NO171484B - Anvendelse av sukkeralkohol, polyoksyalkyleneter eller etmonosakkarid eller blandinger derav som baerer for somatostatiner og kalsitoniner for aa oeke biotilgjengeligheten av peptidene ved oral eller rektal tilfoersel - Google Patents

Anvendelse av sukkeralkohol, polyoksyalkyleneter eller etmonosakkarid eller blandinger derav som baerer for somatostatiner og kalsitoniner for aa oeke biotilgjengeligheten av peptidene ved oral eller rektal tilfoersel Download PDF

Info

Publication number
NO171484B
NO171484B NO872174A NO872174A NO171484B NO 171484 B NO171484 B NO 171484B NO 872174 A NO872174 A NO 872174A NO 872174 A NO872174 A NO 872174A NO 171484 B NO171484 B NO 171484B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
sms
ethers
bioavailability
administration
rectal
Prior art date
Application number
NO872174A
Other languages
English (en)
Other versions
NO872174L (no
NO872174D0 (no
NO171484C (no
Inventor
Jacky Vonderscher
Joachim Franz
Michel Steiger
Karl Hornung
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CH2138/86A external-priority patent/CH667994A5/de
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Publication of NO872174D0 publication Critical patent/NO872174D0/no
Publication of NO872174L publication Critical patent/NO872174L/no
Publication of NO171484B publication Critical patent/NO171484B/no
Publication of NO171484C publication Critical patent/NO171484C/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/23—Calcitonins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/31—Somatostatins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelse av en sukkeralkohol, en polyoksyalkyler.eter eller et monosakkarid eller blandinger derav som bærer for somatostatiner og kalsitoniner og analoger derav, for oppnåelse av en forbedret gastrointestinal resorpsjon og biotilgjengelighet av de nevnte polypeptider ved oral eller rektal tilførsel.
Disse og andre trekk ved oppfinnelsen fremgår av patentkravene.
Medisinsk behandling med polypeptider er ofte forbundet med problemer. Polypeptider blir generelt hurtig nedbrutt til dipeptider og aminosyrer i kroppsvæskene og blir vanligvis dårlig resorbert gjennom mage-tarmveggen, f.eks. ved oral og rektal tilførsel. Den lave biotilgjengelighet, ofte i stør-relsesorden 0,1 til 1%, kan ikke generelt overvinnes ved til-førsel av store doser pga. at slik tilførsel fører til sterk variabilitet fra individ til individ (i det følgende benevnt individvariabilitet) i f.eks. det såkalte "areal under kurven" (AUC) eller maksimal medisinkonsentrasjon (Cpmaks). Parenteral tilførsel må således selekteres til å gi effektiv behandling. Den vanlige tilførselsmåte er ved injeksjon. Tilførsel ved injeksjon av injiserbare farmasøytiske preparater er smertefull og når tilførsel må gjentas med regelmessige mellomrom, kan behandlingen bli meget smertefull for pasienten.
Følgelig har man i mange år prøvi å komme frem til alterna-tive farmasøytiske polypeptidpreparater som på den ene side blir mer tålbart akseptert og sen kan tilføres lettere, og på den annen side som tilveiebringer en tilfredsstillende bio-tilgj engelighet for en effektiv behandling. I litteraturen finnes tallrike patentskrifter cg akademiske publikasjoner som beskriver nye systemer for forbedret mage-tarm-absorpsjon av polypeptider. Hittil har ikke noe system vist seg å ha aksepterbar kommersiell brukbarhet for somatostatiner, kalsitoniner og/eller andre polypeptider.
Etter omfattende testing er det funnet at monosakkarider eller sukkeralkoholer og/eller polyoksyalkylenetere over-raskende tilveiebringer en fordelaktig hjelpestoffbasis for farmasøytiske preparater tilpasset mage-tarm-resorpsjon, dvs. ved rektal tilførsel og foretrukket oral tilførsel. Ikke bare tilveiebringer de økt resorpsjon av polypeptider gjennorn tarmveggen men de gir også mindre individvariabilitet i resorpsj onsparameterne.
Ved utøvelse av den foreliggende oppfinnelsen oppnås et farmasøytisk preparat tilpasset mage-tarm-resorpsjon omfattende et polypeptid med en relativ biotilgjengelighet av medisinen i blodplasma på minst 160%, ved tilførsel sammenlignet med 100% for tilførsel av polypeptidet alene.
Den relative biotilgjengelighet kan være mer enn 3 0 0%, eller enda mer enn 350%, eller mer enn 1000% som indikert ved de etterfølgende eksempler, sammenlignet med oral eller rektal tilførsel av polypeptidet alene, f.eks. basert på tilførsel av polypeptidet i en konvensjonell preparatform.
Variasjonskoeffisienter (CV) som et middel for å bestemme individvariabiliteten ved resorpsjon bestemmes på konvensjonell måte som en prosentvis størrelse, f.eks. på basis av standard avvik i midlere AUC i ng.h/ml dividert med midlere AUC i ng.h/ml eller på lignende måte på basis av Cpmaks (ng/ml) (h=time).
I mennesker og hunder har biotilgjengelighetsforsøk vist at CV kan være av størrelsesorden 100% for konvensjonelle preparater, f.eks. vandige oppløsninger.
Ved utøvelse av den foreliggende oppfinnelsen oppnås et farmasøytisk preparat tilpasset mage-tarm-tilførsel omfattende et polypeptid og som ved tilførsel har en CV på mindre enn 7 0%.
Foretrukket anvendes minst 8 dyr for å bestemme CV.
Biotilgjengeligheten kan måles som arealet under kurven i løpet av f.eks. 3 til 7 timer, eller opptil 12 timer.
Kontroller for oral tilførsel kan omfatte den samme vekt av polypeptid i saltløsning (0,9% vekt/vekt av natriumklorid). Kontroller for rektal tilførsel kan omfatte samme vekt av polypeptid i en konvensjonell stikkpillebasis, f.eks. et triglyserid.
De ved oppfinnelsen oppnådde farmasøytiske preparater er foretrukket i enhets-doseform.
