TW202116324A

TW202116324A - 治療先天性腎上腺增生之方法

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Publication number: TW202116324A
Application number: TW109124484A
Authority: TW
Inventors: 桑吉塔戈許; 克里斯多夫巴恩斯; 方晴黃
Original assignee: 美商雲杉生物科技股份有限公司
Priority date: 2019-07-19
Filing date: 2020-07-20
Publication date: 2021-05-01
Also published as: EP3986416A1; WO2021016208A1; MX2022000812A; JP2022541550A; US20220133742A1; BR112022000956A2; KR20220052927A; CN114423436A; EP3986416A4; AU2020318970A1; CA3147891A1

Abstract

患有先天性腎上腺增生(CAH)之患者需要適當護理及治療來過正常生活。因此，需要一種治療CAH之新穎方法。本發明提供新穎化合物、其鹽、組合物及於治療CAH上之用途。

Description

治療先天性腎上腺增生之方法

先天性腎上腺增生(CAH)為一組罕見遺傳性常染色體隱性病症，其特徵在於產生特定激素所需之酵素中之一者之缺乏。CAH影響位於各腎頂部之腎上腺。正常地，該等腎上腺負責產生三種不同激素：1)糖皮質激素，其測量身體對壓力、疾病或傷害之反應；2)鹽皮質激素，其調節鹽及水含量；及3)雄激素，其為男性性激素。酵素缺乏可使身體不能產生此等激素中之一或多者，其繼而可導致另一種激素前驅體之過度產生以補償損失。

先天性腎上腺增生(CAH)患者需要適當護理及治療來過正常生活。因此，需要一種治療CAH之新穎方法。本發明提供新穎化合物、其鹽、組合物及於治療CAH上之用途。

於一個態樣中，本發明提供用於治療先天性腎上腺增生(CAH)之方法。該方法包括向個體投與類固醇或其醫藥上可接受之鹽及促腎上腺皮質激素釋放因子1型(CRF₁ )拮抗劑或其醫藥上可接受之鹽，其中當該個體具有低於該至少一種類固醇激素含量之參考範圍之上限之兩倍的至少一種類固醇激素含量時，與向不接受該CRF₁ 拮抗劑或其醫藥上可接受之鹽之CAH患者投與之該類固醇或其醫藥上可接受之鹽之劑量相比減少該類固醇或其醫藥上可接受之鹽之劑量。

於一些實施例中，該個體具有低於第二且不同類固醇激素含量之參考範圍之上限之兩倍的該第二且不同類固醇激素含量。於一些實施例中，該類固醇激素係選自由以下組成之群：促腎上腺皮質激素(ACTH)、雄烯二酮(A4)、17-羥助孕酮(17-OHP)、去氧皮質酮、11-去氧皮質醇、皮質醇、皮質酮、醛固酮、孕烯醇酮、17α-羥基孕烯醇酮、孕酮、脫氫表雄固酮、雄烯二醇、睾固酮、二氫睾固酮、雌酮、雌二醇及雌三醇。

於一些實施例中，該個體具有低於17-OHP之參考範圍之上限之兩倍的17-OHP含量及低於ACTH之參考範圍之上限之兩倍的ACTH含量。於一些實施例中，該個體具有低於17-OHP之參考範圍之上限之兩倍的17-OHP含量及低於A4之參考範圍之上限之兩倍的A4含量。於一些實施例中，該個體具有低於A4之參考範圍之上限之兩倍的A4含量及低於ACTH之參考範圍之上限之兩倍的ACTH含量。於一些實施例中，該個體具有低於17-OHP之參考範圍之上限之1.75倍的17-OHP含量及低於ACTH之參考範圍之上限之1.75倍的ACTH含量。於一些實施例中，該個體具有低於17-OHP之參考範圍之上限之1.75倍的17-OHP含量及低於A4之參考範圍之上限之1.75倍的A4含量。於一些實施例中，該個體具有低於A4之參考範圍之上限之1.75倍的A4含量及低於ACTH之參考範圍之上限之1.75倍的ACTH含量。於一些實施例中，該個體具有低於17-OHP之參考範圍之上限之1.5倍的17-OHP含量及低於ACTH之參考範圍之上限之1.5倍的ACTH含量。於一些實施例中，該個體具有低於17-OHP之參考範圍之上限之1.5倍的17-OHP含量及低於A4之參考範圍之上限之1.5倍的A4含量。於一些實施例中，該個體具有低於A4之參考範圍之上限之1.5倍的A4含量及低於ACTH之參考範圍之上限之1.5倍的ACTH含量。於一些實施例中，該個體具有低於17-OHP之參考範圍之上限之1.25倍的17-OHP含量及低於ACTH之參考範圍之上限之1.25倍的ACTH含量。於一些實施例中，該個體具有低於17-OHP之參考範圍之上限之1.25倍的17-OHP含量及低於A4之參考範圍之上限之1.25倍的A4含量。於一些實施例中，該個體具有低於A4之參考範圍之上限之1.25倍的A4含量及低於ACTH之參考範圍之上限之1.25倍的ACTH含量。於一些實施例中，該個體具有低於17-OHP之參考範圍之上限之1倍的17-OHP含量及低於ACTH之參考範圍之上限之1倍的ACTH含量。於一些實施例中，該個體具有低於17-OHP之參考範圍之上限之1倍的17-OHP含量及低於A4之參考範圍之上限之1倍的A4含量。於一些實施例中，該個體具有低於A4之參考範圍之上限之1倍的A4含量及低於ACTH之參考範圍之上限之1倍的ACTH含量。

於一些實施例中，該等方法包括依5 mg之增幅遞減該類固醇或其醫藥上可接受之鹽之該劑量。

於另一態樣中，本發明提供用於治療先天性腎上腺增生(CAH)之方法。該等方法包括向個體投與類固醇或其醫藥上可接受之鹽及促腎上腺皮質激素釋放因子1型(CRF₁ )拮抗劑或其醫藥上可接受之鹽，其中當該個體具有高於至少一種類固醇激素含量之參考範圍之上限的該至少一種類固醇激素含量時，與向不接受該CRF₁ 拮抗劑或其醫藥上可接受之鹽之CAH患者投與之該類固醇或其醫藥上可接受之鹽之劑量相比不減少該類固醇或其醫藥上可接受之鹽之劑量。

於一些實施例中，該個體具有高於該至少一種類固醇激素含量之參考範圍之上限之兩倍的該至少一種類固醇激素含量。於一些實施例中，該個體具有高於該至少一種類固醇激素含量之參考範圍之上限之1.75倍的該至少一種類固醇激素含量。於一些實施例中，該個體具有高於該至少一種類固醇激素含量之參考範圍之上限之1.5倍的該至少一種類固醇激素含量。於一些實施例中，該個體具有高於該至少一種類固醇激素含量之參考範圍之上限之1.25倍的該至少一種類固醇激素含量。

於一些實施例中，該類固醇激素係選自由以下組成之群：促腎上腺皮質激素(ACTH)、雄烯二酮(A4)、17-羥助孕酮(17-OHP)、去氧皮質酮、11-去氧皮質醇、皮質醇、皮質酮、醛固酮、孕烯醇酮、17α-羥基孕烯醇酮、孕酮、脫氫表雄固酮、雄烯二醇、睾固酮、二氫睾固酮、雌酮、雌二醇及雌三醇。

於一些實施例中，該等方法進一步包括維持該類固醇或其醫藥上可接受之鹽之該劑量直至至少兩種類固醇激素之該等含量各自低於該等兩種類固醇激素之該等參考範圍之該上限的2倍為止。於一些實施例中，該等方法進一步包括當至少兩種類固醇激素之該等含量各自低於該等兩種類固醇激素之該等參考範圍之該上限的2倍時，依5 mg之增幅遞減該類固醇或其醫藥上可接受之鹽之該劑量。

於一些實施例中，該至少兩種類固醇激素包括17-OHP及ACTH。於一些實施例中，該至少兩種類固醇激素包括17-OHP及A4。於一些實施例中，該至少兩種類固醇激素包括A4及ACTH。於一些實施例中，該個體之ACTH或A4含量之參考範圍係受選自由年齡、性別、更年期狀態、實驗室設定、一天之時間及其組合組成之群之因素控制。

於一些實施例中，該ACTH或A4含量為該個體之ACTH或A4含量之該正常範圍之該上限的2倍、1.5倍、1.25倍或1倍。於一些實施例中，該類固醇或其醫藥上可接受之鹽之量包括約10 mg至約80 mg氫皮質酮當量之範圍，其中每日一次投與該類固醇或其醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，該CRF₁ 拮抗劑或其醫藥上可接受之鹽之量包括約10 mg至約200 mg之範圍，其中每日一次投與該CRF₁ 拮抗劑或其醫藥上可接受之鹽。

於一些實施例中，該個體經治療約4週至約36週之時期。

於一些實施例中，該個體經治療約4週至約36週之時期，該個體經重新評估以確定是否應投與治療CAH之不同方法。

於一些實施例中，該CRF₁ 拮抗劑或其醫藥上可接受之鹽係選自由以下組成之群：鹽酸安他拉明(Antalarmin)、Pfizer CP 154526、CP 376395鹽酸鹽、NBI 27914鹽酸鹽、NBI 35965鹽酸鹽、NGD 98-2鹽酸鹽、培沙舍封(Pexacerfont)、R 121919鹽酸鹽、SN003。

於一些實施例中，該CRF₁ 拮抗劑為式(I)化合物：

(I)，或其醫藥上可接受之鹽，其中： R¹ 及R² 獨立地為乙基或正丙基； R³ 為氫、Cl、Br、甲基、三氟甲基或甲氧基；且 R⁴ 為氫、Br、R^a R^b N-、甲氧基甲基、正丁基、乙醯胺基、吡啶-4-基、嗎啉-4-基、

且 R^a 及R^b 獨立地為氫、C₁ -C₃ 烷基、H₂ NCH₂ CH₂ -、(CH₃ )₃ COC(O)NHCH₂ CH₂ -或CH₃ CH₂ CH₂ NHCH₂ CH₂ -。

於一些實施例中，R³ 為Cl、Br、甲基或三氟甲基。

於一些實施例中，R³ 為Cl、Br或甲基。

於一些實施例中，R⁴ 為Br、R^a R^b N-、吡啶-4-基、嗎啉-4-基或

。

於一些實施例中，R⁴ 為嗎啉-4-基或

。

於一些實施例中，R⁴ 為氫、Br、R^a R^b N-且R^a 及R^b 獨立地為C₁ -C₃ 烷基。

於一些實施例中，該化合物為

，或其醫藥上可接受之鹽。

於一些實施例中，該化合物為

，或其醫藥上可接受之鹽。

於一些實施例中，該化合物為

，或其醫藥上可接受之鹽。

於一些實施例中，該CRF₁ 拮抗劑或醫藥上可接受之鹽以約50 mg至約200 mg總每日劑量之劑量向該個體投與。

於一些實施例中，該CRF1拮抗劑或醫藥上可接受之鹽以約200 mg總每日劑量之劑量向該個體投與。於一些實施例中，其中該CRF₁ 拮抗劑或醫藥上可接受之鹽以約150 mg總每日劑量之劑量向該個體投與。

於一些實施例中，該CRF₁ 拮抗劑或醫藥上可接受之鹽以約100 mg總每日劑量之劑量向該個體投與。於一些實施例中，該CRF₁ 拮抗劑或醫藥上可接受之鹽以約50 mg總每日劑量之劑量向該個體投與。

於一些實施例中，該CRF₁ 拮抗劑或醫藥上可接受之鹽係呈微粒之形式。於一些實施例中，該等微粒之平均尺寸係在約1 µm與約20 µm之間。於一些實施例中，該等微粒之平均尺寸係在約5 µm與約15 µm之間。於一些實施例中，該等微粒之平均尺寸係小於約10 µm。

於一些實施例中，該CRF₁ 拮抗劑或其醫藥上可接受之鹽係呈醫藥組合物投與。於一些實施例中，該類固醇或其醫藥上可接受之鹽係呈醫藥組合物投與。

於一些實施例中，該醫藥組合物係呈膠囊或錠劑之形式。於一些實施例中，該膠囊為硬明膠膠囊。於一些實施例中，該膠囊為軟明膠膠囊。於一些實施例中，該膠囊係使用選自由以下組成之群之材料形成：天然明膠、合成明膠、果膠、酪蛋白、膠原蛋白、蛋白質、改性澱粉、聚乙烯吡咯啶酮、丙烯酸聚合物、纖維素衍生物及其任何組合。

於一些實施例中，該醫藥組合物不含另外賦形劑。於一些實施例中，該醫藥組合物進一步包含一或多種醫藥上可接受之賦形劑。於一些實施例中，該醫藥組合物係呈錠劑之形式。於一些實施例中，該類固醇或其醫藥上可接受之鹽為糖皮質激素或其醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，該糖皮質激素或其醫藥上可接受之鹽為潑尼松(prednisone)、皮質醇、潑尼松龍(prednisolone)、曲安西龍(triamcinolone)、甲基潑尼松龍、倍他米松(betamethasone)、地塞米松(dexamethasone)、氫皮質酮或其醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，該個體中之類固醇激素含量係自該個體之生物樣本測定。於一些實施例中，該生物樣本係選自血液、血液分離部分、血漿、血清及唾液之群。於一些實施例中，該生物樣本以非侵入性方式獲得。

於一些實施例中，在早晨測試該個體。於一些實施例中，測試個體以測定A4及ACTH之早晨含量。於一些實施例中，該個體為小兒科患者。於一些實施例中，該個體係約新生兒至約18歲。

於一些實施例中，該個體為成人患者。於一些實施例中，該類固醇及該CRF₁ 拮抗劑係同時投與。於一些實施例中，該類固醇及該CRF₁ 拮抗劑係於一種醫藥組合物中投與。

於一些實施例中，該類固醇及該CRF₁ 拮抗劑係於分開醫藥組合物中同時投與。於一些實施例中，該類固醇及該CRF₁ 拮抗劑係依序投與。於一些實施例中，該類固醇及該CRF₁ 拮抗劑係於24小時內依序投與。於一些實施例中，該類固醇及該CRF₁ 拮抗劑係於8小時內依序投與。於一些實施例中，該類固醇及該CRF₁ 拮抗劑係於2小時內依序投與。於一些實施例中，該類固醇及該CRF₁ 拮抗劑係於10分鐘內依序投與。

於一些實施例中，CAH為典型CAH。於一些實施例中，CAH為非典型CAH。

於另一態樣中，本發明提供組合物，其包含類固醇或其醫藥上可接受之鹽及促腎上腺皮質激素釋放因子1型(CRF₁ )拮抗劑或其醫藥上可接受之鹽，其中該CRF₁ 拮抗劑或其醫藥上可接受之鹽係選自由以下組成之群：鹽酸安他拉明、Pfizer CP 154526、CP 376395鹽酸鹽、NBI 27914鹽酸鹽、NBI 35965鹽酸鹽、NGD 98-2鹽酸鹽、培沙舍封、R 121919鹽酸鹽、SN003。於一些實施例中，該類固醇或其醫藥上可接受之鹽為外源糖皮質激素(GC)或其醫藥上可接受之鹽。

本發明之另外態樣及優點將自下列實施方式變得對熟習此項技術者顯而易見，其中僅顯示及描述本發明之說明性實施例。應瞭解，本發明能進行其他及不同實施例，及其若干細節能在各種明顯態樣進行修改，全部在不背離本發明之情況下。因此，圖示及描述被視作說明性，且非限制性。

交互參照

本申請案主張2019年7月19日申請之美國臨時專利申請案第62/876,176號及2020年7月2日申請之美國臨時專利申請案第63/047,822號之優先權，該等案各者係以引用的方式全部併入本文中。以引用的方式併入

