacos que potencialmente influenciam a ovulação. As pacientes receberam uma avaliação completa e foram testadas para várias doenças, conforme descrito a seguir. O teste positivo para qualquer uma dessas doenças testadas foi suficiente para excluir uma paciente como sendo “idiopaticamente infértil”. Especificamente, as pacientes foram excluídas deste ensaio no caso delas serem diagnosticadas como positivas para qualquer um dentre: hiperprolactinemia, hipotireoidismo, síndrome de Cushing, hiperplasia adrenal, obesidade, síndrome do ovário policístico (SOP) ou anovulação. O técnico no assunto pode diagnosticar rotineiramente cada uma das condições mencionadas acima. Por exemplo, hiperprolactinemia pode ser diagnosticada quando os níveis de prolactina no soro encontram-se superiores a 20 g/L, como por exemplo descrito em Serri et al,. CMAJ, 2003, 169 (6): 575-581. O hipotiroidismo pode ser diagnosticado quando o nível de soro de TSH encontra-se superior a 4,5 mIU/L (Garber et al., CLINICAL PRACTICE GUIDELINES FOR HYPOTHYROIDISM IN ADULTS:

COSPONSORED BY THE AMERICAN ASSOCIATION OF CLINICAL ENDOCRINOLOGISTS AND THE AMERICAN THYROID ASSOCIATION; Endocrine Practice vol. 18 No. 6, 2012). A síndrome de Cushing pode ser diagnosticada de acordo com Nieman et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 2008, 93(5): pages 1526-1540. A hiperplasia adrenal pode ser diagnosticada de acordo com Witchel et al., Int.J.Pediatr.Endocrinol., 2010:625105. A obesidade pode ser diagnosticada quando o índice de massa corporal (IMC) é superior a

30.

[0172] O “tratamento” de infertilidade idiopática, como foi realizado no presente estudo, foi considerado ser a melhora ou a abolição pelo menos temporária de um estado patológico no qual, apesar das repetidas tentativas durante um longo período de engravidar, por exemplo, cerca de 12 meses, nenhuma gravidez ter sido alcançada. A leitura principal foi a realização da gravidez bioquímica como avaliada utilizando um ensaio (HCG Combo Card, Shanghai Chemtron Biotech Co., Ltd., catalog. no. 6011C31-4) para gonadotrofina beta coriônica humana (beta hCG). A gravidez bioquímica foi alcançada quando a amostra foi positiva para beta hCG, 14 dias após a ovulação.

[0173] As características das participantes do estudo são mostradas na Tabela

5. Tabela 5: Características basais de pacientes admitidas (n = 40) Idade (anos) 36,1 ± 1,2 IMC (kg/m2) 24,7 ± 1,3 Dados apresentados como média ± DP

[0174] O tratamento foi realizado em 2 fases:

[0175] Na primeira fase, todas as pacientes receberam mio-inositol (Inofolic®, Lo.Li. Pharma, Roma, Itália) contendo 2 g de mio-inositol e 0,2 mg de ácido fólico em forma de pó em uma dose de dois sachês por dia antes das refeições. Isso significa que as pacientes receberam essa dose por via oral duas vezes ao dia em jejum, durante um total de 3 meses (Tabela 6). Este tratamento permitiu a identificação de indivíduos resistentes ao mio-inositol.

[0176] Na segunda fase, as pacientes que não engravidaram, classificadas como "pacientes resistentes ao mio-inositol", foram tratadas posteriormente. Elas receberam 2 g de mio-inositol, 0,2 mg de ácido fólico e 50 mg de alfa- lactalbumina por via oral em doses de dois sachês de pó por dia antes das refeições por três meses (Tabela 7).

[0177] Os resultados do presente experimento estão resumidos nas Tabelas 6 e 7, abaixo.

Tabela 6: Primeira fase de tratamento: mio-inositol (2 g) por 3 meses Número de Havendo gravidez Não havendo gravidez % % pacientes bioquímica bioquímica 40 21 52,5 19 47,5

[0178] Após o tratamento com mio-inositol, 21 das 40 mulheres (52,5%) alcançaram gravidez bioquímica, enquanto 19 (47,5%) não alcançaram gravidez bioquímica. Dessa forma, no presente estudo, 19 das 40 mulheres originais que sofrem de infertilidade idiopática (47,5%) não responderam ao tratamento apenas com mio-inositol, isto é, sem alfa-lactalbumina. Essas 19 não respondedoras “resistentes ao mio-inositol” tornaram-se os indivíduos de uma segunda fase do estudo, na qual elas receberam tratamento com mio- inositol em combinação com alfa-lactalbumina.

