ITRM20070341A1 - Formulazione integrativa inofolic finalizzata al controllo dell'induzione dell'ovulazione in programmi di procreazione medicalmente assistita - Google Patents
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Description
r izionezione dell'invenzione avente per titolo:
“FORMULAZIONE INTEGRATIVA (INOFOLIC®) FINALIZZATA AL CONTROLLO DELL'INDUZIONE DELL'OVULAZIONE IN PROGRAMMI DI PROCREAZIONE MEDICALMENTE ASSISTITA"
DESCRIZIONE
Area dell'invenzione
La presente invenzione è relativa alla formulazione innovativa di un integratore alimentare appositamente studiato per gli aumentati fabbisogni delle pazienti sottoposte ad induzione della ovulazione ovarica indipendentemente dalla causa di sterilità.
Stato dell'arte
Il rendimento terapeutico della FIVET è strettamente legato al numero di zigoti ottenuti che dipende dal numero di ovociti raccolti. Di conseguenza; un'iperstimolazione ovarica è indispensabile per aumentare il numero di ovociti (che è di 1 nel ciclo mestruale naturale). Diversi protocolli e principi attivi sono stati utilizzati fino ad oggi (citrato di domitene, HMG, FsH purificato, FsH ricombinante, agonisti o antagonisti del GnRH): tendono tutti ad ottenere un numero ottimale di ovociti.
Nella grande maggioranza dei casi, un protocollo "lungo" è scelto. Quest'ultimo comprende un blocco ipofisario con un analogo del GnRH, quindi l'iperstimolazione con gonadotrophine FsH (Gonal-F, Puregon, Fostimon) o hMG (Merional ou Menopor). Altri protocolli sono riservati a casi particolari, come le pazienti iper - o ipo-rispondenti. Lo specifico trattamento scelto è presentato dal medico prima di qualsiasi iperstimolazione. In generale, sì fa un breve utilizzo della pillola contraccettiva (Microgynon 30). Questo approccio permette di sincronizzare tutti i piccoli follicoli presenti nelle vostre ovaie. Ne consegue una stimolazione più armoniosa e probabilmente risultati migliori. Attualmente, questo approccio permette un migliore controllo del momento preciso (giorno della settimana) in cui ha luogo il prelevamento degli ovociti. Questo approccio che utilizza brevemente la pillola (7-30 gg) ("doppia soppressione") è utilizzato dalla maggioranza dei programmi FIV negli USA. Troverete sotto una breve descrizione di un ciclo FIVET.
Tappa 1 : L'iperstimolazione ovarica
Per stimolare le ovaie e la produzione di molti ovociti, due farmaci sono utilizzati.
1. Un analogo del GnRH (Decapeptyl®) blocca la sintesi degli ormoni ipofisari gonadotropi (FSH, LH) ed induce un blocco del ciclo naturale. La somministrazione quotidiana per via sottocutanea comincia generalmente 4 giorni prima di sospendere l'assunzione della pillola e continua fino all'induzione dell'ovulazione (approssimativamente 20-25 giorni in totale).
2. Un ormone follicolo-stimolante (FsH; Gonal-F®, Puregon®, Fostimon®, HMG Merional®, Menopor®) somministrato ogni giorno sotto forma d'iniezione sottocutanea, induce la crescita dei follicoli ovarici (stimolazione delle ovaia). La crescita di questi follicoli è seguita da ecografie (vedere foto) e da dosaggi sanguigni ormonali.
Ecografia di un'ovaia che mostra la presenza di molti follicoli (le zone nere arrotondate). I più grandi di loro misurano 2 cm circa.
Tappa 2: L'induzione deH'ovùlazione
L'ovocita è fecondabile con lo spermatozoo soltanto se ha ripreso la sua divisione meiotica ed ha espulso il primo globulo polare. Si considera allora che è maturo.
