PL238919B1 - Kompozycja farmaceutyczna zawierająca mio-inozytol i D-chiro- inozytol, do zastosowania w terapeutycznym sposobie obniżania masy ciała u kobiet z zespołem policystycznych jajników - Google Patents

Kompozycja farmaceutyczna zawierająca mio-inozytol i D-chiro- inozytol, do zastosowania w terapeutycznym sposobie obniżania masy ciała u kobiet z zespołem policystycznych jajników Download PDF

Info

Publication number
PL238919B1
PL238919B1 PL424713A PL42471318A PL238919B1 PL 238919 B1 PL238919 B1 PL 238919B1 PL 424713 A PL424713 A PL 424713A PL 42471318 A PL42471318 A PL 42471318A PL 238919 B1 PL238919 B1 PL 238919B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
inositol
chiro
myo
composition
vitamin
Prior art date
Application number
PL424713A
Other languages
English (en)
Other versions
PL424713A1 (pl
Inventor
Agata CHODAKOWSKA
Agata Chodakowska
Beata ROMAN
Beata Roman
Original Assignee
Verco Spolka Akcyjna
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Verco Spolka Akcyjna filed Critical Verco Spolka Akcyjna
Priority to PL424713A priority Critical patent/PL238919B1/pl
Priority to PCT/IB2019/051618 priority patent/WO2019166984A1/en
Priority to EP19719363.4A priority patent/EP3758798A1/en
Publication of PL424713A1 publication Critical patent/PL424713A1/pl
Publication of PL238919B1 publication Critical patent/PL238919B1/pl

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10Anti-acne agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/047Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates having two or more hydroxy groups, e.g. sorbitol
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4415Pyridoxine, i.e. Vitamin B6
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/59Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
    • A61K31/5939,10-Secocholestane derivatives, e.g. cholecalciferol, i.e. vitamin D3
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7135Compounds containing heavy metals
    • A61K31/714Cobalamins, e.g. cyanocobalamin, i.e. vitamin B12
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00Drugs for disorders of the endocrine system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Description

