CN101896174A - 用于治疗代谢综合征的珠氯米芬 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及为治疗患者的代谢综合征给予包含抗雌激素，优选珠氯米芬的组合物。本发明还涉及通过给予包含抗雌激素，优选珠氯米芬的组合物降低患者空腹血糖水平的方法。

Description

用于治疗代谢综合征的珠氯米芬
相关申请的互相参照
本申请要求2007年10月16日提交的美国临时申请序列号60/980,334的权益，其内容特通过引用结合于本文。
发明领域
本发明涉及治疗代谢综合征和与之相关的病症的组合物和方法。更具体地，本发明涉及包含富含珠氯米芬的氯米芬的组合物在治疗低或具有低-正常睾酮的患者的代谢综合征和与之相关的病症中的用途。
背景
代谢综合征的特征在于一个人所具有的一组代谢风险因素，包括腹部肥胖、胰岛素抵抗或葡萄糖不耐性、致动脉粥样硬化的血脂异常、血栓前状态(prothrombotic state)、促炎症状态(proinflammatory state)和高血压。如果患者显示至少三种以下症状，成人治疗小组(AdultTreatment Panel)就定义为代谢综合征：腰围测量男性至少40英寸，女性35英寸；血清甘油三酯水平至少150mg/dl；HDL胆固醇水平男性低于40mg/dl，女性低于50mg/dl，血压至少135/80mm Hg和血糖(血清葡萄糖)至少110mg/dl。据估计，美国高达25％的人口受代谢综合征困扰。
认为代谢综合征的根本原因是胰岛素抵抗，其中胰岛素摄取血中葡萄糖的能力削弱。这导致在进食后葡萄糖水平维持升高状态，而胰腺对进食是通过分泌胰岛素作出响应的。如果不治疗，代谢综合征显著增加II型糖尿病、心血管疾病和涉及动脉壁中粥样斑块聚集的其它疾病的风险。
几项研究已经表明男性空腹胰岛素水平和血清睾酮间的负相关性。而且，与对照组相比，患代谢综合征和其它胰岛素抵抗疾病诸如肥胖症和2型糖尿病的男性的血清睾酮显著更低。然而，并未阐明这些观察的潜在机理。
一项最近的研究已经表明，睾酮和胰岛素间的关系可经身体质量指数(body mass index)(BMI)的变化介导，其中的低睾酮水平导致肥胖症和脂肪酸代谢失调，这依次促进胰岛素抵抗。与睾酮相比，在该研究中并未发现雌激素水平和胰岛素敏感性之间的显著关系。
另一项最近的研究评价患广谱胰岛素敏感性的男性的下丘脑-垂体-性腺轴。在该研究中，观察到胰岛素敏感性和睾酮间的正相关性，然而，未观察到胰岛素敏感性和促黄体激素(LH)分泌参数之间的关系表明，与胰岛素抵抗有关的低睾酮并不由下丘脑或垂体的缺陷引起，而由莱迪希细胞功能的改变引起。在这点上，完全证实莱迪希细胞类固醇生成，至少在体外，不仅受到LH脉冲分泌而且受到激素、生长因子、细胞因子和胰岛素的调节。
雄激素补充对男性胰岛素敏感性的影响的数据是相矛盾的。在一项研究中，患2型糖尿病的男性显示用睾酮替代在血糖控制方面完全没有改善，而更大的研究表明显著降低糖化血红蛋白。
睾酮是基本的男性雄激素，在男性全面健康中起关键作用。睾酮对发展和保持特定的生殖组织(睾丸、前列腺、附睾、精囊和阴茎)和男性第二性征是必须的。它在性欲和勃起功能中起关键作用，是介导和保持精子发生所必需的。
睾酮分泌是一系列激素加工的最终产物。下丘脑中分泌出的促性腺激素释放激素(GnRH)控制促黄体激素(LH)和垂体前叶所分泌的卵泡刺激素(FSH)的脉冲分泌。LH依次调节睾丸莱迪希细胞中睾酮的产出和分泌，而FSH帮助介导精子发生。
睾酮缺乏可能由潜在性疾病或遗传性疾病引起，也常为衰老综合征。例如，原发性性腺机能减退源自原发性睾丸衰竭。在这种情况下，睾酮水平低和脑垂体促性腺激素水平(LH和FSH)升高。继发或促性腺激素分泌不足性性腺机能减退是由于脑垂体促性腺激素的分泌的不足。除了低睾酮水平外，LH和FSH水平也是低的或低于正常。成人睾酮缺乏的某些后遗症包括多种症状，包括：性欲丧失、勃起功能障碍、少精液症或精子缺乏、第二性征缺乏或衰退、肌肉质量进行性下降、疲劳、情绪低落和骨质疏松症的增加。这些疾病中的许多种被笼统地称为男性更年期。
氯米芬(图2)，是涉及他昔莫芬的抗雌激素，已经被用来治疗患低睾酮水平的男性。氯米芬阻断在下丘脑上的正常雌激素反馈和随后在脑垂体上的负反馈。这导致促黄体激素(LH)和卵泡刺激激素(FSH)增加。对于男性，这些增加水平的促性腺激素刺激睾丸的莱迪希细胞并导致产生更高的睾酮水平。
Tenover等，J.Clin.Endocrino1.Metab.64：1103，(1987)和Tenover等，J.Clin.Endocrinol.Metab.64：1118(1987)发现，在用氯米芬治疗后，年轻和年长男性的FSH、LH均有增加。他们还发现，年轻男性的游离和总睾酮的增加呈现出显著的增加。
Ernst等，J.Pharmaceut.Sci.65：148(1976)已经表明，氯米芬是称为顺式，-Z-，氯米芬(恩氯米芬或珠氯米芬)和反式-，E-，氯米芬(珠氯米芬或恩氯米芬)的两种几何异构体的混合物。根据Ernst，等.反式氯米芬HCI的熔点为149℃-150.5℃，而顺式氯米芬HCI的熔点为156.5℃-158℃。Ernst等已经注意到，(反式异构体)是抗雌激素的(AE)，而顺式异构体呈更有效和更加雌激素的形式，并已被报道具有抗雌激素活性。作者将药物对排卵活性的作用归因于两种形式，指出混合物比单独的珠氯米芬更加有效。反式异构体帮助以下丘脑水平排卵。雌激素的异构体恩氯米芬促成在生理学通道的别处的增强的排卵，导致排卵。还报道各异构体具有不同的体内半衰期。而且已报道顺式形式保留残余的血药水平持续超出单一剂量用药后一个月。
氯米芬目前被认可为顺式和反式异构体二者的混合物，对无排卵患者的生育力增强，顺式异构体呈现为约30％-50％(Merck Manual)。氯米芬通过启动一系列内分泌活动使排卵前促性腺激素激增和随后的囊泡破裂到极点，促进排卵。推荐以至多每日100mg的剂量连续给药5天。氯米芬已经涉及到许多副作用，包括：视觉模糊、腹部不适、男子乳腺发育、睾丸瘤、血管舒缩神经性潮红(vasomotor flushes)、恶心和头痛。而且，其它研究表明，氯米芬具有遗传毒性(genotoxic)和肿瘤促发作用。这些观察的有效结果(net outcome)是，具有30％-50％顺式异构形式的目前形式的氯米芬对于男性睾酮缺乏治疗的慢性病疗法应是不可接受的。
概述
本发明涉及治疗代谢综合征的方法，其包括给予有需要的患者包含有效量的抗雌激素或其药学上可接受的盐的组合物。患者可为男性或女性。患者也可能患有自发性或继发性促性腺素不足性性腺机能减退。
本发明还涉及治疗患者代谢综合征的方法，其包括给予有需要的患者有效量的包含0％-29％重量/重量(顺式-，Z-，反式氯米芬)(下文称″恩氯米芬″)和100％-71％重量/重量(反式-，E-，顺式-氯米芬)(下文称″珠氯米芬″)或其药学上可接受的盐的组合物。组合物可基本由珠氯米芬或其盐组成。组合物也可由珠氯米芬或其类似物组成。患者可为男性或女性。患者也可能患有自发性或继发性促性腺素不足性性腺机能减退。
本发明还涉及治疗代谢综合征的一种或多种症状的方法，其包括给予有需要的患者包含有效量的抗雌激素或其药学上可接受的盐的组合物。患者可为男性或女性。患者也可能患有自发性或继发性促性腺素不足性性腺机能减退。
本发明还涉及治疗患者空腹血糖受损的方法，其包括给予患者包含有效量的抗雌激素或其药学上可接受的盐的组合物。患者可为男性或女性。患者可为想要或需要降低空腹血糖水平的男性或女性。患者也可能患有自发性或继发性促性腺素不足性性腺机能减退。
本发明还涉及治疗患者空腹血糖受损的方法，其包括给予患者包含0％-29％重量/重量(顺式-，Z-，反式-氯米芬)(下文称″恩氯米芬″)和100％-71％重量/重量(反式-，E-，顺式-氯米芬)(下文称″珠氯米芬″)或其药学上可接受的盐的组合物。组合物可基本由珠氯米芬或其盐组成。组合物也可由珠氯米芬或其类似物组成。患者可以是想要或需要降低血糖水平的男性或女性。患者也可能患有自发性或继发性促性腺素不足性性腺机能减退。
附图简述
图1是表示健康男性(年轻和年长)正常分泌总血清睾酮分布的曲线图。
图2表示氯米芬柠檬酸盐的化学结构。
图3是表示血清睾酮水平与Clomid(氯米芬柠檬酸盐)、Enclomid(珠氯米芬)和Zuclomid(恩氯米芬)的时程曲线的图。
图4是表示经Clomid(氯米芬柠檬酸盐)、Enclomid(珠氯米芬)和Zuclomid(恩氯米芬)治疗的雄性狒狒的胆固醇水平的时程曲线图。
图5表示AndroxalTM或睾酮凝胶剂
Figure BPA00001160958700051
(睾酮凝胶剂
Figure BPA00001160958700052
)对睾酮水平的影响。
图6表示AndroxalTM或睾酮凝胶剂对LH水平的影响。
图7表示AndroxalTM或睾酮凝胶剂
Figure BPA00001160958700054
对FSH水平的影响。
图8表示AndroxalTM、睾酮凝胶剂
Figure BPA00001160958700055
和安慰剂治疗组的基线血糖。
图9表示AndroxalTM对血糖水平的影响。
图10表示睾酮凝胶剂
Figure BPA00001160958700056
对血糖水平的影响。
详述
本发明提供治疗代谢综合征和与之相关的病症的方法。本发明基于令人惊讶的发现：给予患低总睾酮的患者包含珠氯米芬的组合物导致患者空腹血糖水平下降，同时睾酮水平上升和胆固醇和甘油三酯水平下降。因此，包含珠氯米芬的组合物令人惊讶地用于治疗代谢综合征。鉴于最近的研究认为：(1)与低睾酮有关的胰岛素抵抗并不源自下丘脑或脑垂体的缺陷；(2)雌激素和胰岛素敏感性之间缺乏关联；和(3)低睾酮对胰岛素敏感性的影响，如果有任何影响的话，通过身体质量指数(BMI)的变化介导，这个发现是出乎意料的。
在本发明的一个实施方案中，给予包含有效量的抗雌激素的组合物用来治疗需要这样的治疗的患者的代谢综合征。患者可为男性或女性。患者也可能患有自发性或继发性促性腺素不足性性腺机能减退。
在本发明的一个优选实施方案中，包含有效量的珠氯米芬或氯米芬异构体的前述掺合物(如下所述那样有别于通常制备的混合物)的组合物被用来治疗男性或女性患者的代谢综合征。
应理解，本文中所用的术语″代谢综合征″，它指如成人治疗小组(Adult Treatment Panel)所定义的或该综合征的任何其它公认的定义的代谢综合征。用于本领域的″代谢综合征″的同义词包括Reaven′s综合征、胰岛素抵抗综合征和X综合征。应理解，用于本文的术语″代谢综合征″也指Reaven氏综合征、胰岛素抵抗综合征和X综合征。
在本发明的另一个实施方案中，给予包含有效量的抗雌激素(优选珠氯米芬)的组合物用来治疗需要这样的治疗的患者的代谢综合征症状。代谢综合征的症状可包括，但不限于，升高的血糖水平、升高的甘油三酯水平、升高的胆固醇水平、胰岛素抵抗、高血压、腹部肥胖、血栓前状态、促炎症状态或两种或更多种症状的任何组合。患者可为男性或女性。患者也可能患有自发性或继发性促性腺素不足性性腺机能减退。
在本发明的另一个实施方案中，可与任何已知的治疗方案组合，给予患代谢综合征的患者包含有效量的抗雌激素优选(珠氯米芬)的组合物。代谢综合征的已知的治疗方案包括，但不限于，运动方案、减肥方案、血压药物诸如ACE抑制剂、胆固醇降低药物和二甲双胍。本发明组合物可与上述已知的任何治疗方案同时、分别或相继给予。
在本发明的另一个实施方案中，给予包含有效量的抗雌激素的组合物用来治疗患者空腹血糖受损。患者可为男性或女性。患者可能患有自发性或继发性促性腺素不足性性腺机能减退。
应理解，如本文所用的″空腹血糖受损″是针对空腹血糖耐受试验而定义的。在该试验中，空腹8-12小时后测量患者的血糖。正常空腹血糖的人的空腹血糖水平低于110mg/dl。患空腹血糖受损的人的空腹血糖水平在110mg/dl和125mg/dl之间。空腹血糖水平高于125mg/dl指示有糖尿病。因此，可给予空腹血糖水平介于110mg/dl和125mg/dl之间的患者本发明组合物。例如，患者的空腹血糖水平可为110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124或125mg/dl。
给予本发明组合物可使空腹血糖水平降低至低于125、124、123、122、121、120、119、118、117、116、115、114、113、112、111和优选低于110mg/dl。
空腹血糖受损患者具有发展糖尿病的显著风险。因此，本发明提供预防患者从空腹血糖受损转化为糖尿病的方法，其包括给予患者包含有效量的抗雌激素优选(珠氯米芬)的组合物。患者可为男性或女性。患者也可能患有自发性或继发性性腺机能减退的性腺机能减退症。
在本发明的另一个实施方案中，给予需要或想要降低空腹血糖水平的自发性或继发性促性腺素不足性性腺机能减退患者包含有效量的抗雌激素优选(珠氯米芬)的组合物。性腺机能减退的患者可能具有任何空腹血糖水平，但优选具有超过约100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、160、165、170、175、180、185、190、195或200mg/dl的空腹血糖水平。例如，性腺机能减退的患者的空腹血糖水平可在125和140mg/dl之间。组合物可包含一定量的抗雌激素，优选珠氯米芬，以使性腺机能减退患者的空腹血糖水平降低至低于200、195、190、185、180、175、170、165、160、155、154、153、152、151、150、149、148、147、148、147、146、145、144、143、142、141、140、139、138、137、136、135、134、133、132、131、130、129、128、127、126、125、124、123、122、121、120、119、118、117、116、115、114、113、112、111或优选低于110mg/dl。
