EA004044B1

EA004044B1 - Содержащая амброксол пастилка

Info

Publication number: EA004044B1
Application number: EA200200091A
Authority: EA
Inventors: Фридер Мэрц; Хольгер Ханс-Германн Фон Дер Хейдт; Хорст Шмитт
Original assignee: Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Priority date: 1999-07-20
Filing date: 2000-07-07
Publication date: 2003-12-25
Also published as: SI1200070T1; EP1200070A1; SK812002A3; BG65503B1; TR200200106T2; JP2003522125A; HUP0202021A3; EE200200027A; WO2001005378A1; ES2173823T1; CA2379314A1; HRP20020050B1; DE50003209D1; NO20020274D0; UA73313C2; YU3802A; CZ301981B6; JP3776041B2; US6663889B1; BR0012553B1

Abstract

В изобретении описана новая пастилка, содержащая в качестве действующего вещества амброксол и обладающая более совершенными свойствами.

Description

Настоящее изобретение относится к новой, содержащей в качестве действующего вещества амброксол пастилке, обладающей более совершенными свойствами.

Известное под международным общепринятым наименованием амброксол соединение транс-4-(2-амино-3,5-дибромбензиламино)циклогексанол уже в течение ряда десятилетий успешно используется в виде его гидрохлорида в качестве растворяющего секрет отхаркивающего средства [Надега НапбЬисИ бег РйаппахеиШсйеп Ргах18 (под ред. Ыз! и Нбгйаттег), 4-е изд., 1967-1989, Вгисйкаикеп и др., 5-е изд, т. 9, издво 8ргшдег, Вег1ш 1993-1995, (5.) 7, 155-159; РНагт. Ζί§, 138, 2754 (1993)].

В основу настоящего изобретения была положена задача получить на основе амброксола обладающий локальным действием в глоточной полости лекарственный препарат в форме пастилки. При этом решающее значение для признания подобной пастилки пациентами наряду с эффективностью имеет и ее сенсорное восприятие. Помимо этого, еще одним важным аспектом является безопасность лекарственного средства, т.е. должно быть обеспечено попадание в организм пациента предусмотренного количества действующего вещества без нежелательных побочных продуктов, соответственно продуктов разложения, которые при определенных условиях могут образовываться при длительном хранении препарата.

Образование подобных продуктов разложения может быть обусловлено самыми различными причинами, например термической лабильностью действующих веществ или химическими взаимодействиями, например реакциями разложения, в которые действующее вещество вступает с фармацевтическими вспомогательными веществами либо упаковочным материалом или которые катализируются этими материалами.

До настоящего времени для амброксола, который представляет собой хорошо известное в фармацевтике в течение многих лет действующее вещество, не было выявлено какой-либо несовместимости, за исключением его взаимодействия с формальдегидом, соответственно с отщепляющими формальдегид соединениями. Наряду с безопасностью лекарственного средства и его эффективностью важную роль, как уже указывалось выше, для признания пастилки пациентами играет, среди прочего, наличие у нее приятного вкуса, достаточного сладкого привкуса и приятной структуры, соответственно приятного тактильного ощущения во рту. Подобные требования можно соблюсти за счет выбора соответствующих вспомогательных веществ, таких как ароматизаторы или подслащивающие вещества.

Кроме того, следует учитывать и тот факт, что в состав пастилки, содержащей собственно предназначенное для локального действия лекарственное вещество, должно входить, помимо прочего, образующее основу (матрицу) вещество, которое должно равномерно растворяться во рту и при этом высвобождать действующее вещество. Поскольку лекарственный препарат при его приеме в течение длительного времени контактирует с вкусовыми сосочками, должно быть обеспечено приемлемое для пациента сенсорное восприятие. В качестве материала основы согласно уровню техники применяют так называемые сахароспирты.

Под сахароспиртами понимается группа моносахаридов, образующихся в результате восстановления карбонильной функции. Подобные полигидроксисоединения, которые не являются сахарами, но которые, тем не менее, обладают сладким вкусом, обычно находят применение в качестве заменителей сахара. Эти полиолы, которые, в целом, представляют собой кристаллические водорастворимые вещества, подразделяют в зависимости от количества содержащихся в их молекуле гидроксигрупп на тетриты, пентиты, гекситы и т. д. В качестве примера встречающихся в природе сахароспиртов можно назвать глицерин, треит и эритрит, адонит (рибит), арабит (прежнее название ликсит) и ксилит, дульцит (галактит), маннит, а также сорбит (глюцит) [см. Вбтрр. Ре.х|коп СИепие. изд-во Сеогд ТЫете Уег1ад, δίυΐΐдаП/№\\' Уогк 1998; ВеШх-Сгозсй (3.), стр. 701; Каггег, №№ 139-158, 5401-5410; Кйк-О1Ьтег 1, 569-588; (3.) 1,754-777].