Opis wynalazku
DZIEDZINA TECHNIKI
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja, zawierająca mio-inozytol i D-chiro-inozytol, do zastosowania w sposobie obniżania masy ciała, poprawy parametrów metabolicznych i hormonalnych oraz poprawy kondycji skóry u kobiet z zespołem policystycznych jajników (PCOS).
STAN TECHNIKI
Zespół policystycznych jajników (PCOS) to jedna z najpowszechniejszych endokrynopatii u kobiet w wieku reprodukcyjnym, z częstością występowania na poziomie 4-18% (Knochenhauer ES et al. Prevalence of the polycystic ovary syndrome in unselected black and white women of the southeastern United States: a prospective study. J Clin Endocrinol Metab 83:3078-3082). Zgodnie z kryteriami rotterdamskimi z 2003 r., PCOS diagnozowany jest, gdy spełnione są 2 z 3 warunków: oligo- i/lub anowulacja, kliniczne i/lub biologiczne oznaki hiperandrogenizmu oraz ultrasonograficzny obraz jajników policystycznych, przy wyłączeniu innych etiologii hiperandrogenizmu. PCOS zwykle objawia się nieregularnymi cyklami menstruacyjnymi, bezpłodnością i oznakami klinicznymi hiperandrogenizmu, w tym hirsutyzmem, trądzikiem i łysieniem androgenowym (Helvaci N. Polycystic ovary syndrome and the risk of obstructive sleep apnea: a meta-analysis and review of the literature. Endocr Connect. 2017, 6(7):437-445; Jakimiuk A, Szamatowicz J. Rola niedoboru inozytolu w patofizjologii zaburzeń występujących w zespole policystycznych jajników. Ginekol Pol, 2014, 85, 54-57).
Chociaż patogeneza PCOS nadal pozostaje niejasna, coraz więcej dowodów wspiera tezę o istotnej roli oporności na insulinę i kompensacyjnej hiperinsulinemii, często obserwowanych u tych pacjentek, zarówno z nadwagą, jak i szczupłych (Abdelhamid EMS et al. Inositol versus metformin administration in polycystic ovarian disease patients: a case-control study. Evidence Based Women's Health Journal: maj 2015 - tom 5/2, s. 61-66; Bevilacqua A. Results from the International Consensus Conference on myo-inositol and D-chiro-inositol in Obstetrics and Gynecology-assisted reproduction technology. Gynecol Endocrinol. 2015, 31(6):441-6). Postawiono hipotezę, że u pacjentek z PCOS oporność na insulinę i kompensacyjna hiperinsulinemia stymulują wydzielanie androgenów zarówno w jajnikach, jak i nadnerczach oraz hamują syntezę białka wiążącego hormony płciowe (SHBG) w wątrobie. Prowadzi to do hiperandrogenizmu i dalszej, przedwczesnej artezji pęcherzyków oraz anowulacji i zaburzenia równowagi gonadotropin (wzrost LH i spadek FSH), które to objawy są charakterystyczne dla PCOS (Artini PG et al. Endocrine and clinical effects of myo-inositol administration in polycystic ovary syndrome. A randomized study. Gynecol Endocrinol. 2013, 29(4):375-9; Carlomagno G. Contribution of myo-inositol and melatonin to human reproduction. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, grudzień 2011 Dec;159(2):267-72). Oporność na insulinę decyduje także o zwiększonym narażeniu na zaburzenia układu krążenia i metaboliczne, takie jak otyłość, insulinooporność, zaburzony metabolizm glukozy, cukrzyca typu 2, dyslipidemia, nadciśnienie, zespół metaboliczny i choroby sercowo-naczyniowe (Dunaif A et al. Insulin Resistance and the Polycystic Ovary Syndrome Revisited: An Update on Mechanisms and Implications. Endocr Rev., 2012; 33(6):981-1030; Dunaif A et al. Profound peripheral insulin resistance, independent of obesity, in polycystic ovary syndrome. Diabetes. 1989;38(9):1165-74).
Związek oporności na insulinę i hiperinsulinemii w patogenezie PCOS potwierdza korzystny wpływ leków uwrażliwiających na insulinę u pacjentek z PCOS, u których obserwowano poprawę w owulacji i obniżenie androgenów w krwiobiegu (Bevilacqua A., powyżej).
Uważa się, że oporność na insulinę powiązana jest ze zmienioną sygnalizacją insulinową, prawdopodobnie w wyniku zaburzeń na szlaku fosfoglikanów inozytolu (IPG), które są mediatorami wewnątrzkomórkowego działania insuliny oraz przekaźnikami sygnałów w komórce (Baillargeon JP et al. Altered D-chiro-inositol urinary clearance in women with polycystic ovary syndrome. Diabetes Care. 2006; 29(2):300-5; Larner J. D-chiro-inositol-its functional role in insulin action and its deficit in insulin resistance. Int J Exp Diabetes Res. 2002;3(1):47-60).
Inozytol jest izomerem glukozy zwanym również alkoholem cukrowym, alkoholem sześciowodorotlenowym, a także witaminą B8. Inozytol zaangażowany jest w szereg funkcji, w tym tworzenie błon komórkowych, wzrost komórek, morfogenezę, rearanżacje cytoszkieletu, regulację proliferacji, oraz w sygnalizację wewnątrzkomórkową, rozwój i funkcje nerwów obwodowych, osteogenezę i reprodukcję (Unfer V et al. Updates on the myo-inositol plus D-chiro-inositol combined therapy in polycystic ovary syndrome. Expert Rev Clin Pharmacol. 2014;7(5):623-31; 31 Carlomagno G., Unfer V. Inositol safety: clinical evidences. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2011; 15(8):931-6). W komórkach inozytol jest obecny zarówno w postaci wolnej, jak i jako element strukturalny fosfatydyloinozytoli błonowych. Epimeryzacja