在性腺机能减退的患者的葡萄糖水平超过约125mg/dl时，患者也可被诊断为患有2型糖尿病。因此，本发明还提供治疗2型糖尿病的方法，其包括给予有需要的患者包含有效量的抗雌激素，优选珠氯米芬或其药学上可接受的盐的组合物。在这点上，本发明组合物可与针对2型糖尿病的已知的任何治疗方案结合。2型糖尿病的已知治疗方案包括，但不限于：运动方案；减肥方案；血压药物诸如血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂(例如，雷米普利)；二甲双胍；噻唑烷二酮类(TZDs)；α-葡糖苷酶抑制剂诸如阿卡波糖和米格列醇；氯茴苯酸类诸如那格列奈、瑞格列奈；肽类似物诸如二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂和糊精激动剂类似物；和胰岛素。可与上述已知的任何治疗方案同时、分开或相继给予本发明组合物。
需要通过本发明的任何方法治疗的患者可能具有低或低-正常的总睾酮。例如，需要治疗的男性患者的总睾酮水平可低于约320、310、300、295、290、285、280、275、270、265、260、255、250、245、240、235、230、225、220、215、210、205、200、195、190、185、180、175、170、165、160、155、150、145、140、135、130、125、120、115、105、100、95、90、85、80、75、70、65、60、55、50、45、40、35、30、25、20、15、10或5ng/dl。总睾酮低于约300ng/dl的男性患者被认为是性腺机能减退。
在相关的方面，本发明提供治疗成人发作自发性促性腺素不足性性腺机能减退(AIHH)或与之相关的疾病的方法，其包括给予有需要的患者有效量的包含抗雌激素，优选珠氯米芬或其盐的组合物。患AIHH的男性的特征为具有低睾酮和促黄体激素(LH)，其中往往伴随有特别是肥胖症和升高的血糖。本发明组合物可用来治疗任何这些疾病。
在本发明的一个优选实施方案中，以1mg-约200mg之间(尽管最优剂量的确定在本领域普通技术人员的水平之内)的剂量，给予已经发展代谢综合征的自发性或继发性促性腺素不足性性腺机能减退患者一次或多次剂量的有效量的包含珠氯米芬的组合物，以治疗代谢综合征或与之有关的疾病。恩氯米芬也可出现在组合物中，只要珠氯米芬对恩氯米芬的比例大于71/29。氯米芬的反式-和顺式-异构体的类似物诸如描述于以上Ernst等的那些也用于本发明的实践中。
在给药期间以及优选在停药期间，优选(但并非必需)给予作为旨在产生模拟或对应于描述于图1的正常分泌总血清睾酮分布的血清睾酮水平的剂量方案部分的剂量。例如，根据图1，所给予的药物制剂中的优选组合物的剂量会在上午8时左右产生峰值血清睾酮水平。这类药物制剂可呈例如，如美国专利号6,221,399、日本专利4-312522、Meshali等，Int.J.Phar.89：177-181(1993)、Kharenko等，Intern.Symp.Control Rel.Bioact.Mater.22：232-233(1995)、WO 95/35093、Dangprasit等，Drug.Devel.和Incl.Pharm.21(20)：2323-2337(1995)；美国专利号6,143,353、6,190,591、6,096,338、6,129,933、6,126,969、6,248,363中所述制备的持续释放制剂和本领域熟知的其它持续释放制剂的形式。珠氯米芬的剂量可为5-100mg。珠氯米芬的剂量也可为12.5-50mg。珠氯米芬的剂量也可为12.5mg、25mg或50mg。
如本申请中所用那样的术语″治疗″或″处理″指治疗性处理和预防或防止性措施，其中的目的是预防或减缓(减少)不希望的生理学或心理学变化或障碍，诸如与代谢综合征有关的疾病。针对本发明，有益或想要的临床结果包括，但不限于，减轻症状、减轻病情程度、稳定(即，不恶化)病情、延缓或减慢疾病发展、改善或减缓病情和缓解症状(无论部分还是全部)、无论可觉察还是未觉察的。与如果不接受治疗的预料生存相比，″治疗″还可意味着延长生存。需要治疗的个体包括已经患有所述疾病或障碍的那些人以及易于发展所述疾病或障碍的那些人或要预防所述疾病或障碍的那些人。
如本申请中所用的，术语″调节″或″调整″指治疗性处理和预防或防止性措施，其中的目的是预防或减缓(减少)不希望的临床参数。针对本发明的目的，有益或所需的临床结果包括，但不限于，纠正临床参数、缩小临床参数的范围、稳定(即，不恶化)临床参数和延缓或缓解临床参数的范围。
″抗雌激素″指防止雌激素对雌激素依赖靶组织表达其作用从而拮抗各种雌激素依赖过程的化合物。基于意外的发现：抗雌激素的珠氯米芬异构体可用于治疗性腺机能减退患者的代谢综合征，期望具有抗雌激素活性的化合物将可用于本发明。在所有情况下，用于本发明的实践的抗雌激素是能升高哺乳动物睾酮水平的那些。不希望囿于理论，认为给予抗雌激素将通过阻断正常雌激素对脑垂体发挥的负反馈产生升高的睾酮水平，导致LH和FSH增加。对于男性，这些增加水平的促性腺激素刺激睾丸莱迪希细胞，并导致产生更高的睾酮水平。
用于本发明的实践的抗雌激素可为纯抗雌激素或可如在选择性雌激素受体调节剂(SERMs)的情况下那样具有部分雌激素作用，它们对某些组织和其它情况下的雌激素组织表现出抗雌激素性质。
本发明的纯抗雌激素包括，但不限于：描述于Van de Velde等，Ann.NY Acad.Sci.，761(3)：164-175(1995)的RU 58,688；描述于EP0138504的13-甲基-7-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊基亚硫酰基)壬基]-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-环戊二烯并[a]-菲-3，17-二醇(ICI 182，780/氟维司群)和其它化合物；描述于Wakeling和Bowler，J.Endocrin.，112：R7-R110(1987)的N-丁基-11-[(7R，8S，9S，13S，14S，17S)-3，17-二羟基-13-甲基-6，7，8，9，11，12，14，15，16，17-十氢环戊二烯并[a]菲-7-基]-N-甲基-十一烷酰胺(ICI 164，384)；描述于WO 96/26201的(#)-7-新戊酰氧基-3-(4′新戊酰氧基苯基)-4-甲基-2-(4″-(2″哌啶子基乙氧基)苯基)-2H-苯并吡喃(EM-800/SCH 57050)和其它化合物；(2S)-3-(4-羟基苯基)-4-甲基-2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-2H-色烯-7-醇(EM-652/SCH 57068)等。
本发明的SERMs包括，但不限于，三苯基亚烷基诸如三苯基乙烯，它包括：描述于美国专利号4,536,516中的2-[4-(1，2-二苯基丁-1-烯基)苯氧基]-N，N-二甲基-乙胺(他昔莫芬)和其它化合物，通过引用结合于本文；描述于美国专利号4,623,660的反式-4-(1-(4-(2-二甲基氨基)乙氧基)苯基)-2-苯基-1-丁烯基)酚(4-羟基他昔莫芬)和其它化合物，通过引用结合于本文；描述于美国专利号的5,047,431中的1-[4′-二甲基氨基乙氧基)苯基]-1-(3′-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯(屈洛昔芬)和其它化合物，通过引用结合于本文；描述于美国专利号4,696,949、5,491,173和4,996,225的2-[p-[(Z)-4-氯-1，2-二苯基-1-丁烯基]苯氧基]-N，N-二甲基乙胺(托瑞米芬)和其它化合物，它们分别通过引用结合于本文；描述于美国专利号4,839,155的(E)-1-(2-(4-(1-(4-碘-苯基)-2-苯基-丁-1-烯基)-苯氧基)-乙基)-吡咯烷酮(艾多昔芬)和其它化合物，通过引用结合于本文；氯米芬及其两种异构体；和描述于美国专利号4,696,949和5,491,173和6,576,645的化合物，它们分别通过引用结合于本文。
本发明的SERMS还包括，但不限于，苯并噻吩衍生物诸如：描述于美国专利号4,418,068和5,393,763的[6-羟基-2-(4-羟基苯基)-苯并噻吩-3-基]-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基)苯基]-甲酮(雷洛昔芬)和其它化合物，它们二者都通过引用结合于本文；LY353381；和描述于WO 98/45286、WO 98/45287和WO 98/45288的LY335563和其它化合物；苯并吡喃衍生物诸如：描述于WO 96/26201的(#)-7-新戊酰氧基-3-(4′新戊酰氧基苯基)-4-甲基-2-(4″-(2″哌啶子基乙氧基)苯基)-2H-苯并吡喃(EM 800/SCH 57050)和其它化合物；(2S)-3-(4-羟基苯基)-4-甲基-2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-2H-色烯-7-醇(EM 652)；萘衍生物诸如：描述于美国专利号5,552,412的顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-醇(拉索昔芬/CP 336，156)和其它化合物；描述于美国专利号4,230,862的3，4-二氢-2-(对甲氧基苯基)-1-萘基-对-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基酮(曲沃昔芬/LY133314)和其它化合物，通过引用结合于本文；和1-(4-取代的烷氧基)苄基)萘化合物诸如描述于美国专利号6,509,356中的那些，通过引用结合于本文；苯并二氢吡喃诸如描述于WO 97/25034、WO 97/25035、WO 97/25037和WO 97/25038的3，4-反式-2，2-二甲基-3-苯基-4-[4-(2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基]-7-甲氧基苯并二氢吡喃(左美洛昔芬)和其它化合物；和描述于美国专利号3,822,287的1-(2-((4-(-甲氧基-2，2-二甲基-3-苯基-苯并二氢吡喃-4-基)-苯氧基)-乙基)-吡咯烷(星克罗曼)和其它化合物，通过引用结合于本文。
本发明的其它SERMs包括，但不限于，描述于美国专利号6,387,920、6,743,815、6,750,213、6,869,969、6,927,224、7,045,540、7,138,426、7,151,196和7,157,604的化合物，它们分别通过引用结合于本文。
本发明的更多非限制性抗雌激素包括：6α-氯-16α-甲基-孕-4-烯-3，20-二酮(氯甲孕酮)；6-氯-17-羟基孕-1，4，6-三烯-3，20-二酮(地马孕酮)；1-[2-[4-[1-(4-甲氧基苯基)-2-硝基-2-苯基乙烯基]苯氧基]乙基]-吡咯烷(硝米芬/CN-55，945-27)；和1-[2-[对-(3，4-二氢-6-甲氧基-2-苯基-1-萘基)苯氧基]乙基]吡咯烷(萘福昔定(nafoxidene))。
本发明的更多非限制性抗雌激素包括吲哚，诸如J.Med.Chem.，33：2635-2640(1990)、J.Med.Chem.，30：131-136(1987)、WO 93/10741、WO 95/17383、WO 93/23374和二者都通过引用结合于本文的美国专利号6,503,938和6,069,153中公开的那些。
本发明的其它非限制性抗雌激素包括描述于EP 0296749的2-[3-(1-氰基-1-甲基-乙基)-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)苯基]-2-甲基-丙腈(阿那曲唑)和其它化合物；描述于美国专利号4,808,616的6-亚甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮(依西美坦)和其它化合物，通过引用结合于本文；描述于美国专利号5,473,078的4-[(4-氰基苯基)-(1，2，4-三唑-1-基)甲基]苄腈(来曲唑)和其它化合物，通过引用结合于本文；描述于美国专利5,047,431的1-[4′-二甲基氨基乙氧基)苯基]-1-(3′-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯(屈洛昔芬)和其它化合物，通过引用结合于本文；2α，3α-环硫-5α-雄烷-17β-醇(环硫雄醇)；2α，3α-环硫-5α-雄烷-17β-基-1-甲氧基环戊氧基(美雄烷)；描述于美国专利号2,464,203和2,465,505的4-[(2Z，4Z)-4-(4-羟基苯基)六-2，4-二烯-3-基]酚(cycladiene)和其它化合物，它们二者都通过引用结合于本文；描述于Unlisted Drugs，28(10)：169(O)(1976)的CI-680；描述于Unlisted Drugs，26(7)：106(1)(1974)的CI-628；13-乙基-17α-乙炔基(ethynl)-17β-羟基甾-4，9，1-三烯(hydroxygona-4，9，1-trine)-3-酮(R2323)；二酚氢
Figure BPA00001160958700131
(hydrochrysene)和赤-MEA，两者描述于Geynet，等，Gynecol.Invest.3(1)：2-29(1972)中；描述于Merck Index，10版，#2149的1-[1-氯-2，2-二(4-甲氧基苯基)乙烯基]-4-甲氧基-苯(氯烯雌醚)；描述于Merck Index，10版，#3668的1-[4-(2-二乙基氨基乙氧基)苯基]-1-苯基-2-(对-茴香基)乙醇(乙胺氧三苯醇)；和描述于美国专利号2,914,562的2-对-氯苯基-1-[对-(2-二乙基氨基乙氧基)苯基]-1-对甲苯基乙醇(曲帕拉醇)和其它化合物，通过引用结合于本文。