Esempio di ovocita maturo. Si distingue il globulo polare alle ore 15 che indica la ripresa della meiosi
In un ciclo naturale, la maturazione dell<1>ovocita e l'ovulazione sono indotte dal picco di LH, l'ormone luteinizzante. In un ciclo stimolato, la somministrazione di hCG (ormone della gravidanza) permette di mimare l'azione dell<1>LH. Si parla allora di induzione dell'ovulazione. Diversi ormoni naturali o di sintesi, come la hCG urinaria, la hCG ricombinante o l'LH ricombinante, possono essere utilizzati a tale scopo.
L'induzione dell'ovulazione è generalmente programmata 35 ore prima dell'ora prevista della puntura follicolare.
Tappa 3: Il prelievo degli ovociti (OPU)
La maggior parte dei prelievi di ovociti è realizzata sotto anestesia generale in sala operatoria. Eccezionalmente, un'anestesia locale o locoregionale può essere proposta. Questo fatto è discusso con il medico e con l'anestesista prima dell'intervento.
I follicoli sono perforati, per via vaginale, per mezzo di un ago introdotto nel follicolo per mezzo di una sonda ecografica. Il liquido ottenuto è raccolto in tubi etichettati con il nome deila paziente che vengono trasportati al laboratorio. I complessi cumulo-ovociti (COC) sono ricercati (vedere foto) per mezzo di una lente d'ingrandimento binoculare, quindi sono messi in cultura in un'incubatrice.
Tre complessi cumulo-ovocita. Ogni COC ha 2-3 mm di diametro. Scatola di cultura a 4 coppe
Tappa 4: La raccolta e la preparazione dello sperma
La raccolta dello sperma è realizzata in prossimità immediata del laboratorio tra le 09:00 e 10:30 del giorno della prelevamento degli ovociti. Un'astinenza di 2-3 giorni è raccomandata, poiché questa durata permette di ottenere un massimo di spermatozoi mobili. Nei casi in cui un'eiaculazione per masturbazione è impossibile, la raccolta dello sperma nel corso di un coito è possibile, ma deve farsi in un preservativo speciale messo a disposizione dal laboratorio. Questa possibilità deve essere discussa in anticipo con il medico ed il laboratorio.
In casi molto rari, quando il primo campione non contiene spermatozoi o troppo pochi, la raccolta di un secondo campione può essere necessaria.
Congelamento preliminare dello sperma
Per evitare il rischio di problemi funzionali il giorno del prelevamento degli ovociti, raccomandiamo al coniuge di prevedere al congelamento di un campione di sperma "di riserva" che potrebbe essere utilizzato in caso impossibilità ad ottenere lo sperma fresco. Una volta informato,- è il marito che decide se questa precauzione gli sembra necessaria. Per il congelamento di un campione di sperma il marito deve contattare il laboratorio e prendere un appuntamento. Si applica la stessa precauzione di astinenza di 2 - 3 giorni.
La lunghezza della testa è di 4-5 pm, la sua larghezza di 1.50-1.75 pm, la lunghezza della flagelle è di 45 pm (variabile da un individuo all'altro).
Tappa 5: La fecondazione in vitro
Nella FIV classica, alcune ore dopo l'OPU, 50Ό00 spermatozoi sono messi in presenza di ogni complesso cumulo-ovocita. Questa fecondazione è realizzata in una scatola di cultura a 4 tazze (vedere fotografia). Ogni scatola è identificata con il nome dei pazienti e messa ad incubare a 37°C in presenza del 5% C02, il 5% 02 ed il 90% N2 in un'incubatrice speciale.
Incubatore con controllo di C02 e deH'02
Complessi cumulo-ovociti (2 mm di diametro), l'ovocita è contenuto nel mucchio di cellule al centro (0.2-0.3 mm di diametro). Scatola di cultura nella quale la fecondazione è realizzata.
Quando l'esiguo numero di spermatozoi rende impossibile la fecondazione classica, si ricorre alla ICSI.