Foretrukket er de stikkpiller for rektal tilførsel. De kan fremstilles på konvensjonell måte, f.eks. ved hjelp av prose-dyrer med tildannelse ved støping eller komprimering. Stikk-pillene kan ha form av rektale kapsler inneholdende det farmasøytiske preparat deri i fast eller flytende form. Om ønsket kan de være av den såkalte "hule" type.
For oral tilførsel kan de ved oppfinnelsen oppnådde farma-søytiske preparater være i form av tabletter, og foretrukket i form av kapsler. Kapslene kan inneholde polypeptidet i fast form, f.eks. et pulver, eller hvis polypeptidet er tilstrekkelig stabilt, i oppløsning.
De ved oppfinnelsen oppnådde farmasøytiske preparater sammensettes foretrukket slik at polypeptidet ved tilførsel hurtig bringes i oppløsning, f.eks. i magesaftene, f.eks. mer enn 80% i løpet av 20 min., eller frigis med en høy konsentrasjon i rektum eller ved det aktuelle absorpsjonssted.
De ved oppfinnelsen oppnådde farmasøytiske preparater kan inneholde hjelpestoffer som er forlikelige med mono-sakkaridene/sukkeralkoholene og polyoksyalkyleneterne beskrevet i det følgende. De kan inneholde ytterligere konvensjonelle dispergeringsmidler, f.eks. kolloidal silika og fortynningsmidler som f.eks. laktose.
Orale farmasøytiske preparater er foretrukket i form av pulvere, foretrukket innkapslet. Pulverne har passende f.eks. 100 til 400 mikrometer diameter, f.eks. omtrent 200 mikrometer.
Som stikkpillebasis kan anvendes kakaosmør. Det foretrekkes å anvende syntetiske eller halvsyntetiske stikkpillebasiser. Disse kan være vannuoppløselige fettstoffer, f.eks. glyse-rider (mono-, di- og/eller tri-) av fettsyrene, f.eks. fremstilt fra kokosnøttolje eller palmekjerneolje.
Rettkjedede C1O-C18 fettsyreglyserider, fordelaktig mettede, foretrekkes. Eksempler er "Witepsol", f.eks. serien "Witepsol" H som kan fås fra Dynamit Nobel, Vest-Tyskland, videre "Suppocire", f.eks. "Suppocire" AM eller "Suppocire" AS2 som kan fås fra Gattefosse, Frankrike.
Andre hjelpestoffer kan være tilstede.
Biotilgjengeligheten kan bestemmes på konvensjonell måte, f.eks. som følger:
Oral biotilaien<g>eli<g>het metode A ( hunder)
De ved oppfinnelsen oppnådde farmasøytiske preparater, f.eks. i form av en kapsel eller et farmasøytisk referanse-preparat inneholdende polypeptidet, f.eks. en vandig oppløs-ning, tilføres grupper på 8 hunder (Beagle-hunder) med omtrent 10 kg kroppsvekt som har vært holdt fastende i 20 timer.
Etter tilførsel av det farmasøytiske preparat tilføres umiddelbart deretter 20 ml isotonisk vandig natriumklorid-oppløsning (0,9%; (i det følgende nevnt isotonisk oppløs-ning) .
Blodprøver fra saphenavenen tas umiddelbart før tilførsel av det farmasøytiske preparat og 20 min., 40 min., 60 min., 90 min. og 3,5 og 7 timer etter tilførselen.
Blodet sentrifugeres og polypeptidkonsentrasjonen i blod-plasmaet bestemmes på konvensjonell måte under anvendelse av radioimmunoanalysemetoder.
Den relative biotilgjengelighet bestemmes på basis av arealet under kurven (AUC 0 til 7 timer).
Rektal biotilgjengelighet metode B ( kaniner)
Stikkpiller (ca. 1,5 g) oppnådd i samsvar med oppfinnelsen, eller konvensjonelle stikkpiller inneholdende polypeptid som kontroller, tilføres rektalt til kaniner (New Zealand Albino).
Blodprøver fra ørevenen tas umiddelbart før tilførsel av stikkpillen og 15 min., 3 0 min., ogl, 2, 3, 4, 5, 6 og 7 timer etter tilførsel. Polypeptidkonsentrasjonen bestemmes i blodet på konvensjonell måte, f.eks. ved hjelp av radioimmunoanalysemetoder .
Den relative tilgjengelighet bestemmes på analog måte med metode A.
Rektal biotilgjengelighet metode C ( hunder)
Denne gjennomføres på analog måte som beskrevet i det foregående, under anvendelse av Beagle-hunder i stedet for kaniner.
Oral biotilaien<g>eli<g>het metode D ( rotter)
Wistar-rotter (omtrent 300 g kroppsvekt) holdes fastende i 12 timer og bedøves med uretan (2 doser på 0,7 mg/kg i.p.). Buken åpnes for å få adgang til mage-tarm-kanalen, særlig jejunum.
En oppløsning av det ved oppfinnelsen oppnådde preparat eller polypeptidet som en kontroll injiseres i mage-tarm-kanalen, f.eks. i jejunum (tynntarmens øvre del).
Blodprøver (f.eks. 1 ml) oppnås 20 min., og 1, 2 og 3 timer etter tilførsel fra vena cava. Blodet sentrifugeres og polypeptidkonsentrasjonen i plasma bestemmes på konvensjonell måte under anvendelse av radioimmunoanalysemetoder.
Den relative biotilgjengelighet (areal under kurven i løpet av 3 timer) bestemmes på analog måte som metode A.
Oral Biotil<g>jen<g>eli<g>het metode E ( kliniske forsøk)
De ved oppfinnelsen oppnådde preparater eller kontroll-farmasøytiske preparater tilføres friske frivillige forsøks-personer om morgenen. Blodprøver tas i løpet av de neste 12 timer og analyseres ved hjelp av radioimmunoanalysemetoder. De ved oppfinnelsen oppnådde farmasøytiske preparater er særlig fordelaktige for polypeptider som er stabile i lengre perioder i magesaften, f.eks. peptider som fremviser mindre enn 50% nedbrytning i løpet av 2 timer i kunstig magesaft eller ved inkubasjon med naturlige enzymer, f.eks. a-chymotrypsin, collagenase, trypsin og pepsin, ved 37°C.