PL 238 919 B1 sześciu grup hydroksylowych powoduje, że inozytol występuje w dziewięciu postaciach izomerycznych, przy czym najważniejszymi są mio-inozytol (Ml) oraz D-(+)-chiro-inozytol (DCI).
Mio-inozytol jest prekursorem cyklu fosfatydyloinozytolu oraz składnikiem fosfolipidów i błon komórkowych. Ponadto Ml jest prekursorem w syntezie drugorzędowych przekaźników hormonalnych, takich jak gonadoliberyna (GnRH), TSH oraz insuliny.
W jajnikach, DCI zaangażowany jest w syntezę androgenów, w której pośredniczy insulina, natomiast Ml pośredniczy w pobieraniu glukozy i sygnalizacji FSH (Unfer V et al. Effects of Inositol(s) in Women with PCOS: A Systematic Review of Randomized Controlled Trials. Int J Endocrinol. 2016;2016:1849162). Najczęstszą postacią w jajnikach jest mio-inozytol (>99%), a w dalszej kolejności D-chiro-inozytol (Carlomagno G., Unfer V. Inositol safety: clinical evidences. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2011; 15(8):931-6).
Wykazano, że oporność na insulinę jest powiązana z zaburzeniem równowagi MI/DCI w komórce (Larner J. D-chiro-inositol in insulin action and insulin resistance - old- ashioned biochemistry still at work. IUBMB Life. 2001;51(3):139-48; Sun TH et al. Both myo-inositol to chiro-inositol epimerase activities and chiro-inositol to myo-inositol ratios are decreased in tissues of GK type 2 diabetic rats compared to Wistar controls. Biochem Biophys Res Commun. 2002; 293(3): 1092-8).
W chwili obecnej terapia inozytolem jest rekomendowana przede wszystkim do przewlekłego leczenia PCOS (Jakimiuk et al., powyżej). W stanie techniki opisano wpływ stosowania u pacjentek z PCOS zarówno samego mio-inozytolu (zob. m.in. L. Ciotta, M. Stracquadanio, I. Pagano, A. Carbonaro, M. Palumbo, and F. Gulino, „Effects of Myo-lnositol supplementation on oocyte’s quality in PCOS patients: a double blind trial”, European Review for Medical and Pharmacological Sciences, vol. 15, nr 5, s. 509-514, 2011; A. D. Genazzani, C. Lanzoni, F. Ricchieri, i V. M. Jasonni, „Myo-inositol administration positively affects hyperinsulinemia and hormonal parameters in overweight patients with polycystic ovary syndrome”, Gynecological Endocrinology, vol. 24, no. 3, pp. 139-144, 2008), jak i samego D-chiro-inozytolu (Nestler JE et al. Ovulatory and metabolic effects of D-chiro-inositol in the polycystic ovary syndrome. N Engl J Med. 1999 29;340(17):1314-20R; Isabella i E. Raffone, „Does ovary need D-chiro-inositol?” Journal of Ovarian Research, vol. 5, nr 1, art. 14, 2012). Opisano także potencjalnie korzystny wpływ stosowania kombinacji tych dwóch izomerów (zob. m.in. E. Benelli, S. Del Ghianda, C. Di Cosmo, i M. Tonacchera, „A combined therapy with myo-inositol and D-chiro-inositol improves endocrine parameters and insulin resistance in PCOS young overweight women”, International Journal of Endocrinology, vol. 2016, Art. ID 3204083, 2016).
W EP1052997 opisano kompozycje zawierające DCI do zastosowania w leczeniu m.in. PCOS.
W japońskim zgłoszeniu patentowym JP2006213684 opisano stosowanie kombinacji mio-inozytolu i D-chiro-inozytolu u myszy, w różnych stosunkach wagowych tych dwóch składników, i wpływ takiej kombinacji na obniżenie poziomu glukozy i trójglicerydów we krwi i zmniejszenie oporności na insulinę. W wynikach eksperymentalnych wykazano, że korzystne jest zwiększanie stosunku mio-inozytolu do D-chiro-inozytolu.
Europejskie zgłoszenie patentowe EP2782559 ujawnia zastosowanie kompozycji mio-inozytolu i D-chiro-inozytolu przy PCOS. Zgłoszenie to dotyczyło kompozycji zawierających mio-inozytol i D-chiro-inozytol w stosunku w zakresie powyżej 10 : 1 i poniżej 100 : 1 (wag.), przy czym w opisie zgłoszenia wykazano jedynie, że dla mio-inozytolu i D-chiro-inozytolu w stosunku 40 : 1 wag. (a więc w prawidłowym stosunku obserwowanym w osoczu krwi, zob. Dinicola S, Chiu TT, Unfer V, Carlomagno G, Bizzarri M. The rationale of the myo-inositol and D-chiro-inositol combined treatment for polycystic ovary syndrome. J Clin Pharmacol. 2014;54(10):1079-92), po dwóch tygodniach stosowania obserwowano przywrócenie prawidłowego cyklu owulacji oraz normalizację poziomów hormonów.
