EA022760B1 - Применение транс-кломифена для предотвращения или лечения диабета 2 типа у мужчин - Google Patents

Abstract

Настоящее изобретение относится к применению композиции, состоящей, по существу, из транс-кломифена или его соли для изготовления лекарственного средства для предотвращения или лечения диабета 2 типа у мужчин, причем мужчиной является мужчина со вторичным гипогонадизмом. Изобретение направлено на снижение уровня глюкозы натощак у субъекта путем введения указанной композиции, содержащей транс-кломифен.

Description

Настоящее изобретение относится к применению композиций, содержащих транс-кломифен для лечения метаболического синдрома и ассоциированных с ним состояний у субъектов с низким или на нижней границе нормы уровнем тестостерона, в частности для лечения диабета 2 типа у мужчин.

Предпосылки изобретения

Метаболический синдром характеризуется наличием группы метаболических факторов риска у одного человека, которые включают абдоминальное ожирение, инсулинорезистентность или непереносимость глюкозы, атерогенную дислипидемию, протромботическое состояние, провоспалительное состояние и гипертензию. В клиническом руководстве по контролю уровня холестерина у взрослых пациентов (по Национальной программе контроля уровня холестерина среди населения США) считается, что метаболический синдром присутствует у пациента, если у него проявляются по меньшей мере три из следующих симптомов: размер талии для мужчин составляет по меньшей мере 40 дюймов (101,6 см), а для женщин - 35 дюймов (88,90 см); уровень триглицеридов в сыворотке составляет по меньшей мере 150 мг/дл; уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) составляет по меньшей мере меньше 40 мг/дл для мужчин и менее 50 мг/дл у женщин; кровяное давление составляет по меньшей мере 135/80 мм рт. ст., а уровень сахара в крови (глюкозы в сыворотке) составляет по меньшей мере 110 мг/дл. Предположительно, до 25% населения Соединенных Штатов имеют метаболический синдром.

Полагают, что причиной метаболического синдрома является инсулинорезистентность, при которой нарушена способность инсулина запасать глюкозу из крови. В результате, после еды уровень глюкозы остается повышенным, на что поджелудочная железа отвечает секрецией инсулина. При отсутствии лечения метаболический сидром значительно повышает риск диабета 2 типа, сердечно-сосудистых заболеваний и других заболеваний, связанных с ростом отложений на стенках артерий.

В нескольких исследованиях была продемонстрирована обратная зависимость между уровнем инсулина натощак и сывороточного тестостерона у мужчин. Более того, уровень тестостерона в сыворотке значительно снижен у мужчин с метаболическим синдромом и другими инсулинорезистентными состояниями, такими как ожирение и сахарный диабет 2 типа, по сравнению с контролем. Однако объясняющий эти наблюдения механизм до сих пор не был выяснен.

В одном недавнем исследовании было высказано предположение, что взаимосвязь между тестостероном и инсулином может быть опосредована изменениями в индексе массы тела (ИМТ), когда низкий уровень тестостерона приводит к ожирению и нарушению метаболизма жирных кислот, который, в свою очередь, провоцирует резистентность к инсулину. В отличие от тестостерона, в этом исследовании между уровнем эстрогена и чувствительностью к инсулину не было найдено достоверной связи.

В другом недавнем исследовании проводили оценку оси гипоталамус-гипофиз-половая железа у мужчин с широким спектром чувствительности к инсулину. В этом исследовании наблюдалось положительная связь между чувствительностью к инсулину и тестостероном, однако не было отмечено никакой взаимосвязи между чувствительностью к инсулину и параметрами секреции лютеинизирующего гормона (ЛГ), что позволяло предположить, что низкий уровень тестостерона, ассоциированный с инсулинорезистентностью, не является результатом нарушений в гипоталамусе или гипофизе, а скорее является результатом изменений функций клеток Лейдига. В этой публикации было ясно показано, что стероидогенез в клетках Лейдига, по меньшей мере, ίη νίίτο модулируется не только пульсирующей секрецией ЛГ, а также гормонами, ростовыми факторами, цитокинами и инсулином.

Данные по действию введения андрогенов на чувствительность к инсулину у мужчин являются противоречивыми. В одном исследовании у мужчины с диабетом 2 типа при введении тестостерона не наблюдалось улучшения гликемического контроля, хотя в более обширном исследовании было показано значительное снижение уровня гликозилированного гемоглобина.

Тестостерон является основным мужским андрогеном, играющим жизненно важную роль в общем состоянии здоровья мужчины. Тестостерон необходим для развития и поддержания определенных репродуктивных тканей (яичек, простаты, эпидидимиса, семенного пузырька и пениса) и вторичных мужских половых признаков. Он играет ключевую роль в либидо и эректильной функции и необходим для инициации и поддержания сперматогенеза.

Секреция тестостерона является финалом серии гормональных процессов. Секретируемый гипоталамусом гонадотропин-релизинг гормон (ГРГ) контролирует пульсирующую секрецию лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликул-стимулирующего гормона (ФСГ), секретируемого передней долей гипофиза. В свою очередь, ЛГ регулирует продукцию и секрецию тестостерона в клетках Лейдига яичек, в то время как ФСГ помогает в индукции сперматогенеза.

Недостаток тестостерона может являться результатом болезни или генетического заболевания, а также часто является осложнением процесса старения. Например, первичный гипогонадизм является результатом первичной недостаточности функций яичек. В этой ситуации снижен уровень тестостерона,

- 1 022760 а уровни гипофизарных гонадотропинов (ЛГ и ФСГ) повышены. Вторичный или гипогонадотропный гипогонадизм является следствием нарушенной секреции гипофизарных гонадотропинов. В дополнение к низкому уровню тестостерона, уровни ЛГ и ФСН также являются низкими или находятся на нижней границе нормы. Некоторые из последствий недостаточности тестостерона у взрослых включают широкий спектр симптомов, включая потерю либидо, эректильную дисфункцию, олигоспермию или азооспермию, отсутствие или уменьшение вторичных половых признаков, прогрессирующее снижение мышечной массы, усталость, депрессивное настроение и увеличенный риск остеопороза. Многие из этих нарушений в общем называют мужской менопаузой.

Кломифен (фиг. 2), который представляет собой антиэстроген, родственный тамоксифену, также используется для лечения мужчин с низким уровнем тестостерона. Кломифен блокирует обратную связь нормальных эстрогенов с гипоталамусом и последующую отрицательную обратную связь с гипофизом. Это приводит к повышению уровня лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликул-стимулирующего гормона (ФСГ). У мужчин этот повышенный уровень гонадотропинов стимулируют клетки Лейдига яичек и приводит к продукции большего количества тестостерона.

В статьях Тепоуег е! а1., 1. С1ш. Епбосгшок Ме!аЬ. 64: 1103 (1987) и Тепоуег е! а1., 1. С1ш. Епбосгшок Ме1аЬ. 64: 1118 (1987) было опубликовано, что после лечения кломифеном как у молодых, так и у пожилых мужчин повышались уровни ФСГ и ЛГ. Также было показано повышение уровня свободного и общего тестостерона, причем у молодых мужчин повышение было значительным.

В статье Еги81 е! а1., 1. РЬагтасеи!. 8сТ 65: 148 (1976) было показано, что кломифен является смесью двух геометрических изомеров, которые были названы цис-, -Ζ-, кломифеном (цис-кломифеном или зукломифеном) и транс-, -Е-, кломифеном (транс-кломифеном или энкломифеном). Согласно данным Ετηδΐ е! а1. точка плавления транс-кломифена НС1 составляет 149-150,5°С, в то время как точка плавления цискломифена НС1 составляет 156,5-158°С. Также авторы статьи отмечали, что транс-изомер является антиэстрогенным (АЭ), в то время как цис-изомер является более сильной и более эстрогенной формой, и согласно опубликованным данным он также обладает антиэстрогенной активностью. Авторы приписывали эффект лекарственного средства на овуляторную активность обеим формам, утверждая, что смесь является более эффективной, чем только один странс-кломифен. Транс-изомер способствует овуляции на уровне гипоталамуса. Эстрогенный изомер цис-кломифен принимает участие в усилении овуляции на всем протяжении физиологического пути, приводящего к овуляции. Также было опубликовано, что изомеры имеют разное время полужизни ίη νίνο. Кроме того, было опубликовано, что при однократном введении цис-формы в крови сохраняются следовые количества на протяжении более одного месяца.

На сегодняшний момент одобрено применение кломифена в виде смеси цис- и транс-изомеров для увеличения фертильности у пациентов с отсутствием овуляции, причем содержание цис-изомера составляет примерно от 30 до 50% (Мегск Мапиа1). Кломифен стимулирует овуляцию путем инициации серии эндокринных событий, кульминацией которых является предовуляторый выброс гонадотропинов и последующий разрыв созревшего фолликула. Лекарственное средство рекомендуется вводить по 100 мг ежедневно в течение 5 дней. Также кломифен обладает широким рядом побочных эффектов, включая помутнение зрения, неприятные ощущения в желудке, гинекомастию, опухоли яичек, вазомоторные приливы, тошноту и головные боли. Кроме того, в других исследованиях высказывались предположения, что кломифен обладает как генотоксичным эффектом, так и эффектом усиления роста опухолей. Общим следствием этих наблюдений является то, что кломифен в своей актуальной форме, содержащий от 30% до 50% цис-изомера, неприемлем для длительной терапии у мужчин при лечении недостаточности тестостерона.

Краткое изложение сущности изобретения

Настоящее изобретение относится к применению эффективного количества композиции, состоящей, по существу, из транс-кломифена или его соли для изготовления лекарственного средства для предотвращения или лечения диабета 2 типа у мужчин, при этом мужчиной является мужчина со вторичным гипогонадизмом. Мужчина со вторичным гипогонадизмом имеет уровень глюкозы в крови натощак между 110 и 125 мг/дл или выше 125 мг/дл. При этом уровень тестостерона у указанного мужчины ниже чем примерно 300 нг/дл. Доза транс-кломифена составляет от приблизительно 12,5 до приблизительно 50 мг, в частности доза составляет 12,5, 25 или 50 мг.