Tabela 7: Segunda fase de tratamento: mio-inositol (2 g) e alfa-lactalbumina (50 mg) por 3 meses Número de Havendo gravidez Não havendo gravidez pacientes % % bioquímica bioquímica resist. ins. 19 12 63,2 7 36,8

[0179] Após o tratamento com mio-inositol em combinação com alfa- lactalbumina, 12 das 19 mulheres “resistentes ao mio-inositol” (63,2% desse grupo) alcançaram gravidez bioquímica, enquanto 7 (36,8% desse grupo) não alcançaram gravidez bioquímica.

[0180] A administração de uma combinação de mio-inositol com alfa-

lactalbumina superou muitos casos de resistência ao inositol, obtendo sucesso da terapia e aumentando a chance de engravidar bioquimicamente de 52,5% (21 em 40 mulheres na fase 1) para 82,5% no geral (33 das 40 mulheres que engravidam nas fases combinadas 1 e 2). Como descrito acima no Exemplo 3, no contexto do tratamento de SOP, considerações equivalentes em relação à presença de uma fonte de folato na composição também se aplicam no presente contexto do tratamento da infertilidade que tem sua origem na infertilidade idiopática e no contexto do tratamento de infertilidade idiopática propriamente dita. Em particular, o efeito técnico aqui descrito relacionado ao tratamento da infertilidade tendo sua origem na infertilidade idiopática, bem como relacionado ao tratamento da infertilidade idiopática propriamente dita, pode ser obtido com inositol e alfa-lactalbumina em combinação dupla isoladamente, sem uma fonte de folato, por exemplo, ácido fólico.

[0181] Como os resultados acima indicam claramente, a combinação de alfa- lactalbumina com inositol, por exemplo, mio-inositol, no tratamento da infertilidade idiopática permite uma melhora significativa no tratamento de pacientes com infertilidade idiopática que, de outra forma, permaneceriam resistentes ao tratamento apenas com mio-inositol (mulheres "resistentes ao mio-inositol"). Especificamente, 63,2% das pacientes que eram de outra forma resistentes ao tratamento apenas com mio-inositol e que continuariam a sofrer de infertilidade idiopática após o tratamento apenas com mio-inositol, engravidaram bioquimicamente combinando mio-inositol com alfa-lactalbumina. A combinação de alfa-lactalbumina com mio-inositol representa, dessa forma, uma melhora significativa no tratamento da infertilidade idiopática, dessa forma aumentando muito as chances de uma gravidez desejada em muitas mulheres que, de outra forma, permaneceriam inférteis.

Claims

Reivindicações

1. Composição, caracterizada por compreender inositol e alfa- lactalbumina, em que o inositol e a alfa-lactalbumina estão presentes em uma respectiva razão em peso de 1:1 a 50:1.

2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo inositol e a alfa-lactalbumina estarem presentes em uma respectiva razão em peso de 8:1 a 50:1, de 30:1 a 50:1, de 33:1 a 43:1 ou de 40:1.

3. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, caracterizada pelo inositol ser escolhido entre mio-inositol, D-quiro-inositol ou uma mistura destes em qualquer razão em peso.

4. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada por compreender:  500 a 4000 mg de inositol;  1000 a 3000 de inositol;  2000 mg de inositol;  10 a 500 mg de alfa-lactalbumina;  20 a 100 mg de alfa-lactalbumina;  30 a 70 mg de alfa-lactalbumina; ou  50 mg de alfa-lactalbumina.

5. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada por compreender 2000 mg de mio-inositol e 50 mg de alfa- lactalbumina.

6. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada por adicionalmente compreender uma fonte de folato, preferivelmente ácido fólico.

7. Combinação de inositol e alfa-lactalbumina, caracterizada por ser para uso como um medicamento.

8. Combinação de inositol e alfa-lactalbumina para uso, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo inositol e pela alfa-lactalbumina serem utilizados em uma respectiva razão em peso de 1:1 a 50:1, de 8:1 a 50:1, de 30:1 a 50:1, de 33:1 a 43:1 ou de 40:1.