本說明書中提及之所有公開案、專利及專利申請案係以引用的方式併入本文中，程度如同特定且個別地指定各個別公開案、專利或專利申請案以引用的方式併入般。在以引用方式併入之公開案及專利或專利申請案與本說明書中含有之揭示內容矛盾之情況下，本說明書旨在取代及/或優先於任何此矛盾材料。

雖然本文中已顯示及描述本發明之各種實施例，但是對熟習此項技術者明顯的是此等實施例係僅舉例而言提供。在不背離本發明下，熟習此項技術者可作出許多變型、變化及取代。應瞭解，可採用本文中所述之本發明之實施例之各種替代。先天性腎上腺增生

先天性腎上腺增生(CAH)為一組罕見遺傳性常染色體隱性病症，其特徵在於產生特定激素所需之酵素中之一者之缺乏。CAH影響位於各腎頂部之腎上腺。正常地，該等腎上腺負責產生三種不同激素：1)糖皮質激素，其測量身體對壓力、疾病或傷害之反應；2)鹽皮質激素，其調節鹽及水含量；及3)雄激素，其為男性性激素。酵素缺乏將使身體不能產生此等激素中之一或多者，其繼而將導致另一種激素前驅體之過度產生以補償損失。

CAH之最常見原因為不存在酵素21-羥化酶。負責21-羥化酶之基因之不同突變導致該酵素之不同含量，從而產生效應譜。由於21-羥化酶缺乏之CAH負責所有CAH病例之95%及進一步被分成兩個子類別：典型CAH (其可被細分成失鹽型或單純男性化型)，及非典型CAH。典型CAH為遠更嚴重形式及若未經檢測及治療，則可導致腎上腺危急及死亡。非典型CAH係較溫和及可呈現或可不呈現症狀。因爲21-羥化酶之不存在使此等個體不能產生激素皮質醇，糖皮質激素及於失鹽CAH之情況下，醛固酮(鹽皮質激素)，過量類固醇前驅體，即，17-羥助孕酮(17-OHP)積聚及分流下來雄激素路徑，從而導致過量雄激素產生，其引起各種症狀，諸如女嬰之異常生殖器發育。亦存在CAH之其他罕見得多的形式，包括11-β羥化酶缺乏、17α-羥化酶缺乏、3-β-羥基類固醇脫氫酶缺乏、先天性類脂腎上腺增生及p450氧化還原酶缺乏，其均呈現不同症狀。為過正常生活，CAH患者需要適當護理及治療。促腎上腺皮質激素釋放因子

促腎上腺皮質激素釋放因子(CRF)為41個胺基酸肽，其為來自腦垂體前葉之阿黑皮素原(POMC)衍生之肽分泌物之主要生理調節劑。除了其在腦垂體之內分泌作用外，CRF之免疫組織化學定位法已證實該激素於中樞神經系統中具有寬的下丘腦外側分佈且產生與腦中之神經遞質或神經調節物質作用一致之自主、電生理及行為效應之寬譜。亦存在CRF於整合免疫系統中之反應至生理、心理及免疫壓力源中起著重要作用的證據。

CRF於包括抑鬱及焦慮之精神病及神經病以及下列中有牽連：阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、進行性核上性麻痺、肌萎縮性脊髓側索硬化症、帕金森氏病(Parkinson's disease)、癲癇、偏頭痛、酒精及物質濫用及相關斷癮症狀、肥胖症、代謝症候群、先天性腎上腺增生(CAH)、庫欣氏病(Cushing's disease)、高血壓、中風、大腸激燥症候群、壓力引發之胃潰瘍、經前症候群、性功能障礙、早產、發炎性病症、過敏、多發性硬化症、內臟痛、睡眠障礙、垂體腫瘤或異位垂體源性腫瘤、慢性疲勞症候群及纖維肌痛。

CRF受體亞型CRF₁ 及CRF₂ 已經識別及於腦內不均勻分佈，從而表明潛在功能多樣性。例如，廣泛分佈之腦CRF₁ 受體於伴隨暴露於環境壓力源中之情緒性中有強烈牽連。顯著地，CRF₁ 非CRF₂ 受體似乎介導選定類焦慮行為。

CAH之治療係基於使用各種慢性藥劑自嬰兒期之診斷至成年期使激素及類固醇含量正常化。糖皮質激素為CAH之目前標準治療且用於校正內源皮質醇缺乏及減少來自垂體之升高之ACTH含量二者，該等升高之ACTH含量驅動增加之雄激素產生。不像愛迪生氏病(Addison's disease) (腎上腺不足)之治療，其中皮質醇替代係足夠的，CAH之治療亦必須減少ACTH產生，亦以控制隨後雄激素過量。因此，糖皮質激素治療之目標包括皮質醇替代及抑制ACTH以防止男性化及女性月經紊亂。需要鹽皮質激素替代以達成正常血漿腎素活性来維持具有CAH之耗鹽形式之彼等患者的规则血壓、電解質平衡及体积狀態。

糖皮質激素治療之方案必須支持正常生理且亦確保足夠皮質醇在可引起強烈壓力反應之事件(例如，間發疾病、運動、低血壓)期間係可得。仔細監測亦係必要以避免愛迪生氏症候群由於治療不足而發展。利用鹽皮質激素過度治療可引起高血壓，而治療不足可導致低血壓、鹽损失、疲勞及對糖皮質激素之增加之需求。用於監測治療功效之典型實驗室測試包括17-OHP、雄烯二酮(A4)、睪固酮、腎素活性及電解質之血漿濃度之测量值。

患有CAH之成年患者具有心血管疾病之風險因素之增加之流行率，該心血管疾病包括肥胖症、高血壓、不存在收縮壓之过夜降至最低、及胰島素抗性。小兒科及成年CAH患者之大群體(n=244)之研究證實，對患者開各種糖皮質激素治療方案之處方，但頻繁經歷不良激素控制及上述不利結果。CAH之治療包括利用糖皮質激素(於兒童及成人中通常為氫皮質酮)使皮質醇缺乏正常化之努力。於一些實施例中，成人中存在對具有窄的治療指數之更長作用且更強效劑(諸如地塞米松或潑尼鬆龍/潑尼鬆)之需要，及若耗鹽必要，則需要鹽皮質激素(通常氟可的松(fludrocortisone))。然而，為達成過量雄激素之充分抑制所需之糖皮質激素劑量通常遠高於針對患有愛迪生氏病之患者單獨皮質醇替代所用之正常生理劑量。對糖皮質激素之此增加之暴露可導致CAH患者之增加之心血管風險因素、葡萄糖不耐性及減少之骨礦物質密度。

據信CRF為促腎上腺皮質激素(「ACTH」)、β-內啡肽(endorphin)及來自腦垂體前葉之其他阿黑皮素原(「POMC」)衍生肽之基礎及壓力誘導釋放的主要生理調節劑。CRF之分泌引起ACTH經由結合至CRF₁ 受體(G-蛋白質偶聯受體之B類家族之成員)自腦垂體前葉之促腎上腺皮質激素細胞釋放。

由於CRF₁ 之生理意義，具有顯著CRF受體結合活性且能拮抗CRF₁ 受體之生物活性小分子之開發仍為所需目標且已為進行中研究之主題及開發用於治療焦慮、抑鬱、大腸激燥症候群、創傷後壓力障礙及物質濫用。

垂體激素ACTH在下丘腦促腎上腺皮質激素釋放因子(CRF)之控制下會刺激膽固醇之攝取及驅動啟動腎上腺中類固醇生成之孕烯醇酮之合成。腎上腺皮質包含三個區，其產生不同類別之激素，該等激素中之許多由ACTH驅動，從而使膽固醇通過此路徑流動。由於突變或缺失導致之此等酵素之缺乏引起受質濃度增加。於自21-羥化酶基因(CYP21A2)之突變或缺失產生之CAH之最常見形式中，強效雄激素係藉由腎上腺產生，因為類固醇前驅體孕酮及17-OHP之累積。17-OHP之血漿含量在此等病例中可達到正常濃度之10至1000倍。此等增加導致雄激素，具體而言雄烯二酮(A4)、睪固酮及二羥基睪固酮之過度產生，從而引起女性男性化。此外，CAH中之21-羥化酶缺乏引起糖皮質激素及鹽皮質激素(具體而言皮質醇及醛固酮)之不足生物合成。皮質醇為下丘腦CRF分泌及垂體ACTH釋放之重要負反饋調節劑。糖皮質激素合成及釋放之缺乏消除對下丘腦及垂體之限制，其引起ACTH含量增加。過量ACTH刺激會引起束狀帶及網狀帶肥大，從而導致腎上腺增生。某些定義

除非另有指定，否則本文中所用之所有技術及科學術語具有與一般技術者通常所瞭解相同的含義。雖然與本文中所述彼等相似或等效之任何方法及材料可用於實踐或測試本文中所述之實施例，但是現在描述某些較佳方法、裝置及材料。

如本文及隨附申請專利範圍中所用，除非上下文中另有明確指定，否則單數形式「一(a/an)」及「該」包含複數個指示物。因此，例如，提及「一賦形劑」係提及為熟習此項技術者已知之一或多種賦形劑及其等效物，及等等。

使用術語「約」指示值包含針對測定該值正在採用之裝置或方法之10%誤差水平。

於申請專利範圍中使用術語「或」係用於意指「及/或」，除非明確指示係指僅替代物或該等替代物係互相排斥，雖然本發明支持係指僅替代物及「及/或」之定義。

「烷基」係指僅由碳及氫原子組成，不含有不飽和，及較佳地具有1至5個碳原子(即，C1-C5烷基)之直鏈或分支鏈烴鏈基團。於一些實施例中，烷基包含1至4個碳原子(即，C1-C4烷基)。於一些實施例中，烷基包含1至3個碳原子(即，C1-C3烷基)。於一些實施例中，烷基包含1至2個碳原子(即，C1-C2烷基)。於一些實施例中，烷基包含1個碳原子(即，C1烷基)。於某些實施例中，烷基係選自甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、1-甲基乙基(異丙基)、1-丁基(正丁基)、1-甲基丙基(第二丁基)、2-甲基丙基(異丁基)、1,1-二甲基乙基(第三丁基)或1-戊基(正戊基)。烷基藉由單鍵連接至分子之其餘部分。除非本說明書中另有明確指定，否則烷基視情況經一或多個取代基(諸如本文中所述之彼等)取代。

術語「包括」、「具有」及「包含」為開放式連接動詞。此等動詞中之一或多著之任何形式或時態，諸如「包括(comprises/comprising)」、「具有(has/having)」、「包含(includes/including)」亦係開放式。例如，「包括」、「具有」或「包含」一或多個步驟之任何方法不限於僅具有彼等一或多個步驟之方法及亦覆蓋其他未列出之步驟。

當結合治療劑使用時，「投與」意指經全身或經局部投與治療劑，如直接至靶組織，或向患者投與治療劑，藉此該治療劑正面影響其靶向之組織。「投與」醫藥組合物可藉由注射、局部投與及口服投與或藉由其他方法單獨或與其他已知技術組合實現。

「醫藥上可接受」意指載劑、稀釋劑或賦形劑必須與組合物之其他成分相容且不對其接受者不利。

術語「醫藥組合物」意指包含至少一種活性成分，諸如類固醇或其醫藥上可接受之鹽或CRF₁ 拮抗劑或其醫藥上可接受之鹽之組合物，藉此該組合物可符合哺乳動物(例如，不限於人類)之指定有效結果之研究。一般技術者應瞭解及領會，適宜用於確定活性成分是否具有基於技工之要求之所需有效結果之技術。

術語「超生理量」描述在健康個體中發現之每日糖皮質激素需求(生產率)以上之糖皮質激素劑量水平。

術語「生理量」描述滿足健康個體中發現之每日糖皮質激素需求(生產率)之糖皮質激素劑量水平。

如本文中所用，術語「氫皮質酮當量」由熟習此項技術者理解為當將一種糖皮質激素替換為另一種時需要考量之轉換計算，因為各種糖皮質激素之效價及作用之持續時間可變化。因此，術語「氫皮質酮當量」為用於比較糖皮質激素效價之標準。

如本文中所用，「治療上有效量」或「有效量」係指由研究者、獸醫、醫生或其他臨床醫生尋求之引起組織、系統、動物、個體或人類之生物或醫藥反應之活性化合物或醫藥劑的量，其包括下列中之一或多者：(1)預防疾病；例如，預防可預先傾向於疾病、病狀或病症但是尚未經歷或顯示該疾病之病理或症狀之個體之該疾病、病狀或病症，(2)抑制疾病；例如，抑制正在經歷或顯示疾病、病狀或病症之病理或症狀之個體之該疾病、病狀或病症(即，抑制病理及/或症狀之進一步發展)，及(3)改善疾病；例如，改善正在經歷或顯示疾病、病狀或病症之病理或症狀之個體之該疾病、病狀或病症(即，逆轉病理及/或症狀)。

如本文中所用，術語「治療(treat/treated/treatment/treating)」係指於一些實施例中之治療性治療及於其他實施例中之預防性措施，其中該目標為預防或減慢(減輕)非所需生理病狀、病症或疾病，或獲得有益或所需臨床結果。出於本文中所述目的，有益或所需臨床結果包括(但不限於)症狀之減輕；病狀、病症或疾病之程度之減少；病狀、病症或疾病之狀態之穩定(即，不惡化)；病狀、病症或疾病之發作之延遲或進展之減慢；及病狀、病症或疾病狀態之改善；及病狀、病症或疾病之緩解(無論部分或全部)，無論是否可檢測或不可檢測，或增強或改善。治療包括引起臨床顯著反應而無過度水平之副作用。治療亦包括與若不接受治療之預期生存相比延長生存。治療之預防性效益包括病狀之預防、延遲病狀之進展、病狀之穩定或減少病狀發生之可能性。如本文中所用，「治療(treat/treated/treatment/treating)」在一些實施例中包含預防。化合物

本文中揭示CRF₁ 拮抗劑或其醫藥上可接受之鹽，諸如鹽酸安他拉明、Pfizer CP 154526、CP 376395鹽酸鹽、NBI 27914鹽酸鹽、NBI 35965鹽酸鹽、NGD 98-2鹽酸鹽、培沙舍封、R 121919鹽酸鹽、SN003及SSR125543。

於一個態樣中，該CRF₁ 拮抗劑或其醫藥上可接受之鹽係選自由以下組成之群：N-丁基-N-乙基-2,5,6-三甲基-7-(2,4,6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺鹽酸鹽(鹽酸安他拉明)、N-丁基-N-乙基-2,5-二甲基-7-(2,4,6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺鹽酸鹽(Pfizer CP154526)、N-(1-乙基丙基)-3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基苯氧基)-4-胺基吡啶鹽酸鹽(Pfizer CP376395鹽酸鹽)、5-氯-N-(環丙基甲基)-2-甲基-N-丙基-N’-(2,4,6-三氯苯基)-4,6-嘧啶二胺鹽酸鹽(NBI27914鹽酸鹽)、(7S)-6-(環丙基甲基)-2-(2,4-二氯苯基)-7-乙基-7,8-二氫-4-甲基-6H-1,3,6,8a-四氮雜苊烯鹽酸鹽(NBI35965鹽酸鹽)、N-(1-乙基丙基)-3-甲氧基-5-[2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基]-6-甲基-2-胺基吡嗪鹽酸鹽(NGD 98-2鹽酸鹽)、8-(6-甲氧基-2-甲基-3-吡啶基)-2,7-二甲基-N-[(1R)-1-甲基丙基]吡唑并[1,5-a]-1,3,5-三嗪-4-胺(培沙舍封)、3-[6-(二甲胺基)-4-甲基-3-吡啶基]-2,5-二甲基-N,N-二丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺鹽酸鹽(R 121919鹽酸鹽)、及N-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1-[1-(甲氧基甲基)丙基]-6-甲基-1H-1,2,3-三唑并[4,5-c]吡啶-4-胺(SN003)、(S)-4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(2-環丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)-5-甲基-N-(丙-2-炔-1-基)噻唑-2-胺(SSR125543)。