W publikacji Nordio M, Proietti E. The combined therapy with myo-inositol and D-chiro-inositol reduces the risk of metabolic disease in PCOS overweight patients compared to myo-inositol supplementation alone. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2012;16(5):575-81, opisano efekt leczenia pacjentek z nadwagą (BMI > 27 kg/m2) kompozycją zawierającą Ml i DCI w fizjologicznym stosunku wagowym 40 : 1. Kompozycja ta pozwalała na poprawę parametrów metabolicznych i hormonalnych i była skuteczna szybciej niż kompozycja samym mio-inozytolem. Stwierdzono brak wpływu obu porównywanych terapii na masę ciała, w tym wartość BMI.
Twórcy niniejszego wynalazku, nieoczekiwanie stwierdzili, że zastosowanie kombinacji mio-inozytolu i D-chiro-inozytolu, przy niższym niż wskazywane jako optymalne w stanie techniki stosunku mio-inozytolu do D-chiro-inozytolu, a więc w stosunku 10 : 1 lub mniejszym, na przykład w stosunku w zakresie od 10 : 1 do 1 : 10, szczególnie korzystnie 10 : 1, u pacjentek z PCOS, po upływie już 3 miesięcy, pozwala nie tylko na obniżenie poziomu glukozy we krwi i normalizację poziomu hormonów, ale powoduje ponadto
PL 238 919 B1 istotny i utrzymujący się spadek masy ciała oraz poprawę stanu skóry i hamowanie objawów skórnych powiązanych z PCOS, w tym trądziku. Zastosowanie kompozycji zawierającej mio-inozytol i D-chiro-inozytol w stosunku wagowym 10 : 1 lub mniej u pacjentek z PCOS pozwala więc nie tylko na uzyskanie znanych efektów leczniczych kompozycji tych dwóch postaci inozytolu (a więc m.in. poprawę parametrów hormonalnych, obniżenie poziomu glukozy we krwi i zmniejszenie oporności na insulinę), ale także zapewnia dodatkowe korzystne efekty, spadek masy ciała i poprawę stanu skóry, nieobserwowane przy zastosowaniu zalecanego w stanie techniki stosunku mio-inozytolu do D-chiro-inozytolu wynoszącego 40 : 1.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest więc kompozycja farmaceutyczna zawierająca mio-inozytol i D-chiro-inozytol w stosunku wagowym wynoszącym od 10 : 1 do 9 : 1 do zastosowania w terapeutycznym obniżaniu masy ciała u kobiet z zespołem policystycznych jajników (PCOS).
Korzystnie, spadek masy ciała kobiety obserwowany jest nie później niż po 3 miesiącach od rozpoczęcia przyjmowania kompozycji.
Korzystnie, kompozycja farmaceutyczna jest podawana dwa razy na dobę przez co najmniej 3 miesiące, korzystnie co najmniej 6 miesięcy.
Korzystnie, mio-inozytol i D-chiro-inozytol są w stosunku wagowym, odpowiednio, 10 : 1.
Korzystnie, mio-inozytol i D-chiro-inozytol są w stosunku wagowym, odpowiednio, 9 : 1. Korzystnie, dawka dobowa mio-inozytolu i D-chiro-inozytolu wynosi łącznie 1100 mg.
Korzystnie, kompozycja ponadto zawiera dodatkowe składniki czynne, korzystnie wybrane z grupy obejmującej kwas foliowy, witaminę B6, kwas pantotenowy, witaminę B12, witaminę D.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna, charakteryzująca się tym, że zawiera mio-inozytol i D-chiro-inozytol w stosunku wagowym wynoszącym od 10 : 1 do 9 : 1 oraz dodatkowe składniki czynne wybrane z grupy obejmującej kwas foliowy, witaminę B6, kwas pantotenowy, witaminę B12, witaminę D.
Przez poprawę kondycji skóry, w rozumieniu niniejszego opisu, rozumie się zmniejszenie lub osłabienie lub zlikwidowanie objawów skórnych powiązanych z PCOS, np. objawów trądziku. Poprawa kondycji skóry może być oceniana w dowolny znany w dziedzinie sposób, na przykład poprzez samoocenę pacjentki przyjmującej kompozycje (np. w badaniu ankietowym), ocenę lekarza, ocenę w skali punktowej (np. Acne Global Severity Scale).
Opis figur rysunku
Fig. 1 przedstawia wyniki dla analizy masy ciała.
Fig. 2 przedstawia wyniki dla analizy fT (wolnego testosteronu).
Fig. 3 przedstawia wyniki dla analizy SHBG.
Fig. 4 przedstawia wyniki dla analizy FSH.
Fig. 5 przedstawia wyniki dla analizy LH.
Fig. 6 przedstawia wyniki dla analizy LDL.
Fig. 7 przedstawia wyniki dla analizy HDL.
Fig. 8 przedstawia wyniki dla analizy trójglicerydów.
Fig. 9 przedstawia wyniki dla analizy OGTT po obciążeniu glukozą 75 g.
Fig. 10 przedstawia wyniki dla analizy OGTT po obciążeniu glukozą 75 g po 1 godz.
Fig. 11 przedstawia wyniki dla analizy OGTT po obciążeniu glukozą 75 g po 2 godz.
Fig. 12 przedstawia wyniki dla analizy insuliny na czczo.
PRZYKŁADY
Przykład 1 - Kompozycja A, zawierająca mio-inozytol i D-chiro-inozytol
Przygotowano kompozycję w tabletkach, o zawartości składników aktywnych podanej w Tabeli 1 poniżej. Technologia wytwarzania produktu oparta jest na połączeniu procesu wytwarzania granulatu (MIO+DCI) z mieszaniną proszkową pozostałych substancji (czynnych i pomocniczych). Surowce używane do produkcji są odpowiednio przesiewane i homogenizowane, tak aby mieszanina była jak najbardziej jednorodna. W tym celu bada się parametry takie jak: wilgotność, objętość nasypową, rozkład wielkości ziaren zarówno mieszaniny proszkowej, jak i granulatu.