Помимо этого, в состав таких систем целесообразно включать вспомогательные вещества, назначение которых состоит в том, чтобы упростить или облегчить оперирование с подобными пастилками в технологическом оборудовании. Так, например, нежелательно наличие у пастилок клейкости или липкости, с чем среди прочего связан возможный риск возникновения сбоев в технологическом процессе в результате слипания пастилок между собой или их приклеивания к поверхностям пресс-форм и иных рабочих инструментов. Наряду с этим наличие у пастилки, например, клейких свойств нежелательно и для пациента, поскольку в этом случае затрудняется извлечение пастилок из упаковки. Поэтому на практике в состав подобных таблеток включают так называемые антиадгезивы или разделительные, соответственно смазывающие вещества. С этой целью обычно используют так называемые металлические мыла, такие, например, как стеарат кальция или магния либо арахинат кальция [И.1. к-етопет Н.и. 1а1опеп, Р.А. УШегуаага, Е.8.И. Рйуыса1 апб ЬиЬпсабоп

РгорегИез о£ Мадпеыит 8!еага!е, 1оита1 о£ Р11агтасе1.Шса1 8с1епсе5 81: 1194-1197 (1992)].

Неожиданно было установлено, что в содержащей гидрохлорид амброксола композиции, полученной с использованием одной из обычных ароматизированных основ на основе сахароспиртов, прежде всего, с использованием сорбита в качестве материала матрицы, а также с использованием стеарата магния в качестве антиадгезива при проверке ее стойкости был выявлен не поддававшийся до настоящего времени обнаружению побочный продукт не установленной до сих пор химической структуры, образование которого в значительной степени зависит от конкретной температуры хранения.

Поскольку наличие в лекарственном препарате какого-либо побочного продукта или продукта разложения абсолютно недопустимо, основная цель состоит, таким образом, в подборе такого состава лекарственного препарата в виде пастилки, который, прежде всего, в этом отношении в полной мере удовлетворял бы требованиям касательно безопасности лекарственного средства.

Поэтому одним из возможных и при определенных условиях наиболее очевидным путем достижения вышеуказанной цели, в первую очередь, является замена материала матрицы.

Однако при использовании сахарозы, применение которой в качестве материала матрицы также известно из уровня техники, пастилки достаточно высокой твердости удается получать лишь при высоком давлении прессования. Кроме того, это вспомогательное вещество является кариесогенным.

В отличие от этого, применение сорбита, который не является кариесогенным, позволяет изготавливать пастилки достаточной твердости. С другой стороны, этот сахароспирт проявляет высокую склонность к налипанию к рабочим поверхностям пресса для таблетирования, с чем связана необходимость обязательного использования антиадгезива.

При создании изобретения неожиданно было установлено, что содержащую амброксол пастилку на основе сахароспиртов, прежде всего сорбита в качестве материала матрицы, можно изготавливать с использованием полиэтиленгликоля и фармацевтически приемлемого слоистого силиката, прежде всего талька, в качестве антиадгезива, соответственно смазывающего или разделительного вещества, при этом даже при длительном хранении образование побочного продукта не поддается обнаружению, соответственно его количество лежит ниже порога обнаружения.

Молекулярная масса применяемых согласно изобретению полиэтиленгликолей предпочтительно составляет от 3500 до 20000. Более предпочтительным является полиэтиленгликоль с молекулярной массой от 4000 до 12000, а наиболее предпочтительным является полиэтиленгликоль с молекулярной массой примерно 6000. Подобный полиэтиленгликоль известен из уровня техники под наименованием макрогол 6000.

Под тальком, применение которого является предпочтительным, в целом, понимается широко распространенный гидратированный силикат магния следующего состава:

Мд₃[(ОН)₂/81₄О₁₀] или 3МдО₄-81О₂. Однако в составе пастилки можно применять и иной приемлемый с фармацевтической точки зрения филлосиликат.

При этом количество талька в предлагаемой в изобретении пастилке общей массой 1,5 г составляет от 5 до 100 мг, предпочтительно от 20 до 80 мг, более предпочтительно от 30 до 60 мг и наиболее предпочтительно 60 мг.

Количество действующего вещества, которым в данном случае является амброксол, зависит от необходимой в каждом конкретном случае дозировки и также может варьироваться в широких пределах. Преимущественно количество действующего вещества в пастилке составляет от 1 до 50 мг, предпочтительно от 5 до 30 мг и наиболее предпочтительно от 10 до 25 мг амброксола в виде его гидрохлорида.

Содержание остальных вспомогательных веществ, соответственно ароматизаторов, не имеет решающего значения и может варьироваться в широких пределах, и их количество можно подбирать в соответствии с конкретными требованиями.

Ниже изобретение проиллюстрировано на примерах, не ограничивающих его объем.

Примеры композиций

Состав А.