De polypeptider som anvendes i forbindelse med oppfinnelsen er somatostatiner og kalsitoniner og deres analoger.
Somatostatinet er en forbindelse med formel
Med betegnelsen "analog" som anvendes heri menes hvilke som helst av de kjente oligopeptider med somatostatin-lignende aktivitet. Strukturen avledes fra strukturen i det naturlig forekommende tetradekapeptidsomatostatin, som omfatter en eller flere færre aminosyreester enn selve somatostatinet og som innlemmer en eller flere partielle peptidsekvenser som forekommer i somatostatinmolekylet enten intakt eller i derivatisert form.
De foretrukne somatostatinanaloger er dem som er beskrevet i Europeisk patentskrift 29.579 og US patentskrift 4.395.403, særlig dem som er spesifikt beskrevet deri.
Det foretrukne polypeptid er oktreotid. Dette har formelen
og benevnes i det f «sigende med SMS. Fremstillingen av denne forbindelse er spesifikt beskrevet i det ovennevnte patentskrift. En annen gruppe av somatostatinanaloger er dem som er beskrevet i Belgisk patentskrift 892.315 (=US patentskrift 4.435.385) særlig i eksemplene 1 til 20 derav, og foretrukket forbindelsen med formel
Ytterligere somatostatinanaloger er beskrevet i DE-off.skrift 3.328.952, særlig i eksemplene 1 til 8 derav.
Ytterligere somatostatinanaloger er dem med formel
(se Vale et al., Metabolism, 27, Supp. 1, 139, (1978))
(se Europeisk patentpublikasjon 1295 og ansokning 78100994.9) (se Veber et al., Life Sciences, 34, 1371-1378 (1984) og Europeisk patentansøkning 82106205.6 (publisert som 70.021)) også kjent som syklo (N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe) .
Se R.F. Nutt et al. Klin-Wochenschr. (19 86) 64 (Suppl. VII) 71-73.
For oppfinnelsens lære vises spesifikt til alle de ovennevnte publikasjon inklusive de spesifikke forbindelser.
Med mindre annet er angitt har alle aminosyreradikaler i de ovennevnte formler i henhold til vanlig nomenklatur L-konfigurasjonen. -Thr-ol står for L-treoni~ol-radikalet med formel
-MeAla- står for N-metyl-alanyl-gruppen. -MePhe- står for N-fenyl-alanyl-gruppen.
Somatostatin og dets analoger er nyttige for en lang rekke forstyrrelser forbundet med økt sekresjon av veksthormon, f.eks. for behandling av diabetes mellitus, akromegali etc. såvel som mage-tarm-forstyrrelser, f.eks. blødninger i mage og tarm, mage-tarm-tumorer. Polypeptidene er også nyttige mot psoriasis, senil demens og migrene.
Typiske daglige doser for parenterale injeksjoner er fra 2 mikrogram til 10 milligram som kan tilføres 2 til 4 ganger daglig i doser på fra 0,5 mikrogram til 5 mg, f.eks. omtrent 50 til 200 mikrogram, foretrukket subkutant.
Kalsitoninene omfatter en kjent klasse av farmasøytisk aktive, langkjedede polypeptider med varierende veldokumen-tert farmasøytisk anvendbarhet, f.eks. laksekalsitonin (salkatonin), human kalsitonin og ålekalsitonin (elkatonin). De nedsetter kalsiumnivåer i blodet og anvendes vanlig ved behandling av f.eks. Pagefs sykdom, hyperkalsemi og osteo-porose. De kan være naturlig forekommende og fremstilles ved ekstraksjon fra naturlige kilder eller ved syntese (inklusive ved hjelp av genteknologi).
Som nevnt kan de fremstilles ved syntese. De kan være analoger eller derivater av naturlige produkter, f.eks. hvor en eller flere av peptidrestene tilstede i det naturlig forekommende produkt er erstattet og/eller hvori N- eller c-terminalen er modifisert, og/eller ringen er blitt åpnet.
Foretrukket er laksekalsitonin og analoger derav med åpen kj ede.
Polypeptidene kan være i fri baseform, i kompleksdannet form eller i form av syreaddisjonssalter med farmasøytisk tålbare syrer. Kompleksene og saltene er kjente og har omtrent samme aktivitet og tålbarhet som de fri baseformer.
Egnede syreaddisjonssalter er f.eks. hydrokloridene og acetatene. Om ønsket kan polypeptidene anvendes i form av hydrater.
Det er publisert lite vedrørende de biofarmasøytiske egen-skaper av SMS. SMS er ekstremt stabilt i magesaftene. Det er nå funnet at SMS har en ubetydelig virkning ved første passering. F.eks. i rotter blir det hovedsakelig utskilt som uendret medisin, omtrent 80% i gallen og 20% i urinen. Hovedstedet for absorpsjon er i den øvre enden av tarmkana-len, dvs. i duodenum og jejunum. Det foretrekkes å tilføre SMS oralt i preparater som hurtig frigir SMS i magen og gir en høy lokal konsentrasjon av SMS.
Ved den oppfinnelsen kan det således oppnås et farmasøytisk preparat egnet for forbedret magetarm-resorpsjon inneholdende a) et monosakkarid eller sukkeralkohol og/eller b) en polyoksyalkyleneter.
Monosakkarider kan velges fra tetroser, pentoser, heksoser, heptoser, oktoser og nonoser, særlig erytrose, treose, arabi-nose, lyksose, xylose, ribose, rhamnose, fukose, digitalose, quinovose, apiose, glukose, mannose, galaktose, fruktose, sorbose, gulose, talcse, allose, altrose, idose og glukohetu-lose.
Som monosakkarid anvendes foretrukket glukose, fruktose, xylose, særlig glukose og spesielt xylose.
Som sukkeralkoholer anvendes foretrukket reduserte former av monosakkarider. Foretrukne eksempler er mannitol og sorbi-tol, foretrukket manr.itol.