Указанное лекарственное средство вводят как часть комбинированного режима лечения, дополнительно включающего введение инсулина. Лекарственное средство и инсулин могут вводиться отдельно. Применение указанного лекарственного средства предназначено для лечения мужчины, имеющего индекс массы тела по меньшей мере 26.

Краткое описание чертежей

На фиг. 1 в виде графика представлены нормальные профили секретируемого общего сывороточного тестостерона у здоровых мужчин (молодых и пожилых).

На фиг. 2 показана химическая структура кломифена цитрата.

На фиг. 3 в виде графика показано изменение во времени уровня сывороточного тестостерона при введении кломида (кломифена цитрата), энкломида (транс-кломифена) и зукломида (цис-кломифена).

На фиг. 4 в виде графика показано изменение во времени уровня холестерина у самцов бабуинов

- 2 022760 при введении кломида (кломифена цитрата), энкломида (транс-кломифена) и зукломида (цискломифена).

На фиг. 5 показан эффект Андроксала™ или Андрогеля® на уровень тестостерона.

На фиг. 6 показан эффект Андроксала™ или Андрогеля® на уровень ЛГ.

На фиг. 7 показан эффект Андроксала™ или Андрогеля® на уровень ФСГ.

На фиг. 8 показан исходный уровень глюкозы в крови у групп, получавших Андроксал™, Андрогель® и плацебо.

На фиг. 9 показан эффект Андроксала™ на уровень глюкозы в крови.

На фиг. 10 показан эффект Андрогеля® на уровень глюкозы в крови.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к применению эффективного количества композиции, состоящей, по существу, из транс-кломифена или его соли для изготовления лекарственного средства для предотвращения или лечения диабета 2 типа у мужчин, где мужчиной является мужчина со вторичным гипогонадизмом.

Настоящее изобретение основано на неожиданном открытии того, что введение содержащей транскломифен композиции мужчинам с низким уровнем общего тестостерона вызывает снижение уровня глюкозы в сыворотке натощак, сопровождаемое повышением уровня тестостерона и снижением уровня холестерина и триглицеридов у субъектов. Таким образом, содержащие транс-кломифен композиции неожиданно оказались пригодными для лечения диабета 2 типа у мужчин со вторичным гипогонадизмом. Это открытие стало неожиданным в свете недавних исследований, позволяющих предположить (1) что резистентность к инсулину, ассоциированная с низким уровнем тестостерона, не является результатом нарушений в гипоталамусе или гипофизе; (2) отсутствие корреляции между эстрогеном и чувствительностью к инсулину и (3) что эффекты низкого содержания тестостерона на чувствительность к инсулину (при наличии таковых) опосредованы изменениями в индексе массы тела (ИМТ).

Ведение композиции, содержащей эффективное количество транс-кломифена или его соли, мужчине с гипогонадизмом можно объединить с введением инсулина.

Композицию, содержащую эффективное количество транс-кломифена, вводят для нарушенной гликемии натощак у мужчины со вторичным гопогонадизмом.

Следует понимать, что используемую в настоящем описании нарушенную гликемию натощак оценивают относительно теста толерантности к глюкозе натощак. В этом тесте измеряют содержание глюкозы в крови у субъекта после 8-12-часового голодания. Лицо с нормальной гликемией натощак имеет уровень глюкозы в крови натощак ниже 110 мг/дл. При нарушенной гликемии натощак уровень глюкозы в крови натощак находится между 110 и 125 мг/дл. Уровень глюкозы натощак выше 125 мг/дл указывает на наличие диабета. Соответственно, композиции по настоящему изобретению можно вводить субъекту с уровнем глюкозы в крови натощак между 110 и 125 мг/дл. Например, уровень глюкозы в крови натощак у субъекта может составлять 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124 или 125 мг/дл.

Введение композиций по изобретению может снизить уровень глюкозы в крови натощак до значений ниже 125, 124, 123, 122, 121, 120, 119, 118, 117, 116, 115, 114, 113, 112, 111 и предпочтительно ниже 110 мг/дл.

Субъекты с нарушенной гликемией натощак имеют большой риск развития диабета. Соответственно, настоящее изобретение касается способа предупреждения перехода от нарушенной гликемии натощак к сахарному диабету у субъекта, который включает в себя введение субъекту композиции, содержащей эффективное количество транс-кломифена или его соли. Субъектом является мужчина со вторичным гипогонадизмом.

Субъекту со вторичным гипогонадизмом, нуждающемуся или желающему понизить уровень глюкозы в крови натощак, вводят композицию, содержащую эффективное количество транс-кломифена. Субъект с пониженной функцией половых желез может иметь любой уровень глюкозы натощак, но предпочтительно, его уровень глюкозы натощак составляет выше примерно 100, 101, 102, 103, 104, 105,

106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127,

128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149,

150, 151, 152, 153, 154, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195 или 200 мг/дл. Например, субъект с пониженной функцией половых желез может иметь уровень глюкозы натощак между 125 и 140 мг/дл. Композиция может содержать эффективное количество транс-кломифена, для снижения уровня глюкозы натощак у пациента с пониженной функцией половых желез ниже 200, 195, 190, 185, 180, 175, 170, 165, 160, 155, 154, 153, 152, 151, 150, 149, 148, 147, 148, 147, 146, 145, 144, 143, 142, 141, 140, 139, 138, 137, 136, 135, 134, 133, 132, 131, 130, 129, 128, 127, 126, 125, 124, 123, 122, 121, 120, 119, 118, 117, 116, 115, 114, 113, 112, 111 или предпочтительно ниже 110 мг/дл.

Если уровень глюкозы у субъекта с пониженной функцией половых желез выше примерно 125 мг/дл, то пациенту может быть поставлен диагноз сахарного диабета 2 типа. Таким образом, настоящее изобретение также касается способа лечения сахарного диабета 2 типа, который включает в себя введе- 3 022760 ние нуждающемуся в этом субъекту композиции, содержащей эффективное количество транскломифена, или его фармацевтически приемлемой соли. Таким образом, настоящее изобретение касается предотвращения или лечения сахарного диабета 2 типа, который включает введение нуждающемуся в этом субъекту композиции, содержащей эффективное количество транс-кломифена или фармацевтически приемлемой соли. При этом композицию по изобретению можно объединить с любой известной схемой лечения сахарного диабета 2 типа, включающей и без ограничений: комплексы упражнений; схемы снижения веса; действующие на кровяное давление лекарственные средства, такие как ингибиторы ангиотензин-конвертирующего фермента (АСЕ) (например, рамиприл); метформин; тиазолидинедионы (ТЗД); ингибиторы α-глюкозидазы, такие как акарбоза и миглитол; меглитиниды, такие как натеглинид, репаглинид; пептидные аналоги, такие как ингибиторы дипептидил-пептидазы 4 (ДПП-4) и аналоги агонистов амилина; и инсулин. Композиции по изобретению можно одновременно, отдельно или последовательно вводить совместно с введением инсулина.

Субъекты, нуждающиеся в лечении согласно настоящему изобретению, могут иметь низкий или находящийся на нижней границе нормы уровень общего тестостерона. Например, у нуждающихся в лечении субъектов-мужчин уровень общего тестостерона может быть ниже примерно 320, 310, 300, 295, 290, 285, 280, 275, 270, 265, 260, 255, 250, 245, 240, 235, 230, 225, 220, 215, 210, 205, 200, 195, 190, 185, 180, 175, 170, 165, 160, 155, 150, 145, 140, 135, 130, 125, 120, 115, 105, 100, 95, 90, 85, 80, 75, 70, 65, 60, 55, 50, 45, 40, 35, 30, 25, 20, 15, 10 или 5 нг/дл. Если общий тестостерон у мужчин ниже примерно 300 нг/дл, то у них понижена функция половых желез.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения субъекту со вторичным гипогонадизмом, вводят одну или несколько дозировок эффективного количества композиции, содержащей транс-кломифен в количестве от одного мг до примерно 200 мг (хотя определение оптимальных дозировок находится в компетенции специалиста в данной области), для лечения диабета 2 типа. Дозировки предпочтительно (но необязательно) вводить в рамках схемы приема лекарственного препарата, разработанной для повышения уровня сывороточного тестостерона, имитирующего или соответствующего описанному на фиг. 1 нормальному профилю секретируемого общего сывороточного тестостерона в течение периода введения и предпочтительно также после отмены приема препарата. Например, согласно фиг. 1 дозу предпочтительной композиции можно ввести в фармацевтическом составе, который даст максимальное повышения уровня сывороточного тестостерона около 8 ч утра. Такие фармацевтические составы могут представлять собой составы с замедленным высвобождением, полученные, как описано, например, в патенте США № 6,221,399, патенте Японии 4-312522, МекЬаЬ е! а1., Ιηΐ. 1. РЬаг. 89:177-181 (1993), КЬагепко е! а1., 1п!егп. 8утр. Соп!го1 Ке1. Вюас1. Ма!ег. 22:232-233 (1995), \УО 95/35093, Папдртакй е! а1., Огид. Пеуе1. апб 1пс1. РЬагт. 21 (20) : 2323-2337 (1995); патентах США № 6143353, 6190591, 6096338, 6129933, 6126969, 6248363, и другие составы с замедленным высвобождением, хорошо известные в данной области. Дозировка транс-кломифена может составлять от 5 до 100 мг. Дозировка транскломифена может также составлять от 12,5 до 50 мг. Дозировка транс-кломифена может также составлять 12,5, 25 или 50 мг.

Используемые в настоящем описании термины лечить или лечение относятся как к терапевтическому лечению, так и к профилактическим или предупредительным мерам, когда целью является предупреждение или замедление (уменьшение) нежелательного физиологического или психологического изменения или расстройства, такого как состояния, ассоциированные с метаболическим синдромом. В контексте настоящего изобретения эффективные или желательные клинические результаты включают, но не ограничены, ослабление симптомов, уменьшение выраженности болезни, стабилизированное (т.е. не ухудшающееся) состояние болезни, задержка или замедление развития болезни, улучшение или облегчение состояния болезни и ремиссию (частичную либо полную), как детектируемые, так и нет. Лечение может также обозначать продление выживаемости по сравнению с ожидаемой выживаемостью без получения лечения. Индивидуумы, нуждающиеся в лечении, включают как тех, кто уже имеет состояние или расстройство, так и тех, которые склонны к развитию состояния или расстройства, или тех, у которых необходимо предупредить возникновение состояния или расстройства.