本文中揭示式(I)化合物：

式(I) 或其醫藥上可接受之鹽，其中 R¹ 及R² 獨立地為乙基或正丙基； R³ 為H、Cl、Br、甲基、三氟甲基或甲氧基； R⁴ 為H、Br、R^a R^b N-、甲氧基甲基、正丁基、乙醯胺基、吡啶-4-基、嗎啉-4-基、

於一些實施例中，R³ 為氫、Cl、Br、甲基或三氟甲基。於一些實施例中，R³ 為氫、Cl、Br或甲基。於一些實施例中，R³ 為氫、Cl或Br。於一些實施例中，R³ 為氫。於一些實施例中，R³ 為Cl。於一些實施例中，R³ 為Br。

於一些實施例中，R⁴ 為氫、Br、R^a R^b N-、甲氧基甲基、正丁基、乙醯胺基、吡啶-4-基、嗎啉-4-基、

、

或

。於一些實施例中，R⁴ 為Br、R^a R^b N-、甲氧基甲基、正丁基、乙醯胺基、吡啶-4-基、嗎啉-4-基、

或

。於一些實施例中，R⁴ 為R^a R^b N-、甲氧基甲基、正丁基、乙醯胺基、吡啶-4-基、嗎啉-4-基或

。於一些實施例中，R⁴ 為R^a R^b N-、正丁基、乙醯胺基、吡啶-4-基、嗎啉-4-基或

。於一些實施例中，R⁴ 為R^a R^b N-、吡啶-4-基、嗎啉-4-基或

。於一些實施例中，R⁴ 為嗎啉-4-基或

。於一些實施例中，R⁴ 為R^a R^b N-且R^a 及R^b 獨立地為C₁ -C₃ 烷基。

本文中揭示式(II)化合物：

式(II) 或其醫藥上可接受之鹽，其中 R³ 為H、Cl、Br、甲基、三氟甲基或甲氧基； R⁴ 為H、Br、R^a R^b N-、甲氧基甲基、正丁基、乙醯胺基、吡啶-4-基、嗎啉-4-基、

本文中揭示式(III)化合物：

式(III) 或其醫藥上可接受之鹽，其中 R¹ 及R² 為正丙基； R³ 為H、Cl、Br、甲基、三氟甲基或甲氧基； R⁴ 為H、Br、R^a R^b N-、甲氧基甲基、正丁基、乙醯胺基、吡啶-4-基、嗎啉-4-基、

本文中揭示式(IV)化合物：

式IV 或其醫藥上可接受之鹽，其中 R³ 為Cl、Br、甲基、三氟甲基或甲氧基； R⁴ 為H、Br、R^a R^b N-、甲氧基甲基、正丁基、乙醯胺基、吡啶-4-基、嗎啉-4-基、

針對式(I)、(II)、(III)及(IV)之化合物或醫藥上可接受之鹽，R³ 可為氫、Cl、Br、甲基、三氟甲基、或甲氧基。針對式(I)、(II)、(III)及(IV)之化合物或醫藥上可接受之鹽，R³ 可為Cl、Br、甲基、三氟甲基、或甲氧基。針對式(I)、(II)、(III)及(IV)之化合物或醫藥上可接受之鹽，R³ 可為Cl、Br、甲基、或三氟甲基。針對式(I)、(II)、(III)及(IV)之化合物或醫藥上可接受之鹽，R³ 可為Cl、Br、或甲基。針對式(I)、(II)、(III)及(IV)之化合物或醫藥上可接受之鹽，R³ 可為Cl。針對式(I)、(II)、(III)及(IV)之化合物或醫藥上可接受之鹽，R³ 可為Br。針對式(I)、(II)、(III)及(IV)之化合物或醫藥上可接受之鹽，R³ 可為甲基。

針對式(I)、(II)、(III)及(IV)之化合物或醫藥上可接受之鹽，R⁴ 為Br、R^a R^b N-、甲氧基甲基、正丁基、乙醯胺基、吡啶-4-基、嗎啉-4-基、

、

針對式(I)、(II)、(III)及(IV)之化合物或醫藥上可接受之鹽，R⁴ 為Br、甲氧基甲基、正丁基、乙醯胺基、吡啶-4-基、嗎啉-4-基、

針對式(I)、(II)、(III)及(IV)之化合物或醫藥上可接受之鹽，R⁴ 為Br、正丁基、乙醯胺基、吡啶-4-基、嗎啉-4-基、

針對式(I)、(II)、(III)及(IV)之化合物或醫藥上可接受之鹽，R⁴ 為Br、乙醯胺基、吡啶-4-基、嗎啉-4-基、

針對式(I)、(II)、(III)及(IV)之化合物或醫藥上可接受之鹽，R⁴ 為Br、吡啶-4-基、嗎啉-4-基、

針對式(I)、(II)、(III)及(IV)之化合物或醫藥上可接受之鹽，R⁴ 為吡啶-4-基、嗎啉-4-基、

針對式(I)、(II)、(III)及(IV)之化合物或醫藥上可接受之鹽，R⁴ 為嗎啉-4-基、

針對式(I)、(II)、(III)及(IV)之化合物或醫藥上可接受之鹽，R⁴ 為

、

或

。針對式(I)、(II)、(III)及(IV)之化合物或醫藥上可接受之鹽，R⁴ 為

或

。

本文中揭示3-[4-溴-2-(2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-噻唑-5-基]-2,5-二甲基-7-(1-丙基-丁基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶或其醫藥上可接受之鹽：

化合物1

本文中揭示3-(4-溴-2-(2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-噻唑-5-基)-7-(1-乙基-丙基)-2,5-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶或其醫藥上可接受之鹽：

化合物2

本文中揭示3-(4-氯-2-(嗎啉-4-基)噻唑-5-基)-7-(1-乙基丙基)-2,5-二甲基吡唑并(1,5-a)嘧啶(或4-(4-氯-5-(2,5-二甲基-7-(戊-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)噻唑-2-基)嗎啉)，其醫藥上可接受之鹽：

化合物3

於一些實施例中，4-(4-氯-5-(2,5-二甲基-7-(戊-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)噻唑-2-基)嗎啉稱為化合物3。於一些實施例中，3-(4-氯-2-(嗎啉-4-基)噻唑-5-基)-7-(1-乙基丙基)-2,5-二甲基吡唑并(1,5-a)嘧啶稱為化合物3。

於一個態樣中，該CRF₁ 拮抗劑或其醫藥上可接受之鹽可為阿斯特辛(astressin)。阿斯特辛一般係指非選擇性促腎上腺皮質激素釋放激素拮抗劑，其減少ACTH及皮質醇之合成。醫藥組合物

本文中揭示醫藥組合物，其包含本文中所述化合物或醫藥上可接受之鹽。於某些實施例中，該組合物包含類固醇或其醫藥上可接受之鹽及CRF₁ 拮抗劑或其醫藥上可接受之鹽，如上所揭示。於一些實施例中，該類固醇或其醫藥上可接受之鹽為外源性糖皮質激素(GC)或其醫藥上可接受之鹽。劑型

於一些實施例中，本文中所述醫藥組合物係呈單位劑型提供。如本文中所用，「單位劑型」為組合物，其含有根據良好醫療實務適用於以單一劑量投與動物，較佳指哺乳動物個體之一定量之本文所述化合物或醫藥上可接受之鹽。然而，單一劑型或單位劑型之製劑並未暗示該劑型係每天投與一次或每療法過程投與一次。此等劑型係考慮每天投與一次、兩次、三次或更多次，及可呈輸注投與一段時間(例如，約30分鐘至約2至6小時)，或呈連續輸注投與，且可在療法過程期間提供超過一次，但不特別排除單次投與。

醫藥組合物以適於待治療(或預防)之疾病之方式投與。適宜劑量及投與之適宜持續時間及頻率將由諸如：患者病狀、患者之疾病之類型及嚴重度、活性成分之特定形式及投與方法等因素確定。一般而言，適宜劑量及治療方案提供足以提供治療及/或預防效益(例如，改善之臨床結果，諸如更頻繁完全或部分緩解，或更長之無疾病存活期及/或總存活期，或減輕症狀嚴重度)之量之組合物。最佳劑量一般使用實驗模型及/或臨床試驗確定。最佳劑量取決於患者之體質量、體重、或血容量。

於一些實施例中，本文中所述之醫藥組合物係呈口服劑型調配。適宜口服劑型包括例如錠劑、丸劑、藥囊劑或膠囊。於一些實施例中，該醫藥組合物包含一或多種另外醫藥上可接受之賦形劑。參見，例如，Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro，第21版，Mack Pub. Co., Easton, PA (2005)關於醫藥上可接受之賦形劑之列表。膠囊

於一些實施例中，該醫藥組合物係呈膠囊調配。於一些實施例中，該醫藥組合物係呈硬明膠膠囊調配。於一些實施例中，該醫藥組合物係呈軟明膠膠囊調配。

於一些實施例中，該膠囊係使用材料形成，該等材料包括(但不限於)天然或合成明膠、果膠、酪蛋白、膠原蛋白、蛋白質、改性澱粉、聚乙烯吡咯啶酮、丙烯酸聚合物、纖維素衍生物或其任何組合。於一些實施例中，該膠囊係使用防腐劑、著色劑及遮光劑、調味劑及甜味劑、糖、耐胃酸物質或其任何組合形成。於一些實施例中，該膠囊經包衣。於一些實施例中，該覆蓋膠囊之塗層包括(但不限於)立即釋放塗層、保護塗層、腸或延遲釋放塗層、持續釋放塗層、屏障塗層、密封塗層或其組合。於一些實施例中，本文中之膠囊係硬或軟的。於一些實施例中，該膠囊係無縫。於一些實施例中，該膠囊經破壞使得將顆粒撒在軟食物上及吞下無需咀嚼。於一些實施例中，該膠囊之形狀及尺寸亦變化。膠囊形狀之實例包括(但不限於)圓形、橢圓形、管狀、長圓形、扭斷或非標準形狀。膠囊之尺寸可根據顆粒之體積變化。於一些實施例中，基於顆粒及粉末之體積調整膠囊之尺寸。硬或軟明膠膠囊可根據習知方法呈包含標準膠囊形狀之單體單元製造。通常可提供(例如) 3至22量滴(1量滴等於0.0616 ml)之尺寸及橢圓形、長圓形或其他之形狀之單體軟明膠膠囊。明膠膠囊亦可根據習知方法，例如，呈密封或未經密封之兩片式硬明膠膠囊，通常以標準形狀及習慣指定為(000)、(00)、(0)、(1)、(2)、(3)、(4)及(5)之各種標準尺寸製造。最大數字對應於最小尺寸。於一些實施例中，本文中所述之醫藥組合物(例如，膠囊)係呈整體被吞下。

於一些實施例中，該膠囊包含一或多種醫藥上可接受之賦形劑。於一些實施例中，該膠囊不含另外賦形劑。

於一些實施例中，膠囊針對不可溶之原料藥經開發、製造及商業化。於一些實施例中，若於水中之溶解度係低於0.002 mg/mL，則原料藥係不可溶。於一些實施例中，該膠囊具有至多200 mg之劑量強度。於一些實施例中，使用USP裝置I，膠囊中之原料藥於溶解介質中立即釋放。於一些實施例中，使用USP裝置II，膠囊中之原料藥於溶解介質中立即釋放。錠劑

溶解不良的藥物可難以使用標準技術(諸如高剪切濕法造粒)調配。溶解不良的藥物之最佳遞送可需要複雜技術，諸如固體溶液非晶型分散(熱熔擠出或噴霧乾燥)、奈米調配或脂質基調配。疏水性原料藥可根據USP標準認為係溶解不良的且可已知難以利用水及其他賦形劑造粒。此可係由於用於立即釋放調配物之大多數已知賦形劑係水溶性或水可溶脹。製備溶解不良之高劑量原料藥之錠劑可需要高濃度之原料藥。然而，隨著藥物濃度增加超過某個水平，顆粒之調配可變得越來越困難。此外，在某種藥物負荷下，其可變得不可能。

於一些實施例中，該醫藥組合物係呈錠劑調配。

於一些實施例中，該錠劑藉由壓縮、模製或擠出，視情況利用一或多種醫藥上可接受之賦形劑製備。於一些實施例中，壓縮錠劑藉由壓縮呈自由流動形式之本文中所述化合物或醫藥上可接受之鹽(視情況與醫藥上可接受之賦形劑混合)來製備。於一些實施例中，模製錠劑藉由模製用惰性液體稀釋劑弄濕之粉末化之本文中所述化合物或醫藥上可接受之鹽之混合物來製備。於一些實施例中，該錠劑藉由熱熔擠出製備。於一些實施例中，擠出錠劑藉由在可控條件下迫使包含本文中所述化合物或醫藥上可接受之鹽之混合物通過孔口或模具來製備。於一些實施例中，該錠劑經包衣或刻痕。於一些實施例中，該錠劑經調配以便提供本文中所述化合物或醫藥上可接受之鹽之緩慢或可控釋放。於一些實施例中，錠劑針對不可溶之原料藥經開發、製造及商業化。於一些實施例中，若於水中之溶解度係低於0.002 mg/mL，則原料藥係不可溶。於一些實施例中，該錠劑具有至多200 mg之劑量強度。於一些實施例中，使用USP裝置I，錠劑中之原料藥於溶解介質中立即釋放。於一些實施例中，使用USP裝置II，錠劑中之原料藥於溶解介質中立即釋放。

於一些實施例中，該錠劑大小係小於約1000 mg、小於約800 mg、小於約600 mg、小於約400 mg或小於約200 mg。於一些實施例中，該錠劑具有超過約50 mg、超過約100 mg、超過約150 mg、超過約200 mg、或超過約250 mg之劑量強度。於一些實施例中，針對超過約50 mg之劑量強度，該錠劑大小係小於約1000 mg。於一些實施例中，針對超過約100 mg之劑量強度，該錠劑大小係小於800 mg。於一些實施例中，針對超過約150 mg之劑量強度，該錠劑大小係小於600 mg。於一些實施例中，針對超過約200 mg之劑量強度，該錠劑大小係小於400 mg。於一些實施例中，針對200 mg之劑量強度，該錠劑大小係小於400 mg。

於一些實施例中，將超過約20%之該錠劑溶解於習知溶解介質中。於一些實施例中，將超過約40%之該錠劑溶解於習知溶解介質中。於一些實施例中，將超過約50%之該錠劑溶解於習知溶解介質中。於一些實施例中，將超過約60%之該錠劑溶解於習知溶解介質中。於一些實施例中，將超過約70%之該錠劑溶解於習知溶解介質中。於一些實施例中，將超過約80%之該錠劑溶解於習知溶解介質中。於一些實施例中，將超過約20%之該錠劑於小於24小時內溶解於習知溶解介質中。於一些實施例中，將超過約20%之該錠劑於小於12小時內溶解於習知溶解介質中。於一些實施例中，將超過約20%之該錠劑於小於6小時內溶解於習知溶解介質中。於一些實施例中，將超過約20%之該錠劑於小於3小時內溶解於習知溶解介質中。於一些實施例中，將超過約20%之該錠劑於小於2小時內溶解於習知溶解介質中。於一些實施例中，將超過約20%之該錠劑於小於60分鐘內溶解於習知溶解介質中。於一些實施例中，將超過約40%之該錠劑於小於60分鐘內溶解於習知溶解介質中。於一些實施例中，將超過約50%之該錠劑於小於60分鐘內溶解於習知溶解介質中。於一些實施例中，將超過約60%之該錠劑於小於60分鐘內溶解於習知溶解介質中。於一些實施例中，將超過約70%之該錠劑於小於60分鐘內溶解於習知溶解介質中。於一些實施例中，將超過約80%之該錠劑於小於60分鐘內溶解於習知溶解介質中。於一些實施例中，將超過70%之該錠劑於60分鐘內溶解於習知溶解介質中。