Następnie tabletki wytwarzane są przez prasowanie mieszaniny proszku i granulatu. Substancje wsypywane są do matrycy, gdzie ulegają zgnieceniu przez stemple dolny i górny. Objętość matrycy decyduje o masie tabletki i regulowana jest wysokością początkowego ustawienia dolnego stempla. Ciśnienie prasowania, regulowane odległością pomiędzy stemplami, decyduje o parametrach tabletek: twardości, grubości, odporności mechanicznej, a także o czasie ich rozpadu i szybkości uwalniania substancji czynnych.
PL 238 919 Β1
Tabela 1
Składniki aktywne kompozycji A (wartości dla jednej tabletki)
SUBSTANCJE AKTYWNE Ilość mg ' tab.
Inozytol - Mio-inozytol + D-chiro-inozytol (500 mg+50mg) -10:1 550,00
Kwas foliowy ( Kwas pteroilomonoglutaminowy) 200pg
Witamina D (Cholekalcyferol) 12,5pg - 500 IU
Witamina B6 (Chlorowodorek pirydoksyny) 0,7mg
Kwas pantotenowy ( D-pantotenian wapnia) 3,0mg
Witamina B12 (Cyjanokobalamina) 1,25pg
SUBSTANCJE POMOCNICZE llosc mg / tab
Celuloza mikrokrystaliczna (substancja wypełniająca) 173,7511
Sole magnezowe kwasów tłuszczowych (substancja przeciwzbrylająca) 10,0
Dwutlenek krzemu (substancja przeciwzbrylająca) 2,00
Poliwinylopirolidon - (substancja wypełniająca) 2,00
Przykład 2 - Kompozycja B, zawierająca mio-inozytol i D-chiro-inozytol
Przygotowano kompozycję w analogiczny sposób jak w Przykładzie 1, o zawartości składników aktywnych podanej w Tabeli 2 poniżej.
Tabela 2
Składniki aktywne kompozycji B (wartości dla jednej tabletki)
SUBSTANCJE AKTYWNE Ilość mg / tab.
Inozytol - Mio-inozytol + D-chiro-inozytol (495mg+55mg) 9:1 550,00
Kwas foliowy ( Kwas pteroilomonoglutaminowy) 200pg
Witamina D (Cholecalcyferol) 12,5pg- 500 IU
Witamina B6 (Chlorowodorek pirydoksyny) 0,7mg
Kwas pantotenowy ( D-pantotenian wapnia) 3,0mg
Witamina B12 (Cyjanokobalamina) 1,25pg
PL 238 919 Β1 cd. Tabeli 2
SUBSTANCJE POMOCNICZE Ilość mg / tab
Celuloza mikrokrystaliczna (substancja wypełniająca) 173,7511
Sole magnezowe kwasów tłuszczowych (substancja przeciwzbrylająca) 10,0
Dwutlenek krzemu (substancja przeciwzbrylająca) 2,00
Poliwinylopirolidon - (substancja wypełniająca) 2,00
Przykład 3- Badanie wpływu kompozycji według wynalazku na parametry metaboliczne i hormonalne pacjentek z PCOS
Schemat badania
W badaniu wzięło udział 100 kobiet ze zdiagnozowanym PCOS według kryteriów rotterdamskich, o średniej wieku 28,4 ± 5,1 lat, mediana wieku 29 lat przedział wiekowy 17 do 40 lat, o średnim wzroście 165,2 ± 12,2 cm, mediana wzrostu 166 cm, przedział 160 cm do 188 cm. Otrzymano świadomą zgodę od wszystkich pacjentek biorących udział w badaniu. W wywiadzie zebrano historię ginekologiczną dla każdej pacjentki. Podczas pierwszej wizyty przeprowadzony został wywiad ginekologiczny, podczas którego zbadano:
1. Czy pacjentka stara się o dziecko?
2. Czy u pacjentki stwierdzono oligoowulację/brak owoulacji?
3. Czy u pacjentki stwierdzono policystyczne jajniki w USG?
4. Czy u pacjentki stwierdzono trądzik?
5. Czy u pacjentki stwierdzono hirsutyzm?
Pacjentki biorące udział w badaniu przyjmowały dwa razy na dobę po jednej tabletce zawierającej kompozycję A, wykonaną jak w Przykładzie 1.
Na każdej wizycie kontrolnej (w1 - przed rozpoczęciem podawania, w2 - 3 miesiące 20 po rozpoczęciu, w3 - 6 miesięcy po rozpoczęciu) wykonywano pomiary masy ciała, wzrostu i oznaczenie BMI, oznaczano stężenie wolnego testosteronu (fT), SHBG, FSH, LH, LDL, HDL, trójglicerydów, i insuliny na czczo we krwi. Wykonywano również doustny test tolerancji glukozy (OGTT) obejmujący podawanie 75 g glukozy doustnie i oznaczenie glukozy w osoczu przed podaniem, 1 godz. po podaniu i 2 godz. po podaniu. Ponadto, podczas każdej wizyty wykonywano badanie USG. Oceniano również stan skóry w skali punktowej Acne Global Severity Scalę. W trakcie wizyt w2 i w3 sprawdzano również przestrzeganie przez pacjentki zaleceń i ich ocenę poprawy kondycji skóry, z pomocą badania ankietowego.
Analiza statystyczna
Do scharakteryzowania badanych parametrów, w przypadku zmiennych ilościowych, wykorzystane zostały podstawowe miary położenia i rozproszenia: średnia, mediana, odchylenie standardowe, minimalna i maksymalna wartość analizowanych zmiennych. W przypadku zmiennych ilościowych do stwierdzenia, czy istnieją istotne statystycznie różnice pomiędzy pierwszą a drugą oraz pierwszą a trzecią wizytą posłużono się testem par Wilcoxona. Ze względu na wielokrotne porównania zastosowano poprawki Bonferroniego. Poziom istotności przyjęto równy 0,05/2 = 0,025. Otrzymane wyniki wartości prawdopodobieństwa p w każdym z parametrów pomiędzy pierwszą a drugą, oraz pierwszą a trzecią wizytą były mniejsze niż przyjęty poziom istotności, co wskazuje, że istnieją istotne statystycznie różnice pomiędzy pierwszą i drugą wizytą oraz pierwszą i trzecią wizytą dla analizowanych parametrów.
Dla każdego z pytań zadawanych w ramach wywiadu ginekologicznego pacjentki, przedstawiono rozkład procentowy uzyskanych wyników.