本发明的更多其它抗雌激素包括，但不限于：描述于Wilson等，Endocrinology，138(9)：3901-3911(1997)和WO 95/10513的(2e)-3-(4-((1e)-1，2-二苯基丁-1-烯基)苯基)丙烯酸(GW5638)、GW7604和其它化合物；1-[4-(2-二乙基氨基乙氧基)苯基]-2-(4-甲氧基苯基)-1-苯基-乙醇(MER-25)、N，N-二乙基-2-[4-(5-甲氧基-2-苯基-3H-茚-1-基)苯氧基]乙胺盐酸盐(U-11，555A)、1-[2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-3，4-二氢萘-1-基)苯氧基]乙基]吡咯烷盐酸盐(U-11，100A)、ICI-46，669、2-[4-[(Z)-1，2-二苯基丁-1-烯基]苯氧基]-N，N-二甲基-乙胺；描述于Terenius等.，Gynec.Invest.，3：96-107(1972)的2-羟基丙烷-1，2，3-三羧酸(ICI-46，474)和其它化合物；2-羟基-6-萘丙酸(丙二烯酸)；[4-[(4-乙酰氧基苯基)-环亚己基-甲基]苯基]乙酸盐(环芬尼(cyclofenyl)/ICI-48213)；[6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并噻吩-3-基]-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮(keoxifene)；4-[(Z)-1-[4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基]-2-(4-丙-2-基苯基)丁-1-烯基]酚(DP-TAT-59/米泼昔芬)；(1RS，2RS)-4，4′-二乙酸基-5，5′-二氟-(1-乙基-2-亚甲基)二-间亚苯基二乙酸酯(醋氟拉诺)；6-羟基-2-(对羟基苯基)-苯并(b)噻吩-3-基[2-(1-吡咯烷基)-乙氧基苯基]酮(LY-117018)；和[6-羟基-2-(4-羟基-苯基)苯并(b)噻吩-3-基]-[4-(2-(1-哌啶基)-乙氧基)苯基]甲酮(LY-156758)。
本发明的更多的抗雌激素包括，但不限于：非类固醇类雌激素受体配体，诸如描述于美国专利号5,681,835、5,877,219、6,207,716、6,340,774和6,599,921中的那些，它们分别通过引用结合于本文；类固醇衍生物，诸如描述于美国专利号4,659,516中的那些，通过引用结合于本文；7α-11-氨基烷基-雌三烯，诸如描述于WO 98/07740的那些；11-β-卤素-7α-取代的雌三烯，诸如描述于WO 99/33855的那些；17α-烷基-17β-氧基-雌三烯，诸如描述于美国专利申请号10/305,418中的那些，通过引用结合于本文；2-苯基-1-[4-(2-氨基乙氧基)-苄基]-吲哚，诸如描述于美国专利号7,132,417的那些，通过引用结合于本文；4-氟烷基-2H-苯并吡喃，诸如描述于美国专利号6,844,336中的那些，通过引用结合于本文；描述于WO 95/10513和美国专利号4,133,814的(4-(2-(2-氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙氧基)-苯基)-(6-羟基-2-(4-羟基-苯基)-苯并[b]噻吩-3-基)-甲酮和其它苯并噻吩类，通过引用结合于本文；2-苯基-1-[4-(2-氨基乙氧基)-苄基]-吲哚，诸如描述于美国专利号5,998,402中的那些，通过引用结合于本文；描述于美国专利号5,985,910的3-[4-(2-苯基-吲哚-1-基甲基)苯基]-丙烯酰胺和其它化合物，通过引用结合于本文；描述于美国专利号5,780,497和5,880,137的2-苯基-1-[4-(氨基-1-基-炔-1-基)-苄基]-1H-吲哚-5-醇和其它化合物，它们二者都通过引用结合于本文；类固醇，诸如描述于美国专利号6,455,517、6,548,491、6,747,018和7,041,839中的那些，它们分别通过引用结合于本文；二-(3′-羟基苯基)-烷烃化合物，诸如描述于美国专利号4,094,994中的那些，通过引用结合于本文；酚衍生物，诸如描述于美国专利号4,751,240中的那些，通过引用结合于本文；2，3-二芳基-2H-1-苯并吡喃类似物，诸如描述于Saeed等.，J.Med.Chem.，33：3210-3216(1990)和Sharma等，J.Med.Chem.33：3216-3229(1990)的那些；和苯并呋喃和三芳基呋喃类似物，诸如描述于Durani等，J.Med.Chem.，32：1700-1707(1989)的那些。
在一个实施方案中，本发明组合物包含一种或多种抗雌激素或其药学上可接受的盐。根据工艺条件，可得到中性或盐形式的盐化合物。盐形式包括水合物和其它溶剂合物，也包括晶状多晶型物。可根据本发明采用这些最终产物的游离碱和盐二者。
可采用碱性试剂，诸如碱，或通过离子交换，按本身已知的方式，使酸加成盐转化成游离碱。所得游离碱也可与有机或无机酸形成盐。
在酸加成盐的制备中，优选采用适宜形成药学上可接受的盐的这类酸。这类酸的实例有盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、脂肪酸、脂环羧酸和磺酸，诸如甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡萄糖醛酸、富马酸、马来酸、羟基马来酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、对羟基苯甲酸、扑酸、乙磺酸、羟基乙磺酸、苯基乙酸、扁桃酸、alogen苯磺酸、甲苯磺酸、粘酸、半乳糖醛酸或萘磺酸。根据本发明可采用所有晶形的多晶型物。
根据本发明也可使用碱加成盐，并可通过常规方式使游离酸形式与足量的所需碱接触生成盐制备。可通过常规方式使盐形式与酸接触并分离游离酸，再生成游离酸形式。用金属或胺，诸如碱和碱土金属或有机胺形成药学上可接受的碱加成盐。用作阳离子的金属的实例有钠、钾、钙、镁等。适用的胺的实例有氨基酸诸如赖氨酸、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺等。
可按适于经口、胃肠外、透皮、直肠、透粘膜或局部给药的剂量一个或多个剂量单位的形式制备本发明组合物。胃肠外给药包括，但不限于，静脉内、动脉内、腹膜内、皮下、肌内、鞘内和关节内。
本文术语″口服给药″或″经口递药″包括向患者递送治疗剂或其组合物的任何形式，其中的药物或组合物放入患者的口中，无论药物或组合物是否咽下。因此，″口服给药″包括颊内和舌下以及食道(例如，吸入)给药。
在另一个实施方案中，本发明的组合物被配制成直肠栓剂，它可含有栓剂基，包括，但不限于，可可脂或甘油脂。
本发明组合物也可为吸入而配制，它可呈包括，但不限于，可作为干燥粉末给予的溶液剂、混悬剂或乳剂形式，或呈采用抛射剂，诸如二氯氟代甲烷或三氯氟代甲烷的气雾剂形式。
本发明组合物也可为透皮递药而配制，例如，作为霜剂、软膏剂、洗剂、糊剂、凝胶剂、药膏剂、贴剂或膜剂。这类组合物可包含任何适用的赋形剂，例如，渗透促进剂等。
本发明组合物也可为胃肠外给药包括，但不限于，经注射或连续灌输而配制。注射制剂可呈油性或含水介质中的混悬剂、溶液剂或乳剂。还可提供用合适的介质包括，但不限于无菌、无热原水、WFI等重新构成的呈粉末形式的这类组合物。
本发明组合物也可被配制成贮库制剂，它可经植入或经肌内注射给药。这类组合物可用适用的聚合物或疏水材料(例如作为可接受的油中的乳剂)、离子交换树脂或作为微溶衍生物(例如作为微溶盐)配制。
本发明组合物也可被配制成脂质体制剂。脂质体制剂可包含渗入感兴趣的细胞或角质层并与细胞膜融合，导致传递脂质体的内容物进入细胞的脂质体。例如，可采用脂质体，诸如描述于Yarosh的美国专利号5,077,211、Redziniak等的美国专利号4,621,023或Redziniak等的美国专利号4,508,703的那些。
本发明组合物可呈固体剂量单位的形式，诸如片剂(例如，悬浮片剂、口咬悬浮片剂、快速分散片剂、可咀嚼片剂、泡腾片剂、双层片剂等)、胶囊形片剂、胶囊剂(例如，软或硬明胶胶囊)、散剂(例如，包装散剂、可分散散剂或泡腾散剂)、锭剂、小药囊剂、扁囊剂、糖锭剂、丸剂、颗粒剂、微粒剂、胶囊化微粒剂、粉末气雾制剂或合理地适应于给药的任何其它固体剂型。
可根据任何熟知的许多有关制药技术，制备片剂。在一个实施方案中，可通过采用一种或多种方法的组合的工艺制备片剂或其它固体剂型，方法包括，不限于，(1)干混合，(2)直接压制，(3)湿碾磨，(4)干或不含水颗粒化，(5)湿颗粒化，或(6)融合。
片剂制备的湿颗粒化工艺中的各步骤典型地包括碾磨和筛分各成分、干粉混合、湿结块、颗粒化和最终碾磨。干颗粒化涉及在重型旋转压片机上将粉末混合物压制成粗片或″结块(slug)″。再通过碾磨操作，通常经通过摇摆式制粒机，使结块破碎成颗粒状微粒。各步骤包括混合粉末、压缩(结块)和碾磨(结块减少或颗粒化)。典型地，在任何步骤中完全不涉及湿粘合剂或水份。
在另一个实施方案中，可通过使抗雌激素与一种或多种药物赋形剂混合，形成基本匀质的预制剂(preformulation)混合物，制备固体剂型。再细分和任选进一步加工(例如，压制、胶囊化、包装、分装等)预制剂混合物成想要的任何剂型。
可通过压制本发明的粉末或颗粒化组合物制备压制片剂。术语″压制片剂″通常指经单一压制或经预压粗片(precompaction tapping)，随后最终压制制备的适于经口摄入的未包衣素片(plain)。本发明的片剂可包衣或以其它方式复合，产生提供改善的处理或贮存性质的优点的剂型。在一个实施方案中，会选择任何这类包衣，以便在给予患者时，就基本不延误本发明组合物的治疗作用的起效。如本文所用的术语″悬浮片剂″指在放入水中后快速崩解的压制片剂。
本发明组合物的适用液体剂型包括溶液剂、含水或油性混悬剂、酏剂、糖浆剂、乳剂、液体气雾制剂、凝胶剂、霜剂、软膏剂等。这类组合物也可被配制为使用前用水或其它适用的介质重新构成的干制品。
在一个实施方案中，液体或半固体组合物，在贮存在保持于室温、冷藏(例如，约5-10℃)温度或冻结温度下的密闭容器内约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月时期后，表现出至少约90％、至少约92.5％、至少约95％或至少约97.5％的存在于其中的原有抗雌激素化合物。
如果需要，本发明组合物可包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。本文的术语″赋形剂″指本身并非治疗剂、用作传递治疗剂至患者的载体或介质，或被加至药用组合物中以改善其处理或贮存性质，或允许或促进单位剂量组合物形成的任何物质。作为说明而并非限制，赋形剂包括稀释剂、崩解剂、粘合剂、胶粘剂、湿润剂、润滑剂、助流剂、表面修饰剂或表面活性剂、芳香剂、助悬剂、乳化剂、非水介质、防腐剂、抗氧化剂、胶粘剂、pH和渗透压调节剂(例如，缓冲剂)、防腐剂、增稠剂、甜味剂、矫味剂、掩味剂、着色剂或染料、促渗剂和为改善组合物的外观而加入的物质。
任选用于本发明组合物的赋形剂可为固体、半固体、液体或它们的组合。可通过包括使赋形剂与药物或治疗剂混合的任何已知制药技术制备含有赋形剂的本发明组合物。
本发明组合物任选包含作为赋形剂的一种或多种药学上可接受的稀释剂。举例说明的适用的稀释剂包括(无论单独或组合)乳糖，包括无水乳糖和乳糖一水合物；淀粉，包括可直接压制淀粉和水解淀粉(例如，CelutabTM和EmdexTM)；甘露醇；山梨醇；木糖醇；葡萄糖(例如，CereloseTM 2000)和葡萄糖一水合物；磷酸氢钙二水合物；蔗糖基稀释剂；精制细砂糖；硫酸钙一水合物；硫酸钙二水合物；颗粒状乳酸钙三水合物；葡萄糖结合剂；肌醇；谷物水解固形物；直链淀粉；纤维素，包括微晶纤维素、α-和无定形纤维素的食品级来源(例如，RexcelTM)和粉状纤维素；碳酸钙；甘氨酸；膨润土；聚乙烯吡咯烷酮；等。这类稀释剂，如果存在，共占组合物总重量的约5％至约99％、约10％至约85％或约20％至约80％。任何选择的一种或多种优选稀释剂表现出适用的流动性质和如需要片剂时的可压缩性。
采用超颗粒(extragranular)的微晶纤维素(即，干燥步骤后加至湿颗粒化组合物的微晶纤维素)可用来改善硬度(对于片剂)和/或崩解时间。
特别是针对片剂、胶囊剂或其它固体制剂，本发明组合物任选包含作为赋形剂的一种或多种药学上可接受的崩解剂。适用的崩解剂包括，或单独或组合，淀粉，包括羟基乙酸淀粉钠(例如，PenWest的ExplotabTM)和预胶凝化(pregelatinized)玉米淀粉(例如，NationalTM1551、NationalTM 1550和ColocornTM 1500)、粘土(例如，VeegumTM HV)、纤维素诸如纯化纤维素、微晶纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素和羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠(例如，FMC的Ac-Di-SolTM)、藻酸盐、交联聚乙烯吡咯烷酮和树胶诸如琼脂胶、瓜尔胶、黄原胶、槐豆胶、刺梧桐树胶、果胶和黄蓍胶。
可在制备组合物期间的任何合适步骤，尤其是在颗粒化步骤之前，或在压制之前的润滑步骤期间，加入崩解剂。这类崩解剂，如果存在，共占组合物总重量的约0.2％至约30％、约0.2％至约10％或约0.2％至约5％。