於一些實施例中，該錠劑在商業規模下生產。

於一些實施例中，該錠劑包含一或多種醫藥上可接受之賦形劑。

於一些實施例中，該錠劑經塗層材料(例如，密封劑)包衣。於一些實施例中，該塗層材料係水溶性。於一些實施例中，該塗層材料包括聚合物、增塑劑、顏料或其任何組合。於一些實施例中，該塗層材料係呈膜塗層之形式，例如，光面膜、pH獨立性膜塗層、水性膜塗層、乾粉末膜塗層(例如，完全乾粉末膜塗層)或其任何組合。於一些實施例中，該塗層材料係高度黏性。於一些實施例中，該塗層材料提供低程度之水滲透。於一些實施例中，該塗層材料提供氧屏障保護。於一些實施例中，該塗層材料允許立即崩解以快速釋放本文中所述化合物或醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，該塗層材料係有顏色、透明或白色。於一些實施例中，該塗層為腸包衣。示例性塗層材料包括(不限於)聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇、丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚物、乙酸酞酸纖維素、乙酸琥珀酸纖維素、羥丙基甲基纖維素酞酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯、聚乙烯基乙酸酞酸酯、蟲膠、乙酸偏苯三酸纖維素、藻酸鈉、玉米以及其任何組合。 醫藥上可接受之賦形劑

於一些實施例中，該醫藥組合物包含醫藥上可接受之賦形劑。於一些實施例中，該組合物不含醫藥上可接受之賦形劑。如本文中所用，術語「醫藥上可接受之賦形劑」意指適用於向哺乳動物投與之一或多種相容固體或封裝物質。如本文中所用，術語「相容」意指能以使得不存在相互作用之方式與標的化合物及彼此混合之組合物之組分，該相互作用將實質上降低組合物在通常使用情況下之醫藥功效。於一些實施例中，該醫藥上可接受之賦形劑具有足夠高純度及足夠低毒性以致使其較佳地適用於向正在治療之動物(較佳地哺乳動物)投與。

可用作醫藥上可接受之賦形劑之物質之一些實例包括： n 胺基酸，諸如丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、半胱胺酸、麩胺醯胺、麩胺酸、甘胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸及纈胺酸。於一些實施例中，該胺基酸為精胺酸。於一些實施例中，該胺基酸為L-精胺酸。 n 單醣，諸如葡萄糖(右旋糖)、阿拉伯糖、甘露醇、果糖(左旋糖)及半乳糖。 n 纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、及甲基纖維素。 n 固體潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂及硬質醯基富馬酸鈉。 n 多元醇，諸如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇。 n 乳化劑，諸如聚山梨醇酯。 n 潤濕劑，諸如月桂基硫酸鈉、Tween^® 、Span、烷基硫酸鹽、及烷基乙醇酸鹽硫酸鹽。 n 稀釋劑，諸如碳酸鈣、微晶纖維素、磷酸鈣、澱粉、預凝膠澱粉、碳酸鈉、甘露醇及乳糖。 n 黏合劑，諸如澱粉(玉米澱粉及馬鈴薯澱粉)、明膠、蔗糖、羥丙基纖維素(HPC)、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)及羥丙基甲基纖維素(HPMC)。 n 崩解劑，諸如澱粉及藻酸。 n 超級崩解劑，諸如ac-di-sol、交聯羧甲基纖維素鈉、澱粉乙醇酸鈉及交聯聚維酮。 n 助流劑，諸如二氧化矽。 n 著色劑，諸如FD&C染料。 n 甜味劑及調味劑，諸如阿斯巴甜(aspartame)、糖精、薄荷醇、薄荷及果味劑。 n 防腐劑，諸如苯紮氯銨、PHMB、氯丁醇、硫柳汞(thimerosal)、苯基乙酸汞、苯基硝酸汞、對羥基苯甲酸甲酯及苯甲酸鈉。 n 張力調節劑，諸如氯化鈉、氯化鉀、甘露醇及甘油。 n 抗氧化劑，諸如亞硫酸氫鈉、丙酮合亞硫酸氫鈉、甲醛鈉、次硫酸鈉、硫脲及EDTA。 n pH調節劑，諸如NaOH、碳酸鈉、乙酸鈉、HCl及檸檬酸。 n 低溫保護劑，諸如磷酸鈉或磷酸鉀、檸檬酸、酒石酸、明膠及碳水化合物，諸如右旋糖、甘露醇及葡聚糖。 n 陽離子表面活性劑，諸如西曲溴胺(cetrimide)、苯紮氯銨及氯化十六烷基吡啶。 n 陰離子表面活性劑，諸如烷基硫酸鹽、烷基乙氧基化硫酸鹽、肥皂、羧酸鹽、硫酸鹽及磺酸鹽。 n 非離子表面活性劑，諸如聚氧乙烯衍生物、聚氧丙烯衍生物、多元醇衍生物、多元醇酯、聚氧乙烯酯、泊洛沙姆(poloxamer)、乙二醇酯、丙三醇酯、脫水山梨糖醇衍生物、聚乙二醇(PEG-40、PEG-50、PEG-55)、及脂肪醇之酯。 n 有機物質，諸如碳水化合物及經改性之碳水化合物、乳糖、a-乳糖單水合物、經噴霧乾燥之乳糖及無水乳糖、澱粉及預凝膠澱粉、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素、粉末化纖維素及微晶纖維素。 n 無機物質，諸如磷酸鈣(無水二元磷酸鈣、二元磷酸鈣及三元磷酸鈣)。 n 共加工之稀釋劑。 n 表面活性劑，諸如月桂基硫酸鈉。 n 壓縮助劑。 n 抗結塊劑，諸如二氧化矽及滑石。量

於一些實施例中，呈錠劑或膠囊形式之醫藥組合物包含約1 mg與約500 mg之間之本文中所述化合物或醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，呈錠劑或膠囊形式之醫藥組合物包含約1 mg與約400 mg之間之本文中所述化合物或醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，呈錠劑或膠囊形式之醫藥組合物包含約1 mg與約300 mg之間之本文中所述化合物或醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，呈錠劑或膠囊形式之醫藥組合物包含約1 mg與約200 mg之間之本文中所述化合物或醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，呈錠劑或膠囊形式之醫藥組合物包含約1 mg與約100 mg之間之本文中所述化合物或醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，呈錠劑或膠囊形式之醫藥組合物包含約1 mg與約90 mg之間之本文中所述化合物或醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，呈錠劑或膠囊形式之醫藥組合物包含約1 mg與約80 mg之間之本文中所述化合物或醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，呈錠劑或膠囊形式之醫藥組合物包含約1 mg與約70 mg之間之本文中所述化合物或醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，呈錠劑或膠囊形式之醫藥組合物包含約1 mg與約60 mg之間之本文中所述化合物或醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，呈錠劑或膠囊形式之醫藥組合物包含約1 mg與約50 mg之間之本文中所述化合物或醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，呈錠劑或膠囊形式之醫藥組合物包含約1 mg與約40 mg之間之本文中所述化合物或醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，呈錠劑或膠囊形式之醫藥組合物包含約1 mg與約30 mg之間之本文中所述化合物或醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，呈錠劑或膠囊形式之醫藥組合物包含約1 mg與約20 mg之間之本文中所述化合物或醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，呈錠劑或膠囊形式之醫藥組合物包含約1 mg與約10 mg之間之本文中所述化合物或醫藥上可接受之鹽。

於一些實施例中，呈錠劑或膠囊形式之醫藥組合物包含約10 mg與約500 mg之間之本文中所述化合物或醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，呈錠劑或膠囊形式之醫藥組合物包含約10 mg與約400 mg之間之本文中所述化合物或醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，呈錠劑或膠囊形式之醫藥組合物包含約10 mg與約300 mg之間之本文中所述化合物或醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，呈錠劑或膠囊形式之醫藥組合物包含約10 mg與約200 mg之間之本文中所述化合物或醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，呈錠劑或膠囊形式之醫藥組合物包含約10 mg與約100 mg之間之本文中所述化合物或醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，呈錠劑或膠囊形式之醫藥組合物包含約10 mg與約90 mg之間之本文中所述化合物或醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，呈錠劑或膠囊形式之醫藥組合物包含約10 mg與約80 mg之間之本文中所述化合物或醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，呈錠劑或膠囊形式之醫藥組合物包含約10 mg與約70 mg之間之本文中所述化合物或醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，呈錠劑或膠囊形式之醫藥組合物包含約10 mg與約60 mg之間之本文中所述化合物或醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，呈錠劑或膠囊形式之醫藥組合物包含約10 mg與約50 mg之間之本文中所述化合物或醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，呈錠劑或膠囊形式之醫藥組合物包含約10 mg與約40 mg之間之本文中所述化合物或醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，呈錠劑或膠囊形式之醫藥組合物包含約10 mg與約30 mg之間之本文中所述化合物或醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，呈錠劑或膠囊形式之醫藥組合物包含約10 mg與約20 mg之間之本文中所述化合物或醫藥上可接受之鹽。粒度

於一些實施例中，呈錠劑或膠囊形式之醫藥組合物包含呈微粒形式之本文中所述化合物或醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，該等微粒具有約1 µm至約100 µm之平均尺寸。於一些實施例中，該等微粒具有約1 µm至約50 µm之平均尺寸。於一些實施例中，該等微粒具有約1 µm至約30 µm之平均尺寸。於一些實施例中，該等微粒具有約1 µm至約20 µm之平均尺寸。於一些實施例中，該等微粒具有約5 µm至約15 µm之平均尺寸。於一些實施例中，該等微粒具有約1 µm至約10 µm之平均尺寸。於一些實施例中，該等微粒具有約3 µm至約10 µm之平均尺寸。於一些實施例中，該等微粒具有約4 µm至約9 µm之平均尺寸。治療方法

本文中揭示治療有需要個體之先天性腎上腺增生(CAH)之方法，其包括投與本文中所述化合物或醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，本文中所述方法導致激素含量之下降。此等激素包括去氧皮質酮、11-去氧皮質醇、皮質醇、皮質酮、醛固酮、孕烯醇酮、17α-羥基孕烯醇酮、孕酮、17-OHP、脫氫表雄固酮、雄烯二醇、A4、睾固酮、二氫睾固酮、雌酮、雌二醇、雌三醇及ACTH。於一些實施例中，本文中所述方法導致17-OHP含量之下降。於一些實施例中，本文中所述方法導致A4含量之下降。於一些實施例中，本文中所述方法導致ACTH (亦稱作促腎上腺皮質激素)含量之下降。

另外，於一些實施例中，本文中所述方法導致維持17-OHP、A4及/或ACTH含量之下降。於一些實施例中，17-OHP、A4及/或ACTH含量之下降可持續至少24小時、36小時、48小時、60小時、72小時、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、2週、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、13週、14週、15週、16週、17週、18週、19週、20週、21週、22週、23週、24週、25週、26週、27週、28週、29週、30週、31週、32週、33週、34週、35週、36週、37週、38週、39週、40週、41週、42週、43週、44週、45週、46週、47週、48週、49週、50週、51週、52週、2年、5年、10年、15年、20年、25年、30年、35年、40年、45年、50年、55年、60年、65年、70年、75年、80年、85年、90年、95年、或100年。

此外，本發明提供用於治療先天性腎上腺增生(CAH)患者之不同患者亞型方案。於一個態樣中，本發明提供一種治療先天性腎上腺增生(CAH)之方法，其包括歷時24小時時期向個體(即，CAH患者/個體)投與有效量之類固醇或其醫藥上可接受之鹽及促腎上腺皮質激素釋放因子1型(CRF₁ )拮抗劑或其醫藥上可接受之鹽，該類固醇之有效量係取決於在開始治療CAH時通常於上午量測之個體之類固醇激素(諸如ACTH、A4、17-OHP或其任何組合)的含量。在實施本文中所揭示之治療方法之前，可評價CAH患者以測定該患者之血漿類固醇激素含量。

一般而言，個體之ACTH含量或A4含量之正常範圍、正常實驗室參考範圍或參考範圍可係寬的且取決於許多不同因素。例如，個體之ACTH、17-OHP或A4係以每日節律爆發分泌。與在白天期間2 pm、4 pm或半夜收集之血漿樣本相比，在早晨8 am收集之血漿樣本可顯示個體之ACTH或A4含量之不同範圍。另外，ACTH或A4含量之正常範圍係取決於諸如實驗室環境之因素。實驗室環境可包括用於檢測ACTH或A4含量之不同類型之分析、實驗室中利用之裝置、進行分析之實驗室人員、及在分析期間所用之試劑之不同批次。個體之不同年齡亦可提供ACTH或A4含量之不同正常範圍。此外，個體之ACTH含量或A4含量之正常範圍可取決於個體之性別。例如，不意欲限制，男性個體之ACTH含量之正常範圍可為7至63.3 pg/mL，如在上午所評估，通常在10 am之前，及通常在10 am之前亦在上午評估之A4含量針對18至30歲男性可為50至220 ng/dL，針對31至50歲男性為40至190 ng/dL及針對51至60歲男性為50至220 ng/dL。此外，女性個體之ACTH含量或A4含量之正常範圍可取決於女性個體之更年期階段。例如，在無意限制下，絕經前女性個體之ACTH含量之正常範圍可為7至63 pg/mL，如在上午所評估，通常在10 am之前，及A4含量針對卵泡中期階段婦女可為51至213 ng/dL，針對激增階段婦女，為73至230 ng/dL，針對黃體中期階段婦女，為73至184。絕經後女性個體之ACTH含量之正常範圍可為7至63.3 pg/mL及A4含量可為20至75 ng/dL。尚未建立針對ACTH及A4之PM評估之正常範圍。

於一些實施例中，當個體具有各自低於ACTH及A4含量之正常範圍或正常實驗室參考範圍之上限之2倍的含量時，與向不接受CRF₁ 拮抗劑(即，本文中所揭示之化合物)或其醫藥上可接受之鹽之CAH患者投與之有效量之類固醇或其醫藥上可接受之鹽之劑量相比，有效量之類固醇或其醫藥上可接受之鹽之總每日GC劑量(通常依5 mg氫皮質酮當量進行)之百分比會減少。於一些實施例中，該個體具有低於ACTH或A4含量之正常範圍之上限之2倍的含量。於一些實施例中，該個體具有低於ACTH或A4含量之正常範圍之上限之1.75倍的含量。於一些實施例中，該個體具有低於ACTH或A4含量之正常範圍之上限之1.5倍的含量。於一些實施例中，該個體具有低於ACTH或A4含量之正常範圍之上限之1.25倍的含量。於一些實施例中，該個體具有低於ACTH或A4含量之正常範圍之上限之1.0倍的含量。