Tappa 6: L'identificazione degli zigoti embrioni e la congelazione degli zigoti soprannumerari.
Una volta che lo spermatozoo è penetrato dentro l'ovodta, il materiale genetico di origine paterna e materna appaiono sotto forma di strutture chiamate pronuclei. Cosi, 16-20 ore dopo la messa in fecondazione, gli zigozi (ovociti fecondati) sono identificati dalla presenza due pronuclei (i centri materni e paterni) e di globuli polari.
Zygote alla fase di due pronuclei, visibili uno di lato all'altro ai centro dell'ovocita. I 2 globuli polari sono visibili alle ore 12.
Un massimo di 3 zigoti è messo in coltura per il transfert di embrioni freschi ma generalmente il numero è limitato a 2.
Tutti gli zigoti soprannumerari sono immediatemente congelati (questo deve essere realizzato prima della 20a ora che corrisponde al momento in cui i pronuclei scompaiono e fondono il loro contenuto, conformamente alla LPMA),
Tappa ?: Transfert di embrioni
Il trasferimento di embrioni è realizzato 48-72 ore dopo il prelievo dei ovociti. Il trasferimento si effettua per via vaginale, tramite un catetere fine ed è non doloroso. Il trasferimento si fa tramite ecografia con vescica semi piena.
Catetere utilizzato per il trasferimento di embrioni
E’ a volte necessario afferrare il collo dell'utero con una pinza per rettificare l'utero e permettere l'introduzione del catetere. Una volta che gli embrioni sono inseriti nell'utero, la paziente resta sdraiata per circa 30 minuti.
E<1>prescritto del progesterone, somministrato per via vaginale, fin dalla sera del giorno del prelevamento degli ovociti. Le quantità e le modalità di questo trattamento (sostegno) vi saranno date dal gruppo.
I trasferimenti di embrioni decongelati sono in generale realizzati nel corso di cicli sostituiti con l'assunzione di estrogeni (Progynova® o cerotti transdermici di Estradot®) e progesterone (Utrogestan®, Orinone®) .
Un massimo di 2 embrioni è trasferito.
Embrione a 4 blastomeri o cellule (45 h dopo l'inseminazione) e a 8 blastomeri (72h dopo l'inseminazione)
Embrione alio stadio d morula (96h dopo l'inseminazione e di blastocisti (120h dopo l'inseminazione)
Embrione allo stadio completo di blastocisti (144 h dopo l'inseminazione)
Formulazione e razionale
INOSITOLO
Descrizione
Anche l'inositolo fa parte dette non-vitamìne B, ma è strettamente collegato con la colina e la biotina. Studi su animali hanno mostrato che la vitamina B6, l'acido folico, l'acido pantotenico e il PABA hanno anche un'associazione di attività molto stretta con l'inositolo. Il mioinositolo è l'unico costituente attivo, dal punto di vista nutritivo, del fosfatidilinositolo. L'inositolo è attivo nelle membrane cellulari e nelNnviare messaggi che segnalano il controllo delle funzioni cellulari nel sistema nervoso. Come la colina, anche l'inositolo è presente nella lecitina.
I tessuti animali e alcune piante contengono inositolo. Nei tessuti animali si presenta come una componente dei fosfolipidi, sostanze che contengono fosforo, acidi grassi e basi azotate. Nelle cellule delle piante si presenta sotto forma di acido lìtico, un addo organico che lega il calcio e il ferro in un complesso insolubile e interferisce con la loro assimilazione.
