BR112020010343A2 - método para aumentar taxa de implantação de embrião em um paciente feminino sofrendo de síndrome de ovário policístico - Google Patents

Abstract

A presente invenção diz respeito a métodos para aumentar taxa de implantação de embrião em um útero, para prevenir falha de implantação de embrião em um paciente feminino sofrendo de PCOS e para melhorar taxa de gravidez compreendendo administrar uma composição compreendendo mio-inositol e D-quiro-Inositol em uma razão em peso entre 1:1 a 9:1 respectivamente a um paciente feminino sofrendo de PCOS. A invenção também diz respeito a uma composição compreendendo mio-inositol e D-quiro-Inositol em uma razão em peso entre 1:1 a 9:1 respectivamente para uso no tratamento ou prevenção de PCOS em um paciente feminino, para uso no tratamento ou prevenção de infertilidade em um paciente feminino sofrendo de síndrome de ovário policístico, ou para uso na prevenção ou redução de risco de síndrome de hiperestimulação ovariana em um paciente feminino sofrendo de síndrome de ovário policístico e sujeito a tratamento de estimulação de ovário. A invenção também diz respeito a uma cápsula macia compreendendo a) um invólucro de cápsula macio e b) uma composição farmacêutica compreendendo mio-inositol e D-quiro-Inositol em uma razão em peso entre 1:1 a 9:1 respectivamente.

Description

“MÉTODO PARA AUMENTAR TAXA DE IMPLANTAÇÃO DE EMBRIÃO EM UM

PACIENTE FEMININO SOFRENDO DE SÍNDROME DE OVÁRIO POLICÍSTICO” Campo da Invenção

[0001] A presente invenção refere-se ao campo dos métodos para aumentar a implantação do embrião, bem como o tratamento de sintomas da síndrome do ovário policístico (PCOS). Fundamentos da Invenção

[0002] A síndrome do ovário policístico (PCOS) é uma doença complexa e heterogénea na qual os distúrbios ginecológicos com problemas metabólicos coexistem. O diagnóstico do PCOS foi atingido por consenso em Rotterbarragem da sociedade Européia de Reprodução Humana e embriologia E da Sociedade Americana para Medicina Reprodutiva, requerendo dois dos três critérios: hiperandrogenismo clínico e/ou bioquímico, oligo- ou anovulação e cístico policístico de ultrassom (rotterbarragem ESHRE/ASRM-patrocinado PCOS Consenso Workshot Group 2004). Entretanto, o uso dos critérios de Roterbarragem irá provavelmente aumentar a alta predominância de PCOS, e atualmente, o PCOS é o mais comum endócrino em mulheres, afetando 7 a 14% de mulheres com idade mundial (Bozdag e Outros, Hum Reprod. 2016 Dec; 31 (12): 2841-2855).

[0003] As manifestações de hiperandrogenismo (acne, seborrhoea, hirsutismo e alopecia androgênica) e obesidade, usualmente do tipo androóide, são manifestações clínicas de PCOS assim como oligomentorréia, amenorreia secundária e simetria disfuncional devido à hiperplasia endometrial. Também é característico de mulheres com PCOS para aumentar os parâmetros relacionados ao risco cardiovascular, desregulação dos hormônios do ovário (responsáveis pela aparência dos cistos) e maior resistência à insulina.

[0004] O tratamento é destinado a corrigir hiperandrogenismo, anovulação crónica e alterações metabólicas associadas com resistência à insulina e hiperinsulinismo. A este respeito, compostos tais como metformina, trogliazona e inositóis (D-quiro-inositol (DCI) ou Mio-inositol (MI)) foram usados para melhorar a resistência à insulina.

[0005] No caso de MI, embora tenha sido eficaz no tratamento de PCOS, as doses requeridas são até 4 vezes maiores do que aquelas usadas com DCI. MI é o inositol mais abundante no corpo e é um precursor de DCI Que é sintetizado a partir de Ml Por uma epimerase dependente da insulina. Os níveis de conversão são específicos para cada órgão fazendo com que a proporção de MI/DCI varie de um órgão para outro.

[0006] No nível reprodutivo, o inositol foi detectado no folículo ovariano e também parece intervir na meiose de oócito. No ovário de mulheres com PCOS, diferentemente de todos os outros tecidos, há uma deficiência de MI acompanhada por um aumento na proporção de DCI. Foi observado que há uma associação de suplementação dietética com Ml com ovulação e gravidez espontânea. De fato, em testes clínicos randomizados, as variáveis reprodutivas tais como requisitos de FSH, Número de oócitos maduros e qualidade de embrião em pacientes PCOS submetidos A tratamentos de fertilidade foram melhoradas após o tratamento de Ml, bem como melhorias no perfil lipídico e no peso excessivo (Papaleo E. et al., Fertik Steru 2009;91:1750-4; Ciotta K. et al., Eur Rev Med Pharma Col Sci 2011; 15509-14). A suplementação de MI mostrou ser mais eficaz em fertilização in vitro do que a suplementação de DCI (De Leo V. et al., Minerva Ginecol 2012; 64 (6):531- 8). Isto é coerente com o papel chave de MI na qualidade de oócitos. De fato, relatou-se que o DCI, em alta concentração, pode afetar negativamente a qualidade Oocitária (Isabelle et al. Journal Of Ovariano Research 2012, 5: 14).

[0007] Os estudos realizados com a combinação de MI/DCI para problemas de fertilidade associados a PCOS Foram realizados com a razão de 40: 1. Autores Recomendam o uso desta razão com base na proporção plasmática dos estereoisômeros (Unfer V. et al., Expert Rev Clin Pharmacol. 2014; 7(5):623-31). A proporção de DCI É recomendada para ser baixa porque o ovário em PCOS É deficiente em Ml E tem a produção de DCI devido a uma desregulação da atividade de epimerase. Além disso, um estudo anterior observou um efeito negativo de doses crescentes sobre os oócitos de qualidade (Isabella R et al. J Ovário Res 2012 May 15; 5 (. Este estudo mostrou que a administração de DCI a mulheres que sofrem de PCOS Aumenta os oócitos imaturos, reduziu o número de oócitos maduros e o número de embriões tipo I.

[0008] Portanto, existe ainda uma necessidade na técnica de proporcionar tratamentos alternativos e eficazes de problemas de fertilidade e métodos para aumentar a taxa de implantação de embriões em pacientes femininos que sofrem PCOS. Sumário da Invenção

[0009] Os inventores descobriram, surpreendentemente, que a administração a mulheres que sofrem de PCOS de uma combinação de MI/DCI em uma relação em peso entre 1: 1 a 9: 1 melhora significativamente a taxa de gravidez devido ao aperfeiçoamento na fase de implantação do embrião apesar da alta proporção de DCI com relação a MI. Além disso, outra descoberta relevante é que as mulheres que sofrem de PCOS e a tecnologia reprodutiva assistida apresentam risco inferior de sofrer hiperestimulação ovariana quando tratadas com uma combinação de MI/DCI em uma relação em peso entre 1: 1 a 9:

1.

[0010] Portanto, em um primeiro aspecto, a invenção refere-se a um método para aumentar a taxa de implantação do embrião em um útero que compreende a administração de uma composição que compreende mio-inositol e D-quiro-Inositol em uma proporção em peso entre 1: 1 a 9: 1, respectivamente, a um paciente fêmea que sofre a síndrome do ovário policístico.

[0011] A invenção refere-se também a um método para prevenir insuficiência de implantação de embrião em um paciente fêmea que sofre síndrome de ovário policístico, compreendendo a administração de uma composição compreendendo mio-inositol e D-quiro-Inositol em uma razão em peso entre 1: 1 a 9: 1 à referida fêmea.

[0012] Em outro aspecto, a invenção refere-se a um método para melhorar a taxa de gravidez compreendendo a administração de uma composição compreendendo mio- inositol e D-quiro-Inositol em uma proporção em peso entre 1: 1 a 9: 1, respectivamente, a um paciente feminino que sofre síndrome do ovário policístico. Em outro aspecto, a invenção refere-se a um método para promover gravidez no paciente fêmea que sofre síndrome de ovário policístico, compreendendo administrar ao referido paciente uma composição compreendendo mio-inositol e D-quiro-Inositol em uma razão em peso entre 1: 1 a 9: 1, respectivamente.

[0013] Em outro aspecto, a invenção refere-se a uma composição que compreende mio-inositol e D-quiro- Inositol em uma proporção em peso entre 1: 1 a 9: 1, respectivamente, para o uso no tratamento ou prevenção da síndrome do ovário policístico em um paciente feminino.

[0014] Em um outro aspecto, a invenção refere- se a uma composição compreendendo mio-inositol e D-quiro- Inositol em uma proporção em peso entre 1: 1 a 9: 1, respectivamente, para uso no tratamento ou prevenção de infertilidade em um paciente fêmea que sofre síndrome do ovário policístico.

[0015] Em um outro aspecto, a invenção refere- se a uma composição que compreende mio-inositol e D-quiro- Inositol em uma proporção em peso entre 1: 1 a 9: 1, respectivamente, para uso na prevenção ou redução do risco de síndrome de hiperestimulação do ovário em um paciente fêmea que sofre síndrome do ovário policístico e submetida ao tratamento de estimulação do ovário.

[0016] Em outro aspecto, a invenção refere-se a uma cápsula macia compreendendo: a) um invólucro de cápsula macia e b) uma composição farmacêutica compreendendo mio- inositol e D-quiro-Inositol em uma relação em peso entre 1: 1 a 9: 1, respectivamente. Breve descrição dos desenhos

[0017] Figura 1. Fluxograma do estudo. Descrição detalhada da Invenção Métodos

[0018] Em um aspecto, a invenção refere-se a um método para aumentar a taxa de implantação do embrião em um útero que compreende a administração de uma composição que compreende mio-inositol e D-quiro-Inositol em uma proporção em peso entre 1: 1 a 9: 1, respectivamente, a um paciente feminino que sofre a síndrome do ovário policístico.

[0019] A invenção refere-se também a um método para prevenir insuficiência de implantação de embrião em um paciente fêmea que sofre síndrome de ovário policístico, compreendendo a administração de uma composição compreendendo mio-inositol e D-quiro-Inositol em uma razão em peso entre 1: 1 a 9: 1 à referida fêmea.

[0020] A prevenção refere-se à suscetibilidade reduzida a uma condição clínica, particularmente a insuficiência de implantação do embrião.

[0021] Referência aqui a “embrião” é pretendida a incluir uma blástula, blastocisto, óvulo fertilizado ou um organismo em seus estágios iniciais de desenvolvimento, especialmente antes de ter atingido uma forma distintamente reconhecível que é para ser implantada em um recipiente feminino.

[0022] O termo "implantação" é usado para descrever o processo de fixação e invasão do endométrio de útero pelo blastocisto (conceptus) em animais placentais.

[0023] A “taxa de implantação” é a percentagem de embriões que se submetem com sucesso a implantação em comparação com o número de embriões transferidos em um dado período. Na prática, é geralmente calculado como o número de sacos gestacionais intrauterinos observados por ultrassonografia transvaginal dividida pelo número de embriões transferidos. Como uma forma de amostra ilustrativa, relatou-se uma taxa de implantação em fertilização in vitro (IVF) de 37% a uma idade maternal de menos de 35 anos, 30% a 35 a 37 anos, 22% a 38 a 40 anos, e 12% a 41 a 42 anos.