Ponadto w przypadku zmiennych jakościowych: badania USG podczas każdej wizyty, oceny kondycji cery, przedstawiono i porównano rozkład procentowy otrzymanych wyników (podczas wizyt w2 i w3).
Dane ilościowe przedstawiono jako średnie ± odchylenie standardowe (SD).
PL 238 919 Β1
W celu określenia czy różnice w rozkładzie danych były istotne statystycznie, wykorzystywano test Chi-kwadrat, a gdy przewidywana częstość w dowolnej komórce wynosiła poniżej 5, stosowano test dokładny Fishera. Poziom istotności ustalono przy a = 0,05.
Wyniki
Wyniki dla analizowanych parametrów z poszczególnych wizyt przedstawiono w Tabelach 3-5 poniżej.
CD N ω g Φ 'o.
ω ra im
TO c cc
Wizyta 1 CC _ G O O is § έ 13,0±6, 4 14 (1,3-27)
Ir S o co 0 o ϋ 5 01 h- O o. F j U u ' z CM 0 3 6,4+1,3 6,7 (3,3-8,9)
1— -F w CD o N σ> S □ Ł .®· □ *5 h s ® z ł- 0 3 m +l to 7,7 (3,2-11)
o f ar ι_ ω o r- rr i— -im 9 σ> L ΰ H F 5 « II z 0 θ σ> 7 O O 3 6,4+10,7 5,3 (3,7-99)
T rójgliceryd y N=79 1,7±0,9 1,7 (0,5-8,1)
। ω £ £ 2,0+6,3 1,2 (0,5-56)
_l £ 3,5+1,0 CM 0O CO
5 ? z CM rr' ° o σ> — co
T co U- z CO +l CO 7,7 (1,419,3)
CD £ ω z 0 ^ε+ι.'-Μ? 35 (7,2-190)
1T N=76 4,2+2,4 4,8 (0,4-15,4)
Masa ciała w kg N=98 O +i CM 75 (50,7-129)
ŚREDNI A ± SD MEDIAN A (MinMax)
PL 238 919 Β1 ra ω η ra Η
Wizyta 2 Insulina na czczo N=52 LO +1 ID T- T-'' c< CXJ
l- f nr 0 o n ° cn g O o. o £ π CM 0 3 V +1 6,2 (3,3-98)
ł— f nr fZ Φ g (O o a $ - g a O 3 LO +1 CN (łOt-fS) L
O c η N i_ u) fj 05 o t g fi 2 0 y οι z O O 3 9,3±18,5 5,1 (3,8-98)
Trójgliceryd y N=68 CO o’ +l CD_ τ- 1,6 (0,5-4,0)
l co η <° τ 11 T z lD O~ +l LD T“ CD O
LDL N=68 θ' +l CN CO ’Τ, ιό ir « V-- < x_>
CD z tD +l CO o’ X— ° 4 « O LD CO
CM co ω J U- CM +l CM_ Ń « O <
m m 0 to i 4 ω 2 8 ‘62+1'9^ 42,7 (4,4-175)
CD 1- ° U II CD +1 CO co 4 (0,3-7,0)
Masa ciała w kg N=93 +1 CN 73 (48,6-118)
ŚREDNI A ± SD MEDIAN A (MinMax)
PL 238 919 Β1
Insulina na czczo N=44 +l CN o X— 10,1 (0,8- 18,3)
2h OGTT po obciążeni u glukozą 6gy N=59 7,3±10,9 5,5 (4,2-89)
1h OGTT po obciążeni u glukozą 75g N=47 7,1±1,6 CO CD (5,3-14,3)
NGT OGTT po obciążeni u glukozą 75g N=64 0'8+8‘9 4,9 (3,3-69)
Trójgliceryd >> N=65 1,6+0,6 1,5 (0,5-5,3)
HDL N=63 o +l LO 1,4 (1,0- 3,1)
wizyty (w( LDL N=63 3,2+0,9 3,1 (1,6- 6,9)
s trzeciej1 LH N=67 9,3±4,2 8,7 (2,9- 29,6)
co N o 73 O CL 5 FSH N=67 O cn +l CD CD 7 (1,415,6)
i parametró SHGB N=54 [< co CM +l O 00 53,1 (6,2- 152,5)
Λ/artości analizowanych N=58 CO +l CO CO 3,5 (0,2-5,2)
Wizyta 3 Masa ciała w kg II CO CN +l CO 69,9 (52-100,2)
Tabela 5. \ ŚREDNI A ± SD MEDIAN A i. s
PL 238 919 Β1
Ze względu na wielokrotne porównania zastosowano poprawki Bonferroniego, poziom istotności przyjęto jako a = 0,05/2 = 0,025 (a = poziom istotności/liczbę porównań). Dla każdej z rozpatrywanych zmiennych różnice pomiędzy pierwszą a drugą, oraz pierwszą a trzecią wizytą są istotne statystycznie. Wartości prawdopodobieństwa w każdym przypadku podane zostały w Tabeli 6. Ponadto wyniki zilustrowane zostały graficznie (zob. Fig. 1-12).
Dla zmiennych SHGB oraz HDL wartość mediany jest istotnie statystycznie wyższa podczas drugiej i trzeciej wizyty w odniesieniu do wizyty pierwszej. Dla pozostałych zmiennych wartości median są istotnie statystycznie niższe podczas drugiej i trzeciej wizyty w porównaniu do wizyty pierwszej.
Tabela 6
Wyniki testu par Wilcoxona. Wyniki istotne statystycznie dla p < 0,025
w1 vs w2 w1 vs w3
zmienne P P
masa ciała <0,001 <0,001
ft <0,001 <0,001
SHGB <0,001 <0,001
FSH <0,001 <0,001
LH <0,001 <0,001
LDL <0,001 <0,001
HDL <0,001 <0,001
Trójglicerydy <0,001 <0,001
NGT OGTT po obciążeniu glukozą 75g 0,004 <0,001
1 h OGTT po obciążeniu glukozą 75g 0,009 0,006
2h OGTT po obciążeniu glukozą 75g <0,001 <0,001
Insulina na czczo <0,001 <0,001
Ponadto analizowano rozkład procentowy wyników jakościowych uzyskanych podczas drugiej i trzeciej wizyty. OW celu sprawdzenia, czy istnieją istotne statystycznie różnice w rozkładzie procentowym wyników podczas w2 i w3 posłużono się testem chi2, w przypadku gdy liczebność w komórkach była mniejsza niż 5 zastosowano dokładny test Fishera. Poziom istotności przyjęto równy 0,05.
Istotne statycznie różnice miedzy w2 i w3 stwierdzono w przypadku obrazu USG, ocenianego przez prowadzącego badanie, i kondycji cery, w badaniu ankietowym (Tabela 7). Tu otrzymana wartość p była mniejsza niż przejęty poziom istotności i wynosiła odpowiednio p < 0,001 w obrazie USG i p = 0,004 w przypadku kondycji cery.
PL 238 919 Β1
Tabela 7
Ocena występowania poprawy parametrów jakościowych podczas w2 i w3, w odniesieniu do w1
Parametr jakościowy w2 w3 P
Obraz USG Poprawa 53,3 81,6
Brak poprawy 46,7 18,4 <0,001
Kondycja cery Poprawa 65,2 80
Brak poprawy 34,8 20 0,004
Zastrzeżenia patentowe

