JP2023513669A

JP2023513669A - テストステロン含有医薬組成物

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Publication number: JP2023513669A
Application number: JP2022546091A
Authority: JP
Inventors: ウィタカー，マーティン; ポーター，ジョン; ロス，リチャード; ジョーンズ，スチュワート; コックス，エリザベス
Original assignee: Diurnal Ltd
Current assignee: Diurnal Ltd
Priority date: 2020-02-05
Filing date: 2021-01-18
Publication date: 2023-04-03
Also published as: AU2021216630A1; CN115052606A; US20230066665A1; EP4065126A1; WO2021156043A1

Abstract

少なくとも１０％ｗ／ｗの天然型テストステロン、少なくとも３６％ｗ／ｗのゴマ油、少なくとも２８％ｗ／ｗのモノラウリン酸プロピレングリコール、少なくとも９％ｗ／ｗのエタノール、および少なくとも１４％ｗ／ｗのベンジルアルコールを含む、経口投与に適合された医薬組成物。ヒト対象における使用のための投与レジメンであって、少なくとも第一および第二の医薬組成物を投与することを含み、第一の組成物は、２．５～７．５％ｗ／ｗの天然型テストステロン、ゴマ油、モノラウリン酸プロピレングリコール、エタノール、およびベンジルアルコールを含み、第二の組成物は、少なくとも９％ｗ／ｗの天然型テストステロン、ゴマ油、モノラウリン酸プロピレングリコール、エタノール、およびベンジルアルコールを含み、前述の第一および第二の組成物は、前述のヒト対象に、２４時間に少なくとも１回経口投与されて、血清テストステロンを正常化する、投与レジメン。ｉ）ゴマ油、モノラウリン酸プロピレングリコール、ベンジルアルコール、およびエタノールを含む均質な調製物を形成することと、ｉｉ）約１３％ｗ／ｗの濃度で天然型テストステロンを前述の均質な調製物に添加して、合わされたテストステロン調製物を形成することと、ｉｉｉ）合わされた調製物を混合してテストステロンを溶解し、実質的に透明な調製物を形成することと、を含む、天然型テストステロンを含む組成物を生産する方法。【選択図】図１

Description

本開示は、天然型テストステロンを含む経口送達に適合された医薬組成物、天然型テストステロン組成物の投与を含む治療レジメンで使用するための天然型テストステロンを含む医薬組成物、および雄、雌、およびトランスジェンダーの対象におけるテストステロン投与から利益を得るホルモン関連の状態の治療のための方法および使用に関する。

テストステロンは、雄の精巣および雌の卵巣で産生され、少量が副腎により分泌される。テストステロンは、思春期の開始および完了に関与する鍵となるステロイドであり、雄と雌との両方の発達において生殖能力、発達、性欲、身体組成、およびエネルギー代謝を調節する。テストステロンは、アンドロゲン受容体との相互作用を介してその効果を発揮し、標的組織における遺伝子発現を調節する。テストステロンおよびテストステロン誘導体は、精巣によるテストステロン産生がほとんどないかまたは全くない結果生じる雄の性腺機能低下症の治療に使用される。テストステロンまたはテストステロン誘導体、例えばテストステロンエステルなどを用いる他の疾患適応としては、体質性思春期遅発症、慢性腎不全または思春期遅発症を生じるその他の小児慢性疾患などの疾患に起因する思春期遅発症、陰毛および腋毛の欠乏をもたらす女児および女性における副腎テストステロンの分泌の不全、ならびに遅発性性腺機能低下症が挙げられる。性腺機能低下症は、不妊、男性と女性における性欲の欠乏、骨粗しょう症、筋成長の低下、心血管疾患、貧血、およびうつ病につながる可能性がある。ステロイドホルモン補充療法、特にテストステロン補充療法は、いくつかの製剤および送達経路によって促進される。現在のところ、ほとんどのテストステロンレジメンは、テストステロンエステルもしくはテストステロン誘導体の非経口注射、皮膚パッチまたはゲル、バッカル錠、または経口剤形の使用を伴う。

筋内投与経路を介した１～３週間ごとの注射は、薬物動態のばらつきをほとんど示さないが、痛みがあり、使用には極めて不便であり、概日変動を何らもたらさない。テストステロンパッチは、テストステロンの皮膚吸収の増強を促進するビヒクルにより、中等度から重度の皮膚反応を引き起こす可能性がある。テストステロンゲルは、最も広く使用されている製品である。しかし、ゲルは高価であり使用時に不便であり、不注意による女性や子供への曝露を避けるために特別な注意を払う必要がある。

経口テストステロン組成物は望ましいものであり、上記の送達手段に伴う不利点はない。しかし、天然型テストステロンの経口投与は、生物学的利用能に乏しく、アルキル化またはエステル化テストステロンの使用を必要とする。なぜなら、経口投与された天然型テストステロンのかなりの量が、腸管壁および初回肝通過中の両方で代謝され、それが生物学的利用能のほぼ９８％の減少に相当するためである。

アルキル化またはエステル化テストステロン誘導体は、安定性が増すが、望ましくない副作用を有する。例えば、テストステロンエステルは、体内でテストステロンへの変換を必要とするが、この変換により、薬物動態（ＰＫ）プロファイルが変わり易いものとなり、しばしば生理学的なテストステロンの範囲を超えることがある。そしてテストステロンエステルは溶解性が低く、吸収には高脂肪食が必要である。さらに、テストステロンエステルは、天然型テストステロンよりも活発にジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）に変換され、高ＤＨＴは、前立腺肥大および心血管リスクの増加を含む可能性のある様々な副作用を有する。

雄の性腺機能低下症は、複雑な病因があり、雄の対象の一生の任意の時点で、いくつかの状態に起因して起こり得る。男児および成人男性では、性腺機能低下症とは原発性または続発性の性腺機能低下症でありうる。原発性性腺機能低下症は、精巣を起源とし、テストステロン産生の低下または欠如を伴う問題である。原発性性腺機能低下症の一般的な原因は、対象が二つのＸ染色体と一つのＹ染色体とを有する際に結果として生じるクラインフェルター症候群である。原発性性腺機能低下症は、ムンプス精巣炎、ヘモクロマトーシス、がん治療、および精巣への物理的損傷にも起因し得る。続発性性腺機能低下症は、通常は精巣を刺激するゴナドトロピンを放出する脳の下垂体の不全に起因する。続発性性腺機能低下症は、先天性であるか、または視床下部もしくは下垂体のどちらかに対する不全または損傷による後天性であり得る。カルマン症候群は、視床下部に由来する二次シグナルの欠乏の結果、ゴナドトロピンの分泌の不全が生じ、ゆえにテストステロンが分泌されないという先天性の症候群である。下垂体腫瘍、頭蓋咽頭腫、脳腫瘍、脳への放射線療法および脳外科手術、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、ならびに炎症性疾患、例えばサルコイドーシス、組織球症、および結核などはすべて、続発性性腺機能低下症を引き起こす可能性がある。

体質性の成長遅延および思春期遅発（ＣＤＧＰ）は、思春期の一時的な遅延とそれに伴う成長スパートとをもたらす、発達中の小児対象における状態を表す。これは、低身長および思春期の遅延の最も一般的な原因であり、一般に小児内分泌科医によって治療される。ＣＤＧＰは、骨の発達だけでなく、すべての器官系にも影響を及ぼす。ＣＤＧＰに罹患した対象は結局は正常に思春期に入るが、同年代と比べて低身長であり、性的成熟が遅れる結果、いじめやからかいにつながるとともに、医学的介入を必要とする長期的な心理的効果をもたらす可能性がある。女性では、副腎のテストステロン分泌の不全により、陰毛および腋毛の欠乏、ならびに性欲の低下が生じることがある。

油性ビヒクル中にテストステロンまたはテストステロンエステルを送り込むことによってテストステロンまたはテストステロンエステルの生物学的利用能を増加させるとする経口テストステロン製剤は、当技術分野に公知である。ＷＯ２００６／１１３５０５または米国特許出願公開公報第２００７／００２６０６６号を参照されたい。そして、テストステロンのジヒドロテストステロンへの変換を阻害するフィナステリドおよびデュタステリドなどの追加の構成成分を含むゆえに、生物学的利用能が増加する。ＷＯ２００５／０７６８９９を参照されたい。ＷＯ２００９／１３３３５２は、脂質担体、ベンジルアルコール、エタノール、およびラウログリコールを含む経口投与に適合された組成物を開示しており、この組成物は、市販のウンデカン酸テストステロン組成物と比較して、空腹状態および摂食状態でのテストステロンの安定性および吸収の改善を示す。

本開示は、雄の性腺機能低下症の治療における天然型テストステロンの送達、ＣＤＧＰにおける思春期の誘発、原発性および続発性の性腺機能低下症における思春期の誘発および継続治療、性腺機能低下症の成人の治療、および遅発性性腺機能低下症の治療のための治療レジメンに関し、本レジメンは、経口投与に適合された脂質ベースの製剤を使用した効果的なホルモン補充を提供する。さらに、本開示に提供されるテストステロン組成物は、濃縮されて、例えば高いテストステロン投与レジメンにおいて、嚥下されるカプセルの数を低減し、それゆえに患者の服薬遵守および治療転帰が改善する。

本発明の態様によれば、経口投与に適合された医薬組成物が提供され、本組成物は、少なくとも１０％ｗ／ｗの天然型テストステロン、少なくとも３５％ｗ／ｗのゴマ油、少なくとも２７％ｗ／ｗのモノラウリン酸プロピレングリコール、少なくとも９％ｗ／ｗのエタノール、および少なくとも１４％ｗ／ｗのベンジルアルコールを含む。

本発明の好適な実施形態では、少なくとも１０％ｗ／ｗの天然型テストステロン、少なくとも３６％ｗ／ｗのゴマ油、少なくとも２８％ｗ／ｗのモノラウリン酸プロピレングリコール、少なくとも９％ｗ／ｗのエタノール、および少なくとも１４％ｗ／ｗのベンジルアルコールを含む組成物が提供される。

本発明の好適な実施形態では、前述の組成物は、以下を含むかまたは以下から本質的になる：
約１０％ｗ／ｗの天然型テストステロン、
少なくとも３６％ｗ／ｗのゴマ油、
少なくとも２８％ｗ／ｗのモノラウリン酸プロピレングリコール、
少なくとも９％ｗ／ｗのエタノール、および
少なくとも１６％ｗ／ｗのベンジルアルコール。

本発明のさらに好適な実施形態では、前述の組成物は以下からなる：
１０％ｗ／ｗの天然型テストステロン、
３６．７４％ｗ／ｗのゴマ油、
２８．０６％ｗ／ｗのモノラウリン酸プロピレングリコール、
９％ｗ／ｗのエタノール、および
１６．２０％ｗ／ｗのベンジルアルコール。

本発明の代替的で好適な実施形態では、前述の組成物は、以下を含むかまたは以下から本質的になる：
約１０％ｗ／ｗの天然型テストステロン、
少なくとも３６％ｗ／ｗのゴマ油、
少なくとも２８％ｗ／ｗのモノラウリン酸プロピレングリコール、
少なくとも１１％ｗ／ｗのエタノール、および
少なくとも１４％ｗ／ｗのベンジルアルコール。

本発明のさらに好適な実施形態では、前述の組成物は以下からなる：
１０％ｗ／ｗの天然型テストステロン、
３６．６４％ｗ／ｗのゴマ油、
２８．０５％ｗ／ｗのモノラウリン酸プロピレングリコール、
１１．２５％ｗ／ｗのエタノール、および
１４．０６％ｗ／ｗのベンジルアルコール。