[0024] A “taxa de implantação aumentada”, conforme usado na presente invenção, refere-se a uma maior percentagem de embriões que se submetem com sucesso a implantação em um paciente tratado de acordo com a invenção, em comparação com a porcentagem de embriões que se submetem com sucesso a implantação em um paciente não tratado. Em uma modalidade preferida, a taxa de implantação é aumentada em pelo menos 5%, pelo menos 10%, pelo menos 20%, pelo menos 30%, pelo menos 40%, pelo menos 50%, pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 80%, pelo menos 90%, pelo menos 100%, pelo menos 1 10%, pelo menos 120%, pelo menos 130%, pelo menos 140%, pelo menos 150%, pelo menos 160%, pelo menos 170%, pelo menos 180% ou mais.

[0025] A implantação de acordo com a invenção pode ser uma implantação ou implantação natural subsequente a uma tecnologia reprodutiva auxiliada tal como inseminação artificial ou tecnologia reprodutiva assistida (ART), fertilização In vitro (IVF), injeção de Esperma intracitoplásmica (ICSI), Ou depois do transplante de um embrião(ões) fresco ou congelado ou de outro modo preservado e gametas, transferência intrafalopia de gameta (GIFT) ou de Transferência zigoto intrafalopia (ZIPT). Em uma modalidade preferida, a implantação é devido à fertilização in vitro (IVF). Em uma modalidade preferida, a tecnologia reprodutiva assistida é ICSI.

[0026] “Falha de implantação”, como usado aqui é considerada quando os embriões de boa qualidade falham em implantar após a concepção natural ou vários ciclos de tratamento de fertilização in vitro (IVF). Considerando a taxa de sucesso atual de tratamentos IVF e o número médio de embriões transferidos em cada ciclo, a falha de implantação é usualmente definida como falha de implantação em pelo menos três tentativas de IVF consecutivas, em que 1-2 embriões de alta qualidade de grau são transferidos em cada ciclo.

[0027] “Fertilização in vitro”, IVF, como aqui usado, refere-se a um processo de fertilização onde e ovo é combinado com esperma fora do corpo, in vitro. O procedimento IVF é realizado de uma maneira conhecida. Os detalhes sobre a remoção dos oócitos de folículos no ovário, o cultivo dos oócitos isolados, o meio de cultura a ser usado, a fertilização com esperma e a transferência do embrião para o tubo de falópio podem ser encontrados na literatura, por exemplo, no pedido de patente US no.

5.693.534.

[0028] Como consequência do método da invenção, a taxa de gravidez é melhorada. Portanto, a invenção refere-se também a um método para melhorar a taxa de gravidez, compreendendo administrar uma composição compreendendo mio-inositol e D-quiro-inositol em uma razão em peso entre 1: 1 a 9: 1, respectivamente, a um paciente fêmea que sofre síndrome do ovário policístico. Todas as modalidades preferidas do método para aumentar a implantação do embrião também são aplicadas ao método para prevenir insuficiência de implantação do embrião e a um método para melhorar a taxa de gravidez.

[0029] Em uma modalidade preferida do método para melhorar a taxa de gravidez, a composição compreendendo mio-inositol e D-quiro-Inositol em uma relação em peso entre 1: 1 a 9: 1, respectivamente, não compreende ácido fólico.

[0030] A “taxa de gravidez melhorada” é pretendida para incluir um resultado de gravidez positivo ou sobrevivência perinatal melhorada ou viabilidade geral após inseminação artificial com sémen processado ou inseminação natural ou após transplante de embriões frescos ou congelados ou de outra forma preservados. A taxa de gravidez pode ser definida de várias maneiras, em um exemplo não limitativo ilustrativo pode ser baseada no movimento cardíaco fetal observado no exame ultrassônico. Em uma modalidade preferida, a taxa de gravidez é aumentada em pelo menos 5%, pelo menos 10%, pelo menos 20%, pelo menos 30%, pelo menos 40%, pelo menos 50%, pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 80%, pelo menos 90%, pelo menos 100%, pelo menos 110%, pelo menos 120%, pelo menos 130%,

pelo menos 140%, pelo menos 150%, pelo menos 160%, pelo menos 170%, pelo menos 180% ou mais. Em uma modalidade mais preferida, o método da invenção refere-se a um método para melhorar a taxa de gravidez em pelo menos 50%.

[0031] Em outra modalidade preferida, o método da invenção refere-se a um método para melhorar a taxa de gravidez como uma consequência de IVF.

[0032] De acordo com o método da invenção, a composição deve ser administrada a um paciente feminino que sofre síndrome do ovário policístico.

[0033] O termo "paciente feminino" refere-se a um mamífero fêmea e inclui, mas não está limitado à Ordem De denta, tais como camundongos; Ordem Logomorfa, tal como coelhos; mais particularmente a ordem Carnívora, incluindo felinos (gatos) e caninos (cães); ainda mais particularmente a ordem Artiodactyla, Bovinos (Vacas) e suínos (porcos); e a ordem Perissodactyla, incluindo equinas (cavalos); e mais particularmente a Ordem dos Primatas, Ceboides e Simoides (macacos) e antropoides (humanos e símios). Os mamíferos de modalidades preferidas são humanos.

[0034] O termo "síndrome do ovário policístico", conforme aqui utilizado, refere-se a um problema de saúde comum causado por um desequilíbrio de hormônios reprodutivos. Sinais e sintomas de PCOS incluem períodos irregulares ou não menstruais, períodos pesados, corpo em excesso e cabelo facial, acne, dor pélvica, dificuldade de ficar grávida, e emplastros de pele espessa, mais escura e veludo. As condições associadas incluem diabetes tipo 2, obesidade, apneia obstrutiva do sono, doença cardíaca, distúrbios de humor, e câncer endometrial.

[0035] Em uma modalidade preferida, o paciente feminino está em idade reprodutiva, entre menarque e menopausa. Em outra modalidade preferida, o paciente feminino é tratado para estimulação ovariana e produção de oócito. Em outra modalidade preferida, o paciente feminino é um paciente feminino humano. Em outra modalidade preferida, o paciente fêmea humano exibe uma BMI abaixo de 30 kg/m2, portanto, o paciente feminino não apresenta obesidade. Em outra modalidade preferida, o paciente feminino é tratado com ácido fólico.

[0036] Em outra modalidade preferida, o paciente feminino é submetido a um tratamento de estimulação do ovário após a administração da composição de acordo com o método da invenção.

[0037] “Tratamento de estimulação do ovário”, conforme aqui utilizado, refere-se ao uso de fármacos para estimular o crescimento de um ou mais folículos. Diferentes fármacos podem ser usados, tais como Citrato de Clomifeno, Gonadotropinas (FSH e LH) ou Gonadotropinas Corionônicas Humanas (hCG). Em uma modalidade preferida, o tratamento de estimulação de ovário é antagonista de hormônio de liberação de gonadotropina e FSH.

[0038] A composição usada no método da invenção compreende mio-inositol e D-quiro-Inositol em uma relação em peso entre 1: 1 a 9: 1, respectivamente. A presente invenção abrange todas as razões possíveis dentro da faixa de 1: 1 a 9: 1.

[0039] A “composição”, conforme usada na presente invenção, refere-se a qualquer composição de matéria que compreende os componentes da invenção, isto é, mio-inositol e D-quiro-inositol. Será entendido que a composição pode ser formulada como um único componente ou, alternativamente, pode ser fornecida como formulações separadas que podem ser combinadas para a sua administração conjunta. As composições da invenção também podem ser fornecidas como um kit de partes em que cada um dos componentes é formulado separadamente, mas embalado em um único recipiente. A expressão composição, de acordo com a invenção, inclui todos os tipos de composições sólidas, semissólidas e fluidas. O termo composição também inclui uma composição nutricional e uma nutracêutica.

[0040] O termo "composição nutricional" da presente invenção refere-se ao alimento que, independentemente do fornecimento de nutrientes ao paciente, produz um efeito benéfico a uma ou mais funções do organismo, proporcionando melhor saúde e bem estar. Consequentemente, tal composição nutricional pode ser usada para a prevenção e/ou tratamento de uma doença ou um fator que causa doença ou em um método da invenção. Portanto, o termo "composição nutricional" da presente invenção pode ser usado como um sinônimo para alimento ou alimento funcional para alimentos médicos específicos ou finalidades nutricionais. Composição nutricional tem aparência similar a um alimento convencional e é consumida como parte de uma dieta normal.

[0041] Por "nutracêutico", uma palavra derivada de nutrição e farmacêutica, significa um produto feito de um alimento, mas pode ser encontrada em forma de pílula, pós e outras formas de dosagem não usualmente associadas com alimento e tendo propriedades benéficas para o tratamento e/ou prevenção de doenças.

[0042] “Mio-inositol”, MI, nomes anteriores meso-inositol ou i-inositol, ou cis-1,2,5-trans-4,6- ciclohexanohexol, como aqui usado, refere-se à forma mais amplamente esteroisômero de inositol em natureza.

[0043] “D-quiro-inositol”, DCI, 1D-quiro- Inositol, como aqui usado, refere-se a cis-1,2,4-trans- 3,5,6-ciclohexanohexol 1D-1,2,4/3,5,6-ciclohexanohexol, um componente de um inositol fosfoglicano, que aumenta a forma de trabalhos de insulina no corpo.

[0044] Em uma modalidade preferida, a composição a ser administrada de acordo com o método para aumentar a taxa de implantação do embrião compreende mio- inositol: D-quiroinositol em uma razão em peso entre 1: 1 a 3: 1, mais preferivelmente 1: 1, 1,5: 1, 2: 1, 2,5: 1 ou 3:

1. Em outra modalidade referida, o mio-inositol: D- quiroinositol está em uma razão em peso entre 3: 1 a 5: 1, mais preferivelmente 3: 1, 3,5: 1, 4: 1, 4,5: 1 ou 5: 1. Em outra modalidade referida, o mio-inositol: D-quiroinositol está em uma faixa de razão em peso entre 5: 1 a 7: 1, mais preferivelmente 5: 1, 5,5: 1, 6: 1, 6,5: 1 ou 7: 1. Em outra modalidade referida, o mio-inositol: D-quiroinositol está em uma razão em peso entre 7: 1 e 9: 1, mais preferivelmente 7: 1, 7,5: 1, 8: 1, 8,5: 1 ou 9: 1.

[0045] Em outra modalidade preferida, o mio- inositol: D-quiroinositol está em uma faixa de razão em peso entre 2: 1 a 5: 1, mais preferivelmente entre 2: 1,

2,5: 1, 3: 1, 3,5: 1, 4: 1, 4,5: 1 e 5: 1. Em outra modalidade preferida, a razão em peso de mio-inositol: D- quiroinositol é de 3,1: 1, 3,2: 1, 3,3: 1, 3,4: 1, 3,5: 1, 3,6: 1, 3,7: 1, 3,8: 1 ou 3,9: 1. Em uma modalidade mais preferida, a razão em peso de mio-inositol: D-quiroinositol é 3,66: 1.