Foretrukne bærerkompcnenter er polyoksylen høyere alkohol-etere, f.eks. med der. generelle formel (A) hvori.RO er resten av en høyere alkohol, særlig en høyere alkanol eller alkylfenol, som f.eks. lauryl- eller cetyl-alkohol, eller en sterolrest, særlig en lanosterol-, dihydrokolesterol eller kolesterol-rest, såvel som blandinger av to eller flere slike etere.
Foretrukne polyoksyalkylenetere for anvendelse ved oppfinnelsen er polyoksyetylen- og polyoksypropylenetere (dvs. hvori n i den ovenstående formel er 2 eller 3), særlig polyoksyetylen og polyoksyetylen-lauryl-, cetyl- og kolesteryl-etere såvel som blandinger av to eller flere av slike etere.
Hydroksygruppen ved enden av alkylenenheten i de ovennevnte etere kan være helt eller delvis acylert, f.eks. med acyl-rester av alifatiske karboksylsyrer, som f.eks. eddiksyre.
Foretrukne etere for anvendelse ved oppfinnelsen har hydro-fil-lipofUbalanse (HLB gruppetall) på fra omtrent 10 til omtrent 20, særlig fra omtrent 12 til omtrent 16.
Særlig egnede etere for anvendelse ved oppfinnelsen er dem hvori det gjennomsnittlige antall repeterende enheter i polyoksyalkylendelen (x i den ovennevnte formel) er fra 4 til 75, passende 8 til 30, mer spesielt 16 til 26. Eterne kan oppnås i samsvar med kjente metoder. En lang rekke slike produkter kan fås i handelen og tilbys f.eks. for salg under handelsnavnet "Solulan" (Air.erchol) , handelsnavnene "Emalex", "Brij" og "Laureth" (henholdsvis KAO Soap, ICI og Atlas) og under handelsnavnet "Cetomecrogol" (Croda).
Eksempler på polyoksyalkylenetere egnet for anvendelse ved oppfinnelsen er følgende: (POE = polyoksyetyleneter; ?0P = polyoksypropyleneter;
x = gjennomsnittlig antall repeterende enheter i POP/POE-delen).
1. Kolestervletere:
1.1. "Solulan" C-24 - POE, x = 24
2. Etere av Lanolin- alkoholer:
2.1 "Solulan" 16 - POE, x = 16
2.2 "Solulan" 25 - POE, x = 25
2.3 "Solulan" 75 - POE, x = 75
2.4 "Solulan" PB-10 - PPE, x = 10
2.5 "Solulan" 98 - POE, x = 10 - delvis acetylert 2.6 "Solulan" 97 - POE, x = 9 - fullstendig acetylert 3. Laurvl- etere:
3.1 "Emalex" 709/"Laureth" 9 - POE, x = 9
3.2 "Laureth" 4/"3rij" 30 - POE, x = 4
3.3. "Laureth" 23/"Brij" 35 - POE, x = 23
4. Cetvl- etere:
4.1 "Cetomakrogol" - POE, x = 20 til 24
Lanolinalkoholer er også kjent som ullfettalkoholer og er en blanding av kolesterol, dihydrokolesterol og lanosterol.
Foretrukne etere for anvendelse ved oppfinnelsen er poly-oksyetylenkolesteryletere, dvs. med den ovenstående formel A, hvori n = 2 og RO er en kolesterolrest, spesielt slike etere hvori antallet repeterende enheter i polyoksyetylendelen er fra 16 til 26, mest foretrukket omtrent 24.
Mest foretrukket er disse etere hovedsakelig fri for foru-rensninger spesielt fra andre polyoksyalkyletere. Mest foretrukket omfatter de minst 7 5%, mer foretrukket minst 85% oc mest foretrukket minst 90 vekt% av ren polyoksyetylenkole-steryleter.
De ved oppfinnelsen oppnådde farmasøytiske preparater kan anvendes for samme indikasjoner som for andre former av det samme aktive middel, f.eks. parenterale former.
Doseringen av aktivt middel, monosakkarid eller sukkeralkohol og polyoksyalkyleneter kan bestemmes ved hjelp av konvensjonell testing på biotilgjengelighet, f.eks. ved hjelp av de metoder som er beskrevet ovenfor i dyr, eller klinisk.
Om ønsket kan testingen gjennomføres for gjentatte tilførs-ler, f.eks. i stabil tilstand og innbefatte undersøkelser med samvirkning med næringsmidler. Konsentrasjoner av aktive midler i blodet kan måles på konvensjonell måte, f.eks. ved hjelp av radioimmunoanalysemetoder.
De ved oppfinnelsens oppnådde farmasøytiske preparater tilføres passende 2 til 4 ganger daglig, passende når individet er i en fastende, tilstand, f.eks. 1 time før måltidet.
Den nøyaktige mengde av komponent a) monosakkarid eller sukkeralkohol, kan variere innen vide grenser. Passende er de tilstede i en doseform på fra omtrent 50 til 100 mg per enhets-doseform.
Den nøyaktige mengde av komponent b) polyoksyalkyleneteren, kan variere innen vide grenser. Det foretrekkes å ha foretrukket mellom 5 cg 200 mg per enhets-dosef orm. For orale doseformer er mengden av polyoksyalkyleneter foretrukket fra omtrent 20 til 200 mg. For rektal tilførsel er mengden av polyoksyalkyleneter foretrukket omtrent 40 til 60 mg.
Når både komponent a) monosakkarid/sukkeralkohol og b) polyoksyalkyleneter er tilstede, er foretrukket omtrent 10 til 500 mg komponent a), f.eks. omtrent 400 mg, tilstede i en fast doseform eller fra 10 mg til 10 g per 20 ml i tilfellet av en flytende doseform.
Foretrukket er omtrent 5 til 200 mg, f.eks. omtrent 100 mg polyalkyleneter per f.eks. fast doseform tilstede eller i tilfellet av en væske omtrent 5 til 500 mg polyalkyleneter per 20 ml.
Den nøyaktige grense for tilstedeværende polypeptid kan også variere innen vide grenser.
Passende er mengden i området fra omtrent 2 mg til 10 mg.
For SMS er den foretrukne mengde fra 100 mikrogram til 35 mg per enhets-doseform, f.eks. fra 2 til 8 mg.