本発明の態様によれば、天然型テストステロンの投与から利益を得る治療を必要とするヒト対象に使用するための投与レジメンが提供され、投与レジメンは、天然型テストステロン、ゴマ油、モノラウリン酸プロピレングリコール、エタノール、およびベンジルアルコールを含む医薬組成物を投与することを含み、本組成物は、前述のヒト対象に２４時間に少なくとも１回経口投与されて、血清テストステロンを正常化する。

好ましくは、前述のレジメンは、性腺機能低下症の治療のためのものである。

男性のテストステロンレベルは、特に４０歳以降、年齢とともに低下し、用いられるアッセイに応じて変わり得る。内分泌学会のガイドライン（２０１８年）は、健康な非肥満の若年男性（１９～３９歳）における総テストステロンの調和化基準範囲は、２．５パーセンタイルおよび９７．５パーセンタイルを用いて２６４～９１６ｎｇ／ｄＬ（９．２～３１．８ｎｍｏｌ／Ｌ）、５パーセンタイルおよび９５パーセンタイルを用いて３０３～８５２ｎｇ／ｄＬ（１０．５～２９．５ｎｍｏｌ／Ｌ）であったことを引用している。乳幼児および思春期前の男児では、テストステロンレベルが＜２０ｎｇ／ｄｌ（＜０．８ｎｍｏｌ／Ｌ）と非常に低く、思春期にわたって成人レベルまで徐々に上昇する。生殖年齢期の女性では、テストステロンレベルは、１４～８７ｎｇ／ｄｌ（０．５～３．０ｎｍｏｌ／Ｌ）の間である。典型的には、成人男性対象において血清テストステロンを置き換えるには、２４時間に合計４０ｍｇ～６００ｍｇの天然型テストステロンの投与量を必要とする。これらの投与量は、期間中に変えることができ、１回、２回、３回、または４回、例えば８０ｍｇ～３００ｍｇの投与量で投与することができる。対象の応答は、投与後、例えば、２～６時間後にモニタリングされて、必要に応じて調整されてもよい。

原発性または続発性の性腺機能低下症を有する男児では、例えば思春期遅発を治療するか、または思春期を誘発するために、少なくとも３か月間、２４時間の間に４０ｍｇという典型的な投与レジメンが適切であり、それに応じてモニタリングおよび調整される。典型的には、思春期を誘発するための投与レジメンは、天然型テストステロンの投与量を徐々に増加させて成人投与量とすることにより、成人期まで引き延ばされる。対象に投与される天然型テストステロンの投与量は、異なるパラメータ、対象の思春期の状態、その体表面積、およびその体重に従って選択することができる。他の要因としては、思春期遅発または思春期の誘発の場合に、思春期の開始から成人期までとなり数年であり得る、所望の治療期間が挙げられる。適用された初期投与量で対象での応答が不十分な場合には、患者のトレランスが許容し、臨床転帰を改善する程度まで、さらに高い用量またはさらに事実上高い用量を採用してもよい。

本発明の好適な実施形態では、前述の組成物は、２～１０％ｗ／ｗの天然型テストステロンを含む。

本発明の好適な実施形態では、前述の組成物は、２～７．５％ｗ／ｗの天然型テストステロンを含む。

本発明の好適な実施形態では、前述の組成物は、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０％ｗ／ｗの天然型テストステロンを含む。

本発明の好適な実施形態では、前述の組成物は、９、１０、または１１％ｗ／ｗの天然型テストステロンを含む。

本発明の好適な実施形態では、前述の組成物は、約１０％ｗ／ｗの天然型テストステロンを含む。

本発明の好適な実施形態では、前述のヒト対象は、本発明による組成物を１、２、３、または４回投与され、その際に組成物は、２４時間の間で時間的に分割される。

本発明の好適な実施形態では、前述の対象は、２４時間に１回、本発明による前述の組成物を投与される。

本発明の好適な実施形態では、前述の対象は、本発明による二つの時間的に分割された組成物を２４時間内に投与される。

本発明の好適な実施形態では、前述の対象は、本発明による三つの時間的に分割された組成物を２４時間内に投与される。

本発明のさらに好適な実施形態では、前述の三つの時間的に分割された組成物は、２４時間内に８時間間隔で分割される。

本発明のさらに好適な実施形態では、前述の対象は、本発明による四つの時間的に分割された組成物を２４時間内に投与される。

本発明の好適な実施形態では、前述の対象は、２４時間の間に１０～８００ｍｇの間の天然型テストステロンの総天然型テストステロン投与量を投与される。

本発明のさらに好適な実施形態では、前述の対象は、２４時間の間に、１０～６００ｍｇの間の天然型テストステロンの総天然型テストステロン投与量を投与される。

本発明の好適な実施形態では、総天然型テストステロン用量は、２４時間の間で１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、６０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１４０ｍｇ、１６０ｍｇ、１８０ｍｇ、２００ｍｇ、２２０ｍｇ、２４０ｍｇ、２６０ｍｇ、２８０ｍｇ、３００ｍｇ、３２０ｍｇ、３４０ｍｇ、３６０ｍｇ、３８０ｍｇ、４００ｍｇ、４２０ｍｇ、４４０ｍｇ、４６０ｍｇ、４８０ｍｇ、５００ｍｇ、５２０ｍｇ、５４０ｍｇ、５６０ｍｇ、５８０ｍｇ、６００ｍｇ、６２０ｍｇ、６４０ｍｇ、６６０ｍｇ、６８０ｍｇ、７００ｍｇ、７２０ｍｇ、７４０ｍｇ、７６０ｍｇ、７８０ｍｇ、または８００ｍｇの天然型テストステロンである。

本発明のさらに好適な実施形態では、前述の対象は、２４時間の間に４００ｍｇの総天然型テストステロン投与量を投与される。

本発明のさらに好適な実施形態では、前述の対象は、２４時間の間に４００～８００ｍｇの間の総天然型テストステロン投与量を投与される。

本発明のさらに好適な実施形態では、前述の総用量は、２４時間の間で６４０ｍｇ、６８０ｍｇ、７２０ｍｇ、７６０ｍｇ、８００ｍｇの天然型テストステロンである。

本発明のさらに好適な実施形態では、前述の総用量は、２４時間の間で４０ｍｇの天然型テストステロンである。

本発明の好適な実施形態では、前述の総天然型テストステロン用量の３分の２が、００：００時～１２：００時の間に投与され、前述の総天然型テストステロン用量の３分の１が、１２：００～２４：００時の間に投与される。

本発明の代替的で好適な実施形態では、前述の総天然型テストステロン用量の５０％～９０％が、００：００～１２：００時の間に投与され、総天然型テストステロン用量の５０％～１０％が、１２：００～２４：００時の間に投与される。

好ましくは、前述の総天然型テストステロン用量の５５％～７０％が、００：００～１２：００時の間に投与され、総天然型テストステロン用量の４５％～３０％が、１２：００～２４：００時の間に投与される。

本発明の好適な実施形態では、前述の総天然型テストステロン用量の５０％が、００：００～１２：００時の間に投与され、総天然型テストステロン用量の５０％が、１２：００～２４：００時の間に投与される。

本発明の好適な実施形態では、前述の総天然型テストステロン用量は、２４時間内に三つの時間的に分割された用量で投与される。

本発明の好適な実施形態では、前述の総天然型テストステロン用量は、８時間ずつ空間的に分割された２４時間内に、三つの時間的に分割された用量で投与される。

本発明の好適な実施形態では、前述の組成物は、少なくとも３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０または４１％ｗ／ｗのゴマ油を含む。

本発明の好適な実施形態では、前述の組成物は、少なくとも２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０または３１％ｗ／ｗのモノラウリン酸プロピレングリコールを含む。

本発明の好適な実施形態では、前述の組成物は、少なくとも５、６、７、８、９、または１０％ｗ／ｗのエタノールを含む。

本発明の好適な実施形態では、前述の組成物は、少なくとも１５、１６、１７、１８、１９、または２０％ｗ／ｗのベンジルアルコールを含む。

本発明の好適な実施形態では、前述の組成物は以下を含む：
２～１０％ｗ／ｗの天然型テストステロン、
少なくとも４０％ｗ／ｗのゴマ油、
少なくとも３０％ｗ／ｗのモノラウリン酸プロピレングリコール、
少なくとも５％ｗ／ｗのエタノール、および
少なくとも１５％ｗ／ｗのベンジルアルコール。

好ましくは、前述の組成物は、表１に記載されるテストステロン、ゴマ油、モノラウリン酸プロピレングリコール、エタノール、およびベンジルアルコールからなる。

本発明の代替的で好適な実施形態では、前述の組成物は、少なくとも３５％、３６％、３７％、または３８％ｗ／ｗのゴマ油を含む。

本発明の代替的な実施形態では、前述の組成物は、少なくとも２７％、２８％、または２９％ｗ／ｗのモノラウリン酸プロピレングリコールを含む。

本発明の代替的な実施形態では、前述の組成物は、少なくとも８、９、１０、または１１％ｗ／ｗのエタノールを含む。

本発明の代替的な実施形態では、前述の組成物は、少なくとも１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９％ｗ／ｗのベンジルアルコールを含む。

本発明の代替的な実施形態では、前述の組成物は、以下を含むかまたは以下から本質的になる：
９～１１％ｗ／ｗの天然型テストステロン、
少なくとも３５％ｗ／ｗのゴマ油、
少なくとも２７％ｗ／ｗのモノラウリン酸プロピレングリコール、
少なくとも８％ｗ／ｗのエタノール、および
少なくとも１３％ｗ／ｗのベンジルアルコール。

本発明のさらに代替的な実施形態では、前述の組成物は、以下を含むかまたは以下から本質的になる：
９～１１％ｗ／ｗの天然型テストステロン、
少なくとも３６％ｗ／ｗのゴマ油、
少なくとも２８％ｗ／ｗのモノラウリン酸プロピレングリコール、
少なくとも９％ｗ／ｗのエタノール、および
少なくとも１４％ｗ／ｗのベンジルアルコール。

本発明のさらに代替的で好適な実施形態では、前述の組成物は、以下を含むかまたは以下から本質的になる：
約１０％ｗ／ｗの天然型テストステロン、
少なくとも３６％ｗ／ｗのゴマ油、
少なくとも２８％ｗ／ｗのモノラウリン酸プロピレングリコール、
少なくとも９％ｗ／ｗのエタノール、および
少なくとも１６％ｗ／ｗのベンジルアルコール。

本発明のさらに代替的で好適な実施形態では、前述の組成物は、以下を含むかまたは以下から本質的になる：
約１０％ｗ／ｗの天然型テストステロン、
少なくとも３６％ｗ／ｗのゴマ油、
少なくとも２８％ｗ／ｗのモノラウリン酸プロピレングリコール、
少なくとも１１％ｗ／ｗのエタノール、および
少なくとも１４％ｗ／ｗのベンジルアルコール。

本発明の好適な実施形態では、前述の投与レジメンは、思春期遅延の治療のためのものである。

本発明の好適な実施形態では、思春期遅延の治療は、毎日４０ｍｇ～１２０ｍｇを３～６か月間、より好ましくは３か月間の投与レジメンである。

本発明の代替的で好適な実施形態では、投与レジメンは思春期の誘発のためのものである。

本発明の好適な実施形態では、思春期の誘発は、少なくとも３か月間、２４時間の間で４０ｍｇの天然型テストステロンという投与レジメンである。

本発明の好適な実施形態では、思春期の誘発の、前述の投与レジメンは、３～６か月、６～１２か月、１～２年、または３～４年にわたる。

本発明の好適な実施形態では、思春期の誘発は、少なくとも３か月間モニタリングされ、天然型テストステロンの投与量は、２４時間で最大６００ｍｇの天然型テストステロンという成人用量に調整される。