於某些實施例中，只要ACTH及A4二者之含量各自低於ACTH及A4之正常參考範圍之上限的2倍，類固醇或其醫藥上可接受之鹽之劑量會減少。例如，可量測CAH患者之生物樣本以顯示該患者之ACTH含量係低於ACTH之正常範圍之上限的1.75倍及A4含量係低於A4之正常範圍之上限的1.25倍。此外，可量測CAH患者之生物樣本以顯示該患者之ACTH含量係低於ACTH之正常範圍之上限的1.25倍及A4含量係低於A4之正常範圍之上限的1.5倍。此外，可量測CAH患者之生物樣本以顯示該患者之ACTH含量係低於ACTH之正常範圍之上限的1.5倍及A4含量係低於A4之正常範圍之上限的1.5倍。此外，可量測CAH患者之生物樣本以顯示該患者之ACTH含量係低於ACTH之正常範圍之上限的1.25倍及A4含量係低於A4之正常範圍之上限的1.25倍。可利用與向不接受CRF₁ 拮抗劑(即，本文中所揭示之化合物)或其醫藥上可接受之鹽之CAH患者投與之類固醇或其醫藥上可接受之鹽之量相比之減少量之類固醇或其醫藥上可接受之鹽治療的方案。GC每日劑量之減少可依5 mg氫皮質酮當量、4 mg氫皮質酮當量、3 mg氫皮質酮當量、2 mg氫皮質酮當量、1 mg氫皮質酮當量、或0.5 mg氫皮質酮當量進行。

於一些實施例中，當個體具有各自低於ACTH及17-OHP含量之正常範圍或正常實驗室參考範圍之上限之2倍的含量時，與向不接受CRF₁ 拮抗劑(即，本文中所揭示之化合物)或其醫藥上可接受之鹽之CAH患者投與之有效量之類固醇或其醫藥上可接受之鹽之劑量相比，有效量之類固醇或其醫藥上可接受之鹽之總每日GC劑量(通常依5 mg氫皮質酮當量進行)之百分比會減少。於一些實施例中，該個體具有低於ACTH或17-OHP含量之正常範圍之上限之2倍的含量。於一些實施例中，該個體具有低於ACTH或17-OHP含量之正常範圍之上限之1.75倍的含量。於一些實施例中，該個體具有低於ACTH或17-OHP含量之正常範圍之上限之1.5倍的含量。於一些實施例中，該個體具有低於ACTH或17-OHP含量之正常範圍之上限之1.25倍的含量。於一些實施例中，該個體具有低於ACTH或17-OHP含量之正常範圍之上限之1.0倍的含量。只要ACTH及17-OHP二者之含量各自低於ACTH及17-OHP之正常參考範圍之上限的2倍，類固醇或其醫藥上可接受之鹽之劑量會減少。例如，可量測CAH患者之生物樣本以顯示該患者之ACTH含量係低於ACTH之正常範圍之上限的1.5倍及17-OHP含量係低於17-OHP之正常範圍之上限的1.75倍。另外，可量測CAH患者之生物樣本以顯示該患者之ACTH含量係低於ACTH之正常範圍之上限的1倍及17-OHP含量係低於17-OHP之正常範圍之上限的1.25倍。可利用與向不接受CRF₁ 拮抗劑(即，本文中所揭示之化合物)或其醫藥上可接受之鹽之CAH患者投與之類固醇或其醫藥上可接受之鹽之量相比之減少量之類固醇或其醫藥上可接受之鹽治療的方案。

於一些實施例中，當個體具有各自低於A4及17-OHP含量之正常範圍或正常實驗室參考範圍之上限之2倍的含量時，與向不接受CRF₁ 拮抗劑(即，本文中所揭示之化合物)或其醫藥上可接受之鹽之CAH患者投與之有效量之類固醇或其醫藥上可接受之鹽之劑量相比，有效量之類固醇或其醫藥上可接受之鹽之總每日GC劑量(通常依5 mg氫皮質酮當量進行)的百分比會減少。於一些實施例中，該個體具有低於A4或17-OHP含量之正常範圍之上限之2倍的含量。於一些實施例中，該個體具有低於A4或17-OHP含量之正常範圍之上限之1.75倍的含量。於一些實施例中，該個體具有低於A4或17-OHP含量之正常範圍之上限之1.5倍的含量。於一些實施例中，該個體具有低於A4或17-OHP含量之正常範圍之上限之1.25倍的含量。於一些實施例中，該個體具有低於A4或17-OHP含量之正常範圍之上限之1.0倍的含量。只要A4及17-OHP二者之含量各自低於A4及17-OHP之正常參考範圍之上限的2倍，類固醇或其醫藥上可接受之鹽之劑量會減少。例如，可量測CAH患者之生物樣本以顯示該患者之A4含量係低於A4之正常範圍之上限的1倍及17-OHP含量係低於17-OHP之正常範圍之上限的1.75倍。另外，可量測CAH患者之生物樣本以顯示該患者之A4含量係低於A4之正常範圍之上限的1.5倍及17-OHP含量係低於17-OHP之正常範圍之上限的1.25倍。可利用與向不接受CRF₁ 拮抗劑(即，本文中所揭示之化合物)或其醫藥上可接受之鹽之CAH患者投與之類固醇或其醫藥上可接受之鹽之量相比之減少量之類固醇或其醫藥上可接受之鹽治療的方案。

當不投與CRF₁ 拮抗劑時，CAH患者之治療需要藉由按劑量投與外源性糖皮質激素(GC)來替代皮質醇缺乏及將過量雄激素產生(其為CAH中酵素缺乏之後遺症)正常化，該劑量通常遠高於於患有其他疾病(諸如愛迪生氏病)之患者之皮質醇替代所用的正常生理劑量。降低之類固醇之暴露程度(自超生理至生理程度)可對CAH患者有益。於一些實施例中，當不投與CRF₁ 拮抗劑時，向CAH患者投與約10 mg至約80 mg GC之劑量。於一些實施例中，每日一次、兩次、三次或四次向CAH患者投與GC之劑量。

例如，在無意限制下，當不投與CRF₁ 拮抗劑時，應向CAH患者投與約80 mg GC之劑量。若在控制諸如年齡、性別、更年期狀態、實驗室設定之因素後，此CAH患者之ACTH含量及A4含量係各自低於ACTH含量及A4含量之正常範圍之上限的2倍、1.5倍或1.25倍，則當與CRF₁ 拮抗劑(即，本文中所揭示之化合物)一起投與時，可依5 mg氫皮質酮當量之增幅遞減80 mg GC之劑量。於一些實施例中，以約10 mg至約200 mg總每日劑量之劑量向個體投與促腎上腺皮質激素釋放因子1型(CRF₁ )拮抗劑或其醫藥上可接受之鹽。當一起投與化合物時，CAH患者可在治療方案期間接受75 mg GC之劑量。於一定時期後，當CAH患者之ACTH含量及A4含量仍各自低於ACTH及A4含量之正常範圍之上限的2倍、1.5倍或1.25倍時，當與CRF₁ 拮抗劑投與時，75 mg GC之劑量可進一步依5 mg之增幅遞減至70 mg。當與CRF₁ 拮抗劑一起投與時，可歷時24小時時期，繼續依5 mg氫皮質酮當量之增幅遞減GC之劑量直至個體之ACTH或A4含量不低於ACTH或A4含量之正常範圍之上限的2倍、1.5倍或1.25倍時為止。

此外，若在控制諸如年齡、性別、更年期狀態、實驗室設定之因素後，此CAH患者之ACTH含量係低於ACTH含量之正常範圍之上限的1.75倍及A4含量係低於A4含量之正常範圍之上限的1.5倍，則當與CRF₁ 拮抗劑(即，本文中所揭示之化合物)一起投與時，可依5 mg之增幅遞減80 mg GC之劑量。若在控制諸如年齡、性別、更年期狀態、實驗室設定之因素後，此CAH患者之ACTH含量係低於ACTH含量之正常範圍之上限的1.5倍及A4含量係低於A4含量之正常範圍之上限的1.75倍，則當與CRF₁ 拮抗劑(即，本文中所揭示之化合物)一起投與時，可依5 mg之增幅遞減80 mg GC之劑量。若在控制諸如年齡、性別、更年期狀態、實驗室設定之因素後，此CAH患者之ACTH含量係低於ACTH含量之正常範圍之上限的1.25倍及A4含量係低於A4含量之正常範圍之上限的1.25倍，則當與CRF₁ 拮抗劑(即，本文中所揭示之化合物)一起投與時，可依5 mg之增幅遞減80 mg GC之劑量。於一些實施例中，若在控制諸如年齡、性別、更年期狀態、實驗室設定之因素後，此CAH患者之ACTH含量係低於ACTH含量之正常範圍之上限的1.0倍及A4含量係低於A4含量之正常範圍之上限的1.0倍，則當與CRF₁ 拮抗劑(即，本文中所揭示之化合物)一起投與時，可依5 mg之增幅遞減80 mg GC之劑量。

於一些實施例中，該個體將經治療約1週至約40週之時期。於一些實施例中，該個體將經治療約2週至約39週之時期。於一些實施例中，該個體將經治療約3週至約38週之時期。於一些實施例中，該個體將經治療約4週至約36週之時期。於一些實施例中，若個體已經治療持續本文中所述之時間段且具有低於正常實驗室參考範圍之下限之A4及ACTH之含量，則該個體可繼續類固醇減少直至該個體維持與A4及ACTH之正常範圍內一致之激素含量。

另外，於一些實施例中，當個體具有高於ACTH或A4含量之正常範圍或正常實驗室參考範圍之上限的含量時，與向不接受CRF₁ 拮抗劑(即，本文中所揭示之化合物)或其醫藥上可接受之鹽之CAH患者投與之有效量之類固醇或其醫藥上可接受之鹽之劑量相比不減少有效量之類固醇或其醫藥上可接受之鹽之總每日劑量。於一些實施例中，該個體具有超過ACTH或A4含量之正常範圍之上限之2倍的含量。當一些個體具有超過ACTH及A4含量二者之正常範圍之上限的4倍時，該等個體可進一步被歸類為具有嚴重控制問題。此外，當一些個體具有超過ACTH含量之正常範圍之上限的2倍但是低於A4含量之正常範圍之上限的4倍時，該等個體可進一步被歸類為具有中度控制問題。於一些實施例中，該個體具有超過ACTH或A4含量之正常範圍之上限之1.75倍的含量。於一些實施例中，該個體具有超過ACTH或A4含量之正常範圍之上限之1.5倍的含量。於一些實施例中，該個體具有超過ACTH或A4含量之正常範圍之上限之1.25倍的含量。於一些實施例中，該個體具有超過ACTH或A4含量之正常範圍之上限之1.0倍的含量。

此外，於一些實施例中，當個體具有超過ACTH含量之正常範圍或正常實驗室參考範圍之上限的ACTH含量及超過A4之正常範圍或正常實驗室參考範圍之上限的A4含量時，與向不接受CRF₁ 拮抗劑(即，本文中所揭示之化合物)或其醫藥上可接受之鹽之CAH患者投與之有效量之類固醇或其醫藥上可接受之鹽之劑量相比不減少有效量之類固醇或其醫藥上可接受之鹽之總每日劑量。於一些實施例中，該個體具有超過ACTH之正常範圍之上限之1.75倍的ACTH含量及超過A4之正常範圍之上限之1.5倍的A4含量。於一些實施例中，該個體具有超過ACTH之正常範圍之上限之1.5倍的ACTH含量及超過A4之正常範圍之上限之1.25倍的A4含量。於一些實施例中，該個體具有超過ACTH之正常範圍之上限之1.25倍的ACTH含量及超過A4之正常範圍之上限之1倍的A4含量。於一些實施例中，該個體具有超過ACTH之正常範圍之上限之1倍的ACTH含量及超過A4之正常範圍之上限之1.25倍的A4含量。於一些實施例中，該個體具有超過ACTH之正常範圍之上限之1.25倍的ACTH含量及超過A4之正常範圍之上限之1.5倍的A4含量。於一些實施例中，該個體具有超過ACTH之正常範圍之上限之1.5倍的ACTH含量及超過A4之正常範圍之上限之1.75倍的A4含量。

於一些實施例中，當不投與CRF₁ 拮抗劑時，向CAH患者投與約10 mg至約80 mg GC之劑量。於一些實施例中，GC之劑量係每日一次、兩次、三次或四次投與CAH。於一些實施例中，促腎上腺皮質激素釋放因子1型(CRF₁ )拮抗劑或其醫藥上可接受之鹽係以約10 mg至約200 mg總每日劑量之劑量投與個體。例如，在無意限制下，當不投與CRF₁ 拮抗劑時，向CAH患者投與約80 mg GC之劑量。若在控制諸如年齡、性別、更年期狀態、實驗室設定之因素後，此CAH患者之ACTH含量或A4含量仍超過ACTH含量或A4含量之正常範圍之上限時，則當與CRF₁ 拮抗劑(即，本文中所揭示之化合物)一起投與時，可維持80 mg GC之劑量。另外，若在控制諸如年齡、性別、更年期狀態、實驗室設定之因素後，此CAH患者之ACTH含量及A4含量各自超過ACTH含量及A4含量之正常範圍之上限時，則當與CRF₁ 拮抗劑(即，本文中所揭示之化合物)一起投與時，可維持80 mg GC之劑量。

在投與GC之維持劑量連同CRF₁ 拮抗劑之治療期間，監測CAH患者之ACTH及A4含量。於一些實施例中，當與CRF₁ 拮抗劑一起投與時，CAH患者之ACTH及A4含量一旦各自低於ACTH及A4含量之正常範圍之上限的2倍，就可依5 mg氫皮質酮當量之增幅遞減GC之劑量給CAH患者。於一些實施例中，當與CRF₁ 拮抗劑一起投與時，CAH患者之ACTH及A4含量一旦各自低於ACTH及A4含量之正常範圍之上限的1.75倍，就可依5 mg氫皮質酮當量之增幅遞減GC之劑量給CAH患者。於一些實施例中，當與CRF₁ 拮抗劑一起投與時，CAH患者之ACTH及A4含量一旦各自低於ACTH及A4含量之正常範圍之上限的1.5倍，就可依5 mg氫皮質酮當量之增幅遞減GC之劑量給CAH患者。於一些實施例中，當與CRF₁ 拮抗劑一起投與時，CAH患者之ACTH及A4含量一旦各自低於ACTH及A4含量之正常範圍之上限的1.25倍，就可依5 mg氫皮質酮當量之增幅遞減GC之劑量給CAH患者。於一些實施例中，當與CRF₁ 拮抗劑一起投與時，CAH患者之ACTH及A4含量一旦各自低於ACTH及A4含量之正常範圍之上限的1.0倍，就可依5 mg氫皮質酮當量之增幅遞減GC之劑量給CAH患者。此外，當與CRF₁ 拮抗劑一起投與時，可依5 mg連續遞減GC之劑量，直至個體之ACTH及A4含量各自不低於ACTH及A4含量之正常範圍之上限的2倍、1.5倍或1.25倍為止。

於一些實施例中，該個體將經治療約1週至約40週之時期。於一些實施例中，該個體將經治療約2週至約39週之時期。於一些實施例中，該個體將經治療約3週至約38週之時期。於一些實施例中，該個體將經治療約4週至約36週之時期。於一些實施例中，於個體已經治療持續本文中所述之時間段後，可重新評估該個體以確定不同患者亞型方案是否可適用。

於一些實施例中，類固醇或其醫藥上可接受之鹽之劑量係以約10 mg至約80 mg氫皮質酮當量之劑量。於一些實施例中，該類固醇為糖皮質激素或其醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，在早晨測試該個體以測定A4及ACTH之早晨含量。

自特定實驗室設定具體提供，於一些實施例中，針對男性個體之A4之正常實驗室參考範圍之上限之兩倍係超過約440 ng/dl、超過約430 ng/dl、超過約420 ng/dl、超過約410 ng/dl、超過約400 ng/dl、超過約390 ng/dl、超過約380 ng/dl、超過約370 ng/dl。於一些實施例中，針對男性個體之A4之正常實驗室參考範圍為約40 ng/dl至約190 ng/dl。於一些實施例中，針對男性個體之A4之正常實驗室參考範圍為約50 ng/dl至約220 ng/dl。

