KR20200092939A - 불임 및 난임 치료를 위한 조성물, 용도 및 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 불임 또는 난임, 특히 다낭성 난소 증후군(PCOS; polycystic ovary syndrome) 또는 무배란에 의해 야기되는 불임 또는 난임의 치료에 적합하거나, PCOS 또는 무배란 자체의 치료에 적합한 조성물에 관한 것이다.

Description

불임 및 난임 치료를 위한 조성물, 용도 및 방법

본 발명은 불임 또는 난임, 특히 다낭성 난소 증후군(PCOS; polycystic ovary syndrome) 또는 무배란에 의해 야기되는 불임 또는 난임의 치료에 적합하거나 PCOS 또는 무배란 자체의 치료에 적합한 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 정의된 중량비의 이노시톨 및 알파 락트알부민을 포함한다. 나아가, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 이노시톨과 알파 락트알부민의 조합에 관한 것이다. 나아가, 본 발명은 불임 또는 난임, 특히 PCOS 또는 무배란에 의해 야기되는 불임 또는 난임을 치료하는 방법에 사용하기 위한, 또는 PCOS 또는 무배란 자체를 치료하는 방법에 사용하기 위한 알파 락트알부민과 조합된 이노시톨에 관한 것이다. 나아가, 본 발명은 불임 또는 난임, 특히 PCOS 또는 무배란에 의해 야기되는 불임 또는 난임을 치료하거나 PCOS 또는 무배란 자체를 치료하는 방법에 관한 것이다. 나아가, 본 발명은 이노시톨 및 알파 락트알부민을 포함하는 파트(part)의 키트에 관한 것이다. 나아가, 본 발명은 이노시톨 및 알파 락트알부민을 포함하는 식품 또는 음료에 관한 것이다.

다낭성 난소 증후군(PCOS)은 여러 가지 대사와 내분비 이상(abnormality) 및 임상 증후군들을 수반하는 가장 보편적인 여성 내분비 장애들 중 하나이다. 이러한 다낭성 난소 증후군(PCOS)은 단기간 위험, 예컨대 난임 및 임신-관련 합병증, 그리고 장기간 위험, 예컨대 당뇨병, 심혈관 질병, 열악한 삶의 질 및 전체 사망률, 둘 모두에서 질병률(morbidity)과 연관된 만성 질환이다. 다낭성 난소 증후군의 진단 특색은 안드로겐과잉증, 만성 희소배란(oligoovulation) 또는 무배란, 및 다낭성 난소이다. PCOS의 의학적 치료는 생식력을 회복시키며, 다모증(여성의 얼굴 및 신체 상에서 체모의 비정상적인 성장) 또는 여드름을 치료하고, 배란을 회복시키는 것을 목표로 한다.

이노시톨, 특히 미오이노시톨은 대부분의 PCOS 환자들에서 자발적인 난소 활성 및 결과적으로 생식력을 회복시키는 데 효과적인 것으로 알려져 있다. 예를 들어 1일 2회 2 g 미오이노시톨의 경구 치료는 몇몇 시험에서 임상적으로 조사되어 왔으며, PCOS의 표준 치료들 중 하나인 것으로 생각될 수 있다.

이러한 점에도 불구하고, 이노시톨, 특히 미오이노시톨, 또는 다른 약물학적 치료(예를 들어 메트포르민, 클로미펜 시트레이트 등) 중 어느 것도 모든 환자들에서 PCOS 또는 연관된 질환, 예컨대 무배란, 생식력 및 난임을 치료하는 데 항상 완전히 효과적인 것은 아니다. 이는 동일한 치료에 대한 다양한 개별 반응과 관련이 있을 수 있을 것이다. 실제로, Kamenov 등(문헌[Gynecol. Endocrinol. Feb 2015; 31(2):131-5])은, 4 g/일 미오이노시톨을 이용한 무배란성 PCOS 여성의 치료는 여전히 38.3%의 무-반응자, 즉, 상기 치료 후 배란하지 않은 환자를 초래하였던 것을 보고했다. 따라서, 인간 생식에서 미오이노시톨의 중요한 역할이 알려져 있긴 하고, 미오이노시톨 보충이 PCOS에 걸리는 여성에서 신뢰할 만한 치료로서 제안되었긴 하지만, 이노시톨, 특히 미오이노시톨을 이용한 불임 또는 난임, 특히 PCOS 또는 무배란에 의해 야기되는 불임 또는 난임의 치료에서 개선의 여지가 여전히 상당히 존재한다.

락트알부민은 더 넓은 부류의 "유청 단백질"에 속하고, 우유에 함유되고 유청으로부터 얻어지는 알부민이다. 락트알부민은 인간 모유를 포함한 많은 포유류의 젖에 존재한다. 락트알부민은 2가지의 별개의, 그렇지만 구조적으로 관련된 형태, 알파 락트알부민 및 베타 락트알부민으로 존재한다. 연구는, 알파 락트알부민이 에탄올 또는 스트레스에 의해 유도된 실험적 위궤양 모델에서 위 보호 활성을 발휘함을 시사한다(문헌[Matsumoto H, Shimokawa Y, Ushida Y, Toida T, Hayasawa H. New biological function of bovine alpha lactalbumin: protective effect against ethanol- and stress-induced gastric mucosal injury in rats. Biosci. Biotechnol. Biochem. May 2001; 65(5):1104-11]). 알파 락트알부민은 생체내에서 위점막 내 점액 겔 층을 강화시켜, 래트 위점막에서 점액 겔 층의 뮤신 함량을 증가시킨다(문헌[Ushida Y, Shimokawa Y, Toida T, Matsui H, Takase M. Bovine alpha lactalbumin stimulates mucus metabolism in gastric mucosa. J. Dairy Sci. Feb 2007; 90(2):541-6]). 글루카곤-유사 펩타이드 2(GLP-2) 자극에 의해, 알파 락트알부민은 소장의 성장 및 성숙에 기여한다. 예를 들어 알파 락트알부민은 장 상피 세포의 증식을 자극하고, 상기 장 상피 세포에서 세포자멸사를 억제시켜, 증가된 선와-융모(crypt-villus) 높이 및 소장 질량(small bowel mass)을 초래한다. 알파 락트알부민은 "하이브리드 문라이트닝 단백질(hybrid moonlighting protein)"의 예시적인 일례로서 역할을 할 수 있으며, 상기 알파 락트알부민의 다양한 기능들은 이의 장소 및 환경에 따라 다르고, 젖분비 유선에서 락토스 생합성에의 참여로부터 젖의 항바이러스, 항미생물 및 항종양 활성에의 기여까지의 범위이고, 또한 여러 가지 수송 기능들에서의 관여를 포함한다. 더욱이, 알파 락트알부민의 구조, 형태적 특성(conformational property) 및 기능은 금속 이온의 결합에 의해 제어된다. EP 1 228 707 A1은 프리바이오틱제(prebiotic agent)로서의 알파 락트알부민, 그리고, 위장염 및 살모넬라 감염의 치료를 위한 이의 용도를 기재하고 있다.

본 발명의 목적은 불임 및 난임, 특히 PCOS 또는 무배란에 의해 야기되는 불임 및 난임과 같은 의학적 질환을 완화하기 위한 향상된 조성물, 용도 및 방법을 제공하는 것이다. 또한, 본 발명의 목적은 PCOS 및 무배란과 같은 질환 자체를 완화하기 위한 향상된 조성물, 용도 및 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 일 양태는 이노시톨 및 알파 락트알부민을 포함하는 조성물을 제공하며, 여기서, 이노시톨 및 알파 락트알부민은 약 1:1 - 50:1의 각각의 중량비로 존재한다.

본 발명의 추가의 양태는 약제로서 사용하기 위한 이노시톨과 알파 락트알부민의 조합을 제공한다.

본 발명의 추가의 양태는 대상체에서 불임 또는 난임, 특히 다낭성 난소 증후군(PCOS) 또는 무배란에 의해 야기되는 불임 또는 난임을 치료하거나 예방하는 방법에 사용하기 위한 이노시톨을 제공하며, 여기서, 상기 방법은 이노시톨을 알파 락트알부민과 조합하여 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 관련 양태에서, 본 발명은 대상체에서 다낭성 난소 증후군(PCOS) 또는 무배란을 치료하거나 예방하는 방법에 사용하기 위한 이노시톨을 제공하며, 여기서, 상기 방법은 이노시톨을 알파 락트알부민과 조합하여 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 추가의 양태는 치료 또는 예방이 필요하거나 잠재적으로 필요한 대상체에서 불임 또는 난임, 특히 다낭성 난소 증후군(PCOS) 또는 무배란에 의해 야기되는 불임 또는 난임을 치료하거나 예방하는 방법을 제공하며, 여기서, 상기 방법은 치료적 또는 예방적 유효량의 이노시톨을 알파 락트알부민과 조합하여 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 관련 양태에서, 본 발명은 치료 또는 예방이 필요하거나 잠재적으로 필요한 대상체에서 다낭성 난소 증후군(PCOS) 또는 무배란을 치료하거나 예방하는 방법을 제공하며, 여기서, 상기 방법은 치료적 또는 예방적 유효량의 이노시톨을 알파 락트알부민과 조합하여 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 추가의 양태는 제1 용기에 이노시톨을 포함하고 제2 용기에 알파 락트알부민을 포함하는 파트(part)의 키트를 제공한다.

본 발명의 추가의 양태는 이노시톨 및 알파 락트알부민을 포함하는 식품 또는 음료를 제공하며, 이때, 이노시톨 : 알파 락트알부민의 각각의 중량비는 약 1:1 - 50:1이다.

도 1은, 알파 락트알부민 없이 미오이노시톨을 섭취하는 환자들보다 알파 락트알부민과 함께 미오이노시톨을 섭취하는 환자들에서 미오이노시톨의 혈장 농도가 유의하게 더 높았음을 실증하는 2-단계 연구에서 얻어진 데이터 플롯이다. 하단의 그래프는 미오이노시톨이 단독으로 투여된 경우 미오이노시톨의 혈장 수준 대 시간을 보여준다. 상단의 그래프는 미오이노시톨이 알파 락트알부민과 조합하여 투여된 경우 미오이노시톨의 혈장 수준 대 시간을 보여준다. 상단의 그래프와 하단의 그래프 사이의 음영 부분은 미오이노시톨 단독의 투여에 비해, 미오이노시톨과 알파 락트알부민의 조합 투여에 의해 달성된 미오이노시톨 혈장 농도 대 시간에 대한 증가된 곡선 아래 면적을 예시한다.

하기는 본 발명을 기재하기 위해 본 출원에 사용되는 다양한 용어 및 표현들의 정의를 제공한다. 몇몇 용어들(예를 들어 이노시톨, 알파 락트알부민, 조성물 등)은 본 발명의 상이한 양태 또는 실시형태들의 설명에서 동일하게 상술된다. 본 발명의 하나 초과의 양태에서 사용되는 용어 및 표현의 정의는 이들 용어 및 표현이 나타나는 본원에 기재된 본 발명의 임의의 양태에 동일하게 적용되는 것으로 이해된다. 이는 이러한 용어가 정의되거나 고찰된 본 출원 내의 장소, 즉, 어떤 섹션에 상관없이 동일하게 적용된다.

본 출원에서, 단수형(예를 들어 "a" 또는 "the")의 사용은 구체적으로 다르게 언급되지 않는 한 복수형을 포함할 수 있다. 나아가, 용어 "포함하는(including)" 그리고 다른 문법적 형태, 예컨대 "포함한다" 및 "포함되는"의 사용은 제한적이지 않다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "포함하는(comprising)"은 넓은 표준 의미 "포함하는(including)", "포괄하는" 또는 "함유하는"을 가진다. 상기 용어는 명백히 상술된 요소(들)를 포함하고, 또한 상술되지 않은 다른 또는 또 다른 요소(들)의 존재를 허용하지만 필요로 하지는 않는다. 이러한 넓은 의미 외에도, 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "포함하는"은 또한, 제한적인 의미 "구성되는"을 포괄하며, 이에 따르면 명백히 상술된 요소(들)만 존재하고 다른 것(들)은 존재하지 않는다. 또한, 용어 "포함하는"은 또한, "본질적으로 구성되는"의 의미를 포함하며, 이는 다른 요소(들)가 명백히 상술된 것들 외에도 존재할 수 있음을 의미하되, 단, 추가로 존재하는 요소(들)는 명백히 상술된 요소(들)에 의해 달성되는 기술적 효과를 변경시키지 않는다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약"은 특정 값, 예를 들어 범위의 종점 또는 종점들을 지칭할 때, 구체적으로 상술된 값 자체 외에도, 구체적으로 상수된 값 주변의 소정의 변동을 포괄하고 개시한다. 이러한 변동은 예를 들어 통상의 기술자에게 알려진 방법에 의한 다양한 성분들의 칭량 또는 배분(apportioning)에서 정상적인 측정 변동성으로부터 발생할 수 있다. 용어 "약"은 지시된 구체적인 값보다 높고 낮은 변동성 범위를 포괄하고 개시하는 것으로 이해되어야 하며, 상기 퍼센트 값은 하기와 같이 구체적인 상술된 값 자체에 관련된 것이다. 용어 "약"은 ± 5.0%의 변동성을 포괄하고 개시할 수 있다. 용어 "약"은 ± 4.9%의 변동성을 포괄하고 개시할 수 있다. 용어 "약"은 ± 4.8%의 변동성을 포괄하고 개시할 수 있다. 용어 "약"은 ± 4.7%의 변동성을 포괄하고 개시할 수 있다. 용어 "약"은 ± 4.6%의 변동성을 포괄하고 개시할 수 있다. 용어 "약"은 ± 4.5%의 변동성을 포괄하고 개시할 수 있다. 용어 "약"은 ± 4.4%의 변동성을 포괄하고 개시할 수 있다. 용어 "약"은 ± 4.3%의 변동성을 포괄하고 개시할 수 있다. 용어 "약"은 ± 4.2%의 변동성을 포괄하고 개시할 수 있다. 용어 "약"은 ± 4.1%의 변동성을 포괄하고 개시할 수 있다. 용어 "약"은 ± 4.0%의 변동성을 포괄하고 개시할 수 있다. 용어 "약"은 ± 3.9%의 변동성을 포괄하고 개시할 수 있다. 용어 "약"은 ± 3.8%의 변동성을 포괄하고 개시할 수 있다. 용어 "약"은 ± 3.7%의 변동성을 포괄하고 개시할 수 있다. 용어 "약"은 ± 3.6%의 변동성을 포괄하고 개시할 수 있다. 용어 "약"은 ± 3.5%의 변동성을 포괄하고 개시할 수 있다. 용어 "약"은 ± 3.4%의 변동성을 포괄하고 개시할 수 있다. 용어 "약"은 ± 3.3%의 변동성을 포괄하고 개시할 수 있다. 용어 "약"은 ± 3.2%의 변동성을 포괄하고 개시할 수 있다. 용어 "약"은 ± 3.1%의 변동성을 포괄하고 개시할 수 있다. 용어 "약"은 ± 3.0%의 변동성을 포괄하고 개시할 수 있다. 용어 "약"은 ± 2.9%의 변동성을 포괄하고 개시할 수 있다. 용어 "약"은 ± 2.8%의 변동성을 포괄하고 개시할 수 있다. 용어 "약"은 ± 2.7%의 변동성을 포괄하고 개시할 수 있다. 용어 "약"은 ± 2.6%의 변동성을 포괄하고 개시할 수 있다. 용어 "약"은 ± 2.5%의 변동성을 포괄하고 개시할 수 있다. 용어 "약"은 ± 2.4%의 변동성을 포괄하고 개시할 수 있다. 용어 "약"은 ± 2.3%의 변동성을 포괄하고 개시할 수 있다. 용어 "약"은 ± 2.2%의 변동성을 포괄하고 개시할 수 있다. 용어 "약"은 ± 2.1%의 변동성을 포괄하고 개시할 수 있다. 용어 "약"은 ± 2.0%의 변동성을 포괄하고 개시할 수 있다. 용어 "약"은 ± 1.9%의 변동성을 포괄하고 개시할 수 있다. 용어 "약"은 ± 1.8%의 변동성을 포괄하고 개시할 수 있다. 용어 "약"은 ± 1.7%의 변동성을 포괄하고 개시할 수 있다. 용어 "약"은 ± 1.6%의 변동성을 포괄하고 개시할 수 있다. 용어 "약"은 ± 1.5%의 변동성을 포괄하고 개시할 수 있다. 용어 "약"은 ± 1.4%의 변동성을 포괄하고 개시할 수 있다. 용어 "약"은 ± 1.3%의 변동성을 포괄하고 개시할 수 있다. 용어 "약"은 ± 1.2%의 변동성을 포괄하고 개시할 수 있다. 용어 "약"은 ± 1.1%의 변동성을 포괄하고 개시할 수 있다. 용어 "약"은 ± 1.0%의 변동성을 포괄하고 개시할 수 있다. 용어 "약"은 ± 0.9%의 변동성을 포괄하고 개시할 수 있다. 용어 "약"은 ± 0.8%의 변동성을 포괄하고 개시할 수 있다. 용어 "약"은 ± 0.7%의 변동성을 포괄하고 개시할 수 있다. 용어 "약"은 ± 0.6%의 변동성을 포괄하고 개시할 수 있다. 용어 "약"은 ± 0.5%의 변동성을 포괄하고 개시할 수 있다. 용어 "약"은 ± 0.4%의 변동성을 포괄하고 개시할 수 있다. 용어 "약"은 ± 0.3%의 변동성을 포괄하고 개시할 수 있다. 용어 "약"은 ± 0.2%의 변동성을 포괄하고 개시할 수 있다. 용어 "약"은 0.1%의 변동성을 포괄하고 개시할 수 있다. 특정 상술된 값과 관련하여 용어 "약"은, 정확한 특정 값이 포함된다는 임의의 명백한 언급에 상관없이 이러한 정확한 특정 값 자체를 포괄하고 개시할 수 있으며; 용어 "약"이 상술된 정확한 특정 값을 포함한다는 명백한 지시(indication)가 없는 경우에도, 이러한 정확한 특정 값은 용어 "약"에 의해 생성되는 변동 범위에 여전히 포함되고, 따라서, 개시된다. 다르게 언급되지 않는 한, 용어 "약"이 수치 범위의 제1 종점 전에 상술된다면, 이러한 용어는 상기 범위의 제1 종점과 상기 범위의 제2 종점 둘 모두를 지칭한다. 예를 들어 "약 X 내지 Y"의 상술된 범위는 "약 X 내지 약 Y"로서 판독되어야 한다. 중량비의 상술된 범위에 대해서도 동일하게 적용된다. 예를 들어 "약 X:Y - A:B"의 중량비의 상술된 범위는 "(약 X):(약 Y) - (약 A):(약 B)"의 중량비로서 판독되어야 한다.

다르게 언급되지 않는 한, 본 출원에서 2개의 묶은 값 X 및 Y, 또는 2개의 묶은 비를 분리하는 하이픈("-")을 사용한 범위의 지정은 종점 X와 Y 둘 모두가 포함되는 명시된 범위를 의미하고 개시하는 것으로 이해된다. 이는 "X로부터 Y까지"로서 표현되는 범위에 대해서도 동일하게 적용된다. 이에, "X - Y", "X 내지 Y의", "X로부터 Y까지", "X - Y의" 및 "X로부터 - Y"로서의 범위의 표현은 종점값 X, X와 Y 사이의 모든 값들, 그리고 종점값 Y를 포괄하는 범위를 의미하고 개시하는 것으로 동등하게 이해되어야 한다. 대조적으로, 본 출원에서 2개의 묶은 값 X 및 Y, 또는 2개의 묶은 비 앞에서 단어 "사이"를 사용한 범위의 지정은, 종점값 X와 Y 둘 모두가 배제되지만 명시된 종점값 X와 Y 사이의 모든 값들은 포함되는 명시된 범위를 의미하고 개시하는 것으로 이해되어야 한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "조성물"은 각각의 상술된 성분을 포함하거나 이로 구성되거나 이로 본질적으로 구성되는 임의의 물리적 엔터티를 포괄하고 개시한다. 조성물의 물리적 형태는 제약되지 않는다. 예를 들어 용어 "조성물"은 상술된 성분이 각각 분말 형태로 존재하는 분말을 포괄하고 개시한다. 추가의 예로서, 용어 "조성물"은 또한, 상술된 성분이 가용화된 형태로 존재하는 액체 용액을 포괄하고 개시한다. 추가의 예로서, 용어 "조성물"은 또한, 상술된 성분이 존재하는 에멀젼을 포괄하고 개시한다. 추가의 예로서, 용어 "조성물"은 또한, 상술된 성분이 존재하는 현탁액을 포괄하고 개시한다. 특히, 용어 "조성물"은 본원 하기에서 정의된 바와 같은 "약제학적 조성물"일 수 있고, 요망되는 투여 경로를 위해 제제화될 수 있다. 본원에 사용되고 개시된 바와 같이, 용어 "조성물"은 또한 경구 전달에 적합한 조성물일 수 있으며, 예를 들어 비제한적으로 발포정(effervescent tablet) 또는 다층정(multilayer tablet)을 포함하는 정제, 분말, 예를 들어 사세(sachet) 형태의 분말, 경질 캡슐, 연질 겔 캡슐, 시럽, 카세(cachet), 트로키(troche) 또는 함당정제(lozenge), 파스틸(pastille), 예를 들어 구미(gummy) 파스틸, 연고, 또는 액체 조제물 형태의 조성물일 수 있다. 용어 "조성물"은 또한 비-경구 경로에 의한 전달에 적합한 조성물일 수 있으며, 예를 들어 좌제, 정제, 경질 캡슐, 연질 겔 캡슐, 크림, 겔, 패치 또는 액체 형태의 조성물일 수 있다. 조성물의 추가의 투약 형태 그리고 지칭된 투여 경로는 본원의 하기에 제시된다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "이노시톨"은 화학식 C₆H₁₂O₆ 및 이노시톨의 9개의 기지의(known) 이성질체들 중 임의의 이성질체, 즉,

에 따른 구조를 갖는 성분을 포괄하고 개시한다.