[0046] Em outra modalidade preferida, a composição a ser administrada de acordo com os métodos da invenção consiste em mio-inositol e D-quiro-Inositol em uma relação em peso entre 1: 1 a 9: 1, respectivamente como os princípios ativos.

[0047] O “princípio ativo ou ingrediente ativo”, como aqui usado, refere-se a fármacos ou produtos químicos em uma preparação farmacêutica que exercem um efeito farmacologicamente, não incluindo o excipiente farmacêutico ou veículo.

[0048] Como a pessoa versada na técnica pode entender a razão em peso desejável de mio-inositol: D- quiroinositol pode ser obtida com diferentes quantidades de mio-inositol e D-quiroinositol, todas as quais englobam na presente invenção. Em uma modalidade preferida do método da invenção, o conteúdo de mio-inositol e D-quiro-Inositol na composição é de 550 mg de mio-inositol e 150 mg de D-quiro- Inositol ou 1100 mg de mio-inositol e 300 mg de D-quiro- Inositol. Em outra modalidade preferida, o conteúdo de mio- inositol está entre 1000-2000 mg e o conteúdo de D-quiro- inositol está entre 300-500 mg.

[0049] Em outra modalidade preferida, a composição a ser administrada de acordo com os métodos da invenção compreende entre 1000 mg e 2.000 mg de mio-

inositol. Em outra modalidade preferida, a composição a ser administrada de acordo com os métodos da invenção compreende entre 300 mg e 500 mg de D-quiro-Inositol. Em outra modalidade preferida, os conteúdos de mio-inositol e D-quiro-Inositol na composição são 1000 mg de mio-inositol e 150 mg de D-quiro-Inositol. Em outra modalidade preferida, os conteúdos de mio-inositol e D-quiro-Inositol na composição são 2.000 mg de mio-inositol e 300 mg de D- quiro-Inositol.

[0050] A composição a ser administrada no método de acordo com a invenção pode estar na forma de uma composição farmacêutica compreendendo mio-inositol: D- quiroinositol em uma proporção em peso entre 1: 1 a 9: 1, respectivamente formulada com excipientes e/ou veículos farmaceuticamente aceitáveis para obter uma composição farmacêutica.

[0051] A “Composição Farmacêutica”, como aqui usada, refere-se a composições e entidades moleculares que são fisiologicamente toleráveis e não produzem tipicamente uma reação alérgica ou uma reação desfavorável similar como distúrbios gástricos, vertigem e semelhantes, quando administrados a um ser humano ou animal.

[0052] O termo "excipiente ou veículo" refere- se a um veículo, diluente ou adjuvante que é administrado com o ingrediente ativo. De preferência, o termo "farmaceuticamente aceitável" significa que é aprovado por uma agência reguladora de um estado ou governo federal e/ou é incluído na farmacopéia dos US e/ou outra farmacopéia geralmente reconhecida para uso em animais, e mais particularmente em seres humanos.

[0053] Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem, por exemplo, água, soluções salinas, álcool, óleos incluindo aqueles de origem petróleo, animal, vegetal ou sintética, tais como óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de girassol, óleo de gergelim e similares; polietileno glicóis, gelatina, lactose, amilose, estearato de magnésio, talco, tensoativos, ácido silícico, parafina viscosa, glicerina, óleo de perfume, monoglicerídeos e diglicerídeos de ácidos graxos, ésteres de ácido graxo petroetrais, hidroximetil celulose, polivinilpirrolidona e similares; softisan, ceras, como cera amarela de trevo de abelhas, lecitinas tais como lecitina de girassol,.

[0054] As composições nutritivas ou nutracêuticas usadas no método da invenção podem ser formuladas com os excipientes e adjuvantes usuais para composições orais ou suplementos alimentares, tais como e não-limitados, componentes graxos, componentes aquosos, umectantes, conservantes, agentes de texturização, flavorizantes, antioxidantes e pigmentos comuns no setor alimentar.

[0055] As composições compreendendo mio- inositol: D-quiroinositol em uma proporção em peso variam entre 1: 1 a 9: 1, respectivamente, ou as composições farmacêuticas podem ocorrer em qualquer forma farmacêutica de administração considerada apropriada para a via de administração selecionada, por exemplo, por administração sistémica (p.ex. intravenosa, subcutânea, injeção intramuscular), oral, parenteral ou tópica, para a qual irá incluir os excipientes farmaceuticamente aceitáveis necessários para a formulação do método desejado de administração. Uma via de administração preferida é oral. Em outra modalidade preferida, a via de administração é vaginal. Adicionalmente, também é possível administrar a composição da invenção como definida acima, intranasalmente ou sublingualmente que permite administração sistémica por um modo de administração não agressivo. Além disso, é possível administrar a composição através de administração vaginal. Formas de administração preferidas são supositórios vaginais, comprimidos vaginais, ovula vaginal, anéis vaginais ou preparações vaginais semissólidas, tais como unguentos, cremes ou géis.

[0056] Em casos diferentes de administração intravenosa, a composição pode conter pequenas quantidades de agentes umectantes ou emulsificantes, ou agentes de tamponamento de pH. A composição pode ser uma solução líquida, suspensão, emulsão, gel, polímero ou formulação de libertação prolongada. A composição pode ser formulada com aglutinantes e veículos tradicionais, como seria conhecido na técnica.As formulações podem incluir veículos padrões tais como graus farmacêuticos de manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarídeo de sódio, celulose, carbonato de magnésio, etc., veículos inertes tendo funcionalidade bem estabelecida na fabricação de produtos farmacêuticos. Vários sistemas de distribuição são conhecidos e podem ser usados para administrar uma composição da presente invenção incluindo encapsulação em lipossomas, micropartículas, microcápsulas e semelhantes.

[0057] Quando necessário, a composição é compreendida em uma composição que também inclui um agente solubilizante e um anestésico local para melhorar qualquer dor no local da injeção. Geralmente, os ingredientes são fornecidos separadamente ou misturados juntos em forma de dosagem unitária, por exemplo, como um pó liofilizado seco ou concentrado livre de água em um recipiente hermeticamente vedado tal como ampola ou sachê indicando a quantidade de agente ativo. Onde a composição deve ser administrada por infusão, ela pode ser distribuída com uma garrafa de infusão contendo água de grau farmacêutico estéril ou solução salina. Onde a composição é administrada por injeção, uma ampola de água estéril para injeção ou solução salina pode ser fornecida de modo que os ingredientes possam ser misturados antes da administração.

[0058] Formas de dosagem sólidas para administração oral podem incluir cápsulas convencionais, cápsulas de liberação prolongada, comprimidos convencionais, comprimidos de liberação prolongada, comprimidos de liberação modificada, comprimidos mastigáveis, comprimidos sublingual, comprimidos efervescentes, pílulas, suspensões, pós, grânulos e géis. Nessas formas de dosagem sólidas, os compostos ativos podem ser misturados com pelo menos um excipiente inerte tal como sacarose, lactose ou amido. Tais formas de dosagem também podem compreender, como na prática normal, outras substâncias que não diluentes inertes, por exemplo, agentes lubrificantes tais como estearato de magnésio. No caso de cápsulas, comprimidos, comprimidos e pílulas efervescentes, as formas de dosagem também podem compreender agentes de tamponamento. Comprimidos e pílulas podem ser preparados com revestimentos entéricos. Além disso, formas de dosagem para administração oral da composição nutricional ou nutracêutico usadas no método da invenção podem estar na forma de bebidas nutricionais, pudins, confeitos (isto é, doces), sorvete, confeitos congelados, ou alimento extrudado não cozido. O suplemento nutricional pode ser formulado em um lanche a ser tomado como parte de uma dieta.

[0059] Formas de dosagem líquidas para administração oral podem incluir emulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis contendo diluentes inertes comumente usados na técnica, tal como água. Essas composições também podem compreender adjuvantes tais como agentes umectantes, agentes emulsificantes e de suspensão, e agentes adoçantes, agentes aromatizantes e perfumantes.

[0060] Preparações injetáveis, por exemplo, suspensões aquosas ou oleaginosas, injetáveis estéreis podem ser formuladas de acordo com a técnica conhecida utilizando agentes dispersantes adequados, agentes umectantes e/ou agentes de suspensão. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser usados são água, solução de Ringer e solução isotônica de cloreto de sódio. Os óleos estéreis são também convencionalmente usados como solventes ou meios de suspensão.

[0061] Para administração tópica, a composição da invenção pode ser formulada como cremes, géis, loções, líquidos, pomadas, soluções de spray, dispersões, barras sólidas, emulsões, microemulsões e similares que podem ser formuladas de acordo com métodos convencionais que usam excipientes adequados, tais como, por exemplo,

emulsificantes, tensoativos, agentes espessantes, agentes corantes e combinações de dois ou mais dos mesmos.

[0062] Adicionalmente, a composição da invenção como definida acima, ou uma composição farmaceuticamente aceitável a ser usada de acordo com a presente invenção, pode ser administrada na forma de emplastros transdérmicos ou dispositivos de iontoforese e eletroporação. Em uma modalidade, a composição da invenção é administrada como um emplastro transdérmico, por exemplo, na forma de emplastro transdérmico de libertação prolongada. Os emplastros transdérmicos adequados são conhecidos na técnica.

[0063] Vários sistemas de distribuição de fármacos são conhecidos e podem ser usados para administrar a composição da invenção, incluindo, por exemplo, encapsulação em lipossomas, microbolhas, emulsões, micropartículas, microcápsulas e similares. A dosagem requerida pode ser administrada como uma única unidade ou em uma forma de libertação prolongada.

[0064] Formas de liberação sustentável e materiais apropriados e métodos para sua preparação são descritos, por exemplo, em " Modified-Release Drug Delivery Technology", Rathbone, M. J. Hadgraft, J. e Roberts, M. S. (eds.), Marcel Dekker, Inc., New York (2002), "Handbook of Pharmaceutical Controlled Release Technology", Wise, D. L. (ed.), Marcel Dekker, Inc. New York, (2000). Em uma modalidade da invenção, a forma oralmente administrável de uma composição a ser usada de acordo com a invenção está em forma de libertação prolongada que compreende ainda pelo menos um revestimento ou matriz. A matriz de revestimento ou liberação prolongada inclui, sem limitação, polímeros naturais, ceras semissintéticas ou sintéticas insolúveis em água, modificadas, graxas, álcoois graxos, ácidos graxos, plastificantes naturais semissintéticos ou sintéticos, ou uma combinação de dois ou mais dos mesmos. Os revestimentos entéricos podem ser aplicados usando processos convencionais conhecidos por especialistas na técnica, como descrito em, por exemplo, Johnson, J L, " Pharmaceutical tablet coating", Coatings Technology Handbook (Second Edition), Satas, D. and Tracton, A. A. (eds), Marcel Dekker, Inc. New York, (2001), Carstensen, T., "Coating Tablets in Advanced Pharmaceutical Solids", Swarbrick, J. (ed.), Marcel Dekker, Inc. New York (2001), 455-468.

[0065] Em uma modalidade preferida, a composição usada no método da invenção é em forma de dosagem sólida para administração oral.