9. Combinação de inositol e alfa-lactalbumina para uso, de acordo com a reivindicação 7 ou 8, caracterizada  pelo inositol ser escolhido entre mio-inositol, D-quiro-inositol ou uma mistura destes em qualquer razão em peso; ou  pela combinação estar na forma de uma composição, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 6.

10. Uso do inositol, caracterizado por ser para preparar um medicamento para tratar ou prevenir a infertilidade ou subfertilidade em um indivíduo, em que o tratamento ou prevenção compreende administrar o inositol ao indivíduo em combinação com alfa-lactalbumina.

11. Uso do inositol, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pela infertilidade ou subfertilidade ser infertilidade ou subfertilidade causada pela síndrome do ovário policístico (SOP) ou anovulação ou em que a infertilidade tem sua origem na infertilidade idiopática.

12. Uso do inositol, caracterizado por ser para preparar um medicamento para tratar ou prevenir a síndrome do ovário policístico (SOP) ou anovulação ou infertilidade idiopática em um indivíduo, em que o tratamento ou prevenção compreende administrar o inositol ao indivíduo em combinação com alfa-lactalbumina.

13. Uso do inositol de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 12, caracterizado pelo tratamento ou prevenção compreender administrar o inositol e a alfa-lactalbumina ao indivíduo não simultaneamente dentro de uma determinada administração combinada de um determinado regime.

14. Uso do inositol, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pela administração combinada de inositol e alfa-lactalbumina compreender  administrar o inositol ao indivíduo antes de administrar a alfa- lactalbumina ao indivíduo; ou  administrar o inositol ao indivíduo depois de administrar a alfa-

lactalbumina ao indivíduo.

15. Uso do inositol, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 12, caracterizado pelo tratamento ou prevenção compreender administrar o inositol ao indivíduo simultaneamente com alfa-lactalbumina.

16. Uso do Inositol, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 15, caracterizado pelo tratamento ou prevenção compreender administrar a combinação de inositol e alfa-lactalbumina em uma respectiva razão em peso de 1:1 a 50:1, de 8:1 a 50:1, de 30:1 a 50:1, de 33:1 a 43:1 ou de 40:1.

17. Uso do inositol, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo tratamento ou prevenção compreender administrar ao indivíduo:  500 a 4000 mg de inositol;  1000 a 3000 mg de inositol;  2000 mg de inositol;  10 a 500 mg de alfa-lactalbumina;  20 a 100 mg de alfa-lactalbumina;  30 a 70 mg de alfa-lactalbumina; ou  50 mg de alfa-lactalbumina.

18. Uso de inositol, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 17, caracterizado pelo inositol ser escolhido entre mio-inositol, D-quiro- inositol ou uma mistura destes em qualquer razão em peso.

19. Uso de inositol, para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 18, caracterizado pelo tratamento ou prevenção compreender adicionalmente administrar ao indivíduo uma fonte de folato, preferivelmente ácido fólico, em combinação com inositol e alfa-lactalbumina.

20. Uso de inositol, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pela combinação de inositol e alfa-lactalbumina estar na forma de uma composição compreendendo inositol e alfa-lactalbumina.

21. Uso de inositol, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pela composição ser uma composição, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 6.

22. Kit, caracterizado por compreender  inositol em um primeiro recipiente; e  alfa-lactalbumina em um segundo recipiente.

23. Produto alimentício ou bebida, caracterizado por compreender inositol e alfa-lactalbumina em que a respectiva razão em peso entre inositol e alfa-lactalbumina é de 1:1 a 50:1.

24. Produto alimentício ou bebida, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado por compreender inositol e alfa-lactalbumina em uma respectiva razão em peso de 8:1 a 50:1, de 30:1 a 50:1, de 33:1 a 43:1 ou 40:1.

25. Produto alimentício ou bebida, de acordo com a reivindicação 23 ou 24, caracterizado por compreender:  500 a 4000 mg de inositol;  1000 a 3000 mg de inositol;  2000 mg de inositol  10 a 500 mg de alfa-lactalbumina;  20 a 100 mg de alfa-lactalbumina;  30 a 70 mg de alfa-lactalbumina; ou  50 mg de alfa-lactalbumina.

26. Produto alimentício ou bebida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 25, caracterizado por compreender 2000 mg de mio- inositol e 50 mg de alfa-lactalbumina, ou 600 mg de mio-inositol e 50 mg de alfa-lactalbumina.