본원에 제시된 다양한 양태들 중 임의의 양태에서의 본 발명의 바람직한 실시형태에서, 이노시톨은 미오이노시톨이다. 본원에 제시된 다양한 양태들 중 임의의 양태에서의 본 발명의 또 다른 바람직한 실시형태에서, 이노시톨은 D-키로(chiro)-이노시톨이다. 본원에 제시된 다양한 양태들 중 임의의 양태에서의 본 발명의 또 다른 바람직한 실시형태에서, 이노시톨은 임의의 중량비의 미오이노시톨과 D-키로-이노시톨의 혼합물이다. 이의 혼합물에서 미오이노시톨 대 D-키로-이노시톨(미오이노시톨 : D-키로-이노시톨)의 중량비는 유리하게는 약 100:1로부터 10:1까지일 수 있거나, 100:1과 10:1 사이일 수 있거나, 약 40:1일 수 있다. 상이한 유형의 이노시톨들의 혼합물의 경우, 예를 들어 본원에 언급된 임의의 중량비의 측면에서 "이노시톨"의 중량은 존재하는 모든 유형의 이노시톨들의 합계일 것으로 이해된다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알파 락트알부민"은 포유류 종의 젖에 존재하는 기지의 단백질 알파 락트알부민을 의미하고 개시한다. 이와 같이, 이러한 알파 락트알부민은 통상의 기술자에게 알려진 확립된 방법에 의해, 예를 들어 크로마토그래피/겔 여과, 막 분리, 효소 가수분해 및 침전/응집 기술을 사용하여 젖으로부터, 특히 다양한 포유류 젖의 유청으로부터, 예를 들어 우유로부터 쉽게 단리될 수 있다(문헌[Kamau S M, Cheison S C, Chen W, Liu X, Lu R. Alpha-Lactalbumin: Its Production Technologies and Bioactive Peptides. Comprehensive reviews in food science and food safety, 2010, 9, 197-212]). 알파 락트알부민의 다양한 오르소로그(ortholog)들, 예를 들어 인간 알파 락트알부민 및 소 알파 락트알부민은 또한, 상업적으로 구입 가능하다. 특히, 본 발명의 "알파 락트알부민"은 인간 알파 락트알부민(예를 들어 CAS 번호 9013-90-5에 의해 지정된 인간 알파 락트알부민), 소 알파 락트알부민(예를 들어 CAS 번호 9051-29-0에 의해 지정된 소 알파 락트알부민), 양 알파 락트알부민, 염소 알파 락트알부민, 당나귀 알파 락트알부민, 낙타 알파 락트알부민, 말 알파 락트알부민, 돼지 알파 락트알부민, 버팔로 알파 락트알부민일 수 있다. 알파 락트알부민의 공급원으로서의 우유의 광범위한 이용 가능성 및 이로 인한 낮은 비용의 관점에서, 소 알파 락트알부민이 특히 바람직하다. 모유로부터 단리된 형태, 또는 재조합 형태의 인간 알파 락트알부민이 또한 바람직하다. 인간 알파 락트알부민 또는 재조합 인간 알파 락트알부민이 본원의 임의의 투여 경로에 의해 이용될 수 있긴 하지만, 인간 알파 락트알부민 또는 재조합 인간 알파 락트알부민은, 본 발명의 조성물 또는 본 발명의 용도 및 방법에서 투여 경로가 비경구, 예를 들어 주입에 의한 것으로 의도되는 경우 특히 바람직하다.

인간 알파 락트알부민 전구체는 하기 서열에서 142개 아미노산을 가진다(NCBI 기탁 번호 NP_002280; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/NP_002280):

SEQ ID NO: 1의 N-말단에서의 19개 아미노산 신호 펩타이드는 상기 서열에서 밑줄 표시되어 있다. 성숙한 형태의 인간 알파 락트알부민은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 20-142(포함적임), 즉, 밑줄 표시되지 않은 상기 제시된 바와 같은 SEQ ID NO: 1의 부분에 상응한다. 예를 들어 하기 핵산 서열(NCBI 기탁 번호 NM_002289; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_002289)은 상기 SEQ ID NO: 1을 인코딩하고, 재조합 인간 알파 락트알부민의 생성에 사용될 수 있다:

소 알파 락트알부민 전구체는 하기 서열에서 142개 아미노산을 가진다(NCBI 기탁 번호 NP_776803; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/NP_776803):

SEQ ID NO: 3의 N-말단에서의 19개 아미노산 신호 펩타이드는 상기 서열에서 밑줄 표시되어 있다. 성숙한 형태의 소 알파 락트알부민은 SEQ ID NO: 3의 아미노산 20-142(포함적임), 즉, 밑줄 표시되지 않은 상기 제시된 바와 같은 SEQ ID NO: 3의 부분에 상응한다. 예를 들어 하기 핵산 서열(NCBI 기탁 번호 NM_174378; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_174378)은 상기 SEQ ID NO: 3을 인코딩하고, 재조합 소 알파 락트알부민의 생성에 사용될 수 있다:

양 알파 락트알부민 전구체는 하기 서열에서 142개 아미노산을 가진다(NCBI 기탁 번호 NP_001009797; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/NP_001009797):

SEQ ID NO: 5의 N-말단에서의 19개 아미노산 신호 펩타이드는 상기 서열에서 밑줄 표시되어 있다. 성숙한 형태의 소 알파 락트알부민은 SEQ ID NO: 5의 아미노산 20-142(포함적임), 즉, 밑줄 표시되지 않은 상기 제시된 바와 같은 SEQ ID NO: 5의 부분에 상응한다. 예를 들어 하기 핵산 서열(NCBI 기탁 번호 NM_001009797; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_001009797)은 상기 SEQ ID NO: 5를 인코딩하고, 재조합 양 알파 락트알부민의 생성에 사용될 수 있다:

돼지 알파 락트알부민 전구체는 하기 서열에서 141개 아미노산을 가진다(NCBI 기탁 번호 NP_999525; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/NP_999525):

SEQ ID NO: 7의 N-말단에서의 19개 아미노산 신호 펩타이드는 상기 서열에서 밑줄 표시되어 있다. 성숙한 형태의 돼지 알파 락트알부민은 SEQ ID NO: 7의 아미노산 20-141(포함적임), 즉, 밑줄 표시되지 않은 상기 제시된 바와 같은 SEQ ID NO: 7의 부분에 상응한다. 예를 들어 하기 핵산 서열(NCBI 기탁 번호 NM_214360; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_214360)은 상기 SEQ ID NO: 7을 인코딩하고, 재조합 돼지 알파 락트알부민의 생성에 사용될 수 있다:

염소 알파 락트알부민 전구체는 하기 서열에서 142개 아미노산을 가진다(NCBI 기탁 번호 NP_001272564; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/NP_001272564):

SEQ ID NO: 9의 N-말단에서의 19개 아미노산 신호 펩타이드는 상기 서열에서 밑줄 표시되어 있다. 성숙한 형태의 염소 알파 락트알부민은 SEQ ID NO: 9의 아미노산 20-142(포함적임), 즉, 밑줄 표시되지 않은 상기 제시된 바와 같은 SEQ ID NO: 9의 부분에 상응한다. 예를 들어 하기 핵산 서열(NCBI 기탁 번호 NM_001285635; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_001285635)은 상기 SEQ ID NO: 9를 인코딩하고, 재조합 염소 알파 락트알부민의 생성에 사용될 수 있다:

버팔로 알파 락트알부민 전구체는 하기 서열에서 142개 아미노산을 가진다(NCBI 기탁 번호 NP_001277865; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/NP_001277865):

SEQ ID NO: 11의 N-말단에서의 18개 아미노산 신호 펩타이드는 상기 서열에서 밑줄 표시되어 있다. 성숙한 형태의 버팔로 알파 락트알부민은 SEQ ID NO: 11의 아미노산 19-142(포함적임), 즉, 밑줄 표시되지 않은 상기 제시된 바와 같은 SEQ ID NO: 11의 부분에 상응한다. 예를 들어 하기 핵산 서열(NCBI 기탁 번호 NM_001290936; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_001290936)은 상기 SEQ ID NO: 11을 인코딩하고, 재조합 버팔로 알파 락트알부민의 생성에 사용될 수 있다:

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "폴레이트의 공급원" 또는 문법적으로 관련된 용어, 예컨대 "폴레이트 공급원"은 신체 내로 도입 시, 신체에 폴레이트의 공급원을 제공하는 임의의 화합물을 의미한다. 하나의 이러한 폴레이트의 공급원은 N-(4-{[(2-아미노-4-옥소-1,4-디하이드로프테리딘-6-일)메틸]아미노}벤조일)-L-글루탐산(IUPAC 지정 (2S)-2-[[4-[(2-아미노-4-옥소-1H-프테리딘-6-일)메틸아미노]벤조일]아미노]펜탄디오산)으로 지정된 화학식 C₁₉H₁₉N₇O₆의 화합물의 본 기술분야에서 수용된 정의를 갖고 하기 화학 구조를 갖는 엽산이다:

폴레이트의 공급원은 또한, 예를 들어 탈양자화된 엽산의 염 형태들 중 하나의 폴레이트 자체일 수 있다. 또 다른 적합한 폴레이트의 공급원은 5-메틸테트라하이드로폴레이트이다.

본원에 사용된 바와 같이, 예를 들어 조성물에서 2개의 성분들의 상대량에 적용하는 용어 "중량비"는 각각의 조성물에서 또 다른 화합물의 중량에 대한 하나의 화합물의 중량의 비를 나타낸다. 특히, 중량비는, 상기 중량비가 명시된 성분 외에도 상기 조성물에 또한 존재할 수 있는 임의의 충전제, 부형제, 희석제 등의 중량을 고려하지 않는다. 특정 비구속적(nonbinding) 예로서, 8:1의 중량비의 이노시톨 : 알파 락트알부민을 포함하는 조성물은, 상기 조성물에 존재할 수 있는 임의의 추가의 충전제, 부형제, 희석제 등의 중량과 상관없이, 이노시톨의 양이 중량 기준으로 알파 락트알부민의 양을 8배만큼 초과하는 조성물을 나타낸다. 해당 조성물이 고체 조성물과는 다른 것인 경우, 명시된 중량비는 본 조성물에서 가용화, 유화(emulsification), 현탁 등 전의 이들의 상응하는 고체 형태의 해당 조성물 내의 구성성분들의 중량 양과 관련이 있다.

본 출원이 별개의 실시형태들을 언급하고 있긴 하지만, 임의의 실시형태 및 그 안의 특징은 이러한 효과에 대한 명백한 언급이 없는 경우에도 임의의 다른 실시형태 및 그 안의 특징과 자유롭게 조합될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 하나의 실시형태와 또 다른 실시형태의 이러한 조합, 또는 임의의 하나의 실시형태에서, 하나 이상의 특징과 임의의 또 다른 실시형태에서의 하나 이상의 특징의 이러한 조합은 통상의 기술자에 의해 이해되는 바와 같이 출원된 바와 같은 본 출원의 개시내용에 속한다.

이노시톨 및 알파 락트알부민을 포함하는 조성물

불임 또는 난임, 특히 PCOS 또는 무배란에 의해 야기되는 불임 또는 난임과 같은 의학적 질환을 완화하기 위한, 또는 PCOS 또는 무배란 자체를 완화하기 위한 향상된 조성물, 용도 및 방법을 제공하는 과제를 해결하는 데 있어서, 본 발명자들은 놀랍게도 이노시톨, 예를 들어 미오이노시톨의 단독 또는 D-키로 이노시톨과의 혼합물의 투여로 인한 유리한 효과가 알파 락트알부민과의 조합된 투여에 의해 증강될 수 있음을 밝혀냈다. 예를 들어 본원에 기재되고 이후의 실시예에서 제시된 바와 같이, 이노시톨, 예를 들어 미오이노시톨의 혈액 혈장 수준은 알파 락트알부민 없이 이노시톨, 예를 들어 미오이노시톨의 투여 후보다 알파 락트알부민과 이의 조합된 투여 후에 더 높다. 이론으로 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 본 발명자들은, 이노시톨, 예를 들어 미오이노시톨의 증가된 혈장 수준이 알파 락트알부민의 존재 하에 소화관의 벽을 통한 증가된 이동(transfer)으로 인한 것일 수 있다고 생각한다. 이러한 측면에서, 조성물은 바람직하게는 경구 전달에 적합한 조성물일 수 있으며, 예를 들어 비제한적으로 발포정 또는 다층정을 포함하는 정제; 분말, 예를 들어 사세; 경질 캡슐; 연질 겔 캡슐; 시럽; 카세; 트로키; 함당정제; 또는 액체 조제물 형태의 조성물일 수 있다.

놀라운 발견은, 이노시톨과 알파 락트알부민의 조합된 투여가 불임 및 난임, 특히 PCOS 또는 무배란에 의해 야기되는 불임 및 난임의 치료 및 예방, 또는 PCOS 또는 무배란 자체의 치료 및 예방에서 중요한 치료적 이점을 수반한다는 것이다. 예를 들어 많은 불임, 난임, 무배란성 PCOS 환자들이 미오이노시톨 단독의 치료에 잘 반응하는 한편, 이들 환자들의 부분 집합(subset)은 미오이노시톨 단독의 치료에 대해 내성인 채로 남아 있다. 중요하게는, 본 발명자들은, 알파 락트알부민과 함께 이노시톨, 예를 들어 미오이노시톨의 조합된 투여가 이노시톨 단독치료법에 반응하지 않았던 이들 내성 환자들을 효과적으로 치료할 수 있음을 밝혀내었다. 이러한 측면에서, 본 발명은 기존의 치료법으로는 저항성(recalcitrant) 및 불치성으로 남아 있을 환자들에서 불임, 난임, 무배란 또는 PCOS로부터의 회복을 가능하게 한다. 이는, 가임기 여성에서 불임, 난임, 무배란 및 PCOS를 치료하고 예방하는 범위를 이전에는 불가능한 정도까지 넓히는 궁극적인 효과를 가진다.

이에, 본 발명의 일 양태는 이노시톨 및 알파 락트알부민을 포함하거나, 이로 본질적으로 구성되거나, 이로 구성되는 조성물을 제공하며, 여기서, 이노시톨 및 알파 락트알부민은 상기 조성물에서 약 1:1 - 50:1의 각각의 중량비로 존재한다. 일 실시형태에서, 이노시톨 및 알파 락트알부민은 본 발명의 조성물에서 1:1과 50:1 사이의 각각의 중량비로 존재한다. 또 다른 실시형태에서, 이노시톨 및 알파 락트알부민은 본 발명의 조성물에서 약 8:1 - 50:1의 각각의 중량비로 존재한다. 또 다른 실시형태에서, 이노시톨 및 알파 락트알부민은 본 발명의 조성물에서 8:1과 50:1 사이의 각각의 중량비로 존재한다. 또 다른 실시형태에서, 이노시톨 및 알파 락트알부민은 본 발명의 조성물에서 약 20:1 - 48:1의 각각의 중량비로 존재한다. 또 다른 실시형태에서, 이노시톨 및 알파 락트알부민은 본 발명의 조성물에서 20:1과 48:1 사이의 각각의 중량비로 존재한다. 또 다른 실시형태에서, 이노시톨 및 알파 락트알부민은 본 발명의 조성물에서 약 25:1 - 46:1의 각각의 중량비로 존재한다. 또 다른 실시형태에서, 이노시톨 및 알파 락트알부민은 본 발명의 조성물에서 25:1과 46:1 사이의 각각의 중량비로 존재한다. 또 다른 실시형태에서, 이노시톨 및 알파 락트알부민은 본 발명의 조성물에서 약 28:1 - 45:1의 각각의 중량비로 존재한다. 또 다른 실시형태에서, 이노시톨 및 알파 락트알부민은 본 발명의 조성물에서 28:1과 45:1 사이의 각각의 중량비로 존재한다. 또 다른 실시형태에서, 이노시톨 및 알파 락트알부민은 본 발명의 조성물에서 약 30:1 - 44:1의 각각의 중량비로 존재한다. 또 다른 실시형태에서, 이노시톨 및 알파 락트알부민은 본 발명의 조성물에서 30:1과 44:1 사이의 각각의 중량비로 존재한다. 또 다른 실시형태에서, 이노시톨 및 알파 락트알부민은 본 발명의 조성물에서 약 33:1 - 43:1의 각각의 중량비로 존재한다. 또 다른 실시형태에서, 이노시톨 및 알파 락트알부민은 본 발명의 조성물에서 33:1과 43:1 사이의 각각의 중량비로 존재한다. 또 다른 실시형태에서, 이노시톨 및 알파 락트알부민은 본 발명의 조성물에서 약 35:1 - 42:1의 각각의 중량비로 존재한다. 또 다른 실시형태에서, 이노시톨 및 알파 락트알부민은 본 발명의 조성물에서 35:1과 42:1 사이의 각각의 중량비로 존재한다. 또 다른 실시형태에서, 이노시톨 및 알파 락트알부민은 본 발명의 조성물에서 약 37:1 - 41:1의 각각의 중량비로 존재한다. 또 다른 실시형태에서, 이노시톨 및 알파 락트알부민은 본 발명의 조성물에서 37:1과 41:1 사이의 각각의 중량비로 존재한다. 또 다른 실시형태에서, 이노시톨 및 알파 락트알부민은 본 발명의 조성물에서 약 39:1 - 41:1의 각각의 중량비로 존재한다. 또 다른 실시형태에서, 이노시톨 및 알파 락트알부민은 본 발명의 조성물에서 39:1과 41:1 사이의 각각의 중량비로 존재한다. 또 다른 특히 바람직한 실시형태에서, 이노시톨 및 알파 락트알부민은 본 발명의 조성물에서 약 40:1의 각각의 중량비로 존재한다. 또 다른 특히 바람직한 실시형태에서, 이노시톨 및 알파 락트알부민은 본 발명의 조성물에서 40:1의 각각의 중량비로 존재한다. 각각의 상기 중량비 및 중량비 범위는, 본 발명의 조성물이 포함하거나 이들로 본질적으로 구성되거나 이들로 구성될 수 있는 이노시톨 및 알파 락트알부민의 양에 관한 것으로 이해되어야 한다.

통상의 기술자는, "조성물"이 본원에 정의된 바와 같은 소정의 병리학적 상태를 치료하거나 예방하는 데 사용되기 위한 것임을 이해할 것이다. 상기 조성물은 또한, 이노시톨의 증가된 흡수가 바람직한 생리학적 상태를 해결하는 데 사용될 수 있다. 이에, 따라서, 본 발명의 조성물은 상응하는 의약적 형태, 즉, 약제학적 조성물로 존재할 수 있다. 따라서, 선행 기술에서 병리학적 상태의 치료 또는 예방을 위해 제공되는 조성물의 경우, 통상의 기술자는, 본 발명의 조성물 자체는 식품 또는 음료가 아니며, 즉, 그 자체는 사람이 생명유지를 위해 소비할 제품이 아님을 이해할 것이다. 특히, 본 발명의 조성물 자체는 식품 또는 음료가 아닐 것이지만(예를 들어 낙농 제품, 예를 들어 우유-기반 제품, 예컨대 유청-기반 제품이 아닐 것이며, 또는 푸드 바(food bar), 예를 들어 곡물-함유 푸드 바가 아닐 것임), 이러한 식품 및 음료는 본 발명의 조성물 자체와 별개인 본 발명의 개별 양태로서 기재되고 망라된다.

다양한 유형의 이노시톨 및 알파 락트알부민들은 상기에 제시 되어 있다. 임의의 상기 중량비의 미오이노시톨과 알파 락트알부민의 조합이 특히 바람직하다. 임의의 상기 중량비의 D-키로-이노시톨과 알파 락트알부민의 조합이 또한 바람직하다. 미오이노시톨, D-키로-이노시톨 및 알파 락트알부민의 혼합물이 또한 바람직하며, 여기서, 이노시톨 중량은 미오이노시톨과 D-키로-이노시톨의 조합된 중량과 관련이 있다. 미오이노시톨과 D-키로-이노시톨 둘 모두를 "이노시톨"로서 포함하는 이러한 조성물에서, 미오이노시톨 및 D-키로-이노시톨의 각각의 중량비(미오이노시톨 : D-키로-이노시톨)는 약 10:1로부터 100:1까지일 수 있다. 미오이노시톨 및 D-키로-이노시톨의 각각의 중량비는 또한, 10:1과 100:1 사이일 수 있다. 미오이노시톨 및 D-키로-이노시톨의 각각의 중량비는 또한, 약 20:1로부터 80:1까지일 수 있다. 미오이노시톨 및 D-키로-이노시톨의 각각의 중량비는 또한, 20:1과 80:1 사이일 수 있다. 미오이노시톨 및 D-키로-이노시톨의 각각의 중량비는 또한, 약 30:1로부터 60:1까지일 수 있다. 미오이노시톨 및 D-키로-이노시톨의 각각의 중량비는 또한, 30:1과 60:1 사이일 수 있다. 미오이노시톨 및 D-키로-이노시톨의 각각의 중량비는 또한, 약 35:1로부터 50:1까지일 수 있다. 미오이노시톨 및 D-키로-이노시톨의 각각의 중량비는 또한, 35:1과 50:1 사이일 수 있다. 미오이노시톨 및 D-키로-이노시톨의 각각의 중량비는 또한, 약 40:1일 수 있다. 미오이노시톨 및 D-키로-이노시톨의 각각의 중량비는 또한, 40:1일 수 있다.