本発明の好適な実施形態では、思春期の誘発は、少なくとも３か月間モニタリングされ、天然型テストステロンの投与量は、２４時間で最大８００ｍｇの天然型テストステロンという成人用量に調整される。

原発性または続発性の性腺機能低下症を治療する際には、思春期の誘発が必要である。典型的には、毎日４０ｍｇなどの低用量の天然型テストステロンを最初に与え、その後、１０代を通じて、例えば１２歳～１８歳で、少ない増分で投与量を調整して、毎日６００～８００ｍｇの間の成人用量とする。典型的には、思春期の誘発は、３～６か月ごとに、好ましくは３～１２か月間の間、さらに好ましくは３～２４か月間の間、さらにいっそう好ましくは３～４８か月間の間、または３～８４か月の間にモニタリングされ、必要な場合に投与量が調整される。性腺機能低下症に罹患している対象は、一生を通じてテストステロン補充を必要とする。

本発明の好適な実施形態では、前述の投与レジメンは、ヒト対象の一生を通じて与えられる。

本発明の好適な実施形態では、投与レジメンは、前述のヒト対象における原発性性腺機能低下症の治療に使用するためのものである。

本発明の好適な実施形態では、原発性性腺機能低下症は、以下の群から選択される状態に付随するか、またはそれらによって引き起こされる：クラインフェルター症候群、無精巣症、ムンプス精巣炎、ヘモクロマトーシス、がん治療、および精巣の物理的損傷。

代替的で好適な実施形態では、投与レジメンは、前述のヒト対象における続発性性腺機能低下症の治療に使用するためのものである。

本発明の好適な実施形態では、続発性性腺機能低下症は、以下の群から選択される状態に付随するか、またはそれらによって引き起こされる：先天性下垂体機能低下症、カルマン症候群、下垂体腫瘍、頭蓋咽頭腫、炎症性疾患、例えばサルコイドーシス、組織球症、および結核、およびＨＩＶ／ＡＩＤＳなど、またはがん療法の晩期障害。

本発明の好適な実施形態では、前述の投与レジメンは、原発性もしくは続発性のどちらかの性腺機能低下症、またはデュシェンヌ型筋ジストロフィーを含む慢性疾患、またはグルココルチコイド療法に起因する、思春期の不全に関連する。

本発明の好適な実施形態では、前述の投与レジメンは、体質性の成長遅延および思春期遅発に関連する。

本発明の好適な実施形態では、体質性の成長遅延および思春期遅発は、家族性の体質性の成長遅延および思春期遅発である。

本発明の代替的で好適な実施形態では、体質性の成長遅延および思春期遅発は特発性である。

本発明の好適な実施形態では、体質性の成長遅延および思春期遅発の治療中の対象は、少なくとも３か月間、２４時間以内に４０ｍｇ～１２０ｍｇの天然型テストステロンの投与量を投与される。

本発明の好適な実施形態では、体質性の成長遅延および思春期遅発の治療中の対象は、３～１２か月間の間、または好ましくは３～６か月間の間で、２４時間以内に４０ｍｇ～１２０ｍｇの天然型テストステロンの投与量を投与される。

本発明の代替的な実施形態では、前述のレジメンは、心血管疾患、または心血管疾患に関連する疾患の治療に使用するためのものである。

心血管疾患（ＣＶＤ）は、心臓および血管の障害であり、冠状動脈性心疾患、深部静脈血栓症、肺塞栓症、および脳血管疾患などの障害を含む。ＣＶＤのリスク因子は、喫煙、アルコールの過剰使用、運動不足、および肥満である。冠動脈性心疾患は、心臓の動脈に脂肪沈着物が蓄積し、心臓への血液供給が低減または遮断され、心臓発作および心不全が引き起こされることによって起こる。脂肪沈着物の蓄積は、アテローム性動脈硬化症として知られるプロセスであり、高コレステロール、高血圧、または糖尿病の個体において典型的には亢進する。コレステロールは、例えばリポタンパク質（ａ）などのリポタンパク質を介して他の脂質のように体中に輸送され、様々な高密度、中密度、または低密度のリポタンパク質複合体を形成する。リポタンパク質（ａ）および低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）は、ＣＶＤの既知のリスク因子である。テストステロン療法は、特に性腺機能低下症および高齢者のコホートにおいてリポタンパク質（ａ）およびコレステロールのレベルを低減し、ゆえにＣＶＤのリスクを減少させることが報告されている。^１，２

本発明の好適な実施形態では、心血管疾患は、冠動脈心疾患、深部静脈血栓症、肺塞栓症、脳血管疾患、アテローム性動脈硬化症、脳卒中予防、高脂血症、末梢動脈疾患、高血圧、代謝症候群、ならびにＩ型およびＩＩ型糖尿病からなる群から選択される。

本発明の好適な実施形態では、心血管疾患または心血管疾患に関連する疾患の治療は、少なくとも６か月間、毎日４０ｍｇ～１２０ｍｇの投与レジメンである。

本発明の好適な実施形態では、前述の心血管疾患または心血管疾患に関連する疾患におけるリポタンパク質（ａ）、ＬＤＬ、および／またはコレステロールの減少が、例えば３か月の間モニタリングされ、天然型テストステロンの投与量は、最終的に、２４時間に最大６００ｍｇの天然型テストステロンという成人用量に調節される。

本発明の好適な実施形態では、前述の心血管疾患または心血管疾患に関連する疾患におけるリポタンパク質（ａ）、ＬＤＬ、および／またはコレステロールの減少が、例えば３か月の間モニタリングされ、天然型テストステロンの投与量は、最終的に、２４時間に最大８００ｍｇの天然型テストステロンという成人用量に調節される。

本発明の代替的な一実施形態では、前述のレジメンは、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の治療のためのものである。

本発明の好適な一実施形態では、前述のレジメンは、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の治療のためのものである。

ＮＡＳＨおよびＮＡＦＬＤは肝臓の疾患である。ＮＡＳＨは、線維症、硬変、および肝がんにつながる可能性がある炎症性状態である。ＮＡＦＬＤも同様に、肝組織の損傷をもたらす。ＮＡＦＬＤを呈する患者のおよそ２０％がＮＡＳＨも有する。ＮＡＳＨおよびＮＡＦＬＤの両方の原因としては、肥満、グルココルチコイドの使用、ウイルス感染、例えばＣ型肝炎、および過剰なアルコール消費が挙げられる。現在、ＮＡＳＨまたはＮＡＦＬＤの治療のために承認された医薬品はない。医学的なアドバイスは、体重減少とライフスタイルの変更である。随伴する状態は代謝症候群であり、対象がＮＡＳＨまたはＮＡＦＬＤに罹患している場合にその可能性はさらに高い。代謝症候群は、高血清トリグリセリド、高血圧、および血糖値を制御する能力の欠乏から生じる。

本発明の好適な実施形態では、前述のレジメンは、代謝症候群の治療である。

本発明の好適な実施形態では、前述のレジメンは、ＩＩ型糖尿病の治療である。

本発明の好適な実施形態では、前述のヒト対象は、男性または女性である。

本発明の代替的で好適な実施形態では、前述の対象はトランスジェンダーであり、性別適合のための処置中である。

本発明の代替的で好適な実施形態では、前述の対象はトランスジェンダーであり、雌から雄の対象に転換している。

本発明の好適な実施形態では、転換している対象は、４０ｍｇ～２８０ｍｇの天然型テストステロンを１日２回、６～１２か月間投与される。

あるいは、転換している対象は、１２０ｍｇ～２８０ｍｇの天然型テストステロンを１日２回、６～１２か月間投与される。

本発明の好適な実施形態では、転換している対象は、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、２７０ｍｇ、または２８０ｍｇの天然型テストステロンからなる群から選択される投与量を１日２回、６～１２か月間投与される。

実践では、雌の対象から雄の対象への転換は、１０～３５ｎｍｏｌ／ｌ（３００－１０００ｎｇ／ｄｌ）の血清テストステロンを達成するために血清テストステロンについてモニタリングされ、前述の天然型テストステロン投与量は、所望の血清テストステロンレベルを達成して確実に安全かつ効果的に転換するように調節される。

本発明の好適な実施形態では、前述の対象は中年または高齢者である。

本出願の文脈で記載される中年および高齢者は、それぞれ約４０～６５歳および６６～１００歳である。

本発明のさらに好適な実施形態では、テストステロン投与は、男性または女性のヒト対象における性欲減退を治療するためのものである。

本発明の好適な実施形態では、前述のテストステロン投与は、勃起機能障害の治療である。

本発明の好適な実施形態では、前述のヒト対象は、前述の治療レジメンの投与前に絶食状態にある。

本発明の代替的な実施形態では、前述のヒト対象は、前述の治療レジメンの投与前に摂食状態にある。

本発明の代替的な実施形態では、前述の組成物は、無精子症または不妊症の防止または寛解のための男性のヒト対象で使用するためのものである。

本発明の態様によれば、天然型テストステロンの投与から利益を得る治療を必要とするヒト対象における使用のための投与レジメンが提供され、本投与レジメンは、少なくとも第一および第二の医薬組成物を投与することを含み、

第一の組成物は、２．５～７．５％ｗ／ｗの天然型テストステロン、ゴマ油、モノラウリン酸プロピレングリコール、エタノール、およびベンジルアルコールを含み、
前述の第二の組成物は、少なくとも９％ｗ／ｗの天然型テストステロン、ゴマ油、モノラウリン酸プロピレングリコール、エタノール、およびベンジルアルコールを含み、
前述の第一および第二の組成物は、前述のヒト対象に、２４時間に少なくとも１回経口投与されて、血清テストステロンを正常化する。

本発明の好適な実施形態では、前述の第一の組成物は以下を含む：
２．５～７．５％ｗ／ｗの天然型テストステロン、
少なくとも４０％ｗ／ｗのゴマ油、
少なくとも３０％ｗ／ｗのモノラウリン酸プロピレングリコール、
少なくとも５％ｗ／ｗのエタノール、および
少なくとも１５％ｗ／ｗのベンジルアルコール。

好ましくは、前述の第一の組成物は、表１に記載されるテストステロン、ゴマ油、モノラウリン酸プロピレングリコール、エタノール、およびベンジルアルコールからなる。

本発明の好適な実施形態では、前述の第二の組成物は、少なくとも９、１０、または１１％ｗ／ｗのテストステロンを含む。

本発明の好適な実施形態では、前述の第二の組成物は、以下を含むかまたは以下から本質的になる：
９～１１％ｗ／ｗの天然型テストステロン、
少なくとも３５％ｗ／ｗのゴマ油、
少なくとも２７％ｗ／ｗのモノラウリン酸プロピレングリコール、
少なくとも８％ｗ／ｗのエタノール、および
少なくとも１３％ｗ／ｗのベンジルアルコール。

本発明のさらに好適な実施形態では、前述の組成物は、以下を含むかまたは以下から本質的になる：
９～１１％ｗ／ｗの天然型テストステロン、
少なくとも３６％ｗ／ｗのゴマ油、
少なくとも２８％ｗ／ｗのモノラウリン酸プロピレングリコール、
少なくとも９％ｗ／ｗのエタノール、および
少なくとも１４％ｗ／ｗのベンジルアルコール。