Kombinasjonen av xylose og polyoksyetyleneter er funnet å tilveiebringe en særlig interessant hjelpestoffbasis for farmasøytiske preparater, f.eks. medførende en lav varia-sj onskoeffisient.
Ved den foreliggende oppfinnelse kan det oppnås et preparat inneholdende xylose og en polyoksyetyleneter foretrukket i et vektforhold fra 2:1 til 1:2. Foretrukket 5 0 til 100 mg polyoksyetyleneter er tilstede per enhets-doseform. Disse preparater kan opparbeides til farmasøytiske preparater på analog måte som beskrevet heri eller i litteraturen.
Uten at dette skal oppfattes som noen begrensning antas det at løse addukter dannes mellom farmakologisk aktive midler som f.eks. SMS og monosakkarider og sukkeralkoholer og polyoksyalkylenetere og som fører til en økt resorpsjon.
Som indikert i det foregående kan de ved oppfinnelsen oppnådde preparater oppnås på konvensjonell måte ved å blande polypeptidet, monosakkaridet/sukkeralkoholen og poly-oksye tyleneteren .
I de etterfølgende eksempler betyr:
AUC = (arealet under kurven) menes å referere til middel-verdier (med mindre annet er angitt) i ng.h/ml. De refererer til 0. til 7 timer etter tilførsel med mindre annet er angitt.
Cpmaks verdier ng/ml (med mindre annet er angitt).
SEM = standard midlere feil.
n = antall dyr.
CV = variasjonskoeffisient.
Relativ og absolutt biotilgjengelighet er gitt som prosent av referanseverdier.
SMS ac = SMS acetat.
2,3 mg SMS acetat er ekvivalent med 2 mg rent SMS.
5,8 mg SMS acetat er ekvivalent med 5 mg rent SMS.
POECE = polyoksyetylenkolesteroleter.
POECE (A) inneholder en steroid komponent med minst 92 vekt% kolesterol og et gjennomsnittlig antall repeterende enheter av oksyetylen på 24.
POECE (B) inneholder omtrent 60% polyoksyetylensteroidetere, idet hovedkomponenten er kolesterol og med et gjennomsnittlig antall repeterende enheter av oksyetylen på 24. Resten er en lignende etoksylert høyere alkohol, hovedsakelig heksyl-dekanol.
Denne kan fås fra Emershol, Edison, New Jersey, USA.
Saltløsning (0,9% NaCl) omfatter dobbeltdestillert vann.
Ytterligere detaljer av reagenser og spesifikasjoner, f.eks. av "Solulan" C24, er gitt i H.P.Fiedler, Lexikor. der Hilfsstoffe, 2. utgave, utgitt av Cantor, Aulencorf.
Figurene viser plasmanivåer (ng/ml) versus tid (T) i timer.
EKSEMPLER
1. Biotilaiengelighet av SMS fra stikkpiller
1.1. For metode B (se ovenfor), fremstilles stikkpiller (1,5 g) (formstøpt eller komprimert) fra triglyserid ("Witepsol") inneholdende 5,8 mg SMS som acetat (= 5 mg SMS). Som kontroll tjente en i.v. injeksjon (0,58 mg SMS-acetat) for å bestemme absolutt biotilgjengelighet
Ved rektal tilførsel var den relative biotilgjengelighet mer enn 160% av referansen for preparater fremstilt i samsvar med oppfinnelsen.
1.2 Stikkpiller med samme doser som i eksempel 1.1 gitt til hunder (Beagle-hunder) på analog måte.
Resultater
Ved rektal tilførsel økes den relative biotilgjengelighet til over 1000%.
EKSEMPLER
2. Biotilgjengelighet av SMS ved oral tilførsel
Metode A (se foregående) ble gjennomført i løpet av 7 timer.
Mengder av SMS i det følgende refererer til SMS ac.
2.1. Virkning av en fast form i sammenligning med en vandig
o<p>pløsning
Analysegrense for RIA-metoden: 0,25 ng/ml 2.2 Virkning av POECE på faste doseformer
(Analysegrense for RIA-metoden: 1 ng/ml)
Som indikert økes den orale relative biotilgjengelig til over 120%, endog over 300% ved å øke forholdet POECE: SMS til over 8:1.
Plasmakurvene for forsøkene 2.2.1, 2.2.2, 2.2.3 og 2.2.5 er vist i fig. 1. ' 2.3 Virkninger av glukose i vandige oppløsninger
(Analysegrense for RIA-metoden: 0,25 ng/ml)
Plasmakurvene for forsøkene 2.1.1 og 2.3.1 er gitt i fig. 2.
2.4Virkninger av glukose i hårdgelatinkapsler
(Analysegrense for RIA-metoden: 1 ng/ml)
2.5 Virkning av kombinasjon av glukose med POECE ( B)
i hårdgelatinkapsler
(Analysegrense for RIA-metoden: 1 ng/ml)
Plasmakurvene for forsøkene 2.2.1, 2.2.5, 2.4.1 og 2.5.1 er vist i fig. 3.
Den synergistiske virkning av kombinasjonen av POECE (B) med glukose fremgår klart.
3. Bestemmelse av SMS biotilgjengelighet lokalt ved lokal tilførsel i jejunum
Metode D (se det foregående). Biotilgjengeligheten (AUC) bestemmes i løpet av 3 timer. Mengder av SMS i det følg-ende refererer til SMS ac.
3 .1 Virkning av POECE
3.2 Virkning av glukose og xylose i vandige oppløsninger
(Analysegrense for RIA-metoden: 0,2 mg/ml)
Med ekvivalente mengder av monosakkarid er resorpsjonsøkningen med xylose bedre enn med glukose.
<*> isotonisk ;<*> hypertonisk
EKSEMPEL 4:
Variasjonskoeffisient
Metode: Oral biotilgjengelighet metode A
2,3 mg SMS som acetat, 100 mg POECE (A) og 100 mg xylose i hårdgelatinkapsler (preparat (A) og en kontroll av 2,3 mg SMS ac i 20 ml saltløsning (referanse) tilføres til grupper av 8 Beagle-hunder. Forsøket ble gjentatt.