Используемые в настоящем изобретении термины модулировать или модулирование относятся как терапевтическому лечению, так и к профилактическим или предупредительным мерам, когда целью является предупреждение или замедление (уменьшение) нежелательного клинического параметра. В контексте настоящего изобретения эффективные или желательные клинические результаты включают, но не ограничены этим, корректировку клинического параметра, снижение выраженности клинического параметра, стабилизированный (т.е. не ухудшающийся) клинический параметр и задержку или замедление выраженности клинического параметра.

Антиэстрогеном называется соединение, которое предупреждает эффекты действия эстрогенов на эстроген-зависимые ткани-мишени, таким образом противодействуя ряду эстроген-зависимых процессов. Исходя из неожиданного открытия, что антиэстрогенный транс-кломифеновый изомер пригоден для лечения метаболического синдрома у людей с пониженной функцией половых желез, ожидается, что соединения с антиэстрогенной активностью будут полезными в настоящем изобретении. Во всех случаях антиэстрогенами, пригодными в применении на практике настоящего изобретения, являются антиэстро- 4 022760 гены, которые способны повышать уровень тестостерона у млекопитающих. Без привязки к какой-либо конкретной теории полагают, что введение антиэстрогенов будет повышать уровень тестостерона в результате блокирования отрицательной обратной связи между нормальными эстрогенами и гипофизом, что приводит к повышению уровня ЛГ и ФСГ. У мужчин повышенный уровень этих гонадотропинов стимулирует клетки Лейдига в яичках, что приводит к продукции большего количества тестостерона.

Композиции по изобретению содержат транс-кломифен или его фармацевтически приемлемые соли. В зависимости от условий получения полученная соль может находится или в нейтральной или в солевой форме. Солевые формы включают гидраты и другие сольваты, а также различные кристаллические формы. В соответствии с настоящим изобретением можно использовать как свободное основание, так и соли этих конечных продуктов.

Соли присоединения кислоты можно общеизвестным способом трансформировать в свободное основание, используя основные агенты, такие как щелочи, или с помощью ионного обмена. Полученное свободное основание также может образовывать соли с органическими или неорганическими кислотами.

При получении солей присоединения кислоты предпочтительно использовать такие кислоты, которые образуют подходящие фармацевтически приемлемые соли. Примерами таких кислот являются соляная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, алифатическая кислота, алициклические карбоновые или сульфоновые кислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, янтарная кислота, гликолевая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, аскорбиновая кислота, глюкуроновая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, гидроксималеиновая кислота, пировиноградная кислота, аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота, п-гидроксибензойная кислота, эмбоновая кислота, этансульфоновая кислота, гидроксиэтансульфоновая кислота, фенилуксусная кислота, манделовая кислота, галогенбензолсульфоновая кислота, толуолсульфоновая кислота, галактаровая кислота, галактуроновая кислота или нафталинсульфоновая кислота. Согласно изобретению можно использовать все различные кристаллические формы.

В соответствии с изобретением также можно использовать соли присоединения основания, которые можно получить в результате контакта свободной кислоты с достаточным количеством желаемого основания для получения соли традиционным способом. Свободную кислоту можно регенерировать путем контракта соли с кислотой и выделения свободной кислоты обычным способом. Фармацевтически приемлемые соли присоединения основания образуются с металлами или аминами, такими как щелочные или щелочно-земельные металлы или органические амины. Примеры металлов, используемых в качестве катионов, являются натрий, калий, кальций, магний и т.п. Примерами подходящих аминов являются аминокислоты, такие как лизин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, Ν-метилглюкамин и т.п.

Композиции по настоящему изобретению можно получить в дозированной форме, подходящей для перорального, парентерального, трансдермального, ректального, через слизистую или местного введения. Парентеральное введение включает, но не ограничено этим, внутривенное, внутриартериальное, интраперитонеальное, подкожное, внутримышечное, интратекальное и интраартикулярное.

В настоящем документе термины пероральное введение или перорально доставляемое включают любую форму доставки терапевтического агента или его композиции субъекту, при которой агент или композиция помещаются в рот субъекта, вне зависимости от того проглатываются или нет агент или композиция. Поэтому, пероральное введение включает буккальное и сублингвальное, также как и эзофагеальное (например, ингаляцию) введение.

В еще одном варианте осуществления композиции по настоящему изобретению составлены в виде ректальных суппозиториев, которые могут содержать суппозиторные основы, включающие, но не ограниченные этим, кокосовое масло или глицериды.

Композиции по настоящему изобретению могут также быть составлены для ингаляции, то есть могут находиться в форме, включающей, но не ограниченной этим, раствор, суспензию или эмульсию, которые можно вводить в виде сухого порошка или в виде аэрозоля, используя пропеллент, такой как дихлорфторметан или трихлорфторметан.

Композиции по настоящему изобретению могут также быть составлены для трансдермальной доставки, например, в виде крема, мази, лосьона, пасты, геля, лекарственного пластыря, наклейки или мембраны. Такие композиции могут содержать любые вспомогательные вещества, например, усилители проникновения и т.п.

Композиции по настоящему изобретению могут также быть составлены для парентерального введения, включающего, но не ограниченного этим, введение с помощью инъекции или непрерывной инфузии. Составы для инъекций могут представлять собой суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных носителях. Такие композиции могут также быть предоставлены в виде порошка для восстановления в подходящем носителе, включающем, но не ограниченным этим, стерильную апирогенную воду, воду для инъекций и т.п.

Композиции по настоящему изобретению могут также быть составлены в виде депо-препаратов, которые можно вводить с помощью имплантации или внутримышечной инъекции. Такие композиции могут быть составлены с подходящими полимерными или гидрофобными материалами (как, например, эмульсия в приемлемом масле), ионообменными смолами, или они могут быть представлены в виде уме- 5 022760 ренно растворимых производных (как, например, умеренно растворимая соль).

Композиции по настоящему изобретению могут также быть составлены в виде липосомных препаратов. Липосомные препараты могут содержать липосомы, которые проникают в представляющие интерес клетки или роговой слой и сливаются с клеточной мембраной, в результате чего содержание липосомы доставляется в клетку. Например, можно использовать липосомы, такие как описанные в патенте США № 5077211 автора УагокЬ, патенте США № 4621023 авторов Кей/ниак е! а1. или патенте США № 4508703 авторов Кейгшак е! а1.

Композиция по изобретению может представлять собой твердые дозированные формы, такие как таблетки (например, суспензионные таблетки, суспензионные таблетки для разжевывания, быстро распадающиеся таблетки, жевательные таблетки, шипучие таблетки, двухслойные таблетки и т.д.), таблетки в форме капсулы, капсулы (например, мягкие или твердые желатиновые капсулы), порошки (например, разделенные (дозированные) порошки, неразделенные порошки или шипучие порошки), лекарственные леденцы, саше, облатки, пастилки, пеллеты, гранулы, микрогранулы, инкапсулированные микрогранулы, порошковые аэрозольные составы или любую другую твердую лекарственную форму, достаточно приспособленную для введения.

Таблетки можно изготавливать по любой из многих соответствующих хорошо известных фармацевтических методик. В одном варианте осуществления таблетки или другие твердые лекарственные формы можно изготавливать с помощью процессов, в которых используются один способ или комбинация способов, включая, без ограничений, (1) сухое смешивание, (2) прямое прессование, (3) измельчение, (4) сухое или неводное гранулирование, (5) влажное гранулирование или (6) слияние.

Отдельные стадии в процессе влажного гранулирования при изготовлении таблеток обычно включают измельчение и просеивание ингредиентов, смешивание сухих порошков, овлажнение, гранулирование и конечное дробление. В сухое гранулирование входит прессование порошковой смеси в брикеты на высокопроизводительном роторном таблеточном прессе. Затем брикеты размалывают на гранулы, обычно, пропусканием через вибрационный гранулятор. Отдельные стадии включат смешивание порошков, прессование (брикетирование) и размалывание (измельчение брикетов или гранулирование). Обычно, влажные связующие вещества или влага не участвуют ни на какой стадии.

В другом варианте осуществления изобретения твердые лекарственные формы могут быть изготовлены смешиванием антиэстрогена с одним или несколькими фармацевтическими вспомогательными веществами с образованием, по существу, гомогенной рецептурной смеси. Затем рецептурная смесь может быть разделена далее и, необязательно, дополнительно переведена (например, спрессована, инкапсулирована, упакована, измельчена и т.д.) в любые желательные лекарственные формы.

Прессованные таблетки можно изготовить компактированием порошковой или гранулированной композиции по изобретению. Термин прессованная таблетка обычно относится к простой, не покрытой оболочкой таблетке, подходящей для проглатывания, которая изготавливается однократным прессованием или с помощью первоначального уплотнения и последующего финального прессования (таблетирования). Таблетки по настоящему изобретению могут быть покрыты оболочкой или как-либо еще составлены для получения лекарственной формы, которая дает преимущество в виде улучшенных характеристик при обращении или хранении. В одном варианте осуществления изобретения любую такую оболочку выбирают так, чтобы при введении субъекту, по существу, не было задержки начала терапевтического эффекта композиции по изобретению. Термин суспензионная таблетка, используемый в настоящем описании, относится к прессованной таблетке, которая быстро распадается при помещении в воду.

Подходящие жидкие лекарственные формы композиции по изобретению включают растворы, водные или масляные суспензии, эликсиры, сиропы, эмульсии, жидкие аэрозольные составы, гели, кремы, мази и т.д. Такие композиции также могут быть составлены в виде сухого продукта для восстановления перед использованием водой или другим подходящим носителем.

В одном варианте осуществления изобретения в жидких или мягких композициях при хранении в закрытом контейнере или при комнатной температуре, или охлажденными (например, при температуре около 5-10°С), или замороженными в течение периода времени около 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 месяцев, находится по меньшей мере примерно 90%, по меньшей мере примерно 92,5%, по меньшей мере примерно 95% или по меньшей мере примерно 97,5% исходного антиэстрогенного соединения, присутствующего в них.