本発明の好適な実施形態では、前述の第二の組成物は、以下を含むかまたは以下から本質的になる：
約１０％ｗ／ｗの天然型テストステロン、
少なくとも３６％ｗ／ｗのゴマ油、
少なくとも２８％ｗ／ｗのモノラウリン酸プロピレングリコール、
少なくとも９％ｗ／ｗのエタノール、および
少なくとも１６％ｗ／ｗのベンジルアルコール。

本発明の代替的で好適な実施形態では、前述の第二の組成物は、以下を含むかまたは以下から本質的になる：
約１０％ｗ／ｗの天然型テストステロン、
少なくとも３６％ｗ／ｗのゴマ油、
少なくとも２８％ｗ／ｗのモノラウリン酸プロピレングリコール、
少なくとも１１％ｗ／ｗのエタノール、および
少なくとも１４％ｗ／ｗのベンジルアルコール。

本発明の好適な実施形態では、前述のヒト対象は、前述の第一および第二の組成物を、同時に、または２４時間の間に時間的に分割されて投与される。

本発明の好適な実施形態では、前述のヒト対象は、２４時間の間に１０～８００ｍｇの間の総天然型テストステロン投与量を投与される。

本発明のさらに好適な実施形態では、前述のヒト対象は、２４時間の間に１０～６００ｍｇの間の総天然型テストステロン投与量を投与される。

本発明の好適な実施形態では、前述のヒト対象は、２４時間の間に１６０～８００ｍｇの間の総天然型テストステロン投与量を投与される。

本発明のさらに好適な実施形態では、前述のヒト対象は、２４時間の間に１６０～６００ｍｇの間の総天然型テストステロン投与量を投与される。

本発明の好適な実施形態では、総天然型テストステロン投与量は、２４時間の間で１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、６０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１４０ｍｇ、１６０ｍｇ、１８０ｍｇ、２００ｍｇ、２２０ｍｇ、２４０ｍｇ、２６０ｍｇ、２８０ｍｇ、３００ｍｇ、３２０ｍｇ、３４０ｍｇ、３６０ｍｇ、３８０ｍｇ、４００ｍｇ、４２０ｍｇ、４４０ｍｇ、４６０ｍｇ、４８０ｍｇ、５００ｍｇ、５２０ｍｇ、５４０ｍｇ、５６０ｍｇ、５８０ｍｇ、６００ｍｇ、６２０ｍｇ、６４０ｍｇ、６６０ｍｇ、６８０ｍｇ、７００ｍｇ、７２０ｍｇ、７４０ｍｇ、７６０ｍｇ、７８０ｍｇ、または８００ｍｇである。

本発明の好適な実施形態では、前述の総天然型テストステロン投与量は、２４時間の間で１６０ｍｇ、２００ｍｇ、２４０ｍｇ、２８０ｍｇ、３２０ｍｇ、３６０ｍｇ、４００ｍｇ、４４０ｍｇ、４８０ｍｇ、５２０ｍｇ、５６０ｍｇ、６００ｍｇ、６４０ｍｇ、６８０ｍｇ、７２０ｍｇ、７６０ｍｇ、または８００ｍｇである。

本発明のさらに好適な実施形態では、前述のヒト対象は、２４時間の間に４００ｍｇの総天然型テストステロン投与量を投与される。

本発明のさらに好適な実施形態では、前述のヒト対象は、２４時間の間に４００～８００ｍｇの間の総天然型テストステロン投与量を投与される。

本発明のさらに好適な実施形態では、前述の総天然型テストステロン投与量は、２４時間の間で６４０ｍｇ、６８０ｍｇ、７２０ｍｇ、７６０ｍｇ、８００ｍｇである。

本発明のさらに好適な実施形態では、前述の総天然型テストステロン投与量は、２４時間の間で４０ｍｇである。

本発明の好適な実施形態では、前述の総天然型テストステロン投与量の３分の２が、００：００時と１２：００時との間に投与され、前述の総用量の３分の１が、１２：００と２４：００時との間に投与される。

本発明の代替的で好適な実施形態では、前述の総天然型テストステロン投与量の５０％～９０％が、００：００～１２：００時の間に投与され、総用量の５０％～１０％が、１２：００～２４：００時の間に投与される。

好ましくは、前述の総天然型テストステロン投与量の５５％～７０％が、００：００～１２：００時の間に投与され、総天然型テストステロン投与量の４５％～３０％が、１２：００～２４：００時の間に投与される。

本発明の好適な実施形態では、前述の総天然型テストステロン投与量の５０％が、００：００～１２：００時の間に投与され、総用量の５０％が、１２：００～２４：００時の間に投与される。

本発明の好適な実施形態では、２４０ｍｇの前述の総天然型テストステロン投与量が、００：００～１２：００時の間に投与され、１６０ｍｇの総天然型テストステロン投与量が、１２：００～２４：００時の間に投与される。

本発明の好適な実施形態では、２８０ｍｇの前述の総天然型テストステロン投与量が、００：００～１２：００時の間に投与され、１２０ｍｇの総天然型テストステロン投与量が、１２：００～２４：００時の間に投与される。

本発明の好適な実施形態では、４００ｍｇの前述の総天然型テストステロン投与量が、００：００～１２：００時の間に投与され、４００ｍｇの総天然型テストステロン投与量が、１２：００～２４：００時の間に投与される。

本発明の好適な実施形態では、３２０ｍｇの前述の総天然型テストステロン投与量が、００：００～１２：００時の間に投与され、２８０ｍｇの総天然型テストステロン投与量が、１２：００～２４：００時の間に投与される。

本発明の好適な実施形態では、体質性の成長遅延および思春期遅発の治療は、少なくとも３か月間、２４時間以内に４０ｍｇ～１２０ｍｇの天然型テストステロンの投与量で、ヒト対象に投与される。

本発明の好適な実施形態では、体質性の成長遅延および思春期遅発の治療は、３～１２か月間の間、または好ましくは３～６か月間の間、２４時間以内に４０ｍｇ～１２０ｍｇの天然型テストステロンの投与量で、ヒト対象に投与される。

本発明の代替的で好適な実施形態では、前述の対象はトランスジェンダーであり、女性から男性のヒト対象に転換している。

実践では、女性のヒト対象から男性のヒト対象への転換は、１０～３５ｎｍｏｌ／ｌ（３００－１０００ｎｇ／ｄｌ）の血清テストステロンを達成するために血清テストステロンについてモニタリングされ、前述の天然型テストステロン投与量は、所望の血清テストステロンレベルを達成して確実に安全かつ効果的に転換するように調節される。

本発明の好適な実施形態では、前述のヒト対象は、中年または高齢者である。

無精子症は、精子産生の減少または休止をもたらす状態であり、いくつかの臨床状態の結果であり得る。例えば、ウンデカン酸テストステロンなどのアンドロゲンの投与は、精子産生の減少をもたらし得る。本発明の組成物は、無精子症を引き起こさず、精子数を正常範囲内に維持する。

組成物は、所望に応じて、テストステロンを保存し脂質系担体を保護するために、追加の医薬的に許容可能な担体と組み合わされてもよい。本明細書で使用される際の用語「医薬的に許容可能な担体」とは、ヒトへの投与に適しかつテストステロンおよび脂質系担体と適合性のある、一つまたは複数の適合する固体もしくは液体のフィラー、希釈剤、またはカプセル材を意味する。この文脈における用語「医薬的に許容可能な担体」とは、天然または合成の有機または無機の成分を指し、それと活性成分とを組み合わせて、適用を容易にするか、または活性薬剤を保護する。例えば、これらには、以下に限定されないが、脂質ビヒクル（またはその外装ユニット）を化学的分解から保護するための、および／またはステロイドホルモンの安定性を保持するための、安定化剤、保存剤、抗酸化剤、可塑剤が含まれる。そのような医薬的に許容可能な材料としては、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、混合トコフェロール、および芳香族フェノールなどが挙げられ得る。

本医薬組成物の構成要素はまた、所望の医薬的有効性を実質的に損なうものとなる相互作用がないような様式で、本発明の分子と互いに混ざり合うことができる。

本組成物は、単位剤形で便利に供されてもよく、薬学の技術分野で周知されたいずれかの方法によって調製されてもよい。すべての方法は、活性薬剤を一つまたは複数の副成分を構成する担体と会合させるステップを含む。一般に、本組成物は、活性化合物を液体担体、微細に分割された固体担体、またはその両方と均一かつ密接に会合させ、その後、必要に応じて生成物を成形することによって調製される。

経口投与に適した組成物は、カプセル、錠剤、トローチなどの個別の単位として、または液体、例えばシリンジを介して投与されるものとして供され、それぞれが所定量の活性ホルモンを含有する。経口投与に適した担体製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡに見出すことができる。

本発明の態様によれば、天然型テストステロンの投与から利益を得る治療を必要とするヒト女性対象のための投与レジメンが提供され、投与レジメンは、天然型テストステロン、ゴマ油、モノラウリン酸プロピレングリコール、エタノール、およびベンジルアルコールを含む医薬組成物を投与することを含み、本組成物は、前述のヒト対象に２４時間内に少なくとも１回経口投与されて、血清テストステロンを正常化する。

本発明の好適な実施形態では、前述の組成物は、少なくとも３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、または４１％ｗ／ｗのゴマ油を含む。

本発明の代替的で好適な実施形態では、前述の組成物は、少なくとも３５％、３６％、または３７％ｗ／ｗのゴマ油を含む。

本発明の代替的な実施形態では、前述の組成物は、少なくとも１３、１４、１５、１６、または１７％ｗ／ｗのベンジルアルコールを含む。

本発明の代替的な実施形態では、前述の組成物は以下を含む：
９～１１％ｗ／ｗの天然型テストステロン、
少なくとも３５％ｗ／ｗのゴマ油、
少なくとも２７％ｗ／ｗのモノラウリン酸プロピレングリコール、
少なくとも８％ｗ／ｗのエタノール、および
少なくとも１３％ｗ／ｗのベンジルアルコール。

本発明のさらに代替的で好適な実施形態では、前述の組成物は、以下を含むかまたは以下からなる：
約１０％ｗ／ｗの天然型テストステロン、
少なくとも３６％ｗ／ｗのゴマ油、
少なくとも２８％ｗ／ｗのモノラウリン酸プロピレングリコール、
少なくとも９％ｗ／ｗのエタノール、および
少なくとも１６％ｗ／ｗのベンジルアルコール。

本発明のさらに代替的で好適な実施形態では、前述の組成物は、以下を含むかまたは以下からなる：
約１０％ｗ／ｗの天然型テストステロン、
少なくとも３６％ｗ／ｗのゴマ油、
少なくとも２８％ｗ／ｗのモノラウリン酸プロピレングリコール、
少なくとも１１％ｗ／ｗのエタノール、および
少なくとも１４％ｗ／ｗのベンジルアルコール。

本発明の好適な実施形態では、前述の対象は、少なくとも２ｍｇの天然型テストステロンを含む組成物を投与される。

本発明の好適な実施形態では、前述の対象は、２ｍｇ～４０ｍｇの間の天然型テストステロンの組成物を投与される。

本発明の代替的な実施形態では、前述の対象は、２ｍｇ、４ｍｇ、６ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ、１２ｍｇ、１４ｍｇ、１６ｍｇ、１８ｍｇ、２０ｍｇ、２２ｍｇ、２４ｍｇ、２６ｍｇ、２８ｍｇ、３０ｍｇ、３２ｍｇ、３４ｍｇ、３６ｍｇ、３８ｍｇ、または４０ｍｇの天然型テストステロンからなる群から選択される用量で組成物を投与される。