본 발명의 조성물에서 이노시톨의 소정량을 확립하는 것은 본 발명의 조성물에서 알파 락트알부민의 상응하는 양을 이노시톨 : 알파 락트알부민의 상기 중량비에 따라 자동적으로 확립하는 데 충분한 것으로 이해된다. 상기 제시된 이노시톨 : 알파 락트알부민 중량비를 고수하는 것은, 본 발명의 조성물이 불임 또는 난임, 특히 PCOS 또는 무배란에 의해 야기되는 불임 또는 난임을 치료하거나 예방하는 데 있어서 또는 PCOS 또는 무배란 자체를 치료하거나 예방하는 데 있어서 유리한 기술적 효과를 달성할 수 있음을 보장한다. 그럼에도 불구하고 본 발명자들은, 요망되는 치료적 또는 예방적 효과가 적정한 수의 투여로 달성될 수 있음을 보장하는 데 있어서, 본 발명의 조성물에서 소정의 최소량의 이노시톨의 제공이 유리할 수 있다고 밝혀내었다. 전형적으로, 불임 또는 난임, 특히 PCOS 또는 무배란에 의해 야기되는 불임 또는 난임의 성공적인 치료, 그리고 PCOS 또는 무배란 자체의 성공적인 치료, 예를 들어 이전에 없었던 배란이 재확립되게 하는 치료는 약 6000 mg 이노시톨, 또는 약 4000 mg 이노시톨의 일일 투여에 의해 달성될 수 있다. 당연하게도, 이러한 양의 이노시톨의 일일 투여는 임의의 조성물을 상기 기재된 바와 같은 이노시톨 : 알파 락트알부민 중량비를 고수하여 사용함으로써 달성될 수 있으며, 상이한 이노시톨 : 알파 락트알부민 중량비의 조성물들 사이의 유일한 차이는 이노시톨의 정해진 일일 표적량에 도달하기 위해 이러한 조성물이 투여되어야 하는 빈도이다. 그러나, 환자의 삶의 질에 대한 임의의 이러한 반복 투여의 영향의 관점에서, 이노시톨의 정해진 일일 표적량, 예를 들어 상기 지시된 이노시톨의 일일 표적량에 도달하는 데 필요한 일일 투여의 수를 상응하게 저하시키기 위해 조성물 내의 이노시톨의 최소량을 보장하는 것이 유리할 수 있다.

따라서, 소정의 실시형태들에서, 본 발명의 조성물은 유리하게는, 약 6000 mg 이노시톨, 또는 약 500 - 4000 mg의 이노시톨을 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 또한 유리하게는, 500과 4000 mg 사이의 이노시톨을 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 또한 바람직하게는, 약 1000 - 3000 mg의 이노시톨을 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 또한 바람직하게는, 1000과 3000 mg 사이의 이노시톨을 포함할 수 있다. 특히 바람직한 실시형태들에서, 본 발명의 조성물은 약 600 mg 이노시톨 또는 약 2000 mg 이노시톨을 포함한다. 추가의 특히 바람직한 실시형태들에서, 본 발명의 조성물은 600 mg 이노시톨 또는 2000 mg 이노시톨을 포함한다. 특히 본 발명의 조성물이 약 2000 mg 이노시톨, 2000 mg의 이노시톨, 약 3000 mg의 이노시톨, 또는 3000 mg의 이노시톨을 포함하는 후자의 실시형태들은 특히, 이러한 조성물이 약 6000 mg 이노시톨 또는 4000 mg 이노시톨의 일일 표적량에 도달하기 위해 매일 단지 2회 투여되어야 할 것이기 때문에 유리하다. 이노시톨 : 알파 락트알부민의 중량비가 예를 들어 약 8:1 - 50:1, 또는 8:1 - 50:1 사이인, 약 2000 mg의 이노시톨을 포함하는 본 발명의 조성물은 각각 약 40 - 250 mg, 또는 40 - 250 mg 사이의 범위의 알파 락트알부민의 상응하는 양을 시사한다. 상기 언급된 바와 같이, 특히 유리한 이노시톨 : 알파 락트알부민 중량비는 약 40:1이며, 이는 본 발명의 조성물에서 약 2000 mg의 이노시톨, 예를 들어 미오이노시톨을 가정하면, 본 발명의 조성물에서 약 50 mg의 알파 락트알부민을 시사한다. 따라서, 약 2000 mg의 이노시톨 및 약 50 mg의 알파 락트알부민을 포함하는 본 발명의 조성물은 특히, 치료적 효능과 환자의 삶의 질에 대한 허용 가능한 영향 사이에서 현저하게 이상적인 균형을 잡는 것으로서 바람직하다.

역으로, 본 발명의 조성물에서 알파 락트알부민의 소정량을 확립하는 것은 본 발명의 조성물에서 이노시톨의 상응하는 양을 이노시톨 : 알파 락트알부민의 상기 중량비에 따라 자동적으로 확립하는 데 충분한 것으로 이해된다. 일 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 약 10 - 500 mg 알파 락트알부민을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 10과 500 mg 사이의 알파 락트알부민을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 약 20 - 100 mg 알파 락트알부민을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 20과 100 mg 사이의 알파 락트알부민을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 약 30 - 70 mg 알파 락트알부민을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 30과 70 mg 사이의 알파 락트알부민을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 약 50 mg 알파 락트알부민을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 50 mg 알파 락트알부민을 포함한다. 약 40:1의 이노시톨 : 알파 락트알부민 비를 가정하면, 약 50 mg 알파 락트알부민을 포함하는 조성물은 동일한 조성물에서 약 2000 mg의 이노시톨, 예를 들어 미오이노시톨을 시사한다. 따라서, 약 2000 mg의 이노시톨, 예를 들어 미오이노시톨, 및 약 50 mg의 알파 락트알부민을 포함하는 본 발명의 조성물은 상기 제시된 이유에서 특히 바람직하다.

본원 상기에 제시된 바와 같이, 본 발명의 조성물에서 이노시톨은 이노시톨의 9개 이성질체들 중 임의의 하나 이상, 특히 미오이노시톨, D-키로-이노시톨, 또는 임의의 중량비의 이들의 혼합물, 특히 본원 상기에 제시된 것들일 수 있다. 바람직하게는, 알파 락트알부민은 인간 또는 소 알파 락트알부민이다. 특히 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 40:1의 각각의 중량비의 미오이노시톨 및 인간 알파 락트알부민, 예를 들어 약 2000 mg 미오이노시톨 및 약 50 mg 인간 알파 락트알부민을 포함한다. 추가의 특히 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 40:1의 각각의 중량비의 미오이노시톨 및 소 알파 락트알부민, 예를 들어 약 2000 mg 미오이노시톨 및 약 50 mg 소 알파 락트알부민을 포함한다.

본 발명의 조성물은 폴레이트의 공급원, 바람직하게는 엽산, 즉, N-(4-{[(2-아미노-4-옥소-1,4-디하이드로프테리딘-6-일)메틸]아미노}벤조일)-L-글루탐산을 추가로 포함할 수 있다. 폴레이트의 공급원, 바람직하게는 엽산을 본 발명의 조성물에 첨가하는 것은 임신 과정에서의 폴레이트의 기지의 중요성의 측면에서, 특히 척추 갈림증(spina bifida)과 같은 기형을 예방하는 데 있어서 유리할 수 있다. 불임 또는 난임, 특히 PCOS 또는 무배란에 의해 야기되는 불임 또는 난임을 치료하거나 예방하는 데 있어서, 그리고 PCOS 또는 무배란 자체를 치료하거나 예방하는 데 있어서 본 발명의 조성물의 유익한 효과를 고려하면, 본 발명의 조성물은 요망되는 임신을 촉진하기 위해, 임신하려고 노력했으나 성공하지 못하였던 가임기 여성에 의해 섭취될 것으로 예상된다. 이러한 경우, 폴레이트의 축적된 저장을 갖는 것은 예상되는 뒤이은 임신에 있어서 적절한 임신에 유리하다. 그러므로, 가장 넓은 의미에서, 본 발명의 조성물에 폴레이트의 공급원, 바람직하게는 엽산을 포함시키는 것은, 본 발명의 조성물이 궁극적으로 촉진하는 다운스트림 과정을 지지한다. 그러나, 폴레이트의 공급원, 바람직하게는 엽산은 그 자체가 불임 또는 난임, 특히 PCOS 또는 무배란에 의해 야기되는 불임 또는 난임을 예방하거나 치료하는 데 필요하지도 않고 PCOS 또는 무배란 자체를 예방하거나 치료하는 데 필요하지도 않다. 실제로, PCOS의 치료에 관한 몇몇 대조(controlled) 임상 시험들은 엽산을 위약으로서 사용하여 수행되었고, 엽산에 기인하는 어떠한 특이적인 효과도 선택된 집단에서 밝혀지지 않은 것으로 확인되었다(예를 들어 문헌[Costantino D, Minozzi G, Minozzi E, Guaraldi C. Metabolic and hormonal effects of myo-inositol in women with polycystic ovary syndrome: a double-blind trial. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2009;13:105-10; Genazzani AD, Lanzoni C, Ricchieri F, Jasonni VM. Myo-inositol administration positively affects hyperinsulinemia and hormonal parameters in overweight patients with polycystic ovary syndrome. Gynecol Endocrinol. 2008;24:139-44; 및 Gerli S, Papaleo E, Ferrari A, Di Renzo GC. Randomized, double blind placebo-controlled trial: effects of myo-inositol on ovarian function and metabolic factors in women with PCOS. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2007;11:347-54] 참조). 이에, 불임 또는 난임, 특히 PCOS 또는 무배란에 의해 야기되는 불임 또는 난임의 치료에 관한, 그리고 PCOS 또는 무배란 자체의 치료에 관한 본원에 기재된 기술적 효과는 폴레이트 공급원, 예를 들어 엽산 없이 이노시톨 및 알파 락트알부민의 이중 조합만으로 달성될 수 있다.

일 실시형태에서, 본 발명의 조성물 약 1 : 0.001 - 1 : 0.01의 각각의 알파 락트알부민 : 폴레이트 공급원 중량비의 폴레이트의 공급원, 바람직하게는 엽산을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 알파 락트알부민 : 폴레이트 공급원 중량비는 1 : 0.001과 1 : 0.01 사이이다. 또 다른 실시형태에서, 알파 락트알부민 : 폴레이트 공급원 중량비는 약 1 : 0.002 - 1 : 0.008이다. 또 다른 실시형태에서, 알파 락트알부민 : 폴레이트 공급원 중량비는 1 : 0.002 - 1 : 0.008 사이이다. 또 다른 실시형태에서, 알파 락트알부민 : 폴레이트 공급원 중량비는 약 1 : 0.003 - 1 : 0.006이다. 또 다른 실시형태에서, 알파 락트알부민 : 폴레이트 공급원 중량비는 1 : 0.003 - 1 : 0.006 사이이다. 또 다른 실시형태에서, 알파 락트알부민 : 폴레이트 공급원 중량비는 약 1 : 0.004이다.

또 다른 실시형태에서, 알파 락트알부민 : 폴레이트 공급원 중량비는 1 : 0.004이다. 본 발명의 조성물에서 이노시톨의 구체적인 유형은 본원 상기에 제시된 임의의 이노시톨 이성질체 또는 이들의 혼합물일 수 있는 것으로 이해된다. 예를 들어 본 발명의 바람직한 실시형태에서, 조성물은 약 2000 mg 이노시톨, 약 50 mg 알파 락트알부민 및 약 200 μg 엽산을 포함한다. 본 발명의 특히 바람직한 실시형태에서, 조성물은 약 2000 mg 미오이노시톨, 약 50 mg 인간 알파 락트알부민 및 약 200 μg 엽산을 포함한다. 본 발명의 추가의 특히 바람직한 실시형태에서, 조성물은 2000 mg 미오이노시톨, 50 mg 인간 알파 락트알부민 및 200 μg 엽산을 포함한다. 본 발명의 추가의 특히 바람직한 실시형태에서, 조성물은 약 2000 mg 미오이노시톨, 약 50 mg 소 알파 락트알부민 및 약 200 μg 엽산을 포함한다. 본 발명의 추가의 특히 바람직한 실시형태에서, 조성물은 2000 mg 미오이노시톨, 50 mg 소 알파 락트알부민 및 200 μg 엽산을 포함한다.

상기 기재된 바와 같이, 본 발명의 조성물 자체는 소정의 병리학적 질환의 치료 또는 예방에서의 궁극적인 사용을 위한 것이다. 조성물은 또한, 이노시톨의 증가된 섭취가 바람직한 생리학적 상태를 해결하는 데 사용될 수 있다. 이와 같이, 이는 일반적으로 약제학적 생성물의 제조를 위해 확립된 방법들을 따라 제조될 것이다. 이에, 일 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 약제학적 조성물이다. 약제학적 조성물을 포함한 본 발명의 조성물은 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 성분을 추가로 포함할 수 있다. 약제학적 조성물을 포함한 본 발명의 조성물 자체가 대상체에게 투여될 수 있는 한편, 이노시톨 및 알파 락트알부민 이외의 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 성분을 첨가하는 것은, 상기 조성물을 정해진 소정의 경로에 의한 대상체에 대한 직접적인 투여에 보다 적합하게 만드는 데 유리할 수 있는 것으로 이해될 것이다. 이에, "약제학적 조성물"을 포함한 본 발명의 조성물은 이노시톨 및 알파 락트알부민 외에도, 상기 조성물을 추가의 워크업(workup) 없이 정해진 경로에 의한 대상체에 대한 직접적인 투여에 보다 적합하게 또는 특히 적합하게 만드는 약제학적으로 허용 가능한 성분을 포함하도록 제제화될 수 있다. 이러한 적합성은 하기에 추가로 제시된 바와 같이 경구, 비경구, 경점막, 경요도(transurethral), 질 또는 질주위(perivaginal), 국소, 경피 또는 방광내(intravesical)를 포함한 많은 상이한 투여 경로들과 관련이 있을 수 있다. 존재한다면, 이러한 성분들 그리고 이들의 유리한 영향, 즉, 상이한 투여 경로들에 대한 본 발명의 조성물의 적합성에 대한 영향은 하기에 제시되어 있다.

a) 경구 투여에 대한 적합성을 위한 본 발명의 조성물의 제제화

경구 투여에 적합한 본 발명의 조성물은 사세(예를 들어 사세 중 분말), 정제, 경질 또는 연질 캡슐, 카세, 트로키 또는 함당정제 형태를 포함하는 별개의 고체 용량 단위 형태로 제조되거나 포장되거나 판매될 수 있으며, 각각은 본원에 명시된 바와 같은 비의 소정의 양의 이노시톨 및 알파 락트알부민을 함유한다. 경구 투여에 적합한 다른 제제는 분말 또는 과립 제제, 수성 또는 유성 현탁액, 수성 또는 유성 용액, 또는 에멀젼을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, "유성" 액체는 물보다 덜 극성 특징을 나타내는 탄소-함유 액체 분자를 포함한다.

본 발명의 조성물의 별개의 고체 용량 단위가 특히 사세 형태로 제시되는 분말 형태인 것이 특히 바람직하다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "사세"는 본 발명의 조성물을 함유하는 밀봉된 파우치를 지칭한다. 상기 파우치는 종이, 납지(wax paper), 가소화된 종이, 또는 종이와 호일의 조합으로 제작될 수 있다. 사세가 제작되는 재료는 바람직하게는 주위 수분 및 다른 잠재적인 대기중 오염원에 대해 불침투성이어서, 상기 사세를 밀봉함으로써 그 안에 함유된 분말 형태의 본 발명의 조성물은 사용할 때까지 자유 유동성 형태로 남게 된다.

이노시톨 및 알파 락트알부민을 포함하는 정제는 예를 들어, 이노시톨 및 알파 락트알부민을 선택적으로 하나 이상의 추가의 성분과 함께 압축시키거나 성형함으로써 제조될 수 있다. 압축된 정제는 적합한 장치에서 자유 유동성 형태, 예컨대 분말 또는 과립 조제물의 이노시톨 및 알파 락트알부민을 선택적으로 결합제, 윤활제, 부형제, 표면 활성제 및 분산제 중 하나 이상과 혼합하여 압축시킴으로써 제조될 수 있다. 성형된 정제는 예를 들어 적합한 장치에서 이노시톨과 알파 락트알부민의 혼합물, 약제학적으로 허용 가능한 담체, 및 상기 혼합물을 습윤시키기에 적어도 충분한 액체를 성형함으로써 제조될 수 있다.

정제의 제조에 사용되는 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 불활성 희석제, 과립화 및 붕해(disintegrating) 작용제, 결합제 및 윤활제를 포함하지만 이들로 한정되는 것은 아니다. 기지의 분산제는 감자 전분 및 소듐 전분 글리콜레이트를 포함하지만 이들로 한정되는 것은 아니다. 기지의 표면 활성제는 소듐 라우릴 설페이트를 포함하지만 이로 한정되는 것은 아니다. 기지의 희석제는 칼슘 카르보네이트, 소듐 카르보네이트, 락토스, 미세결정질 셀룰로스, 칼슘 포스페이트, 칼슘 하이드로겐 포스페이트 및 소듐 포스페이트를 포함하지만 이들로 한정되는 것은 아니다. 기지의 과립화 및 붕해 작용제는 옥수수 전분 및 알긴산을 포함하지만 이들로 한정되는 것은 아니다. 기지의 결합제는 젤라틴, 아카시아, 사전-젤라틴화된 메이즈(maize) 전분, 폴리비닐피롤리돈 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함하지만 이들로 한정되는 것은 아니다. 기지의 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 실리카 및 운모를 포함하지만 이들로 한정되는 것은 아니다.

정제는 비-코팅되어도 되고, 기지의 방법을 사용하여 코팅되어 대상체의 위장관에서 지연된 붕해를 달성함으로써 이노시톨 및 알파 락트알부민의 지속 방출 및 흡수를 제공해도 된다. 섭취 후, 본 발명의 조성물은 유리하게는 소장에 통과하기 전에 방출될 것이며, 상기 소장에서 1차 이노시톨 재흡수가 발생한다. 예로서, 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트는 정제를 코팅하는 데 사용될 수 있다. 정제는 약제학적으로 매력적이고 구미에 맞는 조제물을 제공하기 위해 감미제, 풍미제, 착색제, 보존제, 또는 이들의 어느 조합을 추가로 포함할 수 있다.

이노시톨 및 알파 락트알부민을 포함하는 경질 캡슐은 생리학적으로 분해 가능한 조성물, 예컨대 젤라틴 또는 셀룰로스 유도체를 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 경질 캡슐은 이노시톨 및 알파 락트알부민을 포함하고, 예를 들어 불활성 고체 희석제, 예컨대 칼슘 카르보네이트, 칼슘 포스페이트, 또는 카올린을 포함한 추가의 성분을 추가로 포함할 수 있다.

이노시톨 및 알파 락트알부민을 포함하는 연질 젤라틴 캡슐은 생리학적으로 분해 가능한 조성물, 예컨대 연질 젤라틴 쉘(shell)의 기본 구성성분으로서 가소제(즉, 글리세롤)와 조합된 젤라틴을 사용하여 제조될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐은 액체 또는 반고체 용액, 현탁액 또는 마이크로에멀젼 사전농축물을 함유할 수 있다. 연질 캡슐 충전은 이노시톨 및 알파 락트알부민을 포함하며, 이들은 물 또는 오일 매질, 예컨대 땅콩유, 액체 파라핀, 올리브유, 대두유, 해바라기유, 레시틴, 예컨대 대두 레시틴 또는 해바라기 레시틴, 중간 사슬 트리글리세라이드, 폴리글리세롤 올레에이트, 밀랍, 지방산의 모노글리세라이드 및 디글리세라이드, 또는 상기 중 임의의 조합과 혼합될 수 있다.

경구 투여에 특히 적합한 본 발명의 조성물의 액체 제제는 액체 형태로, 또는 섭취 전에 물 또는 또 다른 적합한 비히클과 재구성하는 것을 위한 건조 생성물 형태로 제조되며, 포장되고 판매될 수 있다.

액체 현탁액은 수성 또는 유성 비히클 중 활성 성분의 현탁액을 달성하기 위해 종래의 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 수성 비히클은 예를 들어 물 및 등장성 식염수를 포함한다. 유성 비히클은 예를 들어 아몬드유, 유성 에스테르, 에틸 알코올, 식물성 오일, 예컨대 아라키스(arachis), 올리브, 참깨 또는 코코넛 오일, 분획화된 식물성 오일, 및 미네랄 오일, 예컨대 액체 파라핀을 포함한다. 액체 현탁액은 비제한적으로, 현탁제, 분산 또는 습윤 작용제, 유화제, 점활제(demulcent), 보존제, 완충제, 염, 풍미제, 착색제 및 감미제를 포함한 하나 이상의 추가의 성분을 추가로 포함할 수 있다. 유성 현탁액은 증점제를 추가로 포함할 수 있다. 기지의 현탁제는 소르비톨 시럽, 수소화된 식용성 지방, 소듐 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 검 트라가칸트, 검 아카시아 및 셀룰로스 유도체, 예컨대 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함하지만 이들로 한정되는 것은 아니다. 기지의 분산 또는 습윤 작용제는 천연 발생 포스파타이드, 예컨대 레시틴, 알킬렌 옥사이드와 지방산과의, 장쇄 지방족 알코올과의, 지방산과 헥시톨에서 유래되는 부분 에스테르와의, 또는 지방산과 헥시톨 무수물에서 유래되는 부분 에스테르(예를 들어 각각 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트)와의 축합 생성물을 포함하지만 이들로 한정되는 것은 아니다. 기지의 유화제는 레시틴 및 아카시아를 포함하지만 이들로 한정되는 것은 아니다. 기지의 보존제는 메틸, 에틸, 또는 n-프로필 파라-하이드록시벤조에이트, 아스코르브산 및 소르브산을 포함하지만 이들로 한정되는 것은 아니다. 기지의 감미제는 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 수크로스 및 사카린을 포함하지만 이들로 한정되는 것은 아니다. 유성 현탁액에 대한 기지의 증점제는 예를 들어 밀납, 경질 파라핀 및 세틸 알코올을 포함한다.

조성물, 예를 들어 본 발명의 약제학적 조성물의 분말 및 과립 제제는 기지의 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 제제는 대상체에게 직접적으로 투여될 수 있으며, 예를 들어 사세 또는 정제를 형성하기 위해, 캡슐을 충전하기 위해, 또는 수성 또는 유성 비히클의 첨가에 의해 수성 또는 유성 현탁액 또는 용액을 제조하기 위해 사용될 수 있다. 각각의 이들 제제는 분산 또는 습윤 작용제, 현탁제 및 보존제 중 하나 이상을 추가로 포함할 수 있다. 추가의 부형제, 예컨대 충전제 및 감미, 풍미 또는 착색 작용제가 또한 이들 제제에 포함될 수 있다.