В композиции по изобретению могут, если желательно, входить одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. В настоящем описании термин вспомогательное вещество обозначает любое вещество, само по себе не являющееся терапевтическим агентом, которое используется в качестве носителя для доставки терапевтического агента субъекту или добавляется в фармацевтическую композицию для улучшения ее свойства при обращении и хранении, или позволяет или облегчает получение унифицированных доз композиции. Вспомогательные вещества включают, в качестве иллюстрации, а не в качестве ограничения, разбавители, разрыхлители, связующие агенты, адгезивы, увлажнители, смазывающие вещества, способствующие скольжению вещества, поверхностномодифицирующие вещества или поверхностно-активные вещества, отдушки, суспендирующие агенты, эмульгаторы, неводные носители, консерванты, антиоксиданты, адгезивы, агенты для доведения рН и

- 6 022760 осмолярности (например, буферные агенты), консерванты, загустители, подсластители, вкусовые добавки, маскирующие вкус агенты, красители или пигменты, усилители проникновения и вещества, добавляемые для улучшения внешнего вида композиции.

Вспомогательные вещества, необязательно используемые в композициях по изобретению, могут быть твердыми, мягкими, жидкими или их комбинациями. Композиции по изобретению, содержащие вспомогательные вещества, можно изготовить с помощью любой из известных фармацевтических методик, которые включают в себя смешивание вспомогательного вещества с лекарственным средством или терапевтическим агентом.

Композиции по изобретению необязательно содержат один или несколько фармацевтически приемлемых разбавителей в качестве вспомогательных веществ. Подходящие разбавители в качестве иллюстрации включают, отдельно или в комбинации, лактозу, включая безводную лактозу и лактозы моногидрат; крахмалы, включая прессуемый напрямую крахмал и гидролизованные крахмалы (например, Се1и1аЬ™ и Эмдекс™); маннит; сорбит; ксилит; декстрозу (например, Церелозу™ 2000) и декстрозы моногидрат; двухосновный кальция фосфат дигидрат; разбавители на основе сахарозы; сахарную пудру; одноосновный кальция сульфат моногидрат; кальция сульфат дигидрат; гранулированный кальция лактат тригидрат; декстраты; инозит; гидролизованное сухое вещество злаковых (мальтодекстрины); амилозу; целлюлозы, включая микрокристаллическую целлюлозу, пищевые источники α- и аморфной целлюлоз (например, Кехсе1™) и порошковую целлюлозу; карбонат кальция; глицин; бетонит; поливинилпирролидон; и т.п. Такие разбавители при наличии, в общем, составляют от примерно 5% до примерно 99%, от примерно 10% до примерно 85%, или от примерно 20% до примерно 80% от общего веса композиции.

Предпочтительно, чтобы любые выбранные разбавитель или разбавители имели подходящую текучесть и, если желательна лекарственная форма в виде таблеток, то прессуемость.

Использование экстрагранулированной микрокристаллической целлюлозы (т.е. микрокристаллическую целлюлозу добавляют к гранулированной влажным способом композиции после сушки) позволяет улучшить твердость (для таблеток) и/или время распадаемости.

Композиции по изобретению необязательно содержат один или несколько фармацевтически приемлемых разрыхлителей в качестве вспомогательных веществ, в частности, для таблеток, капсул или других твердых составов. Подходящие разрыхлители включают, отдельно или в комбинации, крахмалы, включая натрия крахмалгликолят (например, Эксплотаб™ от компании Реи^ей) и прежелатинизированные кукурузные крахмалы (например, Ναΐίοηαΐ™ 1551, Иайоиа1™ 1550 и Со1осогп™ 1500), глины (например, Уеедит™ НУ), целлюлозы, такие как очищенная целлюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза и натриевая карбоксиметилцеллюлоза, натриевая кросскармеллоза (например, Лс-О1-8о1™ от компании РМС), альгинаты, кросповидон и камеди, такие как агар, гуаровая, ксантановая камеди, камедь рожкового дерева, карайи, пектин и трагакантовая камедь.

Разрыхлители можно добавить на любой подходящей стадии в ходе изготовления композиции, в частности, до стадии гранулирования или в ходе стадии добавления смазывающего вещества перед прессованием. Такие разрыхлители, при наличии, составляют, в общем, от примерно 0,2 до примерно 30%, от примерно 0,2 до примерно 10% или от примерно 0,2 до примерно 5% от общего веса композиции.

Композиции по изобретению необязательно содержат один или несколько фармацевтически приемлемых связующих агентов или адгезивов в качестве вспомогательных веществ, в частности, для составов таблеток. Предпочтительно, чтобы такие связующие вещества и адгезивы придавали достаточное сцепление таблетируемому порошку, позволяя нормальное проведение производственных операций, таких как разделение по размеру, введение смазывающего вещества, прессование и упаковка, но одновременно позволяли таблетке распадаться, а композиции адсорбироваться после проглатывания. Подходящие связующие агенты и адгезивы включают (или отдельно, или в комбинации) гуммиарабик; трагакант; сахарозу; желатин; глюкозу; крахмалы, такие как, но не ограниченные этим, прежелатинизированные крахмалы (например, №Щопа1™ 1511 и №1юпа1™ 1500); целлюлозы, такие как, но не ограниченные этим, метилцеллюлоза и натриевая кармелоза (например, Тилоза™); альгиновую кислоту и соли альгиновой кислоты; алюмосиликат магния; ПЭГ; гуаровую камедь; полисахаридные кислоты; бентониты; повидон; например, повидон К-15, К-30 и К-29/32; полиметакрилаты; ГПМЦ (гидрокипропилметилцеллюлозу); гидроксипропилцеллюлозу (например, Клуцел™); и этилцеллюлозу (например, Этоцел™). Такие связующие агенты и/или адгезивы (при наличии) в общем составляют от примерно 0,5% до примерно 25%, от примерно 0,75% до примерно 15% или от примерно 1% до примерно 10% от общего веса композиции.

Композиции по изобретению необязательно содержат один или несколько фармацевтически приемлемых увлажняющих агентов в качестве вспомогательных веществ. Неограничивающие примеры поверхностно-активных веществ, которые можно использовать в качестве увлажняющих агентов в композициях по изобретению, включают четвертичные аммониевые соединения, например, бензалкония хлорид, бензетония хлорид и цетилпиридиния хлорид, натрия диоктилсульфосукцинат, полиоксиэтиленалкилфениловые эфиры, например, ноноксинол 9, ноноксинол 10 и октоксинол 9, полоксамеры (полиоксиэтиленовые и полиоксипропиленовые блок-сополимеры), полиоксиэтиленовые производные глицери- 7 022760 дов жирных кислот и масел, например, моно- и диглицериды полиоксиэтилен (8) каприловой/каприновой кислот (например, Лабразол™ от компании ОаПеГокке), полиоксиэтилен (35) касторовое масло и полиоксиэтилен (40) гидрированное касторовое масло; полиоксиэтилен-алкиловые эфиры, например, полиоксиэтилен (2) цетостеариловый эфир, сложные эфиры полиоксиэтилена жирных кислот, например, полиоксиэтилен (40) стеарат, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана, например, полисорбат 20 и полисорбат 80 (например, Ттееи™ 80 от компании 1С1), пропиленгликолевые эфиры жирных кислот, например, пропиленгликоль лаурат (например, Ьаитод1усо1™ от компании ОаПеГокке), натрия лаурилсульфат, жирные кислоты и их соли, например, олеиновая кислота, натрия олеат и триэтаноламина олеат, глицериловые эфиры жирных кислот, например, глицерилмоностеарат, сложные эфиры сорбитана, например, сорбитана монолаурат, сорбитана моноолеат, сорбитана монопальмитат и сорбитана моностеарат, тилоксапол и их смеси. Такие увлажняющие агенты при наличии, в общем, составляют от примерно 0,25 до примерно 15%, от примерно 0,4 до примерно 10% или от примерно 0,5 до примерно 5% от общего веса композиции.

Композиции по изобретению необязательно содержат одно или несколько фармацевтически приемлемых смазывающих веществ (включая антиадгезивы и/или способствующие скольжению вещества) в качестве вспомогательных веществ. Подходящие связывающие вещества включают (или отдельно или в комбинации) глицерилбегенат (например, Компритол™ 888); стеариновую кислоту и ее соли, включая стеараты магния, кальция и натрия; гидрированные растительные масла (например, Стеротекс™); коллоидную окись кремния; тальк; воски; борную кислоту; бензоат натрия; ацетат натрия; фумарат натрия; хлорид натрия; БЬ-лейцин; ПЭГ (например, Карбовакс™ 4000 и Карбовакс™ 6000); олеат натрия; лаурилсульфат натрия; и лаурилсульфат магния. Такие смазывающие вещества при наличии, в общем, составляют от примерно 0,1% до примерно 10%, от примерно 0,2% до примерно 8% или от примерно 0,25% до примерно 5% от общего веса композиции. Подходящие антиадгезивы включают тальк, кукурузный крахмал, БЬ-лейцин, лаурилсульфат натрия и стеараты металлов. Тальк используют в качестве антиадгезива и способствующего скольжению вещества, например, для уменьшения прилипания состава к поверхностям оборудования, а также для уменьшения статики в смеси. Один или несколько антиадгезивов (при наличии) составляют от примерно 0,1 до примерно 10%, от примерно 0,25 до примерно 5% или от примерно 0,5 до примерно 2% от общего веса композиции.

Вещества, способствующие скольжению, используют для увеличения текучести порошка твердого состава. Подходящие вещества, способствующие скольжению, включают коллоидный диоксид кремния, крахмал, тальк, трехосновный фосфат кальция, порошковую целлюлозу и трисиликат магния. Особенно предпочтителен коллоидный диоксид кремния.

Композиции по настоящему изобретению могут содержать один или несколько антивспенивателей. Симетикон является иллюстративным антивспенивателем. Антивспениватели (при наличии) составляют от примерно 0,001 до примерно 5%, от примерно 0,001 до примерно 2% или от примерно 0,001 до примерно 1% от общего веса композиции.

Иллюстративные антиоксиданты для применения в настоящем изобретении включают, но не ограничены, бутилированный гидрокситолуол, бутилированный гидроксианизол, калия метабисульфит и т.п. При желании один или несколько антиоксидантов обычно присутствуют в композиции по изобретению в количестве от примерно 0,01 до примерно 2,5%, например примерно 0,01, примерно 0,05, примерно 0,1, примерно 0,5, примерно 1, примерно 1,5, примерно 1,75, примерно 2, примерно 2,25 или примерно 2,5% по весу.