尤其对于片剂制剂，本发明组合物任选包含作为赋形剂的一种或多种药学上可接受的粘合剂或胶粘剂。这类粘合剂和胶粘剂优选赋予被制片的粉末充分的凝聚力，以允许正常的加工操作，诸如筛分、润滑、压制和包装，但仍允许片剂崩解和组合物一经摄取就被吸收。适用的粘合剂和胶粘剂包括，无论是单独或组合的，阿拉伯胶；黄蓍胶；蔗糖；明胶；葡萄糖；淀粉诸如，但不限于，预胶凝淀粉(例如，NationalTM1511和NationalTM 1500)；纤维素，诸如，但不限于，甲基纤维素和羧甲纤维素钠(carmellose sodium)(例如，TyloseTM)；海藻酸和海藻酸盐；硅酸镁铝；PEG；瓜尔胶；多糖酸；膨润土；聚乙烯吡咯烷酮，例如，聚乙烯吡咯烷酮K-15、K-30和K-29/32；聚甲基丙烯酸酯；HPMC；羟丙基纤维素(例如，KlucelTM)；和乙基纤维素(例如，EthocelTM)。这类粘合剂和/或胶粘剂，如果存在，共占组合物总重量的约0.5％至约25％、约0.75％至约15％或约1％至约10％。
本发明组合物任选包含作为赋形剂的一种或多种药学上可接受的湿润剂。可用作本发明组合物中的湿润剂的表面活性剂的非限制性实例包括季铵化合物，例如，苯扎氯铵、苄索氯铵和西吡氯铵，硫代丁二酸二辛钠，聚氧乙烯烷基苯基醚，例如，壬苯醇醚9、壬苯醇醚10和辛苯昔醇9，泊洛沙姆(聚氧乙烯和聚氧丙烯嵌段共聚物)，聚氧乙烯脂肪酸甘油脂和油，例如，聚氧乙烯(8)辛酸/癸酸单-和双甘油脂(例如，Gattefossé的LabrasolTM)、聚氧乙烯(35)蓖麻油和聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油；聚氧乙烯烷基醚，例如，聚氧乙烯(20)十六十八烷基醚，聚氧乙烯脂肪酸酯，例如，聚氧乙烯(40)硬脂酸酯，聚氧乙烯山梨坦酯，例如，聚山梨酯20和聚山梨酯80(例如，ICI的TweenTM 80)，丙二醇脂肪酸酯，例如，丙二醇月桂酸酯(例如，Gattefossé的LauroglycolTM)，月桂基硫酸钠，脂肪酸及其盐，例如，油酸、油酸钠和油酸三乙醇胺、甘油脂肪酸酯，例如，甘油单硬脂酸酯，山梨坦酯，例如，单月桂酸山梨坦、单油酸山梨坦、单棕榈酸山梨坦和单硬脂酸山梨坦、泰洛沙泊，及其混合物。这类湿润剂，如果存在，共占组合物总重量的约0.25％至约15％、约0.4％至约10％或约0.5％至约5％。
本发明组合物任选包含作为赋形剂的一种或多种药学上可接受的润滑剂(包括抗粘合剂和/或助流剂)。适用的润滑剂包括，无论单独或组合的，甘油二十二烷酸酯(glyceryl behapate)(例如，CompritolTM888)；硬脂酸及其盐，包括镁(硬脂酸镁)、硬脂酸钙和硬脂酸钠；氢化植物油(例如，SterotexTM)；胶态硅石；滑石；蜡；硼酸；苯甲酸钠；乙酸钠；富马酸钠；氯化钠；DL-亮氨酸；PEG(例如，CarbowaxTM 4000和CarbowaxTM 6000)；油酸钠；月桂基硫酸钠；和月桂基硫酸镁。这类润滑剂，如果存在，共占组合物总重量的约0.1％至约10％、约0.2％至约8％或约0.25％至约5％。
适用的抗粘合剂包括滑石、玉米淀粉、DL-亮氨酸、月桂基硫酸钠和硬脂酸金属盐。例如，滑石是用来减少制剂粘住设备表面和也减少混合物静电的抗粘合剂或助流剂。一种或多种抗粘合剂，如果存在，占组合物总重量的约0.1％至约10％、约0.25％至约5％或约0.5％至约2％。
助流剂可用来促进固体制剂的粉末流动。适用的助流剂包括胶态二氧化硅、淀粉、滑石、磷酸钙、粉末纤维素和三硅酸镁。特别优选胶态二氧化硅。
本发明组合物可包含一种或多种消泡剂。消泡净是示例的消泡剂。消泡剂，如果存在，占组合物总重量的约0.001％至约5％、约0.001％至约2％或约0.001％至约1％。
用于本发明的示例性抗氧化剂包括，但不限于，丁羟甲苯，丁羟茴醚，焦亚硫酸钾等。一种或多种抗氧化剂，必要时，典型地以约0.01％至约2.5％，例如，约0.01％、约0.05％、约0.1％、约0.5％、约1％、约1.5％、约1.75％、约2％、约2.25％或约2.5％重量/重量的量存在于本发明组合物中。
在各个实施方案中，本发明组合物可包含防腐剂。适用的防腐剂包括，但不限于，苯扎氯铵、羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯或对羟基苯甲酸丙酯和山梨酸或它们的组合。典型地，任选的防腐剂以约0.01％至约0.5％或约0.01％至约2.5％重量/重量的量出现。
在一个实施方案中，本发明组合物任选包含缓冲剂。缓冲剂包括减少pH变化的试剂。用于本发明各实施方案的缓冲剂的示例性类别包括IA族金属的盐，包括，例如，IA族金属的碳酸氢盐、IA族金属的碳酸盐、碱或碱土金属缓冲剂、铝缓冲剂、钙缓冲剂、钠缓冲剂或镁缓冲剂。适用的缓冲剂包括前面提到的任何碳酸盐、磷酸盐、碳酸氢盐、柠檬酸盐、硼酸盐、醋酸盐、邻苯二甲酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐，例如，钠或钾的磷酸盐、柠檬酸盐、硼酸盐、乙酸盐、碳酸氢盐和碳酸盐。
适用的缓冲剂的非限制性实例包括氢氧化铝、氢氧化镁、甘氨酸铝、醋酸钙、碳酸氢钙、硼酸钙、碳酸钙、柠檬酸钙、葡糖酸钙、甘油磷酸钙、氢氧化钙、乳酸钙、邻苯二甲酸钙、磷酸钙、琥珀酸钙、酒石酸钙、磷酸氢钠、磷酸氢二钾、磷酸二钾、磷酸氢钠、琥珀酸二钠、干氢氧化铝凝胶、醋酸镁、铝酸镁、硼酸镁、碳酸氢镁、碳酸镁、柠檬酸镁、葡糖酸镁、氢氧化镁、乳酸镁、偏硅酸铝酸镁(magnesiummetasilicate aluminate)、氧化镁、邻苯二甲酸镁、磷酸镁、硅酸镁、琥珀酸镁、酒石酸镁、醋酸钾、碳酸钾、碳酸氢钾、硼酸钾、柠檬酸钾、偏磷酸钾、邻苯二甲酸钾、磷酸钾、多磷酸钾、焦磷酸钾、琥珀酸钾、酒石酸钾、醋酸钠、碳酸氢钠、硼酸钠、碳酸钠、柠檬酸钠、葡糖酸钠、磷酸氢钠、氢氧化钠、乳酸钠、邻苯二甲酸钠、磷酸钠、多磷酸钠、焦磷酸钠、倍半碳酸钠、琥珀酸钠、酒石酸钠、三聚磷酸钠、合成碳铝镁石(synthetic hydrotalcite)、焦磷酸四钾、焦磷酸四钠、磷酸三钾、磷酸三钠和氨丁三醇(trometarno1)。(部分基于默克索引(MerckIndex)，Merck & Co.Rahway，N.J.(2001)中所提供的清单)。而且，任两种或更多种上述缓冲剂的组合物或混合物可用于本文所述的药用组合物。一种或多种缓冲剂，必要时，以约0.01％至约5％或约0.01％至约3％重量/重量的量存在于本发明组合物中。
在各个实施方案中，本发明组合物可包含增加粘度的一种或多种试剂。增加粘度的示例性试剂包括，但不限于，甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、角叉菜胶、卡波普和/或它们的组合。典型地，一种或多种粘度增加剂，必要时，以约0.1％至约10％或约0.1％至约5％重量/重量的量存在于本发明组合物中。
在各个实施方案中，本发明组合物包含″器官感觉剂(organolepticagent)″以改善组合物的感官特性。本文的术语″器官感觉剂″指能改善本发明组合物的风味或气味或帮助掩盖本发明组合物的令人不快的风味或气味的任何赋形剂。这类试剂包括甜味剂、矫味剂和/或掩味剂(masking agents)。适用的甜味剂和/或矫味剂包括为药用组合物增加甜味或提供香味的任何试剂。任选的器官感觉剂典型地以约0.1mg/ml至约10mg/ml、约0.5mg/ml至5mg/ml或约1mg/ml的量存在于本发明组合物中。
示例的甜味剂或矫味剂包括，但不限于，阿拉伯胶糖浆，茴香脑、茴香油、芳香酏剂、苯甲醛、苯甲醛酏剂(benzaldehyde elixir)、环糊精、藏茴香、藏茴香油、小豆蔻油、小豆蔻子、小豆蔻精、小豆蔻酊剂、樱桃汁、樱桃糖浆、桂皮、桂皮油、桂皮水、柠檬酸、柠檬酸糖浆、丁香油、可可、可可糖浆、芫荽油、右旋糖、圣草、圣草流浸膏、圣草糖浆、芳香剂、乙酸乙酯、乙基香草醛、小茴香油、姜、姜流浸膏、姜油树脂、右旋糖、葡萄糖、糖、麦芽糊精、甘油、甘草、甘草酏剂、甘草浸膏、甘草浸膏纯、甘草流浸膏、甘草糖浆、蜂蜜、异乙醇酏剂、薰衣草油、柠檬油、柠檬酊剂、甘露醇、水杨酸甲酯、肉豆蔻油、苦橙皮酏剂、苦橙皮油、橙花油、橙花水、橙皮油、苦橙皮酊剂、甜橙皮酊剂、橙皮精、橙皮糖浆、薄荷、薄荷油、薄荷精、薄荷水、苯基乙基醇、覆盆子汁、覆盆子糖浆、迷选香油、玫瑰油、浓玫瑰水、糖精、糖精钙、糖精钠、洋菝葜糖浆、洋菝葜、山梨醇溶液、留兰香、留兰香油、蔗糖、三氯蔗糖(sucralose)糖浆、百里香油、塔鲁香脂、塔鲁香脂糖浆、香草、香草酊剂、香草醛、野樱桃糖浆，或它们的组合。
示例的掩味剂包括，但不限于，环糊精、环糊精乳剂、环糊精微粒、环糊精复合物，或它们的组合。
示例的悬浮剂包括，但不限于，山梨醇糖浆、甲基纤维素、葡萄糖/蔗糖糖浆、明胶、羟基乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶和氢化食用脂肪。
示例的乳化剂包括，但不限于，卵磷脂、单油酸山梨坦和阿拉伯胶。非水介质包括，但不限于，食用油、杏仁油、分镏椰子油、油酯、丙二醇和乙基醇。
本领域已知，前述赋形剂可具有多种作用。例如，淀粉可用作填料和崩解剂。以上赋形剂的分类不应在任何方式下解释为限制。
可以任何方式，包括，但不限于，经口、胃肠外、舌下、透皮、直肠、透粘膜、局部、经吸入、经颊内给药，或它们的组合给予本发明组合物。胃肠外给药包括，但不限于，静脉内、动脉内、腹膜内、皮下、肌内、鞘内、关节内、池内和室内。
除了别的因素外，治疗用途所需要的治疗有效量的组合物还随想要的活性的时间长度和要治疗的患者的年龄和病情而变化，并最终由主治医师决定。然而，一般说来，人治疗所用剂量典型地介于每日约0.001mg/kg至约500mg/kg，例如，每日约1μg/kg至约1mg/kg或每日约1μg/kg至约100μg/kg的范围内。对于大多数大哺乳动物而言，总日剂量为约1-100mg，优选约2-80mg。为提供最佳治疗响应，可调整剂量方案。可以单一剂量或作为按适当时间间隔给予的多剂量，例如，作为每日2、3、4次或更多次的分剂量，便利地给予想要的剂量。
示例性地，可给予患者本发明组合物，以提供给患者约1μg/kg至约1mg/kg体重，例如，约1μg/kg、约25μg/kg、约50μg/kg、约75μg/kg、约100μg/kg、约125μg/kg、约150μg/kg、约175μg/kg、约200μg/kg、约225μg/kg、约250μg/kg、约275μg/kg、约300μg/kg、约325μg/kg、约350μg/kg、约375μg/kg、约400μg/kg、约425μg/kg、约450μg/kg、约475μg/kg、约500μg/kg、约525μg/kg、约550μg/kg、约575μg/kg、约600μg/kg、约625μg/kg、约650μg/kg、约675μg/kg、约700μg/kg、约725μg/kg、约750μg/kg、约775μg/kg、约800μg/kg、约825μg/kg、约850μg/kg、约875μg/kg、约900μg/kg、约925μg/kg、约950μg/kg、约975μg/kg或约1mg/kg体重的量的抗雌激素。
在优选实施方案中，根据本发明的组合物以1mg至约200mg的剂量(尽管最佳剂量的确定取决于本领域普通技术人员的水平)包含珠氯米芬。组合物可以约1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg或它们之间的剂量包含珠氯米芬。组合物也可以约71/29、72/28、73/27、74/26、75/25、76/24、77/23、78/22、79/21、80/20、81/19、82/18、83/17、84/16、85/15、86/14、87/13、88/12、89/11、90/10、91/9、92/8、93/7、94/6、95/5、96/4、97/3、98/2、99/1、99.5/0.5或它们之间的比例包含珠氯米芬和恩氯米芬。氯米芬的反式-和顺式-异构体的类似物，诸如描述于前述Ernst等的那些也可用于本发明的实践。
也可长期给予本发明组合物。在这点上，可在至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31或更多天的时期给予组合物。也可在至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或更多个月的给药时期，给予组合物。也可在至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多年的给药时期给予组合物。在给药期间，可每日或周期性地诸如，每隔一天等，给予组合物。
也可间歇性地给予本发明组合物。例如，可在1、2、3、4、5或更多周的给药时间，给予组合物，随后停药一段时间，接着给药1、2、3、4、5或更多周时间，等。
本文所涉及的所有参考文献都通过其全文引用结合于本文。
以下实施例旨在举例说明本发明，而不打算限制本发明的范围，如所附权利要求书所提出的。
实施例1
氯米芬及其异构体对雄性狒狒血清睾酮和胆固醇的影响
连续12天，给予成年雄性狒狒1.5mg/kg Clomid(氯米芬柠檬酸盐)、Enclomid(珠氯米芬)或Zuclomid(恩氯米芬)。所分析的试样是给予测试物之前的第一次处理当天(0天)、处理12天后(12天)和最后处理后的7天(最终或清除)采集的血清。
1.对体重和血清LH、FSH、PRL和睾酮的影响
接受Enclomid的组的总血清睾酮有显著的增加。参见表1。在基线时间段和0天，各组间毫无差别。治疗后7天(清除期)，三组之间也毫无差别。然而，与第6天的Clomid和Zuclomid(分别为p＝0.03和p＝0.00002)相比，和与第12天的Zuclomid(p＝0.047)相比，Enclomid产生更高水平的睾酮。Zuclomid显然没有在任何程度上升高总血清睾酮。如根据它们的变化系数所判断的那样，与接受Enclomid的动物相比，接受Clomid的动物在第6天和更晚些天表现出更易变的总睾酮水平。当我们观察各种影响的时程(图3)时，我们确定，与基线或0天值相比，只有Enclomid在第6和12天显著地和在统计上升高总血清睾酮。而且，在12天和18天(清除)之间，Enclomid处理的中止导致总血清睾酮水平的显著下降。这表明，Enclomid易于被从循环中清除，这与在人中所见的Enclomid代谢清除一致。Enclomid比Clomid本身明显更好和更具一致性，Zuclomid是无效的。