본 발명의 조성물은 또한, 수-중-유 에멀젼 또는 유-중-수 에멀젼 형태로 제조되거나, 포장되거나 판매될 수 있다. 유상(oily phase)은 식물성 오일, 예컨대 올리브 또는 아라키스 오일, 미네랄 오일, 예컨대 액체 파라핀, 또는 이들의 조합일 수 있다. 이러한 조성물은 하나 이상의 유화제, 예컨대 천연 발생 검, 예컨대 검 아카시아 또는 검 트라가칸트, 천연 발생 포스파타이드, 예컨대 대두 또는 레시틴 포스파타이드, 지방산과 헥시톨 무수물의 조합에서 유래되는 에스테르 또는 부분 에스테르, 예컨대 소르비탄 모노올레에이트, 및 이러한 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트를 추가로 포함할 수 있다. 이들 에멀젼은 또한, 예를 들어 감미 또는 풍미 작용제를 포함한 추가의 성분을 함유할 수 있다.

물질을 화학적 조성물로 함침시키거나 코팅하는 방법은 본 기술분야에 알려져 있고, 후속적인 건조와 함께 또는 없이, 화학적 조성물을 표면 상으로 증착시키거나 결합시키는 방법, 물질(예를 들어 생리학적으로 분해 가능한 물질)의 생합성 동안 화학적 조성물을 상기 물질의 구조 내로 혼입시키는 방법, 및 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액을 흡수제 물질 내로 흡수시키는 방법을 포함하지만 이들로 한정되는 것은 아니다.

b) 비경구 투여에 대한 적합성을 위한 본 발명의 조성물의 제제화

비경구 투여를 위해, 이노시톨 및 알파 락트알부민을 포함하는 본 발명의 조성물은 주사 또는 주입, 예를 들어 정맥내, 근육내 또는 피하 주사 또는 주입을 위해, 또는 1회분 용량(bolus dose) 및/또는 연속 주입에서의 투여를 위해 제제화될 수 있다. 선택적으로 다른 작용제, 예컨대 현탁, 안정화 및/또는 분산 작용제, 예컨대 상기에서 언급된 것들을 함유하는 유성 또는 수성 비히클 중 현탁액, 용액 또는 에멀젼이 사용될 수 있다.

대상체에게 비경구 투여하기 위한 본 발명의 조성물을 제제화하는 경우, 본원 상기에 설명된 바와 같은 인간 알파 락트알부민 형태의 알파 락트알부민, 예를 들어 재조합 인간 알파 락트알부민을 제공하는 것이 유리할 수 있다. 이러한 방식으로, 통상의 기술자는 대상체에서 비-인간 단백질 성분에 대한 원치 않는 면역원성 반응을 촉발하는 위험을 최소화할 수 있다.

이노시톨 및 알파 락트알부민을 포함하는 본 발명의 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 담체, 예컨대 멸균수 또는 멸균 등장성 식염수와의 제제에 의해 비경구 투여에 특히 적합하게 될 수 있다. 이러한 제제는 1회분 투여에 또는 연속 투여에 적합한 형태로 제조되거나, 포장되거나 판매될 수 있다. 주사 제제는 단위 투약 형태, 예컨대 파쇄 가능하거나 다른 방식의 앰플, 또는 보존제를 함유하는 다중-투약 용기에서 제조되거나, 포장되거나 판매될 수 있다. 비경구 투여에 특히 적합한 조성물은 현탁액, 용액, 유성 또는 수성 비히클 중 에멀젼, 페이스트, 및 매식 가능한 지속-방출형 또는 생분해 가능한 제제를 포함하지만 이들로 한정되는 것은 아니다. 이러한 조성물은 비제한적으로 현탁, 안정화 또는 분산 작용제를 포함한 하나 이상의 추가의 성분을 추가로 포함할 수 있다. 비경구 투여에 특히 적합한 본 발명의 조성물의 일 실시형태에서, 활성 성분은 재구성된 조성물의 비경구 투여 전에 적합한 비히클(예를 들어 멸균 발열원-무함유 물)과의 재구성을 위해 건조(예를 들어 분말 또는 과립) 형태로 제공된다.

본 발명의 조성물은 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액 또는 용액 형태로 제조되거나, 포장되거나 판매될 수 있다. 이러한 현탁액 또는 용액은 통상의 기술에 따라 제제화될 수 있고, 활성 성분 외에도, 추가의 성분, 예컨대 본원에 기재된 분산제, 습윤제 또는 현탁제를 포함할 수 있다. 이러한 멸균 주사용 조성물은 예를 들어 무독성의 비경구적으로 허용 가능한 희석제 또는 용매, 예컨대 물 또는 1,3-부탄디올을 사용하여 제조될 수 있다. 다른 허용 가능한 희석제 및 용매는 링거액, 등장성 소듐 클로라이드 용액, 및 고정유(fixed oil), 예컨대 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 포함하지만 이들로 한정되는 것은 아니다. 다른 통상적인 비경구-투여 가능한 제제는 활성 성분을 미세결정질 형태로, 리포좀 조제물로, 또는 생분해 가능한 중합체 시스템의 구성성분으로서 포함하는 제제들을 포함한다. 지속 방출 또는 매식을 위한 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 중합체성 또는 소수성 물질, 예컨대 에멀젼, 이온 교환 수지, 난용성(sparingly soluble) 중합체 또는 난용성 염을 포함할 수 있다.

c) 경점막 투여에 대한 적합성을 위한 본 발명의 조성물의 제제화

본 발명의 이노시톨 및 알파 락트알부민을 포함하는 조성물은 경점막 투여에 적합하도록 제제화될 수 있다. 제제는 점액 조직에 적용하기에 적합한 임의의 성분 또는 투약 단위를 포함할 수 있다. 예를 들어 선택된 활성제는 접착성 정제 또는 패치에서 볼 점막(buccal mucosa)으로 투여되거나, 고체 투약 형태를 혀 아래에 놓음으로써 설하 투여되거나, 고체 투약 형태를 혀 위에 놓음으로써 혀로 투여되거나, 점적액 또는 비내 스프레이, 비-에어로졸 액체 제제, 또는 건조 분말로서 비내(nasally) 투여되거나, 직장 내에 또는 부근에 놓이거나("경직장(transrectal)" 제제), 또는 좌제, 연고 등으로서 요도로 투여될 수 있다.

d) 경요도 투여에 대한 적합성을 위한 본 발명의 조성물의 제제화

본 발명의 이노시톨 및 알파 락트알부민을 포함하는 조성물은 또한, 경요도 투여에 적합하도록 제제화될 수 있다. 이러한 경우, 본 발명의 조성물은 활성제 및 하나 이상의 선택된 담체 또는 부형제, 예컨대 물, 실리콘, 왁스, 바셀린(petroleum jelly), 폴리에틸렌 글리콜("PEG"), 프로필렌 글리콜("PG"), 리포좀, 당, 예컨대 만니톨 및 락토스, 및/또는 여러 가지 다른 물질들을 함유하는 요도 투약 형태를 포함할 수 있다. 경요도 침투 증강제는 투약 형태에 포함될 수 있다. 적합한 침투 증강제의 예는 디메틸설폭사이드("DMSO"), 디메틸 포름아미드("DMF"), N,N-디메틸아세타미드("DMA"), 데실메틸설폭사이드("C10 MSO"), 폴리에틸렌 글리콜 모노라우레이트("PEGML"), 글리세롤 모노라우레이트, 레시틴, 1-치환된 아자사이클로헵탄-2-온, 특히 1-n-도데실-사이클로아자사이클로헵탄-2-온, 예를 들어 TWEEN-80™을 포함한 상기 고찰된 바와 같은 계면활성제, 및 저급 알칸올, 예컨대 에탄올을 포함한다.

e) 경직장 투여에 대한 적합성을 위한 본 발명의 조성물의 제제화

본 발명의 이노시톨 및 알파 락트알부민을 포함하는 조성물은 또한, 경직장 투여에 적합하도록 제제화될 수 있다. 경직장 투약 형태는 직장 좌제, 크림, 연고 및 액체 제제(관장제)를 포함할 수 있다. 경직장 전달을 위한 좌제, 크림, 연고 또는 액체 제제는 이노시톨과 알파 락트알부민 및 경직장 약물 투여에 적합한 하나 이상의 종래의 무독성 담체를 포함한다. 본 발명의 조성물의 경직장 투약 형태는 종래의 방법들을 사용하여 제조될 수 있다. 경직장 투약 단위는 신속하게 또는 수 시간의 기간에 걸쳐 붕해되도록 제작될 수 있다. 완전한 붕해를 위한 기간은 약 10분으로부터 약 6시간까지, 예를 들어 약 3시간 미만의 범위일 수 있다.

f) 질주위 투여에 대한 적합성을 위한 본 발명의 조성물의 제제화

본 발명의 이노시톨 및 알파 락트알부민을 포함하는 조성물은 또한, 질 또는 질주위 투여에 특히 적합하도록 제제화될 수 있다. 이를 위한 적합한 투약 형태는 질 좌제, 크림, 연고, 액체 제제, 페서리(pessary), 탐폰, 겔, 페이스트, 폼(foam) 또는 스프레이를 포함할 수 있다. 질 또는 질주위 전달을 위한 좌제, 크림, 연고, 액체 제제, 페서리, 탐폰, 겔, 페이스트, 폼 또는 스프레이는 치료적 유효량의 선택된 활성제 및 질 또는 질주위 약물 투여에 적합한 하나 이상의 종래의 무독성 담체를 포함한다. 본 발명의 질 또는 질주위 형태는 예를 들어 상기 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy]에 개시된 바와 같은 종래의 방법들을 사용하여 제조될 수 있다. 질 또는 질주위 투약 단위는 신속하게 또는 수 시간의 기간에 걸쳐 붕해되도록 제작될 수 있다. 완전한 붕해를 위한 기간은 약 10분으로부터 약 6시간까지, 예를 들어 약 3시간 미만의 범위일 수 있다.

g) 국소 제제화에 대한 적합성을 위한 본 발명의 조성물의 제제화

본 발명의 이노시톨 및 알파 락트알부민을 포함하는 조성물은 또한, 국소 투여에 특히 적합하도록 제제화될 수 있다. 이를 위한 적합한 투약 형태는 신체 표면으로의 적용에 적합한 임의의 형태를 포함할 수 있고, 예를 들어 연고, 크림, 겔, 로션, 용액, 페이스트 등을 포함할 수 있고/있거나 리포좀, 미셸(micell), 및/또는 미소구체를 함유하도록 제조될 수 있다. 소정의 실시형태들에서, 본원의 국소 제제는 연고, 크림 및 겔이다.

h) 경피 투여에 대한 적합성을 위한 본 발명의 조성물의 제제화

본 발명의 이노시톨 및 알파 락트알부민을 포함하는 조성물은 또한, 경피 투여에 특히 적합하도록 제제화될 수 있다. 통상의 기술자에게 알려진 바와 같이, 경피 투여는 약제학적 화합물의 경피적 통과를 통한 환자의 전신 순환 내로의 상기 화합물의 전달을 수반한다. 이러한 경피 투여는 예를 들어, 경피 패치 또는 이온도입법(iontophoresis) 장치에 의해 영향을 받을 수 있다. 이노시톨 및 알파 락트알부민 이외의 다른 구성성분도 경피 패치 내로 혼입될 수 있다. 예를 들어 조성물 및/또는 경피 패치는 비제한적으로 메틸 하이드록시벤조에이트, 프로필 하이드록시벤조에이트, 클로로크레솔, 벤즈알코늄 클로라이드 등을 포함하는 하나 이상의 보존제 또는 정균제(bacteriostatic agent)와 함께 제제화될 수 있다. 이노시톨 및 알파 락트알부민의 국소 투여를 위한 본 발명의 조성물의 투약 형태는 크림, 스프레이, 로션, 겔, 연고, 점안액, 점비액(nose drop), 점이액(ear drop) 등을 포함할 수 있다. 이러한 투약 형태로, 본 발명의 조성물의 성분들은 혼합되어, 예를 들어 보존제로서 벤질 알코올 1% 또는 2% (wt/wt), 유화 왁스, 글리세린, 이소프로필 팔미테이트, 락트산, 정제수 및 소르비톨 용액과 함께 백색의 매끄러운 균질한 불투명 크림 또는 로션을 형성할 수 있다. 또한, 조성물은 폴리에틸렌 글리콜 400을 함유할 수 있다. 이들은 예를 들어 보존제로서 벤질 알코올 2% (wt/wt), 백색 바셀린(white petrolatum), 유화 왁스 및 테녹스(tenox) II(부틸화된 하이드록시 아니솔, 프로필 갈레이트, 시트르산, 프로필렌 글리콜)와 함께 혼합되어 연고를 형성할 수 있다. 붕대 재료, 예를 들어 거즈의 우븐(woven) 패드 또는 롤은 용액, 로션, 크림, 연고, 다른 이러한 형태의 조성물로 함침될 수 있고, 또한 국소 적용에 사용될 수 있다. 조성물은 또한, 경피 시스템, 예컨대 수지성 가교제를 함유하는 아크릴계 중합체 접착제들 중 하나로서 조성물로 함침되고, 불침투성(impermeable) 배킹(backing)으로 적층된 접착제를 사용하여 국소 적용될 수 있다.

적합한 피부 접촉 접착제 물질의 예로는 폴리에틸렌, 폴리실록산, 폴리이소부틸렌, 폴리아크릴레이트, 폴리우레탄 등을 들 수 있지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 대안적으로, 약물-함유 저장부 및 피부 접촉 접착제는 개별적인 별개의 층이며, 이때 접착제는 저장부의 기저를 이루고 있으며, 이러한 경우, 저장부는 상기 기재된 바와 같은 고분자 매트릭스이거나, 액체 또는 하이드로겔 저장부일 수 있거나, 어느 다른 형태를 취할 수 있다.

i) 방광내 투여에 대한 적합성을 위한 본 발명의 조성물의 제제화

용어 방광내 투여는 본원에서 이의 종래의 의미, 즉, 약물을 방광 내로 직접적으로 전달하는 것을 의미하는 것으로 사용된다. 방광내 투여의 적합한 방법은 예를 들어 미국 특허 6,207,180 및 6,039,967에서 찾을 수 있다.

치료 용도 및 방법

본원에 기재된 바와 같이, 본 발명자들은 불임 또는 난임, 특히 PCOS 또는 무배란에 의해 야기되는 불임 또는 난임을 치료하거나 예방하는 데 있어서 또는 PCOS 또는 무배란 및 그 자체를 치료하거나 예방하는 데 있어서 이노시톨의 치료 효과가 알파 락트알부민의 공동투여에 의해 증강됨을 밝혀내었다. 본 발명자들은 위에서 나타낸 임의의 목적은 고사하고 동일한 요법에서 이노시톨과 알파 락트알부민의 치료적 또는 예방적 용도를 알지 못한다.

이에, 본 발명의 추가의 양태는 약제의 사용을 위한 이노시톨과 알파 락트알부민의 조합을 제공한다. 이노시톨은 상기 제시된 유형의 이노시톨 및 이노시톨 혼합물로부터 선택될 수 있다. 알파 락트알부민은 상기 정의된 바와 같다. 상기 설명된 바와 같이, 동일한 요법에서의 이노시톨과 알파 락트알부민의 조합은, 이노시톨 치료법 단독에 대해 내성인 채로 남아 있게 될 개체에 대한 이노시톨의 기지의 치료 효과를 확대시키는 놀라운 효과를 가진다.

본원에 사용된 바와 같이, 이노시톨 및 알파 락트알부민과 관련하여 용어 "조합" 또는 표현 "과 조합된"은 정해진 치료 요법 내에서 대상체에게 이노시톨 및 알파 락트알부민의 공동투여를 하기 위한 이들의 커플링을 지칭한다. 정해진 치료 요법은 전형적으로, 소정의 시간 경로에 걸쳐, 예를 들어 1개월에 걸쳐, 2개월에 걸쳐, 3개월에 걸쳐, 4개월에 걸쳐 또는 5개월 이상에 걸쳐 이노시톨 및 알파 락트알부민의 다수의 반복된 공동투여를 포함하고, 적어도 3개월의 시간 경로가 바람직하다. 이노시톨 및 알파 락트알부민의 공동투여는 하루에 여러 회, 예를 들어 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 이상 반복될 수 있으며, 하루에 약 2회의 반복이 바람직하다. 즉, 이노시톨 및 알파 락트알부민의 공동투여는 소정의 기간에 걸쳐 반복되고, 이러한 소정의 기간에 걸친 공동투여의 경우들의 합계는 예방적 또는 치료적 요법을 이룬다.

이노시톨과 알파 락트알부민의 "조합"에 의해 의미되는 이들 2개 성분의 커플링은 물리적일 필요도 없으며, 투여의 동시성을 시사할 필요도 없다. 따라서, 이노시톨과 알파 락트알부민의 "조합"에 대한 지칭은 각각의 성분의 투여 경로 및 시기에 관하여 다수의 가능성들을 포괄하고 개시한다. "조합"의 의미에는, 예를 들어 동일한 경로에 의한 동시적인 투여, 상이한 경로에 의한 동시적인 투여, 동일한 경로에 의한 경시적으로 시차를 둔 투여, 또는 상이한 경로에 의한 경시적으로 시차를 둔 투여를 위한 이노시톨 및 알파 락트알부민의 커플링이 포괄되고 개시된다. 본원 상기에 기재된 임의의 투여 경로는 임의의 방식으로 조합될 수 있긴 하지만, 경로가 경구일 것인 것이 일반적으로 바람직할 것이다. 예를 들어 이노시톨 및 알파 락트알부민이 섭취를 위해 조성물, 예컨대 본원에 제시된 본 발명의 조성물들 중 하나에, 예를 들어 정제, 경질 캡슐, 연질 겔 캡슐 또는 분말, 예컨대 사세 형태로 존재하는 경우, 경구 경로에 의한 이노시톨 및 알파 락트알부민의 동시적인 투여가 특히 바람직하다.

동일한 경로에 의한 이노시톨 및 알파 락트알부민의 동시적인 투여는 예를 들어 동일한 물리적 조성물에 포함되는 이노시톨 및 알파 락트알부민의 형태를 취할 것이며, 상기 조성물은 대상체에게 투여되어, 예를 들어 대상체에 의해 섭취되어 이노시톨 및 알파 락트알부민은 동시에 동일한 경로에 의해, 예를 들어 경구 경로에 의해 신체에 들어간다. 그러나, 정해진 공동투여 내에서 시차를 둔 투여를 위한 이노시톨 및 알파 락트알부민의 커플링이 또한 가능하고, 용어 "조합"에 포괄되고 개시된다. 알파 락트알부민 및 이노시톨의 투여 순서는 특별히 중요하지 않으며; 이노시톨 및 알파 락트알부민의 경시적으로 시차를 둔 투여는 알파 락트알부민의 우선 투여 및 이노시톨의 후속 투여, 또는 이노시톨의 우선 투여 및 알파 락트알부민의 후속 투여를 포괄할 것이다. 예를 들어 동일한 경로에 의한 이노시톨 및 알파 락트알부민의 시차를 둔 투여는 알파 락트알부민의 초기 경구 투여, 뒤이은 이노시톨의 경구 투여의 형식을 취할 수 있으며; 이러한 방식의 이노시톨 및 알파 락트알부민의 커플링은 본원에 사용된 바와 같이 "조합"의 의미 내에 속하고 이에 의해 개시된다. 역으로, 상이한 경로에 의한 이노시톨 및 알파 락트알부민의 시차를 둔 투여는 알파 락트알부민의 초기 경구 투여, 뒤이은 예를 들어 직장 또는 질 좌제에 의한 이노시톨의 투여의 형식을 취할 것이며; 이러한 방식의 이노시톨 및 알파 락트알부민의 커플링은 또한 본원에 사용된 바와 같이 "조합"의 의미 내에 속하고 이에 의해 개시된다.

공동투여가 경시적으로 시차를 둔 경우 이노시톨과 알파 락트알부민의 투여 사이의 시간의 길이에 대해 어떠한 특정 제약은 없으나, 이는 일반적으로 이노시톨과 알파 락트알부민의 투여 사이의 임의의 틈(interim)이 짧아서 동시성, 예를 들어 대략 수분(minutes)에 접근하는 경우, 가장 효과적이고 편리할 것이다. 드문 경우, 이러한 틈은 각각의 투여 사이에서 약 1시간 또는 수 시간까지 연장될 수 있다. 본 발명자들은, 알파 락트알부민의 연장된 섭취가 이노시톨, 특히 미오이노시톨의 생체이용률을 심지어 12시간 후에도 향상시킴을 관찰하였다. 그러므로, 드문 경우, 이노시톨 및 알파 락트알부민의 공동투여가 경시적으로 시차를 두는 경우, 몇몇 경우들에서 투여 사이의 틈은 12시간만큼 길 수 있다. 그러나, 이노시톨 및 알파 락트알부민이 동일한 경로 또는 상이한 경로에 의해서든지 간에 경시적으로 시차를 둔 방식으로 투여되는 경우도, 용어 "조합"은, 임의의 요법 내에서 이노시톨과 알파 락트알부민 둘 모두의 정해진 공동투여가 완료되었을 것, 즉, 두 성분 모두가 투여되었을 것을 의미하며, 그 때즈음 동일한 요법 내에서 이노시톨 및 알파 락트알부민의 각각의 다음 공동투여(그 자체는 다시 동일한 또는 상이한 경로에 의한 동시적인 또는 경시적으로 시차를 둔 것일 수 있음)가 뒤따름을 의미한다.

소정의 실시형태들에서, 이노시톨과 알파 락트알부민의 조합은 약 1:1 - 50:1의 각각의 이노시톨 : 알파 락트알부민 중량비의 조합을 수반하거나, 본 발명의 조성물 자체에 대해 본원 상기에서 제시된 임의의 다른 각각의 중량비 또는 중량비 범위를 수반한다. 각각의 이들 중량비 및 중량비 범위는, 상기 조합이 포함하거나 이들로 본질적으로 구성되거나 이들로 구성될 수 있는 이노시톨 및 알파 락트알부민의 양과 관련이 있는 것으로 이해되어야 한다.