В различных вариантах осуществления изобретения композиции по изобретению могут содержать консервант. Подходящие консерванты включают, но не ограничены этим, бензалкония хлорид, метил-, этил-, пропил- или бутилпарабен, бензиловый спирт, фенилэтиловый спирт, бензетоний, метил- или пропил-п-гидроксибензоат и сорбиновую кислоту, или их комбинации. Обычно, необязательный консервант присутствует в количестве от примерно 0,01 до примерно 0,5% или от примерно 0,01 до примерно 2,5% по весу.

В одном варианте осуществления изобретения композиции по изобретению необязательно содержат буферный агент. Буферные агенты включают агенты, которые уменьшают изменения рН. Иллюстративные классы буферных агентов для применения в различных вариантах осуществления настоящего изобретения включают в себя соли металлов группы ΙΑ, включая, например, бикарбонатную соль металла группы ΙΑ, карбонатную соль металла группы ΙΑ, буферный агент, содержащий щелочной или щелочно-земельный металл, буферный агент, содержащий алюминий, буферный агент, содержащий кальций, буферный агент, содержащий натрий, или буферный агент, содержащий магний. Подходящие буферные агенты включают карбонаты, фосфаты, бикарбонаты, цитраты, бораты, ацетаты, фталаты, тартраты, сукцинаты любого из вышеперечисленного, например, натрия или калия фосфат, цитрат, борат, ацетат, бикарбонат и карбонат.

Неограничивающие примеры подходящих буферных агентов включают алюминий, гидроксид магния, глицинат алюминия, ацетат кальция, бикарбонат кальция, борат кальция, карбонат кальция, цитрат кальция, глюконат кальция, глицерофосфат кальция, гидроксид кальция, лактат кальция, фталат кальция,

- 8 022760 фосфат кальция, сукцинат кальция, тартрат кальция, двухосновный натрия фосфат, дикалия гидрофосфат, дикалия фосфат, динатрия гидрофосфат, динатрия сукцинат, сухой гель гидроксида алюминия, ацетат магния, алюминат магния, борат магния, бикарбонат магния, карбонат магния, цитрат магния, глюконат магния, гидроксид магния, лактат магния, метасиликат-алюминат магния, оксид магния, фталат магния, фосфат магния, силикат магния, сукцинат магния, тартрат магния, ацетат калия, карбонат калия, бикарбонат калия, борат калия, цитрат калия, метафосфат калия, фталат калия, фосфат калия, полифосфат калия, пирофосфат калия, сукцинат калия, тартрат калия, ацетат натрия, бикарбонат натрия, борат натрия, карбонат натрия, цитрат натрия, глюконат натрия, гидрофосфат натрия, гидроксид натрия, лактат натрия, фталат натрия, фосфат натрия, полифосфат натрия, пирофосфат натрия, сесквикарбонат натрия, сукцинат натрия, тартрат натрия, триполифосфат натрия, синтетический гидроталцит, тетракалиевый пирофосфат, тетранатриевый пирофосфат, трикалиевый фосфат, тринатриевый фосфат и трометарнол. (Частично основано на списке в Тйе Мегск 1ибе\, Мегск & Со. Какгау, N.1 (2001)). Кроме того, в описанных в настоящем документе фармацевтических композициях можно использовать комбинации или смеси любых двух или нескольких из вышеупомянутых буферных агентов. При желании один или несколько буферных агентов присутствуют в композициях по изобретению в количестве от примерно 0,01 до примерно 5% или от примерно 0,01 до примерно 3% по весу.

В различных вариантах осуществления изобретения композиции по изобретению могут включать один или несколько агентов, которые повышают вязкость. Иллюстративные агенты, повышающие вязкость, включают, но не ограничены этим, метилцеллюлозу, натриевую карбоксиметилцеллюлозу, этилцеллюлозу, каррагинан, карбопол и/или их комбинации. Обычно, один или несколько повышающих вязкость агентов, если желательно, присутствуют в композициях по изобретению в количестве от примерно 0,1 до примерно 10% или от примерно 0,1 до примерно 5% по весу.

В различных вариантах осуществления изобретения композиции по изобретению содержат органолептический агент для улучшения органолептических свойств композиции. Термин органолептический агент в настоящем описании относится к любому вспомогательному веществу, которое может улучшать его вкус или запах или может маскировать неприятный вкус или запах композиции по изобретению. Такие агенты включают подсластители, вкусовые добавки и/или агенты, маскирующие вкус. Подходящие подсластители и/или вкусовые добавки включают любой агент, который подслащивает или придает вкус фармацевтической композиции. Необязательные органолептические агенты обычно присутствуют в композиции по изобретению в количестве от примерно 0,1 мг/мл до примерно 10 мг/мл, от примерно 0,5 мг/мл до примерно 5 мг/мл или в количестве примерно 1 мг/мл.

Иллюстративные подсластители или вкусовые добавки включают, без ограничений, сироп гуммиарабика, анетол, анисовое масло, ароматический эликсир, бензальдегид, бензальдегидный эликсир, циклодекстрины, тмин, тминное масло, кардамоновое масло, семена кардамона, кардамоновый спирт, кардамоновую настойку, вишневый сок, вишневый сироп, корицу, коричное масло, коричную воду, лимонную кислоту, сироп лимонной кислоты, гвоздичное масло, какао, какао-сироп, масло кориандра, декстрозу, эриодиктион, эриодиктиона жидкий экстракт, эриодиктиона сироп, душистое вещество, этилацетат, этилванилин, фенхелевое масло, имбирь, жидкий экстракт имбиря, имбирное экстракционное эфирное масло, декстрозу, глюкозу, сахар, мальтодекстрин, глицерин, солодку, эликсир солодки, экстракт солодки, чистый экстракт солодки, жидкий экстракт солодки, сироп солодки, мед, эликсир со средним содержанием спирта, лавандовое масло, лимонное масло, лимонная настойка, маннит, метилсалицилат, масло мускатного ореха, эликсир горького апельсина, масло горького апельсина, масло из цветков апельсина, вода из цветков апельсина, апельсиновое масло, настойка апельсиновой цедры горькая, настойка апельсиновой цедры сладкая, апельсиновая спиртовая настойка, апельсиновый сироп, мята перечная, масло перечной мяты, спиртовая настойка перечной мяты, вода из перечной мяты, фенилэтиловый спирт, малиновый сок, малиновый сироп, масло розмарина, розовое масло, концентрированная розовая вода, сахарин, сахарин кальция, сахарин натрия, сироп сарсапариллы, сарсапарилла, раствор сорбита, мята кудрявая, масло мяты кудрявой, сахароза, сукралоза, сироп, масло тимьяна, толуанский бальзам, сироп толуанского бальзама, ваниль, ванильная настойка, ванилин, сироп черешни или их комбинации.

Иллюстративные маскирующие вкус агенты, включают, но не ограничены, циклодекстрины, циклодекстриновые эмульсии, циклодекстриновые частицы, циклодекстриновые комплексы или их комбинации.

Иллюстративные суспендирующие агенты включают, но не ограничены этим, сироп сорбита, метилцеллюлозу, сироп глюкозы/сахара, желатин, гидроксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гель стеарата алюминия и гидрированные пищевые жиры.

Иллюстративные эмульгирующие агенты включают, но не ограничены этим, лецитин, сорбитана моноолеат и гуммиарабик. Неводные носители включают, но не ограничены этим, пищевые масла, миндальное масло, фракционированное кокосовое масло, масляные эфиры, пропиленгликоль и этиловый спирт.

Как известно в данной области вышеперечисленные вспомогательные вещества могут иметь несколько предназначений. Например, крахмал может служить в качестве наполнителя, а также в качестве разрыхлителя. Поэтому, вышеприведенную классификацию вспомогательных веществ ни коим образом

- 9 022760 не следует истолковывать как ограничивающую.

Композиции по настоящему изобретению можно вводить любым способом, включающим, но не ограниченным этим, пероральное, парентеральное, сублингвальное, трансдермальное, ректальное, через слизистую, местное введение, введение с помощью ингаляции, буккальное введение или их комбинации.

Парентеральное введение включает, но не ограничено этим: внутривенное, внутриартериальное, интраперитонеальное, подкожное, внутримышечное, интратекальное, интраартикулярное, интрацистернальное и интравентрикулярное.

Терапевтически эффективное количество композиции, необходимое для лечения, зависит от времени, в течении которого желательно действие композиции, и, наряду с другими факторами, от возраста и состояния пациента, получающего лечение, и в итоге определяется лечащим врачом. Однако в общем используемые для лечения людей дозы находятся в диапазоне от примерно 0,001 до примерно 500 мг/кг в день, например, от примерно 1 мкг/кг до примерно 1 мг/кг в день или от примерно 1 до примерно 100 мкг/кг в день. Для большинства крупных млекопитающих общая дневная дозировка составляет от примерно 1 до 100 мг, предпочтительно от примерно 2 до 80 мг. Схему дозирования можно изменять для получения оптимального ответа на лечение. Желаемую дозу удобно вводить однократно, или несколькими дозами, вводимыми через соответствующие промежутки времени, например, двумя, тремя, четырьмя или больше дробными дозами в сутки.

В качестве иллюстрации, субъекту можно вводить композицию по изобретению, для того чтобы субъект получил транс-кломифен в количестве от примерно 1 мгк/кг до примерно 1 мг/кг веса тела, например примерно 1, примерно 25, примерно 50, примерно 75, примерно 100, примерно 125, примерно 150, примерно 175, примерно 200, примерно 225, примерно 250, примерно 275, примерно 300, примерно

325, примерно 350, примерно 375, примерно 400, примерно 425, примерно 450, примерно 475, примерно

500, примерно 525, примерно 550, примерно 575, примерно 600, примерно 625, примерно 650, примерно

675, примерно 700, примерно 725, примерно 750, примерно 775, примерно 800, примерно 825, примерно

850, примерно 875, примерно 900, примерно 925, примерно 950, примерно 975 мкг/кг или примерно 1 мг/кг веса тела.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения композиции по настоящему изобретению содержат транс-кломифен в дозировке от одного мг до примерно 200 мг (хотя определение оптимальных дозировок находится в компетенции среднего специалиста в данной области). Композиция может содержать транс-кломифен в дозировке равной примерно 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200 мг или промежуточному значению. Композиция может также содержать транс-кломифен и цис-кломифен в соотношении, равном примерно 71/29, 72/28, 73/27, 74/26, 75/25, 76/24, 77/23, 78/22, 79/21, 80/20, 81/19, 82/18, 83/17, 84/16, 85/15, 86/14, 87/13, 88/12, 89/11, 90/10, 91/9, 92/8, 93/7, 94/6, 95/5, 96/4, 97/3, 98/2, 99/1, 99,5/0,5 или промежуточному соотношению.