[0066] Em uma modalidade mais preferida, a composição a ser usada no método da invenção pode estar na forma de pós, grânulos, granulados, sachês, comprimidos, cápsulas, comprimidos de efervescência, comprimidos mastigáveis, pílulas, cápsulas, comprimidos de liberação imediata e comprimidos de liberação modificada, bem como formulações fluidas ou líquidas, tais como, por exemplo, soluções, suspensões, emulsões, dispersões e misturas. Além disso, a composição pode estar na forma de pós, pós dispersíveis ou grânulos adequados para a preparação de uma suspensão aquosa pela adição de um meio líquido, tal como, por exemplo, um meio aquoso. Em uma modalidade ainda mais preferida, a composição a ser usada no método da invenção está na forma de uma cápsula, mais particularmente, em uma cápsula macia.

[0067] O termo "cápsula macia" é bem conhecido na técnica e refere-se a uma forma de dosagem sólida de unidade única, consistindo em um enchimento líquido ou semissólido envolvido por um invólucro externo elástico hermeticamente vedado em uma peça. A cápsula tem um invólucro de cápsula macia, em oposição a cápsulas duras que são feitas de um envoltório rígido. Dependendo do polímero que forma a casca, eles podem ser divididos em duas categorias, a saber, cápsulas de gelatina mole ou cápsulas macias não gelatina

[0068] Um invólucro de cápsula macia é geralmente feito de gelatina, água e plastificante em várias misturas que conferem elasticidade e maciez às paredes (casca). As cápsulas macias são geralmente formadas em uma única peça, em oposição a cápsulas duras que são feitas de uma casca em duas peças que se encaixam juntas.

[0069] Em uma modalidade preferida, a cápsula macia compreende uma casca de gelatina.

[0070] Em uma modalidade, o invólucro de cápsula macia compreende gelatina e um plastificante selecionado do grupo consistindo em glicerol, sorbitol, propileno glicol, polietileno glicol, sebacato de dibutila, ftalato de dietila, ftalato de dimetila, triacetina, citrato de tributila, citrato de trietila e misturas dos mesmos; de preferência, um plastificante selecionado do grupo consistindo em glicerol, sorbitol e misturas dos mesmos.

[0071] As gelatinas usadas para a preparação de cápsulas macias são aquelas aprovadas por autoridades locais para uso farmacêutico ou nutricional. Estas gelatinas são principalmente de dois tipos diferentes ou alcalinos (tipo B) ou ácido (tipo A) com intensidade de gel média (afloramento médio, tal como afloramento de 150-200). Ambos os tipos podem ser usados em combinação ou separadamente. Preferencialmente, usa-se uma combinação de gelatina tipo a e gelatina tipo B. Exemplos de gelatinas do tipo B são gelatinas ósseas limados e gelatina de couro limado. Exemplos de gelatinas do tipo A são gelatina de pele de porco, gelatina de couro de ácido e gelatina de peixe.

[0072] Em uma modalidade, o invólucro de cápsula macia compreende ainda um agente de opacificação farmaceuticamente aceitável e/ou um agente de coloração farmaceuticamente aceitável. Os agentes opacificantes são adicionados ao invólucro de cápsula macia, a fim de tornar o envoltório opaco e, assim, proteger o enchimento de cápsulas mole, isto é, a composição farmacêutica, a partir da luz. Agentes opacificantes adequados são conhecidos na técnica e incluem dióxido de titânio, talco, e semelhantes. Agentes corantes são adicionados ao invólucro de cápsula macia para dar ao envoltório a cor desejada. Agentes corantes adequados são conhecidos na técnica e incluem Amarelo solar FCF (E-110), índigo carmim (E-132), eritrosina (E-127), amarelo de quinolina (E-104), óxidos de ferro E-172 amarelo ou marrom, dióxido de titânio E-171, e semelhantes.

[0073] Em outra modalidade, a composição a ser usada de acordo com a invenção compreende ainda cálcio ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, preferivelmente íons cálcio (Ca2+). Cálcio e derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos se referem a qualquer fonte farmaceuticamente aceitável de íons cálcio ou cálcio, como sais de cálcio farmaceuticamente aceitáveis, hidróxido de cálcio e hidroxiapatita. Exemplos dos referidos sais de cálcio farmaceuticamente aceitáveis são carbonato de cálcio, cloreto, cloreto hexaidratado, citrato, formiato, glicinato, bisglicinato, glicoheptonato, gluconato, gluconolactato, glutamato, glicerofosfato, hidrogenofosfato, lactato, lactobionato, lactofosfato, levulato, oleato, fosfato monobásico ou tribásico, pidolato, sulfato. De preferência, o íon cálcio ou cálcio é fornecido como glicinato de cálcio, bisglicinato de cálcio, hidróxido de cálcio ou suas misturas. Mais preferivelmente, o íon cálcio ou cálcio é fornecido como glicinato de cálcio, bisglicinato de cálcio, ou misturas dos mesmos.

[0074] Em uma outra modalidade, a composição da invenção compreende ainda ferro ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo; vitamina B12; vitamina B9 (também conhecida como ácido fólico ou folato); vitamina D, ácido levóxico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e/ou ácidos graxos insaturados essenciais ou suas misturas.

[0075] Ferro e seus derivados se referem a qualquer fonte farmaceuticamente aceitável de ferro, tais como íons de ferro (Fe2+ e/ou Fe3+), que podem ser providos como sais de ferro farmaceuticamente aceitáveis; e ferro elementar, que pode ser fornecido como uma metaloproteína ou como um complexo de coordenação, em que o ferro (Fe (III) ou Fe (II)) é coordenado por centros de nitrogénio, oxigénio ou enxofre que pertencem a resíduos de aminoácidos de uma proteína ou outro composto orgânico farmaceuticamente aceitável. Exemplos dos ditos sais de ferro farmaceuticamente aceitáveis são sais ferrosos e sais férricos, de preferência tais como citrato de amónio férrico, fosfato férrico, pirofosfato férrico, ferritina, ferrocolinato, ascorbato ferroso, aspartato ferroso, cloreto ferroso, sulfato ferroso, tartarato ferroso, fumarato ferroso, gluconato ferroso, glueptato ferroso, sulfato de glicina ferroso, lactato ferroso, oxalato ferroso e succinato ferroso. Exemplos de tais metaloproteínas de ferro ou complexos de coordenação são complexos de glicinato de ferro, complexo de glicose de ferro, complexo de frutose de ferro, complexo de poliglicose de ferro, e complexo de sacarose de ferro.

[0076] Para uso na presente invenção, a composição está presente é administrada em uma quantidade eficaz.

[0077] O termo quantidade "eficaz" ou uma "quantidade terapeuticamente eficaz" de um fármaco ou agente farmacologicamente ativo significa uma quantidade não tóxica mas suficiente do fármaco ou agente para fornecer o efeito desejado.

[0078] Mesmo que as necessidades individuais variem, a determinação de faixas ótimas para quantidades efetivas da composição da invenção pertence à experiência comum daqueles especialistas na técnica. Em geral, a dosagem necessária para fornecer uma quantidade eficaz de tal composto, que pode ser ajustada por um versado na técnica, variará dependendo da idade, saúde, facilidade, sexo, dieta, peso, frequência de tratamento e natureza e extensão de deterioração ou doença, condição médica do paciente, via de administração, considerações farmacológicas tais como atividade, eficácia, farmacocinética e perfil toxicologia da composição particular usada, se utilizando uma distribuição de fármaco do sistema, e se o composto for administrado como parte de uma combinação de fármacos.

[0079] A quantidade eficaz da composição da invenção pode variar dentro de uma ampla faixa e, em geral, variará dependendo das circunstâncias particulares de aplicação, duração da exposição e outras considerações.

[0080] Em uma modalidade preferida, se a composição contém 550 mg de mio-inositol e 150 mg de D- quiro-Inositol e o paciente fêmea é um ser humano então ele é administrado duas vezes por dia, e em que se a composição contém 1.100 mg de mio-inositol e 300 mg de D-quiro- Inositol e o paciente feminino é um humano, então a composição é administrada uma vez por dia.

[0081] Em uma modalidade preferida dos métodos da invenção, a composição é administrada pelo menos 12 semanas. Usos médicos

[0082] Em outro aspecto, a invenção refere-se a uma composição que compreende mio-inositol e D-quiro- Inositol em uma proporção em peso entre 1: 1 a 9: 1, respectivamente, para uso no tratamento ou prevenção de síndrome do ovário policístico em um paciente feminino (primeiro uso médico).

[0083] Alternativamente, a invenção refere-se a um método para tratamento ou prevenção de síndrome de ovário policístico, compreendendo a administração de uma composição compreendendo mio-inositol e D-quiro-Inositol em uma proporção em peso entre 1: 1 a 9: 1, respectivamente, a um paciente feminino em necessidade de tratamento.

[0084] Alternativamente, a invenção refere-se a uma composição compreendendo mio-inositol e D-quiro- Inositol em uma proporção em peso entre 1: 1 a 9: 1, respectivamente, para a preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de síndrome do ovário policístico em um paciente feminino.

[0085] Em outro aspecto, a invenção refere-se a uma composição que compreende mio-inositol e D-quiro- Inositol em uma proporção em peso entre 1: 1 a 9: 1, respectivamente, para uso no tratamento ou prevenção de infertilidade em um paciente fêmea que sofre síndrome do ovário policístico (segundo uso médico).

[0086] Alternativamente, a invenção refere-se a um método para tratamento ou prevenção de infertilidade de um paciente fêmea que sofre síndrome do ovário policístico que compreende a administração de uma composição compreendendo mio-inositol e D-quiro-Inositol em uma proporção em peso entre 1: 1 a 9: 1, respectivamente, a um paciente feminino em necessidade de tratamento.

[0087] Alternativamente, a invenção refere-se a uma composição compreendendo mio-inositol e D-quiro- Inositol em uma proporção em peso entre 1: 1 a 9: 1,

respectivamente, para a preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de infertilidade em um paciente fêmea que sofre síndrome do ovário policístico.

[0088] “Infertilidade”, conforme aqui usada, refere-se à incapacidade de uma mulher de reproduzir por meios naturais. Particularmente, é uma doença do sistema reprodutivo definido pela insuficiência de se conseguir uma gravidez clínica após 12 meses ou mais de intercurso sexual não protegido regular (e não existe outra razão, tal como a amamentação ou amenorreia pós-parto). A infertilidade pode ser produzida por várias razões. Em uma modalidade preferida, o paciente feminino a ser tratado mostra a falha na implantação do embrião.

[0089] Em um outro aspecto, a invenção refere- se a uma composição que compreende mio-inositol e D-quiro- Inositol em uma proporção em peso entre 1: 1 a 9: 1, respectivamente, para uso na prevenção ou redução do risco de síndrome de hiperestimulação do ovário em um paciente feminino que sofre síndrome do ovário policístico e submetida ao tratamento de estimulação do ovário (terceiro uso médico).

[0090] Alternativamente, a invenção refere-se ao uso de uma composição compreendendo mio-inositol e D- quiro-Inositol em uma proporção em peso entre 1: 1 a 9: 1, respectivamente na preparação de um medicamento para prevenir ou reduzir o risco de síndrome de hiperestimulação ovariana em um paciente fêmea que sofre síndrome do ovário policístico e submetida ao tratamento de estimulação do ovário.