Oppnådde resultater (AUC, midlere, median og Cpmaks midlere, median og variasjonskoeffisient) er vist i følgende tabell:
Basert på AUC og Cpmaks medianverdier er der en tydelig reduksjon av individ-variasjonskoeffisienten med blandinger fremstilt i samsvar med oppfinnelsen. Ytterligere er AUC og Cpmaks middelverdiene nærmere medianverdiene.
Ytterligere er variasjonskoeffisienten mer lik fra det ene forsøk til det annet og dette indikerer at intra-individvariabiliteten er liten.
For de ved oppfinnelsen fremstillbare farmasøytiske preparater økes AUC medianverdiene med en faktor på 2-3 i forhold til kontrollverdien og Cpmaks medianverdien økes med en faktor på minst 3.
EKSEMPEL 5:
Variasjonskoeffisient
Virkninger av forksjellige doser av POECE i oppløsning eller som et pulver
Biotilgjengelighet metode Å
Oppløsninger og pulvere inneholdende 2,3 mg SMS som acetat tilføres Beagle-hunder i samsvar med biotilgjengelighets-metode A og på analog måte som i eksempel 4.
Resultatene er vist i den følgende tabell (hvori POECE er POECE B og HGC står for hårdgelatinkapsler). Resultatene viser at i oppløsning er der en minsking i variasjonskoeffisienten (sammenlign 5.1.2; 5.1.3; med referanse 5.1.1). Samtidig viser medianverdiene av AUC og Cpmaks en økning.
I faste doseformer iakttas økningen i AUC verdier og Cpmaks verdier (sammenlign 5.2.1; med 5.1.1).
EKSEMPEL 6
På analog måte som i eksempel 1 er følgende resultater oppnådd under anvendelse av 5,8 mg SMS acetat. Forskjellige typer av stikkpiller anvendes, f.eks. hule, formstøpte eller av komprimert type.
EKSEMPEL 7
På analog måte som beskrevet under 1.1 ble 2,3 mg SMS acetat tilført i stedet for 5,8 mg enten i form av rektale kapsler eller komprimerte stikkpiller. De oppnådde resultater er: Fremstilling av preparater Hårdgelatinkapsler En hårdgelatinkapsel inneholder: Komponentene blandes sammen under anvendelse av et overskudd av 5% SMS for å kompensere for tap ved fremstillingen, siktes gjennom 200 mikrometer hull og fylles i hårdgelatinkapsler med oppløsningstakt (roterende skålmetode 0,1 NHC1) minst 85,5% etter 20 minutter.
Det ovennevnte er den foretrukne blanding. Farmasøytiske preparater fremstilt i samsvar med oppfinnelsen inneholdende andre mengder av bestanddeler og andre bestanddeler kan fremstilles på analoge, måte, f.eks. inneholdende ekvivalenten av 8 mg SMS, 10 0 mg POECE (A) og 100 mg xylose.
Andre blandinger kan fremstilles på konvensjonell måte.
De ovennevnte blandinger kan modifiseres ved å inkludere en ekvivalent mengde lakse-kalsitonin i stedet for SMS.
Stikkpiller
En stikkpille inneholder f.eks.:
Bestanddelene 1 til 4 og bestanddelene 5 til 7 blandes sepa-rat og kombineres deretter til å gi en pulverfylling. Om ønsket kan bestanddelene granuleres.
Pulveret eller granulatet blandes så med smeltet stikkpillebasis, helles i stikkpillerormer og avkjøles.
Om ønsket blandes bestanddelen (under fullstendig utelatelse av stearinsyre og magnesiumstearat) og blandes så med pulve-risert stikkpillebasis og komprimeres ved lave temperaturer, f.eks. -10°C til stikkpilleformer, eller formstøpes ved svakt forhøyede temperaturer.
Stikkpiller inneholdende 0,5 og 1 mg SMS kan fremstilles på analog måte. Om ønsket kan POECE B være "Cetomacrogol" 1000.
EKSEMPEL 8 Kliniske forsøk
Kliniske forsøk ble gjennomført med en vandig oppløsning inneholdende 8 mg SMS (preparat A) og en hårdgelatinkapsel inneholdende 2 mg SMS, 100 mg xylose og 100 mg POECE (B)
(preparat B).
Preparatene ble tilført om morgenen og blodprøver tatt i løpet av de neste 12 timer. AUC ble beregnet over de neste 12 timer.
Resultater (tilpasset en enkelt dose på 8 mg) er som følger:
Resultatene viser at de ved oppfinnelsen oppnådde farma-søytiske preparater har en markert lavere variasjonskoeffisient enn den vandige oppløsning og en betraktelig økt bio-tilgj engelighet.
Cpmaks av preparat B er vesentlig over Cpmaks på omtrent
3,2 nm ml~l oppnådd ved tilførsel s.c. av en terapeutisk dose av 100 mikrogram SMS.

Claims (4)

1. Anvendelse av en sukkeralkohol, en polyoksyalkyleneter eller et monosakkarid eller blandinger derav som bærer for somatostatiner og kalsitoniner og analoger derav, for oppnåelse av en forbedret gastrointestinal resorpsjon og biotilgjengelighet- av de nevnte polypeptider ved oral eller rektal tilførsel.
2. Anvendelse som angitt i krav 1, hvor det som bærer anvendes glukose eller xylose.
3. Anvendelse som angitt i krav 1, hvor det som bærer anvendes en polyoksyetyleneter, særlig med gjennomsnittlig 24 repeterende enheter.
4. Anvendelse som angitt i krav 1, hvor det som bærer anvendes en blanding av xylose og polyoksyetyleneter, særlig i et vektforhold fra 2:1 til 1:2.
NO872174A 1986-05-27 1987-05-25 Anvendelse av sukkeralkohol, polyoksyalkyleneter eller etmonosakkarid eller blandinger derav som baerer for somatostatiner og kalsitoniner for aa oeke biotilgjengeligheten av peptidene ved oral eller rektal tilfoersel NO171484C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH214486 1986-05-27
CH2138/86A CH667994A5 (de) 1986-05-27 1986-05-27 Pharmazeutische zusammensetzungen mit polypeptid-wirkstoffen.