Композиции по настоящему изобретению можно также вводить в течение длительного времени. В этом случае композиции можно вводить в течение по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31 или более дней. Композиции можно также вводить в течение периода введения, составляющего по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или более месяцев. Композиции можно также вводить в течение периода введения, составляющего по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 8, 9, 10 или более лет. В течение периода введения композицию можно вводить ежедневно или периодически, например через день и т.п. Композиции по настоящему изобретению также можно вводить с перерывами. Например, композиции можно вводить в течение периода ведения, составляющего 1, 2, 3, 4, 5 или более недель, за которым следует период, во время которого композицию не вводят, с последующим периодом введения 1, 2, 3, 4, 5 или более недель и т.д.

Следующие примеры приведены для иллюстрации изобретения и не предполагают ограничение объема изобретения, изложенного в приложенной формуле изобретения.

Пример 1.

Действие кломифена и его изомеров на тестостерон и холестерин в сыворотке крови самцов бабуина.

Взрослым самцам бабуина вводили 1,5 мг/кг кломида (кломифена цитрата), энкломида (транскломифена) или зукломида (цис-кломифена) в течение 12 последовательных дней. Анализируемые образцы представляли собой сыворотку, забор которой осуществляли в первый день перед введением тестируемого соединения (0-й день), через 12 дней от начала введения (12-й день) и через 7 дней после последнего введения препарата (конец периода выведения).

1. Действие на вес тела и ЛГ, ФСГ, пролактин и тестостерон в сыворотке.

В группе, получавшей энкломид, уровень общего тестостерона был значительно повышен. См. табл. 1. В начальный период или в 0-й день между группами не наблюдалось никакой разницы. Также разницы между тремя группами не наблюдалось через семь дней после окончания введения (после выведения). Однако энкломид давал более высокий уровень тестостерона по сравнению с кломидом и зукломидом на 6-й день (р=0,03 и р=0,00002 соответственно) и по сравнению с зукломидом на 12-й день (р=0,047). Зукломид никак не повышал общий тестостерон в сыворотке. По сравнению с животными,

- 10 022760 получавшими энкломид, у животных, получавших кломид, наблюдался больший разброс в уровне общего тестостерона на 6-й день и далее, как видно из их коэффициентов вариации. При наблюдении за динамикой действия препаратов (фиг. 3) было определено, что только энкломид значительно и статистически достоверно повышал уровень общего тестостерона в сыворотке на 6-й и 12-й день по сравнению с исходными значениями или полученными в 0-й день. Более того, отмена энкломида приводила к значительному падению уровня общего тестостерона в сыворотке между 12-м и 18-м днями (выведение). Это указывает на то, что энкломид действительно удаляется из кровотока, что соответствует метаболическому клиренсу, наблюдаемому для энкломида у человека. Энкломид явно был лучше и действовал более единообразно, чем сам кломид, а зукломид был неэффективен.

Таблица 1

Уровень тестостерона в сыворотке (нг/дл)

Групла	Идентифика- ционный номер	Исходный период 12/3/01	0 день 12/7/01	6 день 12/13/01	12 день 12/20/01	введение 12/26/01
	7500	79,01	76, 15	940,97	891,5	150, 9
КЛОМИД	9012	97,55	305,24	585,92	555,6	316, 3
	9097	158,06	102,94	151,12	31В,9	143, 6
	среднее	111,5	161,4	559,3	588,7	203,6
	ЗО	41,3	125,2	395, 6	287,7	97,7
	7223	64,57	74, 96	1223,8	633,6	307,2
ЭНКЛОМИД	ео21	166,86	133,59	1128,2	1466	399,2
	8369	170,45	106,47	1081,1	1166	271
	среднее	134,0	105,0	1144,4	1083,5	325,8
		60,1	29,3	72,7	421, 6	66,1
	7438	124,34	210,4	137,51	314,5	359,7
ЗУКЛОМИД	В2Э2	104,66	67,37	169,98	406,1	860,5
	1009В	282,29	904,82	227,95	353,0	274,1
	среднее	170,6	394,2	178,5	357,9	498,1
	зв	97, 3	44В, 0	45,8	46, 0	316,8
	АЫОУА	р=0,61	р=0,43	р=0,007	р=0,57	р=0,256
	Тест Краскала- Уоллиса	р=0,56	р=0,84	р=0,051	р=0,079	р=0,252

Уровень ЛГ или ФСГ в сыворотке изменялся. Соотношение общего тестостерона в сыворотке к ЛГ соответствовало картине изменения общего тестостерона в сыворотке, что позволяло предположить отсутствие зависимости (данные не приведены). За 12 дней исследования вес тела также не изменялся. В ходе исследования в группе, получавшей энкломид, уровень пролактина в сыворотке понижался, что позволяло предположить эффект антиэстрогена, частично описанный в статье Веп-1оиа1йап апб Ниакко, 2001 и ожидаемый на основании того, что при старении у мужчин понижается тестостерон и повышается уровень пролактина (Ре1бшаи е! а1., 2002).

2. Действие на уровень холестерина.

Под действием энкломида холестерин в сыворотке понижался, а под действием зукломида он повышался. Предварительный анализ указывал на то, что изменение уровня холестерина не было статистически значимым, а эти изменения не выходили за границы нормы. Дополнительные исследования были проведены, поскольку для двух изомеров наблюдались противоположные эффекты на уровень холестерина за короткий период времени.

Тщательный анализ выявил, что энкломид снижал уровень холестерина в сыворотке на 8%. В отличие от этого, зукломид повышал уровень холестерина в сыворотке на 22%. Кломид приводил к небольшому увеличению уровня холестерина в сыворотке. Противоположный эффект энкломида и зукломида на уровень холестерина в сыворотке не был неожиданным в связи с тем, что изомеры, в свою очередь, имеют эстроген-агонистическую или антагонистическую активность. Эти результаты указывают на то, что энкломид можно использовать для лечения пациентов с высоким уровнем холестерина. Эти резуль- 11 022760 таты также указывают на то, что при использовании в течение длительного времени для увеличения уровня тестостерона энкломид обладает более слабым действием на холестерин в сыворотке, чем зукломид.

3. Действие на биохимические параметры.

Средние значения любого тестируемого параметра не отличались между тремя группами в начале исследования, как было определено с помощью тестов ΑΝΟνΑ или Краскела-Уоллиса. Все группы имели нормальные значения по каждому параметру, за исключением: (1) концентрации ионов натрия в сыворотке, а также связанного вычисляемого параметра, анионного интервала, которые были ниже для всех девяти павианов на протяжении всего исследования; (2) концентрации глюкозы в сыворотке; и (3) содержания мочевины в крови, которое было высоким в 0-й день у группы, животным из которой должны были вводить энкломид. На 12-й день от начала введения и через 7 дней после окончания (выведение) между группами не наблюдалось никакой разницы для любого параметра, за исключением анионного интервала, значения которого у животных из групп, получавших кломид и зукломид, были ниже, чем у животных из группы, получавшей энкломид. По-видимому, значения натрия в сыворотке и анионного интервала представляли собой отклонения от нормы, связанные с данной группой павианов.

Энкломид и зукломид обладали значительным эффектом на популяцию красных кровяных клеток, а зукломид действовал на гематокрит. Все соединения понижали среднюю концентрацию клеточного гемоглобина (СККГ) или в 0-й день, или в конечной точке. При неизмененном среднем клеточном гемоглобине (СКГ) и увеличении среднего клеточного объема (СКО) понижение СККГ было предсказуемым. Хотя при повышении тестостерона можно было бы ожидать повышения гематокрита, только зукломид, который не увеличивал общий тестостерон в сыворотке, давал статистически достоверную разницу. Несомненно, что у мужчин при клинических испытаниях зукломида следует контролировать характеристики популяции красных кровяных клеток. Энкломид, предположительно, будет обладать меньшим эффектом.

По-видимому, введение энкломида в течение 12 дней оказывает явный эффект на тромбоциты, хотя найденные значения оставались в границах нормы. В данном случае следует учитывать половой диморфизм в количестве тромбоцитов между самцами и самками павиана (279 для самцов в отличие от 348 для самок). Вероятно, причиной этого является уровень гормонов. Поскольку у группы, получавшей энкломид, наблюдался повышенный уровень тестостерона, снижение количества тромбоцитов может быть вторичным эффектом изменения уровня тестостерона у животных в данной группе. Более того, энкломид снижал количество тромбоцитов до нормы у самцов с величины, наблюдаемой в 0-й день, которая у этой группы проходила по верхней границе нормы. Предположительно, энкломид необязательно будет обладать отрицательным действием на тромбоциты.