[0091] Alternativamente, a invenção refere-se a um método para prevenir ou reduzir o risco de síndrome de hiperestimulação ovariana em um paciente fêmea que sofre síndrome de ovário policístico e submetida a tratamento de estimulação de ovário, o método compreendendo a administração de uma composição compreendendo mio-inositol e D-quiro-Inositol em uma relação em peso entre 1: 1 a 9: 1, respectivamente para o paciente em necessidade do mesmo.

[0092] “Síndrome de hiperestimulação do ovário”, ou OHSS, como aqui usado, refere-se a uma condição médica que pode ocorrer em algumas mulheres que tomam a medicação de fertilidade para estimular o crescimento do ovo. O OHSS tem sido caracterizado pela presença de múltiplos cistos de luteinização dentro dos ova levando à ampliação de ovário e complicações secundárias. A característica central de OHSS clinicamente significante é o desenvolvimento de hiperpermeabilidade vascular e o deslocamento resultante de fluidos para o interior do terceiro espaço. A síndrome de hiperestimulação do ovário é particularmente associada com a injeção de um hormônio denominado gonadotropina coriônica humana (hCG) que é usada para induzir a maturação final do oócito e/ou desencadear a liberação do oócito. O risco é ainda aumentado por doses múltiplas de hCG após a ovulação e se o procedimento resultar em gravidez.

[0093] Em uma modalidade preferida, o paciente fêmea é submetido a um tratamento de estimulação do ovário, mais preferivelmente antes dos usos médicos da invenção. Em uma modalidade mais preferida, o tratamento de estimulação do ovário é Antagonista do hormônio que libera gonadotropina e/ou FSH.

[0094] Como aqui usado, os termos "tratar", "tratamento" ou "tratamento de" referem-se à redução do potencial de uma certa doença ou distúrbio, a redução da ocorrência de uma certa doença ou distúrbio, e/ou uma redução na gravidade de uma certa doença ou distúrbio, de preferência, até um ponto em que o paciente não tem mais desconforto e/ou função alterada devido ao mesmo. Por exemplo, “tratar” pode se referir à capacidade de uma composição da invenção quando administrada a um paciente, para evitar que ocorra uma certa doença ou distúrbio ou para aliviar uma certa doença, sinais ou causas. “Tratar” também se refere a mitigar ou diminuir pelo menos um sintoma clínico e/ou inibição ou retardo na progressão da condição e/ou prevenção ou retardo do início de uma doença ou doença. Assim, os termos "tratar", "tratamento" ou "tratamento de" (ou termos gramaticalmente equivalentes) referem-se a regimes de tratamento profilático e terapêutico. Particularmente, “tratamento”, como usado aqui, refere-se à administração de uma composição de acordo com a invenção ou de uma composição farmacêutica de acordo com a invenção a um paciente feminino sofrendo de síndrome do ovário policístico incluindo a administração em um estágio inicial ou precoce de uma doença, em que o objetivo é prevenir ou retardar (diminuir) uma mudança ou distúrbio fisiológico indesejado.

[0095] A presente invenção fornece métodos e composições que fornecem geralmente um benefício terapêutico ou resultados clínicos desejados. Um benefício terapêutico não é necessariamente uma cura para uma doença ou distúrbio em particular, mas, ao invés disso, abrange um resultado que, mais tipicamente, inclui alívio da doença ou distúrbio ou sobrevivência aumentada, eliminação da doença ou distúrbio, redução ou alívio de um sintoma associado com a doença ou distúrbio, prevenção ou alívio de uma doença, distúrbio ou condição secundária resultante da ocorrência de uma doença ou distúrbio primário, diminuição do grau de doença, estado estabilizado (isto é, não piora), retardo ou redução da progressão da doença, melhora ou paliação do estado da doença, e remissão (se parcial ou total), seja detectável ou não detectável e/ou prevenção da doença ou distúrbio. O tratamento também significa prolongar a sobrevivência em comparação com a sobrevivência esperada se não receber o tratamento. Em uma modalidade preferida, o termo tratamento refere-se ao alívio de pelo menos um sintoma da doença selecionada do grupo que consiste de, infertilidade, resistência à insulina, hirsutismo, alopecia, acne, sobrepeso. Em outra modalidade preferida, o termo abrange o alívio de dois ou mais sintomas de PCOS.

[0096] O termo "prevenção", sem prevenção ou prevenção de doenças, como aqui usado, refere-se à administração de uma composição de acordo com a invenção ou de uma composição farmacêutica de acordo com a invenção a um paciente feminino que não foi diagnosticado como possivelmente tendo síndrome do ovário policístico, ou síndrome de hiperestimulação do ovário no momento da administração, mas que seria normalmente esperado desenvolver a referida doença ou estar em risco aumentado para a referida doença. A prevenção pretende evitar a aparência da referida doença. A prevenção pode ser completa (por exemplo, a ausência total de uma doença). A prevenção também pode ser parcial, tal que, por exemplo, a ocorrência de uma doença em um paciente é menor do que aquela que teria ocorrido sem a administração da combinação ou composição da presente invenção. A prevenção também se refere à suscetibilidade reduzida a uma condição clínica. A prevenção também inclui a redução do risco de sofrer a doença. Os termos "composição", "mio-inositol", “D- quiroinositol” e suas modalidades foram previamente descritos e são igualmente aplicáveis a este aspecto da invenção.

[0097] Em uma modalidade preferida dos usos médicos da invenção, a composição compreende mio-inositol: D-quiroinositol em uma razão em peso entre 1: 1 a 3: 1, mais preferivelmente 1: 1, 1,5: 1, 2: 1, 2,5: 1 ou 3: 1. Em outra modalidade referida, o mio-inositol: D-quiroinositol está em uma razão em peso entre 3: 1 a 5: 1, mais preferivelmente 3: 1, 3,5: 1, 4: 1, 4,5: 1 ou 5: 1. Em outra modalidade referida, o mio-inositol: D-quiroinositol está em uma faixa de razão em peso entre 5: 1 a 7: 1, mais preferivelmente 5: 1, 5,5: 1, 6: 1, 6,5: 1 ou 7: 1. Em outra modalidade referida, o mio-inositol: D-quiroinositol está em uma razão em peso entre 7: 1 e 9: 1, mais preferivelmente 7: 1, 7,5: 1, 8: 1, 8,5: 1 ou 9: 1.

[0098] Em outra modalidade referida, o mio- inositol: D-quiroinositol está em uma faixa de razão em peso entre 2: 1 a 5: 1, mais preferivelmente entre 2: 1, 2,5: 1, 3: 1, 3,5: 1, 4: 1, 4,5: 1 e 5: 1. Em outra modalidade preferida, a razão em peso de mio-inositol: D-

quiroinositol é de 3,1: 1, 3,2: 1, 3,3: 1, 3,4: 1, 3,5: 1, 3,6: 1, 3,7: 1, 3,8: 1 ou 3,9: 1. Em uma modalidade mais preferida, a razão em peso de mio-inositol: D-quiroinositol é 3,66: 1.

[0099] Como a pessoa versado na técnica pode entender a razão em peso desejável de mio-inositol: D- quiroinositol pode ser obtida com diferentes quantidades de mio-inositol e D-quiroinositol, todas As quais englobam na presente invenção. Em uma modalidade preferida dos usos médicos da invenção, o conteúdo de mio-inositol e D -quiro- Inositol na composição são 550 mg de mio-inositol e 150 mg de D-quiro-inositol ou 1 100 mg de mio-inositol e 300 mg de D-quiro-Inositol.

[0100] Em outra modalidade preferida, a composição a ser administrada de acordo com os usos médicos da invenção compreende entre 1000 mg e 2.000 mg de mio- inositol. Em outra modalidade preferida, os conteúdos de mio-inositol e D-quiro-Inositol na composição são 1000 mg de mio-inositol e 150 mg de D-quiro-Inositol. Em outra modalidade preferida, os conteúdos de mio-inositol e D- quiro-Inositol na composição são 2.000 mg de mio-inositol e 300 mg de D-quiro-Inositol.

[0101] Em outra modalidade preferida, em que se a composição contém 550 mg de mio-inositol e 150 mg de D-quiro-Inositol e o paciente feminino é um ser humano então ele é administrado duas vezes por dia, e em que se a composição contém 1.100 mg de mio-inositol e 300 mg de D- quiro-Inositol e o paciente fêmea é um humano, então a composição é administrada uma vez por dia. Em uma modalidade preferida, a composição é administrada pelo menos 12 semanas.

[0102] Em uma modalidade preferida, a composição usada no método da invenção é em forma de dosagem sólida para administração oral.

[0103] Em uma modalidade mais preferida, a composição a ser usada no método da invenção pode estar na forma de pós, grânulos, granulados, sachês, comprimidos, cápsulas, comprimidos de efervescência, comprimidos mastigáveis, pílulas, cápsulas, comprimidos de liberação imediata e comprimidos de liberação modificada, bem como formulações fluidas ou líquidas, tais como, por exemplo, soluções, suspensões, emulsões, dispersões e misturas. Além disso, a composição pode estar na forma de pós, pós dispersíveis ou grânulos adequados para a preparação de uma suspensão aquosa pela adição de um meio líquido, tal como, por exemplo, um meio aquoso. Em uma modalidade ainda mais preferida, a composição a ser usada no método da invenção está na forma de uma cápsula, mais particularmente, em uma cápsula macia. Em uma modalidade preferida, a cápsula macia compreende uma casca de gelatina.

[0104] Em uma modalidade preferida dos usos médicos da invenção, a composição compreende ainda um composto adequado para o tratamento da síndrome do ovário policístico.

[0105] Os tratamentos mais prescritos tratam de manifestações específicas de PCOS e não tratam das causas subjacentes da doença. Compostos adequados para o tratamento da síndrome do ovário policístico, ou qualquer uma de suas manifestações, por exemplo, o excesso de androgênio e os sintomas associados (por exemplo, hirsutismo, acne) são comumente tratados com estrogênio- progestina, antiandrogênios, tratamentos antiacne e medicamentos de prescrição e depilatórios sobre-os para remover ou retardar o crescimento indesejado dos cabelos, tais como espironolactona, fluramina, finasterida ou eflorose. Adicionalmente, os problemas de anovulação e fertilidade são tratados com drogas de promoção de ovulação (por exemplo, cisofeno, letrozol, ou hormônio estimulante de folículo (FSH)). Outros tratamentos são prescritos para pacientes de PCOS tendo hipertensão (por exemplo, medicamentos anti-hipertensivos), hiperlipidemia (por exemplo, estatinas, outros agentes de redução de colesterol), e diabetes tipo resistência à insulina/tipo 2 (Por exemplo, metformina, outros medicamentos diabéticos).

[0106] Todos os termos e modalidades previamente descritos são igualmente aplicáveis a este aspecto da invenção. Cápsula macia e processo para a preparação

[0107] Em outro aspecto, a invenção refere-se a uma cápsula macia compreendendo: a) um invólucro de cápsula macia e b) uma composição farmacêutica compreendendo mio- inositol e D-quiro-Inositol em uma relação em peso entre 1: 1 a 9: 1, respectivamente.