表1-血清睾酮水平(ng/dl)
Figure BPA00001160958700271
血清LH或FSH无变化。总血清睾酮对LH的比例遵照与总血清睾酮相同的图案，表明缺乏依赖性(数据未表明)。在12天的研究期间，体重也完全无变化。在研究期间，接受Enclomid的组的血清催乳素(PRL)下降，表明抗雌激素的作用，它已经被部分描述(Ben-Jonathan和Hnasko，2001)并根据随着男性变老睾酮下降和催乳素增加(Feldman等，2002)的事实预料到。
2.对胆固醇水平的影响
经Enclomid处理趋于降低血清胆固醇和Zuclomid趋于增加同样的参数。初步分析表明，胆固醇水平的变化在统计上不明显，且在正常范围内变化。鉴于所观察到的趋势：两种异构体对胆固醇水平在短时期显示出相反的影响，进行进一步分析。
详细分析表明，Enclomid导致血清胆固醇水平下降8％。相反，用Zuclomid处理导致血清胆固醇水平增加22％。用Clomid处理导致血清胆固醇水平略微增加。考虑到异构体具有，作为选择，雌激素激动剂或拮抗剂活性，Enclomid和Zuclomid对血清胆固醇水平的相反的影响并非没有料想到。这些结果表明，Enclomid可用来治疗高胆固醇水平患者。这些结果还表明，如果长期用来提高睾酮水平，就血清胆固醇而言Enclomid可能比Zuclomid更有利。
3.对临床化学参数的影响
如经ANOVA或经Kruskal-Wallis试验所确认的那样，在研究开始时，对任何试验参数，三组中各参数的平均值没有区别。除了(1)血清钠，整个实验中全部9只狒狒的相关计算出的参数、负离子缺额(anionic gap)都低；(2)血糖；和(3)用Enclomid处理的组的第0天的BUN高之外，全部组的各参数表现出正常值。在治疗的第12天和治疗(清除)后的第7天，除了表明Clomid和Zuclomid的组比Enclomid组的值更低的负离子缺额之外，各组之间的任何参数没有差别。涉及该组狒狒的血清钠和负离子缺额的值似乎异常。
Enclomid和Zuclomid对红细胞群体和Zuclomid对红细胞压积有实质影响。所有化合物在0天或在终点都降低红细胞平均血红蛋白浓度(MCHC)。由于红细胞平均血红蛋白量(MCH)无变化而红细胞平均容量(MCV)增加，可预见MCHC下降。尽管预期睾酮会提高红细胞压积，但只有不增加总血清睾酮的Zuclomid处理显示出统计学差异。明显地，应就其红细胞计数的特征，监测采用Zuclomid进行临床试验的男性。预测Enclomid的影响更小。
12天Enclomid处理似乎对血小板有明显的影响，尽管实测值仍处于正常范围内。这里要考虑的一件事情是雄性和雌性狒狒之间在血小板计数上的两性异形(雄性的279对雌性的348)。这可能缘于激素。既然Enclomid组表现出升高的睾酮，该组的血小板计数的下降就可能继发于睾酮的变化。而且，用Enclomid处理使血小板计数从该组正常范围的高端的0天的水平趋于其正常的雄性水平。Enclomid并不必然地预示对血小板的有害影响。
氯米芬柠檬酸盐、Enclomid和Zuclomid都影响白细胞(WBC)群体，最引人注目的是Enclomid升高淋巴细胞和嗜酸性细胞计数。该影响并非如它们显现的那样简单。Enclomid似乎对降低粒细胞在血液中的百分比有强烈影响。在7天清除期后当该值被降至低于正常范围时，该影响非常强烈(该时程可反映影响WBC数变化需要较长的时间)。就白细胞数而言，狒狒没有多少两性异形，因此，该影响更可能缘于化合物本身而不是睾酮的变化。然而，当我们关注采用WBC计数计算出的粒细胞数时，我们发现缘于任何化合物的粒细胞计数没有区别。同时，最有趣的是淋巴细胞表现。淋巴细胞计数和在总数中的百分比都随Enclomid处理而增加。但淋巴细胞百分比的平均值保持在正常范围内，考虑到WBC计数增加的趋势，采用Enclomid的净效果是增加了淋巴细胞数。嗜酸性细胞结果是类似的。明确涉及到治疗患有低淋巴细胞的男性，诸如HIV阳性的男性。基于该结果，既然Enclomid不可能降低淋巴细胞，其在AIDS男性人群中的用途的就可成为事实。由于疾病的消耗作用，这些个体往往用预定升高睾酮的药物进行治疗。对旨在用于已经受其疾病危害的HIV阳性男性的任何药物，低的肝和肾毒性和对胆固醇和脂质的有益的作用也是极为有益的贡献。
Clomid或Zuclomid对血糖的提高在正常范围内。在Enclomid的情况下，其中的平均血糖值在0天高，经处理而并无增加。不存在Enclomid会对血糖有不利影响的证据。
如经酶AST和ALT所判断的那样，对肝功能显然没有明确的不利影响。这些值的趋势随治疗而下降。血清中酶水平的增加会表示肝受损。尽管整个治疗期间的区别不具统计学上的意义，但在Clomid组研究结束时，ALT/SGPT超出范围低限。Enclomid和Zuclomid带来的变化在正常范围内。妊娠期AST下降；因此雌激素激动剂诸如Zuclomid在降低最低限度的AST水平方面的作用是合理的。碱性磷酸酶(ALP)也发现于肝中并在一些疾病状态中升高。ALP下降进一步反驳会造成肝损伤的说法。也是肝产物的血清白蛋白无变化。在延长的时间段强烈抑制血清白蛋白可有助于人释放血清甾体激素水平，尽管性激素结合球蛋白起更重要的作用。作为底线，根据试验参数，完全没有化合物会涉及到肝损伤。
成骨细胞活性和骨疾病伴随着高血清ALP值。Zuclomid处理后ALP没有升高，Enclomid处理后其值下降。这些趋势预示着与Zuclomid相比采用Enclomid更具良性结果。
对Clomid和Enclomid组的研究期间尽管BUN和BUN/肌酸酐发生变化，但肌酸酐没有明显变化不支持肾功能障碍。肾小球滤过能力的损失会导致BUN增加。由于营养不好(受控环境中不可能)或高液体摄取(推测伴有水肿)，人会出现下降的BUN。而且，无论0天和12天之间Enclomid带来总血清睾酮增加，各血清肌酸酐值之间仍无差别，说明经这个短时间间隔肌肉质量增加的说法不能成立。
整个研究过程中，所有动物的血清钠水平都低于参照值。对于Clomid和Zuclomid组，在第12天的血清二氧化碳高于参照值。整个研究期间，所有动物的血清负离子缺额(anion gap)更低，与钠结果相当。Enclomid使该参数升向正常值。试验动物在整个处理期间所检测到的电解质不平衡仍令人费解，但BUN结果暗示，可能是相同液体紊乱现象的一部分。
前述结果表明，在提高总血清睾酮上，Enclomid比Clomid或Zuclomid更有效。Zuclomid明显无效，该缺陷限制Clomid对性腺机能减退症的应用，特别是由于随着时间的过去，考虑到它的更长的半衰期，Clomid的Zuclomid组分在循环中占优势。
当与Zuclomid和，常常，甚至是Clomid相比时，Enclomid似乎在所有方面更加有利。当给出这样的考虑，即Enclomid降低胆固醇和肝酶的趋势与Zuclomid升高相同参数的趋势相反时，这尤其正确。Enclomid升高淋巴细胞计数的令人意外的趋势可用于患AIDS的男性，如果它可显示淋巴细胞的CD4+亚群没有降低甚或提高的话。
实施例2
通过给予珠氯米芬和大于71/29比率的珠氯米芬和恩氯米芬混合物治疗男性空腹血糖受损的方法
在自男性患者取出血样和测量空腹血糖水平后，男性患者经受持续8-12个小时的彻夜禁食。
空腹血糖水平介于110-125mg/dl的男性患者每日给予1.5mg/kg剂量的氯米芬，其中珠氯米芬对恩氯米芬的比例大于71/29。定期监测空腹血糖水平，以便可调节剂量和用药次数，实现患者有疗效的空腹血糖水平。
实施例3
通过给予珠氯米芬和大于71/29比例的珠氯米芬和恩氯米芬的混合物治疗男性胰岛素抵抗的方法
采用，例如Defronzo等，Am.J.Physiol.237：E214-E223(1979)中所描述的高胰岛素-正常葡萄糖钳夹试验和/或如在Matthews等，Diabetologia.28：412-419(1985)中所描述的针对胰岛素抵抗的内环境稳定模型评估(HOMA-IR)，评价男性患者的胰岛素敏感性。
每日给予患胰岛素抵抗的男性患者1.5mg/kg剂量的氯米芬，其中珠氯米芬对恩氯米芬的比例大于71/29。定期监测胰岛素敏感性，以便可调节剂量和用药次数，实现患者的胰岛素敏感性的有疗效的增加。
实施例4
AndroxalTM与睾酮凝胶剂
Figure BPA00001160958700311
的比较
在新泽西的Hackensack的高级生物研究公司(ABR)临床研究中心，进行安慰剂对照挑战研究，以对性腺机能减退的男性口服AndroxalTM(珠氯米芬)与睾酮凝胶剂
Figure BPA00001160958700312
进行比较。睾酮凝胶剂
Figure BPA00001160958700313
(Solvay Pharmaceuticals，Inc.)由给予透皮基质中的外源睾酮的乳霜组成。
研究招募62位睾酮水平低于300ng/dl(正常298-1034nng/dl)的性腺机能减退男性，他们被随机分成6组，三种剂量的AndroxalTM(12.5mg、25mg和50mg)、安慰剂和高和低剂量的睾酮凝胶剂各AndroxalTM和安慰剂组(placebo arms)中的一半的男性随机进入各小组(cohorts)，在第1和14天经历会诊(in-clinic sessions)，以确定AndroxalTM的药动学参数及睾酮的周期性变化。按双盲方式给予安慰剂和AndroxalTM剂量。以非盲方式(open label fashion)给予睾酮凝胶剂霜剂。一半睾酮凝胶剂
Figure BPA00001160958700323
患者类似于本研究中的其它患者经历会诊(in-clinic sessions)。在两周药物暴露后，随访患者7-10天，确定它们的睾酮水平情况。与安慰剂不同，在AndroxalTM或睾酮凝胶剂
Figure BPA00001160958700324
研究组中未有明显的所述副作用。
1.对睾酮水平的影响
AndroxalTM或睾酮凝胶剂
Figure BPA00001160958700325
的所有剂量都对来自基线睾酮水平的睾酮产生有统计学意义的变化(图5)。低、中和高剂量的AndroxalTM分别达到169、247和294ng/dl的平均增加，而睾酮凝胶剂
Figure BPA00001160958700326
5G的那些，最低许可剂量和睾酮凝胶剂
Figure BPA00001160958700327
10G，最高许可剂量，所产生的自基线的变化是212和363ng/dl。用AndroxalTM所实现的这些变化的这些值在统计学上无从区别。不能显示AndroxalTM和睾酮凝胶剂
Figure BPA00001160958700328
之间的区别似乎源于采用睾酮凝胶剂时所发现的极其易变的结果。例如，50剂量的AndroxalTM15天后升高平均总睾酮至589±172ng/dl，变异系数(CV)为29％并类似于安慰剂组(36％)。另一方面，睾酮凝胶剂
Figure BPA000011609587003210
5G和10G产生平均总睾酮值473±289ng/dl和608±323ng/dl、CV分别为61％和53％。
在14天的AndroxalTM治疗后，所有剂量都与类似于安慰剂组的每日总睾酮图，即早晨峰、中午谷和晚上升高有关。不囿于理论，这种图形可能源于AndroxalTM的作用方式，这种作用似乎如下所示的那样，经对下丘脑-脑垂体轴的作用而介导。男性的睾酮凝胶剂
Figure BPA00001160958700331
的每日的图形几乎是平的。然而，睾酮凝胶剂
Figure BPA00001160958700332
的总睾酮尖峰涉及剂量并往往超出正常的高水平1,034ng/dl。对于睾酮凝胶剂
Figure BPA00001160958700333
10G，某些个体能达到超过2500ng/dl总睾酮的峰水平。
令人感兴趣的是，在用AndroxalTM治疗后，随访期间(即，中断每日口服治疗后的7-10天)的血清总睾酮水平出乎意料地保持高水平。另外，与高剂量的睾酮凝胶剂
Figure BPA00001160958700334
1％，最高剂量AndroxalTM下的血清总睾酮水平显著更高(p＝0.017，t-试验)相比。
2.对LH和FSH水平的影响
用AndroxalTM治疗性腺机能减退的男性患者对LH的血清水平产生有统计学意义的显著增加(图6)。如就总血清睾酮的情况而言，在随访期间(即，中断每日口服治疗后的7-10天)血清LH水平有意外的持续，其中对三种剂量的AndroxalTM这些水平维持高位。相比之下，用睾酮凝胶剂
Figure BPA00001160958700335
治疗最初降低LH，中断后，明显向治疗前的水平反弹。
用AndroxalTM治疗性腺机能减退的男性患者还对FSH的血清水平产生有统计学意义的增加(图7)。增加的FSH图形类似于在LH情况下所见到的，即，所有剂量的AndroxalTM都提高在随访期间保持高位的血清FSH，而睾酮凝胶剂抑制血清FSH水平，中断治疗使血清FSH向更类似于治疗前的水平浓度反弹。
3.对其它临床化学参数的影响
还测量对血清二羟基睾酮(DHT)水平的影响。使用AndroxalTM的男性经历到其DHT向总睾酮的有利迁移。例如，与安慰剂组的比率为1.07相比，用50mg剂量AndroxalTM的男性体验的DHT/TT比率为0.83。相比之下，任一睾酮凝胶剂
Figure BPA00001160958700337
组的DHT/TT比都＞1.5。该结果表明，使用睾酮凝胶剂
Figure BPA00001160958700338
的男性DHT的增加都快过总睾酮。因此，相对于睾酮，用睾酮凝胶剂
Figure BPA00001160958700339
治疗的男性的正常水平的DHT被扰乱。
临床化学参数的结果也出乎意料地表明，使用AndroxalTM的男性体验到甘油三酯的非剂量依赖的降低。治疗两周后，甘油三酯降低平均达到19.1％的下降。这比安慰剂组减少5.9％，分别比睾酮凝胶剂
Figure BPA00001160958700341
5G和10G增加0.3％和22％。