Claims (8)

Zastrzeżenia patentowe
1. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca mio-inozytol i D-chiro-inozytol w stosunku Wagowym wynoszącym od 10 :1 do 9 :1 do zastosowania w terapeutycznym obniżaniu masy ciała u kobiet z zespołem policystycznych jajników (PCOS).
2. Kompozycja farmaceutyczna, zawierająca mio-inozytol i D-chiro-inozytol, do zastosowania według zastrz. 1, znamienna tym, że spadek masy ciała kobiety obserwowany jest nie później niż po 3 miesiącach od rozpoczęcia przyjmowania kompozycji.
3. Kompozycja farmaceutyczna, zawierająca mio-inozytol i D-chiro-inozytol, do zastosowania według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że jest podawana dwa razy na dobę przez co najmniej 3 miesiące, korzystnie co najmniej 6 miesięcy.
4. Kompozycja farmaceutyczna, zawierająca mio-inozytol i D-chiro-inozytol, do zastosowania według dowolnego z zastrz. 1-3, znamienna tym, że mio-inozytol i D-chiro-inozytol są w stosunku wagowym, odpowiednio, 10:1.
5. Kompozycja farmaceutyczna, zawierająca mio-inozytol i D-chiro-inozytol, do zastosowania według dowolnego z zastrz. 1-3, znamienna tym, że mio-inozytol i D-chiro-inozytol są w stosunku wagowym, odpowiednio, 9:1.
6. Kompozycja farmaceutyczna, zawierająca mio-inozytol i D-chiro-inozytol, do zastosowania według dowolnego z zastrz. 1-4, znamienna tym, że dawka dobowa mio-inozytolu i D-chiroinozytolu wynosi łącznie 1100 mg.
7. Kompozycja farmaceutyczna, zawierająca mio-inozytol i D-chiro-inozytol, do zastosowania według dowolnego z zastrz. 1-6, znamienna tym, że kompozycja ponadto zawiera dodatkowe składniki czynne, korzystnie wybrane z grupy obejmującej kwas foliowy, witaminę B6, kwas pantotenowy, witaminę B12, witaminę D.
8. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera mio-inozytol i D-chiro-inozytol w stosunku wagowym wynoszącym od 10:1 do 9:1 oraz dodatkowe składniki czynne wybrane z grupy obejmującej kwas foliowy, witaminę B6, kwas pantotenowy, witaminę B12, witaminę D.
PL424713A 2018-02-28 2018-02-28 Kompozycja farmaceutyczna zawierająca mio-inozytol i D-chiro- inozytol, do zastosowania w terapeutycznym sposobie obniżania masy ciała u kobiet z zespołem policystycznych jajników PL238919B1 (pl)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL424713A PL238919B1 (pl) 2018-02-28 2018-02-28 Kompozycja farmaceutyczna zawierająca mio-inozytol i D-chiro- inozytol, do zastosowania w terapeutycznym sposobie obniżania masy ciała u kobiet z zespołem policystycznych jajników
PCT/IB2019/051618 WO2019166984A1 (en) 2018-02-28 2019-02-28 Composition containing myo-inositol and d-chiro-inositol for use in method of weight reduction, improvement of metabolic and hormonal parameters and improvement of condition of skin in women with polycystic ovary syndrome
EP19719363.4A EP3758798A1 (en) 2018-02-28 2019-02-28 Composition containing myo-inositol and d-chiro-inositol for use in method of weight reduction, improvement of metabolic and hormonal parameters and improvement of condition of skin in women with polycystic ovary syndrome