於一些實施例中，針對女性個體之A4之正常實驗室參考範圍之上限之兩倍係超過約560 ng/dl、超過約550 ng/dl、超過約540 ng/dl、超過約530 ng/dl、超過約520 ng/dl、超過約510 ng/dl, 500 ng/dl、超過約490 ng/dl、超過約480 ng/dl、超過約470 ng/dl、超過約460 ng/dl、超過約450 ng/dl、超過約430 ng/dl、超過約420 ng/dl、超過約410 ng/dl, 400 ng/dl、超過約390 ng/dl、超過約380 ng/dl、超過約370 ng/dl、超過約360 ng/dl、超過約350 ng/dl或超過約340 ng/dl。於一些實施例中，針對女性個體之A4之正常實驗室參考範圍為約51 ng/dl至約213 ng/dl。於一些實施例中，針對女性個體之A4之正常實驗室參考範圍為約73 ng/dl至約230 ng/dl。於一些實施例中，針對女性個體之A4之正常實驗室參考範圍為約73 ng/dl至約184 ng/dl。

於一些實施例中，ACTH之正常實驗室參考之上限之兩倍係超過約110 pg/dl、超過約120 pg/dl、超過約130 pg/dl、超過約140 pg/dl或超過約150 pg/dl。於一些實施例中，ACTH之正常實驗室參考範圍為約7 pg/dl至約70 pg/dl。

於一些實施例中，該CRF₁ 拮抗劑或其醫藥上可接受之鹽係選自由以下組成之群：鹽酸安他拉明、Pfizer CP 154526、CP 376395鹽酸鹽、NBI 27914鹽酸鹽、NBI 35965鹽酸鹽、NGD 98-2鹽酸鹽、培沙舍封、R 121919鹽酸鹽、SN003。

於一些實施例中，該CRF₁ 拮抗劑為式(I)化合物：

(I)，或其醫藥上可接受之鹽，其中 R¹ 及R² 獨立地為乙基或正丙基； R³ 為H、Cl、Br、甲基、三氟甲基或甲氧基；且 R⁴ 為H、Br、R^a R^b N-、甲氧基甲基、正丁基、乙醯胺基、吡啶-4-基、嗎啉-4-基、

於一些實施例中，R³ 為Cl、Br、甲基、或三氟甲基。於一些實施例中，R³ 為Cl、Br、或甲基。

於一些實施例中，R⁴ 為Br、R^a R^b N-、吡啶-4-基、嗎啉-4-基、或

。於一些實施例中，R⁴ 為嗎啉-4-基或

。於一些實施例中，R⁴ 為H、Br、R^a R^b N-且R^a 及R^b 獨立地為C₁ -C₃ 烷基。

於一些實施例中，該化合物為

，或其醫藥上可接受之鹽。

於一些實施例中，該化合物為

，或其醫藥上可接受之鹽。

於一些實施例中，該化合物為

，或其醫藥上可接受之鹽。

於一些實施例中，該CRF₁ 拮抗劑或醫藥上可接受之鹽係以約25 mg至約200 mg總每日劑量之劑量向個體投與。於一些實施例中，該CRF₁ 拮抗劑或醫藥上可接受之鹽係以約200 mg總每日劑量之劑量向個體投與。

於一些實施例中，該CRF₁ 拮抗劑或醫藥上可接受之鹽係以約150 mg總每日劑量之劑量向個體投與。於一些實施例中，該CRF₁ 拮抗劑或醫藥上可接受之鹽係以約100 mg總每日劑量之劑量向個體投與。於一些實施例中，該CRF₁ 拮抗劑或醫藥上可接受之鹽係以約50 mg總每日劑量之劑量向個體投與。於一些實施例中，該CRF₁ 拮抗劑或醫藥上可接受之鹽係以約40 mg總每日劑量之劑量向個體投與。於一些實施例中，該CRF₁ 拮抗劑或醫藥上可接受之鹽係以約30 mg總每日劑量之劑量向個體投與。於一些實施例中，該CRF₁ 拮抗劑或醫藥上可接受之鹽係以約25 mg總每日劑量之劑量向個體投與。於一些實施例中，該CRF₁ 拮抗劑或醫藥上可接受之鹽係以約20 mg總每日劑量之劑量向個體投與。於一些實施例中，該CRF₁ 拮抗劑或醫藥上可接受之鹽係以約15 mg總每日劑量之劑量向個體投與。於一些實施例中，該CRF₁ 拮抗劑或醫藥上可接受之鹽係以約10 mg總每日劑量之劑量向個體投與。於一些實施例中，該CRF₁ 拮抗劑或醫藥上可接受之鹽係以約5 mg總每日劑量之劑量向個體投與。

於一些實施例中，該醫藥組合物係呈膠囊或錠劑之形式。於一些實施例中，該膠囊為硬明膠膠囊。於一些實施例中，該膠囊為軟明膠膠囊。於一些實施例中，該膠囊係使用選自由以下組成之群之材料形成：天然明膠、合成明膠、果膠、酪蛋白、膠原蛋白、蛋白質、改性澱粉、聚乙烯吡咯啶酮、丙烯酸聚合物、纖維素衍生物、及其任何組合。

於一些實施例中，該醫藥組合物不含另外賦形劑。於一些實施例中，該醫藥組合物進一步包含一或多種醫藥上可接受之賦形劑。於一些實施例中，該醫藥組合物係呈錠劑之形式。

於一些實施例中，CRF₁ 拮抗劑或醫藥上可接受之鹽經調配成膠囊或錠劑以便於個體中提供約1小時至約8小時之T_max 。於一些實施例中，CRF₁ 拮抗劑或醫藥上可接受之鹽經調配成膠囊或錠劑以便於個體中提供約2小時至約7小時之T_max 。於一些實施例中，CRF₁ 拮抗劑或醫藥上可接受之鹽經調配成膠囊或錠劑以便於個體中提供約2小時至約6小時之T_max 。於一些實施例中，CRF₁ 拮抗劑或醫藥上可接受之鹽經調配成膠囊或錠劑以便於個體中提供約3小時至約5小時之T_max 。

於一些實施例中，CRF₁ 拮抗劑或醫藥上可接受之鹽經調配成膠囊或錠劑以便於個體中提供約8小時之T_max 。於一些實施例中，CRF₁ 拮抗劑或醫藥上可接受之鹽經調配成膠囊或錠劑以便於個體中提供約7小時之T_max 。於一些實施例中，CRF₁ 拮抗劑或醫藥上可接受之鹽經調配成膠囊或錠劑以便於個體中提供約6小時之T_max 。於一些實施例中，CRF₁ 拮抗劑或醫藥上可接受之鹽經調配成膠囊或錠劑以便於個體中提供約5小時之T_max 。於一些實施例中，CRF₁ 拮抗劑或醫藥上可接受之鹽經調配成膠囊或錠劑以便於個體中提供約4小時之T_max 。於一些實施例中，CRF₁ 拮抗劑或醫藥上可接受之鹽經調配成膠囊或錠劑以便於個體中提供約3小時之T_max 。於一些實施例中，CRF₁ 拮抗劑或醫藥上可接受之鹽經調配成膠囊或錠劑以便於個體中提供約2小時之T_max 。於一些實施例中，CRF₁ 拮抗劑或醫藥上可接受之鹽經調配成膠囊或錠劑以便於個體中提供約1小時之T_max 。

於一些實施例中，本文中所述之方法包括每月一次、每月兩次、每月三次、每週一次、每週兩次、每週三次、每兩天一次、每天一次、每天兩次、每天三次或每天四次投與包含CRF₁ 拮抗劑或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物之醫藥組合物。於一些實施例中，本文中所述之方法每天一次投與CRF₁ 拮抗劑或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物。於一些實施例中，本文中所述之方法每天兩次投與CRF₁ 拮抗劑或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物。

於一些實施例中，本文中所述之方法包括每天投與約1 mg至約2000 mg之CRF₁ 拮抗劑或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物。於一些實施例中，CRF₁ 拮抗劑或醫藥上可接受之鹽係以約50 mg/天與約1600 mg/天之間之劑量投與。於一些實施例中，化合物1係以約50 mg/天與約1500 mg/天之間之劑量投與。於一些實施例中，化合物1係以約50 mg/天與約1400 mg/天之間之劑量投與。於一些實施例中，化合物1係以約50 mg/天與約1300 mg/天之間之劑量投與。於一些實施例中，化合物1係以約50 mg/天與約1200 mg/天之間之劑量投與。於一些實施例中，化合物1係以約50 mg/天與約1100 mg/天之間之劑量投與。於一些實施例中，化合物1係以約50 mg/天與約1000 mg/天之間之劑量投與。於一些實施例中，化合物1係以約50 mg/天與約900 mg/天之間之劑量投與。於一些實施例中，化合物1係以約50 mg/天與約800 mg/天之間之劑量投與。於一些實施例中，化合物1係以約60 mg/天與約800 mg/天之間之劑量投與。於一些實施例中，化合物1係以約70 mg/天與約800 mg/天之間之劑量投與。於一些實施例中，化合物1係以約80 mg/天與約800 mg/天之間之劑量投與。於一些實施例中，化合物1係以約90 mg/天與約800 mg/天之間之劑量投與。於一些實施例中，化合物1係以約100 mg/天與約800 mg/天之間之劑量投與。於一些實施例中，化合物1係以約100 mg/天與約700 mg/天之間之劑量投與。於一些實施例中，化合物1係以約100 mg/天與約600 mg/天之間之劑量投與。於一些實施例中，化合物1係以150 mg/天與約600 mg/天之間之劑量投與。於一些實施例中，化合物1係以200 mg/天與約600 mg/天之間之劑量投與。於一些實施例中，化合物1係以200 mg/天與約500 mg/天之間之劑量投與。於一些實施例中，化合物1係以200 mg/天與約400 mg/天之間之劑量投與。

於一些實施例中，化合物1係以約500 mg/天之劑量投與。於一些實施例中，化合物1係以約400 mg/天之劑量投與。於一些實施例中，化合物1係以約300 mg/天之劑量投與。於一些實施例中，化合物1係以約200 mg/天之劑量投與。於一些實施例中，化合物1係以約100 mg/天之劑量投與。

於一些實施例中，每天投與約100 mg至約1600 mg之CRF₁ 拮抗劑或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物。於一些實施例中，每天投與約200 mg至約1600 mg之CRF₁ 拮抗劑或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物。於一些實施例中，每天投與約200 mg至約1200 mg之CRF₁ 拮抗劑或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物。於一些實施例中，每天投與約200 mg至約1000 mg之CRF₁ 拮抗劑或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物。於一些實施例中，每天投與約200 mg至約800 mg之CRF₁ 拮抗劑或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物。於一些實施例中，每天投與約100 mg至約800 mg之CRF₁ 拮抗劑或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物。於一些實施例中，每天投與約100 mg至約600 mg之CRF₁ 拮抗劑或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物。於一些實施例中，每天投與約200 mg至約600 mg之CRF₁ 拮抗劑或醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，每天投與約300 mg至約600 mg之CRF₁ 拮抗劑或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物。於一些實施例中，每天投與約100 mg至約400 mg之CRF₁ 拮抗劑或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物。於一些實施例中，每天投與約200 mg至約400 mg之CRF₁ 拮抗劑或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物。於一些實施例中，每天投與約300 mg至約400 mg之CRF₁ 拮抗劑或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物。

於一些實施例中，每天投與小於約2000 mg CRF₁ 拮抗劑或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物。於一些實施例中，每天投與小於約1800 mg CRF₁ 拮抗劑或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物。於一些實施例中，每天投與小於約1600 mg CRF₁ 拮抗劑或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物。於一些實施例中，每天投與小於約1400 mg CRF₁ 拮抗劑或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物。於一些實施例中，每天投與小於約1200 mg CRF₁ 拮抗劑或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物。於一些實施例中，每天投與小於約1000 mg CRF₁ 拮抗劑或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物。於一些實施例中，每天投與小於約800 mg CRF₁ 拮抗劑或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物。於一些實施例中，每天投與小於約600 mg CRF₁ 拮抗劑或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物。於一些實施例中，每天投與小於約500 mg CRF₁ 拮抗劑或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物。於一些實施例中，每天投與小於約400 mg CRF₁ 拮抗劑或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物。於一些實施例中，每天投與小於約300 mg CRF₁ 拮抗劑或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物。於一些實施例中，每天投與小於約200 mg CRF₁ 拮抗劑或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物。

於一些實施例中，本文中所述之方法包括投與本文中所述之醫藥組合物，其中該個體係於飽食狀態中。於一些實施例中，本文中所述之方法包括投與本文中所述之醫藥組合物，其中該個體係於禁食狀態中。

於一些實施例中，本文中所述之方法包括在就寢時投與本文中所述之醫藥組合物。

於一些實施例中，本文中所述之方法包括在睡覺之前小於約4小時投與本文中所述之醫藥組合物。於一些實施例中，本文中所述之方法包括在睡覺之前小於約3小時投與本文中所述之醫藥組合物。於一些實施例中，本文中所述之方法包括在睡覺之前小於約2小時投與本文中所述之醫藥組合物。於一些實施例中，本文中所述之方法包括在睡覺之前小於約1小時投與本文中所述之醫藥組合物。於一些實施例中，本文中所述之方法包括在睡覺之前小於約30分鐘投與本文中所述之醫藥組合物。

於一些實施例中，本文中所述之方法包括在晚上投與本文中所述之醫藥組合物。

於一些實施例中，本文中所述之方法包括在晚上約11 pm投與本文中所述之醫藥組合物。於一些實施例中，本文中所述之方法包括在晚上約10 pm投與本文中所述之醫藥組合物。於一些實施例中，本文中所述之方法包括在晚上約9 pm投與本文中所述之醫藥組合物。於一些實施例中，本文中所述之方法包括在晚上約8 pm投與本文中所述之醫藥組合物。

於一些實施例中，該類固醇或其醫藥上可接受之鹽為糖皮質激素或其醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，該糖皮質激素或醫藥上可接受之鹽為潑尼松、皮質醇、潑尼松龍、曲安西龍、甲基潑尼松龍、倍他米松、地塞米松、氫皮質酮或其醫藥上可接受之鹽。

於一些實施例中，個體中之A4及ACTH之含量係自來自該個體之生物樣本測定。於一些實施例中，該生物樣本係選自血液、血液分離部分、血漿、血清、尿液、其他類型之身體分泌物及唾液之群。於一些實施例中，該生物樣本以非侵入性方式獲得。

於一些實施例中，該個體為小兒科患者。於一些實施例中，該個體係約0歲至約18歲。於一些實施例中，該個體為成年患者。

於一些實施例中，同時投與該類固醇及該CRF₁ 拮抗劑。於一些實施例中，於一種醫藥組合物中投與該類固醇及該CRF₁ 拮抗劑。於一些實施例中，於分開醫藥組合物中同時投與該類固醇及該CRF₁ 拮抗劑。於一些實施例中，依序投與該類固醇及該CRF₁ 拮抗劑。

於一些實施例中，於24小時內依序投與該類固醇及該CRF₁ 拮抗劑。於一些實施例中，於8小時內依序投與該類固醇及該CRF₁ 拮抗劑。於一些實施例中，於2小時內依序投與該類固醇及該CRF₁ 拮抗劑。於一些實施例中，於10分鐘內依序投與該類固醇及該CRF₁ 拮抗劑。

於一些實施例中，該糖皮質激素為倍氯米松(beclomethasone)、倍他米松、布地奈德(budesonide)、皮質醇、地塞米松、氫皮質酮、甲基潑尼松龍、潑尼松龍、潑尼松或曲安西龍。於一些實施例中，該糖皮質激素為氫皮質酮。