[0108] Os termos "cápsulas macias", "composição farmacêutica", “mio-inositol”, “D-quiro- Inositol” e suas modalidades foram previamente descritos em relação ao método para aumentar implantação de embrião e são igualmente aplicáveis a este aspecto da invenção. Em uma modalidade preferida, a casca compreende ainda gelatina.

[0109] Em uma modalidade preferida, a composição compreende mio-inositol: D-quiroinositol em uma faixa de razão em peso entre 1: 1 a 3: 1, mais preferivelmente 1: 1, 1,5: 1, 2: 1, 2,5: 1 ou 3: 1. Em outra modalidade referida, o mio-inositol: D-quiroinositol está em uma faixa de razão em peso entre 3: 1 a 5: 1, mais preferivelmente 3: 1, 3,5: 1, 4: 1, 4,5: 1 ou 5: 1. Em outra modalidade referida, o mio-inositol: D-quiroinositol está em uma razão em peso entre 5: 1 a 7: 1, mais preferivelmente 5: 1, 5,5: 1, 6: 1, 6,5: 1 ou 7: 1. Em outra modalidade referida, o mio-inositol: D-quiroinositol está em uma faixa de razão em peso entre 7: 1 e 9: 1, mais preferivelmente 7: 1, 7,5: 1, 8: 1, 8,5: 1 ou 9: 1.

[0110] Em outra modalidade referida, o mio- inositol: D-quiroinositol está em uma faixa de razão em peso entre 2: 1 a 5: 1, mais preferivelmente entre 2: 1, 2,5: 1, 3: 1, 3,5: 1, 4: 1, 4,5: 1 e 5: 1. Em outra modalidade preferida, a razão em peso de mio-inositol: D- quiroinositol é de 3,1: 1, 3,2: 1, 3,3: 1, 3,4: 1, 3,5: 1, 3,6: 1, 3,7: 1, 3,8: 1 ou 3,9: 1. Em uma modalidade mais preferida, a razão em peso de mio-inositol: D-quiroinositol é 3,66: 1.

[0111] Como o versado na técnica pode entender a razão em peso desejável de mio-inositol: D-quiroinositol pode ser obtida com diferentes quantidades de mio-inositol e D-quiroinositol, todas As quais englobam na presente invenção. Em uma modalidade preferida, os conteúdos de mio- inositol e D-quiro-Inositol na composição são 550 mg de mio-inositol e 150 mg de D-quiro-Inositol ou 1100 mg de mio-inositol e 300 mg de D-quiro-Inositol.

[0112] Em outra modalidade preferida, a composição compreende entre 1000 mg e 2.000 mg de mio- inositol. Em outra modalidade preferida, a composição compreende entre 300 mg e 500 mg de D-quiro-Inositol. Em outra modalidade preferida, os conteúdos de mio-inositol e D-quiro-Inositol na composição são 1000 mg de mio-inositol e 150 mg de D-quiro-Inositol. Em outra modalidade preferida, os conteúdos de mio-inositol e D-quiro-Inositol na composição são 2.000 mg de mio-inositol e 300 mg de D- quiro-Inositol.

[0113] Em outro aspecto, a invenção refere-se a um processo para a preparação de uma cápsula macia de acordo com a invenção.

[0114] As cápsulas macias da presente invenção podem ser preparadas por qualquer processo de fabricação convencional conhecido na técnica para a preparação de cápsulas macias (conforme descrito, por exemplo, em Gurava reddy, R. et al., Int. J. Adv. Pharm. Gen. Res., 2013, 1, 20-29), tal como processo de placa, por um processo de matriz rotativa, matriz de movimento alternado ou máquina de accogel. Como um meio de exemplo não limitativo ilustrativo de preparação de cápsulas de gelatina, o processo de placa compreende colocar a folha de gelatina sobre uma placa de matriz contendo numerosos bolsos de matriz, aplicar vácuo para extrair a folha para os bolsos de matriz, encher as bolsas com líquido ou pasta, colocar uma outra folha de gelatina sobre as bolsas cheias, e intercalar sob uma prensa de matriz onde as cápsulas são formadas e cortadas. Como forma de exemplo não limitativo ilustrativo, no processo de matriz rotativa, a composição farmacêutica a ser encapsulada flui por gravidade e as folhas de gelatina são alimentadas sobre rolos contendo pequeno orifício revestido com a cavidade de matriz do rolo de matriz. Duas fitas de gelatina plasticizadas são alimentadas continuamente e simultaneamente com o enchimento líquido ou pasta entre os rolos do mecanismo de matriz rotativa onde a cápsula é preenchida simultaneamente, modelada, hermeticamente selada e cortada da fita de gelatina. A vedação da cápsula pode ser obtida por pressão mecânica nos rolos de matriz e no aquecimento (37-40C) das fitas pela cunha. Todos os termos e modalidades previamente descritos são igualmente aplicáveis a este aspecto da invenção.

[0115] Os seguintes exemplos ilustram a invenção e não devem ser considerados como limitativos da invenção. Exemplos Materiais e métodos Projeto de estudo

[0116] Este estudo foi um duplo cego, de braço duplo, Fase 2/Fase 3; teste clínico randomizado multicentro (RCT) com mascaramento quádruplo (participante, Provedor de Cuidados, Investigador e Assistente de Resultados). Este estudo foi conduzido em cinco sítios na Espanha de fevereiro De 2016 a abril De 2017 e foi realizado de acordo com a declaração De Helsinki e Boas diretrizes de prática clínica; é registrado em clinicaltrials.gov com o Identificador NCT03201601.

[0117] Para um teste de superioridade para testar que a taxa de gravidez é maior sob tratamento experimental, com o dobro da taxa de gravidez do que sob tratamento normal, assumindo uma taxa de gravidez de 30% sob tratamento de controle com uma potência estatística de 80% e um nível de significância de 5%, a amostra por grupo necessária foi de 30 pacientes por grupo. Isto é, para testar uma taxa de gravidez de 60% no grupo de tratamento (uma margem de 30%) e, portanto, a necessidade da amostra é de 30 pacientes por grupo. Pacientes

[0118] As mulheres com PCOS que foram planejamento para receber uma injeção de esperma Intracitoplásmica (ICSI) foram examinadas para possível inclusão de estudo e inscritas antes da recuperação de oócito e transferência de embrião (o período de recrutamento foi de fevereiro de 2016 a abril de 2017; o último paciente foi randomizado em 19 de abril de 2017). Os pacientes foram selecionados para elegibilidade e proporcionaram consentimento informado para a experiência clínica pretendida após o seu diagnóstico de PCOS foi confirmado.

[0119] Critérios de inclusão: O estudo englobou mulheres entre 18-40 anos de idade com PCOS De acordo com os critérios de rotterbarragem com BMI < 30 e FSH de Linha de Base < 10 IU/I Que estavam sendo submetidos A ICSI e concordaram livremente para participar no estudo e assinar o documento de consentimento informado. Todos os participantes foram requeridos para terem uma cavidade uterina normal.

Critérios de exclusão:

[0120] Contraindicações para ICSI, hiperplasia adrenal congénita, hiperprolactinemia, doença de tiróide, endometriose severa (estágio III ou IV), respondedor deficiente em tratamentos de fertilidade anteriores, baixas complacência e/ou expectativas de colaboração, e fator macho severo (Criptozooespérmico). Métodos

[0121] O experimento foi projetado para testar se o MYO/DCI (3,6: 1) foi um tratamento superior para o MYO/DCI (40: 1) para os parâmetros ICSI e para atingir a gravidez em Mulheres com PCOS sofrendo ICSI.

[0122] Sessenta pacientes foram randomizados para receber ou oral 550 mg de MYO + 150 mg de DCI Duas vezes diariamente (3,6: 1) (grupo de estudo -SG-) ou 550 mg de MYO + 13,8 mg de DCI duas vezes diariamente (40: 1) (grupo de controle -CG-) durante 12 semanas. O DCI e o MYO foram fornecidos pela Biosearch Life (Espanha). DCI foi obtido a partir de Ceratonia siliqua L. (Caronsitol®), Os dois tratamentos foram administrados em cápsulas de gelatina mole que tinham a mesma aparência sem qualquer referência aos seus conteúdos, de modo que nem os voluntários nem os pesquisadores do estudo saberão o grupo ao qual eles pertençam. Cada participante consumiu duas cápsulas de cada tratamento diariamente, na manhã e na noite, sem qualquer restrição em sua dieta nem seus hábitos diários. A ingestão de outras vitaminas ou antioxidantes não foi permitida durante o estudo com a exceção de ácido fólico (400 ug/dia). Os pacientes continuaram a levar a medicação do estudo até um teste de gravidez (duas semanas após a transferência do embrião).

[0123] A estimulação da ovulação inicial foi realizada homogeneamente em todos os centros participantes utilizando um ciclo antagonista de GnRH e uma dose inicial de 150 unidades de FSH recombinante por cinco dias (Gonal- F, Merck Serono, Suíça; Puregon, MSD; USA). Após a estimulação inicial, cada paciente foi tratado individualmente de acordo com sua resposta, que foi medida a cada dois dias por ultrassom vaginal, bem como de acordo com os níveis de estradiol e LH. O disparo foi realizado com 0,2 mg de triptorelina (Decapeptila; Ferring, Suíça) em todos os casos. A perfuração folicular foi programada aproximadamente 36-37 horas após o desencadeamento. A transferência de embrião foi realizada individualmente de acordo com as características de cada voluntário e sua resposta, embora, em nenhum caso, mais de três embriões transferidos. Em todos os casos em que uma transferência de embrião foi feita, o tratamento com progesterona natural micronizada (Progeffik, Effik; Utrogestan, SEID (em uma dose de 400 mg diariamente) para suporte de fase luteal foi prescrito. Medições

[0124] Na triagem, visitas foram padronizadas através de todos os sítios de estudo, e cada local usou formas idênticas de relatório de caso preparadas pelo centro De Coordenação de dados em biopesquisa. As formas e procedimentos para a coleta de dados foram idênticos para ambos os cohorts.

[0125] A BMI foi calculada a partir de medições de altura e peso realizadas durante a visita de triagem. Os participantes foram pesados enquanto revestidos em roupas leves, sem sapatos. A altura foi medida sem sapatos. O hirsutismo foi avaliado em todos os participantes utilizando-se a Escala de Contagem de Balman- galwey hirsutismo (Ferriman e Galwey, 1961).

[0126] Duas amostras de sangue de 7,5 ml cada foram tomadas no início e final do tratamento. A extração e as amostras foram analisadas na clínica correspondente. Os inventores usaram HOMA (avaliação homeostática modelo para avaliar a sensibilidade à insulina) como uma medida da resistência à Insulina (IR) (Majid et al 2017). Os níveis de insulina foram determinados por um imunoensaio de quimioluminescência, e as concentrações totais de testosterona no plasma foram determinadas usando-se Ensaio fluorescente Ligado Com Enzima (ELFA). Resultados

[0127] O resultado primário foi a taxa de gravidez, e os resultados secundários foram a qualidade do oócito, a qualidade do embrião, os níveis de testosterona e a sensibilidade à insulina. A qualidade do oócito foi definida pela porcentagem de oócitos metafase II (MII).