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL424713A PL238919B1 (pl) 2018-02-28 2018-02-28 Kompozycja farmaceutyczna zawierająca mio-inozytol i D-chiro- inozytol, do zastosowania w terapeutycznym sposobie obniżania masy ciała u kobiet z zespołem policystycznych jajników

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL424713A1 PL424713A1 (pl) 2019-09-09
PL238919B1 true PL238919B1 (pl) 2021-10-18

Family

ID=67804854

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL424713A PL238919B1 (pl) 2018-02-28 2018-02-28 Kompozycja farmaceutyczna zawierająca mio-inozytol i D-chiro- inozytol, do zastosowania w terapeutycznym sposobie obniżania masy ciała u kobiet z zespołem policystycznych jajników

Country Status (3)

Country Link
EP (1) EP3758798A1 (pl)
PL (1) PL238919B1 (pl)
WO (1) WO2019166984A1 (pl)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP4000626A1 (en) * 2020-11-16 2022-05-25 concrete flowers GmbH Pharmaceutical preparation

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5906979A (en) 1998-01-27 1999-05-25 Insmed Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating metabolic diseases characterized by hyperandrogenism and/or anovulation and/or infertility
JP2006213684A (ja) 2005-02-07 2006-08-17 Hokko Chem Ind Co Ltd インスリン抵抗性改善に用いられる組成物及び健康用食品
ITFI20110252A1 (it) 2011-11-22 2013-05-23 Lo Li Pharma Srl Composizione farmaceutica comprendente myo-inositolo e d-chiro-inositolo.

Also Published As

Publication number Publication date
WO2019166984A1 (en) 2019-09-06
EP3758798A1 (en) 2021-01-06
PL424713A1 (pl) 2019-09-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7312169B2 (ja) 遺伝性てんかん性障害の処置に使用するガナキソロン
Costantino et al. Metabolic and hormonal effects of myo-inositol in women with polycystic ovary syndrome: a double-blind trial.
Mastorakos et al. Androgen and lipid profiles in adolescents with polycystic ovary syndrome who were treated with two forms of combined oral contraceptives
EP3178474B1 (en) Pharmaceutical formulation comprising inositol
KR20180019173A (ko) 과한 체중으로 영향 받은 여성 환자를 위한 드로스피레논-기반의 피임제
JP2020522571A (ja) 子宮内膜症の治療のためのゴナドトロピン放出ホルモンアンタゴニスト投与計画
Pourghasem et al. The effectiveness of inositol and metformin on infertile polycystic ovary syndrome women with resistant to letrozole
TW202116324A (zh) 治療先天性腎上腺增生之方法
PL238919B1 (pl) Kompozycja farmaceutyczna zawierająca mio-inozytol i D-chiro- inozytol, do zastosowania w terapeutycznym sposobie obniżania masy ciała u kobiet z zespołem policystycznych jajników
Gerrits et al. Oral follicle-stimulating hormone agonist tested in healthy young women of reproductive age failed to demonstrate effect on follicular development but affected thyroid function
CA2860133C (en) Vaginal ring comprising dhea or dhea sulphate and optionally a release-modulating agent of the active principle, useful to increase the ovarian reserve in women and to relieve symptoms associated with menopause
Brzozowska et al. Gestational diabetes-is diet and insulin the only solution?
Nazari et al. Metformin therapy in girls with polycystic ovary syndrome: a self-controlled clinical trial
CN110101707B (zh) 一种用于改善卵巢储备功能减退和预防卵巢早衰的组合物及其应用
TW202214235A (zh) 用於治療先天性腎上腺增生之crf1受體拮抗劑
EP3269373A1 (en) Low-dosed oral dosage form of an akr1c3 inhibitor for treatment of diseases
US20230405000A1 (en) Tablet for use in treating huntington&#39;s disease and method of making the same
EP3108889A1 (en) Drospirenone-based contraceptive for a female patient affected with excess weight
Furqaani et al. Effects of Pseudoephedrine Administration in Early Gestation on Female Mouse Heart
Palomba et al. Metformin in therapy naıve patients with polycystic ovary syndrome
Khanam et al. CORRELATION OF VITAMIN D WITH AMH IN PCOS FEMALES
Klipping et al. Mireille GF Gerrits, Pharm. D., Hester Kramer, Ph. D., Rachid el Galta, Ph. D., Geertje van Beerendonk, Ph. D., Rob Hanssen, Ph. D., Khalid Abd-Elaziz, MD, c
Kroon The Oocyte Use Quality of DHEA to Improve
Nestler et al. 16 Inositols
BRPI0710674A2 (pt) composições incluindo fármacos relativamente insolúveis em água/não umectáveis e métodos para usar as mesmas