本発明の一実施形態では、前述の雌の対象は、副腎機能不全を有する。

本発明の一実施形態では、副腎機能不全は、原発性、続発性、または三次性の副腎不全、多嚢胞性卵巣不全、およびグルココルチコイド修復性アルドステロン症（ＧＲＡ）からなる群から選択される状態の結果である。

本発明の代替的な実施形態では、前述の雌の対象は、心血管疾患または心血管疾患に関連する疾患を有する。

本発明の好適な実施形態では、前述の疾患は、冠動脈心疾患、深部静脈血栓症、肺塞栓症、脳血管疾患、アテローム性動脈硬化症、脳卒中予防、高脂血症、末梢動脈疾患、高血圧、代謝症候群、ならびにＩ型およびＩＩ型糖尿病からなる群から選択される。

本発明の態様によれば、フレイルを患うヒト対象における使用のための投与レジメンが提供され、投与レジメンは、天然型テストステロン、ゴマ油、モノラウリン酸プロピレングリコール、エタノール、およびベンジルアルコールを含む医薬組成物を投与することを含み、組成物は、前述のヒト対象に経口投与されて血清テストステロンを増加させる。

本発明の好適な実施形態では、前述の組成物は、毎日、または隔日、毎週、または毎月投与される。

本発明の好適な実施形態では、前述の対象は、前述の組成物を１日２回または３回投与される。

本発明の好適な実施形態では、前述の組成物は、少なくとも３か月間投与される。

本発明の好適な実施形態では、前述の対象は、６～８時間間隔で、空間的に分割された用量で前述の組成物を投与される。

本発明の好適な実施形態では、前述の対象は、８時間間隔で、空間的に分割された用量で前述の組成物を投与される。

本発明の好適な実施形態では、前述の組成物は、少なくとも９、１０、または１１％ｗ／ｗの天然型テストステロンを含む。

本発明の好適な実施形態では、前述の組成物は、少なくとも２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、または３１％ｗ／ｗのモノラウリン酸プロピレングリコールを含む。

本発明の好適な実施形態では、前述の組成物は、少なくとも１５、１６、１７、１８、１９、または２０％のｗ／ｗのベンジルアルコールを含む。

本発明の好適な実施形態では、前述の投与量は１０～２００ｍｇの間の天然型テストステロンである。

本発明の代替的で好適な実施形態では、前述の投与量は３０ｍｇと２００ｍｇとの間の天然型テストステロンである。

本発明の代替的で好適な実施形態では、前述の投与量は３０ｍｇと５０ｍｇとの間の天然型テストステロンである。

本発明の代替的な実施形態では、前述の投与量は、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、および２００ｍｇの天然型テストステロンからなる群から選択される。

本発明の好適な実施形態では、前述の投与量は１０～４０ｍｇの間の天然型テストステロンである。

本発明の代替的な実施形態では、前述の投与量は、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇの天然型テストステロンからなる群から選択される。

本発明の好適な実施形態では、前述の治療は、短期または長期で提供され得る。本発明の文脈における短期とは、数週間または数か月にわたる本発明による天然型テストステロン組成物の提供として定義される。長期治療は、本発明による一生を通じたテストステロン組成物の提供として定義される。

本発明の一実施形態では、前述の対象は雌の対象である。

本発明の一実施形態では、前述の対象は雄の対象である。

フレイルとは、身体的および精神的な蓄えの減少、外部ストレス因子に対する耐性の低下、ならびに障害、入院、および最終的には死亡のリスクの増加を特徴とする、加齢に伴う生物学的症候群である。フレイルの有病率は、年齢と共に増加し、典型的には、男性よりも女性に一般的にみられ、ヨーロッパでは、フレイルは、６５歳超の人口の５～１０％、および８５歳超の人口の２５～５０％に影響を及ぼすものと推定されている。閉経後の女性は罹患率が有意に高い。フレイルの特徴は、例えば、タンパク質異化の増加および筋肉の萎縮である。

本発明のさらに態様によれば、ターナー症候群の治療において女性のヒト対象で使用するための投与レジメンが提供され、投与レジメンは、天然型テストステロン、ゴマ油、モノラウリン酸プロピレングリコール、エタノール、およびベンジルアルコールを含む医薬組成物を投与することを含み、組成物は、前述のヒト女性対象に経口投与されて血清テストステロンを増加させる。

本発明の好適な実施形態では、前述の投与レジメンは、成長ホルモンの投与を含む。

本発明の好適な実施形態では、前述の投与レジメンは、成長ホルモンの投与に先行する、および／または成長ホルモンの投与と同時である。

本発明の好適な実施形態では、前述の組成物は、１０％ｗ／ｗの天然型テストステロンを含む。

本発明の代替的な実施形態では、前述の組成物は、以下を含むかまたは以下から本質的になる：
９～１１％ｗ／ｗの天然型テストステロン、
少なくとも３６％ｗ／ｗのゴマ油、
少なくとも２８％ｗ／ｗのモノラウリン酸プロピレングリコール、
少なくとも９％ｗ／ｗのエタノール、および
少なくとも１４％ｗ／ｗのベンジルアルコール。

本発明の好適な実施形態では、前述の組成物は、骨成長の完了まで、およそ９歳から毎日または隔日に投与される。

骨成長の完了は、１４歳を超える骨年齢および１年あたり約２ｃｍ超の成長速度として定義される。

本発明の好適な実施形態では、前述の組成物は思春期の間に投与される。

思春期とは、子どもの体が有性生殖の可能な成人の体へと成熟する、身体的変化の過程である。それは、脳から性腺へのホルモンシグナル、すなわち、女児の卵巣、男児の精巣によって開始される。平均して、女児は１０～１１歳で思春期が始まり、１５～１７歳で思春期が完了する。男児は一般に１１～１２歳で思春期が始まり、１６～１７歳で思春期が完了する。

本発明の態様によれば、天然型テストステロンを含む組成物を生産するための方法が提供されており、本方法は、
ｉ）ゴマ油、モノラウリン酸プロピレングリコール、ベンジルアルコール、およびエタノールを含む均質な調製物を形成することと、
ｉｉ）約１３％ｗ／ｗの濃度で天然型テストステロンを前述の均質な調製物に添加して、合わされたテストステロン調製物を形成することと、
ｉｉｉ）前述の合わされた調製物を混合してテストステロンを溶解し、実質的に透明な調製物を形成することと、を含む。

本発明の好適な方法では、前述の調製物は、９～１３％ｗ／ｗの最終溶解濃度で天然型テストステロンを含む。

本発明の好適な方法では、前述の調製物は、９～１１％ｗ／ｗの最終溶解濃度で天然型テストステロンを含む。

本発明の好適な実施形態では、前述の調製物は、約１０％ｗ／ｗの最終溶解濃度で天然型テストステロンを含む。

本発明の態様によれば、本発明による方法によって取得されるかまたは取得可能な組成物が提供される。

本明細書の説明および特許請求の範囲全体を通して、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」および「含有する（ｃｏｎｔａｉｎ）」という単語、ならびに単語の変化形、例えば「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」は、「含むが、それらに限定されない」ことを意味し、その他の部分、追加物、構成要素、完全体、または工程の除外は意図しない（かつ除外しない）。

本明細書の説明および特許請求の範囲全体を通して、文脈上別段の解釈が要求されない限り、単数形は複数形を包含する。特に、不定冠詞が使用される場合、明細書は、文脈上別段の解釈を必要としない限り、複数性だけでなく単一性も企図するものとして理解されるべきである。

本発明の態様、実施形態、または実施例に関連して説明される特徴、完全体、特性、化合物、化学的部分、または基は、それらと不適合でない限り、本明細書に説明される任意の他の態様、実施形態、または実施例に適用可能であるものと理解されるべきである。

ここで、本発明の実施形態を、以下の図および表を参照しながら、例示の目的のみで説明する。

図１は、摂食時にウンデカン酸テストステロン８０ｍｇもしくはＤＩＴＥＳＴ１２０ｍｇのどちらか、または絶食時もしくは摂食時にＤＩＴＥＳＴ２００ｍｇを単回投与した後の血清中総テストステロンを示す図である。図２は、摂食時にウンデカン酸テストステロン８０ｍｇもしくはＤＩＴＥＳＴ１２０ｍｇのどちらか、または絶食時もしくは摂食時にＤＩＴＥＳＴ２００ｍｇを単回投与した後の血清ＤＨＴを示す図である。

材料および方法
ＤＩＴＥＳＴは、唯一の有効成分としてテストステロンを含有する。活性成分の化学的な説明を下記に示す。

テストステロンは、英国におけるスケジュール４のパートＩＩ対照薬（アンドロゲン性アナボリックステロイド）である。アンドロゲンの薬理療法群に属する（ＡＴＣコードＧ０３ＢＡ０３）。

ＤＩＴＥＳＴの配合

製剤
ＤＩＴＥＳＴは、４０ｍｇの天然型テストステロンと以下の賦形剤：ゴマ油、エタノール、ベンジルアルコール、およびモノラウリン酸プロピレングリコールとを含有する経口即放性ゼラチンカプセルである。カプセルシェルはグリセリンも含有する。分画ココナッツオイル、イソプロピルアルコール、レシチン、およびフォーサル５３ＭＣＴ（カプリル／カプリン酸トリグリセリド、アルコール、ステアリン酸グリセリル、オレイン酸、およびパルミチン酸アスコルビル中のレシチン）は、カプセル化中の処理助剤として使用され、微量で存在し得る。ＤＩＴＥＳＴは、不透明な柔らかいゼラチンカプセル中の液体充填物として供される。テストステロン原薬はＵＳＰ／ＥＰグレードであり、医薬品の製造管理および品質管理の基準（ＧＭＰ）に従って製造される。すべての賦形剤は、欧州薬局方グレードであり、臨床開発プログラム内に投与される量でヒト成人における使用が承認されている。カプセルシェルを形成するために使用されるゼラチンは、ウシ海綿状脳症（ＢＳＥ）／伝染性海綿状脳症（ＴＳＥ）不含として認証されている（欧州医薬品医療品質理事会［ＥＤＱＭ］適合性証明書［ＣＥＰ］）。ＤＩＴＥＳＴはＧＭＰに従って製造される。

ＤＩＴＥＳＴは、例えばアルミニウム‐アルミニウムブリスターパックに包装されている。ブリスターは段ボール箱の中に収められている。ＤＩＴＥＳＴは、ＥｕｄｒａＬｅｘ（欧州連合における医薬品規則）第４巻：欧州ＧＭＰガイドラインの付属文書１３（治験薬製造）の要件を遵守してラベル表示されている。

１０重量％の天然型テストステロンを含む組成物の調製方法
１．すべての賦形剤を秤量し、質量の減少する順番（ゴマ油、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、およびエタノール）で褐色ガラス瓶内に添加した（このアプローチは、エタノールが揮発性であるため蒸発損失を低減するために採用した）。
２．混合物を均一になるまで手で混合した。
３．テストステロンを、標的重量２．６６７ｇ（１３３．３ｍｇ／ｇ標的濃度）で褐色ガラス瓶に添加し、攪拌子を瓶に入れた。
４．磁気攪拌器（設定５）を使用して配合物を混合し、まず４８分間混合した。
５．配合物に対し、溶解性評価まで計４日間、周囲温度で混合を継続し完了した。