4.讨论
基于该研究，我们推断出AndroxalTM作为可能的疗法的许多潜在的优点。AndroxalTM似乎以高度一致的方式使总睾酮升至正常范围，而血清睾酮无异常高的尖峰。另外，用珠氯米芬治疗患有继发性性腺机能减退症的男性提供了一种新的途径，它能潜在地补偿外源疗法，诸如睾酮凝胶剂
Figure BPA00001160958700342
的一种主要副作用。外源疗法提供负反馈，从而停止生成FSH和LH。FSH是重要的生殖激素并在男性中刺激精子形成。长期暴露于外源性睾酮，作为其对FSH生成影响的结果，造成精子合成的减少，产生因精子数少引起的短暂性不育的可能性，从而导致睾丸收缩，既然睾丸的体积涉及到生精小管内的精子形成水平。FSH水平的增加也表明，AndroxalTM可用来治疗男性不育，包括性腺机能减退的男性。而且，AndroxalTM对血清睾酮、FSH和LH水平的持续的作用表明，可按不同的剂量或时序安排给予AndroxalTM，或许允许甚至非每日或偶然性地治疗。
实施例5
珠氯米芬对空腹血糖水平的影响
进行安慰剂对照研究，确定口服AndroxalTM(珠氯米芬)和睾酮凝胶剂
Figure BPA00001160958700343
对血糖水平的影响。睾酮凝胶剂
Figure BPA00001160958700344
(Solvay Pharmaceuticals，Inc.)由给予透皮基质中的外源性睾酮的乳霜组成。
研究招募具有宽范围的身体质量指数(BMI)的性腺机能减退男性(睾酮低于300ng/dl)。患者被随机分为3个不同的组，50mg剂量AndroxalTM、安慰剂和高剂量睾酮凝胶剂
Figure BPA00001160958700345
按双盲方式给予安慰剂和AndroxalTM剂量。以非盲方式给予睾酮凝胶剂
Figure BPA00001160958700346
霜剂。在治疗前(基线)立即和在研究期间定期监测患者的空腹血糖水平。不同于安慰剂，在AndroxalTM或睾酮凝胶剂
Figure BPA00001160958700347
研究组中无明显的副作用。
图8描述各治疗组的基础血糖水平。按照根据BMI的曲线，区分各治疗组的患者。深色柱表示BMI＞26的各治疗组中的患者的基础血糖(EP300)。浅色柱表示BMI＜27的各治疗组中的患者的基础血糖。如可从图8看出的那样，在全部治疗组中，相对于BMI＜27的患者，BMI＞26的患者的基础血糖显著升高。
图9描述Androxal治疗组的血糖自基线的变化。按根据BMI的图区分患者。深色柱描述BMI＞26的患者的血糖自基线的变化(EP300)。浅色柱描述BMI＜27的患者的血糖自基线的变化。如从图9中可看出的那样，在整个治疗期间，用Androxal治疗有效降低BMI＞26的患者的血糖水平，于3和4.5个月期间观察到降低将近24mg/dl。
图10描述BMI＞26的患者的睾酮凝胶剂
Figure BPA00001160958700351
和安慰剂治疗组血糖自基线的变化(EP300)。深色柱描述安慰剂组患者的血糖自基线的变化。浅色柱描述睾酮凝胶剂
Figure BPA00001160958700352
治疗组患者的血糖自基线的变化。如自图10可看出的那样，睾酮凝胶剂
Figure BPA00001160958700353
或安慰剂治疗组的BMI＞26患者未观察到血糖与基线的显著变化。
这些数据表明，AndroxalTM令人惊讶地有效降低已经发展代谢综合征的低-中或正常以下睾酮的患者的空腹血糖水平(并伴随着胰岛素抵抗)，并表现出AndroxalTM在治疗代谢综合征和与之相关的病症诸如升高的血糖水平、升高的甘油三酯水平、升高的胆固醇水平、胰岛素抵抗、高血压和肥胖症方面的功效。相比之下，给予外源性睾酮对降低已经发展代谢综合征的低-正常或正常以下睾酮的患者的葡萄糖水平是无效的。

Claims (28)

1.一种治疗代谢综合征的症状的方法，其包括给予有需要的患者有效量的包含抗雌激素的组合物。
2.权利要求1的方法，其中的组合物包含0％至约29％w/w的恩氯米芬和约100％至约71％的珠氯米芬或其类似物。
3.权利要求2的方法，其中的组合物基本由珠氯米芬或其类似物组成。
4.权利要求3的方法，其中的症状选自升高的血糖水平、升高的甘油三酯水平、升高的胆固醇水平、胰岛素抵抗、高血压、腹部肥胖、血栓前状态或促炎症状态。
5.权利要求4的方法，其中的珠氯米芬的剂量为约12.5至约50mg。
6.权利要求5的方法，其中的剂量为12.5、25或50mg。
7.权利要求1的方法，其中所述患者的睾酮水平低于300ng/dl。
8.一种治疗患者受损的空腹血糖的方法，其包括给予有需要的患者有效量的包含抗雌激素的组合物。
9.权利要求8的方法，其中的组合物包含0％至约29％w/w的恩氯米芬和约100％至约71％珠氯米芬或其类似物。
10.权利要求9的方法，其中的组合物基本由珠氯米芬或其类似物组成。
11.权利要求8的方法，其中所述患者在所述给药前的空腹血糖水平介于110mg/dl-125mg/dl之间。
12.权利要求8的方法，其中所述给药使所述患者的空腹血糖水平降低至110mg/dl以下。
13.权利要求12的方法，其中的珠氯米芬的剂量为约12.5至约50mg。
14.权利要求13的方法，其中的剂量为12.5、25或50mg。
15.权利要求8的方法，其中所述患者的睾酮水平低于300ng/dl。
16.一种治疗代谢综合征的方法，其包括给予有需要的患者有效量的包含抗雌激素的组合物。
17.权利要求16的方法，其中包含0％至约29％w/w的恩氯米芬和约100％至约71％珠氯米芬或其类似物。
18.权利要求17的方法，其中的组合物基本由珠氯米芬或其类似物组成。
19.权利要求18的方法，其中的珠氯米芬的剂量为约12.5至约50mg。
20.权利要求19的方法，其中的剂量为12.5、25或50mg。
21.权利要求20的方法，其中的治疗降低患者的血糖浓度。
22.权利要求18的方法，其中的治疗增加患者的胰岛素敏感性。
23.权利要求18的方法，其中的治疗降低患者的血甘油三酯浓度。
24.一种降低患继发性或自发性促性腺素不足性性腺机能减退的患者的空腹血糖水平的方法，其包括给予所述患者有效量的包含抗雌激素的组合物。
25.权利要求24的方法，其中的组合物包含0％至约29％w/w的恩氯米芬和约100％至约71％的珠氯米芬或其类似物。
26.权利要求25的方法，其中的组合物基本由珠氯米芬或其类似物组成。
27.权利要求25的方法，其中所述患者在所述给药前的空腹血糖水平介于125-140mg/dl之间。
28.权利要求25的方法，其中所述治疗使所述患者的空腹血糖水平降低至低于约110mg/dl。
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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2453337C (en) 2001-07-09 2012-08-28 Zonagen, Inc. Methods and materials for the treatment of testosterone deficiency in men
US7737185B2 (en) 2001-07-09 2010-06-15 Repros Therapeutics Inc. Methods and compositions with trans-clomiphene
RU2413508C2 (ru) 2005-03-22 2011-03-10 Репрос Терапьютикс Инк. Режимы дозирования транс-кломифена
ME00996B (me) 2007-10-16 2012-10-20 Repros Therapeutics Inc Trans-klomifen za liječenje metaboličkog sindroma
TWI458478B (zh) * 2008-11-07 2014-11-01 Repros Therapeutics Inc 用於代謝症候群與第２型糖尿病的反式氯米芬
CN103221052A (zh) 2010-09-16 2013-07-24 施摩达生物技术有限公司 氟维司群组合物及使用方法
UA113291C2 (xx) 2011-08-04 2017-01-10 Метаболіти транскломіфену і їх застосування
CA2865234A1 (en) * 2012-02-29 2013-09-06 Repros Therapeutics Inc. Combination therapy for treating androgen deficiency
IN2015DN01698A (zh) 2012-08-21 2015-07-03 Repros Therapeutics Inc
JP2015535283A (ja) 2012-11-02 2015-12-10 レプロス セラピューティクス インコーポレイティド 癌療法における使用のためのトランス−クロミフェン
US20160051495A1 (en) * 2014-08-20 2016-02-25 Professional Compounding Centers Of America Oral Transmucosal Compositions including C-SERMs for Low Testosterone Levels in Men
US20160051565A1 (en) * 2014-08-20 2016-02-25 Professional Compounding Centers Of America (Pcca) Transdermal Pharmaceutical Compositions Including Testosterone and an Aromatase Inhibitor
WO2016089904A1 (en) * 2014-12-02 2016-06-09 Repros Therapeutics Inc. Trans-clomiphene and its analogues as agents for treating or preventing filovirus diseases
EP3167870B1 (en) * 2015-11-16 2024-01-03 Capsugel Belgium NV Tamperproof oral dosage form
EP3167869A1 (en) * 2015-11-16 2017-05-17 Capsugel Belgium NV Tamperproof oral dosage form
RU2611936C1 (ru) * 2016-02-16 2017-03-01 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии и регенеративной медицины имени Е.Д. Гольдберга" Способ моделирования гипогонадизма, вызванного метаболическими нарушениями
JP2019506425A (ja) * 2016-02-25 2019-03-07 アスペン パーク ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド クロミフェン異性体の経口剤形および続発性性腺機能低下症を治療するために経口剤形を使用する方法

Family Cites Families (105)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2464203A (en) 1943-05-21 1949-03-15 Boots Pure Drug Co Ltd Manufacture of dienoestrol
US2465505A (en) 1944-12-05 1949-03-29 Hoffmann La Roche Process for the manufacture of 3, 4-di-(p-hydroxy-phenyl)-hexadiene-2, 4
US2914562A (en) 1957-08-06 1959-11-24 Wm S Merrell Co Amine derivatives of triphenylethanol
BE637389A (zh) 1962-09-13
US3822287A (en) 1969-04-17 1974-07-02 Rexall Drug Chemical Process for preparation of substituted 3,4-(diphenyl)chromans
US4230862A (en) 1975-10-28 1980-10-28 Eli Lilly And Company Antifertility compounds
US4133814A (en) 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
US4061733A (en) 1976-10-15 1977-12-06 Narayan Vishwanath Gunjikar Veterinary compositions for inducing estrus in animals and method
DE2658307C2 (de) 1976-12-22 1979-03-15 Klinge Pharma Gmbh & Co, 8000 Muenchen Di-O'-hydroxyphenyD-alkanverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP0002097B1 (en) 1977-08-22 1981-08-05 Imperial Chemical Industries Plc Triphenylalkene derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3046719C2 (de) 1980-12-11 1983-02-17 Klinge Pharma GmbH, 8000 München 1,1,2-Triphenyl-but-1-en-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