[0128] A qualidade do embrião foi definida de acordo com o número de blastômeros, grau de fragmentação, multinação e tamanho dos blastômeros:  Qualidade Muito boa (A): blastômeros mononucleares de 4/8 de tamanho igual no dia 2/3 com < 10% de fragmentação

 Boa qualidade (B): > 50% dos blastômeros com um número e tamanho apropriado para o estágio de desenvolvimento; células mononucleares com 10-25% de fragmentação  Qualidade pobre (C): > 50% dos blastômeros com um número e tamanho que não são apropriados para o estágio de desenvolvimento; multinucleação com > 25% de fragmentação

[0129] Os participantes que conceberam foram seguidos no local clínico para a evidência de ultrassom de uma gravidez intra-uterina viável (movimento cardíaco fetal) e referidos para o cuidado de osteoblastos. Informações sobre o progresso da gravidez e resultados de entrega foram obtidas por uma revisão de registro médico infantil e maternal. Os resultados da gravidez foram definidos como:  Gravidez foi definida como um teste positivo em duas semanas de transferência de embrião.  Gravidez Clínica: gravidez com visualização sonográfica de um ou mais sacos gestacionais.  Gravidez em andamento: gravidez com visualização ultrassonográfica de um ou mais sacos gestacionais e um batimento cardíaco fetal após 12 semanas de gestação  Taxa de gravidez clínica por ciclo: percentual de pacientes que se tornaram grávidos por ciclo de estimulação realizada.

 Taxa de gravidez clínica por transferência: percentual de pacientes que se tornaram grávidos devido à transferência de embrião.  Taxa de implantação: percentual de embriões que foram implantados no útero após a transferência. Aprovação ética

[0130] O estudo foi aprovado em cada local clínico. Cada paciente recebeu uma chave para garantir a confidencialidade de seus valores analíticos. Os pacientes assinaram um documento de consentimento informado informando os mesmos sobre o procedimento e os possíveis riscos do estudo. A ICSI foi realizada em todos os casos nas circunstâncias de esperma normal, os pacientes foram informados de possíveis Anomalias fetais mais altas em ICSI vs IVF. Abandono

[0131] Os abandonos de estudo referem-se a participantes que saíram do tratamento e experiência e foram perdidos para acompanhamento no estudo. As mulheres que abandonaram foram excluídas das análises finais.

[0132] Não houve diferenças significativas entre os grupos de tratamento com relação à razão para a retirada. Proporções e razões similares para perda foram observadas nos dois grupos de tratamento: uma mulher na SG por razões pessoais (3,45%); duas mulheres no CG, uma por razões pessoais e um por acidente (7,41%). A maioria das razões pessoais foi que estes pacientes decidem não sofrer ICSI. Metodologia estatística

[0133] Primeiro, uma descrição da amostra e da informação pessoal das mulheres, incluindo seu uso de tabaco, consumo de álcool, atividade e história clínica, foi fornecida pelo grupo de tratamento. Testes estatísticos bivariáveis para as variáveis pessoais dadas no tratamento realizados foram realizados para determinar a homogeneidade das características das mulheres entre os grupos de tratamento. As frequências e porcentagens foram calculadas, e testes qui-quadrados (exatos ou assintóticos, dependendo da distribuição de frequência) foram realizados em variáveis qualitativas. Para variáveis quantitativas, a média, o desvio padrão (SD) e 95% de intervalos de confiança foram obtidos e a técnica de teste de t asimptótico ou de partida para o teste t (dependendo da assunção de normalidade) foram realizadas para comparar os grupos. Além disso, foram realizadas análises similares para o subconjunto de mulheres que completaram o estudo para coletar informações sobre os oócitos e embriões.

[0134] Então, as análises de descrição dos resultados primários e secundários foram realizadas. O número de oócitos foi resumido pela média e SD por grupo, bem como considerando os dados de contagem dentro do grupo, provendo as taxas de incidência de oócitos para cada grupo e relação de taxa de incidência (IRR) com o intervalo de confiança de 95%. A mesma abordagem foi usada para resumir o número de embriões. O número de oócitos maduros foi descrito pela média e SD por grupo. Além disso, a resposta considerando uma distribuição binomial, com n como o número total de oócitos e p como a probabilidade de ser um oócito maduro dos n oócitos possíveis de um paciente, foi resumida como as chances de sucesso de oócitos maduros por grupo e OR (95% de intervalo de confiança). Cálculos similares de dados foram obtidos para o número de embriões do tipo A, B ou C de todos os embriões de um paciente. Além disso, a relação de oócitos maduros em cada paciente foi calculada, e as diferenças nas razões entre os grupos foram verificadas e testadas. O sucesso principal de gravidez de gravidez foi descrito como a frequência e percentagem por grupo assim como com as chances de gravidez por grupo, com o OR correspondente e seu intervalo de confiança. O número de dias de estimulação foi categorizado como menor ou igual a 10 dias e maior do que 10 dias, e as frequências e a percentagem foram determinadas por grupo, e \um teste qui- quadrado foi realizado. Com relação a embriões transferidos, as respostas foram classificadas como embriões de transferência inferiores ou iguais a 1, 2 ou >

2. O teste das diferenças nas distribuições das respostas por grupo foi realizado com um teste t de qui-quadrado. O número de sacos foi também comparado entre grupos que usam um teste qui-quadrado, e as chances de um ou mais sacos foram calculadas.

[0135] Para concluir o efeito do tratamento com a probabilidade de sucesso de oócitos maduros e gravidez, modelos de regressão generalizada multivariados foram aplicados. Os modelos foram ajustados por características individuais do paciente, e as razões de probabilidades ajustadas para os grupos de tratamento foram obtidas.

[0136] Glicose, insulina. O HOMA e a testosterona foram comparados entre os grupos na linha de base e no final do estudo. Um teste independente foi usado em cada ponto de tempo para testar as diferenças dos valores médios entre grupos. Além disso, modelagem estatística multivariada foi aplicada para verificar diferenças entre grupos com relação à evolução de parâmetros, que usaram modelos de regressão mista linear multivariada com efeito aleatório intra-objeto e foi equipada com as características dos pacientes.

[0137] Para o procedimento de seleção do modelo multivariado, foi usada a introdução manual em um método para a frente, onde as variáveis foram investigadas como possíveis confusores e os termos de interação entre as variáveis introduzidas no modelo foram realizados. Quando a seleção variável utilizando o método descrito foi terminada, foi realizado um segundo procedimento que utiliza o método em etapas manualmente para trás para verificar as possíveis alterações nos efeitos das variáveis que foram inicialmente descartadas. Efeitos significativos dos fatores individuais, mudanças nos parâmetros estimados se a variável fosse descartada, o critério de informação Bayesiana e o critério de informação de AIK Foram verificados através de todas as etapas de seleção de modelo. O projeto R 3,3. Foi usado. Exemplo 1

[0138] Sessenta mulheres com PCOS foram aleatorizadas para inclusão neste estudo. Quatro mulheres foram excluídas após a aleatorização e o consentimento foi completado devido às razões pessoais (elas decidem não sofrer ICSI) ou porque elas satisfizeram os critérios de exclusão. Finalmente, 56 (93,33%) de mulheres com PCOS participaram no estudo. Na linha de base, nenhuma diferença foi encontrada entre os dois grupos (ver Tabela 1). Tabela 1. Características de paciente na linha de base Grupo de estudo Grupo de controle Teste- (N=29) (N=27) t Características de pacientes quantitativa na linha de base 95% CI 95% CI Média valor (LL, UL) Média (SD) (LL, UL) (SD) -p 31,67 (29,91- 31,74 (29,91- Idade 0,953 (0,86) 33,42) (0,89) 33,57) 67,31 (62,53- 67,11 (62,82- Peso 0,950 (2,33) 72,09) (2,09) 71,4) 162,67 (159,97- 164,11 (161,93- Altura 0,404 (1,32) 165,37) (1,06) 166,29) 25,51 (23,73- 24,88 (23,45- BMI 0,576 (0,86) 27,28) (0,69) 26,3) Tempo de 3,35 2,57 0,088 (2,69-4) (2,13-3,04) * esterilidade (0,36) (0,24) Características de pacientes quantitativa na linha de base N (%) Atividade 10 regular (33,33%) 6(22,22%) 0,351 Consumo de álcool 9(30%) 6(22,22%) 0,506 Fumo 7(23,33%) 7(25,93%) 0,820 Sem gestação 28 23 anterior (93,33%) (85,19%) 0,408 *Estimativa de inicialização BMI = índice de massa corporal

[0139] Três pacientes não completaram o estudo devido a motivos pessoais (um em cada grupo), e uma mulher no CG Não completou o estudo devido a um acidente. Outros nove pacientes não alcançaram a perfuração ovariana: três do estudo devido à gravidez espontânea (dois na SG e Um no CG) E três foram removidas do estudo devido ao risco de síndrome de hiperestimulação ovariana (OHSS) (uma na SG e Duas no CG). Outros três pacientes no CG também não sofreram transferência de embrião devido ao risco de OHSS. Globalmente, a percentagem de exclusões devido ao risco de OSSH foi menor na SG (3,44 vs 18,5%, p = 0,07). O acompanhamento dos participantes é mostrado na Figura 1.

[0140] Quando o TE não foi obtido devido ao risco de OSSH, a insulina, a glicose e os testes de testosterona foram realizados no momento da perfuração do ovário.

[0141] No final do estudo, a duração da estimulação do ovário foi similar em ambos os grupos. Da mesma forma, a testosterona total, os níveis de glicose e insulina, HOMA, número de Milhares de oócitos e porcentagem de embriões de boa qualidade também foram similares em ambos os grupos (Tabela 2)

Tabela 2 Resultados de sumário para os resultados secundários qualitativos.