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO872174D0 NO872174D0 (no) 1987-05-25
NO872174L NO872174L (no) 1987-11-30
NO171484B true NO171484B (no) 1992-12-14
NO171484C NO171484C (no) 1993-03-24

Family

ID=25689611

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO872174A NO171484C (no) 1986-05-27 1987-05-25 Anvendelse av sukkeralkohol, polyoksyalkyleneter eller etmonosakkarid eller blandinger derav som baerer for somatostatiner og kalsitoniner for aa oeke biotilgjengeligheten av peptidene ved oral eller rektal tilfoersel

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5393738A (no)
KR (1) KR870010870A (no)
AU (1) AU601740B2 (no)
BE (1) BE1000722A4 (no)
CA (1) CA1299495C (no)
DE (1) DE3716437A1 (no)
DK (1) DK265587A (no)
ES (1) ES2008126A6 (no)
FI (1) FI872313A (no)
FR (2) FR2599254B1 (no)
GB (1) GB2190838B (no)
GR (1) GR870820B (no)
HU (1) HU198626B (no)
IL (1) IL82645A0 (no)
LU (1) LU86901A1 (no)
MY (1) MY101233A (no)
NL (1) NL8701143A (no)
NO (1) NO171484C (no)
NZ (1) NZ220418A (no)
SE (1) SE8702188L (no)
WO (1) WO1987007149A1 (no)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3845000C2 (de) * 1987-07-10 1998-11-19 Novartis Ag Anwendung von Octreotid zur Behandlung von Brustkrebs
GB9013448D0 (en) * 1990-06-15 1990-08-08 Sandoz Ltd Pharmaceutical resorption-improved somatostatin compositions,their preparation and use
FR2668933B1 (fr) * 1990-06-15 1995-05-05 Sandoz Sa Composition pharmaceutique a base de somatostatine.
US5571788A (en) * 1991-12-09 1996-11-05 Ciba-Geigy Corporation Stable calcitonin pharmaceutical compositions
DE19949897A1 (de) * 1999-10-15 2001-04-19 Rainer Rogasch Formkörper und Verfahren zu dessen Herstellung
EP1118333A1 (en) * 2000-01-18 2001-07-25 Eurand International S.P.A. Compositions with enhanced oral bioavailability
EP1787658B1 (en) 2005-11-10 2012-03-14 CHEMI S.p.A. Sustained release formulations of somatostatin analogue inhibitors of growth hormone
NZ591810A (en) 2008-09-17 2012-12-21 Chiasma Inc Pharmaceutical compositions and related methods of delivery the composition comprises a medium chain fatty acid
AU2015201581B2 (en) * 2008-09-17 2017-03-09 Amryt Endo, Inc. Pharmaceutical Compositions and Related Methods of Delivery
US20110142889A1 (en) * 2009-12-16 2011-06-16 Nod Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for oral drug delivery
AU2010339907A1 (en) 2009-12-16 2012-07-05 Nod Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for oral drug delivery
US20110182985A1 (en) * 2010-01-28 2011-07-28 Coughlan David C Solid Pharmaceutical Composition with Enhancers and Methods of Preparing thereof
MA41159A (fr) 2014-12-10 2021-05-12 Chiasma Inc Octréotide destiné à être administré par voie orale en association avec d'autres agents thérapeutiques
ES2975708T3 (es) 2015-01-29 2024-07-12 Novo Nordisk As Comprimidos que comprenden agonista del GLP-1 y recubrimiento entérico
US10238709B2 (en) 2015-02-03 2019-03-26 Chiasma, Inc. Method of treating diseases
US11141457B1 (en) 2020-12-28 2021-10-12 Amryt Endo, Inc. Oral octreotide therapy and contraceptive methods

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1062898A (en) * 1912-12-09 1913-05-27 Fred Drew Automobile.
GB1062898A (en) * 1963-06-14 1967-03-22 Evans Medical Ltd Pharmaceutical compositions containing protamines
CA959759A (en) * 1970-01-15 1974-12-24 John J. Miskel Method for absorption of drugs
NL167323C (nl) * 1970-09-26 1981-12-16 Organon Nv Werkwijze ter bereiding van een psychofarmacologisch preparaat.
US4179337A (en) * 1973-07-20 1979-12-18 Davis Frank F Non-immunogenic polypeptides
US4041155A (en) * 1974-10-29 1977-08-09 American Home Products Corporation Long acting somatostatin composition
US4151276A (en) * 1975-05-12 1979-04-24 Armour Pharmaceutical Company Method of suppressing gastric acid secretion by the oral administration of calcitonin
CA1098444A (en) * 1975-05-26 1981-03-31 Leo Geller Peptide preparations with prolonged action
NL7607987A (nl) * 1975-08-08 1977-02-10 Merck & Co Inc Werkwijze voor het bereiden van peptiden.
SE7612534L (sv) * 1975-12-01 1977-06-02 Henkel & Cie Gmbh Forfarande for framstellning av farmaceutiska preparat for behandling av storningar i kalciumemnesomsettning
US4093574A (en) * 1977-02-02 1978-06-06 Eli Lilly And Company Somatostatin analogs and intermediates thereto
US4087390A (en) * 1977-02-02 1978-05-02 Eli Lilly And Company Somatostatin analogs and intermediates thereto
DK144731C (da) * 1976-07-30 1982-10-18 Nordisk Insulinlab Fremgangsmaade til isolering af proteinhormoner stammende fra humant hypofysevaev
US4230695A (en) * 1976-08-02 1980-10-28 Vitose Corporation Enhanced protein assimilation with fructose
JPS5920647B2 (ja) * 1976-10-01 1984-05-15 武田薬品工業株式会社 注射剤
US4162248A (en) * 1976-10-14 1979-07-24 Merck & Co., Inc. Somatostatin analogs
GB2008403B (en) * 1977-11-04 1982-07-28 Christie R B Parsons J A Pharmaceutical compositions
CA1107273A (en) * 1978-05-19 1981-08-18 Chester A. Meyers Somatostatin analogs having a substituted tryptophyl residue in position eight
ATE2512T1 (de) * 1979-11-27 1983-03-15 Sandoz Ag Polypeptide, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische zusammensetzungen, die diese polypeptide enthalten, und ihre verwendung.