일 실시형태에서, 약제로서 사용하기 위한 이노시톨과 알파 락트알부민의 조합에서, 이노시톨은 미오이노시톨, D-키로 이노시톨 또는 임의의 중량비의 이들의 혼합물로부터 선택된다. 추가의 실시형태에서, 약제로서 사용하기 위한 이노시톨과 알파 락트알부민의 조합에서, 상기 조합은 본원 상기에 기재된 바와 같은 본 발명의 조성물, 즉, 이노시톨 및 알파 락트알부민을 포함하는 조성물의 형태이고, 여기서, 이노시톨 및 알파 락트알부민은 약 1:1 - 50:1의 각각의 이노시톨 : 알파 락트알부민 중량비로 존재한다. 추가의 실시형태에서, 약제로서 사용하기 위한 이노시톨과 알파 락트알부민의 조합에서, 상기 조합은 본원 상기에 기재된 바와 같이 이의 실시형태들 중 임의의 하나에서의 본 발명의 조성물의 형태이다.

본 발명의 추가의 양태는 대상체에서 불임 또는 난임, 특히 다낭성 난소 증후군(PCOS) 또는 무배란에 의해 야기되는 불임 또는 난임을 치료하거나 예방하는 방법에 사용하기 위한 이노시톨을 제공하며, 여기서, 상기 방법은 이노시톨을 알파 락트알부민과 조합하여 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 관련 양태에서, 본 발명은 대상체에서 다낭성 난소 증후군(PCOS) 또는 무배란을 치료하거나 예방하는 방법에 사용하기 위한 이노시톨을 제공하며, 여기서, 상기 방법은 이노시톨을 알파 락트알부민과 조합하여 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 용어 "조합"은 본원 상기에 설명된 측면에서 이해되어야 한다.

본 발명의 추가의 양태는 대상체에서 불임 또는 난임, 특히 특발성 불임에서 이의 기원을 갖는 불임을 치료하거나 예방하는 방법에 사용하기 위한 이노시톨을 제공하며, 여기서, 상기 방법은 이노시톨을 알파 락트알부민과 조합하여 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 관련 양태에서, 본 발명은 대상체에서 특발성 불임을 치료하거나 예방하는 방법에 사용하기 위한 이노시톨을 제공하며, 여기서, 상기 방법은 이노시톨을 알파 락트알부민과 조합하여 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 용어 "조합"은 본원 상기에 설명된 측면에서 이해되어야 한다.

본 발명의 추가의 양태는 불임 또는 난임, 특히 다낭성 난소 증후군(PCOS) 또는 무배란에 의해 야기되는 불임 또는 난임을 치료하거나 예방하는 약제의 제조에서 알파 락트알부민과 조합된 이노시톨의 용도를 제공한다. 관련 양태에서, 본 발명은 다낭성 난소 증후군(PCOS) 또는 무배란을 치료하거나 예방하는 약제의 제조에서 알파 락트알부민과 조합된 이노시톨의 용도를 제공한다. 용어 "조합"은 본원 상기에 설명된 측면에서 이해되어야 한다.

본 발명의 추가의 양태는 불임 또는 난임, 특히 특발성 불임에서 이의 기원을 갖는 불임을 치료하거나 예방하는 약제의 제조에서 알파 락트알부민과 조합된 이노시톨의 용도를 제공한다. 관련 양태에서, 본 발명은 특발성 불임을 치료하거나 예방하는 약제의 제조에서 알파 락트알부민과 조합된 이노시톨의 용도를 제공한다. 용어 "조합"은 본원 상기에 설명된 측면에서 이해되어야 한다

본 발명의 추가의 양태는 치료 또는 예방이 필요하거나 잠재적으로 필요한 대상체에서 불임 또는 난임을 치료하거나 예방하는 방법, 특히 다낭성 난소 증후군(PCOS) 또는 무배란에 의해 야기되는 불임 또는 난임을 치료하거나 예방하는 방법을 제공하며, 여기서, 상기 방법은 치료적 또는 예방적 유효량의 이노시톨을 알파 락트알부민과 조합하여 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 관련 양태에서, 본 발명은 치료 또는 예방이 필요하거나 잠재적으로 필요한 대상체에서 다낭성 난소 증후군(PCOS) 또는 무배란을 치료하거나 예방하는 방법을 제공하며, 여기서, 상기 방법은 치료적 또는 예방적 유효량의 이노시톨을 알파 락트알부민과 조합하여 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 용어 "조합"은 본원 상기에 설명된 측면에서 이해되어야 한다.

본 발명의 추가의 양태는 치료 또는 예방이 필요하거나 잠재적으로 필요한 대상체에서 불임 또는 난임을 치료하거나 예방하는 방법, 특히 특발성 불임에서 이의 기원을 갖는 불임을 치료하거나 예방하는 방법을 제공하며, 여기서, 상기 방법은 치료적 또는 예방적 유효량의 이노시톨을 알파 락트알부민과 조합하여 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 관련 양태에서, 본 발명은 치료 또는 예방이 필요하거나 잠재적으로 필요한 대상체에서 특발성 불임을 치료하거나 예방하는 방법을 제공하며, 여기서, 상기 방법은 치료적 또는 예방적 유효량의 이노시톨을 알파 락트알부민과 조합하여 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 용어 "조합"은 본원 상기에 설명된 측면에서 이해되어야 한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "불임" 및 문법적으로 관련된 용어, 예컨대 "불임의(infertile)"는, 임신하기 위해 오랜 기간에 걸쳐 반복된 시도에도 불구하고 임신이 달성되지 못하였던 병리학적 상태를 기재한다. 전형적으로, "불임"인 가임기 여성인 대상체는 어느 기간, 예를 들어 약 1년에 걸쳐 임신하기 위한 반복된 시도에도 불구하고 임신하지 못하였다. "불임"인 대상체는 통상 의학적, 예를 들어 치료적 개입 없이는 임신하지 못할 것이다. 불임이 어느 한쪽 성별에서 이의 기원을 가질 수 있긴 하지만, 본원에서 지칭되는 불임은 가임기 여성 대상체에게 영향을 주는 여성의 불임으로서 이해된다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "난임" 및 문법적으로 관련된 용어, 예컨대 "난임의(subfertile)"는, 임신하기 위한 시도가 성공하는 기회를 갖긴 하지만 이러한 임신은 전형적으로 정상적인 대상체에서보다 달성하는 데 더 오래 소요될, 즉, 약 6개월이 소요될 병리학적 상태를 기재한다. 따라서, "난임"은 여전히 임신을 달성할 수 있지만, 정상적으로 가임인 것보다 덜하는 질환이다. 그러므로, 전형적으로, "난임"인 가임기 여성인 대상체는 전형적으로 임신이 되기 위해 약 6개월의 반복된 시도를 필요로 할 것이지만, 여전히 전형적으로 약 6개월 내지 1년의 시도 내에 임신이 될 것이다. 난임이 어느 한쪽 성별에서 이의 기원을 가질 수 있긴 하지만, 본원에서 지칭되는 난임은 가임기 여성 대상체에게 영향을 주는 여성의 난임으로서 이해된다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "특발성 불임" 및 문법적으로 관련된 용어, 예컨대 "특발적으로 불임의"는, 임신하기 위해 오랜 기간에 걸쳐 반복된 시도에도 불구하고 임신이 달성되지 못하였던 병리학적 상태인 것으로 생각된다. 전형적으로, "특발성 불임"을 앓고 있는 가임기 여성인 대상체는 어느 기간, 예를 들어 약 12개월에 걸쳐 임신하기 위한 반복된 시도에도 불구하고 임신하지 못하였다(즉, 약 12개월의 피임하지 않는 성관계 후 임신 불능). "특발적으로 불임"인 대상체는 통상 의학적, 예를 들어 치료적 개입 없이는 임신하지 못할 것이다. 특발성 불임이 어느 한쪽 성별에서 이의 기원을 가질 수 있긴 하지만, 본원에서 지칭되는 특발성 불임은 가임기 여성 대상체에게 영향을 주는 여성의 특발성 불임으로서 이해된다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "특발성 불임"은 불임의 하위부류인 것으로 이해된다. 본 발명의 목적에 있어서, 이러한 관찰된 임신 불능 외에도 하기의 각각에 대한 검사가 음성인 경우, 상기와 같이 임신 불능을 겪고 있는 여성은 "특발성 불임"을 앓는다: 고프로락틴혈증(hyperprolactinemia), 갑상선기능저하증, 쿠싱 증후군, 부신 증식증(adrenal hyperplasia), 비만, 다낭성 난소 증후군(PCOS) 및 무배란.

당연하게도, 임신의 불성공 원인이 불임 또는 난임으로 인한 것인지는 항상 즉각적으로 분명한 것은 아니다. 임신하기 위해 노력중인 가임기 여성의 관점에서, 먼저 관찰되는 유일한 것은 요망되는 임신이 즉각적으로 달성되지 않는다는 것이다. 1 또는 2개월 후 임신의 불성공은 당연하게도 단순히 우연으로 인한 것일 수 있고, 단지 해당 기간 후에는 대상체가 관찰된 임신 불성공이 더 오랫 동안 지속될 것인지 알 길이 없다. 따라서, "난임" 또는 "불임"으로서의 가임기 여성의 분류는 통상, 임신 달성의 불성공이 순전한 우연으로 인한 것이 아니라 다른 병리학적 원인을 가질 수 있다는 것이 명료해지게 되는 때인 각각 6개월 또는 12개월의 소정의 기간 후에만 가능할 것이다. 이때, 이러한 의심되는 병리학적 원인은 더 깊이 조사될 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "무배란"은 난소가 난모세포를 방출하지 않는 상태를 지칭한다. 따라서, 배란은 발생하지 않는다. 무배란은 다수의 인자들, 예컨대 PCOS, 과도한 스트레스, 과도한 운동, 호르몬 불균형 또는 이들 인자들의 임의의 조합으로 인한 것일 수 있다. 본 발명에 의해 치료되는 난임 또는 불임의 원인이거나 그 자체가 본 발명에 의해 치료될 수 있는 "무배란"은 유전적 이상, 예컨대 터너 증후군, 여성 생식계 내에서의 신체적 기형, 또는 정상적인 생리학적 인자, 예컨대 폐경으로 인한 무배란이 아닐 것이다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "희소배란"은 배란이 불규칙하거나 드물지만 완전히 없는 것은 아닌 상태를 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같이, "다낭성 난소 증후군"(PCOS)은 하기 3 가지 진단 특색들 중 2 가지가 존재하는 질환을 나타낸다: 임상적 또는 생화학적 안드로겐과잉증, 만성 무배란(또는 희소배란) 및 다낭성 난소. 이들 진단 기준은 2003년에 로테르담 ESHRE - ASRM 합의 워크샵 그룹 동안에 확립된 합의 기준에 상응한다. 상기 3 가지 기준들 중 2 가지가 충족될 때 PCOS가 진단되더라도, 본 발명의 의미에서 PCOS의 치료는 상기 언급된 관찰 가능한 기준 3 가지 모두를 무효화할 것이다. 따라서, 본 발명의 의미에서 PCOS의 치료는 무배란을 무효화한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료하다" 또는 이의 문법적으로 관련된 변형, 예컨대 "치료", "치료하는" 등은 병리학적 상태의 완전한 무효화를 일시적으로도 포괄하지만 필요로 하는 것은 아닌 개선을 의미한다. 가장 넓은 의미에서, 본원의 의학적 용도 및 치료 방법에 의한 불임 또는 난임의 치료는 본원에 명시된 바와 같은 치료 요법 후 임신을 달성하는 것을 의미하며, 여기서, 치료의 이러한 의학적 용도 및 방법을 적용하지 않고 임신을 달성하려는 이전의 시도들은 요망되는 임신이라는 결과를 얻을 수 없었던 상황이다. PCOS의 "치료"는 본원에 기재된 바와 같은 PCOS에 대한 3 가지 진단 기준의 적어도 일시적인 개선 또는 무효화를 의미한다. 무배란의 "치료"는 배란이 적어도 1회 발생하도록 무배란의 적어도 일시적인 개선 또는 무효화를 의미한다. 특발성 불임의 "치료"는, 본원에 정의된 바와 같은 특발성 불임의 진단 기준의 적어도 일시적인 개선 또는 무효화를 의미하며, 바람직하게는 인간 융모성 생식선 자극 호르몬(chorionic gonadotropin)(베타 hCG)에 대한 양성 검정법에 의해 결정되는 바와 같은 생화학적 임신이 예를 들어 배란 후 14일째에 달성되게 하는 것을 의미한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "예방하다" 및 문법적으로 관련된 용어, 예컨대 "예방하는", "예방" 등은, 본원에 기재된 의학적 용도 및 치료 방법이 적용되어 불임 또는 난임의, 특히 PCOS 또는 무배란에 의해 야기되는 불임 또는 난임의, 또는 PCOS 또는 무배란 자체의 가능한, 의심되는 또는 예상되는 발생을 방지하는 시나리오를 지칭한다. PCOS가 존재할 수 있다는 이러한 의심은, (상응하는 진단이 없는 경우에도) 예를 들어 불임 또는 난임이 확인되었던 경우, PCOS의 의학적 진단에 앞서, 관찰된 불임 또는 난임에 대한 원인으로서 PCOS의 기지의 빈도에서 유래될 수 있다. PCOS가 존재할 수 있다는 이러한 의심 또는 예상은 또한, 과거 경험, 예를 들어 대상체가 처음에는 임신하는데 성공적이었으나 임신하는 데 어려움을 경험하였고 두번째 또는 추가 횟수로 임신하려고 시도하고 있는 경우에서 유래될 수 있다. 이러한 경우, 대상체는 이러한 대상체의 과거 임신으로부터, 상기 대상체가 불임 또는 난임의 성향이 있거나 심지어 상기 대상체가 PCOS를 갖고 있거나 이에 걸릴 성향이 있다는 선행 지식을 갖고 있을 것이고, 따라서, 두번째 또는 추가 횟수로 임신하려고 노력할 때 유사한 어려움을 겪게 될 것임을 예상하는 데 있어서 정당화될 것이다. 이러한 경우, 본 발명의 내용은 추가 횟수로 임신하기 위한 시도에 앞서, 시도와 함께, 또는 시도에 앞서 그리고 시도와 함께 적용될 수 있을 것이며, 따라서 이러한 이전에 당면한 어려움들이 예방된다. 불임 또는 난임, 특히 PCOS 또는 무배란에 의해 야기되는 불임 또는 난임, 또는 PCOS 또는 무배란 자체는 대상체의 정상적인 생리학적 상태를 나타낼 수 있으며, 이러한 상태는 예를 들어 본 발명의 내용을 이용한 치료적 개입이 높아진 생식력의 창(window)을 생성하기 위해 단지 일시적으로 완화될 필요가 있으며, 이러는 동안 요망되는 임신이 실현될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 이러한 요망되는 임신이 본 발명으로 달성된 후, 대상체는 향후 상기 대상체의 (예를 들어 PCOS-연관 또는 무배란-연관) 불임 또는 난임의 또는 PCOS의 그녀의 정상적인 생리학적 상태를 복귀시킬 수 있거나 복귀를 의심할 수 있으며, 이는 임신하기 위한 각각의 후속적인 시도가 본 발명의 내용에 의해 선행되거나, 동반되거나, 선행되고 동반되어야 함을 시사한다. 이러한 시나리오는 본원에 사용된 바와 같이 "예방"의 의미 내에 있다. 또한, 불임 또는 난임의 임의의 진단 전에 또는 PCOS 또는 무배란의 임의의 진단 전에 대상체에의 이노시톨 및 알파 락트알부민의 투여는 본원에 사용된 바와 같이 "예방"의 정의 내에 있다.

상기 서술된 바와 같은 동등한 고려사항들은 특발성 불임에서 이의 기원을 갖는 불임의 "예방"을 위해 또는 특발성 불임 자체의 예방에 적용된다.

본원에 사용된 바와 같이, 예를 들어 "PCOS 또는 무배란에 의해 야기되는 불임 또는 난임"에서와 같은 어구 "에 의해 야기되는"은, 한편으로는 PCOS 또는 무배란과 다른 한편으로는 불임 또는 난임 사이의 적어도 부분적인 인과 관계를 나타낸다. 예를 들어 PCOS는 무배란을 야기할 수 있으며, 이는 다시 불임 또는 난임을 야기한다. 이러한 경우, 인과율(causality)은 PCOS와 무배란 사이에, 그리고 한편으로는 PCOS와 무배란 둘 모두와 다른 한편으로는 불임 또는 난임 사이에 존재할 것이다. 또 다른 예에서, 대상체는 무배란성일 것이지만 PCOS로 인한 것은 아닐 것이며; 이는 예를 들어 과도한 스트레스, 호르몬 불균형 또는 과도한 운동이 PCOS 없이 무배란을 유발하는 경우일 것이다. 이러한 시나리오에서, 인과율은 무배란과 불임 또는 난임 사이에 존재할 것이다. 더욱 또 다른 예에서, 대상체에서 PCOS는, 무배란이 없는 경우에, 즉, 양성의 PCOS 진단에도 불구하고 배란이 정상적인 경우에(예를 들어 대상체가 안드로겐과잉증 및 다낭성 난소에 대해 양성이지만 여전히 배란하는 경우에) 대사 및 호르몬 이상이 참여하는 PCOS때문에 불임 또는 난임의 직접적인 원인이 될 수 있다. 이러한 경우, PCOS와 불임 또는 난임 사이에 직접적인 인과율이 존재할 것이고, PCOS와 무배란 또는 무배란과 불임 또는 난임 사이에는 어떠한 인과율도 존재하지 않을 것이며, 무배란은 존재하지 않는다. 상기 시나리오 모두에서, 불임 또는 난임의 주요한 단독 또는 부분적인 원인, 즉, PCOS, 무배란 또는 PCOS와 무배란은 치료되거나 예방된다. 그렇게 함으로써, PCOS 및/또는 무배란의 궁극적인 결과인 불임 또는 난임은 또한, 동시적으로 치료되거나 예방된다.

본원에 사용된 바와 같이, 예를 들어 "특발성 불임에서 이의 기원을 갖는 불임"에서와 같은 어구 "에서 이의 기원을 갖는"은 한편으로는 특발성 불임과 다른 한편으로는 불임 사이의 병인학적 관계를 나타낸다. 이는, 불임인 것으로 생각되는 환자가 본원의 정의에 따라 "특발적으로 불임"인 것으로 진단되었던 상황이다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "대상체"는 여성 대상체를 의미한다. 본 발명의 조성물, 용도 및 방법이 가장 넓은 의미에서 임신을 달성하는 것에 관한 것이므로, 여성 대상체는 가임기의 폐경전 여성 대상체이다. 용어 "대상체" 및 "환자"는 본원에서 상호교환적으로 사용된다.

하기 실시형태들은 알파 락트알부민과 조합되어 사용하기 위한 상기 이노시톨, 알파 락트알부민과 조합된 이노시톨의 상기 용도, 및 상기 제시된 상기 치료 또는 예방 방법에 동등하게 적용된다.

일 실시형태에서, 이노시톨 및 알파 락트알부민은 정해진 요법의 정해진 조합된 투여 내에서 비-동시적으로 대상체에게 조합되어 투여된다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "비-동시적으로"는, 이노시톨 및 알파 락트알부민이 경시적으로 시차를 둔 방식으로, 즉, 상이한 시기에 투여되는 것을 의미한다. 투여는 더 넓은 치료 또는 예방 요법 내에서 이노시톨 및 알파 락트알부민의 각각의 공동투여를 지칭한다. 일 실시형태는 알파 락트알부민을 대상체에게 투여하기 전에 이노시톨을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 수반한다. 또 다른 실시형태는 알파 락트알부민을 대상체에게 투여한 후 이노시톨을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 수반한다. 이러한 비-동시적인 투여는 전체 치료 요법의 더 넓은 맥락 내에서 이노시톨 및 알파 락트알부민의 공동투여의 임의의 각각의 경우를 나타내는 것으로 이해된다. 본원에 언급된 바와 같이, 투여 순서, 즉, 이노시톨이 첫번째이고 알파 락트알부민이 두번째이거나 그 반대인 것과는 상관없이, 이노시톨 및 알파 락트알부민의 각각의 조합된 투여는 동일한 또는 상이한 경로에 의한 것일 수 있다.

추가의 실시형태에서, 이노시톨은 알파 락트알부민과 동시적으로 대상체에게 투여된다. 상기 언급된 바와 같이, 이노시톨 및 알파 락트알부민의 동시적인 투여는 동일한 또는 상이한 경로에 의해 수행될 수 있다. 가장 전형적으로, 동일한 경로에 의한, 바람직하게는 경구 투여 경로에 의한 이노시톨 및 알파 락트알부민의 동시적인 투여를 수행하는 것이 가장 유리하고 편리할 것이다. 이는 이노시톨 및 알파 락트알부민을 동일한 조성물에서, 예를 들어 비제한적으로 발포정을 포함한 정제, 분말(특히 사세 형태로 제시됨), 경질 캡슐, 연질 겔 캡슐, 시럽, 카세, 트로키 또는 함당정제를 포함한 형태로 조합함으로써 가장 빈번하게 달성될 것이다.