Si rivela efficace per stimolare la produzione di lecitina nell'organismo. I grassi vengono spostati dal fegato alle cellule con l'aiuto della ledtina; l'inositolo, quindi, contribuisce al metabolismo dei grassi e aiuta a ridurre il tasso di colesterolo nel sangue. Combinato alla colina, impedisce l'indurimento dei grassi nelle arterie e protegge il fegato, i reni e il cuore. Si è riscontrata la sua utilità anche nel nutrimento delle cellule cerebrali. Grandi quantità di inositolo si trovano nei nervi del midollo spinale, nel cervello e nel fluido cerebro-spinale. E' necessario per la crescita e la sopravvivenza delle cellule del midollo osseo, per le membrane oculari e per gli intestini. E'vitale per la crescita dei capelli e può prevenire il loro sfibramento e la calvizie. L'inositolo si trova nei cereali integrali non trattati, negli agrumi, nel lievito di birra, nelle melasse crude non raffinate e nel fegato (per maggiori informazioni vedi la tabella sulla composizione degli alimenti).
Assimilazione ed immagazzinamento
Circa il 7% di inositolo ingerito viene trasformato in glucosio. La sua efficacia nell'alleviare la chetosi, cioè l'incompleto metabolismo di acidi grassi, è solo un terzo di quella del glucosio. Il mioinositolo si può trovare nei negozi di alimenti naturali ed è l'unico tipo di inositolo che il corpo può usare. La lecitina in commercio ne contiene solo piccole quantità. L'estere di fosfato dell'inositolo impedisce l'assorbimento dello zinco, si raccomanda quindi l'assunzione di inositolo puro. La quantità giornalmente escreto attraverso le urine è minima, circa 37 milligrammi in media. I diabetici eliminano più inositolo dei non diabetici.
Grandi quantità di caffè possono diminuire la scorto di inositolo presente nell'organismo. Gli alimenti riochi di inositolo sono la frutto fresca e secca, i legumi e i cereali. La frutto e la verdura fresca contengono più mioinositolo rispetto ai prodotti surgelati, in scatola o senza sale. Un melone di dimensioni medie ne contiene 335 mg mentre una fetta di pane di grano integrale 288 mg. Un'arancia ha 307 mg, una mezza tazza di succo d'arancia concentrato 245 mg, mezzo pompeimo 200 mg e mezza tozza di succo di pompeimo concentrato 456 mg.
Dosaggio e tossicità
La dose consigliato non è stata anoora fissata, ma la maggior parte dei medici consiglia di consumare la medesima quantità di inositolo e di colina. Il consumo giornaliero di inositolo nel cibo è di circa un grammo proveniente da fonti animali come i fosfolipidi, o da fonti vegetali come l'acido lìtico. Il corpo umano ne contiene una quantità maggiore rispetto alle altre vitamine, fetta eccezione per la niacina. Un cucchiaio di lievito fornisce circa 40 milligrammi di colina e di inositolo. Le dosi terapeutiche variano da 500 a 1.000 milligrammi al giorno. A pazienti che soffrivano di neuropatie periferiche causate dal diabete sono stati somministrati 500 mg due volte al giorno per due settimane con risultati notevoli. Sono stati somministrati 3 g di mioinositolo per via orale ed 1 grammo per via intravenosa senza effetti collaterali. Non è stata riscontrata alcuna tossicità.
Effetti da carenza e sintomi
Ricerche eseguite su cellule di lievito hanno mostrato che, quando private di inositolo, i processi metabolici sono impediti nel loro funzionamento e conseguentemente la maggior parte delle cellule muoiono. In altri studi, la carenza di inositolo nelle cellule di lievito porta a malformazioni delle pareti delle cellule e all'im possibilità delle cellule figlie di separarsi dalla cellula madre. Si è anche riscontrata l'inibizione della fermentazione e dell'attività di ossidazione, così come una diminuzione del livello di coenzimi nucleotidi. La caffeina può portare a una carenza di inositolo nell'organismo. L'uso di sulfamidici incrementa il fabbisogno di inositolo. La diuresi, come nel caso di diabete insipido e nell'eccessiva assunzione di acqua, può causare una perdita di inositolo.