Grupo de Grupo de estudo controle 95% CI 95% CI valor- N Média (SD) (LL, UL) N Média (SD) (LL, UL) p 13,46 13,76 Número de oócitos 25 (11,38-15,54) 22 (10,67-16,85) 0,864 (1,01) (1,48) Oócitos não maduros 25 3 (0,49) (1,98-4,02) 22 3,1 (0,55) (1,98-4,25) 0,898 50/57 10,46 10,67 Oócitos maduros 25 (8,65-12,28) 22 (7,4-13,94) 0,910 (0,88) (1,57) Razão de oócitos 0,77 0,74 25 (0,7-0,84) 22 (0,63-0,84) 0,575 maduros/N, oócitos (0,04) (0,05) 6,88 7,19 Número de Embriões 25 (5,65-8,2) 22 (4,52-9,89) 0,858 (0,77) (1,41) 3,08 3,86 Embriões Tipo A 25 (2-4,27) 22 (1,76-6,38) 0,571 (0,71) (1,22) 1,35 Embriões Tipo B 25 1,5 (0,31) (1-2,04) 22 (0,75-2,1) 0,467 (0,44)

1,81 Embriões Tipo C 25 (1,15-2,49) 22 1,6 (0,38) (0,85-2,55) 0,754 (0,38) 11,75 11,53 Insulina na linha de base 29 (9,5-14,55) 27 (8,28-15,38) 0,929 (1,31) (2,12) 9,04 9,05 Insulina no final 25 (7,22-11,16) 22 (7,19-11,07) 0,993 (0,95) (1,13) 2,97 Diferença em insulina 25 2,8 (1,04) (1,15-4,83) 22 (-0,64-7,41) 0,951 (2,19) Testosterona na linha de 0,57 0,56

51/57 base 29 (0,04) (0,48-0,66) 27 (0,05) (0,45-0,67) 0,911 0,41 0,46 Testosterona no final 25 (0,04) (0,34-0,49) 22 (0,05) (0,36-0,56) 0,430 0,14 0,12 Diferença de testosterona 25 (0,03) (0,07-0,21) 22 (0,03) (0,05-0,18) 0,607 90,82 91,85 Glicose na linha de base 29 (87,2-94,43) 27 (87,81-96,88) 0,757 (1,77) (2,48) 85,96 86,62 Glicose no final 25 (83,7-88,22) 22 (83,49-89,76) 0,720 (1,1) (1,51)

4,61 5,77 Diferença na glicose 25 (0,59-8,64) 22 (1,58-11,28) 0,727 (1,96) (2,55)

2,64 (2,02-3,26) 27 2,65 (2,6) (1,62-3,69) 0,288 HOMA na linha de base 29 (1,66) 1,94 (1,1) (1,51-2,37) 22 1,96 (1,43-2,49) 0,719 HOM no final 25 (1,23) 0,72 (0,21-1,24) 22 0,82 (-0,27-1,91) 0,408 Diferença em HOMA 25 (1,31) (2,52)

52/57

Tabela 2 (continuação). Resultados de sumário para os resultados secundários qualitativos. N % N % valor-p Dias de estimulação <=10 16 64 15 68,18 0,632 >10 9 36 7 31,82

[0142] Quarenta e cinco pacientes sofreram transferência de embrião (25 nos SG e 20 no CG). Não se encontrou nenhuma diferença no número médio de embriões transferidos nem a percentagem de mulheres com mais de um embrião transferido. Entretanto, a gravidez e as taxas de nascimento vivas foram significativamente maiores na SG do que no CG (65,5 vs 25,9, p = 0,003 e 55,2 contra 14,8, p = 0,002). Além disso, as gravidezes após a transferência de embrião (ET) foram maiores na SG do que no CG (68% vs 31,6%, p = 0,017). Os dados globais de cada taxa de gravidez são mostrados na Tabela 3.

Tabela 3. Resultados da Gravidez Número de casos por grupo de tratamento S Razão 95% CI OR(A/B 95% CI valor G CG de ) -p Risco Limite Limite Limite Limite inferior superior inferior superior Taxa de gravidez Não 1 20 0,40 0,20 0,79 5,25 1,51 20,33 0,003 0 Sim 1 7 9 Taxa de aborto Não 1 4 2,71 0,71 10,42 0,27 0,02 2,76 0,146 6

54/57 Sim 3 3 Taxa de gravidez clínica Não 1 20 0,40 0,20 0,79 5,25 1,51 20,33 0,003 0 Sim 1 7 9 Taxa de gravidez em Não 1 23 0,27 0,10 0,70 6,81 1,72 34,12 0,002 andamento 3 Sim 1 4 6 Taxa de gravidez por Não 8 16 0,40 0,19 0,84 5,44 1,38 24,35 0,005 ciclo de estimulação Sim 1 6 7 Gravidez por Não 8 13 0,46 0,23 0,95 4,43 1,09 20,30 0,017 transferencia de embrião Sim 1 6 7

Taxa de nascimentos vivos Não 1 23 0,27 0,10 0,70 6,81 1,72 34,12 0,002 3 Sim 1 4 7

55/57

[0143] Um modelo de regressão logística multivariada foi aplicado para o sucesso da gravidez (taxa de gravidez variável). Há um efeito significativo do tratamento nos resultados da gravidez, sendo que as mulheres na SG são mais prováveis de serem grávidas do que aquelas no CG. Em particular, as chances de gravidez são de 5,43 vezes maiores em SG Do que em CG (OR = 5,43; 95% de CI (1, 75.1318,61); p = 0,022). Nenhum dos fatores sob o estudo foi significativamente associado com a gravidez. Além disso, foi aplicado um modelo de regressão logística para estimar a probabilidade de ter > = 1 sacos (note que apenas um paciente tinha 2 sacos). Um efeito de tratamento significativo foi encontrado, com menor probabilidade de sacos no CG (OR = 0,23; 95% de Cl (0,05.135); p = 0,043). Nenhum dos outros fatores considerados foi significativamente associado com os sacos.

[0144] Um cálculo pós-hoc da potência estatística foi realizado para verificar A precisão dos resultados sob A amostra reduzida devido às ondulações do estudo. Os resultados mostram uma taxa de gravidez de 25,9% sob o grupo de controle e 65,5% sob o grupo experimental, com 27 pacientes para CG e 29 pacientes para SG com um nível de significância de 5%. A potência estatística para o OR 0 não ajustado é 0,852 para o controle sobre o tratamento e 0,980 para o OR ajustado = 0,102.

[0145] Com relação aos níveis de testosterona, um modelo misturado linear com efeito aleatório intra- paciente foi ajustado aos dados. Nenhuma diferença significativa entre os tratamentos foi verificada no final do estudo ajustado para os valores de linha de base

(diferença de CG-SG = -0,007; 95% De Cl (-0,13,0,12); p = 0,904). Uma diferença significativa foi encontrada da linha de base para o final do estudo, entretanto, a diferença foi similar em ambos os grupos (Dif = -0,13; 95% (-0,17, - 0,08); valor p < 0,001). Os resultados do modelo multivariado aplicado ao parâmetro HOMA Não mostram nenhum efeito significativo do tratamento p = 0,875, embora uma diminuição da linha de base para o final do estudo fosse observada em ambos os grupos (Dif = -0,70; 95% CI (-1,23, - 0,16); p = 0,011).

[0146] Em conclusão, a combinação de MYO-DCI em doses altas de DCI Melhora a taxa de nascimento ao vivo (e todas as outras taxas) com relação à sua concentração fisiológica. Esta mesma combinação reduz o risco de HSS. Estes resultados realçam a importância da suplementação de DCI em Mulheres com PCOS sofrendo ICSI.

Claims (22)

REIVINDICAÇÕES

1. Método para aumentar taxa de implantação de embrião em um útero compreendendo administrar uma composição compreendendo mio-inositol e D-quiro-Inositol em uma razão em peso entre 1:1 a 9:1 respectivamente a um paciente feminino sofrendo de síndrome de ovário policístico.

2. Método para prevenir falha de implantação de embrião em um paciente feminino sofrendo de síndrome de ovário policístico compreendendo administrar uma composição compreendendo mio-inositol e D-quiro-Inositol em uma razão em peso entre 1:1 a 9:1 a dita mulher.

3. Método para melhorar taxa de gravidez compreendendo administrar uma composição compreendendo mio- inositol e D-quiro-Inositol em uma razão em peso entre 1:1 a 9:1, respectivamente, a um paciente feminino sofrendo de síndrome de ovário policístico.

4. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que a composição compreende mio- inositol e D-quiro-Inositol em uma razão em peso entre 2:1 a 5:1 respectivamente.

5. Método, de acordo com a reivindicação 4, em que a razão de mio-inositol e D-quiro-Inositol é 3,66:1 respectivamente.

6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que a composição está em uma forma de dosagem sólida para administração oral.

7. Método, de acordo com a reivindicação 6, em que a forma de dosagem sólida para administração oral é selecionada do grupo consistindo de pós, granulados,

sachês, comprimidos, cápsulas, cápsulas macias, cápsulas macias compreendendo um invólucro de gelatina, comprimidos efervescentes, comprimidos mastigáveis, pílulas, hóstias, comprimidos de liberação imediata e comprimidos de liberação modificada.

8. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 7, em que os teores de mio-inositol e D- quiro-Inositol na composição são 550 mg de mio-inositol e 150 mg de D-quiro-Inositol ou 110 mg de mio-inositol e 300 mg de D-quiro-Inositol.

9. Composição compreendendo mio-inositol e D- quiro-Inositol em uma razão em peso entre 1:1 a 9:1 respectivamente para uso no tratamento de síndrome de ovário policístico em um paciente feminino.

10. Composição compreendendo mio-inositol e D- quiro-Inositol em uma razão em peso entre 1:1 a 9:1 respectivamente para uso no tratamento de infertilidade em um paciente feminino sofrendo de síndrome de ovário policístico.

11. Composição compreendendo mio-inositol e D- quiro-Inositol em uma razão em peso entre 1:1 a 9:1 respectivamente para uso na prevenção ou redução de risco de síndrome de hiperestimulação ovariana em um paciente feminino sofrendo de síndrome de ovário policístico e sujeito a tratamento de estimulação de ovário.

12. Composição para uso de acordo com a reivindicação 11 em que o tratamento de estimulação de ovário é antagonista de hormônio liberando Gonadotropina e FSH.

13. Composição para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 12 em que a composição compreende mio-inositol e D-quiro-Inositol em uma razão em peso entre 2:1 a 5:1 respectivamente.

14. Composição para uso de acordo com a reivindicação 13, em que o mio-inositol e D-quiro-Inositol está me uma razão em peso de 3,66:1 respectivamente.

15. Composição para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 14, em que a composição está em uma forma de dosagem sólida para administração oral.

16. Composição para uso de acordo com a reivindicação 15, em que a forma de dosagem sólida para administração oral é selecionada do grupo consistindo de pós, grãos, granulados, sachês, comprimidos, cápsulas, cápsulas macias, cápsulas macias compreendendo um invólucro de gelatina, comprimidos efervescentes, comprimidos mastigáveis, pílulas, hóstias, comprimidos de liberação imediata e comprimidos de liberação modificada.

17. Composição para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 ou 16, em que os teores de mio- inositol e D-quiro-Inositol são 550 mg de mio-inositol e 150 mg de D-quiro-Inositol ou 1100 mg de mio-inositol e 300 mg de D-quiro-Inositol.

18. Cápsula macia compreendendo: um invólucro de cápsula macio e uma composição farmacêutica compreendendo mio- inositol e D-quiro-Inositol em uma razão em peso entre 1:1 a 9:1 respectivamente.

19. Cápsula macia, de acordo com a reivindicação 18, em que a composição farmacêutica compreende mio-

inositol e D-quiro-Inositol em uma razão em peso entre 2:1 a 5:1 respectivamente.

20. Cápsula macia, de acordo com a reivindicação 19, em que a composição compreende mio-inositol e D-quiro- Inositol em uma razão em peso de 3,66:1 respectivamente.

21. Cápsula macia, de acordo com a reivindicação 20, em que os teores de mio-inositol e D-quiro-Inositol na composição farmacêutica são de 550 mg de mio-inositol e 150 mg de D-quiro-Inositol ou de 1000 mg de mio-inositol e 300 mg de D-quiro-Inositol.

22. Cápsula macia, de acordo com qualquer uma das reivindicações 18 a 21, em que o invólucro compreende adicionalmente gelatina.