추가의 실시형태들에서, 이노시톨 및 알파 락트알부민은 특정한 각각의 중량비의 이노시톨 대 알파 락트알부민(이노시톨 : 알파 락트알부민)의 조합으로 투여된다. 일 실시형태에서, 이노시톨 및 알파 락트알부민은 약 1:1 - 50:1의 각각의 중량비(이노시톨 : 알파 락트알부민)로 투여된다. 일 실시형태에서, 이노시톨 및 알파 락트알부민은 1:1과 50:1 사이의 각각의 중량비로 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 이노시톨 및 알파 락트알부민은 약 8:1 - 50:1의 각각의 중량비로 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 이노시톨 및 알파 락트알부민은 8:1과 50:1 사이의 각각의 중량비로 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 이노시톨 및 알파 락트알부민은 약 20:1 - 48:1의 각각의 중량비로 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 이노시톨 및 알파 락트알부민은 20:1과 48:1 사이의 각각의 중량비로 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 이노시톨 및 알파 락트알부민은 약 25:1 - 46:1의 각각의 중량비로 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 이노시톨 및 알파 락트알부민은 25:1과 46:1 사이의 각각의 중량비로 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 이노시톨 및 알파 락트알부민은 약 28:1 - 45:1의 각각의 중량비로 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 이노시톨 및 알파 락트알부민은 28:1과 45:1 사이의 각각의 중량비로 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 이노시톨 및 알파 락트알부민은 약 30:1 - 44:1의 각각의 중량비로 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 이노시톨 및 알파 락트알부민은 30:1과 44:1 사이의 각각의 중량비로 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 이노시톨 및 알파 락트알부민은 약 33:1 - 43:1의 각각의 중량비로 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 이노시톨 및 알파 락트알부민은 33:1과 43:1 사이의 각각의 중량비로 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 이노시톨 및 알파 락트알부민은 약 35:1 - 42:1의 각각의 중량비로 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 이노시톨 및 알파 락트알부민은 35:1과 42:1 사이의 각각의 중량비로 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 이노시톨 및 알파 락트알부민은 약 37:1 - 41:1의 각각의 중량비로 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 이노시톨 및 알파 락트알부민은 37:1과 41:1 사이의 각각의 중량비로 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 이노시톨 및 알파 락트알부민은 약 39:1 - 41:1의 각각의 중량비로 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 이노시톨 및 알파 락트알부민은 39:1과 41:1 사이의 각각의 중량비로 투여된다. 또 다른 특히 바람직한 실시형태에서, 이노시톨 및 알파 락트알부민은 약 40:1의 각각의 중량비로 투여된다. 또 다른 특히 바람직한 실시형태에서, 이노시톨 및 알파 락트알부민은 40:1의 각각의 중량비로 투여된다. 각각의 이들 중량비 및 중량비 범위는, 조합이 포함하거나 이들로 본질적으로 구성되거나 이들로 구성될 수 있는 이노시톨 및 알파 락트알부민의 양과 관련이 있는 것으로 이해되어야 한다.

다양한 유형의 이노시톨 및 알파 락트알부민들은 상기에 제시되어 있다. 임의의 상기 중량비의 미오이노시톨과 알파 락트알부민의 조합이 상기 의학적 용도 및 방법에 특히 바람직하다. 임의의 상기 중량비의 D-키로-이노시톨과 알파 락트알부민의 조합이 또한 바람직하다. 미오이노시톨, D-키로-이노시톨 및 알파 락트알부민의 혼합물이 또한 바람직하며, 여기서, 이노시톨 중량은 미오이노시톨과 D-키로-이노시톨의 조합된 중량과 관련이 있다. 미오이노시톨과 D-키로-이노시톨 둘 모두를 "이노시톨"로서 포함하는 이러한 조성물에서, 미오이노시톨 및 D-키로-이노시톨의 각각의 중량비(미오이노시톨 : D-키로-이노시톨)는 약 10:1로부터 100:1까지일 수 있다. 미오이노시톨 및 D-키로-이노시톨의 각각의 중량비는 또한, 10:1과 100:1 사이일 수 있다. 미오이노시톨 및 D-키로-이노시톨의 각각의 중량비는 또한, 약 20:1로부터 80:1까지일 수 있다. 미오이노시톨 및 D-키로-이노시톨의 각각의 중량비는 또한, 20:1과 80:1 사이일 수 있다. 미오이노시톨 및 D-키로-이노시톨의 각각의 중량비는 또한, 약 30:1로부터 60:1까지일 수 있다. 미오이노시톨 및 D-키로-이노시톨의 각각의 중량비는 또한, 30:1과 60:1 사이일 수 있다. 미오이노시톨 및 D-키로-이노시톨의 각각의 중량비는 또한, 약 35:1로부터 50:1까지일 수 있다. 미오이노시톨 및 D-키로-이노시톨의 각각의 중량비는 또한, 35:1과 50:1 사이일 수 있다. 특히 바람직한, 미오이노시톨 및 D-키로-이노시톨의 각각의 중량비는 또한, 약 40:1일 수 있거나 40:1일 수 있다.

상기 제시된 이노시톨 : 알파 락트알부민 중량비를 고수하는 것은, 본 발명의 조성물이 불임 또는 난임, 특히 PCOS 또는 무배란에 의해 야기되는 불임 또는 난임을 치료하거나 예방하는 데 있어서 또는 PCOS 또는 무배란 자체를 치료하거나 예방하는 데 있어서 유리한 기술적 효과를 달성할 수 있음을 보장한다. 본 발명자들은, 요망되는 치료적 또는 예방적 효과가 적정한 수의 투여로 달성될 수 있음을 보장하는 데 있어서, 본 발명의 조성물에서 소정의 최소량의 이노시톨의 제공이 유리할 수 있음을 밝혀냈다. 전형적으로, 불임 또는 난임, 특히 PCOS에 의해 야기되거나 이와 연관된 불임 또는 난임의 성공적인 치료 또는 예방, 그리고 PCOS 자체의 성공적인 치료 또는 예방, 예를 들어 이전에 없었던 배란이 재확립되게 하는 치료 또는 예방은 총 약 6000 mg 이노시톨, 또는 약 4000 mg 이노시톨의 일일 투여에 의해 달성될 수 있다. 당연하게도, 얼마나 많은 이노시톨이 임의의 하나의 경우에 투여되는지에 따라, 이노시톨과 알파 락트알부민의 조합된 투여 수의 변화가 이노시톨의 정해진 표적 일일 투여를 달성하는 데 필요할 수 있다. 그러나, 환자의 삶의 질에 대한 임의의 이러한 반복 투여의 영향의 관점에서, 이노시톨의 정해진 표적량, 예를 들어 상기 지시된 이노시톨의 표적량에 도달하는 데 필요한 일일 투여의 수를 상응하게 저하시키기 위해 조성물 내의 이노시톨의 최소량을 보장하는 것이 유리할 수 있다.

따라서, 상기 의학적 용도 및 치료 방법의 소정의 실시형태들은 유리하게는, 임의의 하나의 조합된 투여에서 약 6000 mg 이노시톨, 또는 약 500 - 4000 mg의 이노시톨, 또는 500과 4000 mg 사이의 이노시톨을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 의학적 용도 및 치료 방법은 또한 바람직하게는, 임의의 하나의 조합된 투여에서 약 1000 - 3000 mg의 이노시톨, 또는 1000 - 3000 mg 사이의 이노시톨을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 의학적 용도 및 치료 방법은 또한 바람직하게는, 임의의 하나의 조합된 투여에서 약 2000 mg의 이노시톨, 2000 mg의 이노시톨, 약 3000 mg의 이노시톨, 또는 3000 mg의 이노시톨을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 특히 약 2000 mg 이노시톨, 2000 mg의 이노시톨, 약 3000 mg의 이노시톨, 또는 3000 mg의 이노시톨을 투여하는 단계를 포함하는 후자의 실시형태들은, 약 6000 mg 이노시톨, 또는 약 4000 mg 이노시톨의 일일 표적량에 도달하기 위해 단지 하루에 2회만 이러한 조합된 투여를 하는 것이 필요할 것이기 때문에 특히 유리하다. 투여되는 이노시톨 : 알파 락트알부민의 중량비는 예를 들어 약 8:1 - 50:1, 또는 8:1 - 50:1 사이인, 약 2000 mg의 이노시톨의 투여를 수반하는 조합된 투여는 각각 약 40 - 250 mg, 또는 40 - 250 mg 사이의 범위의 투여되는 알파 락트알부민의 상응하는 양을 시사한다. 상기 언급된 바와 같이, 특히 유리한 이노시톨 : 알파 락트알부민 중량비는 약 40:1이며, 이는 약 2000 mg의 이노시톨의 투여를 수반하는 조합된 투여를 가정하면, 약 50 mg의 알파 락트알부민의 투여를 시사한다. 따라서, 약 2000 mg의 이노시톨, 예를 들어 미오이노시톨, 및 약 50 mg의 알파 락트알부민의 투여를 수반하는 조합된 투여는 특히, 치료적 효능과 환자의 삶의 질에 대한 허용 가능한 영향 사이에서 현저하게 이상적인 균형을 잡는 것으로서 바람직하다.

역으로, 상기 의학적 용도 및 치료 방법에서 알파 락트알부민의 소정량을 확립하는 것은 이노시톨의 상응하는 양을 이노시톨 : 알파 락트알부민의 상기 중량비에 따라 자동적으로 확립하는 데 충분한 것으로 이해된다. 상기 의학적 용도 및 치료 방법은 또한 바람직하게는, 약 10 - 500 mg 알파 락트알부민, 또는 10과 500 mg 사이의 알파 락트알부민을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 의학적 용도 및 치료 방법은 또한 바람직하게는, 약 20 - 100 mg 알파 락트알부민, 또는 20과 100 mg 사이의 알파 락트알부민을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 의학적 용도 및 치료 방법은 또한 바람직하게는, 약 30 - 70 mg 알파 락트알부민, 또는 30과 70 mg 사이의 알파 락트알부민을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 의학적 용도 및 치료 방법은 또한 바람직하게는, 약 50 mg 알파 락트알부민, 또는 50 mg 알파 락트알부민을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 약 40:1의 이노시톨 : 알파 락트알부민 비를 가정하면, 약 50 mg 알파 락트알부민의 투여는 조합된 투여의 동일한 경우에서 약 2000 mg의 이노시톨의 투여를 시사한다. 따라서, 약 2000 mg의 이노시톨, 예를 들어 미오이노시톨, 및 약 50 mg의 알파 락트알부민을 투여하는 단계를 수반하는 상기 제시된 바와 같은 의학적 용도 및 치료 방법은 상기 제시된 이유에서 특히 바람직하다.

본원 상기에 제시된 바와 같이, 이노시톨은 이노시톨의 9개 이성질체들 중 임의의 하나 이상, 특히 미오이노시톨, D-키로-이노시톨, 또는 임의의 중량비의 이들의 혼합물, 특히 본원 상기에 제시된 것들일 수 있다. 바람직하게는, 알파 락트알부민은 인간 알파 락트알부민 또는 소 알파 락트알부민이다. 특히 바람직한 실시형태에서, 상기 의학적 용도 및 치료 방법은 40:1의 각각의 중량비의 미오이노시톨 및 인간 알파 락트알부민, 예를 들어 약 2000 mg 미오이노시톨 및 약 50 mg 인간 알파 락트알부민의 조합된 투여를 포함한다. 또 다른 특히 바람직한 실시형태에서, 상기 의학적 용도 및 치료 방법은 40:1의 각각의 중량비의 미오이노시톨 및 소 알파 락트알부민, 예를 들어 약 2000 mg 미오이노시톨 및 약 50 mg 소 알파 락트알부민의 조합된 투여를 포함한다.

상기 의학적 용도 및 치료 방법의 추가의 실시형태는 폴레이트의 공급원, 바람직하게는 엽산을 이노시톨 및 알파 락트알부민과 조합하여 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 엽산은 화합물 N-(4-{[(2-아미노-4-옥소-1,4-디하이드로프테리딘-6-일)메틸]아미노}벤조일)-L-글루탐산을 나타내는 것으로 이해된다. 엽산, 이노시톨 및 알파 락트알부민과 관련하여 사용된 바와 같은 용어 "조합"은 이노시톨 및 알파 락트알부민 단독과 관련하여 동일한 용어에 대해 상기 설명된 바와 같이 유사하게 이해되어야 한다. 폴레이트의 공급원, 바람직하게는 엽산을 투여되는 성분들의 조합에 첨가하는 것은 임신 과정에서의 엽산의 기지의 중요성의 측면에서, 특히 척추 갈림증과 같은 결함을 예방하는 데 있어서 유리할 수 있다. 불임 또는 난임, 특히 PCOS 또는 무배란에 의해 야기되는 불임 또는 난임을 치료하거나 예방하는 데 있어서, 그리고 PCOS 또는 무배란 자체를 치료하거나 예방하는 데 있어서 상기 의학적 용도 및 치료 방법의 유익한 효과를 고려하면, 해당 대상체는 임신하려고 노력했으나 성공하지 못하였고 임신을 촉진하고자 요망하는 가임기 여성일 것이다. 이러한 경우, 폴레이트의 축적된 저장을 갖는 것은 본원의 의학적 용도 및 방법에 의해 예상되는 뒤이은 임신에 있어서 적절한 임신에 유리하다. 그러므로, 가장 넓은 의미에서, 이노시톨, 알파 락트알부민 및 엽산의 조합된 투여는 본 발명의 용도 및 방법이 궁극적으로 촉진하는 다운스트림 과정을 지지한다. 그러나, 폴레이트 공급원, 바람직하게는 엽산은 그 자체가 불임 또는 난임, 특히 PCOS 또는 무배란에 의해 야기되는 불임 또는 난임을 예방하거나 치료하는 데 필요한 것은 아니며 PCOS 또는 무배란 자체를 예방하거나 치료하는 데 필요한 것도 아니다. 실제로, PCOS의 치료에 관한 몇몇 대조 임상 시험들은 엽산을 위약으로서 사용하여 수행되었고, 엽산에 기인하는 어떠한 특이적인 효과도 선택된 집단에서 밝혀지지 않은 것으로 확인되었다(예를 들어 문헌[Costantino D, Minozzi G, Minozzi E, Guaraldi C. Metabolic and hormonal effects of myo-inositol in women with polycystic ovary syndrome: a double-blind trial. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2009;13:105-10; Genazzani AD, Lanzoni C, Ricchieri F, Jasonni VM. Myo-inositol administration positively affects hyperinsulinemia and hormonal parameters in overweight patients with polycystic ovary syndrome. Gynecol Endocrinol. 2008;24:139-44; 및 Gerli S, Papaleo E, Ferrari A, Di Renzo GC. Randomized, double blind placebo-controlled trial: effects of myo-inositol on ovarian function and metabolic factors in women with PCOS. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2007;11:347-54] 참조). 이에, 불임 또는 난임, 특히 PCOS 또는 무배란에 의해 야기되는 불임 또는 난임의 치료에 관한, 그리고 PCOS 또는 무배란 자체의 치료에 관한 본원에 기재된 기술적 효과는 폴레이트 공급원, 예를 들어 엽산 없이 이노시톨 및 알파 락트알부민의 이중 조합만으로 달성될 수 있다.

엽산이 상기 의학적 용도 및 치료 방법에서 이노시톨 및 알파 락트알부민과 조합하여 투여되는 경우, 임의의 하나의 투여에서 폴레이트 공급원, 바람직하게는 엽산의 중량은 일반적으로 다른 2개의 성분들 중 어느 하나의 중량보다 훨씬 적을 것이다. 예를 들어 폴레이트 공급원과 이노시톨 및 알파 락트알부민의 조합된 투여의 일 실시형태에서, 폴레이트 공급원은 약 1 : 0.001 - 1 : 0.01의 각각의 알파 락트알부민 : 폴레이트 공급원 중량비로 투여될 수 있다. 폴레이트 공급원과 이노시톨 및 알파 락트알부민의 조합된 투여의 또 다른 실시형태에서, 폴레이트 공급원은 1 : 0.001과 1 : 0.01 사이의 각각의 알파 락트알부민 : 폴레이트 공급원 중량비로 투여될 수 있다. 폴레이트 공급원과 이노시톨 및 알파 락트알부민의 조합된 투여의 또 다른 실시형태에서, 폴레이트 공급원은 약 1 : 0.002 - 1 : 0.008의 각각의 알파 락트알부민 : 폴레이트 공급원 중량비로 투여될 수 있다. 폴레이트 공급원과 이노시톨 및 알파 락트알부민의 조합된 투여의 또 다른 실시형태에서, 폴레이트 공급원은 1 : 0.002 - 1 : 0.008 사이의 각각의 알파 락트알부민 : 폴레이트 공급원 중량비로 투여될 수 있다. 폴레이트 공급원과 이노시톨 및 알파 락트알부민의 조합된 투여의 또 다른 실시형태에서, 폴레이트 공급원은 약 1 : 0.003 - 1 : 0.006의 각각의 알파 락트알부민 : 폴레이트 공급원 중량비로 투여될 수 있다. 폴레이트 공급원과 이노시톨 및 알파 락트알부민의 조합된 투여의 또 다른 실시형태에서, 폴레이트 공급원은 1 : 0.003 - 1 : 0.006 사이의 각각의 알파 락트알부민 : 폴레이트 공급원 중량비로 투여될 수 있다. 폴레이트 공급원과 이노시톨 및 알파 락트알부민의 조합된 투여의 또 다른 실시형태에서, 폴레이트 공급원은 약 1 : 0.004의 각각의 알파 락트알부민 : 폴레이트 공급원 중량비로 투여될 수 있다. 폴레이트 공급원과 이노시톨 및 알파 락트알부민의 조합된 투여의 또 다른 실시형태에서, 폴레이트 공급원은 1 : 0.004의 각각의 알파 락트알부민 : 폴레이트 공급원 중량비로 투여될 수 있다.

예를 들어 일 실시형태에서, 이노시톨, 알파 락트알부민 및 폴레이트의 공급원, 바람직하게는 엽산의 조합된 투여는 약 2000 mg 이노시톨, 약 50 mg 알파 락트알부민 및 약 200 μg 엽산의 조합된 투여를 포함한다. 투여되는 이노시톨의 구체적인 유형은 본원 상기에 제시된 임의의 이노시톨 이성질체 또는 이들의 혼합물일 수 있는 것으로 이해된다. 특히, 이노시톨, 알파 락트알부민 및 엽산의 조합된 투여는 약 2000 mg 미오이노시톨, 약 50 mg 인간 알파 락트알부민 및 약 200 μg 엽산의 투여를 포함할 수 있다. 추가의 특히 바람직한 실시형태에서, 이노시톨, 알파 락트알부민 및 엽산의 조합된 투여는 2000 mg 미오이노시톨, 50 mg 인간 알파 락트알부민 및 200 μg 엽산의 조합된 투여를 포함할 수 있다. 특히, 이노시톨, 알파 락트알부민 및 엽산의 조합된 투여는 약 2000 mg 미오이노시톨, 약 50 mg 소 알파 락트알부민 및 약 200 μg 엽산의 투여를 포함할 수 있다. 추가의 특히 바람직한 실시형태에서, 이노시톨, 알파 락트알부민 및 엽산의 조합된 투여는 2000 mg 미오이노시톨, 50 mg 소 알파 락트알부민 및 200 μg 엽산의 조합된 투여를 포함할 수 있다.

상기 제시된 의학적 용도 및 치료 방법의 특히 바람직한 실시형태에서, 이노시톨 및 알파 락트알부민은 이노시톨 및 알파 락트알부민을 포함하며 또한 선택적으로 폴레이트의 공급원, 바람직하게는 엽산을 포함하는 조성물 형태의 조합으로 투여된다. 조성물에서 선택적으로 폴레이트의 공급원, 바람직하게는 엽산과 함께 하는 이노시톨 및 알파 락트알부민의 조합된 투여는, 이노시톨 및 알파 락트알부민, 및 선택적으로 폴레이트의 공급원, 바람직하게는 엽산이 동시적으로 그리고 동일한 경로에 의해 투여됨을 상정한다. 특히 바람직한 실시형태에서, 상기 조성물은 본원 상기에 제시된 바와 같은 본 발명에 따른 조성물, 예를 들어 이노시톨 및 알파 락트알부민을 포함하는 조성물이며, 여기서, 이노시톨 및 알파 락트알부민은 약 1:1 - 50:1, 1:1 - 50:1 사이, 약 8:1 - 50:1, 8:1 - 50:1 사이, 약 30:1 - 50:1, 30:1 - 50:1 사이, 약 33:1 - 43:1, 33:1 - 43:1 사이, 약 40:1의 각각의 중량비, 또는 본원 상기에 기재된 본 발명의 조성물과 연관된 임의의 다른 실시형태에서 개시된 임의의 다른 바람직한 이노시톨 : 알파 락트알부민 중량비로 존재한다. 본원 상기에 제시된 바와 같은 본 발명의 조성물의 임의의 실시형태는 본원 상기에 제시된 본 발명의 의학적 용도 및 치료 방법에 사용될 수 있고, 해당 맥락에서, 특히 이노시톨 : 알파 락트알부민 사이의 다양한 중량비들과 관련하여 본원에 개시된다. 특히, 조성물로 투여되는 이노시톨 및 알파 락트알부민은 약 40:1의 각각의 이노시톨 : 알파 락트알부민 중량비로 존재할 수 있으며, 선택적으로 약 1:0.004의 각각의 알파 락트알부민 : 폴레이트 공급원 중량비의 폴레이트의 공급원, 바람직하게는 엽산과 함께 존재할 수 있다.이러한 실시형태에서, 이노시톨은 바람직하게는 미오이노시톨이고, 알파 락트알부민은 바람직하게는 인간 또는 소 알파 락트알부민이다. 특히 바람직한 실시형태에서, 본원 상기의 의학적 용도 및 치료 방법은 예를 들어 비제한적으로 발포정을 포함한 정제, 분말(예를 들어 사세 형태), 경질 캡슐, 연질 겔 캡슐, 시럽, 카세, 트로키 또는 함당정제 형태의 경구 전달용으로 제제화된 단일 조성물에서 약 2000 mg의 미오이노시톨, 약 50 mg의 인간 또는 소 알파 락트알부민, 및 선택적으로 약 200 μg의 엽산의 조합된 투여를 포함한다. 특히 바람직한 실시형태에서, 본원 상기의 의학적 용도 및 치료 방법은 분말(예를 들어 사세 형태) 또는 연질 겔 캡슐로서의 약 2000 mg의 미오이노시톨, 약 50 mg의 인간 또는 소 알파 락트알부민, 및 선택적으로 약 200 μg의 엽산의 조합된 투여를 포함한다. 추가의 특히 바람직한 실시형태에서, 본원 상기의 의학적 용도 및 치료 방법은 분말(예를 들어 사세 형태) 또는 연질 겔 캡슐로서의 약 2000 mg의 미오이노시톨, 약 50 mg의 인간 또는 소 알파 락트알부민, 및 약 200 μg의 엽산의 조합된 투여를 포함한다.