La sua carenza può causare stitichezza, eczema e anomalie degli occhi. Essa contribuisce alla caduta dei capelli e ad un alto tasso di colesterolo nel sangue, che può manifestarsi con malattie cardiache e arteriose. Una carenza di inositolo può avere effetti negativi sul sistema nervoso dei diabetici che soffrono di neuropatie periferiche.
Effetti benefici nelle malattie
L'inositolo è benefico nel trattamento della stitichezza perché ha un effetto stimolante sull'azione muscolare del canale alimentare. E<1>anche consigliato alle persone che soffrono di calvizie ed è essenziale per contribuire ad abbassare il livello di colesterolo nel sangue, ed è quindi un fattore di protezione nei confronti delle malattie cardiovascolari. Aiuta ad eliminare i grassi dal fegato nei pazienti che devono essere operati di cancro allo stomaco.
L'uso di inositolo abbinato alla colina ha un effetto positivo sulle neuropatie diabetiche perifèriche. La stessa combinazione è consigliata nell'alimentazione femminile. Una dose di 500 mg di inositolo e 1000 mg di colina aiuta nei casi di ipoglicemia. L'inositolo, la vitamina E e l'octacosanolo sono conosciuti per i loro effetti positivi sulla paralisi cerebrale quando non ci siano allergie. La trasmissione nervosa è migliorata dall'assunzione di vitamine del complesso B e inositolo.
Il doti Cari Pfeiffer, nel suo Brain Bio Center, ha studiato gli effetti deH'inositolo sulle onde cerebrali I risultati hanno mostrato che questa vitamina possiede un potere ansiolitico simile a quello del Librium. Il dott. Pfeiffer ritiene che le persone che assumono Librium o Valium potrebbero interrompere il trattamento assumendo invece una dose adeguata di inositolo. Poiché l'inositolo ha un effetto simile a quello dei sedativi, non solo agisce come tranquillante senza nessun effetto collaterale, ma può essere efficace contro l'insonnia. Esso risolve casi di lieve ipertensione abbassando gradualmente la pressione del sangue; è raccomandato un grammo al mattino e uno alla notte. L'inositolo è utile per la cura della schizofrenia, deH'ipoglicemia e per le persone con un alto tassò di rame e un basso tasso di zinco nel siero. Si è scoperto che l'inositolo previene l'ingrossamento del fegato.
Acido Folico
L'acido folico (folata), è la vitamina B9. Non viene prodotto dall'organismo ma deve essere assunto con il cibo e dalla flora batterica intestinale, e il fabbisogno quotidiano in condizioni normali è di circa 0,2 mg. Negli ultimi decenni, l'acido folico è stato riconosciuto come essenziale nella prevenzione delle malformazioni neonatali, particolarmente di quelle a carico del tubo neurale, che si possono originare nelle prime fasi delio sviluppo embrionale. Durante la gravidanza, quindi, il fabbisogno di folata si raddoppia a 0,4 mg perché il feto utilizza le riserve materne. Anche se il suo ruqlo non è conosciuto nei dettagli, infatti, la vitamina B9 è essenziale per la sintesi del DNA e delle proteine e per la formazione dell'emoglobina, ed è particolarmente importante per i tessuti che vanno incontro. a processi di proliferazione e differenziazione, come, appunto, i tessuti embrionali. L'acido folico, tuttavia, contribuisce anche a prevenire altre situazioni di rìschio alla salute.
La sua presenza abbassa i livelli deiraminoaddo omocisteina, associato al rischio di malattie cardiovascolari e infarti, anche se non si può al momento stabilire una associazione diretta tra assunzione di folati e riduzione del rischio cardiaco. Inoltre, sembra giocare un ruolo, non ancora ben chiarito, nella prevenzione di altri difetti e malformazioni congenite, come la labiopalatoschisi e alcuni difetti cardiaci congeniti.