１０％ｗ／ｗのテストステロン組成物の溶解性評価を以下のように行った：
１．配合物を遠心分離管に移した。
２．配合物を１５，０００ｒｐｍで１５～２０分間、遠心分離した。
３．上清を分析により分析し、テストステロン含量を決定した。

１０重量％のエタノールを含む組成物の調製物のソフトゲル充填検証方法
１．すべての賦形剤を秤量し、質量の減少する順番（ゴマ油、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、およびエタノール）で褐色ガラス瓶内に添加した。
２．褐色ガラス瓶にテストステロンを添加し、瓶に攪拌子を入れた。
３．磁気攪拌器を使用して製剤を最初に３００ｒｐｍで混合し、３時間２０分の混合時間をかけて５００ｒｐｍまで徐々に増加させて混合した。
プラセボを以下のように製造した：
賦形剤をａａボトル中で合わせて、手で１分間混合した。

保存条件
ＤＩＴＥＳＴは、５℃～２５℃の乾燥した場所に保管し、温度を制御し、モニタリングする必要がある。温度モニタリング装置がＤＩＴＥＳＴの発送に同包されて、輸送条件が許容され得るものであることが確認される。

アンドロゲン（テストステロン）欠損症の男性には、経口天然型テストステロン療法に対するアンメットニーズがある。欧州およびアメリカ合衆国（米国）の性腺機能低下症患者のほとんどに対する現在の療法は、筋肉内注射またはゲルのどちらかによるものである。これらの療法は、注射に伴う痛み、皮膚反応、およびゲルによるパートナーへの伝搬の可能性という欠点がある。この研究が設計された時点では、英国では経口ウンデカン酸テストステロンの経口製剤が一つのみ上市されていたが、当時は米国では承認されていなかった。ＤＩＴＥＳＴは、天然型テストステロンの新規製剤である。前臨床試験において、ＤＩＴＥＳＴは、経口投与後に良好な吸収を示したため、この試験では、性腺機能低下症の成人男性における安全性および薬物動態（ＰＫ）についてさらに検討した。ウンデカン酸テストステロンは、主に腸リンパ管を介して食物脂質と共に吸収されると考えられ、一方で、ＤＩＴＥＳＴは、食物脂質を必要とすることなく吸収を可能にするように製剤化された。リンパ管を介して吸収された割合を調べるために、血清テストステロンの測定用に血清の水性画分と脂質画分とを分離した。これはヒト初回投与試験であるため、参加者は投与中に入院患者として厳重にモニタリングされた。

方法
本試験は、原発性または続発性の性腺機能低下症に対するテストステロン補充療法を必要とする１８歳～８０歳の男性参加者において実施された。本試験は、２つのコホートにおける無作為化、実薬対照、単回投与、２方向クロスオーバーの試験であった。スクリーニング時およびベースライン時にエントリー基準を満たした各コホート参加者を、２つのシークエンスのうちの一つへ無作為化した：

コホート１：１２０ｍｇ（３×４０ｍｇ）のＤＩＴＥＳＴの単回投与後に８０ｍｇ（２×４０ｍｇ）のウンデカン酸テストステロンの単回投与、または８０ｍｇ（２×４０ｍｇ）のウンデカン酸テストステロンの単回投与後に１２０ｍｇ（３×４０ｍｇ）のＤＩＴＥＳＴの単回投与。２つの治療を最低７日間のウォッシュアウト期間をおいて分け、両治療を摂食状態で行った。

コホート２：２００ｍｇ（５×４０ｍｇ）のＤＩＴＥＳＴの単回投与（摂食時）後に２００ｍｇのＤＩＴＥＳＴの単回投与（絶食時）、または２００ｍｇのＤＩＴＥＳＴの単回投与（絶食時）後に２００ｍｇ（５×４０ｍｇ）のＤＩＴＥＳＴの単回投与（摂食時）。２つの治療を最低７日間のウォッシュアウト期間をおいて分けた。

１２名の参加者を各コホートにリクルートした（注：コホート１の参加者は、コホート間で少なくとも３か月のウォッシュアウト期間後に、コホート２に入ることができるものとした）。コホート１で治療された参加者の結果が評価されるまで、参加者をコホート２にリクルートしないものとした（このレビューは、コホート２の予定用量を調整する必要があるか否かを決定した）。各コホートの期間中（ウォッシュアウト期間を含む）、他のテストステロン治療を許可しないものとした（注：コホート１に入った参加者は、該当すればこのコホートの完了時およびコホート２のスクリーニング前に、該当すれば通常のテストステロン治療に戻ることができるものとした）。各参加者は、以下のようにコホート当たり少なくとも４回または５回、治験実施施設に来訪する必要があるものとした：スクリーニング評価、参加者の現在の薬剤からのウォッシュアウト期間後のベースラインのテストステロンレベルの評価（現在テストステロン補充療法を受けている参加者のみ）、両方の投与日、および試験終了時のフォローアップ来訪。各投与日において、参加者は治験実施施設に留まり、ＰＫ用の血液および唾液の試料を－０．５、－０．２５（コホート１のみ）、０、０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、７、８、および１０時間で採取された。発生したデータに基づき必要と考えられた場合、１期間当たり最大２回の追加の時点で、ＰＫ用の血液および唾液の試料を採取できるものとした。これを治験マスターファイル（ＴＭＦ）に記載し、独立倫理委員会（ＩＥＣ）に通知した。必要であれば、実用的な理由から、参加者は、投与日の前夜および／または翌夜に、治験実施施設または近くのホテルに一晩滞在できるものとした。コホート２では、参加者が一晩絶食できなかった場合、治療訪問の再スケジューリングを依頼できるものとした。

選択および除外のための診断と主な基準：
主な選択基準：
・１８～８０歳の男性参加者。
・既知の下垂体疾患または先天性欠損による原発性精巣不全または続発性性腺機能低下症の診断。
・体型指数（ＢＭＩ）＞１８ｋｇ／ｍ^２および＜３５ｋｇ／ｍ^２。
・該当する場合、現在のテストステロン治療のウォッシュアウト後のテストステロンレベル＜８ｎｍｏｌ／Ｌ。
・参加者の年齢に基づく正常な前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）レベル。

主な除外基準：
・前立腺がん、男性乳がん、または肝新生物の既往または現病歴を有する参加者。
・心筋梗塞（ＭＩ）、不安定な心血管疾患、またはスクリーニング心電図（ＥＣＧ）に関する臨床的に意義のある所見（治験責任医師が判断）の既往または現病歴を有する参加者。
・他の不安定なまたは十分に治療されていない内分泌状態を有する参加者。
・ベースラインのヘマトクリット値＞０．５。

治験薬、用量、投与方法、バッチ番号：
経口投与のための即放性ソフトゼラチンカプセルとしてのＤＩＴＥＳＴ。各カプセルは脂質製剤中に４０ｍｇの天然型テストステロンを含有。
コホート１低用量：１２０ｍｇ（３×４０ｍｇカプセル）。バッチ番号１３７００１－０３Ａ
コホート２高用量：２００ｍｇ（５×４０ｍｇカプセル）。バッチ番号１３７００１－Ｆ１。

治療期間
各コホートにおいて、参加者は、少なくとも７日間のウォッシュアウト期間をおいて分けられた２回の単回用量の試験介入を受けた。

対照生成物、用量、投与方法、バッチ番号：
経口投与のためのウンデカン酸テストステロン４０ｍｇカプセル。各カプセルは２５．３ｍｇのテストステロンに相当する４０ｍｇのウンデカン酸テストステロンを含有。コホート１用量：８０ｍｇ（２×４０ｍｇカプセル）。バッチ番号１９３３７６および１９８０１５。

評価項目：
主要評価項目
・最大血清濃度（Ｃ_ｍａｘ）および０～１０時間の曲線下面積（ＡＵＣ_０～１０）の一次ＰＫパラメータによって測定した場合の、摂食状態での１２０ｍｇまたは２００ｍｇのＤＩＴＥＳＴおよび８０ｍｇのウンデカン酸テストステロンの単回用量の投与後のテストステロン血清濃度。

副次的評価項目
・Ｃ_ｍａｘおよびＡＵＣ_０～１０の主要ＰＫパラメータによって測定した場合の、摂食状態および絶食状態でＤＩＴＥＳＴの単回２００ｍｇ用量を投与した後のテストステロン血清濃度。
・試験全体を通じて観察されたＡＥ。
・バイタルサイン、ＥＣＧ、および安全性臨床検査データにおける試験中の変化。

探索的評価項目：
・血清中のテストステロンおよびＤＨＴのレベルを評価すること。
・血液の脂質画分および水性画分中のテストステロンおよびウンデカン酸テストステロン（ウンデカン酸テストステロンアームの参加者でのみ測定したウンデカン酸テストステロン）のレベルを評価すること。
・ウンデカン酸テストステロンを受けた参加者について、血清中のインタクトなウンデカン酸テストステロンのレベルを評価すること。
・Ｍｉｔｒａマイクロサンプリング装置を使用して採取した静脈および毛細血管の血液試料中のテストステロン濃度を血清濃度と比較する。
・唾液中のテストステロンの濃度を血清濃度と比較すること。
・唾液中のアンドロステンジオンの濃度を評価すること。

統計的手法
記述統計量（ｎ、平均、標準偏差［ＳＤ］、連続変数の中央値および範囲、カテゴリー変数の頻度および割合）を、該当する場合、治療群および／または訪問およびシークエンスにより得た。ＰＫパラメータについては、幾何平均および変動係数も示した。各コホートで、シークエンス、治療、期間、およびシークエンス内参加者の因子を用いた２方向クロスオーバーデザインに対応する分散分析（ＡＮＯＶＡ）モデルにて、主要ＰＫ評価項目を解析した。対数変換された値に対して解析を実施した。治療効果の比率の９０％信頼区間（ＣＩ）は、ＡＮＯＶＡモデルから得た平均二乗誤差を使用して計算した。比をＤＩＴＥＳＴ（検定）対ウンデカン酸テストステロン（標準）について計算した。バイタルサイン、ＥＣＧ、ＡＥ／ＳＡＥ、および臨床検査変数、ならびに人口統計情報（年齢、ＢＭＩ、体重および身長を含む）、詳細な病歴および現在の医学的状態を含めた安全性および忍容性の変数を、記述的な方法のみでまとめた。

人口統計学的特性およびベースライン特性：
安全性セット全体（Ｎ＝２５）では、参加者は平均年齢が５３．８歳（ＳＤ：１３．９０）、平均体重が９１．７ｋｇ（ＳＤ：１３．０４）、平均ＢＭＩが２９．１ｋｇ／ｍ^２（ＳＤ：３．７０）であった。参加者のほとんどは白人（９２．０％）であった。平均ベースライン血清テストステロンは、３．００ｎｍｏｌ／Ｌ（ＳＤ：２．５９）であった。

薬物動態
テストステロン：血清テストステロンレベルは、ＤＩＴＥＳＴ（摂食状態での投与および絶食状態の２００ｍｇの投与との両方）の投与後、およびウンデカン酸テストステロンの摂食状態での投与後、生理学的範囲内にあった。ＤＩＴＥＳＴ１２０ｍｇは、ウンデカン酸テストステロンと比較してＣ_ｍａｘおよびＡＵＣ_０‐１０が低く、ＤＩＴＥＳＴ２００ｍｇは、ウンデカン酸テストステロンと比較してＣ_ｍａｘおよびＡＵＣ_０‐１０が類似していた。ＤＩＴＥＳＴは、ウンデカン酸テストステロンと比較してＴ_ｍａｘが早かった。２つのＤＩＴＥＳＴ用量（両方とも摂食状態）間の探索的比較では、２００ｍｇ用量と比較して、１２０ｍｇ用量のＣ_ｍａｘおよびＡＵＣ_０‐１０がより低いことが示されたが、このことは用量比例性を示唆している。ＤＩＴＥＳＴ２００ｍｇは、絶食時および摂食時に同じＣ_ｍａｘおよびＡＵＣ_０～１０を示し、食物の効果がＤＩＴＥＳＴの吸収に及ばないことが実証された。