키트

본 발명의 추가의 양태는 제1 용기에 이노시톨 및 제2 용기에 알파 락트알부민을 포함하는 키트, 예를 들어 파트의 키트에 관한 것이다. 제1 용기 내의 이노시톨은 본원 상기에 제시된 임의의 이노시톨 또는 이노시톨 혼합물, 특히 미오이노시톨, D-키로 이노시톨 또는 임의의 중량비의 미오이노시톨과 D-키로 이노시톨의 혼합물일 수 있다. 특히, 제1 용기 내의 미오이노시톨과 D-키로 이노시톨의 혼합물은 본원 상기에 제시된 바와 같은 임의의 중량비로 존재할 수 있다. 마찬가지로, 제2 용기 내의 알파 락트알부민은 인간 또는 소 알파 락트알부민일 수 있다.

키트의 각각의 제1 용기 및 제2 용기 내의 이노시톨과 알파 락트알부민 둘 모두는 본원 상기에 제시된 바와 같은 임의의 유형의 투여를 위해 제제화될 수 있다. 키트의 각각의 제1 용기 및 제2 용기 내의 이노시톨 및 알파 락트알부민이 제제화되는 투여 경로는 동일하거나 상이할 수 있다. 키트의 각각의 제1 용기 및 제2 용기 내의 이노시톨 및 알파 락트알부민이 제제화되는 투여 경로가 동일한 경우, 투여 경로가 경구인 것이 바람직하다. 이러한 경우, 키트의 각각의 제1 용기 및 제2 용기 내의 이노시톨 및 알파 락트알부민은, 비제한적으로 발포정 또는 다층정을 포함한 정제, 분말(예를 들어 사세 형태), 경질 캡슐, 연질 겔 캡슐, 시럽, 카세, 트로키 또는 함당정제, 또는 액체 조제물로서 독립적으로 제제화될 수 있다. 정제, 분말 또는 연질 겔 캡슐로서의 각각의 이노시톨 및 알파 락트알부민의 독립적인 제제가 바람직하며, 이때, 분말 또는 연질 겔 형태의 각각의 이노시톨 및 알파 락트알부민의 제제가 특히 바람직하다.

키트는 예를 들어 각각의 키트 구성성분의 함량 및 투약과 관련된 정보를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 정보는, 예를 들어 키트 내용물 또는 이의 임의의 혼합물의 함량, 의도된 용도, 투약 또는 투여 요법에 관한 정보 또는 추가 정보를 제공하는, 키트를 포함하는 상자의 외부 상에 인쇄된 메세지 형태, 키트를 함유하는 상자의 내부에 포함된 전단 형태, 또는 웹페이지에 관한 인쇄된 인터넷 주소 형태일 수 있다.

키트의 각각의 용기 내의 이노시톨 및 알파 락트알부민의 양은 본원 상기에 제시된 임의의 이노시톨 : 알파 락트알부민 중량비일 수 있다. 나아가, 제1 용기 내의 이노시톨은 미오이노시톨, D-키로-이노시톨 또는 임의의 비, 특히 본원 상기에 제시된 임의의 미오이노시톨 : D-키로-이노시톨 중량비의 이들의 임의의 혼합물일 수 있다.

일 실시형태에서, 키트는 제1 용기, 제2 용기, 제1 용기와 제2 용기 둘 모두, 제3 용기, 또는 이들의 임의의 조합에 포함될 수 있는 폴레이트의 공급원, 바람직하게는 엽산을 추가로 포함한다. 폴레이트의 공급원은 본원 상기에 제시된 바와 같이 정의된 바와 같고, 바람직하게는 엽산이다.

식품 및 음료

추가의 양태에서, 본 발명은 이노시톨 및 알파 락트알부민을 포함하는 식품 또는 음료에 관한 것이며, 이때, 이노시톨 대 알파 락트알부민(이노시톨 : 알파 락트알부민)의 중량비는 약 1:1 - 50:1이다. 이는, 식품 또는 음료 내의 이노시톨의 중량 기준 양이 식품 또는 음료 내의 알파 락트알부민의 중량 기준 양보다 더 클 것임을 의미한다. 이노시톨은 본원 상기에 제시된 임의의 이노시톨 또는 이노시톨 혼합물, 특히 미오이노시톨, D-키로 이노시톨 또는 임의의 중량비의 미오이노시톨과 D-키로 이노시톨의 혼합물일 수 있다. 특히, 미오이노시톨과 D-키로 이노시톨의 혼합물은 본원 상기에 제시된 바와 같은 임의의 중량비로 존재할 수 있다. 마찬가지로, 알파 락트알부민은 인간 또는 소 알파 락트알부민일 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "식품"은, 이것이 적절하게 저장되고 섭취되는 온도에서 고체 또는 반고체 형태이고 삼켜지기 전에 씹혀질, 섭취 가능한 성분을 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "음료"는, 이것이 적절하게 저장되고 섭취되는 온도에서 자유-유동성 액체 형태이고 삼켜지기 전에 씹혀지지 않을, 섭취 가능한 성분을 지칭한다.

식품은 원칙적으로, 명시된 비의 이노시톨과 알파 락트알부민 둘 모두를 포함하도록 가공되었던 임의의 식품일 수 있다. 이러한 식품의 예는 푸드 바, 예컨대 초콜렛 바, 그래놀라 바, 아이스크림 바 또는 에너지 바; 츄잉검; 캔디; 브레쓰 민트(breath mint); 요거트; 식용 겔; 즉석 식품(ready-made meal), 예를 들어 냉동-건조된 즉석 식품; 스프레드; 푸딩; 또는 가공된 과일 제품, 예컨대 과일 롤업 또는 과일 스틱을 포함한다. 이러한 음료의 예는 과일 쥬스 또는 과일 쥬스-함유 음료, 유제품 음료, 예를 들어 우유-함유 음료 또는 버터밀크-함유 음료, 유청-함유 음료 및 요거트-함유 음료, 에너지 음료, 소프트 음료, 풍미가미된 물 음료 등을 포함한다.

식품 또는 음료는 본원 상기에 제시된 임의의 각각의 중량비의 이노시톨 및 알파 락트알부민을 포함할 수 있다. 예를 들어 식품 또는 음료는 1:1과 50:1 사이, 약 2:1 - 50:1, 2:1과 50:1 사이, 약 3:1 - 50:1, 3:1과 50:1 사이, 약 4:1 - 50:1, 4:1과 50:1 사이, 약 5:1 - 50:1, 5:1과 50:1 사이, 약 6:1 - 50:1, 6:1과 50:1 사이, 약 7:1 - 50:1, 7:1과 50:1 사이, 약 8:1 - 50:1, 8:1과 50:1 사이, 약 30:1 - 50:1, 30:1과 50:1 사이, 약 33:1 - 43:1, 33:1과 43:1 사이, 약 40:1의 각각의 (이노시톨 : 알파 락트알부민) 중량비의, 또는 본원 상기의 본 발명의 다른 양태와 연관된 임의의 다른 실시형태에서 개시된 임의의 다른 바람직한 이노시톨 : 알파 락트알부민 중량비의 이노시톨 및 알파 락트알부민을 포함할 수 있다.

식품 또는 음료는 본원 상기에 제시된 바와 같은 최소량의 이노시톨, 최소량의 알파 락트알부민, 또는 최소량의 이노시톨과 알파 락트알부민 둘 모두를 포함할 수 있다. 예를 들어 이노시톨 대 알파 락트알부민(이노시톨 : 알파 락트알부민)의 중량비가 약 1:1 - 50:1이거나 상기 제시된 바와 같은 임의의 다른 중량비인 식품 또는 음료는 약 6000 mg 이노시톨, 약 500 - 4000 mg 이노시톨, 약 1000 내지 3000 mg 이노시톨, 또는 약 600 mg 또는 약 2000 mg의 이노시톨을 포함할 수 있다. 마찬가지로, 이노시톨 대 알파 락트알부민(이노시톨 : 알파 락트알부민)의 중량비가 약 1:1 - 50:1인 식품 또는 음료는 약 10 - 500 mg 알파 락트알부민, 약 20 - 100 mg 알파 락트알부민, 약 30 - 70 mg 알파 락트알부민, 또는 약 50 mg 알파 락트알부민을 포함할 수 있다. 이상적으로, 상기 식품 또는 음료는 별개의 섭취 가능한 단위로서 제시될 것이며, 이로 인해, 하나의 단위의 식품, 예를 들어 하나의 푸드 바, 또는 하나의 단위의 음료, 예를 들어 하나의 병의 음료의 섭취는 최소량의 이노시톨 및 알파 락트알부민을 제공할 것이며, 이는 단독으로 또는 추가의 별개의 식용 단위의 섭취와 조합되어 본원 상기에 나타낸 임의의 치료 목적을 지지할 것이다.

추가의 실시형태에서, 식품 또는 음료는 본원 상기에 제시된 바와 같이 정의된 폴레이트의 공급원, 바람직하게는 엽산을 추가로 포함할 수 있다.

하나의 특히 바람직한 실시형태에서, 식품 또는 음료는 약 2000 mg의 미오이노시톨 및 약 50 mg의 인간 또는 소 알파 락트알부민을 포함하고, 약 200 μg의 엽산을 추가로 포함할 수 있다.

하기는 본 발명의 다양한 실시형태들을 예시하는 몇몇 실시예, 및 이것이 달성하는 기술적 효과 및 이점을 제공한다. 하기 실시예는 예시적인 목적을 위해서만 제시되고, 청구된 발명을 제한하지 않음을 이해해야 한다. 실제로, 통상의 기술자는 기재된 기술적 이점을 달성하면서도 청구된 발명의 사상 및 범위 내에서 다른 실시형태들을 쉽게 실현할 수 있을 것이다.

실시예

일반

가장 넓은 의미에서, 본 발명자들은, 이노시톨, 예를 들어 미오이노시톨, 및 알파 락트알부민, 예를 들어 알파 락트알부민의 조합된 투여가, 배란이 이노시톨, 예를 들어 미오이노시톨 단독의 투여에 의하여도 달성될 수 없었던 PCOS에 걸린 여성에서 배란을 달성함을 밝혀내었다. 따라서, 예방 또는 치료가 필요한 여성 대상체에서 PCOS를 예방하거나 치료하는 요법에 있어서, 이노시톨과 알파 락트알부민, 예를 들어 미오이노시톨과 알파 락트알부민의 조합은 기존의 PCOS 치료에 대해 이전에 저항성이었던 경우에서, 의료진이 PCOS를 성공적으로 치료하는 것을 가능하게 한다. 따라서, 본 발명의 궁극적인 효과는 PCOS 환자들 중에서 이노시톨, 예를 들어 미오이노시톨을 이용한 치료로부터 이득을 얻을 수 있는 집단을 확대시키는 것이다.

본 발명자들은, 이노시톨, 예를 들어 미오이노시톨, 및 알파 락트알부민, 예를 들어 알파 락트알부민의 조합된 투여가, 생화학적 임신이 이노시톨, 예를 들어 미오이노시톨 단독의 투여에 의하여도 달성될 수 없었던 특발성 불임에 걸린 여성에서 생화학적 임신을 달성함을 추가로 밝혀내었다. 따라서, 예방 또는 치료가 필요한 여성 대상체에서 특발성 불임을 예방하거나 치료하는 요법에 있어서, 이노시톨과 알파 락트알부민, 예를 들어 미오이노시톨과 알파 락트알부민의 조합은 의료진이 특발성 불임을 성공적으로 치료하는 것을 가능하게 한다. 따라서, 본 발명의 궁극적인 효과는 특발성 불임 환자들 중에서 이노시톨, 예를 들어 미오이노시톨을 이용한 치료로부터 이득을 얻을 수 있는 집단을 확대시키는 것이다.

이론으로 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 관찰된 결과는, 알파 락트알부민과의 조합으로, 예를 들어 알파 락트알부민과의 동일한 조성물로 투여되는 경우 미오이노시톨의 향상된 흡수가 소화관 미생물총(microbiota)에서의 유익한 변화 및/또는 담체 효과에 관한 것일 수 있음을 시사하며, 상기 둘 모두는 알파 락트알부민에 의해 수행되는 것을 시사한다.

[실시예 1]

건강한 대상체에서의 약물동태학적 평가: 미오이노시톨 + 알파 락트알부민

본 실시예는 건강한 대상체에 대한 미오이노시톨과 알파 락트알부민의 경구 투여를 조합하는 약물동태학적 연구를 기재한다. 상기 연구는, 미오이노시톨과 알파 락트알부민의 조합이 미오이노시톨의 혈장 수준을 미오이노시톨 단독을 투여한 후 관찰되는 것보다 높게 증가시킬 수 있는지 확인하는 것을 목표로 한다.

상기 연구에는 15명의 건강한 지원자들, 6명의 남성들 및 9명의 여성들이 참여하였다. 의학적 이력, 신체 검사 및 실험실 스크리닝을 기반으로 대상체를 평가하였고, 불량한 일반적 건강 상태에 있는 대상체는 배제하였다. 지원자들의 연령은 18세와 35세 사이였고, 체질량 지수(BMI)는 21과 25 kg/m² 사이의 범위였다.

대상체는 분말 형태의 6 g의 미오이노시톨을 경구로 섭취한 후에, 7일의 세척 기간(washout period) 후, 다시 분말 형태의 6 g의 미오이노시톨 및 150 mg의 알파 락트알부민을 경구로 섭취했다. 단독으로 또는 알파 락트알부민과의 조합으로 미오이노시톨의 각각을 투여한 후 약물동태학적(PK) 매개변수를 평가하였으며, 각각의 경우에 각각의 투여 후 다양한 시점들에서 혈장 내 미오이노시톨의 농도를 확인하였다. 투약-전(시점 0), 및 투여-후 시점 30, 60, 90, 120, 180 및 300분째에 정맥 천자(puncture)에 의해 혈액 시료를 수집하였다.

위에서 나타낸 바와 같이, 상기 연구는 2개의 상이한 단계(phase)들로 구성되었다:

단계 I: 분말 형태의 6 g의 미오이노시톨을 투여하였음

단계 II: 분말 형태의 6 g의 미오이노시톨 + 150 mg 알파 락트알부민을 투여하였음.

2개의 단계들을 7일의 세척 기간에 의해 분리하였다.

유기 용매(메탄올)를 이용한 추출 및 70℃에서 30분 동안 피리딘 중 500 μL의 메톡사민(metoxamin)을 이용한 유도체화(derivatization) 후, 기체 크로마토그래피-질량 분광분석법(GCMS) 분석을 사용하여 미오이노시톨의 정량화를 수행하였다.

혈장 농도로부터 C_최대 및 T_최대를 직접적으로 얻은 한편, 0 내지 300분의 기간에 걸쳐 사다리꼴 방법(trapezoidal method)에 의해 시간 곡선 아래 면적(AUC(0-300))을 계산하였다(문헌[Purves A., Journal of Pharmacokinetics and Biopharmaceutics, 1992; 20 (3), 211-224]). t-검정을 사용하여 데이터 세트를 비교하였고, 0.05 미만의 p 값을 통계학적으로 유의한 것으로 생각했다.

모든 등록된 대상체들은 실험을 완료하였다. 측정된 미오이노시톨 혈장 농도를 분석한 결과, 초래된 미오이노시톨의 혈장 농도에 관하여 2개 제제들의 PK 매개변수에 관한 흥미로운 결과를 얻었다.

데이터는 2 단계의 연구로 인한 미오이노시톨 혈장 농도를 보여주었다(표 1). 2 단계의 연구에 대해 얻어진 데이터는 도 1에서 그래프로 도시되어 있다. 상기 데이터가 나타내는 바와 같이 그리고 상응하는 도 1에서 명료하게 알 수 있는 바와 같이, 6 g의 미오이노시톨 및 알파 락트알부민을 함유하는 분말의 투여 후 미오이노시톨 혈장 농도는 6 g의 미오이노시톨 분말 단독의 투여 후보다 유의하게 더 높았다. 이들 결과는, 알파 락트알부민과 조합된 미오이노시톨의 투여가, 미오이노시톨 단독을 투여한 경우 관찰되는 것보다 미오이노시톨의 유의하게 더 높은 혈장 농도를 유발함을 보여준다.

[실시예 2]

건강한 대상체에서의 약물동태학적 평가: 글루코스 + 알파 락트알부민

본 연구는 실시예 1에서 관찰된 효과가 이노시톨과 알파 락트알부민, 예를 들어 미오이노시톨과 알파 락트알부민의 조합에 특이적인지 확인하는 것을 목표로 한다. 이를 평가하기 위해, 본 발명자들은 이노시톨 대신에 글루코스를 사용하여 연구를 수행하였다(폴리올/탄수화물로서, 글루코스 및 이노시톨은 유사한 구조 및 동일한 분자량을 갖고 있다). 구체적으로는, 글루코스를 대상체에게 단독으로, 그리고 알파 락트알부민과 조합하여 투여하여, 알파 락트알부민이 상기 실시예 1에서 미오이노시톨에 대해 관찰된 것과 마찬가지로 글루코스의 생체이용률을 증가시키는지 알아보았다.

상기 연구에는 10명의 건강한 지원자들, 5명의 남성들 및 5명의 여성들이 참여하였다. 의학적 이력, 신체 검사 및 실험실 스크리닝을 기반으로 대상체를 평가하였고, 불량한 일반적 건강 상태에 있는 대상체는 배제하였다. 지원자들의 연령은 18세와 35세 사이였고, 체질량 지수(BMI)는 21과 25 kg/m² 사이의 범위였다.

대상체는 50% 글루코스 용액(100 ml)을 경구로 섭취한 후에, 7일의 세척 기간 후, 동일한 용액 + 1200 mg의 알파 락트알부민을 경구로 섭취했다. 상기 실시예 1의 결과와의 비교성을 보장하기 위해, 50% 글루코스 용액은 50 g 글루코스를 함유하였고, 이 양을 1200 mg의 알파 락트알부민과 조합하였다. 이로 인해, 실시예 1에서 미오이노시톨 : 알파 락트알부민에 대해 사용된 것과 대략 동일한, 글루코스 : 알파 락트알부민에 대한 비를 얻었다. 단독으로 또는 알파 락트알부민과의 조합으로 글루코스의 각각을 투여한 후 약물동태학적(PK) 매개변수를 평가하였으며, 각각의 경우에 각각의 투여 후 다양한 시점들에서 혈액 내 글루코스의 농도를 확인하였다. 투약-전(시점 0), 및 투여-후 시점 30, 60, 120 및 180분째에 모세관 천자에 의해 혈액 시료를 수집하였다.

위에서 나타낸 바와 같이, 상기 연구는 2개의 상이한 단계들로 구성되었다:

단계 I: 50% 글루코스 용액(100 ml)을 투여하였음

단계 II: 50% 글루코스 용액(100 ml) + 정제 형태의 1200 mg 알파 락트알부민을 투여하였음(동일한 경로에 의해; 알파 락트알부민의 정제를 글루코스 용액과 동시적으로 삼켰음).

2개의 단계들을 7일의 세척 기간에 의해 분리하였다.

글루코스 측정기 Accu-Chek Active(Roche Diabetes Care GmbH)를 사용하여 글루코스 정량화를 수행하였다. 혈액 농도로부터 C_최대 및 T_최대를 직접적으로 얻은 한편, 0 내지 180분의 기간에 걸쳐 사다리꼴 방법에 의해 시간 곡선 아래 면적(AUC(0-180))을 계산하였다(문헌[Purves A., Journal of Pharmacokinetics and Biopharmaceutics, 1992; 20 (3), 211-224]). t-검정을 사용하여 데이터 세트를 비교하였고, 0.05 미만의 p 값을 통계학적으로 유의한 것으로 생각했다.

결과는 2개 그룹들에서 글루코스 혈액 수준에서 어떠한 유의한 차이를 보여주지 않았다(표 2). 실제로, 2개의 AUC 사이에서 어떠한 통계학적 차이도 나타나지 않았다. 이는, 알파 락트알부민이 미오이노시톨과 매우 유사한 또 다른 화합물에 대해서는 어떠한 주목할 만한 효과를 갖지 않음을 나타내며, 미오이노시톨과 알파 락트알부민의 조합된 투여에 대해 관찰된 유리한 효과가 성분들의 해당 짝(pair)에 특이적임을 시사한다.

[실시예 3]

PCOS 여성에 대한 임상적 평가

본 연구는, 알파 락트알부민과 조합되어 투여된 경우의 이노시톨, 예를 들어 미오이노시톨의 향상된 흡수를 기반으로, PCOS를 앓고 있는 여성에서 효과적인 치료법을 개발하는 것을 목표로 한다. 구체적으로, 미오이노시톨 단독을 이용한 PCOS의 치료는 유의한 수의 여성에서 질병의 개선과 상관관계가 있는 한편, 미오이노시톨 단독을 이용한 치료에 여전히 반응하지 않는 여성들도 남아 있다. 따라서, 본 발명자들은, 미오이노시톨을 알파 락트알부민과 함께 투여한 경우 관찰되는 미오이노시톨 흡수의 더 높은 수준이, 미오이노시톨 단독을 이용한 치료에 대해 이전에 반응하지 않았던 PCOS 환자들의 성공적인 치료를 가능하게 할 것인지 확인하고자 하였다. 만약 성공적인 치료가 가능하다면, 알파 락트알부민과 조합된 이노시톨, 예를 들어 알파 락트알부민과 조합된 미오이노시톨을 이용한 PCOS의 치료는 유의한 치료적 발전을 나타내어, 이전에 저항성이었던 사례에서 PCOS의 치료를 가능하게 함으로써, PCOS를 치료하는 데 있어서 이노시톨, 예를 들어 미오이노시톨의 치료적 이득을 실질적으로 확대시킬 것이다.

본 연구는 20명의 무배란성 PCOS 환자들을 포함하였다.

포함 기준은 하기와 같다: 연령 20 - 35세; 로테르담 ESHRE-ASRM 합의 워크샵 그룹에 따른 PCOS; 1년 초과의 무배란 및 불임. 실제로, 로테르담 기준에 따라, 3 가지의 하기 인자들 중 2가지가 충족된다면 PCOS는 진단되었다: a) 희소배란 또는 무배란, b) 안드로겐과잉증의 임상적 및/또는 생화학적 징후, 및 c) 다낭성 난소.