Effetti della carenza di acido folico
La carenza di acido folico nelle prime fasi della gravidanza aumenta fortemente il rischio di malformazione del feto, in particolare di difetti del tubo neurale (DTN) associati a spina bifida o anencefalia. In generale, una carenza di folati può dare luògo con più facilità a esiti avversi (ritardo di crescita intrauterina, parto prematuro, lesioni placentari).
Negli adulti, la carenza di acido folico può manifestarsi con l'anemia megaloblastica.
Inoltre, è spesso associata a carenze di altri oligonutrienti (zinco, vitamina B12) che sono, a loro volta, ulteriori fattori di rischio teratogeno (ad es., difetti del tubo neurale).
Una riduzione dell'assorbimento di acido folico, e/o un conseguente aumento del fabbisogno, possono derivare anche dall'assunzione di alcuni farmaci (barbiturici, estroprogestinici), da un elevato consumo di alcol, dal diabete mellito insulino-dipendente, dalla celiachia, o da alcune specifiche varianti di geni coinvolti nel metabolismo dei folati (metilene-tetraidrofolatoreduttasi, recettore dei folati). Se le donne in età fertile presentano uno di questi fattori di rischio, quindi, è necessario che assumano con particolare attenzione la vitamina nel periodo periconcezionale. Le donne che rientrano in gruppi ad alto rischio (quelle che presentano una certa familiarità con malattie del tubo neurale, o che hanno avuto una precedente gravidanza con un DTN, o che sono affette da diabete mellito, obesità o epilessia) dovrebbero essere monitorate con particolare cura dagli operatori sanitari in quanto potrebbero necessitare di quantità maggiori di acido folico.
RIVENDICAZIONI
1) Si rivendica l'originalità della formulazione i cui componenti attivi determinano una azione sinergica utili alla paziente sottoposta ad induzione dell'ovulazione sia per finalità procreative sia per riattivare il ciclo in pazienti con amenorrea secondaria.
2) Formulazione per finalità secondo la rivendicazione 1 nelle pazienti affette da iperinsulinemia.
3) Formulazione per finalità secondo la rivendicazioni 1 -2 nelle pazienti affette da PCOs (Sindrome dell'ovaio policistico).
4) Formulazione per finalità secondo la rivendicazione 1 -3 in cui l'inositolo e/o l'acido folico presenti nel prodotto possano essere utilizzati singolarmente oppure in qualsiasi combinazione tra loro.
Claims (4)
- diabete mellito insulino-dipendente, dalla celiachia, o da alcune specifiche varianti di geni coinvolti nel metabolismo dei folati (metilene-tetraidrofolatoreduttasi, recettore dei folati). Se le donne in età fertile presentano uno di questi fattori di rischio, quindi, è necessario che assumano con particolare attenzione la vitamina nel periodo periconcezionale. Le donne che rientrano in gruppi ad alto rischio (quelle che presentano una certa familiarità con malattie del tubo neurale, o che hanno avuto una precedente gravidanza con un DTN, o che sono affette da diabete mellito, obesità o epilessia) dovrebbero essere monitorate con particolare cura dagli operatori sanitari in quanto potrebbero necessitare di quantità maggiori di acido folico. RIVENDICAZIONI 1) Si rivendica l'originalità della formulazione i cui componenti attivi determinano una azione sinergica utili alla paziente sottoposta ad induzione dell'ovulazione sia per finalità procreative sia per riattivare il ciclo in pazienti con amenorrea secondaria.
- 2) Formulazione per finalità secondo la rivendicazione 1 nelle pazienti affette da iperinsulinemia.
- 3) Formulazione per finalità secondo la rivendicazioni 1 -2 nelle pazienti affette da PCOs (Sindrome dell'ovaio policistico).
- 4) Formulazione per finalità secondo la rivendicazione 1 -3 in cui l'inositolo e/o l'acido folico presenti nel prodotto possano essere utilizzati singolarmente oppure in qualsiasi combinazione tra loro.
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