ＤＨＴ：ＤＩＴＥＳＴは、ウンデカン酸テストステロンと比較して、ＤＨＴの血清濃度の低下に関連していた。平均血清ＤＨＴ濃度は、ＤＩＴＥＳＴ１２０ｍｇでは正常上限（２．６５ｎｍｏｌ／Ｌ）を下回ったままであった。

ウンデカン酸テストステロン：８０ｍｇのウンデカン酸テストステロンの投与後の血清ウンデカン酸テストステロンレベルは、テストステロンレベルよりも１０倍大きく、このことは、ウンデカン酸テストステロンの大部分がテストステロンに変換されなかったことを示唆している。

水性画分および脂質画分：テストステロンの水性画分および脂質画分の濃度－時間曲線は、ＤＩＴＥＳＴとウンデカン酸テストステロンとの両方の血清レベルと類似し、脂質画分は、ＤＩＴＥＳＴとウンデカン酸テストステロンとの両方について血清濃度の約１／１０であった。これに対して、血清ウンデカン酸テストステロンの脂質画分は、ウンデカン酸テストステロンの総血清測定値の半分超を占め、このことは、大部分のウンデカン酸テストステロンが脂質画分中に存在することを示唆している。

Ｍｉｔｒａマイクロサンプリング装置：Ｍｉｔｒａ装置を使用した静脈サンプリングでは、血清試料を使用した場合と比較して、テストステロンについて類似するがより低い濃度－時間曲線が示された。この濃度は、結果をヘマトクリット値に対して補正した際に高かったが、血清濃度よりもやはり低かった。Ｍｉｔｒａ装置を使用して測定された毛細血管テストステロンレベルは、静脈試料がＭｉｔｒａ装置で測定されたときよりも３～４倍高かった。

安全性
ＤＩＴＥＳＴ（１２０ｍｇの摂食、２００ｍｇの摂食、および２００ｍｇの絶食）の後に計１０件のＴＥＡＥが報告され、ウンデカン酸テストステロンの後に８件のＴＥＡＥが報告された。ＴＥＡＥの数は、ＤＩＴＥＳＴとウンデカン酸テストステロンとの間で、およびＤＩＴＥＳＴの絶食状態と摂食状態との間で類似していた。ＴＥＡＥは、以下のＳＯＣにおいて最も頻繁に報告された：感染および寄生虫症、皮膚および皮下組織の障害、ならびに神経系障害。

コホート１（ウンデカン酸テストステロンおよびＤＩＴＥＳＴ１２０ｍｇ）における両方の試験介入の投与後に、参加者１名にＱＴ延長があった。治験責任医師は、これらの所見を試験介入と関連するものとして報告した。他のすべてのＴＥＡＥは、試験介入との関連がないものとして報告された。ＤＩＴＥＳＴの投与後にＳＡＥまたは重度のＡＥはなかった。ウンデカン酸テストステロンの後に、１件のＳＡＥが報告された（重度の尿閉、ウンデカン酸テストステロンに関連しない）。ＡＥにより中止した参加者はいなかった。

投与前から投与後１０時間までの臨床検査変数の平均変化は小さく、標準偏差は大きかった。全体として、ＤＩＴＥＳＴとウンデカン酸テストステロンとの間で、またはＤＩＴＥＳＴの摂食状態と絶食状態との間で、臨床検査結果に臨床的に意義のある差異はなかった。

バイタルサインの平均変化は小さかった（ＤＩＴＥＳＴの平均変化は、収縮期血圧については－２．１～４．３ｍｍＨｇ、拡張期血圧については－５．５～－０．３ｍｍＨｇ、心拍数については２．８～１０．５ｂｐｍであり、比較してウンデカン酸テストステロンによる平均変化は、それぞれ１２．８ｍｍＨｇ、１．５ｍｍＨｇ、８．５ｂｐｍであった）。いずれのバイタルサインにも、個々の臨床的に意義のある異常所見は認められなかった。

原発性または続発性の性腺機能低下症を有する成人男性参加者において、摂食状態および絶食状態の両方でＤＩＴＥＳＴを投与し、摂食状態でウンデカン酸テストステロンを投与した後では、血清テストステロンレベルは生理学的範囲内にあった。ＤＩＴＥＳＴ１２０ｍｇは、ウンデカン酸テストステロンと比較してＣ_ｍａｘおよびＡＵＣ_０‐１０が低く、ＤＩＴＥＳＴ２００ｍｇは、ウンデカン酸テストステロンと比較してＣ_ｍａｘおよびＡＵＣ_０‐１０が類似していた。ＤＩＴＥＳＴからのテストステロンのＣ_ｍａｘおよびＡＵＣ_０～１０に及ぼされる食物の効果はなかった。ＤＩＴＥＳＴは、ウンデカン酸テストステロンと比較して、ＤＨＴの血清濃度の低下に関連していた。Ｍｉｔｒａマイクロサンプリング装置を用いた毛細管テストステロンおよび唾液テストステロンの測定では、血清テストステロンとの相関が非常に乏しいことが示された。ＤＩＴＥＳＴとウンデカン酸テストステロンとの間で、テストステロンの脂質画分に差はなかった。

図１～図２および表３～表５は、性腺機能低下症の男性に１２０ｍｇおよび２００ｍｇでＤＩＴＥＳＴを投与した結果を示す。これらの結果を用いると、投与レジメンのモデリングにより、医師が投与レジメンを処方するために必要な２４時間にわたる平均総テストステロン（Ｃａｖｇ）と、２４時間にわたる最小（Ｃｍｉｎ）および最大（Ｃｍａｘ）レベルとが予測される。これに基づき、１２時間ごとにＤＩＴＥＳＴ２００ｍｇを食物とともに摂取する７０ｋｇの男性は、Ｃｍｉｎ６．６５、Ｃａｖｇ１５．００、Ｃｍａｘ２９．３０を有するものとなるが、これらはテストステロン補充に許容可能なレベルであり、投与後約４時間で試料を採取することによって用量を漸増または減量できる可能性がある。ＤＩＴＥＳＴは、１２０ｍｇおよび２００ｍｇの単回用量として投与された際に、忍容性が良好であり、重篤または重度のＡＥはなかった。参加者１名に２件の「ＱＴ延長症候群」のＡＥがあり、ウンデカン酸テストステロンおよびＤＩＴＥＳＴ１２０ｍｇにそれぞれ関連することが報告された。他のすべてのＴＥＡＥは、試験介入との関連がないものとして報告された。バイタルサインまたは臨床検査データからの安全性シグナルはなかった。したがって、結論付けられるのは、ＤＩＴＥＳＴが、経口の天然型テストステロン補充の可能性を示し、食物または吸収を助けるための高脂肪食を必要としないという利点を有するということである。