배란 기능 장애를 야기하는 다른 질환, 예컨대 고프로락틴혈증 또는 갑상선기능저하증, 또는 안드로겐 과잉, 예컨대 부신 증식증 또는 쿠싱 증후군의 경우에는 환자들을 배제하였고, 그리고 또한 배란에 잠재적으로 영향을 줄 수 있는 다른 약물의 섭취의 경우에도, 환자를 배제하였다.

배란을 유도하기 위해 모든 환자들은 식전에 1일 당 2개 사세의 용량으로 2 g 미오이노시톨 및 0.2 mg 엽산을 함유하는 미오이노시톨(Inofolic®, Lo.Li. Pharma, 이탈리아 로마 소재)을 받았다.

등록된 모든 여성들이 임신하려고 노력했으나 성공하지 못하였던 가임기였음을 고려하여 제제에 엽산을 포함시켰다. 엽산 보충은, 임신이 일어나는 경우에 실제로 제안되어 있다. 그러나, 상기 본원에서 고찰된 바와 같이, 엽산 그 자체는 관찰된 치료 효과에 필요하지 않다. 실제로, 엽산을 위약으로서 사용하여 PCOS의 치료에 관한 몇몇 대조 임상 시험들을 수행하였고, 엽산에 기인하는 어떠한 특이적인 효과도 선택된 집단에서 확인되지 않았음을 확인하였다(예를 들어 문헌[Costantino D, Minozzi G, Minozzi E, Guaraldi C. Metabolic and hormonal effects of myo-inositol in women with polycystic ovary syndrome: a double-blind trial. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2009;13:105-10; Genazzani AD, Lanzoni C, Ricchieri F, Jasonni VM. Myo-inositol administration positively affects hyperinsulinemia and hormonal parameters in overweight patients with polycystic ovary syndrome. Gynecol Endocrinol. 2008;24:139-44; 및 Gerli S, Papaleo E, Ferrari A, Di Renzo GC. Randomized, double blind placebo-controlled trial: effects of myo-inositol on ovarian function and metabolic factors in women with PCOS. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2007;11:347-54] 참조). 이에, 불임 또는 난임, 특히 PCOS 또는 무배란에 의해 야기되는 불임 또는 난임의 치료에 관한, 그리고 PCOS 또는 무배란 자체의 치료에 관한 본원에 기재된 기술적 효과는 폴레이트 공급원, 예를 들어 엽산 없이 이노시톨 및 알파 락트알부민의 이중 조합만으로 달성될 수 있다.

주기의 제12일, 제14일 및 제20일에 초음파 검사를 사용하여 배란을 평가하였다. 치료를 3개월 동안 수행하였다.

연구 참가자들의 특징은 표 3에 나타나 있다.

미오이노시톨 치료 후, 20명의 여성 중 13명(65%)은 배란한 한편, 7명(35%)은 내성이었고 배란하지 않았다. 따라서, 본 연구에서, PCOS를 앓고 있는 원래의 20명의 여성들 중 7명(35%)은 미오이노시톨 단독을 이용한 치료에 반응하지 못하였다. 그 후에, 이들 7명의 무-반응자들은 제2 단계의 연구의 대상체가 되었으며, 이들 대상체는 알파 락트알부민과 조합된 미오이노시톨을 이용한 치료를 받았다.

구체적으로는, 미오이노시톨 혈장 수준을 이들 무-반응 환자들에서 검사하였으며; 미오이노시톨의 평균값 17 ± 3.5 μmol/l가 관찰되었다. 연속하여, 2 g 미오이노시톨, 0.2 mg 엽산 및 50 mg 알파 락트알부민을 이용한 치료를, 다음 3개월 동안 식사 전에 1일 당 2개 분말 사세의 용량으로 수행하였다. 미오이노시톨과 알파 락트알부민을 이용한 조합된 치료 후 7명의 미오이노시톨 내성 환자들 중에서, 5명의 원래의 무-반응자들(즉, 원래의 무-반응자들 중 71%)은 배란하였다. 치료의 종료 시 미오이노시톨 혈장 수준은 기준선보다 유의하게 더 높았고(35 ± 3.8 μmol/l 대 17 ± 3.5 μmol/l, 후자는 제2 단계의 연구의 시작 시에 측정되었음), 미오이노시톨 단독을 이용한 치료에 대해 양성으로 반응한 환자들(38 μmol/l)과 유사하였다. 이 연구에서 얻어진 데이터는 하기 표 4에 나타나 있다.

상기 결과가 명료하게 나타내는 바와 같이, PCOS의 치료에서 이노시톨, 예를 들어 미오이노시톨과 알파 락트알부민의 조합은, 미오이노시톨 단독을 이용한 치료에 대해 내성인 채로 있게 될 PCOS 환자들의 치료에서 유의한 개선을 가능하게 한다. 구체적으로는, 미오이노시톨 단독을 이용한 치료에 대해 내성이었고 미오이노시톨 단독을 이용한 치료 후 무배란 및 이의 부수적인 불임을 계속해서 앓고 있었을 환자들 중 총 71%는 미오이노시톨을 알파 락트알부민과 조합함으로써 배란이 야기되었다. 따라서, 알파 락트알부민과 미오이노시톨의 조합은 PCOS의 치료에서 유의한 개선을 나타내며, 따라서, 상기 조합 없이는 불임인 채로 남았을 많은 여성들에서 배란을 재확립시키고 요망되는 임신의 기회를 크게 증가시킨다. 상기 실험의 데이터는, 이러한 개선이 알파 락트알부민의 능력, 즉 이노시톨, 예를 들어 미오이노시톨의 흡수를 유의하게 증가시켜, 유익한 효과를 발휘하는, 혈액 내에서 이용 가능한 미오이노시톨의 양을 효과적으로 증가시키는 능력으로 인한 것임을 강하게 시사한다.

[실시예 4]

특발성 불임에 걸린 여성에서의 임상적 평가

본 연구는, 알파 락트알부민과 조합되어 투여된 경우의 이노시톨, 예를 들어 미오이노시톨의 향상된 흡수를 기반으로, 특발성 불임을 앓고 있는 여성에서 효과적인 치료법을 개발하는 것을 목표로 한다. 구체적으로, 미오이노시톨 단독을 이용한 특발성 불임의 치료는 유의한 수의 여성에서 질병의 개선과 상관관계가 있는 한편, 미오이노시톨 단독을 이용한 치료에 반응하는 데에 여전히 성공하지 못하는 여성들도 남아 있다. 따라서, 본 발명자들은, 미오이노시톨을 알파 락트알부민과 함께 투여한 경우 관찰되는 미오이노시톨 흡수의 더 높은 수준이, 미오이노시톨 단독을 이용한 치료에 대해 이전에 반응하지 않았던 특발성 불임 환자들의 성공적인 치료를 가능하게 할 것인지 확인하고자 하였다. 만약 성공적인 치료가 가능하다면, 알파 락트알부민과 조합된 이노시톨, 예를 들어 알파 락트알부민과 조합된 미오이노시톨을 이용한 특발성 불임의 치료는 유의한 치료적 발전을 나타내어, 이전에 저항성이었던 사례에서 특발성 불임의 치료를 가능하게 함으로써, 특발성 불임을 치료하는 데 있어서 이노시톨, 예를 들어 미오이노시톨의 치료적 이득을 실질적으로 확대시킬 것이다.

본 연구는 특발성 불임에 걸린 40명의 여성들을 포함하였다. 포함 기준은 하기와 같다: 하기에 정의된 바와 같은 특발성 불임에 걸린 여성으로서, 연령이 30 - 40세이고, 배란에 잠재적으로 영향을 주는 약물을 이용한 어느 치료법도 받고 있지 않았던 여성. 환자들은 하기에 기재된 바와 같이 철저한 평가를 받았고 많은 질병들에 대한 검사를 받았다. 검사된 이들 질병 중 어느 하나에 대한 검사가 양성인 경우, 환자를 "특발적으로 불임"인 것으로부터 배제하기에 충분하였다. 구체적으로는, 환자가 하기 중 어느 하나에 대해 양성으로 진단된 경우 이들 환자를 이 시험으로부터 배제하였다: 고프로락틴혈증, 갑상선기능저하증, 쿠싱 증후군, 부신 증식증, 비만, 다낭성 난소 증후군(PCOS) 또는 무배란. 통상의 기술자는 상기 언급된 질환의 각각을 일상적으로 진단할 수 있다. 예를 들어 고프로락틴혈증은, 예를 들어 문헌[Serri et al., CMAJ, 2003, 169(6): 575-581]에 기재된 바와 같이, 혈청 프로락틴 수준이 20 μg/L를 초과하는 것으로 밝혀지는 경우 진단될 수 있다. 갑상선기능저하증은, 혈청 TSH 수준이 4.5 mIU/L를 초과하는 것으로 밝혀지는 경우 진단될 수 있다(문헌[Garber et al., CLINICAL PRACTICE GUIDELINES FOR HYPOTHYROIDISM IN ADULTS: COSPONSORED BY THE AMERICAN ASSOCIATION OF CLINICAL ENDOCRINOLOGISTS AND THE AMERICAN THYROID ASSOCIATION; Endocrine Practice vol. 18 No. 6, 2012]). 쿠싱 증후군은, 문헌[Nieman et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 2008, 93(5): pages 1526-1540]에 따라 진단될 수 있다. 부신 증식증은, 문헌[Witchel et al., Int.J.Pediatr.Endocrinol., 2010:625105]에 따라 진단될 수 있다. 비만은, 체질량 지수(BMI)가 30 초과인 경우 진단될 수 있다.

본 연구에서 수행된 바와 같은 특발성 불임의 "치료"는, 오랜 기간, 예를 들어 약 12개월에 걸쳐 임신하기 위한 반복된 시도에도 불구하고 임신이 달성되지 못하였던 병리학적 상태의 적어도 일시적인 개선 또는 무효화가 있는 것으로 생각되었다. 1차 판독은, 베타 인간 융모성 생식선 자극 호르몬(베타 hCG)에 대한 검정법(HCG Combo Card, Shanghai Chemtron Biotech Co., Ltd., 카탈로그 번호 6011C31-4)을 사용하여 평가된 바와 같은 생화학적 임신의 달성이었다. 생화학적 임신은, 배란 후 14일째에 시료가 베타 hCG에 대해 양성인 경우 달성되었다.

연구 참가자들의 특징은 표 5에 나타나 있다.

치료를 2 단계로 수행하였다:

제1 단계에서, 모든 환자들은 식전에 1일 당 2개 사세의 용량으로 분말 형태의 2 g 미오이노시톨 및 0.2 mg 엽산을 함유하는 미오이노시톨(Inofolic®, Lo.Li. Pharma, 이탈리아 로마 소재)을 섭취했다. 이는, 환자에게 1일 2회 공복시에 이 용량을 총 3개월 동안 경구 투여하였음을 의미한다(표 6). 이러한 치료는 미오이노시톨-내성 대상체의 식별을 가능하게 하였다.

제2 단계에서, "미오이노시톨-내성 대상체"로서 분류된, 임신하지 않은 환자들을 추가로 치료하였다. 이들은 식전에 1일 당 2개 분말 사세의 용량으로 2 g 미오이노시톨, 0.2 mg 엽산 및 50 mg 알파 락트알부민을 3개월 동안 경구로 섭취했다(표 7).

본 실험의 결과는 하기 표 6 및 표 7에 요약되어 있다.

미오이노시톨 치료 후, 40명의 여성 중 21명(52.5%)은 생화학적 임신을 달성한 한편, 19명(47.5%)은 생화학적 임신을 달성하지 않았다. 따라서, 본 연구에서, 특발성 불임을 앓고 있는 원래의 40명의 여성들 중 19명(47.5%)은 미오이노시톨 단독을 이용한 치료, 즉, 알파 락트알부민이 없는 치료에 반응하지 못하였다. 그 후에, 이들 19명의 "미오이노시톨-내성" 무-반응자들은 제2 단계 연구의 대상체가 되었으며, 상기 제2 단계 연구에서 이들 대상체는 알파 락트알부민과 조합된 미오이노시톨을 이용한 치료를 받았다.

알파 락트알부민과 조합된 미오이노시톨을 이용한 치료 후, 19명의 "미오이노시톨-내성" 여성들 중 12명(해당 그룹의 63.2%)은 생화학적 임신을 달성한 한편, 7명(해당 그룹의 36.8%)은 생화학적 임신을 달성하지 못하였다.

미오이노시톨과 알파 락트알부민의 조합 투여는 이노시톨 내성의 많은 사례들을 극복하였으며, 치료법의 성공을 얻었고, 생화학적으로 임신하게 되는 기회를 52.5%(단계 1에서 40명의 여성들 중 21명)로부터 총 82.5%(단계 1 및 2의 조합에서 40명의 여성들 중 임신된 33명)까지 증가시켰다. PCOS를 치료하는 맥락에서 상기 실시예 3에서 서술된 바와 같은, 조성물에서의 폴레이트 공급원의 존재에 관한 동등한 고려사항들은 또한, 특발성 불임에서 이의 기원을 갖는 불임을 치료하는 본 맥락에 적용되며, 그리고 특발성 불임 자체를 치료하는 맥락에도 적용된다. 특히, 특발성 불임에서 이의 기원을 갖는 불임의 치료에 관한, 그리고 특발성 불임 자체의 치료에 관한 본원에 기재된 기술적 효과는 폴레이트 공급원, 예를 들어 엽산 없이 이노시톨 및 알파 락트알부민의 이중 조합만으로 달성될 수 있다.

상기 결과가 명료하게 나타내는 바와 같이, 특발성 불임의 치료에서 이노시톨, 예를 들어 미오이노시톨과 알파 락트알부민의 조합은, 미오이노시톨 단독을 이용한 치료에 대해 내성인 채로 남아 있게 될 특발성 불임 환자들("미오이노시톨-내성" 여성들)의 치료에서 유의한 개선을 가능하게 한다. 구체적으로는, 미오이노시톨 단독을 이용한 치료에 대해 내성이었고 미오이노시톨 단독을 이용한 치료 후 특발성 불임을 계속해서 앓고 있었을 환자들 중 63.2%는 미오이노시톨을 알파 락트알부민과 조합함으로써 생화학적으로 임신했다. 따라서, 알파 락트알부민과 미오이노시톨의 조합은 특발성 불임의 치료에서 유의한 개선을 나타내며, 따라서, 상기 조합 없이는 불임인 채로 남았을 많은 여성들에서 요망되는 임신의 기회를 크게 증가시킨다.

SEQUENCE LISTING <110> LO. LI. Pharma S.r.l. <120> Compositions, uses and methods for treatment of infertility and subfertility <130> PCT114589SZ358pau <140> not yet assigned <141> herewith <150> IT102017000104446 <151> 2017-09-19 <160> 12 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 142 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Met Arg Phe Phe Val Pro Leu Phe Leu Val Gly Ile Leu Phe Pro Ala 1 5 10 15 Ile Leu Ala Lys Gln Phe Thr Lys Cys Glu Leu Ser Gln Leu Leu Lys 20 25 30 Asp Ile Asp Gly Tyr Gly Gly Ile Ala Leu Pro Glu Leu Ile Cys Thr 35 40 45 Met Phe His Thr Ser Gly Tyr Asp Thr Gln Ala Ile Val Glu Asn Asn 50 55 60 Glu Ser Thr Glu Tyr Gly Leu Phe Gln Ile Ser Asn Lys Leu Trp Cys 65 70 75 80 Lys Ser Ser Gln Val Pro Gln Ser Arg Asn Ile Cys Asp Ile Ser Cys 85 90 95 Asp Lys Phe Leu Asp Asp Asp Ile Thr Asp Asp Ile Met Cys Ala Lys 100 105 110 Lys Ile Leu Asp Ile Lys Gly Ile Asp Tyr Trp Leu Ala His Lys Ala 115 120 125 Leu Cys Thr Glu Lys Leu Glu Gln Trp Leu Cys Glu Lys Leu 130 135 140 <210> 2 <211> 742 <212> DNA <213> Homo sapiens 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Claims (26)

1. 이노시톨 및 알파 락트알부민을 포함하는 조성물로서, 상기 이노시톨 및 알파 락트알부민은 약 1:1 - 50:1의 각각의 중량비로 존재하는, 조성물.
2. 제1항에 있어서, 상기 이노시톨 및 알파 락트알부민은 약 8:1 - 50:1, 약 30:1 - 50:1, 약 33:1 - 43:1, 또는 약 40:1의 각각의 중량비로 존재하는, 조성물.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 이노시톨은 미오이노시톨, D-키로이노시톨(D-chiroinositol) 또는 임의의 중량비의 이들의 혼합물로부터 선택되는, 조성물.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은
   · 약 500 내지 4000 mg 이노시톨;
   · 약 1000 내지 3000 mg 이노시톨;
   · 약 2000 mg 이노시톨;
   · 약 10 내지 500 mg 알파 락트알부민;
   · 약 20 내지 100 mg 알파 락트알부민;
   · 약 30 내지 70 mg 알파 락트알부민; 또는
   · 약 50 mg 알파 락트알부민
   을 포함하는, 조성물.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 약 2000 mg 미오이노시톨 및 약 50 mg 알파 락트알부민을 포함하는, 조성물.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 폴레이트의 공급원, 바람직하게는 엽산을 추가로 포함하는, 조성물.
7. 약제로서 사용하기 위한 이노시톨과 알파 락트알부민의 조합.
8. 제7항에 있어서, 상기 이노시톨 및 알파 락트알부민은 약 1:1 - 50:1, 약 8:1 - 50:1, 약 30:1 - 50:1, 약 33:1 - 43:1, 또는 약 40:1의 각각의 중량비로 사용되는, 이노시톨과 알파 락트알부민의 조합.
9. 제7항 또는 제8항에 있어서,
   · 상기 이노시톨은 미오이노시톨, D-키로이노시톨 또는 임의의 중량비의 이들의 혼합물로부터 선택되거나; 또는
   · 상기 조합은 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 형태인, 이노시톨과 알파 락트알부민의 조합.
10. 대상체에서 불임 또는 난임을 치료하거나 예방하는 방법에 사용하기 위한 이노시톨로서, 상기 방법은 이노시톨을 알파 락트알부민과 조합하여 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이노시톨.
11. 제10항에 있어서, 상기 불임 또는 난임은 다낭성 난소 증후군(PCOS; polycystic ovary syndrome) 또는 무배란에 의해 야기되는 불임 또는 난임이거나, 또는 상기 불임은 특발성 불임에서 이의 기원을 갖는, 이노시톨.
12. 대상체에서 다낭성 난소 증후군(PCOS) 또는 무배란 또는 특발성 불임을 치료하거나 예방하는 방법에 사용하기 위한 이노시톨로서, 상기 방법은 이노시톨을 알파 락트알부민과 조합하여 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이노시톨.
13. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 상기 이노시톨 및 알파 락트알부민을 상기 대상체에게 정해진 요법의 정해진 조합된 투여 내에서 비-동시적으로 투여하는 단계를 포함하는, 이노시톨.
14. 제13항에 있어서, 이노시톨 및 알파 락트알부민의 상기 조합된 투여는
    · 상기 알파 락트알부민을 대상체에게 투여하기 전에 상기 이노시톨을 상기 대상체에게 투여하는 단계; 또는
    · 상기 알파 락트알부민을 대상체에게 투여한 후에 상기 이노시톨을 상기 대상체에게 투여하는 단계
    를 포함하는, 이노시톨.
15. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 이노시톨을 알파 락트알부민과 동시에 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이노시톨.
16. 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 약 1:1 - 50:1, 약 8:1 - 50:1, 약 30:1 - 50:1, 약 33:1 - 43:1, 또는 약 40:1의 각각의 중량비의 이노시톨과 알파 락트알부민의 조합을 투여하는 단계를 포함하는, 이노시톨.
17. 제16항에 있어서, 상기 방법은
    · 약 500 내지 4000 mg 이노시톨;
    · 약 1000 내지 3000 mg 이노시톨;
    · 약 2000 mg 이노시톨;
    · 약 10 내지 500 mg 알파 락트알부민;
    · 약 20 내지 100 mg 알파 락트알부민;
    · 약 30 내지 70 mg 알파 락트알부민; 또는
    · 약 50 mg 알파 락트알부민
    을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이노시톨.
18. 제10항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이노시톨은 미오이노시톨, D-키로이노시톨 또는 임의의 중량비의 이들의 혼합물로부터 선택되는, 이노시톨.
19. 제10항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 폴레이트의 공급원, 바람직하게는 엽산을 이노시톨 및 알파 락트알부민과 조합하여 상기 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 이노시톨.
20. 제19항에 있어서, 이노시톨과 알파 락트알부민의 조합은 이노시톨 및 알파 락트알부민을 포함하는 조성물의 형태인, 이노시톨.
21. 제20항에 있어서, 상기 조성물은 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 조성물인, 이노시톨.
22. 키트로서,
    · 제1 용기에 이노시톨; 및
    · 제2 용기에 알파 락트알부민
    을 포함하는, 키트.
23. 이노시톨 및 알파 락트알부민을 포함하는 식품 또는 음료로서, 이노시톨 : 알파 락트알부민의 각각의 중량비는 약 1:1 - 50:1인, 식품 또는 음료.
24. 제23항에 있어서, 상기 식품 또는 음료는 약 8:1 - 50:1, 약 30:1 - 50:1, 약 33:1 - 43:1, 또는 약 40:1의 각각의 중량비의 이노시톨 및 알파 락트알부민을 포함하는, 식품 또는 음료.
25. 제23항 또는 제24항에 있어서, 상기 식품 또는 음료는
    · 약 500 내지 4000 mg 이노시톨;
    · 약 1000 내지 3000 mg 이노시톨;
    · 약 2000 mg 이노시톨;
    · 약 10 내지 500 mg 알파 락트알부민;
    · 약 20 내지 100 mg 알파 락트알부민;
    · 약 30 내지 70 mg 알파 락트알부민; 또는
    · 약 50 mg 알파 락트알부민
    을 포함하는, 식품 또는 음료.
26. 제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식품 또는 음료는 약 2000 mg 미오이노시톨 및 약 50 mg 알파 락트알부민, 또는 약 600 mg 미오이노시톨 및 약 50 mg 알파 락트알부민을 포함하는, 식품 또는 음료.
    

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