於一些實施例中，該糖皮質激素為氫皮質酮及所投與之劑量係小於15至25 mg/天之建議劑量。

於一些實施例中，該糖皮質激素為潑尼松及所投與之劑量係小於5至7.5 mg/天之建議劑量。

於一些實施例中，該糖皮質激素為潑尼松龍及所投與之劑量係小於4至6 mg/天之建議劑量。

於一些實施例中，該糖皮質激素為地塞米松及所投與之劑量係小於0.25至0.5 mg/天之建議劑量。實例

下列實例進一步說明本發明，但是不應解釋為以任何方式限制其範圍。特定言之，處理條件僅係說明性且可容易由一般技術者改變。

除非本文中另有指示或原本與上下文明確矛盾，否則本文中所述之所有方法可以任何適宜順序進行。除非另有主張，否則本文中所提供之任何及所有實例或示例性語言(例如，「諸如」)之使用僅意在更好闡述本發明且不對本發明之範圍施加限制。除非另有指定，否則本文中所用之技術及科學術語具有與由熟習本發明從屬之技術者通常所瞭解相同的含義。實例 1 – 基於患有 CAH 之個體之 A4 及 ACTH 含量識別患有 CAH 之患者之離散子組

研究化合物3，2期，開放標籤，CAH患者中首創，概念驗證，劑量範圍研究評價患有典型CAH之成人中之SPR001之重複劑量的安全性及功效。群體(n=24；其中2個個體完成2個群組)由患有典型CAH之個體組成，儘管基於在研究篩選時單一激素之評估之穩定糖皮質激素方案，該典型CAH未經充分控制，17-OHP ＞ 800 ng/dl，其為17-OHP含量之正常參考範圍之上限的4倍。選擇17-OHP作為納入標準之激素，因為那時，其表示CAH之申請專利當時之技術水平來評估疾病嚴重度及糖皮質激素療法之充分性。該研究包含3個群組，群組A為具有200 mg糖皮質激素(QD) (僅每日一次)、600 mg QD及1000 mg QD之3個2週治療時期之6週個體內劑量遞增治療時期，在治療時期之間無洗出。群組B及C由100 mg每天兩次(BID) (每日兩次) (群組C)或200 mg BID (群組B)之2週治療時期組成。在基線處，評估下列激素，17-OHP、ACTH及A4。在各2週治療時期結束時評估相同激素。

基於目前申請專利當時之技術水平，預測升高之17-OHP (＞800 ng/dL)之納入標準以招募具有升高之ACTH (17-OHP之前驅體)及升高之A4 (17-OHP之下游雄激素)之個體。升高之17-OHP對應於升高及非升高之前(ACTH)及後(A4)流激素二者。此係於表1中證實。所有群組滿足升高之17-OHP之標準，如以幾何平均值證實。群組B中之個體，雖然具有升高之17-OHP，但是不具有升高之ACTH或升高之A4。群組A及C具有對應於申請專利當時之技術水平之升高的所有3種激素。表 1 – 於 2 期，開放 標籤， CAH 患者中首創 ， 概念驗證 ， 劑量範圍研究中所評估之群組

	群組 A 化合物 3 200/600/1000 QD (N=10)	群組 B 化合物 3 200 BID (N=8)	群組 C 化合物 3 100 BID (N=7)
篩選 17-OHP ， ng/dL
幾何平均值(CV%)	3887.3 (125.6)	3157.8 (109.1)	6106.8 (113.6)
基線 (8am) 17-OHP ， ng/dL
幾何平均值(CV%)	7362.0 (95.2)	1954.2 (344.2)	6753.4 (96.0)
基線 (8 am)ACTH ， pg/mL
幾何平均值 (CV%)	306.72 (97.1)	27.17 (190.6)	292.45 (100.9)
基線 (8am) A4 ， ng/dL
幾何平均值(CV%)	286.9 (168.1)	93.0 (194.6)	242.2 (121.8)

使用由臨床輸入支援及指導之聚類方法以基於A4及ACTH之基線激素對照定義子組。作為輸入之17-OHP之納入阻擋清楚子組之識別，其係不明顯。

識別三個患者子組(參見圖1)： § 子組1：具有一般各自低於各實驗室評估之正常之上限之兩倍的A4及ACTH含量的個體。 § 子組2：具有一般各自高於各實驗室評估之正常之上限之兩倍的A4及ACTH的個體。 § 子組3：具有各自高於各實驗室評估之正常之上限之兩倍的A4或ACTH及低於各實驗室評估之正常之上限之兩倍的另一者的個體。 § 子組2及3可合併至單一子組。

藉由基於A4及ACTH將患者分類成子組類型，其提供基於17-OHP及A4評估個體之疾病嚴重度之替代方法。此外，此等子組提供不同但依序治療方法之基礎。實例 2 – 2 期臨床研究

進行臨床研究，其涉及至多52週之化合物3治療與同時每日一次糖皮質激素療法來治療患有典型CAH之成人。於使用A4及ACTH含量標準篩選後，將合格患者招募至至多12週之安慰劑對照之治療，接著40週之開放標籤治療及4週洗出/安全性隨訪時期。

群體由來自子組2之個體組成，每個治療組約n=18及劑量範圍在50 mg與200 mg之間及安慰劑。各個體在雙盲情況下每日一次接受化合物3或安慰劑及糖皮質激素持續至多12週。於安慰劑對照期後，所有個體接受各種劑量之開放標籤化合物3及於雙盲期以口服每日劑量投與糖皮質激素。患者自己投與化合物3至多52週。安慰劑之最大治療時期為12週。

研究設計 • 研究類型：介入 • 主要目的：治療 • 研究階段：2期 • 介入研究模型：雙盲，安慰劑對照(12週)，開放標籤(至多40週) • 分配：平等隨機分組 • 招募：至多約72例結果量度 主要結果量度： 1.評估重要激素(諸如ACTH、A4及17-OHP)之減少。次要結果量度： 2.評估重要激素(諸如ACTH、A4及17-OHP)之正常化比率。合格性 • 最小年齡：16歲 • 最大年齡：65歲 • 性別：所有 • 基於性別：否 • 接受健康志願者：否 • 標準：納入標準： 納入標準： • 18歲或更老之男性及女性患者。 • 由於21-羥化酶缺乏之典型CAH之登記在案的診斷 • 在篩選及基線時升高之A4及ACTH超過正常實驗室參考範圍之上限的2倍 • 處於穩定糖皮質激素替代方案最少30天排除標準： • 臨床顯著不穩定醫學病狀、疾病或慢性疾病 • 臨床顯著精神病。 • 臨床顯著異常實驗室發現結果或評估 • 雙側腎上腺切除術或垂體機能減退史 • 懷孕或哺乳女性 • 於30天內使用任何其他研究藥物 • 不能理解及遵從研究程序，不能瞭解風險及/或不願意提供書面知情同意。

所揭示之化合物3為CYP3A4路徑之抑制劑及地塞米松(DEX)主要通過CYP3A4路徑代謝。作為研究之部分，量測DEX及皮質醇之前及後濃度。於一些實施例中，該生物標記物減少分析包括所有個體。於一些實施例中，該生物標記物減少分析不包括經DEX治療之個體。

如圖2A及2B中所示，於非地塞米松個體中說明自前一天10 pm至第二天8 am量測之ACTH含量之不同治療組中配合時間的變化。匯合之基線(虛線)及表示2個劑量組(劑量= 200 mg及劑量＞ 200 mg) 之2條線(實線)使用自劑量組基線之變化%呈現為自匯合之基線之變化%。該等圖被分成疾病控制組、具有高度升高之ACTH及A4之不良疾病控制及具有接近正常或正常範圍以下之ACTH及A4之良好疾病控制組。各組具有升高之17-OHP。

根據圖2A，於不良疾病組中，在4 am後之幾何平均值高度升高，達到高於400 pg/mL或高於正常之上限(ULN) (63.3 pg/mL)之6 x的值。用化合物3治療減少在3 am後ACTH之增加幅度，證實連續激素譜之改善。根據圖2B，於良好疾病控制組中，整個升高之時間段基線連續譜係在ULN以下。用化合物3治療一般維持連續譜在ULN以下。觀察到之變化可能代表個體內每日變化。

如圖3A及3B中所示，說明於非地塞米松個體中自前一天10 pm至第二天8 am量測之17-OHP含量之不同治療組中配合時間的變化。匯合之基線(虛線)及表示2個劑量組(劑量= 200 mg及劑量＞ 200 mg) 之2條線(實線)使用自劑量組基線之變化%呈現為自匯合之基線之變化%。該等圖被分成疾病控制組、具有高度升高之ACTH及A4之不良疾病控制及具有接近正常或正常範圍以下之ACTH及A4之良好疾病控制組。於兩組中，17-OHP升高至其靶以上(1200 ng/dL)。於圖3A中Y-軸係與超過8000 ng/dL之不良疾病控制組不同及於圖3B中良好疾病組係在約3000 ng/dL之上限附近。於兩組中，用化合物3治療減少在3 am後17-OHP之增加幅度，證實連續激素譜之改善。

如圖4A及4B中所示，說明於非地塞米松個體中自同一天6 am至8 am量測之A4含量之不同治療組中配合時間的變化。匯合之基線(虛線)及表示2個劑量組(劑量= 200 mg及劑量＞ 200 mg)之2條線(實線)使用自劑量組基線之變化%呈現為自匯合之基線之變化%。該等圖被分成疾病控制組、具有高度升高之ACTH及A4之不良疾病控制及具有接近正常或正常範圍以下之ACTH及A4之良好疾病控制組。各組具有升高之17-OHP。

如圖4A中所示，不良疾病控制組之基線譜係在約212 ng/dL之基於混合性別之ULN以上。用化合物3治療改善個體之A4譜朝向約212 ng/dL之基於混合性別之ULN。如圖4B中所示，良好疾病控制組之基線譜剛好在約212 ng/dL之基於混合性別之ULN以下。與基線含量相比，用化合物3治療能進一步降低A4含量。關於基線之小的變化可能代表個體內每日變化。實例 3 – 2 期臨床研究。

進行2期研究，其涉及化合物3及糖皮質激素之至多52週治療多劑量研究來治療患有典型CAH之成人。於利用本文中所揭示之標準篩選後，將合格患者招募至至多52週之治療，接著4週洗出/安全性隨訪時期。

群體由子組1個體組成，約n=30利用200 mg之劑量及n=30利用安慰劑。各個體以雙盲方式每日一次接受化合物3或安慰劑及糖皮質激素持續至多24週。以口服每日劑量投與化合物3及糖皮質激素。於雙盲期後，所有個體將接受200 mg之開放標籤化合物3。患者自己投與化合物3至多52週。於化合物3及糖皮質激素之伴隨治療最少2週後，個體針對其糖皮質激素之減少為合格。減少歷時24週之時期，在合格個體研究結束之前，依5 mg氫皮質酮當量之增幅遞減至多5次劑量。

研究設計 • 研究類型：介入 • 主要目的：治療 • 研究階段：2期 • 介入研究模型：雙盲(24週)，開放標籤(28週) • 分配：平等隨機分組 • 招募：至多約60名[n=30名/組]結果量度 主要結果量度： 1.糖皮質激素劑量之減少次要結果量度： 2.評估各重要激素之正常化比率 3.評估糖皮質激素劑量之減少對CAH之徵兆及症狀之影響 4.評估糖皮質激素劑量之減少對總體糖皮質激素毒性指數之影響。合格性 • 最小年齡：18歲 • 最大年齡：65 • 性別：所有 • 基於性別：否 • 接受健康志願者：否 • 標準：納入標準： 納入標準： • 18歲或更老之男性及女性患者。 • 由於21-羥化酶缺乏之典型CAH之登記在案的診斷 • 在篩選及基線時升高之A4及ACTH＜正常之上限的1.5x • 處於穩定糖皮質激素替代方案最少30天排除標準： • 臨床顯著不穩定醫學病狀、疾病或慢性疾病 • 臨床顯著精神病。 • 臨床顯著異常實驗室發現結果或評估 • 雙側腎上腺切除術或垂體機能減退史 • 懷孕或哺乳女性 • 於30天內使用任何其他研究藥物 • 不能理解及遵從研究程序，不能瞭解風險及/或不願意提供書面知情同意。

雖然本文中已顯示及描述本發明之較佳實施例，對熟習此項技術者顯而易見的是此等實施例係僅舉例而言提供。無意本發明受本說明書內提供之特定實例限制。雖然已參考上述說明書描述本發明，但是本文中實施例之描述及說明不意在以限制意義解釋。在不背離本發明下，熟習此項技術者現將作出許多變型、變化及取代。此外，應瞭解，本發明之所有態樣不限於本文中所述之特定描述、組態或相關部分，其依賴於各種條件及變量。應瞭解，可於實踐本發明中採用本文中所述之本發明之實施例之各種替代。因此，考慮本發明亦應覆蓋任何此等替代、修改、變型或等效物。意欲下列申請專利範圍定義本發明之範圍及由此覆蓋此等申請專利範圍及其等效物之範圍內之方法及結構。

於隨附申請專利範圍中特別闡述本發明之新穎特徵。本發明之特徵及優點之更好理解將參考闡述利用本發明之原理之說明性實施例之下列實施方式及附圖(亦「圖(Figure / FIG)」)獲得，其中：