JPS56122309A (en) * 1980-03-03 1981-09-25 Teijin Ltd Calcitonin pharmaceutical for rectal administration
JPS5885813A (ja) * 1981-11-17 1983-05-23 Toyo Jozo Co Ltd 吸収性良好な製剤
GB2092002B (en) * 1981-01-14 1985-09-11 Toyo Jozo Kk Suppositories injectable solutions
US4900730A (en) * 1981-01-14 1990-02-13 Toyo Jozo Co., Ltd. Preparation which promotes the absorption of peptides
JPS57146723A (en) * 1981-03-06 1982-09-10 Toyo Jozo Co Ltd Pharmaceutical preparation having improved absorption
JPS57118509A (en) * 1981-01-14 1982-07-23 Toyo Jozo Co Ltd Novel preparation of high absorbability
JPS57146722A (en) * 1981-03-06 1982-09-10 Toyo Jozo Co Ltd Pharmaceutical preparation having improved absorption
JPS57128634A (en) * 1981-02-03 1982-08-10 Eisai Co Ltd Elastase-containing compound increasing absorption
EP0077354A4 (en) * 1981-04-27 1983-09-30 Baxter Travenol Lab DIALYSIS SOLUTION CONTAINING GLUCOSE, AMINO ACIDS AND INSULIN.
AU558474B2 (en) * 1981-07-17 1987-01-29 Nordisk Insulinlaboratorium A stable aqueous, therapeutic insulin preparation and a process for preparing it
US4457916A (en) * 1982-08-31 1984-07-03 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Method for stabilizing Tumor Necrosis Factor and a stable aqueous solution or powder containing the same
GB2127689B (en) * 1982-10-05 1986-07-09 Sandoz Ltd Calcitonin inhalation compositions
US4452775A (en) * 1982-12-03 1984-06-05 Syntex (U.S.A.) Inc. Cholesterol matrix delivery system for sustained release of macromolecules
JPS59163313A (ja) * 1983-03-09 1984-09-14 Teijin Ltd 経鼻投与用ペプチドホルモン類組成物
DE3482657D1 (de) * 1983-11-21 1990-08-09 Univ Minnesota Gepuffertes polyol-hormones gemisch zur verwendung bei chronischer parenteraler hormonverabreichung.
JPS6197229A (ja) * 1984-10-18 1986-05-15 Chugai Pharmaceut Co Ltd 安定なエリトロポエチン製剤
JPS61267528A (ja) * 1984-11-26 1986-11-27 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 吸収促進剤を含有するカルシトニン経鼻剤
US4650787A (en) * 1985-04-25 1987-03-17 Schally Andrew Victor Biologically active octapeptides

Also Published As

Publication number Publication date
IL82645A0 (en) 1987-11-30
FI872313A0 (fi) 1987-05-25
HUT43956A (en) 1988-01-28
AU601740B2 (en) 1990-09-20
FR2630916A1 (fr) 1989-11-10
DE3716437A1 (de) 1987-12-03
NO872174L (no) 1987-11-30
FR2630916B1 (fr) 1993-10-22
SE8702188L (sv) 1987-11-28
US5393738A (en) 1995-02-28
MY101233A (en) 1991-08-17
AU7336487A (en) 1987-12-03
BE1000722A4 (fr) 1989-03-21
CA1299495C (en) 1992-04-28
SE8702188D0 (sv) 1987-05-25
NO872174D0 (no) 1987-05-25
NL8701143A (nl) 1987-12-16
FI872313A (fi) 1987-11-28
LU86901A1 (fr) 1987-12-16
GB2190838B (en) 1990-12-12
FR2599254A1 (fr) 1987-12-04
NZ220418A (en) 1990-07-26
FR2599254B1 (fr) 1989-12-01
WO1987007149A1 (en) 1987-12-03
HU198626B (en) 1989-11-28
DK265587A (da) 1987-11-28
GR870820B (en) 1987-09-25
ES2008126A6 (es) 1989-07-16
KR870010870A (ko) 1987-12-18
GB8712193D0 (en) 1987-06-24
DK265587D0 (da) 1987-05-25
NO171484C (no) 1993-03-24
GB2190838A (en) 1987-12-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO171484B (no) Anvendelse av sukkeralkohol, polyoksyalkyleneter eller etmonosakkarid eller blandinger derav som baerer for somatostatiner og kalsitoniner for aa oeke biotilgjengeligheten av peptidene ved oral eller rektal tilfoersel
US8753679B2 (en) Capsule formulation of pirfenidone and pharmaceutically acceptable excipients
JP2015155433A (ja) ペプチドの組成物及びその調製方法
US5183802A (en) Pharmaceutical compositions for intranasal administration of calcitonin
AU2002359758A1 (en) ORAL PHARMACEUTICAL PRODUCTS CONTAINING 17Beta-ESTRADIOL-3-LOWER ALKANOATE, METHOD OF ADMINISTERING THE SAME AND PROCESS OF PREPARATION
JPH07223967A (ja) 消化器疾患治療薬
IE882772L (en) Watersoluble monoesters as solubilisers
AU616049B2 (en) Etoposide solutions
CZ293319B6 (cs) Derivát testosteronu a farmaceutický prostředek s jeho obsahem
Hoesl et al. Reversible, non-barrier male contraception: status and prospects
CA2044511A1 (en) Pharmaceutical resorption-improved somatostatin compositions, their preparation and use
WO2024012589A1 (zh) 一种多肽组合物、药物、药物组合物及其应用
JPS62283930A (ja) 医薬組成物
JPH03294230A (ja) 子宮内膜症治療剤
US6228401B1 (en) Processes for preparing flutamide compounds and compounds prepared by such processes
KR20000018902A (ko) 생체이용률이 증가된 이트라코나졸 함유 항진균용 조성물
AU2013201986B2 (en) Capsule Formulation Of Pirfenidone And Pharmaceutically Acceptable Excipients
AU2014240300B2 (en) Capsule Formulation of Pirfenidone and Pharmaceutically Acceptable Excipients
KR20240004943A (ko) 침식성 정제
JPH1087482A (ja) 解熱鎮痛剤