Кломифена цитрат, энкломид и зукломид, все обладали эффектом на популяцию белых кровяных клеток, наиболее заметным эффектом обладал энкломид, повышая количество лимфоцитов и эозинофилов. Эти эффекты являются не такими простыми, как кажется. По-видимому, энкломид сильно понижает процентное содержание гранулоцитов в крови. Эффекты были очень сильными после 7-дневного периода выведения, когда значения понизились ниже нормального диапазона (эта временная зависимость может отражать относительно большое время, требуемое для изменений в популяции белых кровяных клеток). У павианов наблюдается небольшой половой диморфизм в отношении популяции белых кровяных клеток, так что более вероятно, что эффекты обусловлены самим соединением, а не изменением уровня тестостерона. Однако если посмотреть на вычисленное количество гранулоцитов, используя количество белых кровяных клеток, то разницы в количестве гранулоцитов не было обнаружено ни для одного соединения. Соответственно, наибольший интерес представляет собой количество лимфоцитов. При воздействии энкломида повышаются как число, так и процентное содержание лимфоцитов в популяции. Тогда как средние значения процентного содержания лимфоцитов остается в пределах нормы, принимая во внимание тенденцию увеличения количества белых кровяных клеток, совокупным эффектом является увеличение количества лимфоцитов в результате действия энкломида. На эозинофилы он оказывает аналогичное действие. Это ясно указывает на возможность лечения людей с низким уровнем лимфоцитов, как, например, ВИЧ-положительных людей. Поскольку исходя из данного результата маловероятно, что энкломид понижает количество лимфоцитов, его можно попробовать применять у людей, имеющих СПИД. Людей, имеющих СПИД, часто лечат агентами, повышающими тестостерон, вследствие изнуряющего действия болезни. Низкая печеночная и почечная токсичность и благоприятное действие на уровень холестерина и липидов также являются крайне желательными характеристиками для любого лекарственного средства, предназначенного при применении у ВИЧ-положительных людей, здоровье которых уже нарушено их заболеванием.

Увеличение уровня глюкозы в результате действия кломида или зукломида не выходило за пределы нормы. В случае энкломида, где средний уровень сывороточной глюкозы был выше в 0-й день, при введении препарата увеличения не наблюдалось. Не было получено данных, что энкломид повышал бы уровень глюкозы в крови.

Судя по уровню ферментов АСТ (аспартатной трансаминазы) и АЛТ (аланиновой трансаминазы), не наблюдалось отрицательного воздействия на функции печени. При действии композиций уровень

- 12 022760 этих ферментов имел тенденцию к уменьшению. Увеличение уровня этих ферментов в сыворотке указывало бы на поражение печени. В конце периода введения уровень АЛТ/СГПТ (сывороточной глутаматпируват трансаминазы) был меньше нижней границы нормы для получавшей кломид группы, хотя отличия за период введения не были статистически значимыми. Изменения в группах, получавших энкломид и зукломид, не выходили за пределы нормы. Уровень АСТ снижается при беременности; поэтому понижение граничного уровня АСТ под действием эстрогенового агониста, такого как зукломид, можно логически объяснить. Также в печени присутствует щелочная фосфатаза (ЩФ), которая повышается в некоторых стадиях заболевания. Поэтому, снижение уровня ЩФ дополнительно свидетельствует об отсутствии поражения печени. Не наблюдалось никаких изменений в уровне сывороточного альбумина, также вырабатываемого печенью. Сильное снижение уровня сывороточного альбумина в течение длительного периода времени может вносить вклад в уровень свободных стероидных гормонов в сыворотке у людей, хотя более важную роль играет связывающий половые гормоны глобулин. В итоге, исходя из проанализированных параметров, ни одно из соединений не вызывает поражения печени.

Активность остеобластов и заболевания костей сопровождаются высокими показателями ЩФ в сыворотке. Уровень ЩФ не повышался после воздействия зукломида, и понижался после воздействия энкломида. Данные позволяют предположить, что использование энкломида будет будет давать более благоприятный результат по сравнению с зукломидом.

Хотя уровни мочевины и соотношения мочевина/креатинин менялись в ходе исследования в группах, получавших кломид и энкломид, отсутствие существенного изменения уровня креатинина опровергает нарушение функции почек. Потеря скорости клубочковой фильтрации может приводить к увеличению уровня мочевины. Пониженный уровень мочевины возникает у людей вследствие недостаточного питания (маловероятно при контролируемых условиях) или при потреблении большого количества жидкости (предположительно сопровождается отеком). Также несмотря на увеличение уровня общего тестостерона в сыворотке между 0-м и 12-м днем при приеме энкломида не наблюдалось никакой разницы между уровнем креатинина в сыворотке, что свидетельствует об отсутствии увеличения мышечной массы за этот короткий промежуток времени.

Уровень натрия в сыворотке был ниже референсных значений для всех животных на протяжении исследования. Уровень двуокиси углерода в сыворотке был выше референсных значений на 12-й день для животных из групп, получавших кломид и зукломид. Анионный интервал сыворотки был ниже для всех животных на протяжении исследования, аналогично результатам, полученным для натрия. Энкломид повышал этот параметр до нормальных значений. Обнаруживаемое на протяжении всего исследования нарушение баланса электролитов у тестируемых животных остается невыясненным, но может являться частью нарушения жидкостного баланса, который можно было предположить исходя из уровня мочевины.

Изложенные выше результаты указывают на то, что энкломид более эффективно, чем кломид или зукломид, увеличивает уровень общего тестостерона в сыворотке. Очевидно, что зукломид не обладает эффектом, и этот недостаток ограничивает любое применение кломида в случае гипогонадизма, особенно в результате того, что вследствие своего большего времени полужизни компонент кломида, зукломид, со временем будет превалировать в кровотоке.

По-видимому, энкломид обладает более мягким действием во всех аспектах по сравнению с зукломидом, и часто, даже кломидом. Это особенно справедливо, если учитывать тенденцию энкломида к понижению холестерина и печеночных ферментов, в отличии от тенденции зукломида к повышению этих параметров. Неожиданная способность энкломида повышать количество лимфоцитов может быть полезной для пациентов со СПИДом, если при этом будет показано отсутствие снижения или увеличение популяции СВ4+-лимфоцитов.

Пример 2.

Способ лечения нарушенного уровня глюкозы натощак у мужчин путем введения транс-кломифена и смесей трале-кломифена и цис-кломифена в соотношении выше 71/29.

Образцы крови забирали у испытуемых мужчин после 8-12-часового ночного голодания и проводили измерение уровня глюкозы натощак.

Испытуемые мужчины, имеющие уровень глюкозы натощак между 110 и 125 мг/дц, получали ежедневно кломифен (соотношение транс-кломифена к цис-кломифену выше 71/29) в количестве 1,5 мг/кг. Уровень глюкозы натощак измеряли через равные интервалы времени, так чтобы дозировку и частоту введения можно было изменить для получения терапевтического уровня глюкозы натощак у субъекта.

Пример 3.

Способ лечения инсулинорезистентности у мужчин путем введения транс-кломифена и смесей транс-кломифена и цис-кломифена в соотношении выше 71/29.

Чувствительность к инсулину оценивали у испытуемых мужчин, используя, например, гиперинсулинемический-эугликемический клэмп-тест, описанный у ЭеГгоп/о е1 а1., Ат. 1. Ρΐινβίοΐ. 237:Е214-Е223 (1979), и/или гомеостатическую модель для оценки инсулинорезистентности (ΗΟΜΑ-ΙΚ), описанную у МаИйете е1 а1., Э1аЬе1о1од1а. 28:412-419 (1985).

Испытуемые мужчины с инсулинорезистентностью получали ежедневно кломифен (соотношение

- 13 022760 транс-кломифена к цис-кломифену выше 71/29) в количестве 1,5 мг/кг. Чувствительность к инсулину контролировали через одинаковые промежутки времени, так чтобы дозировку и частоту введения можно было изменить для терапевтического увеличения чувствительности к инсулину у субъекта.

Пример 4.

Сравнение Андроксала™ и Андрогеля®.

Плацебо-контролируемое проверочное исследование проводили в Клиническом исследовательском центре компании Абуапсеб Вю1одюа1 КекеагсБ, 1пс. (АВК) в городе Хакенсак, штата Нью-Джерси, для сравнения вводимого перорально Андроксала™ (транс-кломифена) с Андрогелем® у мужчин с пониженной функцией половых желез. Андрогель® (8о1уау РБагтасеийсаЦ 1пс.) представляет собой крем, с помощью которого экзогенный тестостерон вводят через кожу.

В исследовании участвовали 62 мужчины с пониженной функцией половых желез, уровень тестостерона при этом был менее 300 нг/дл (нормальный уровень составляет 298-1034 нг/дл), которые были случайно разделены на 6 различных групп: три дозировки Андроксала™ (12,5 мг, 25 мг и 50 мг), плацебо, и высокая и низкая дозировки Андрогеля®. Половину мужчин в каждой из групп Андроксала™ и плацебо случайным образом разделяли на подгруппы, которые проходили клинические исследования на 1-й и 14-й день для определения фармакокинетических параметров для Андроксала™, а также для определения циклических изменений в уровне тестостерона. Плацебо и дозы Андроксала™ вводили двойным слепым методом. Крем Андрогель® применяли открыто. Половина пациентов, которые получали Андрогель®, проходили клинические исследования, аналогичные исследованиям, проводимым у других пациентов в исследовании. После введения лекарственных средств в течение двух недель за пациентами наблюдали еще в течение дополнительных 7-10 дней для определения состояния их уровня тестостерона. В этом исследовании для Андроксала™ или Андрогеля® не было отмечено никаких побочных эффектов по сравнению с плацебо.

1. Действие на уровень тестостерона.

Все дозы Андроксала™ или Андрогеля® давали статистически значимые изменения в уровне тестостерона по сравнению с исходным (фиг. 5). Низкая, средняя и высокие дозировки Андроксала™ давали среднее увеличение на 169, 247 и 294 нг/дл, соответственно, в то время как 5 г Андрогеля®, наименьшая одобренная доза, и 10 г Андрогеля®, максимальная одобренная доза, давали отличие от исходного уровня - 212 и 363 нг/дл. Эти величины статистически не отличались от изменений, полученных с помощью Андроксала™. Невозможность показать разницу между Андроксалом™ и Андрогелем®, по-видимому, являлась следствием большого разброса результатов, полученным при использовании Андрогеля®. Например, доза Андроксала™ 50 мг повышала средние значения общего тестостерона до 589±172 нг/дл через 15 дней, а коэффициент вариации (СУ) составлял 29%, и аналогично для плацебо-группы (36%). В отличие от этого дозы 5 г и 10 г Андрогеля® давали средние значения общего тестостерона 4731289 нг/дл и 608±323 нг/дл с СУ, составляющими соответственно 61 и 53%.