圖1顯示血清17-OHP、ACTH及A4按子組之基線正常範圍之上限(ULN)/目標倍數；

圖2A及2B説明ACTH激素譜配合時間之變化；

圖3A及3B説明17-OHP激素譜配合時間之變化；及

圖4A及4B説明A4激素譜配合時間之變化。

Claims

一種治療先天性腎上腺增生(CAH)之方法，其包括向個體投與類固醇或其醫藥上可接受之鹽及促腎上腺皮質激素釋放因子1型(CRF₁ )拮抗劑或其醫藥上可接受之鹽，其中當該個體之至少一種類固醇激素含量低於該至少一種類固醇激素含量之參考範圍之上限之兩倍時，與向不接受該CRF₁ 拮抗劑或其醫藥上可接受之鹽之CAH患者投與之該類固醇或其醫藥上可接受之鹽之劑量相比，該類固醇或其醫藥上可接受之鹽之劑量會減少。
如請求項1之方法，其中該個體具有第二且不同類固醇激素含量，其係低於該第二且不同類固醇激素含量之參考範圍之上限的兩倍。
如請求項1或請求項2之方法，其中該類固醇激素係選自由以下組成之群：促腎上腺皮質激素(ACTH)、雄烯二酮(A4)、17-羥助孕酮(17-OHP)、去氧皮質酮、11-去氧皮質醇、皮質醇、皮質酮、醛固酮、孕烯醇酮、17α-羥基孕烯醇酮、孕酮、脫氫表雄固酮、雄烯二醇、睾固酮、二氫睾固酮、雌酮、雌二醇及雌三醇。
如請求項1至3中任一項之方法，其中該個體具有低於17-OHP之參考範圍之上限之兩倍的17-OHP含量及低於ACTH之參考範圍之上限之兩倍的ACTH含量。
如請求項1至3中任一項之方法，其中該個體具有低於17-OHP之參考範圍之上限之兩倍的17-OHP含量及低於A4之參考範圍之上限之兩倍的A4含量。
如請求項1至3中任一項之方法，其中該個體具有低於A4之參考範圍之上限之兩倍的A4含量及低於ACTH之參考範圍之上限之兩倍的ACTH含量。
如請求項1至3中任一項之方法，其中該個體具有低於17-OHP之參考範圍之上限之1.75倍的17-OHP含量及低於ACTH之參考範圍之上限之1.75倍的ACTH含量。
如請求項1至3中任一項之方法，其中該個體具有低於17-OHP之參考範圍之上限之1.75倍的17-OHP含量及低於A4之參考範圍之上限之1.75倍的A4含量。
如請求項1至3中任一項之方法，其中該個體具有低於A4之參考範圍之上限之1.75倍的A4含量及低於ACTH之參考範圍之上限之1.75倍的ACTH含量。
如請求項1至3中任一項之方法，其中該個體具有低於17-OHP之參考範圍之上限之1.5倍的17-OHP含量及低於ACTH之參考範圍之上限之1.5倍的ACTH含量。
如請求項1至3中任一項之方法，其中該個體具有低於17-OHP之參考範圍之上限之1.5倍的17-OHP含量及低於A4之參考範圍之上限之1.5倍的A4含量。
如請求項1至3中任一項之方法，其中該個體具有低於A4之參考範圍之上限之1.5倍的A4含量及低於ACTH之參考範圍之上限之1.5倍的ACTH含量。
如請求項1至3中任一項之方法，其中該個體具有低於17-OHP之參考範圍之上限之1.25倍的17-OHP含量及低於ACTH之參考範圍之上限之1.25倍的ACTH含量。
如請求項1至3中任一項之方法，其中該個體具有低於17-OHP之參考範圍之上限之1.25倍的17-OHP含量及低於A4之參考範圍之上限之1.25倍的A4含量。
如請求項1至3中任一項之方法，其中該個體具有低於A4之參考範圍之上限之1.25倍的A4含量及低於ACTH之參考範圍之上限之1.25倍的ACTH含量。
如請求項1至3中任一項之方法，其中該個體具有低於17-OHP之參考範圍之上限之1倍的17-OHP含量及低於ACTH之參考範圍之上限之1倍的ACTH含量。
如請求項1至3中任一項之方法，其中該個體具有低於17-OHP之參考範圍之上限之1倍的17-OHP含量及低於A4之參考範圍之上限之1倍的A4含量。
如請求項1至3中任一項之方法，其中該個體具有低於A4之參考範圍之上限之1倍的A4含量及低於ACTH之參考範圍之上限之1倍的ACTH含量。
如請求項1至18中任一項之方法，其進一步包括依5 mg之增幅遞減該類固醇或其醫藥上可接受之鹽之該劑量。
一種治療先天性腎上腺增生(CAH)之方法，其包括向個體投與類固醇或其醫藥上可接受之鹽及促腎上腺皮質激素釋放因子1型(CRF₁ )拮抗劑或其醫藥上可接受之鹽，其中當該個體之至少一種類固醇激素含量高於該至少一種類固醇激素含量之參考範圍之上限時，與向不接受該CRF₁ 拮抗劑或其醫藥上可接受之鹽之CAH患者投與之該類固醇或其醫藥上可接受之鹽之劑量相比，該類固醇或其醫藥上可接受之鹽之劑量不會減少。
如請求項20之方法，其中該個體具有高於該至少一種類固醇激素含量之參考範圍之上限之2倍的該至少一種類固醇激素含量。
如請求項20之方法，其中該個體具有高於該至少一種類固醇激素含量之參考範圍之上限之1.75倍的該至少一種類固醇激素含量。
如請求項20之方法，其中該個體具有高於該至少一種類固醇激素含量之參考範圍之上限之1.5倍的該至少一種類固醇激素含量。
如請求項20之方法，其中該個體具有高於該至少一種類固醇激素含量之參考範圍之上限之1.25倍的該至少一種類固醇激素含量。
如請求項20之方法，其中該類固醇激素係選自由以下組成之群：促腎上腺皮質激素(ACTH)、雄烯二酮(A4)、17-羥助孕酮(17-OHP)、去氧皮質酮、11-去氧皮質醇、皮質醇、皮質酮、醛固酮、孕烯醇酮、17α-羥基孕烯醇酮、孕酮、脫氫表雄固酮、雄烯二醇、睾固酮、二氫睾固酮、雌酮、雌二醇及雌三醇。
如請求項20至25中任一項之方法，其進一步包括維持該類固醇或其醫藥上可接受之鹽之該劑量直至至少兩種類固醇激素之該等含量各自低於該兩種類固醇激素之該等參考範圍之該上限的2倍為止。
如請求項20至25中任一項之方法，其進一步包括當至少兩種類固醇激素之該等含量各自低於該兩種類固醇激素之該等參考範圍之該上限的2倍時，依5 mg之增幅遞減該類固醇或其醫藥上可接受之鹽之該劑量。
如請求項27之方法，其中該至少兩種類固醇激素包括17-OHP及ACTH。
如請求項27之方法，其中該至少兩種類固醇激素包括17-OHP及A4。
如請求項27之方法，其中該至少兩種類固醇激素包括A4及ACTH。
如請求項1至30中任一項之方法，其中該個體之ACTH或A4含量之該參考範圍係受選自由年齡、性別、更年期狀態、實驗室設定、一天之時間及其組合組成之群之因素控制。
如請求項1至30中任一項之方法，其中該ACTH或A4之含量為該個體之ACTH或A4含量之該正常範圍之該上限的2倍、1.5倍、1.25倍或1倍。
如請求項1至30中任一項之方法，其中該類固醇或其醫藥上可接受之鹽之該量包含約10 mg至約80 mg範圍之氫皮質酮當量，其中每日一次投與該類固醇或其醫藥上可接受之鹽。
如請求項1至30中任一項之方法，其中該CRF₁ 拮抗劑或其醫藥上可接受之鹽之該量包含約10 mg至約200 mg之範圍，其中每日一次投與該CRF₁ 拮抗劑或其醫藥上可接受之鹽。
如請求項1至34中任一項之方法，其中該個體經治療約4週至約36週之時期。
如請求項1至34中任一項之方法，其中於治療該個體約4週至約36週之時期後，該個體經重新評估以確定是否應投與治療CAH之不同方法。
如請求項1至36中任一項之方法，其中該CRF₁ 拮抗劑或其醫藥上可接受之鹽係選自由以下組成之群：鹽酸安他拉明(Antalarmin)、Pfizer CP 154526、CP 376395鹽酸鹽、NBI 27914鹽酸鹽、NBI 35965鹽酸鹽、NGD 98-2鹽酸鹽、培沙舍封(Pexacerfont)、R 121919鹽酸鹽、SN003。
如請求項1至37中任一項之方法，其中該CRF₁ 拮抗劑為式(I)化合物：
(I)，或其醫藥上可接受之鹽，其中： R¹ 及R² 獨立地為乙基或正丙基； R³ 為氫、Cl、Br、甲基、三氟甲基或甲氧基；且 R⁴ 為氫、Br、R^a R^b N-、甲氧基甲基、正丁基、乙醯胺基、吡啶-4-基、嗎啉-4-基、
且 R^a 及R^b 獨立地為氫、C₁ -C₃ 烷基、H₂ NCH₂ CH₂ -、(CH₃ )₃ COC(O)NHCH₂ CH₂ -或CH₃ CH₂ CH₂ NHCH₂ CH₂ -。
如請求項38之方法，其中R³ 為Cl、Br、甲基或三氟甲基。
如請求項38或39之方法，其中R³ 為Cl、Br或甲基。
如請求項38至40中任一項之方法，其中R⁴ 為Br、R^a R^b N-、吡啶-4-基、嗎啉-4-基或
。
如請求項38至40中任一項之方法，其中R⁴ 為嗎啉-4-基或
。
如請求項38至40中任一項之方法，其中R⁴ 為氫、Br、R^a R^b N-且R^a 及R^b 獨立地為C₁ -C₃ 烷基。
如請求項38之方法，其中該化合物為
，或其醫藥上可接受之鹽。
如請求項38之方法，其中該化合物為
，或其醫藥上可接受之鹽。
如請求項38之方法，其中該化合物為
，或其醫藥上可接受之鹽。
如請求項1至46中任一項之方法，其中該CRF₁ 拮抗劑或醫藥上可接受之鹽以約50 mg至約200 mg總每日劑量之劑量向該個體投與。
如請求項1至46中任一項之方法，其中該CRF₁ 拮抗劑或醫藥上可接受之鹽以約200 mg總每日劑量之劑量向該個體投與。
如請求項1至46中任一項之方法，其中該CRF₁ 拮抗劑或醫藥上可接受之鹽以約150 mg總每日劑量之劑量向該個體投與。
如請求項1至46中任一項之方法，其中該CRF₁ 拮抗劑或醫藥上可接受之鹽以約100 mg總每日劑量之劑量向該個體投與。
如請求項1至46中任一項之方法，其中該CRF₁ 拮抗劑或醫藥上可接受之鹽以約75 mg總每日劑量之劑量向該個體投與。
如請求項1至46中任一項之方法，其中該CRF₁ 拮抗劑或醫藥上可接受之鹽以約50 mg總每日劑量之劑量向該個體投與。
如請求項1至46中任一項之方法，其中該CRF₁ 拮抗劑或醫藥上可接受之鹽以約25 mg總每日劑量之劑量向該個體投與。
如請求項1至46中任一項之方法，其中該CRF₁ 拮抗劑或醫藥上可接受之鹽係呈微粒之形式。
如請求項54之方法，其中該等微粒之平均尺寸係在約1 µm與約20 µm之間。
如請求項54之方法，其中該等微粒之平均尺寸係在約5 µm與約15 µm之間。
如請求項54之方法，其中該等微粒之平均尺寸係小於約10 µm。
如請求項1至56中任一項之方法，其中該CRF₁ 拮抗劑或其醫藥上可接受之鹽係呈醫藥組合物投與。
如請求項1至56中任一項之方法，其中該類固醇或其醫藥上可接受之鹽係呈醫藥組合物投與。
如請求項58或59之方法，其中該醫藥組合物係呈膠囊或錠劑之形式。
如請求項60之方法，其中該膠囊為硬明膠膠囊。
如請求項60之方法，其中該膠囊為軟明膠膠囊。
如請求項60至62中任一項之方法，其中該膠囊係使用選自由以下組成之群之材料形成：天然明膠、合成明膠、果膠、酪蛋白、膠原蛋白、蛋白質、改性澱粉、聚乙烯吡咯啶酮、丙烯酸系聚合物、纖維素衍生物及其任何組合。
如請求項58至63中任一項之方法，其中該醫藥組合物不含另外賦形劑。
如請求項58至63中任一項之方法，其中該醫藥組合物進一步包含一或多種醫藥上可接受之賦形劑。
如請求項60之方法，其中該醫藥組合物係呈錠劑之形式。
如請求項66之方法，其中該醫藥組合物進一步包含一或多種醫藥上可接受之賦形劑。
如請求項1至66中任一項之方法，其中該類固醇或其醫藥上可接受之鹽為糖皮質激素或其醫藥上可接受之鹽。
如請求項68之方法，其中該糖皮質激素或其醫藥上可接受之鹽為潑尼松(prednisone)、皮質醇、潑尼松龍(prednisolone)、曲安西龍(triamcinolone)、甲基潑尼松龍、倍他米松(betamethasone)、地塞米松(dexamethasone)、氫皮質酮或其醫藥上可接受之鹽。
如請求項1至69中任一項之方法，其中該個體中之類固醇激素之含量係自該個體之生物樣本測定。
如請求項70之方法，其中該生物樣本係選自血液、血液分離部分、血漿、血清及唾液之群中。
如請求項70之方法，其中該生物樣本以非侵入性方式獲得。
如請求項1至72中任一項之方法，其中在早晨測試該個體。
如請求項1至72中任一項之方法，其中測試該個體以測定A4及ACTH之早晨含量。
如請求項1至72中任一項之方法，其中該個體為小兒科患者。
如請求項1至72中任一項之方法，其中該個體係約0歲至約18歲。
如請求項1至72中任一項之方法，其中該個體為成人患者。
如請求項1至77中任一項之方法，其中該類固醇及該CRF₁ 拮抗劑係同時投與。
如請求項1至77中任一項之方法，其中該類固醇及該CRF₁ 拮抗劑係在同一個醫藥組合物中投與。
如請求項1至77中任一項之方法，其中該類固醇及該CRF₁ 拮抗劑係於分開醫藥組合物中同時投與。
如請求項1至77中任一項之方法，其中該類固醇及該CRF₁ 拮抗劑係依序投與。
如請求項81之方法，其中該類固醇及該CRF₁ 拮抗劑係於24小時內依序投與。
如請求項81之方法，其中該類固醇及該CRF₁ 拮抗劑係於8小時內依序投與。
如請求項81之方法，其中該類固醇及該CRF₁ 拮抗劑係於2小時內依序投與。
如請求項81之方法，其中該類固醇及該CRF₁ 拮抗劑係於10分鐘內依序投與。
如請求項1至85中任一項之方法，其中CAH為典型CAH。
如請求項1至85中任一項之方法，其中CAH為非典型CAH。
一種組合物，其包含類固醇或其醫藥上可接受之鹽及促腎上腺皮質激素釋放因子1型(CRF₁ )拮抗劑或其醫藥上可接受之鹽，其中該CRF₁ 拮抗劑或其醫藥上可接受之鹽係選自由以下組成之群：鹽酸安他拉明、Pfizer CP 154526、CP 376395鹽酸鹽、NBI 27914鹽酸鹽、NBI 35965鹽酸鹽、NGD 98-2鹽酸鹽、培沙舍封、R 121919鹽酸鹽、SN003。
如請求項88之組合物，其中該類固醇或其醫藥上可接受之鹽為外源糖皮質激素(GC)或其醫藥上可接受之鹽。
如請求項88或89之組合物，其中該CRF₁ 拮抗劑為式(I)化合物：
(I)，或其醫藥上可接受之鹽，其中： R¹ 及R² 獨立地為乙基或正丙基； R³ 為氫、Cl、Br、甲基、三氟甲基或甲氧基；且 R⁴ 為氫、Br、R^a R^b N-、甲氧基甲基、正丁基、乙醯胺基、吡啶-4-基、嗎啉-4-基、
且 R^a 及R^b 獨立地為氫、C₁ -C₃ 烷基、H₂ NCH₂ CH₂ -、(CH₃ )₃ COC(O)NHCH₂ CH₂ -或CH₃ CH₂ CH₂ NHCH₂ CH₂ -。
如請求項90之方法，其中R³ 為Cl、Br、甲基或三氟甲基。
如請求項90或91之方法，其中R³ 為Cl、Br或甲基。
如請求項90至92中任一項之方法，其中R⁴ 為Br、R^a R^b N-、吡啶-4-基、嗎啉-4-基或
。
如請求項90至92中任一項之方法，其中R⁴ 為嗎啉-4-基或
。
如請求項90至92中任一項之方法，其中R⁴ 為氫、Br、R^a R^b N-且R^a 及R^b 獨立地為C₁ -C₃ 烷基。
如請求項90之方法，其中該化合物為
，或其醫藥上可接受之鹽。
如請求項90之方法，其中該化合物為
，或其醫藥上可接受之鹽。
如請求項90之方法，其中該化合物為
，或其醫藥上可接受之鹽。
如請求項90至98中任一項之方法，其中該CRF₁ 拮抗劑或醫藥上可接受之鹽以約50 mg至約200 mg總每日劑量之劑量向該個體投與。
如請求項90至98中任一項之方法，其中該CRF₁ 拮抗劑或醫藥上可接受之鹽以約200 mg總每日劑量之劑量向該個體投與。
如請求項90至98中任一項之方法，其中該CRF₁ 拮抗劑或醫藥上可接受之鹽以約150 mg總每日劑量之劑量向該個體投與。
如請求項90至98中任一項之方法，其中該CRF₁ 拮抗劑或醫藥上可接受之鹽以約100 mg總每日劑量之劑量向該個體投與。
如請求項90至98中任一項之方法，其中該CRF₁ 拮抗劑或醫藥上可接受之鹽以約75 mg總每日劑量之劑量向該個體投與。
如請求項90至98中任一項之方法，其中該CRF₁ 拮抗劑或醫藥上可接受之鹽以約50 mg總每日劑量之劑量向該個體投與。
如請求項90至98中任一項之方法，其中該CRF₁ 拮抗劑或醫藥上可接受之鹽以約25 mg總每日劑量之劑量向該個體投與。