参考文献
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Claims

少なくとも１０％ｗ／ｗの天然型テストステロン、少なくとも３６％ｗ／ｗのゴマ油、少なくとも２８％ｗ／ｗのモノラウリン酸プロピレングリコール、少なくとも９％ｗ／ｗのエタノール、および少なくとも１４％ｗ／ｗのベンジルアルコールを含む、経口投与に適合された医薬組成物。
前記組成物が、
約１０％ｗ／ｗの天然型テストステロン、
少なくとも３６％ｗ／ｗのゴマ油、
少なくとも２８％ｗ／ｗのモノラウリン酸プロピレングリコール、
少なくとも９％ｗ／ｗのエタノール、および
少なくとも１６％ｗ／ｗのベンジルアルコール、を含むかまたはこれらから本質的になる、請求項１に記載の医薬組成物。
前記組成物が、
約１０％ｗ／ｗの天然型テストステロン、
少なくとも３６％ｗ／ｗのゴマ油、
少なくとも２８％ｗ／ｗのモノラウリン酸プロピレングリコール、
少なくとも１１％ｗ／ｗのエタノール、および
少なくとも１４％ｗ／ｗのベンジルアルコール、を含むかまたはこれらから実質的になる、請求項１に記載の医薬組成物。
天然型テストステロンの投与から利益を得る治療を必要とするヒト対象に使用するための投与レジメンであって、天然型テストステロン、ゴマ油、モノラウリン酸プロピレングリコール、エタノール、およびベンジルアルコールを含む医薬組成物を投与することを含み、前記組成物が、前記ヒト対象に２４時間に少なくとも１回経口投与されて、血清テストステロンを正常化する、投与レジメン。
前記レジメンが、性腺機能低下症の治療のためのものである、請求項４に記載の使用による投与レジメン。
前記組成物が、２～１０％ｗ／ｗの天然型テストステロンを含む、請求項４または５に記載の使用による投与レジメン。
前記組成物が、９～１１％ｗ／ｗの天然型テストステロンを含む、請求項４または５に記載の使用による投与レジメン。
前記組成物が、約１０％ｗ／ｗの天然型テストステロンを含む、請求項７に記載の使用による投与レジメン。
前記組成物が、少なくとも３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、または４１％ｗ／ｗのゴマ油を含む、請求項４～８のいずれか一項に記載の使用による投与レジメン。
前記組成物が、少なくとも２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、または３１％ｗ／ｗのモノラウリン酸プロピレングリコールを含む、請求項４～９のいずれか一項に記載の使用による投与レジメン。
前記組成物が、少なくとも５、６、７、８、９、１０、または１１％ｗ／ｗのエタノールを含む、請求項４～１０のいずれか一項に記載の使用による投与レジメン。
前記組成物が、少なくとも１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０％ｗ／ｗのベンジルアルコールを含む、請求項４～１１のいずれか一項に記載の使用による投与レジメン。
前記組成物が、
２～１０％ｗ／ｗの天然型テストステロン、
少なくとも４０％ｗ／ｗのゴマ油、
少なくとも３０％ｗ／ｗのモノラウリン酸プロピレングリコール、
少なくとも５％ｗ／ｗのエタノール、および
少なくとも１５％ｗ／ｗのベンジルアルコール、を含む、請求項４～１２のいずれか一項に記載の使用による投与レジメン。
前記組成物が、
９～１１％ｗ／ｗの天然型テストステロン、
少なくとも３５％ｗ／ｗのゴマ油、
少なくとも２７％ｗ／ｗのモノラウリン酸プロピレングリコール、
少なくとも８％ｗ／ｗのエタノール、および
少なくとも１３％ｗ／ｗのベンジルアルコール、を含むかまたはこれらから本質的になる、請求項７～１２のいずれか一項に記載の使用による投与レジメン。
前記組成物が、
約１０％ｗ／ｗの天然型テストステロン、
少なくとも３６％ｗ／ｗのゴマ油、
少なくとも２８％ｗ／ｗのモノラウリン酸プロピレングリコール、
少なくとも９％ｗ／ｗのエタノール、および
少なくとも１６％ｗ／ｗのベンジルアルコール、を含むかまたはこれらから本質的になる、請求項１４に記載の使用による投与レジメン。
前記組成物が、
約１０％ｗ／ｗの天然型テストステロン、
少なくとも３６％ｗ／ｗのゴマ油、
少なくとも２８％ｗ／ｗのモノラウリン酸プロピレングリコール、
少なくとも１１％ｗ／ｗのエタノール、および
少なくとも１４％ｗ／ｗのベンジルアルコール、を含むかまたはこれらから本質的になる、請求項１４に記載の使用による投与レジメン。
前記ヒト対象が、２４時間に１回、２回、３回、または４回、本発明による組成物を投与され、前記組成物が、２４時間の間に時間的に分割される、請求項４～１６のいずれか一項に記載の使用による投与レジメン。
前記ヒト対象が、２４時間の間に１０～８００ｍｇの天然型テストステロンの総天然型テストステロン投与量を投与される、請求項４～１７のいずれか一項に記載の使用による投与レジメン。
前記総天然型テストステロン用量が、００：００時～１２：００時の間に投与され、前記総天然型テストステロン用量の３分の１が、１２：００～２４：００時の間に投与される、請求項４～１７のいずれか一項に記載の使用による投与レジメン。
前記総天然型テストステロン用量の５０％～９０％が、００：００～１２：００時の間に投与され、前記総天然型テストステロン用量の５０％～１０％が、１２：００～２４：００時の間に投与される、請求項４～１７のいずれか一項に記載の使用による投与レジメン。
前記総天然型テストステロン用量の５５％～７０％が、００：００～１２：００時の間に投与され、前記総天然型テストステロン用量の４５％～３０％が、１２：００～２４：００時の間に投与される、請求項４～１７のいずれか一項に記載の使用による投与レジメン。
前記総天然型テストステロン用量の５０％が、００：００～１２：００時の間に投与され、前記総天然型テストステロン用量の５０％が、１２：００～２４：００時の間に投与される、請求項４～１７のいずれか一項に記載の使用による投与レジメン。
前記投与レジメンが、思春期遅発の治療のためのものである、請求項４～２２のいずれか一項に記載の使用による投与レジメン。
前記投与レジメンが、思春期の誘発のためのものである、請求項４～２２のいずれか一項に記載の使用による投与レジメン。
前記投与レジメンが、原発性性腺機能低下症の治療のためのものである、請求項４～２２のいずれか一項に記載の使用による投与レジメン。
前記投与レジメンが、続発性性腺機能低下症の治療のためのものである、請求項４～２２のいずれか一項に記載の使用による投与レジメン。
前記投与レジメンが、原発性または続発性のどちらかの性腺機能低下症に起因する思春期の不全に関連する、請求項４～２２のいずれか一項に記載の使用による投与レジメン。
前記投与レジメンが、体質性の成長遅延および思春期遅発に関連する、請求項２７に記載の使用による投与レジメン。
体質性の成長遅延および思春期遅発が、家族性の体質性の成長遅延および思春期遅発である、請求項２８に記載の使用による投与レジメン。
体質性の成長遅延および思春期遅発が特発性である、請求項２８に記載の使用による投与レジメン。
レジメンが、心血管疾患、または心血管疾患に関連する疾患の治療のためのものである、請求項４～２２のいずれか一項に記載の使用による投与レジメン。
前記レジメンが、非アルコール性脂肪性肝炎の治療のためのものである、請求項４～２２のいずれか一項に記載の使用による投与レジメン。
前記レジメンが、非アルコール性脂肪肝疾患の治療のためのものである、請求項４～２２のいずれか一項に記載の使用による投与レジメン。
前記レジメンが、代謝症候群の治療のためのものである、請求項４～２２のいずれか一項に記載の使用による投与レジメン。
レジメンが、ＩＩ型糖尿病の治療のためのものである、請求項４～２２のいずれか一項に記載の使用による投与レジメン。
前記対象がトランスジェンダーであり、性別適合の処置である、請求項４～２２のいずれか一項に記載の使用による投与レジメン。
男性または女性のヒト対象における性欲減退を治療するための前記レジメンである、請求項４～２２のいずれか一項に記載の使用による投与レジメン。
前記レジメンが、勃起機能障害の治療のためのものである、請求項４～２２のいずれか一項に記載の使用による投与レジメン。
前記ヒト対象が、前記治療レジメンの投与前に絶食状態にある、請求項４～３８のいずれか一項に記載の使用による投与レジメン。
前記ヒト対象が、前記治療レジメンの投与前に摂食状態にある、請求項４～３８のいずれか一項に記載の使用による投与レジメン。
天然型テストステロンの投与から利益を得る治療を必要とするヒト対象における使用のための投与レジメンであって、少なくとも第一および第二の医薬組成物を投与することを含み、
前記第一の組成物は、２．５～７．５％ｗ／ｗの天然型テストステロン、ゴマ油、モノラウリン酸プロピレングリコール、エタノール、およびベンジルアルコールを含み、
前記第二の組成物は、少なくとも９％ｗ／ｗの天然型テストステロン、ゴマ油、モノラウリン酸プロピレングリコール、エタノール、およびベンジルアルコールを含み、
前記第一および第二の組成物は、前記ヒト対象に、２４時間に少なくとも１回経口投与されて、血清テストステロンを正常化する、投与レジメン。
前記第一の組成物が、
２．５～７．５％ｗ／ｗの天然型テストステロン、
少なくとも４０％ｗ／ｗのゴマ油、
少なくとも３０％ｗ／ｗのモノラウリン酸プロピレングリコール、
少なくとも５％ｗ／ｗのエタノール、および
少なくとも１５％ｗ／ｗのベンジルアルコール、を含む、請求項４１に記載の投与レジメン。
前記第二の組成物が、
９～１１％ｗ／ｗの天然型テストステロン、
少なくとも３５％ｗ／ｗのゴマ油、
少なくとも２７％ｗ／ｗのモノラウリン酸プロピレングリコール、
少なくとも８％ｗ／ｗのエタノール、および
少なくとも１３％ｗ／ｗのベンジルアルコール、を含むかまたはこれらから本質的になる、請求項４１～４２のいずれか一項に記載の投与レジメン。
前記第二の組成物が、
約１０％ｗ／ｗの天然型テストステロン、
少なくとも３６％ｗ／ｗのゴマ油、
少なくとも２８％ｗ／ｗのモノラウリン酸プロピレングリコール、
少なくとも９％ｗ／ｗのエタノール、および
少なくとも１６％ｗ／ｗのベンジルアルコール、を含むかまたはこれらから本質的になる、請求項４３に記載の投与レジメン。
前記第二の組成物が、
約１０％ｗ／ｗの天然型テストステロン、
少なくとも３６％ｗ／ｗのゴマ油、
少なくとも２８％ｗ／ｗのモノラウリン酸プロピレングリコール、
少なくとも１１％ｗ／ｗのエタノール、および
少なくとも１４％ｗ／ｗのベンジルアルコール、を含むかまたはこれらから本質的になる、請求項４３に記載の投与レジメン。
前記ヒト対象が、前記第一および第二の組成物を同時に、または前記２４時間の間に時間的に分割されて投与される、請求項４１～４５のいずれか一項に記載の投与レジメン。
前記投与レジメンが、思春期遅発の治療のためのものである、請求項４１～４６のいずれか一項に記載の使用による投与レジメン。
前記投与レジメンが、思春期の誘発のためのものである、請求項４１～４６のいずれか一項に記載の使用による投与レジメン。
前記投与レジメンが、原発性性腺機能低下症の治療のためのものである、請求項４１～４６のいずれか一項に記載の使用による投与レジメン。
前記投与レジメンが、続発性性腺機能低下症の治療のためのものである、請求項４１～４６のいずれか一項に記載の使用による投与レジメン。
前記投与レジメンが、原発性または続発性のどちらかの性腺機能低下症に起因する思春期の不全に関連する、請求項４１～４６のいずれか一項に記載の使用による投与レジメン。
前記投与レジメンが、体質性の成長遅延および思春期遅発に関連する、請求項５１に記載の使用による投与レジメン。
体質性の成長遅延および思春期遅発が、家族性の体質性の成長遅延および思春期遅発である、請求項５２に記載の使用による投与レジメン。
体質性の成長遅延および思春期遅発が特発性である、請求項５２に記載の使用による投与レジメン。
レジメンが、心血管疾患、または心血管疾患に関連する疾患の治療のためのものである、請求項４１～４６のいずれか一項に記載の使用による投与レジメン。
前記レジメンが、非アルコール性脂肪性肝炎の治療のためのものである、請求項４１～４６のいずれか一項に記載の使用による投与レジメン。
前記レジメンが、非アルコール性脂肪肝疾患の治療のためのものである、請求項４１～４６のいずれか一項に記載の使用のための投与レジメン。
前記レジメンが、代謝症候群の治療のためのものである、請求項４１～４６のいずれか一項に記載の使用による投与レジメン。
レジメンが、ＩＩ型糖尿病の治療のためのものである、請求項４１～４６のいずれか一項に記載の使用による投与レジメン。
前記対象がトランスジェンダーであり、性別適合の処置である、請求項４１～４６のいずれか一項に記載の使用による投与レジメン。
男性または女性のヒト対象における性欲減退を治療するための前記レジメンである、請求項４１～４６のいずれか一項に記載の使用による投与レジメン。
前記レジメンが、勃起機能障害の治療のためのものである、請求項４１～４６のいずれか一項に記載の使用による投与レジメン。
前記ヒト対象が、前記治療レジメンの投与前に絶食状態にある、請求項４１～６２のいずれか一項に記載の使用による投与レジメン。
前記ヒト対象が、前記治療レジメンの投与前に摂食状態にある、請求項４１～６２のいずれか一項に記載の使用による投与レジメン。
天然型テストステロンの投与から利益を得る治療を必要とするヒト女性対象のための投与レジメンであって、天然型テストステロン、ゴマ油、モノラウリン酸プロピレングリコール、エタノール、およびベンジルアルコールを含む医薬組成物を投与することを含み、前記組成物が、前記ヒト対象に２４時間に少なくとも１回経口投与されて、血清テストステロンを正常化する、投与レジメン。
フレイルを患うヒト対象における使用のための投与レジメンであって、天然型テストステロン、ゴマ油、モノラウリン酸プロピレングリコール、エタノール、およびベンジルアルコールを含む医薬組成物を投与することを含み、前記組成物が、前記ヒト対象に経口投与されて血清テストステロンを増加させる、投与レジメン。
ターナー症候群の治療において女性のヒト対象での使用のための投与レジメンであって、天然型テストステロン、ゴマ油、モノラウリン酸プロピレングリコール、エタノール、およびベンジルアルコールを含む医薬組成物を投与することを含み、前記組成物が、前記ヒト女性対象に経口投与されて血清テストステロンを増加させる、投与レジメン。
ｉ）ゴマ油、モノラウリン酸プロピレングリコール、ベンジルアルコール、およびエタノールを含む均質な調製物を形成することと、
ｉｉ）約１３％ｗ／ｗの濃度で天然型テストステロンを前記均質な調製物に添加して、合わされたテストステロン調製物を形成することと、
ｉｉｉ）前記合わされた調製物を混合してテストステロンを溶解し、実質的に透明な調製物を形成することと、を含む、天然型テストステロンを含む組成物を生産する方法。
前記調製物が、９～１３％ｗ／ｗの最終溶解濃度で天然型テストステロンを含む、請求項６８に記載の方法。
前記調製物が、９～１１％ｗ／ｗの最終溶解濃度で天然型テストステロンを含む、請求項６８に記載の方法。
前記調製物が、約１０％ｗ／ｗの最終溶解濃度で天然型テストステロンを含む、請求項６９に記載の方法。
請求項６８～７１のいずれか一項に記載の方法によって取得されるかまたは取得可能な組成物。