Через 14 дней терапии Андроксалом™ суточные изменения общего уровня тестостерона для всех доз соответствовали изменению уровня тестостерона в группе, получавшей плацебо, а именно: утренний максимум, падение в течение дня и подъем ночью. Без привязки к какой-либо конкретной теории, эта схема может быть следствием действия Андроксала™, которое, по-видимому, опосредовано эффектами на ось гипоталамус-гипофиз, как показано ниже. Суточные изменения уровня тестостерона у мужчин, получавших Андрогель®, практически отсутствовали. Однако всплески уровня общего тестостерона для Андрогеля® были связаны с введением дозы соединения и часто превышали максимальную границу нормы 1034 нг/дл. У некоторых индивидуумов, принимающих Андрогель®, 10 г, пиковые уровни общего тестостерона превышали 2500 нг/дл.

Примечательно, что уровень общего тестостерона в сыворотке на протяжении периода после окончания введения соединений (т.е. в течение 7-10 дней после отмены ежедневного перорального приема) неожиданно оставался высокими после приема Андроксала™. В дополнение, при наибольшей дозе Андроксала™ уровень общего тестостерона в сыворотке был значительно выше по сравнению с высокой дозой Андрогеля®, 1% (р=0,017, !-тест).

2. Действие на уровень ЛГ и ФСГ.

У испытуемых мужчин с пониженной функцией половых желез Андроксал™ давал статистически значимое увеличение ЛГ в сыворотке (фиг. 6). Как и в случае общего тестостерона в сыворотке уровень ЛГ в сыворотке неожиданно сохранялся на протяжении периода после введения (т.е., в течение 7-10 дней после отмены ежедневного перорального приема), в течение которого уровень ЛГ оставался высоким для всех трех доз Андроксала™. По сравнению с ним, Андрогель® сначала уменьшал уровень ЛГ, а после его отмены наблюдалось возвращение к исходному уровню.

Андроксал™ также давал статистически достоверное увеличение уровня ФСГ в сыворотке у субъектов с пониженной функцией половых желез (фиг. 7). Картина увеличения уровня ФСГ была аналогична наблюдаемой для ЛГ, т.е. все дозы Андроксала™ повышали сывороточный ФСГ, который оставался высоким на протяжении периода выведения, в то время как Андрогель® уменьшал уровень сывороточ- 14 022760 ного ФСГ, а его отмена возвращала концентрацию сывороточного ФСГ до уровня, аналогичному исходному.

3. Действие на другие биохимические параметры.

Также определяли действие на уровень дигидрокситестостерона (ДГТ) в сыворотке. У мужчин, принимавших Андроксал™, наблюдался благоприятный сдвиг в ДГТ относительно общего тестостерона. Например, у мужчин, принимающих 50 мг Андроксала™, соотношение ДГТ/ОТ (дигидрокситестостерон/общий тестостерон) составляло 0,83 по сравнению с соотношением в группе, получавшей плацебо 1,07. В отличие от этого соотношение ДГТ/ОТ для любой из групп, получавших Андрогель®, было больше 1,5. Результаты указывают на то, что у мужчин, получавших Андрогель®, ДГТ накапливался быстрее общего тестостерона. Поэтому у людей, получавших терапию Андрогелем®, нарушались нормальные уровни ДГТ относительно тестостерона.

Биохимические параметры также неожиданно указывали, что у мужчин на Андроксале™ наблюдалось независимое от дозы снижение количества триглицеридов. В среднем, снижение триглицеридов составляло 19,1% после двухнедельной терапии. Это по сравнению с уменьшением на 5,9% в группе, получавшей плацебо, и увеличением на 0,3% и 22% для Андрогеля® 5 г и 10 г соответственно.

4. Обсуждение.

Данное исследование позволяет сделать вывод о ряде потенциальных преимуществ Андроксала™ в качестве потенциального средства терапии. По-видимому, Андроксал™ последовательно повышает общий тестостерон до нормальных значений без аномально высоких всплесков тестостерона в сыворотке. В дополнение, использование транс-кломифена для лечения мужчин, страдающих вторичным понижением функции половых желез, предлагает новый подход, который потенциально может устранить один из главных побочных эффектов экзогенных лечебных средств, таких как Андрогель®. Экзогенные лекарственные средства дают отрицательную обратную связь, тем самым выключая продукцию ФСГ и ЛГ. ФСГ представляет собой необходимый репродуктивный гормон и стимулирует сперматогенез у мужчин. Длительное воздействие экзогенного тестостерона, как результат его эффектов на продукцию ФСГ, вызывает уменьшение синтеза спермы, приводит к возможности временного бесплодия вследствие низкого количества сперматозоидов, и поэтому приводит к уменьшению размера яичек, поскольку объем яичек связан с уровнем сперматогенеза в семенных канальцах. Увеличение уровня ФСГ также указывает на то, что Андроксал™ можно использовать для лечения бесплодия у мужчин, включая мужчин с пониженной функцией половых желез. Более того, продолжительное действие Андроксала™ на сывороточный тестостерон указывает на то, что Андроксал™ можно вводить в измененных дозировках или по измененной схеме, позволяющих, возможно, даже не ежедневное или эпизодическое введение.

Пример 5.

Действие транс-кломифена на уровень глюкозы натощак.

Для определения действия перорально вводимого Андроксала™ (транс-кломифена) и Андрогеля® на уровень глюкозы в крови проводили плацебо-контролируемое исследование. Андрогель® (8о1уау РНагтассиОсак, 1пс.) представляет собой крем, с помощью которого экзогенный тестостерон вводят через кожу.

В исследовании участвовали мужчины с пониженной функцией половых желез (уровень тестостерона менее 300 нг/дл) с широким разбросом индекса массы тела (ИМТ). Пациентов разделяли случайным образом на 3 различных трупы: Андроксала™ 50 мг, плацебо и высокая дозировка Андргеля®. Плацебо и Андроксал™ вводили двойным слепым методом. Крем Андрогель® применяли открыто. Уровень глюкозы натощак определяли у пациентов непосредственно перед лечением (исходный уровень) и через равные интервалы во время исследования. В этом исследовании ни для Андроксала™, ни для Андрогеля® не было отмечено никаких побочных эффектов по сравнению с плацебо.

На фиг. 8 показан исходный уровень глюкозы для каждой группы. Пациенты в каждой группе разделены на графике в соответствии со своим ИМТ. Темные столбцы показывают исходный уровень глюкозы в крови у пациентов в каждой группе с ИМТ >26 (ЕР300). Светлые столбцы показывают исходный уровень глюкозы в крови у пациентов в каждой группе с ИМТ <27. Как видно из фиг. 8, исходный уровень глюкозы в крови у пациентов с ИМТ >26 был значительно выше уровня глюкозы во всех группах у пациентов с ИМТ <27.

На фиг. 9 показаны измерения уровня глюкозы в сыворотке в группе, получавшей андроксал. Пациенты были разделены на графике в соответствии со своим ИМТ. Темные столбцы показывают изменения уровня глюкозы в сыворотке у пациентов с ИМТ >26 (ЕР300). Светлые столбцы показывают изменения уровня глюкозы в сыворотке у пациентов с ИМТ <27. Как видно из фиг. 9, андроксал эффективно снижал уровень глюкозы в сыворотке у пациентов с ИМТ >26 в течение периода лечения с уменьшением на примерно 24 мг/дл, наблюдаемым через 3 и 4,5 месяца.

На фиг. 10 показаны измерения глюкозы в сыворотке от исходного уровня у пациентов с ИМТ >26 (ЕР 300) в группах, получавших лечение Андрогелем® и плацебо. Темные столбцы показывают изменение уровня сывороточной глюкозы от исходного у пациентов из группы, получавшей плацебо. Светлые

- 15 022760 столбцы показывают изменение уровня сывороточной глюкозы от исходного в группе, получавшей лечение Андрогелем®. Как видно из фиг. 10, у пациентов с ИМТ >26 из групп, получавших либо Андрогель® или плацебо, сывороточная глюкоза значительно не отличалась от исходного уровня.

Эти данные позволяют предположить, что Андроксал™ удивительно эффективно снижает уровень глюкозы натощак (и сопровождающую инсулинорезистентность) у пациентов с уровнем тестостерона на нижней границе нормы или ниже нормы, имеющих метаболический синдром, и демонстрируют эффективность Андроксала™ для лечения метаболического синдрома и ассоциированных с ним состояний, таких как повышенный уровень глюкозы, повышенный уровень триглицеридов, повышенный уровень холестерина, инсулинорезистентность, высокое кровяное давление и ожирение. В отличие от этого, введение экзогенного тестостерона не снижает уровень глюкозы у пациентов с уровнем тестостерона на нижней границе нормы или ниже нормы, у которых развился метаболический синдром.

Claims (9)

1. Применение эффективного количества композиции, состоящей, по существу, из транс-кломифена или его соли для изготовления лекарственного средства для предотвращения или лечения диабета 2 типа у мужчин со вторичным гипогонадизмом.

2. Применение по п.1, где субъект имеет уровень глюкозы в крови натощак 110 и 125 мг/дл.

3. Применение по п.1, где субъект имеет уровень глюкозы в крови натощак выше 125 мг/дл.

4. Применение по любому из предшествующих пунктов, где уровень тестостерона у указанного мужчины ниже чем примерно 300 нг/дл.

5. Применение по любому из пп.1-4, где доза транс-кломифена составляет от приблизительно 12,5 до приблизительно 50 мг.

6. Применение по п.5, где доза составляет 12,5, 25 или 50 мг.

7. Применение по любому из предшествующих пунктов, где лекарственное средство вводят как часть комбинированного режима лечения, дополнительно включающего введение инсулина.

8. Применение по п.7, где лекарственное средство и инсулин вводят отдельно.

9. Применение по п.1, где мужчина имеет индекс массы тела по меньшей мере 26.

Нормальные профили секретируемого общего сывороточного тестостерона у здоровых молодых и пожилых людей —Молодые мужчины Пожилые мужчины

Зремя. сутан

Фиг. 1

Фиг. 2

- 16 022760

Фиг. 3 |—»—Энкломид — - Кпомид — ·- Зу кпомид]

Фиг. 4

Обработка

Фиг. 5

Фиг. 6

- 17 022760

Действие на сывороточный ФСГ

Фиг. 7

Измерения исходного уровня глюкозы в крови

Все пациенты, Пациенты, получавшие получавшие

Аядроксал Андрогель