Амброксол-НС1	10,0 мг
Ароматизатор с запахом
и вкусом мяты	16,0 мг
Сахарин-Ыа	0,5 мг
Сорбит	1458,5 мг
Стеарат магния	15,0 мг
Общая масса	1500,0 мг
Состав Б.
Амброксол-НС1	10,0 мг
Ароматизатор с запахом
и вкусом мяты	16,0 мг
Сахарин-Ыа	0,5 мг
Сорбит	1438,5 мг
Макрогол 6000	30,0 мг
Тальк	5,0 мг
Общая масса	1500,0 мг
Состав В.
Амброксол-НС1	20,0 мг
Ароматизатор с запахом
и вкусом мяты	16,0 мг
Сахарин-Ыа	0,5 мг
Сорбит	1403,5 мг
Макрогол 6000	30,0 мг
Тальк	30,0 мг
Общая масса	1500,0 мг

Пастилки составов А и В получали по обычной технологии прямого прессования.

Пастилки состава Б получали по технологии, в соответствии с которой тальк наносили только на поверхность пастилок методом нанесения покрытия в камере прессования [СтиЬег, С1з5с1. Шке, РгеВкатшегЬексЫсЫипд, еш Вейгад хпг Орйт1ешпд бег ТаЬ1е11епНег51е11ипд. Ркагт. 1пб. 50: 839-845 (1988)].

В приведенной ниже таблице представлены данные о содержании продуктов разложения в отдельных препаратах.

Образование продуктов разложения (в %) в препаратах, представленных в примерах составов*

Упаковка	Полипропиленовые трубки
Условия хранения	25°С/60%-ная о.в.	30°С/70%-ная о.в.
Продолжительность хранения, месяцы	А	Б	В	А	Б	В
0	<0,2	<0,2	<0,2	<0,2	<0,2	<0,2
3	<0,2	<0,2	не опр.	0,27	<0,2	<0,2
6	<0,2	<0,2	не опр.	0,34	<0,2	<0,2
12	0,26	<0,2	не опр.	0,89	<0,2	<0,2
24	0,53	<0,2	не опр.	1,80	0,32	<0,2

Примечания:

* Содержание продуктов разложения определяли в процентном отношении площади пика к содержанию действующего вещества,

о.в. означает относительная влажность.

Из приведенных в таблице данных однозначно следует, что содержание продуктов разложения в каждом случае составляет менее 0,2%, соответственно лежит ниже порога обнаружения.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Содержащая амброксол пастилка на основе сахароспиртов в качестве материала матрицы, отличающаяся тем, что она содержит фармацевтически приемлемый слоистый силикат и полиэтиленгликоль и необязательно другие фармацевтические вспомогательные вещества, вкусовые добавки, соответственно ароматизаторы.
2. Содержащая амброксол пастилка по п.1, отличающаяся тем, что слоистый силикат представляет собой тальк.
3. Содержащая амброксол пастилка по п.1 или 2, отличающаяся тем, что содержание слоистого силиката в пересчете на общую массу пастилки, равную 1,5 г, составляет от 5 до 100 мг.
4. Содержащая амброксол пастилка по п.3, отличающаяся тем, что содержание слоистого силиката составляет от 20 до 80 мг.
5. Содержащая амброксол пастилка по п.4, отличающаяся тем, что содержание слоистого силиката составляет от 30 до 60 мг.
6. Содержащая амброксол пастилка по п.5, отличающаяся тем, что содержание слоистого силиката составляет 60 мг.
7. Содержащая амброксол пастилка по любому из пп.1-6, отличающаяся тем, что содержание гидрохлорида амброксола в пересчете на общую массу пастилки, равную 1,5 г, составляет от 1 до 50 мг.
8. Содержащая амброксол пастилка по п.7, отличающаяся тем, что содержание гидрохлорида амброксола составляет от 5 до 30 мг.
9. Содержащая амброксол пастилка по п.8, отличающаяся тем, что содержание гидрохлорида амброксола составляет от 10 до 25 мг.
10. Содержащая амброксол пастилка по любому из пп.1-9, отличающаяся тем, что молекулярная масса полиэтиленгликоля составляет от 3500 до 20000.
11. Содержащая амброксол пастилка по п.10, отличающаяся тем, что молекулярная масса полиэтиленгликоля составляет от 4000 до 12000.
12. Содержащая амброксол пастилка по п.11, отличающаяся тем, что молекулярная масса полиэтиленгликоля составляет 6000.
13. Содержащая амброксол пастилка по любому из пп.1-12, отличающаяся тем, что материалом матрицы служит сорбит.
14. Содержащая амброксол пастилка по любому из пп.1-13, отличающаяся тем, что подслащивающим веществом служит натриевая соль сахарина.
15. Содержащая амброксол пастилка по любому из пп.1-14, отличающаяся тем, что ароматизатором служит ароматизатор с запахом и вкусом мяты.
16. Способ изготовления содержащей амброксол пастилки по любому из пп.1-15, отличающийся тем, что отдельные ингредиенты смешивают между собой в соответствии с известной последовательностью технологических операций и полученную смесь спрессовывают в пастилку.
17. Способ по п.16, отличающийся тем, что пастилку изготавливают путем непосредственного прессования.
18. Способ по п.16, отличающийся тем, что слоистый силикат наносят методом нанесения покрытия в камере прессования.
19. Применение содержащей амброксол пастилки по любому из пп.1-15 для получения лекарственного средства с растворяющими секрет свойствами.