US4418068A (en) 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
FR2521565B1 (fr) 1982-02-17 1985-07-05 Dior Sa Parfums Christian Melange pulverulent de constituants lipidiques et de constituants hydrophobes, procede pour le preparer, phases lamellaires lipidiques hydratees et procede de fabrication, compositions pharmaceutiques ou cosmetiques comportant des phases lamellaires lipidiques hydratees
GB2126576B (en) 1982-06-25 1985-06-19 Farmos Group Limited Alkane and alkene derivatives
US5491173A (en) 1982-06-25 1996-02-13 Orion-Yhtyma Oy Tri-phenyl alkene derivatives and their preparation and use
FR2534487B1 (fr) 1982-10-15 1988-06-10 Dior Christian Parfums Procede d'homogeneisation de dispersions de phases lamellaires lipidiques hydratees, et suspensions obtenues par ce procede
GB8327256D0 (en) 1983-10-12 1983-11-16 Ici Plc Steroid derivatives
IE58417B1 (en) 1984-04-27 1993-09-22 Ici Plc Chemical derivatives
US4729999A (en) 1984-10-12 1988-03-08 Bcm Technologies Antiestrogen therapy for symptoms of estrogen deficiency
DE3660489D1 (en) 1985-06-08 1988-09-15 Asta Pharma Ag Derivatives of 1,1,2,2-tetramethyl-1,2-bis(2-fluoro-4-hydroxyphenyl) ethane
GB8517360D0 (en) 1985-07-09 1985-08-14 Erba Farmitalia Substituted androsta-1,4-diene-3,17-diones
US5352795A (en) 1986-03-07 1994-10-04 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
GB2196003A (en) 1986-09-11 1988-04-20 Nat Res Dev Iodo-and bromo-tamoxifen derivatives
US4820736A (en) 1987-03-20 1989-04-11 Yale University Use of clomiphene to predict fertility in a human female
GB8714013D0 (en) 1987-06-16 1987-07-22 Ici Plc (substituted-aralkyl)heterocyclic compounds
US5077211A (en) 1988-07-06 1991-12-31 Applied Genetics, Inc. Purification and administration of dna repair enzymes
US5395842A (en) 1988-10-31 1995-03-07 Endorecherche Inc. Anti-estrogenic compounds and compositions
GB8926171D0 (en) 1989-11-20 1990-01-10 Applied Research Systems Treatment of infertility
JPH04312522A (ja) 1991-04-08 1992-11-04 Yoshiaki Kawashima 徐放性錠剤の製造方法
US6060503A (en) 1991-12-02 2000-05-09 Endorecherche, Inc. Benzopyran-containing compounds and method for their use
US5681585A (en) 1991-12-24 1997-10-28 Euro-Celtique, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5496844A (en) 1992-05-08 1996-03-05 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Indole derivatives
TW366342B (en) 1992-07-28 1999-08-11 Lilly Co Eli The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss
US5776923A (en) 1993-01-19 1998-07-07 Endorecherche, Inc. Method of treating or preventing osteoporosis by adminstering dehydropiandrosterone
US6756388B1 (en) 1993-10-12 2004-06-29 Pfizer Inc. Benzothiophenes and related compounds as estrogen agonists
GB9326332D0 (en) 1993-12-23 1994-02-23 Karo Bio Indole derivatives
GB9405304D0 (en) 1994-03-16 1994-04-27 Scherer Ltd R P Delivery systems for hydrophobic drugs
JP2964871B2 (ja) 1994-04-20 1999-10-18 ノーリツ鋼機株式会社 ネガマスク装置
US5681835A (en) 1994-04-25 1997-10-28 Glaxo Wellcome Inc. Non-steroidal ligands for the estrogen receptor
AU2638795A (en) 1994-06-17 1996-01-15 University Of Nebraska Board Of Regents In situ gel-forming delivery vehicle for bio-affecting substances, and method of use
DE4426625A1 (de) 1994-07-27 1996-03-14 Schering Ag 2-Phenylindole, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
DE4435368A1 (de) 1994-09-22 1996-03-28 Schering Ag Verwendung von Aromatasehemmern zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines relativen Androgenmangels beim Mann
US5552412A (en) 1995-01-09 1996-09-03 Pfizer Inc 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis
CA2228610C (en) 1995-08-17 2008-06-03 Heidi Rolfes Controlled release products
US5883118A (en) 1996-01-11 1999-03-16 Nova Nordisk A/S Prostatic carcinoma
US5726202A (en) 1996-01-11 1998-03-10 Novo Nordisk A/S Benign prostatic hypertrophy
KR19990077157A (ko) 1996-01-11 1999-10-25 한센 핀 베네드, 안네 제헤르 유방암의 치료 또는 예방을 위한 약학적 조성물의 제조를 위한센트크로만의 l－거울상이성질체의 사용
AU1367297A (en) 1996-01-11 1997-08-01 Novo Nordisk A/S Use of 3,4-diphenyl chromans for the manufacture of a pharmaceutical comp osition for the treatment or prophylaxis of menopausal symptoms
US5773031A (en) 1996-02-27 1998-06-30 L. Perrigo Company Acetaminophen sustained-release formulation
IL120262A (en) 1996-02-28 2001-01-28 Pfizer Droloxifene and derivatives thereof for use in increasing serum testosterone levels
US5998402A (en) 1996-04-19 1999-12-07 American Home Products Corporation 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indoles as estrogenic agents
US5880137A (en) 1996-04-19 1999-03-09 American Home Products Corporation 2-phenyl-1- 4-(amino-1-yl-alk-1-ynyl)-benzyl!-1H-indol-5-ols as estrogenic agents
US5985910A (en) 1996-04-19 1999-11-16 American Home Products Corporation 3- [4- (2- Phenyl-Indole-1-ylmethyl) Phenyl]- Acrylamides as estrogenic agents
US5780497A (en) 1996-04-19 1998-07-14 American Home Products Corporation 2-phenyl-1- 4-(amino-1-yl-alk-1-ynyl)-benzyl!-1H-indol-5-ols as estrogenic agents
DE19635525A1 (de) 1996-08-20 1998-02-26 Schering Ag 7alpha-(xi-Aminoalkyl)-estratriene, Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese 7alpha(xi-Aminoalkyl-estratriene enthalten sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
AU744156B2 (en) 1996-10-28 2002-02-14 General Mills Inc. Embedding and encapsulation of controlled release particles
HUP0001256A3 (en) 1997-04-03 2002-12-28 Univ Johns Hopkins Med Biodegradable terephthalate polyester-poly(phosphate) polymers, compositions, method for making the same and using them
ZA982877B (en) 1997-04-09 1999-10-04 Lilly Co Eli Treatment of central nervous system disorders with selective estrogen receptor modulators.
ZA982818B (en) 1997-04-09 1999-10-04 Lilly Co Eli Prevention of breast cancer using selective estrogen receptor modulators.
ZA982819B (en) 1997-04-09 1999-10-04 Lilly Co Eli Treatment or prophylaxis of prostatic cancer and benign prostatic hyperplasia with selective estrogn receptor modulators.
US6653297B1 (en) 1997-07-03 2003-11-25 Medical College Of Hampton Roads Control of selective estrogen receptor modulators
ES2239793T3 (es) 1997-08-07 2005-10-01 Eli Lilly And Company Compuestos de 1-(4-(alcoxi sustituido)bencil)naftaleno con actividad inhibidora de estrogenos.
US6342250B1 (en) 1997-09-25 2002-01-29 Gel-Del Technologies, Inc. Drug delivery devices comprising biodegradable protein for the controlled release of pharmacologically active agents and method of making the drug delivery devices
PE20000129A1 (es) 1997-12-23 2000-03-11 Schering Ag 11 beta-halogeno-estratrienos sustituidos en 7 alfa, asi como el procedimiento para elaborar preparados farmaceuticos que contienen tales 11 beta-halogeno-estratrienos sustituidos en 7 alfa
US6548491B2 (en) 1997-12-24 2003-04-15 Sri International Anti-estrogenic steroids, and associated pharmaceutical compositions and methods of use
US6054446A (en) 1997-12-24 2000-04-25 Sri International Anti-estrogenic steroids, and associated pharmaceutical compositions and methods of use
US6413533B1 (en) 1998-05-07 2002-07-02 The University Of Tennessee Research Corporation Method for chemoprevention of prostate cancer
US6069153A (en) 1998-05-12 2000-05-30 American Home Products Corporation Indenoindoles and benzocarbazoles as estrogenic agents
TR200100309T2 (tr) 1998-07-30 2001-05-21 Stoller Enterprises, Inc Bitkilerin salisilik asit ve organik aminler ile muamelesi.
US6262098B1 (en) 1998-08-07 2001-07-17 Chiron Corporation Estrogen receptor modulators
WO2000007996A2 (en) 1998-08-07 2000-02-17 Chiron Corporation Pyrazoles as estrogen receptor modulators
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
MXPA01012769A (es) 1999-06-11 2003-06-24 Watson Pharmaceuticals Inc Administracion de esteroides androgenicos no orales para mujeres.
AU6132700A (en) 1999-09-30 2001-04-05 Chienna B.V. Polymers loaded with bioactive agents
US6258802B1 (en) 1999-10-06 2001-07-10 Medical College Of Hampton Roads Corticoid therapy
TW593256B (en) 1999-11-16 2004-06-21 Hormos Medical Oy Ltd Triphenylalkene derivatives and their use as selective estrogen receptor modulators
US20020004065A1 (en) 2000-01-20 2002-01-10 David Kanios Compositions and methods to effect the release profile in the transdermal administration of active agents
US6340774B1 (en) 2000-01-31 2002-01-22 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Non-steroidal estrogen-receptor antagonists
DE10013782A1 (de) 2000-03-15 2001-10-18 Schering Ag 4-Fluoralkyl-2H-benzopyrane mit antiestrogener Wirksamkeit, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese enthalten sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
US7067557B2 (en) * 2000-05-26 2006-06-27 Harry Fisch Methods of treating androgen deficiency in men using selective antiestrogens
US6391920B1 (en) 2000-05-26 2002-05-21 Harry Fisch Methods of treating androgen deficiency in men using selective antiestrogens
US7041839B2 (en) 2000-06-22 2006-05-09 Northeastern University Steroidal antiestrogens and antiandrogens and uses thereof
US6511986B2 (en) 2000-08-11 2003-01-28 Wyeth Method of treating estrogen receptor positive carcinoma
US6503894B1 (en) 2000-08-30 2003-01-07 Unimed Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism
US6750213B2 (en) 2000-10-19 2004-06-15 Merck & Co., Inc. Estrogen receptor modulators
US6743448B2 (en) 2000-12-11 2004-06-01 Abraham H. Kryger Topical testosterone formulations and associated methods
US6599921B2 (en) 2001-02-22 2003-07-29 Nanodesign, Inc. Non-steroidal estrogen receptor ligands
US7173064B2 (en) 2001-07-09 2007-02-06 Repros Therapeutics Inc. Methods and compositions with trans-clomiphene for treating wasting and lipodystrophy
CA2453337C (en) 2001-07-09 2012-08-28 Zonagen, Inc. Methods and materials for the treatment of testosterone deficiency in men
US6645974B2 (en) 2001-07-31 2003-11-11 Merck & Co., Inc. Androgen receptor modulators and methods for use thereof
HUP0500573A2 (hu) 2001-08-11 2005-11-28 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Trifenil-etilén származékok, mint szelektív ösztrogén receptor modulátorok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
CA2456150A1 (en) 2001-08-13 2003-02-27 Merck & Co., Inc. Selective estrogen receptor modulators
CA2459943A1 (en) 2001-09-21 2003-04-03 Merck & Co., Inc. Androstanes as androgen receptor modulators
US20060269611A1 (en) 2001-11-29 2006-11-30 Steiner Mitchell S Prevention and treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis
US7105679B2 (en) 2001-12-19 2006-09-12 Kanojia Ramesh M Heteroatom containing tetracyclic derivatives as selective estrogen receptor modulators
PT1501819E (pt) 2002-04-24 2010-11-11 Merck Sharp & Dohme Moduladores dos receptores de estrogéneo
EP1776098A1 (en) * 2004-07-14 2007-04-25 Repros Therapeutics Inc. Trans-clomiphene for the treatment of benign prostate hypertrophy, prostate cancer, hypogonadism, elevated triglycerides and high cholesterol
AR051597A1 (es) 2004-11-01 2007-01-24 Merck & Co Inc Moduladores de los receptores de estrogeno
CN101115477A (zh) * 2005-02-04 2008-01-30 雷普罗斯治疗公司 用反式氯米芬治疗男性不育症的方法和物质
CA2597247A1 (en) 2005-02-11 2006-08-17 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic combination of a vegf antagonist (vegf trap) and an anti-hypertensive agent
RU2413508C2 (ru) 2005-03-22 2011-03-10 Репрос Терапьютикс Инк. Режимы дозирования транс-кломифена
EP1909835A4 (en) 2005-08-05 2008-09-03 Repros Therapeutics Inc METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING FEMALE BARRENESS WITH CLOMIPHENS
EP1829534A1 (en) * 2006-03-02 2007-09-05 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Use of compounds binding to the sigma receptor for the treatment of metabolic syndrome
ME00996B (me) 2007-10-16 2012-10-20 Repros Therapeutics Inc Trans-klomifen za liječenje metaboličkog sindroma

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